JP2007538099A - 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬剤及びリガンドと結合し、in vivoにて切断されるリンカーに関する。上記リンカーは、本発明に係るサイトトキシンのプロドラッグ及び複合体の調製、その他診断及び治療薬の調製に用いられる。
L1は自己犠牲リンカーであり、
mは0、1、2、3、4、5又は6の整数であり、
Fは以下に示す構造を有するリンカーであり、
cは1から20までのいずれかの整数であり、
L2は自己犠牲リンカーであり、
L3は、第一級又は第二級アミン又はカルボキシル官能基を含むスペーサー基であり、ここで、L3が存在する場合、mが0であり、L3のアミン基がDのペンダント基のカルボキシル官能基とアミド結合を形成するか、又はL3のカルボキシル基がDのペンダント基のアミン官能基とアミド結合を形成し、
oは0又は1であり、
L4はリンカー要素であり、ここで、L4は直接(AA1)cのN末端と結合するカルボキシルアシル基を含まず、
pは0又は1であり、並びに、
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素である。
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素である。
Kは、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されないヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21及びOR21、からなる群から選択される要素であり、
ここで、R21及びR22は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル又は置換されないヘテロシクロアルキル基、からなる群から独立に選択され;
aは0、1、2、3又は4のいずれかの整数である。
L1は自己犠牲リンカーであり、
mは0、1、2、3、4、5又は6の整数であり;
X4は保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカーの要素であり;
pは0又は1であり;
Hは以下に記載の構造、すなわち
ここで、n1は1から10のいずれかの整数であり;
n2は0、1又は2であり;
各々のR24は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル及び置換されないヘテロアルキル基からなる群から独立に選択される要素であり;
Iは、結合又は以下の化合物、すなわち
n4は1、2又は3であり、
ここで、Iが結合で、n1が3、n2が1であるとき、Dが以下の化合物、すなわち、
L1は自己犠牲リンカーであり;
mは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカーであり;
pは0又は1であり;
Hは以下に記載の構造、すなわち、
ここで、qは0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで、各々のR24は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル及び置換されないヘテロアルキル基からなる群から独立に選択される要素である。
L1は自己犠牲リンカーであり;
mは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカーであり;
pは0又は1であり;
Jは、以下に記載の構造、すなわち、
ここで、各々のR24は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル及び置換されないヘテロアルキル基からなる群から独立に選択される要素であり;
各々のKは、以下からなる群、すなわち、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されないヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21及びOR21、から独立に選択される要素であり、
ここで、R21及びR22は、以下からなる群、すなわち、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル及び置換されないヘテロシクロアルキル基、から独立に選択され;
aは0、1、2、3又は4のいずれかの整数であり;
dは0、1、2、3、4、5又は6のいずれかの整数である。
E及びGは、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、ヘテロ原子、単結合から独立に選択される要素であるか、又は、E及びGが結合して飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される環状部を形成し;
Xは酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり;
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R3は、(=O)SR11、NHR11、及びOR11からなる群から選択される要素であり、
ここで、R11は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、
R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリールから独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
R4、R4’、R5及びR5’が以下の群、すなわち、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されないヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2から独立に選択される要素であり、
nは1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が接続してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又はR6と上記シクロプロピル環において連結する−CH2−であり、ここでX1は脱離基であり、
ここでR11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも一つは、上記薬剤を、もし存在するときはL1と、又はF、H若しくはJと結合させる。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、置換されたアルキル、置換されないアルキル基、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、置換されたアルキル又は置換されない低級アルキル基であり;
R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、上記薬剤を、存在するときはL1に、又はF、H若しくはJに結合させる。
ここで、R23は水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基又はC(O)R8であり、ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、置換されないヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル又は置換されないヘテロアルキル基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、上記薬剤を、存在するときはL1に、又はF、H若しくはJに結合させる。
R23は水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、
R1’は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル又はC(O)R8であり、
ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、置換されないヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は水素原子又は飽和又は不飽和低級アルキル又は置換されないヘテロアルキル基であり、
R3はSR11、NHR11及びOR11からなる群から選択される要素であり、ここで、R11は水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリールから独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又は上記シクロプロピル環でR6と結び付いた−CH2−であり、ここで、X1は脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されないヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nNR24R25からなる群から独立に選択される要素であり、ここでnは1から20のいずれかの整数であり;
ここで、R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環状を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
R24及びR25は、置換されないアルキルから独立に選択され、R4、R4’、R5及びR5’のうち少なくとも一つはO(CH2)nNR24R25である。
R23は水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、
R1’は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基又はC(O)R8であり、
ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、置換されないヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は水素原子又は飽和又は不飽和低級アルキル又は置換されないヘテロアルキル基であり、
R3はSR11、NHR11及びOR11からなる群から選択される要素であり、ここで、R11は水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されないヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリール基から独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
