JP2008500051A - 癌処理への使用のためのキメラアデノウィルス - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載される発明は一般的に、分子生物学の分野、及びより特定には、治療用途を有する腫瘍崩壊性アデノウィルスに関する。
癌は、アメリカ合衆国及び他の国々において主な死の原因である。癌の型に依存して、それは、手術、化学療法及び/又は放射線により典型的には処理される。それらの処理はしばしば失敗しており、そして単独で又は従来の技術と組合して使用される新規療法が必要であることは明白である。
本発明は、ウィルスに基づく療法のために有用な、新規キメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体を提供する。特に、本発明は、E2B領域を含んで成るゲノムを有する組換えキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体を提供し、ここで
前記E2B領域は、第1アデノウィルス血清型に由来する核酸配列、及び第2アデノウィルス血清型に由来する核酸配列を含んで成り;
前記第1及び第2血清型は、アデノウィルスサブグループB, C, D, E又はFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なり;そして
前記キメラアデノウィルスが腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示す。
好ましい態様においては、キメラアデノウィルスのE2B領域は、配列番号3を含んで成る。特に好ましい態様においては、キメラアデノウィルスは、配列番号1を含んで成る。
前記E2B領域は、第1アデノウィルス血清型に由来する核酸配列、及び第2アデノウィルス血清型に由来する核酸配列を含んで成り;
前記第1及び第2血清型は、アデノウィルスサブグループB, C, D, E又はFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なり;
前記キメラアデノウィルスが腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示し;そして
前記キメラアデノウィルスが、E1, E2, E3又はE4から成る群から選択されたアデノウィルス複製に関連するタンパク質をコードする1又は複数のアデノウィルス領域の欠失を通して複製欠失にされている。
もう1つの態様においては、本発明のアデノウィルスは、治療タンパク質を細胞に供給するためのベクターとして有用である。
a)アデノウィルスサブグループB-Fを表すアデノウィルス血清型をプールし、それにより、アデノウィルス混合物を作製し;
b)段階a)からのプールされたアデノウィルス混合物を、腫瘍細胞の活動的に増殖する培養物上に、血清型間の組換えを促進するのに十分に高いが、しかし早熟細胞死を生成するほどは高くない、粒子/細胞の比率で通し;
c)段階b)からの上清液を収得し;
d)段階c)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;
e)CPEの徴候の前、段階d)からの細胞培養物上清液を収得し;
f)段階e)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;そして
g)段階f)において収得された上清液から請求項1記載のウィルスを、プラーク精製により単離する;
ことを含んで成る、本発明のキメラアデノウィルスの生成方法を提供する。
本明細書において言及されるすべての出版物、例えば特許及び特許出願は、個々の出版物が特別に且つ個々に、引用により組込まれることを示されているかのように同じ程度に引用により本明細書に組込まれる。
特にことわらない限り、本明細書に使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書に使用される命名法及び下記実験方法は、当業界において良く知られており、そして通常使用されるそれらである。
本明細書において使用される場合、“親アデノウィルス血清型”とは、キメラアデノウィルスのゲノムの大部分が由来する血清型を表すアデノウィルス血清型を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“相同組換え”とは、相同性の領域において交差するか又は組換えを受ける、相同配列をそれぞれ有する2種の核酸分子を意味する。
本明細書において使用される場合、用語“治療指数”又は“治療窓”とは、所定のアデノウィルスの腫瘍崩壊能力を示す数を意味し、そして癌細胞系におけるアデノウィルスの能力を、正常(すなわち、非癌)細胞系における同じアデノウィルスの能力により割ることにより決定される。