ここで、R11、R12及びR13のうち少なくとも一つは、上記薬剤を、存在するときはL1に、又はQに連結し、
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し;
R7はCH2−X1又は上記シクロプロピル環でR6と結び付いた−CH2−であり、ここで、X1が脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換されたアルキル、置換されないアルキル、置換されたアリール、置換されないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されないヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されないヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nNR24R25からなる群から独立に選択される要素であり、ここでnは1から20への整数であり;
ここで、R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み;
R24及びR25は、置換されないアルキル基から独立に選択され、R4、R4’、R5及びR5’のうち少なくとも一つはO(CH2)nNR24R25である。
本発明において、「Ala」はアラニンを指す。
「Boc」はt−ブチルオキシカルボニルを指す。
「CPI」はシクロプロパピロロインドールを指す。
「Cbz」はカルボベンゾキシを指す。
本発明において、「DCM」はジクロロメタンを指す。
「DDQ」は2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを指す。
「DIPEA」はジイソプロピルエタラミンを指す。
「DMDA」はN,N’−ジメチルエチレンジアミンを指す。
「RBF」は丸底フラスコを指す。
「DMF」はN,B−ジメチルホルムアミドを指す。
「HATU」はN−[[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシドを指す。
本発明において、「E」の符号は酵素的に切断可能な基を指す。
「EDCI」は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを指す。
本発明において、「FMOC」は9−フルオレニルメチルオキシカルボニルを指す。
「FMOC」は9−フルオレニルメトキシカルボニルを指す。
「HOAt」は7−アザ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
「Leu」はロイシンを指す。
「PABA」はパラ−アミノ安息香酸を指す。
「PEG」はポリエチレングリコールを指す。
「PMB」はパラ−メトキシベンジルを指す。
「TBAF」はフッ化テトラブチルアンモニウムを指す。
「TBSO」の略語はt−ブチルジメチルシリルエーテルを指す。
本発明において、「TEA」はトリエチルアミンを指す。
「TFA」はトリフルオロ酢酸を指す。
「Q」の符号は治療薬、診断薬又は検出可能な標識を指す。
別途定義する場合を除き、本発明において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野における通常の技術を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味で用いられる。本発明において使用する分類、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学における解析及び下記のハイブリダイゼーションの手順は、当該技術分野において良く知られ、一般に用いられているものを意味する。核酸及びペプチド合成には、標準的な技術が使用される。酵素反応及び精製工程は、業者によるプロトコルにしたがって実施される。技術及び手順は、当該技術分野の従来法、及び様々な一般的文献(例えばSambrookら、MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL、第2版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.を参照されたい。なお、この文献は引用により本発明において援用する。)にしたがって実施され、本願明細書全体において参照される。本発明において使用する命名、及び分析における解析手順、並びに下記の有機合成は、当該技術分野において公知で、一般に用いられているものを意味する。化学合成及び化学分析においては、標準的技術又はその変法が用いられる。
本発明は、薬剤が化学リンカーを介してリガンドに連結されている、薬剤−リガンド複合体を提供する。このリンカーは、ペプチジル、ヒドラジン、又はジスルフィドリンカーのいずれかであり、本願明細書においてそれぞれ(L4)p−F−(L1)m、(L4)p−H−(L1)m、又は(L4)p−J−(L1)mとして示される。薬剤に付着されているリンカーに加えて、本発明は、基本的にいずれの分子種への付着にも適切な、切断可能なリンカーアームも提供する。本発明のリンカーアームの特徴は、本願明細書において治療部位へのそれらの付着について記載することにより例証される。しかしながら、当業者であれば、診断薬、分析薬、生体分子、ターゲッティング試薬、検出可能な標識等を含む(これらに限定されない)多様な分子種にリンカーが付着できることは容易に理解できるであろう。
上記のとおり、本発明のペプチジルリンカーは、一般式:(L4)p−F−(L1)m(式中、Fはペプチジル部分を含むリンカー部を表す)によって表すことができる。一実施形態において、F部は、任意の更なる自己犠牲リンカー(単数又は複数)、L2、及びカルボニル基を含む。別の実施形態において、F部は、アミノ基及び任意のスペーサー基(単数又は複数)、L3を含む。
自己犠牲リンカーL2は、2つの離間した化学基部分を通常は安定な三成分分子へと共有結合させ、当該離間した化学基部分のうちの一つを酵素的切断によって上記三成分分子から遊離させ;上記酵素的切断の後、その残りの分子からもう一方の上記化学基部分を切り離し遊離することのできる、二官能基性の化学基部分である。本発明において、自己犠牲スペーサーはその端部の一方でペプチド部分に共有結合しており、かつその他方の端部で薬剤部分(その誘導体化は薬理学的活性を阻害する)の化学的活性部位に共有結合しており、これはペプチド部分と薬剤部分とを、三成分分子になるよう離間させかつ共有結合させ、この三成分分子は、それを標的とする酵素がなければ安定かつ薬理学上不活性であるが、スペーサー部分とペプチド部分との共有結合部分においてその酵素により切断されると、その結果、当該三成分分子からペプチド部分を遊離させることができるものである。かかる酵素的切断は順次、スペーサー部分の自己犠牲的な特性を活性化し、スペーサー部分と薬剤部分とを共有結合させている結合の自発的な切断を促進し、その結果、薬理学上活性な型で薬剤を遊離させることができる。
各々のKは、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21、及びOR21からなる群より独立して選択され、ここで、
R21及びR22は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;
aは0、1、2、3、又は4の整数である。
スペーサー基L3は、第一級若しくは第二級アミン、又はカルボキシル官能基を含み、L3基のアミンがDのペンダント基であるカルボキシル官能基とアミド結合を形成するか、又はL3のカルボキシルがDのペンダント基であるアミン官能基とアミド結合を形成するか、のいずれかである。L3は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択することができる。望ましい実施形態において、L3は芳香族基を含む。更に望ましくは、L3は安息香酸基、アニリン基又はインドール基を含む。L3−NH−スペーサーとしての機能を果たすことができる構造の例として以下の構造が挙げられるが、これらの例に限定されない。
R23は水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル又はアシル基より選択される要素であり;
各構造でのNH2基は(AA1)cと反応して−(AA1)c−NH−を形成する。
基AA1は、単一のアミノ酸、又はアミド結合によって結合される複数のアミノ酸を表す。アミノ酸は、天然アミノ酸及び/又は非天然α−アミノ酸であってよい。
n2は0、1、又は2であり;
各々のR24は水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、及び非置換ヘテロアルキル基からなる群より独立して選択される要素であり;
Iは結合(すなわち、骨格の炭素と、隣接する窒素との間の結合)、又は以下の構造:
式中、Iが結合である場合、n1は3でn2は1であり、Dが
本発明では、七員を有するリンカーを包含することを企図している。このリンカーは、五員又は六員リンカーほど迅速に環化しないが、薬剤−リガンド複合体によっては望ましい場合がある。同様に、ヒドラジンリンカーは2つの六員環、又は一つの六員及び一つの五員環化産物を有するヒドラジンリンカーを含んでもよい。五員及び七員リンカーや、六員及び七員リンカーもまた企図される。
各々のR24は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、及び非置換ヘテロアルキル基からなる群より独立して選択される要素である。このヒドラジン構造は、五員環、六員環又は七員環を形成することもでき、また複数環を形成するために追加の成分を添加することができる。
更に別の実施形態において、リンカーは酵素的に切断可能なジスルフィド基を含む。一実施形態において、本発明は以下の一般式の構造を有する細胞毒性薬剤−リガンド化合物を提供する。
各々のKは、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21、及びOR21、からなる群より独立して選択される要素であり、
ここでR21及びR22は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、及び非置換ヘテロシクロアルキル基からなる群より独立して選択され;
aは0、1、2、3、又は4の整数であって;
dは0、1、2、3、4、5、又は6の整数である。
本願明細書において「D」と表記する薬剤は、本願発明ではペプチジル、ヒドラジン、又はジスルフィドリンカーのいずれかを介して薬剤がリガンドに連結されている、薬剤−リガンド複合体の一部として提供される。薬剤は、所望の生物学的活性を保有し、かつリガンドに連結するための反応性官能基を含んでいなければならない。所望の生物学的活性として、ヒトなどの動物における疾病の診断、治療、緩和、処置、又は予防が挙げられる。よって、必要とされる反応性官能基をそれが有する限り、「薬剤」の用語は、公的な米国薬局方、米国ホメオパシー薬局方、若しくは国民医薬剤集又はそれらいずれかの追補版において薬剤として認定されている化学薬剤をいう。薬剤の例は、食品医薬品局(FDA)により作成されているオレンジブック及び米国医師用卓上参考書(PDR)に示されている。新しい薬剤が絶えず発見及び開発されており、本発明はこれらの新しい薬剤も、本願発明の薬剤−リガンド複合体に含まれてよい。
本願発明において有用な細胞毒性薬剤として、例えば、デュオカルマイシン類及びCC−1065の、CBI(1,2,9,9a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール−4−オン)系アナログ、MCBI(7−メトキシ−1,2,9,9a−テトラ−ヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール−4−オン)系アナログ及びCCBI(7−シアノ−1,2,9,9a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]−インドール−4−オン)系アナログ系を含めた、デュオカルマイシン類及びCC−1065、並びにそれらのアナログ、モルホリノ−ドキソルビシン及びシアノモルホリノ−ドキソルビシンなどのドキソルビシン及びドキソルビシン複合体、ドラスタチン−10などのドラスタチン類、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、メイタシン、メイタシンアナログ、DM−1、オーリスタチンE、オーリスタチンEB(AEB)、オーリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、5−ベンゾイル吉草酸−AEエステル(AEVB)、チューブリシン類、ディスオラゾール、エポチロン類、パクリタキセル、ドセタキセル、SN−38、トポテカン、リゾキシン、エチノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エストラムスチン、セマドチン、エレウテロビン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン、ロイロシデイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン及びダウノルビシン複合体、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、エトポシド又はエトポシドホスフェートなどのポドフィロトキシン及びポドフィロトキシン誘導体、ビンクリスチン、タキソール、タキソテールレチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン、カンプトセシン、及びそれらのアナログが挙げられる。本願明細書に記載のリンカーにコンジュゲーション用の官能基を提供するために、他の既知の薬剤を修飾してもよい。このような化学的修飾は、当該技術分野において公知である。
R1は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、C(O)R8、又はCO2R8であり、ここでR8は、NR9R10及びOR9より選択される要素であり、この場合R9及びR10は、水素原子、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアルキル基より独立して選択される要素であり;
R1’は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル、又はC(O)R8であって、ここでR8は、NR9R10及びOR9より選択される要素であり、この場合R9及びR10は、水素原子、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアルキル基より独立して選択される要素であり;
R2は、水素原子、又は置換若しくは非置換低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル、又はシアノ若しくはアルコキシ基であり;R2’は、水素原子、又は置換若しくは非置換低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基である。
R23は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及びアシル基より選択される要素であり;
R1は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、C(O)R8、又はCO2R8であり、
R1’は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、又はC(O)R8であり、
ここでR8は、NR9R10及びOR9より選択される要素であり、R9及びR10は、水素原子、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキル基より独立して選択される要素であり;
R2は、水素原子、又は置換若しくは非置換低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル、又はシアノ若しくはアルコキシ基であり;
R2’は、水素原子、又は置換若しくは非置換低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
R3は、SR11、NHR11及びOR11からなる群より選択される要素であり、ここでR11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、ジホスフェート類、トリホスフェート類、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群より選択される要素であり、この場合R12、R13、及びR14は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及び置換又は非置換アリールより独立して選択される要素であり、ここでR12及びR13は、それらが付着する窒素又は炭素原子と共に任意に結合して、4員環〜6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでR11、R12、及びR13の少なくとも一つは、上記薬剤を、存在するならばL1に、又はQに連結させ、
R6は、存在するか、又は存在しない単結合であり、存在する場合、R6とR7とは連結してシクロプロピル環を形成し;
R7は、上記シクロプロピル環においてR6と連結するCH2−X1又は−CH2−であり、
ここでX1は、脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16、及びO(CH2)nNR24R25からなる群より独立して選択される要素であり、ここでnは1から20の整数であり;
R15及びR16は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換ペプチジル基より独立して選択され、ここでR15及びR16は、それらが付着する窒素原子と共に任意に結合して、4員環から6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環系を形成し;
R24及びR25は、非置換アルキル基より独立して選択され、ここでR4、R4’、R5及びR5’の少なくとも一つはO(CH2)nNR24R25である。
以下の具体的な化合物は、1,2,9,9a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール−4−オン(CBI)アルキル化ドメイン又はアルキル化サブユニットを含むという点で、CBIアナログである。化合物は、薬剤として使用してもよい。本願発明の望ましい薬剤として挙げられるのは癌治療に有用な胞毒性薬剤である。これらの化合物は、上記のようにコンジュゲートされていてもされていなくてもよく、又はリンカーを含みうるものである。本願発明において有用な細胞毒性薬剤として、例えば、CBI(1,2,9,9a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール−4−オン)系アナログ、MCBI(7−メトキシ−1,2,9,9a−テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンズ[e]インドール−4−オン)系アナログ、及びCCBI(7−シアノ−1,2,9,9a−テトラヒドロシクロ−プロパ[c]ベンズ[e]−インドール−4−オン)系アナログが挙げられる。
R1は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、C(O)R8、又はCO2R8であり、
R1’は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル基、又はC(O)R8であり、
各々のR8は、NR9R10及びOR9より独立して選択される要素であり及びR9及びR10は、水素原子、置換又は非置換アルキル及び置換又は非置換ヘテロアルキル基より独立して選択される要素であり;
R2は、水素原子、又は置換若しくは非置換低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ、又はアルコキシ基であり;
R2’は、水素原子、置換若しくは非置換低級アルキル、又は非置換ヘテロアルキル基であり、
R3は、SR11、NHR11及びOR11からなる群より選択される要素であり、ここでR11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル基、ジホスフェート類、トリホスフェート類、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群より選択される要素であり、この場合R12、R13、及びR14は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及び置換又は非置換アリール基より独立して選択される要素であり、又は、R12及びR13は、それらが付着する窒素又は炭素原子と共に結合して、4員環〜6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6は、存在するか、又は存在しない単結合であり、存在する場合、R6とR7とは連結してシクロプロピル環を形成し;
R7は、上記シクロプロピル環においてR6と連結するCH2−X1又は−CH2−であり、ここでX1は、脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16、及びO(CH2)nNR24R25からなる群より独立して選択される要素であり、ここでnは1から20の整数であり、望ましくは、nは2から6の整数であり;