本明細書において使用される場合、“挿入”又は“付加”とは、それぞれ天然に存在するポリヌクレオチド又はアミノ酸配列に比較して、1又は複数のポリヌクレオチド又はアミノ酸残基の付加をもたらした、ポリヌクレオチド又はアミノ酸配列の変化である。
本明細書において使用される場合、“置換”は、それぞれ、異なったポリヌクレオチド又はアミノ酸による1又は複数のポリヌクレオチド又はアミノ酸の置換に起因する。
本発明は、キメラアデノウィルスのE2B領域のヌクレオチド配列が、少なくとも2種のアドレノウィルス血清型(アデノウィルスサブタイプB, C, D, E及びFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なる)に由来する核酸配列を含んで成るゲノムを有する、キメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体を提供する。本発明のキメラアデノウィルスは、腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示す。
本発明のキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体は、所望する性質、例えば増強された腫瘍崩壊性又は細胞型特異性を有するアデノウィルスが調節された条件下で遺伝子選択の使用を通して生成される、“生物選択”として言及される技法の変法を用いて、生成され得る(Yan など. (2003) J. Virol.77:2640-2650)。
本発明はまた、他の治療的に有用なキメラアデノウィルスを提供するために修飾される本発明のキメラアデノウィルスも包含する。修飾は、下記に記載されるそれらを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明のキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体は、治療標的物として興味ある組織由来の腫瘍細胞におけるそれらの溶解能力の試験によるそれらの治療有用性について評価され得る。そのようなアデノウィルスを試験するために有用な腫瘍細胞は、結腸細胞系、例えばDLD-1 , HCT116, HT29, LS1034 及び SW48細胞系;前立腺細胞系、例えばDU145及びPC-3細胞系;膵臓細胞系、例えばPanc-1細胞系;乳癌細胞系、例えばMDA231細胞系、及び卵巣細胞系、例えばOVCAR-3細胞系を包含するが、但しそれらだけには限定されない。造血細胞系は、Raji及びDaudi B-リンパ細胞、K562赤芽球細胞、U937骨髄性細胞及びHSB2 T-リンパ球細胞を包含するが、但しそれらだけには限定されない。入手できるいずれの他の腫瘍細胞系も、新形成の処理への使用のために本発明のアデノウィルスの評価及び同定に使用され得る。
本発明は、腫瘍細胞増殖の阻害への本発明のキメラアデノウィルスの使用、及び新形成及び他の疾病状態の処理において有用な治療タンパク質を供給するためへのそれらのキメラアデノウィルス由来のアデノウィルス又はベクターの使用を提供する。
本発明はまた、患者への治療投与のために配合される、本発明のキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体を含んで成る医薬組成物に関する。治療使用に関しては、医薬的有効用量のアデノウィルスを含む無菌組成物は、例えば新形成状態の処理のためにヒト患者又は家畜の非ヒト患者に投与される。一般的に、組成物は、水性懸濁液に約1011又はそれ以上のアデノウィルス粒子を含むであろう。医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤がしばしば、そのような無菌組成物に使用される。
本発明のアデノウィルス、又はその医薬組成物は、新形成療法又は癌の治療処理のために投与され得る。治療用途においては、組成物は、特定の新形成疾患によりすでに影響されている患者に、その病状及びその合併症を治療するか又は少なくとも特に、阻止するのに十分な量で投与され得る。これを達成するための適切な量は、“治療的有効用量”又は“効果的用量“として定義される。この使用のための効果的量は、患者の状態の重症度、患者の一般的状態、及び投与の経路に依存するであろう。
本発明はさらに、本発明の前述の組成物中の1又は複数の成分により充填された、1又は複数の容器を含んで成る医薬パック及びキットに関する。製造を規定する政府機関により処方される形、製造の機関による許可に影響を及ぼす医薬又は生物学的製品の使用又は販売、ヒト投与のための製品の使用又は販売の注意が、そのような容器に付随される。
本発明はさらに、本発明の特定の態様及びその種々の使用を例示する次の例により記載される。本発明の特定の観点を例示するそれらの例は、開示される発明の範囲を制限するものではない。