R15及びR16は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換ペプチジル基より独立して選択され、ここでR15及びR16は、それらが付着する窒素原子と共に任意に結合して、4員環〜6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R24及びR25は、非置換アルキル基より独立して選択され、
ここでR4、R4’、R5及びR5’の少なくとも一つはO(CH2)nNR24R25である。
本発明のペプチド、ヒドラジン又はジスルフィドリンカーは、細胞毒性薬剤としてデュオカルマイシン又はCBIアナログを含む複合体において使用することができる。本発明の望ましい複合体を以下に更に詳細に記載する。別途に示さない限り、置換基はサイトトキシン、ペプチドリンカー、ヒドラジンリンカー及びジスルフィドリンカーに関する欄で上記したとおりに定義される。
Xは、酸素原子、硫黄原子及びNR23より選択される要素であり;
R23は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及びアシル基より選択される要素であり;
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、OR15、及びO(CH2)nN(CH3)2からなる群より独立して選択される要素であり、
ここでnは1から20の整数であり;
R15及びR16は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール基、及び置換又は非置換より独立して選択され、ここでR15及びR16は、それらが付着する窒素原子と共に任意に結合して、4員環〜6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
Z及びXは、酸素原子、硫黄原子及びNR23より独立して選択される要素であり、
ここでR23は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、及びアシル基より選択される要素であり;
R3は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、OR15、及びO(CH2)nN(CH3)2からなる群より選択され、ここで
nは1から20の整数であり;
R15及びR16は、水素原子、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール基、及び置換又は非置換より独立して選択される要素であり、ここでR15及びR16は、それらが付着する窒素原子と共に任意に結合して、4員環〜6員環を有し、任意に2以上のヘテロ原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
本願発明のリガンドは、「X4」として表現される。本発明において、X4は保護された反応性官能基、保護されていない反応性官能基、検出可能な標識、及びターゲッティング試薬からなる群より選択される要素を表す。望ましいリガンドは、抗体及びその断片などのターゲッティング試薬である。
式中、R30は、反応性官能基が終端となっている置換又は非置換アルキル基、官能基が終端となっている置換又は非置換ヘテロアリール基を表す。上記構造は、例えば、抗体など、ターゲッティング試薬のアミノ酸の残基と反応する反応性保護基として作用し、これによりターゲッティング試薬をリンカー−薬剤部分に連結させることができる。
本発明のリンカーアーム及びサイトトキシンは、ペイロードを身体の細胞、臓器又は領域に選択的に輸送するターゲッティング試薬に連結することができる。抗体(例えば、キメラ、ヒト化及びヒト)、受容体に対するリガンド、レクチン類、糖類、抗体、等の典型的なターゲッティング試薬は当該技術分野において公知であり、限定されず、本発明を実施するのに有用なものである。他のターゲッティング試薬として、サイトトキシン分子に重量を追加する、ポリ(エチレングリコール)、多糖、ポリアミノ酸等のマクロ分子を含む、特異的分子認識モチーフを備えていないある種の化合物が挙げられる。追加の分子重量は、例えば、血清における半減期など、サイトトキシンの薬物動態に影響を及ぼす。
本発明の化合物及び方法に関連して使用される特定の標識又は検出可能な基は、本発明の化合物の活性又は有用性を大幅に妨げない限り、本発明にとって重要ではない。検出可能な基は、検出可能な物理的又は化学的性質を有するいずれのものでもよい。このような検出可能な標識は、イムノアッセイの分野で充分に開発されており、一般的に、このような方法で、有用なほとんどの標識はいずれも本発明に適用することができる。ゆえに標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的又は化学的手段によって検出可能な組成物のいずれでもよい。本発明において有用な標識として、磁気ビーズ(例えば、DYNABEADS(商標))、蛍光染料(例えば、フルオレセインイソチオシアン酸塩、テキサスレッド、ローダミン等)、放射標識(例えば、3H、125I、35S、14C、又は32P)、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、及びその他のELISAで一般に使用されるもの)、並びに金コロイド又は着色ガラス若しくはプラスチックビーズ(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等)などの比色標識が挙げられる。
例示を明瞭にするため、以下では本発明のサイトトキシンのターゲッティング試薬へのコンジュゲーションに焦点を絞る。その焦点は、本発明の実施形態の一つを例証するものであり、その他の形態は当業者によって容易に想到されると考えられる。なお、単一の実施形態に議論の焦点を絞ることにより、本発明がいささかも限定されるものではない。
別の望ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
更に本発明の範囲に包含されるのは、サイトトキシン、サイトトキシン−リンカー及びサイトトキシンの薬剤−リンカー複合体、並びに本発明のリンカーのライブラリーである。典型的なライブラリーには、少なくとも10の化合物、より望ましくは少なくとも100の化合物、更に一層望ましくは少なくとも1000の化合物、及び更になお望ましくは少なくとも100,000の化合物が含まれている。ライブラリーは、例えば細胞毒性、酵素、又は他の切断試薬によるリンカーの切断などといった特定の性質につき容易に解析される形態にある。形態の例としては、チップ形式、マイクロアレイ等が挙げられる。
別の特徴において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の1以上と、その化合物又は組成物を使用するための注意表示を含むキットを提供する。望ましい実施形態において、本発明は、本発明のリンカーアームを別の分子にコンジュゲートするためのキットを提供する。キットは、リンカー及びリンカーを特定の官能基に付着させるための注意表示とを備えている。キットはまた、細胞毒性薬剤、ターゲッティング試薬、検出可能な標識、医薬用の塩、又は緩衝液の一つ以上を備えていてもよい。キットは更に、容器、一つ以上のバイアル、試験管、フラスコ、瓶、又はシリンジを任意に備えていてもよい。キットに関する他の様式は当業者にとって明らかであり、本発明の範囲に含まれる。
別の望ましい実施形態において、本発明は、リガンドX4に結合する、本発明のリガンド−サイトトキシンに対する分子標的を単離するための方法を提供する。その方法は、望ましくは、標的を含む細胞性製剤を固定化化合物に接触させ、これによって受容体と固定化化合物との間で複合体を形成することを含む。
上記の組成物及び構成物に加えて、本発明はまた、本発明の化合物及び複合体を利用して実施することができる数多くの方法も提供する。本願発明の薬剤−リガンド複合体を使用する方法として挙げられるのは、腫瘍細胞又は癌細胞の成長又は複製の停止又は阻止、癌の処置、前癌状態の処置、自己免疫抗体を発現する細胞の成長又は複製の停止又は阻止、自己免疫疾患の処置、感染症の処置、腫瘍細胞又は癌細胞の増殖の予防、癌の予防、自己免疫抗体を発現する細胞の増殖の予防、自己免疫疾患の予防、及び感染症の予防等が挙げられる。これらの使用方法には、哺乳動物又はヒトなどの患者動物に、有効量の薬剤−リガンド複合体を投与することが含まれる。本願明細書に記載の使用方法の多くにおいて望ましいリガンドとして、特定の腫瘍細胞、癌細胞、又は他の標的領域を標的化する抗体及び抗体断片が挙げられる。
本発明で使用するのに望ましい医薬組成物として、治療上有効な量、すなわち、意図した目的を成し遂げるのに有効な量の有効成分を含有している組成物が挙げられる。特定の用途に有効な実際の量はとりわけ、処置すべき状態に依存するものである。有効量の決定は、特に本願明細書の詳細な開示に鑑み、当業者が充分なしうる。
以下の実施例においては、特に明記しない限り、温度は摂氏(℃)程度である。反応は室温又は常温で行われ(概して約18〜25℃の範囲);溶媒の蒸発は60℃までの浴槽温度において減圧(概して、4.5〜30mmHg)下で回転蒸発器を使用して行い;反応後にTLCを行い反応時間は例示目的のために提供され;融点は訂正せず;精製物は良好な1H−NMR及び/又は微量分析データを示し;収率は例示目的のために提供され;以下の一般的な略記が使用される:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、LC−MS(液体クロマトグラフィ−質量分析)及びh(時間)。
(実施例1)
2(N−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)エチルブロミド(1g、4.5mmol)及びバリン tert−ブチルエステル(0.936g、4.5mmol)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.85g、13.5mmol)を添加した。得られた混合液を、一晩100℃で撹拌した。反応混合液を濃縮し、残った物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより、酢酸エチル/ヘキサン(3/7)を用いて溶出し、油状物質(0.16g、12%)として表題の化合物を得た。分析の結果、1H NMR(CDCl3)δ0.94(ft,6H),1.44(s,9H),1.473及び1.475(2s,9H),1.88(m,1H),2.51(m,1H),2.78(m,2H),3.11(m,1H),3.22(m,1H),3.39及び4.13(2bt,1H),5.00(bs,1H)ppm;LC−MS(ESI)205(M+H+−112),261(M+H+−Bu),317(M+H+);であった。
化合物1(137mg、0.43mmol)を室温で、TFA/ジクロロメタン(2mL、1/1)溶液に溶解した。得られた混合液を30分間室温で撹拌した。上記反応溶液を乾燥して濃縮し、油状の標題の化合物(0.18g、95%)を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ1.07及び1.16(2d,6H),2.35(m,1H),3.2(m,1H),3.38(m,4H)ppm;LC−MS(ESI)217(M+H+);であった。
マレイミド−dPEG4−NHSエステル(61mg、0.16mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、化合物2(80.7mg、0.16mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(55.5μL、0.32mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を液滴により添加した。得られた混合溶液を一晩撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去し、残りの物質をジクロロメタンを有するシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィにより洗浄した。その後、5%メタノールのジクロロメタン溶液から100%メタノールにより溶出し、無色の油状物(87mg、97%)として表題の化合物を得た。分析の結果、1H NMR(CDCl3)δ1.08(dd,6H),2.25(m,1H),2.49(t,2H),2.52(t,2H),3.10−3.79(m,25H),6.82(s,2H)ppm;LC−MS(ESI)559(M+H+);であった。
Fmoc−Cit−OH(1.0g、2.52mmol)及び4−アミノベンジルアルコール(341mg、2.77mmol)をジクロロメタン(10mL)及びメタノール(5mL)に溶解した溶液に、一盛の2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン[EEDQ](1.24g、5.04mmol)を添加した。混合液を暗所で16時間撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去し、白色固体の粉末のエーテル(100mL)懸濁液を得た。得られた懸濁液を5分間超音波破壊し、30分間静置し、白色固体を濾過により回収し、エーテルにより洗浄の後、真空乾燥した(1.23g、97%)。分析の結果、1H−NMR(DMSO)δ1.32から1.52(m,2H),1.52から1.74(dm,2H),2.86から3.06(dm,2H),4.1(M,1H),4.42(d,2H),5.07(t,1H),5.40(bs,2H),5.97(t,1H),7.19から7.95(m,12H),8.10(d,1H),9.97(s,1H)ppm;LC−MS(ESI)503.1(M+H+);であった。
化合物4(309mg、0.62mmol)及びp−ニトロフェニルクロロギ酸塩(372mg、1.85mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)及び1−メチル2−ピロリジン(1mL)に溶解した溶液に、一盛のピリジン(100μL、1.23mmol)を添加した。得られた混合液を、30分間室温にて撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去し、残りの物質をジクロロメタンを有するシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィにより洗浄した。更に3%メタノールから最終10%メタノールのジクロロメタン溶液により溶出し、白色固体(97.9mg、70%)として表題の化合物を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)668(M+H+)であった。
化合物6を上記化合物4と同様に調製し、98%の収率にて得た。分析の結果、1H NMR(DMSO)δ1.40(s,9H),1.38(m,2H),1.50から1.74(dm,2H),3.04(t,2H),3.30(q,3H),4.19から4.31(m,2H),4.41(d,2H),4.55(s,2H),7.28から7.68(m,12H),8.00(d,1H)ppm;LC−MS(ESI)574(M+H+);であった。
化合物7を上記化合物5と同様に調製し、70%の収率にて得た。分析の結果、1H NMR(CD3Cl)δ1.44(s,9H),1.49−1.60(m,6H),1.73(m,1H),2.00(m,1H),3.11(m,1H),3.20(bs,1H),4.23(m,2H),4.46(bs,2H),4.67(bs,1H),5.56(bs,1H),7.28(m,2H),7.36−7.41(m,6H),7.59(m,4H),7.76(d,2H),8.26(dd,2H),8.45(bs,1H)ppm;LC−MS(ESI)639(M+H+−Boc),684(M+H+−Bu),739(M+H+),778(M+K+);であった。
シトルリン(2.54g、14.50mmol)及び重炭酸ナトリウム(1.28g)の水溶液(40mL)に、Boc−Val−OSu(4.34g、13.81mmol)のジメトキシエタン(DME)溶液を添加した。混合液の溶解を促進するため、テトラヒドロフラン(10mL)を添加した。得られた混合液を室温にて一晩撹拌した。クエン酸水溶液(15%、75mL)を添加し、混合液を10% 2−プロパノール/酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。有機層を塩水(2×150mL)により洗浄し、溶媒を遠心乾燥により除去した。得られた白色固体を5時間、真空乾燥し、その後エーテル(100mL)により処理した。短い超音波処理及び粉砕の後、白い固体生成物を濾過により回収した(1.39g、27%)。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ0.91(dd,3H),0.98(dd,3H),1.44(s,9H),1.70(m,2H),1.87(m,2H),2.02(m,2H),3.11(t,2H),3.89(t,1H),4.39(q,1H),8.22(d,1H)ppm;LC−MS(ESI)375(M+H+);であった。
化合物9を上記化合物4と同様に調製し、71%の収率にて得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ0.93及び0.97(2d,6H),1.44(s,9H),1.58(m,2H),1.75(m,1H),1.90(m,1H),2.05(m,1H),3.10(m,1H),3.19(m,1H),3.91(d,1H),4.52(m,1H),5.25(s,2H),7.40(d,2H),7.45(dd,2H),7.64(d,4H),8.29(dd,2H)ppm;LC−MS(ESI)480(M+H+);であった。
Boc−ValCit−PABOH(178mg、0.370mmol)のTHF(8mL)、CH2Cl2(4mL)溶液に、PNPクロロギ酸塩(160mg、0.80mmol)及びピリジン(65μL、0.80mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)及び10%クエン酸水溶液(50mL)を反応混合液に添加し、有機層を塩水により洗浄し、乾燥濃縮した。残りの物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにて、5%のメタノールにより溶出し、白色固体(165mg、70%)として表題の化合物を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ0.93(dd,3H),0.97(dd,3H),1.44(s,9H),1.58(m,2H),1.75(m,1H),1.89(m,1H),2.05(m,1H),3.10(m,1H)3.20(m,1H),3.90(d,1H),4.51(m,1H),4.55(s,2H),7.29(d,2H),7.55(d,2H)ppm;LC−MS(ESI)545(M+H+−Boc),645(M+H+),667(M+Na+),683(M+K+);であった。
化合物11(20mg、0.078mmol)の酢酸エチル(5mL)懸濁液を20分間、HClガスによりバブリングした(最終的にその懸濁液は透明な溶液になった)。反応混合液を更に5分間撹拌し、更に乾燥濃縮し、黄色の固体(26mg、100%)として表題の化合物を得た。その化合物を更に洗浄せず、次の工程での使用に供した。分析の結果、LC−MS(ESI)260(M+H+−Cl),295(M+H+);であった。
化合物11(20mg、0.078mmol)の酢酸エチル(5mL)懸濁液を20分間、HBrガスによりバブリングした(最終的にその懸濁液は透明な溶液になった)。反応混合液を更に5分間撹拌し、更に乾燥濃縮し、黄色の固体(33mg、100%)として表題の化合物を得た。その化合物を更に洗浄せず、次の工程での使用に供した。分析の結果、LC−MS(ESI)260(M+H+−Br),339(M+H+),341(M+H++2);であった。
化合物12a(26mg、0.078mmol)のDMF(2mL)の溶液に、5(2−ジメチルアミノエトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボキシル酸(44mg、0.155mmol)及びEDC(30mg、0.155mmol)を添加した。得られた混合液を、室温にて2時間撹拌した。混合液を濃縮し、残りの物質をH2O/CH3CN/TFA(4/1.5/0.5、6mL)溶液に溶解し、フリーザーにて3時間保存した。その後、黄色の固体を濾過(35mg、85%)により回収した。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ2.67(s,3H),3.01(s,6H),3.34(m,2H),3.63(ft,1H),3.89(s,3H),3.91(m,1H),4.41(m,3H),4.54(m,1H),4.65(m,1H),7.20(dd,1H),7.36(d,1H),7.54(s,1H),7.59(d,1H),7.73(bs,1H),11.75(s,1H)ppm;LC−MS(ESI)490(M+H+−Cl),526(M+H+);であった。