標準技法が、組換え核酸方法、ポリヌクレオチド合成、及び微生物培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リボフェクション)のために使用される。一般的に、酵素反応及び精製段階は、製造業者の規定に従って行われる。技法及び方法は一般的に、当業界における従来の方法及び種々の一般的文献(一般的に、Sambrook など., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd. edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.を参照のこと)に従って行われる。本明細書において使用される命名法、及び分析化学、有機合成化学及び医薬製剤及び供給、及び患者の処理は、当業者に良く知られている。
Ad血清型Ad3 (GB 株), Ad4 (RI-67株), Ad5 (Adenoid 75株), Ad9 (Hicks株), Ad11 p (Slobitski株), Ad16 (Ch. 79株)及び次のものを除くすべての細胞系は、ATCCからすべての購入された:MDA231-mt1(MDA231細胞の急速に増殖する皮下移植された異種移植片からDr. Deb Zajchowskiにより単離された誘導体)及びPanc1-sct (Panc1細胞の急速に増殖する皮下移植された異種移植片からDr. Sanchra Birocにより誘導された)、及びSAEC (Clonetics, Walkersville, MD)。Ad40は、St. Louis UniversityでDr. William S.M. Woldからの贈与物であった。
ウィルスストックを、293細胞上で増殖し、そしてCsClグラジエント上で精製した(Hawkinsなど., 2001)。ウィルス粒子を定量化するために使用される方法は、Shabramなど. (1997) Human Gene Therapy 8:453-465の方法に基づかれているが、但し、アニオン交換TMAE FractogelがResource Qの代わりに使用された。手短には、1.25mlのカラムを、Fractogel EMD TMAE-650 (S) (カタログ番号116887-7 EM Science, Gibbstown, NJ 08027)により充填した。
サブグループAds B-Fを表すウィルス血清型をプールし、そして高い粒子/細胞の比で、2回、標的腫瘍細胞系の集密性以下の培養上で継代し、血清型間での組換えを生ぜしめた。次に、2回の高いウィルス粒子/細胞の感染の集密性以下の培養物からの上清液(1.0, 0.1, 0.01, 0.001ml)を用いて、標的腫瘍細胞系PC-3, HT-29, Panc-1 及び MDA-231の一連の過集密性T-75組織培養フラスコを感染せしめた。過集密性を達成するために、個々の細胞系を、接種の後24〜40時間、細胞系の集密性への到達を可能にする分割比率で接種し、そして細胞を、感染の前、接種後、合計72時間、増殖した。これを実施し、細胞の集密性を最大化し、ヒト固形腫瘍における増殖条件を模倣した。
ウィルスプール又は単離されたColoAd1アデノウィルスを含んで成る親アデノウィルス血清型を、Shabramなど. (1997) Human Gene Therapy 8:453:465に記載されるクロマトグラフィーに類似する(但し、アニオン交換体TMAE Fractogel 培地 (EM Industries, Gibbstown, NJ)が、例1に記載のようなResoupce Qの代わりに使用された)アニオン交換クロマトグラフィーを用いて同定した(図1に参照のこと)。
アデノウィルスタイプは、グラジエントの間、約60%緩衝液Bで溶出した。他の血清型(3, 4, 9, 11p, 16, 35及び40)は、Q Sepharose XL published by Blanche など. (2000) Gene Therapy 7:1055- 1062に基づく保持時間と一致する特徴的保持時間で、それぞれ溶出した。
ウィルス溶解能力を、MTTアッセイ(Shen et al., 2001 )の変法を用いることにより測定した。手短には、MTSアッセイ(Promega, CellTiter 96(商標) Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)を、可溶性水性ホルマザンへの細胞によるMTSの転換が時間を低め、そしてMTTアッセイに関連する揮発性有機溶媒の使用を排除するので、MTTアッセイの代わりに使用した。