化合物12b(19mg、0.0387mmol)のDMF(2mL)の溶液に、5(2−ジメチルアミノエトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボキシル酸の臭化水素塩(25mg、0.0775mmol)及びPS−カルボジイミド(82mg、mmol/g:0.94、0.0775mmol)を添加した。反応混合液を室温で24時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮し、残りの物質をH2O/CH3CN/TFA(2/0.75/0.25、3mL)に溶解し、フリーザーにて3時間保存した。その後、黄色の固体を濾過により回収し、乾燥し、表題の化合物(18mg、82%)を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490(M+H+−Br),570(M+H+),572(M+H++2);であった。
化合物13a(48mg、0.10mmol)のジクロロメタン(4mL)懸濁液を、−78℃にてp−ニトロフェニルクロロギ酸塩(80mg、0.40mmol)及びトリエチルアミン(56μL、0.40mmol)を添加した。混合液を徐々に室温に加温し、更に撹拌を30分間継続した。反応混合液に化合物N−Boc−N,N’−ジメチルエチレンジアミン(166mg、0.80mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合液を濃縮し、残りの物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにて、1.25%メタノールのジクロロメタン溶液にて溶出し、白色固体(71mg、100%)として表題の化合物を得た。分析の結果、1H NMR δ1.45−1.47(m,9H),2.69(s,3H),2.97(s,3H),3.14−3.34(m,4H),3.81−3.92(m,8H),4.38−4.47(m,3H),4.70(d,1H),7.05(dd,1H),7.11(d,1H),7.45(s,1H),7.48(d,1H),7.99(s,1H),10.43(s,1H)ppm;LC−MS(ESI)710(M−H+);であった。
化合物13b(48mg、0.075mmol)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、0℃にて4−ニトロフェニルクロロギ酸塩(80mg、0.4mmol)及びトリエチルアミン(40mg、0.4mmol、56μL)を添加した。その後混合液を室温まで徐々に加温し、更に6時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残りの物質をエーテルによって洗浄し、中間体を得た。中間体をジクロロメタン(2mL)に溶解し、その反応溶液にN−Boc−N,N’−ジメチルエチレンジアミン(44mg、0.2mmol)及びトリメチルアミン(20mg、0.2mmol、28μL)を添加した。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。混合液を濃縮し、残りの物質をC−18カラムを用いたHPLCにて、アンモニウムギ酸塩(20mM、pH7.0)及びアセトニトリルにより溶出し、白色固体(31mg、54%)として表題の化合物を精製した。分析の結果、LC−MS(ESI)755(M+H+)であった。
化合物13c(24mg、0.04mmol)のCH2Cl2(2mL)懸濁液を、0℃にてp−ニトロフェニルクロロギ酸塩(64mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(22μL、0.16mmol)を添加した。得られた反応混合物を、室温にて18時間撹拌した。反応混合液にN−Boc−N,N’−ジメチルエチレンジアミン(94mg、0.50mmol)を添加し、更に50分間撹拌した。更に反応混合液を濃縮し、残りの物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにて、5%のメタノールのジクロロメタン溶液にて精製し、白色固体(28mg、83%)として表題の化合物を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490,570,684(M+H+−Boc),784(M+H+),805(M+Na+),722(M+K+);であった。
化合物14a(70mg、0.10mのモグラ)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、混合液を30分間室温にて撹拌し、乾燥濃縮し、製品(72mg、100%)を得た。更なる浄化を行わずに次の工程に用いた。HPLC分析の結果、95%以上の純度であった。分析の結果、1H NMR δ2.64(s,3H),2.93(s,3H),3.19(s,3H),3.30(t,1H),3.79(s,3H),3.85(s,3H),3.81−3.85(m,1H),4.27−4.49(m,3H),4.59(d,1H),4.68(d,1H),6.97(dd,1H),7.03(d,1H),7.38(s,1H),7.41(d,1H),8.00(br s,1H),10.61(br s,1H)ppm;LC−MS(ESI)612(M+H+),634(M+Na+);であった。
化合物15bを化合物15aと同様に調製し、100%の収率にて得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ2.69(s,3H),2.76(s,3H),2.83(bs,1H),3.01(s,6H),3.08(bs,1H),3.24(bs,2H),3.42(m,2H),3.63(bs,3H),3.74(bs,1H),3.91(s,3H),3.92(m,1H),4.40(bs,2H),4.57(bs,2H),4.71(bs,1H),7.22(bd,1H),7.36(s,1H),7.56(s,1H),7.59(d,1H),8.04(bs,1H)ppm;LC−MS(ESI)490,526,640(M+H+),678(M+K+);であった。
化合物15cを化合物15aと同様に調製し、100%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490,570,684(M+H+),722(M+K+)であった。
化合物5(12.5mg、0.019mmol)及び化合物15a(10mg、0.014mmol)のジメチルホルムアミド(200μL)溶液に、トリエチルアミン(6μL、0.044mmol)を添加した。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。エーテル(5mL)を混合液に添加し、白色固体を溶液から沈殿により回収した。固体をフィルターにかけ、ジクロロメタンを有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、その後1%メタノールのジクロロメタン溶液、2%メタノールのジクロロメタン溶液、3%メタノールのジクロロメタン溶液及び最後に4%メタノールのジクロロメタン溶液により溶出し、白色固体(8.7mg、56%)として表題の化合物を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)470,1112(M+H+),1134(M+Na+),1150(M+K+)であった。
化合物15b(5mg、0.0056mmol)のDMF(0.35mL)溶液に、化合物5(3.8mg、0.0056mmol)及びDIEA(2μL、0.011mmol)を添加した。得られた混合を室温で5時間撹拌した。混合液を濃縮し、残りの物質を、10%メタノールのジクロロメタン溶液を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより溶出し、固体(3mg、45%)として表題の化合物を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490、526、1169(M+H+)、1208(M+K+);であった。
化合物16cを上記化合物16bと同様に調製し、50%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490,570,1212(M+H+),1250(M+K+)であった。
化合物16a(8.7mg、0.008mmol)のジメチルホルムアミド溶液(500μL)に、一盛のピペリジン(100μL)を添加した。得られた混合を室温で20分間撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去し、高い真空状態にて1.5時間静置した。残りの物質を最小量のジクロロメタン(100μL)に取り込ませ、ヘキサン(3mL)をその溶液に添加し、生じた白色固体(6.7mg、96.7%)を濾過して除去し、乾燥させた。分析の結果、MS(ES)470,890.1(M+H+),912(M+Na+),928(M+K+)であった。
化合物17bを上記化合物17aと同様に調製し、95%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)947(M+H+)であった。
化合物17cを上記化合物17aと同様に調製し、95%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)1015(M+H+)であった。
化合物17a(4.2mg、0.005mmol)及び化合物3(2.64mg、0.005mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、一盛のPyBOP(3.7mg、0.007mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(1μL)を添加した。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去した。残りの物質をプレパックHPLCにより精製し、ベージュの固体(2.6mg、38.7%)を得た。分析の結果、MS(ES)470,1431(M+H+),1453(M+Na+),1469(M+K+)であった。
化合物17b(2.2mg、0.0025mmol)及び化合物3の5%メタノールのジクロロメタン溶液(400μL)に、HBTU(9mg、0.0046mmol)及びDIEA(1.4μL、0.0046mmol)を添加した。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を、半調製済みHPLCにて、10mMのアンモニウムギ酸塩及びアセトニトリルにより溶出し、油状の表題の化合物(1.1mg、30%)を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)490,526,1488(M+H+),1527(M+K+)であった。