Ad11p (配列番号2)及び CoIoAdI (配列番号1)ゲノムDNAのDNA配列決定を次の通りに行った。手短には、ColoAd1及びAd11pからの精製されたアデノウィルスDNAを、制限エンドヌクレアーゼSau3A1により部分的に消化し、そしてプラスミドベクターpBluescript Il (Stratagene, La JoIIa, CA)中にショットガンクローン化した。陽性クローンを増殖し、そしてプライマーM13R 及び KS (Stratagene, La JoIIa, CA)を用いて配列決定した。個々の配列反応を、SequencherTM (Gene Codes Corp., Ann Arbor, Michigan)を用いて、切除し、編集し、そしてアセンブリーした。適用範囲におけるギャップを、注文のオリゴヌクレオチドプライマーにより増幅し、そして配列決定した。ウィルスゲノムの末端を、直接的に配列決定し、アデノウィルスDNAを除いた。すべてにおいて、個々のゲノムを、3×+適用範囲で配列決定し、そして2×適用範囲で431個の塩基を配列決定した。
配列情報を、Vector NTI プログラム (Informatix)を用いて分析した。
Ad11p (配列番号2) 及び CoIoAdI (配列番号1)のゲノムDNAを、CsClグラジエント−結合されたウィルス粒子から精製した。ゲノムDNAを、PacIにより消化し、ウィルスゲノム内を、それぞれわずか1度、切断した。Pac1切断は、ColoAd1ヌクレオチド配列(配列番号1)上の塩基18141で、及びAd11ヌクレオチド配列(配列番号2)上の塩基18140で生じる。消化されたDNAを、等量で混合し、そして16℃で一晩、T4 DNAリガーゼの存在下で連結した。この連結混合物により、Invitrogen, Carlsbad, CA (Cat #K2780-01)からのCaPO4トランスフェクションキットを用いて、A549細胞をトランスフェクトした。単離されたプラークを採取し、そして制限酵素消化及びPCR分析によりスクリーンし、4種のウィルス集団(Ad11p, ColoAd1, 左端のAd11p/右端のColoAd1(ColoAd1.1)及び左端のColoAd1/右端のAd11p(ColoAd1.2)を区別した。
典型的なヒト腫瘍異種移植片ヌードマウス実験においては、5×106個の細胞を、マウスの後部わき腹中に皮下注入した。腫瘍が100〜200μlのサイズに達する場合、それらに、ビークル(PBS)又は2×1010個の粒子でのウィルスを、5日間連続して注入する(合計1×1011個の粒子)。腫瘍のサイズの低下が、PBS対照及び追加の対照ウィルス(Ad5, ONYX-015)に対して示された。
手術の間に除去された、結腸直腸腫瘍及び隣接する正常組織からの組織検体を、培養培地に配置し、そして等数のColoAd1又はAd5ウィルスのいずれかにより感染せしめた。培養上清液を、感染後、24時間で集め、そして生成されるウィルス粒子の数を決定した。ColoAd1は、腫瘍組織に対してAd5よりも多くの入力粒子当たりのウィルス粒子を生成し、そしてそれは、正常組織に対しては、Ad5よりも少ない入力粒子当たりの粒子を生成した。
Claims (27)
- E2B領域を含んで成るゲノムを有する組換えキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体であって、
前記E2B領域は、第1アデノウィルス血清型に由来する核酸配列、及び第2アデノウィルス血清型に由来する核酸配列を含んで成り;
前記第1及び第2血清型は、アデノウィルスサブグループB, C, D, E又はFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なり;そして
前記キメラアデノウィルスが腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示す;
ことを特徴とするアデノウィルス。 - ファイバー、ヘキソン及びペントンタンパク質をコードする領域をさらに含んで成り、前記アデノウィルスのファイバー(fiber)、ヘキソン(hexon)及びペントン(penton)タンパク質をコードする核酸が同じアデノウィルス血清型からである請求項1記載のアデノウィルス。
- 修飾されたE3領域をさらに含んで成る請求項1記載のアデノウィルス。
- 修飾されたE4領域をさらに含んで成る請求項1記載のアデノウィルス。
- 前記腫瘍細胞が、結腸、***、膵臓、肺、前立腺、卵巣又は造血腫瘍細胞である請求項1記載のアデノウィルス。
- 前記腫瘍細胞が、結腸腫瘍細胞である請求項5記載のアデノウィルス。
- 前記アデノウィルスのE2B領域のヌクレオチド配列が、配列番号3又はその一部を含んで成る請求項1記載のアデノウィルス。
- 前記アデノウィルスのヌクレオチド配列が、配列番号1を含んで成る請求項1記載のアデノウィルス。
- E2B領域を含んで成るゲノムを有する組換えキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体であって、
前記E2B領域は、第1アデノウィルス血清型に由来する核酸配列、及び第2アデノウィルス血清型に由来する核酸配列を含んで成り;
前記第1及び第2血清型は、アデノウィルスサブグループB, C, D, E又はFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なり;
前記キメラアデノウィルスが腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示し;そして
前記キメラアデノウィルスが、E1, E2, E3又はE4から成る群から選択されたアデノウィルス複製に関連するタンパク質をコードする1又は複数のアデノウィルス領域の欠失を通して複製欠失にされている;
ことを特徴とするアデノウィルス。 - 前記E1及びE3領域が欠失されている請求項9記載の複製欠失アデノウィルス。
- 前記E4領域の欠失をさらに含んで成る請求項10記載の複製欠失アデノウィルス。
- 前記アデノウィルスにより感染された細胞内に発現される異種遺伝子をさらに含んで成る請求項1又は9記載のアデノウィルス。
- 前記異種遺伝子が、チミジンキナーゼである請求項12記載のアデノウィルス。
- 前記異種遺伝子が、サイトカイン及びケモカイン、抗体、プロドラッグ転換酵素、及び免疫調節タンパク質から成る群から選択された治療タンパク質をコードする請求項12記載のアデノウィルス。
- 請求項1記載のアデノウィルスにより癌細胞を感染せしめることを含んで成る、癌細胞の増殖の阻害方法。
- 前記癌細胞が、結腸癌細胞である請求項15記載の方法。
- 前記アデノウィルスのヌクレオチド配列が、配列番号1を含んで成る請求項16記載の方法。
- 請求項14記載のアデノウィルスにより細胞を感染せしめることを含んで成る、治療タンパク質を細胞に供給するための方法。
- 請求項1記載のアデノウィルスの単離方法であって、
a)アデノウィルスサブグループB-Fを表すアデノウィルス血清型をプールし、それにより、アデノウィルス混合物を作製し;
b)段階a)からのプールされたアデノウィルス混合物を、腫瘍細胞の活動的に増殖する培養物上に、血清型間の組換えを促進するのに十分に高いが、しかし早熟細胞死を生成するほどは高くない、粒子/細胞の比率で通し;
c)段階b)からの上清液を収得し;
d)段階c)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;
e)CPEの徴候の前、段階d)からの細胞培養物上清液を収得し;
f)段階e)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;そして
g)段階f)において収得された上清液から請求項1記載のウィルスを、プラーク精製により単離する;
ことを含んで成る方法。 - 段階b)が、段階c)における上清液を収得する前に2回実施される請求項19記載の方法。
- 段階e)及びf)が、段階g)の前に20回まで反復される請求項19記載の方法。
- 2回目のプラーク精製が、段階g)に続いて行われる請求項19記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、結腸、***、膵臓、肺、前立腺、卵巣又は造血腫瘍細胞である請求項19記載の方法。
- a)アデノウィルスサブグループB-Fを表すアデノウィルス血清型をプールし、それにより、アデノウィルス混合物を作製し;
b)段階a)からのプールされたアデノウィルス混合物を、腫瘍細胞の活動的に増殖する培養物上に、血清型間の組換えを促進するのに十分に高いが、しかし早熟細胞死を生成するほどは高くない、粒子/細胞の比率で通し;
c)段階b)からの上清液を収得し;
d)段階c)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;
e)CPEの徴候の前、段階d)からの細胞培養物上清液を収得し;
f)段階e)において収得された上清液により、腫瘍細胞の休止培養物を感染し;そして
g)段階f)において収得された上清液から請求項1記載のウィルスを、プラーク精製により単離する;
ことを含んで成る方法により生成される、E2B領域を含んで成るゲノムを有する組換えキメラアデノウィルス、又はその変異体又は誘導体であって、ここで
前記E2B領域は、第1アデノウィルス血清型に由来する核酸配列、及び第2アデノウィルス血清型に由来する核酸配列を含んで成り;
前記第1及び第2血清型は、アデノウィルスサブグループB, C, D, E又はFからそれぞれ選択され、そしてお互い異なり;そして
前記キメラアデノウィルスは腫瘍崩壊性であり、そして腫瘍細胞に対して増強された治療指数を示す;
ことを特徴とするアデノウィルス。 - 段階b)が、段階c)における上清液を収得する前に2回実施される請求項24記載の方法。
- 段階e)及びf)が、段階g)の前に20回まで反復される請求項24記載の方法。
- 2回目のプラーク精製が、段階g)に続いて行われる請求項24記載の方法。
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