化合物17c(6.5mg、0.0065mmol)及び化合物3(5.5mg、0.0097mmol)の5%メタノールのジクロロメタン溶液(0.5mL)に、HBTU(3.7mg、0.0097mmol)及びDIEA(3.4μL、0.0194mmol)を添加した。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を30%メタノールのジクロロメタン溶液を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって溶出し、油状の表題の化合物(4mg、30%)を得た。分析の結果、LC−MS(ESI)1532(M+H+),1554(M+Na+),1570(M+K+)であった。
アルキル化の核7mgの2mL酢酸エチル懸濁液に、HBrガスを緩やかに供給し、約15分後に透明な溶液が形成された。反応混合を濃縮し、高い真空条件下で一晩乾燥させた。
ステップAにおいて調製されたブロモメチルseco化合物のDMF懸濁液に、EDC(10mg、0.054mmol)及び5−ニトロベンゾフランカルボキシル酸(12mg、0.054mmol)を添加し、6時間撹拌した。その後、この反応混合物に酢酸エチル及び塩水を添加した。複合有機層を酢酸エチルにより3回抽出し、濃縮した。更にシリカゲルを用い、MeOH/DCMのMeOHの量を増加させて抽出した。得られた物質の質量分析の結果は、M+1=530であった。
4’−OHを、メチルピペラジンカルボニル塩化物(11mg、0.054mmol)の2mLのDCM溶液、200μLのアリルアルコール及びピリジン(21μL)を用いて2時間反応させ、保護した。得られた反応産物をシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精製し、質量分析を行った結果、MS+1=654であった。
ニトロ基の除去は、Pd/Cを用い、40PSI、DCM/MeOH(2:1)の条件で45分間加水分解することにより行った。反応産物を濾過し、濾液を濃縮し、高い真空条件下で乾燥させた。反応産物を質量分析によりMS+1=を算出し、更なる浄化を行わずに次の工程に用いた。
上記の化合物(18mg、0.024mmol)のMeOH/DCM溶液(2:1、3mL)に、Fmoc−バリン−シトルリン(29mg、0.06mmol)を添加し、10分間撹拌し、全ての酸を溶解させた。15mg、0.06molのEEDQを添加し、反応混合液を暗所で一晩撹拌した。混合液を濃縮し、ジエチルエーテルによって洗浄し、逆相HPLC(調製済)によって精製し、得られた物質を質量分析した結果、M+1=1103であった。
Fmocにより保護された基の脱保護は、5%ピぺリジンの1mLのDMF溶液を用い、10分間反応させて行った。反応混合物の濃縮後、固体残留物をジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質を質量分析した結果、MS+1=880及びM+K=919であった。
上記反応Fにおいて調製されたDMFフリーなアミン溶液(1.5mL)に、Mal−(PEG)4−NHS−エステル(20mg)を添加した。濃縮の後、調製済の逆相HPLCによる精製を行い、2.8mgの物質(初発のアルキル化の核に対して11%)を得、続いて1時間撹拌した。質量分析の結果、MS+1=2178、M+Na=1300及びM+K=1316であった。
アイスバス中で氷冷したCbz−ジメチルアラニン(1g、3.98mmol)の30mLのDCM懸濁液に、HOAT(触媒、0.25当量)及びDIPEA(2.8mL、16mmol)を添加し、その後2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾールインジニウムヘキサフルオロリン酸(CIP)(1.2g、4.4mmol)を添加した。この反応混合液に更にBoc−NN(Me)(643モル、4.4mmol)を添加した。上記反応溶液を室温で一晩撹拌した。上記反応溶液に10%のクエン酸溶液(100mL)を添加し、DCMにより抽出した。有機相は、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、再度水により洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて極性を増加させたシリカゲルカラムにより精製し、860mgの化合物(化合物107に対し57%の収率)を得た。質量分析の結果、M+1=380及びM+NH4+=397であった。
上記Mal−PEG4−アセトフェノン及び化合物110(3mg、0.05mmol)を結合し、濃縮し、高い真空条件下で一晩乾燥した。この混合液に、1日早く調製された5%の酢酸溶液の1mLを添加し、分子篩を通した後乾燥させた。ヒドラゾンの形成は、1時間以内に終了した。その後、上記反応溶液を濃縮し、調製済みHPLC(アンモニウムギ酸塩、Ph=7)により精製し、2.8mgの化合物111(収率60%)得た。得られた物質の質量分析の結果、MS+1=1129、M+NH4=1146及びM+K=1168であった。
ジメチル6員環ヒドラジンリンカーにコンジュゲートしたデュオカルマイシンアナログを、pH7.4にて24時間バッファー中でインキュベートし、ヒドラジンリンカーの環化により生じた環状物の生成、またそれによるデュオカルマイシンアナログの遊離を時間を追って解析した。
gem−ジメチル6員環ヒドラジンリンカーにコンジュゲートしたデュオカルマイシンアナログを、pH7.4にてバッファー中でインキュベートし、ヒドラジンリンカーの環化により生じた環状物の生成、またそれによるデュオカルマイシンアナログの遊離を時間を追って解析した。
(実施例3)
2,2−ジメチルマロン酸(2.0mg、0.0151mol)及び塩化チオニル(1.35ml、0.0182mol)のTHF溶液(15ml)を含む、撹拌棒、温度計、還流コンデンサーを備えた25mLのフラスコに、DMFを液滴により添加し、その反応溶液を還流のために2時間加熱し、その後室温に冷却した。この反応混合液を液滴により、0℃にてCbz−DMDA(4mg、0.0182モル)及びトリエチルアミン(4ml、0.0287mol)のTHF(5ml)溶液に添加し、この温度で30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残りの物質を1N 塩酸(50ml)に溶解し、DCM(2×25ml)により抽出した。複合有機層を1N NaOH(2×25ml)により抽出し、複合水層を濃塩酸により酸性化し(pH<1)、酢酸エチル(2×25ml)により抽出し、MgSO4を通して乾燥させ、フィルター濾過、真空濃縮の後、オフホワイトの粘着性の固体(3.44gm)を得た。収率は68%であった。化合物1は、質量分析の結果、m/z 337.0[M+1]+、HPLC保持時間:3.77分であった。
化合物1(3.0mg、0.0089mol)及び塩化チオニル(0.78ml、0.0107mol)のTHF(25ml)溶液を、撹拌棒、温度計及び還流コンデンサーを備えている50ml容の3首RBFに、DMFを液滴により添加し、上記反応溶液を2時間還流し、室温に冷却した。この反応混合をその後、Boc−N−メチルヒドラジン(1.33mg、0.091mol)及びトリエチルアミン(3ml、0.0215mol)のTHF(25ml)溶液に0℃にて液滴により添加し、30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残りの物質を酢酸エチル(50ml)に溶解し、MgSO4を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して茶色の油状物を得た。上記油状物を酢酸エチルに溶解し、カラムクロマトグラフィー(100%のEtOAc)により精製し、3.45gmの澄んだ油状物(83%の収率)を得た。化合物2の質量分析の結果、m/z465.2[M+1]、HPLC保持時間:3.97分であった。
化合物2(0.5gm、0.0011mol)のMeOH(30ml)溶液に、10%のPd/C(15mg)を添加し、30分間パール水素化装置にて反応させた。触媒を濾過により除去し、濾液を真空内で濃縮し、澄んだ油状の化合物3(0.38gm)を得た。分析の結果、NMR(1H、CDCl3)δ1.45(s、15H)2.45(s、3H)2.85(s、6H)、3.16(s、3H)4.64(m、1H)10.6(bs、1H);ΝMR(13C、CDCl3)δ24.1、28.57、35.15、35.58、36.66、47.01、48.51、81.11、155.17、173.56、176.24;であった。
撹拌棒を備えた15mlのRBFに、化合物3(50mg、0.1513mmols)、PNPC−1918(20mg、0.0315mmol)及びDCM(5ml)を充填した。溶液を30分間撹拌し、トリエチルアミン(25μL、0.1794mmol)を添加し、得られた明るい黄色の溶液を1時間撹拌した。黄色の油状の溶液を真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフイ(100%DCMからEtOAc/DCM(1:1)の勾配)により精製し、オフホワイトの固体(22mg)として化合物4(収率84%)を得た。質量分析の結果、m/z825.7[M+1]+、HPLC保持時間:7.65分であった。
(実施例4)
PEG4(3.88g、20mmol)を含むフラスコに、トリトンB(40%メタノール溶液、1.08mL、0.25mmol)及びその15分後にfert−ブチルアクリレート(3.62mL、24mmol)を添加した。上記混合液を室温にて一晩撹拌した。上記混合液を真空乾燥し、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として表題の化合物(2.35g、36%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.45(s、9H)、2.5(t、2H)、3.65(m、18H)であった。
化合物1(1.17g、3.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(532μL、4mmol)及びメタンスルフォニルクロライド(309μL、4mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(1.3g、89%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.43(s、9H)、2.48(t、2H)、3.07(s、3H)、3.62〜3.70(m、14H)、3.76(m、2H)、4.37(m、2H)であった。
化合物2(1.3g、3.25mmol)エタノール(10mL)溶液に、アジ化ナトリウム(423mg、6.5mmol)を添加した。得られた上記混合液を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(1.01g、90%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.45(s、9H)、2.50(t、2H)、3.40(t、2H)、3.62−3.73(m、16H)であった。
化合物3(470mg、1.35mmol)のH2O(25μL)を含むエーテル(5mL)溶液に、トリフェニルフォスフィン(391mg、1.48mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(325mg、75%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.45(s、9H)、2.24(bs、2H)、2.51(t、2H)、2.91(t、2H)、3.56(m、2H)、3.63〜3.66(m、12H)、3.72(m、2H)であった。
3−メルカプトプロピオン酸(1.22g、11.5mmol)のメタノール(10mL)溶液に、アルドリチオール−2(3.78g、17.25mmol)を添加した。得られた上記混合液を3時間室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を30%の酢酸エチルのヘキサン溶液を有するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題の化合物(2.44g、98%)を得た。分析の結果、1H NMRδ2.8(t、2H)、3.05(t、2H)、7.14(m、1H)、7.67(m、2H)、8.48(m、1H);
化合物5b:1H NMRδ1.43(d、3H)、2.61(m、1H)、2.76(m、1H)、3.40(m、1H)、7.17(m、1H)、7.66(m、2H)、8.45(m、1H);であった。
3−メチルベンゾチアゾリウムヨウ化物(1g、3.6mmol)を2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に溶解し、100℃で6時間撹拌し、その後上記混合液を6N塩酸水溶液によってpH4に調製し、ジエチルエーテルによって抽出した。有機層をNa2SO4を通じて乾燥し、真空内で遠心乾燥させ、残りの物質をメタノール(10mL)に溶解し、化合物5a(776mg、3.6mmol)を添加した。上記混合液を室温にて1時間撹拌した。上記混合液を濃縮乾燥し、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質として表題の化合物(482mg、55%)を得た。分析の結果、1H NMRδ2.85(m、2H)、2.95(m、5H)、6.64(m、2H)、7.3(m、1H)、7.4(dd、1H);MS(ES)244(M+H+)(487(2M+H+));
化合物6b:1H NMRδ1.35(d、3H)、2.48(m、1H)、2.92(s、3H)、3.02(m、1H))、3.34(m、1H)、6.62(m、2H)、7.28(m、1H)、7.44(m、1H);MS(ES)258(M+H+);
化合物6c:1H NMRδ1.45(s、6H)、2.70(s、2H)、2.93(s、3H)、6.62(m、2H)、7.24(m、1H)、7.51(m、1H);MS(ES)272(M+H+)、294(M+Na+)、310(M+K+);であった。
化合物6a(28mg、0.115mmol)の無水メタノール(1mL)溶液に、塩化アセチル(13μL、0.173mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を10%の酢酸エチルのヘキサン溶液を有するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題の化合物(24mg、83%)を得た。分析の結果、1H NMRδ2.08(m、2H)、2.93(s、3H)、2.95(m、2H)、3.70(s、3H)、6.63(m、2H)、7.28(m、2H)、7.40(m、2H);MS(ES)258(M+H+)、280(M+Na+)、296(M+K+);
化合物7b:1H NMRδ1.32(d、3H)、2.45(m、1H)、2.92(s、3H)、2.93(m、1H)、3.35(m、1H)、3.67(s、3H)、6.62(m、2H)、7.26(m、1H)、7.44(m、1H);MS(ES)272(M+H+);
化合物7c:1H NMRδ1.42(s、6H)、2.66(s、2H)、2.93(s、3H)、3.62(s、3H)、6.62(m、2H)、7.24(m、1H)、7.51(m、1H);MS(ES)286(M+H+)、308(M+Na+)、324(M+K+);であった。
化合物7a(24mg、0.093mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、0℃にてトリホスゲン(28mg、0.093mmol)及びトリエチルアミン(37μL、0.28mmol)を添加した。上記混合液を1時間撹拌した。上記混合液を濃縮乾燥し、残りの物質を更に精製せずに次の工程で使用した。粗精製物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、化合物8a(35mg、0.074mmol)及びDMAP(23mg、0.190mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(53mg、76%)を得た。分析の結果、1H NMRδ2.70(s,3H),2.74(m,2H),3.06(m,2H),3.34(m,1H),3.35及び3.36(2s,3H),3.63及び3.64(2s,3H),3.86(m,1H),3.88(s,3H),3.93及び3.94(2s,3H),4.48(m,1H),4.55(m,1H),4.79(m,1H),7.05(m,1H),7.11(m,1H),7.26−7.52(m,5H),7.85(d,1H),8.1(bs,1H),8.98及び9.08(2s,1H);MS(ES)753(M+H+);
化合物8b:1H NMRδ1.38(m,3H),2.52(m,1H),2.69(m,3H),2.79(m,1H),3.33(m,1H),3.37(2s,3H),3.64(m,3H),3.88(s,3H),3.84−3.90(m,1H),3.93(2s,3H),4.48(m,1H),4.57(m,1H),4.78(m,1H),7.06(m,1H),7.12(m,1H),7.26−7.43(m,3H),7.50(m,2H),7.86(m,1H),8.1(bs,1H),8.99,9.08,9.13及び9.22(4s,1H);MS(ES)767(M+H+);
化合物8c:1H NMRδ1.44(m,6H),2.63(d,2H),2.70(s,3H),3.35(m,1H),3.38及び3.39(2s,3H),3.63及び3.64(2s,3H),3.87(m,1H),3.88(s,3H),3.93及び3.94(2s,3H),4.48(m,1H),4.55(m,1H),4.79(m,1H),7.05(m,1H),7.12(m,1H),7.31−7.39(m,3H),7.49(m,2H),7.89(d,1H),8.1(bs,1H),9.12及び9.23(2s,1H);MS(ES)781(M+H+);であった。
化合物8a(0.1mg)のPBS緩衝液(pH7.2)/メタノール(300μL、2/1)溶液に20mM DTT溶液(100μL(15等量))を添加し、HPLCにより反応の経過をモニターした。反応があまりに急速であったため検出することができず、数秒で反応が完了し、化合物10を得た。反応中間体である化合物9は検出されなかった。
化合物6a(66mg、0.2mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、DCC(47mg、0.22mmol)、HOBt(31mg、0.22mmol)及び化合物4(50mg、0.2mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(70mg、62%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.44(s、9H)、2.51(t、1H)、2.63(t、2H)、2.93(d、3H)、3.01(t、2H)、3.45(m、2H)、3.55(m、2H)、3.64(m、12H)、3.71(t、2H)、5.01(bs、1H)、6.38(bt、1H)、6.62(m、2H)、7.27(m、1H)、7.43(dd、1H);MS(ES)491(M−56+H+)、513(M−56+Na+)、547(M+H+)、569(M+Na+);
化合物11b:1H NMRδ1.34(d、3H)、1.45(s、9H)、2.30(m、1H)、2.5(t、2H)、2.69(m、1H)、2.93(d、3H)、3.37−3.55(m、5H)、3.63(m、12H)、3.71(t、2H)、4.99(bs、1H)、6.13(bt、1H)、6.62(m、2H)57.25(m、1H)、7.48(dd、1H);MS(ES)505(M−56+H+)、527(M−56+Na+)、543(M−56+K+)、561(M+H+)583(M+Na+);
化合物11c:1.43(s、3H)、1.45(s、9H)、2.46(s、2H)、2.5(t、2H)、2.92及び2.94(2s、3H)、3.33(m、2H)、3.47(t、2H)、3.63(m、12H)、3.70(t、2H)、6.06(bt、1H)、6.63(m、2H)、7.25(m、1H)、7.54(d、1H);MS(ES)519(M−56+H+)、541(M−56+Na+)、575(M+H+)、597(M+Na+);であった。
化合物11a(20mg、0.037mmol)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に、0℃にてトリエチルアミン(15μL、0.11mmol)及び2Nホスゲンのトルエン溶液(55μL、0.11mmol)を添加した。上記混合液を室温にて1時間撹拌した。上記混合液を濃縮し、残りの物質をジクロロメタン(1mL)に溶解し、その後化合物10(14mg、0.030mmol)及びDMAP(9mg、0.076mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を1%のメタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として表題の化合物(23mg、74%)を得た。分析の結果、1H NMRδ1.44(s、9H)、2.49(t、2H)、2.67(m、2H)、2.65及び2.67(2s、3H)、3.07(m、2H)、3.33(s、3H)、3.40(m、3H)、3.51(m、2H)、3.60(m、12H)、3.69(m、2H)、3.87(s、3H)、3.92(s、3H)、3.93(m、1H)、4.52(m、2H)、4.78(m、1H)、6.65、6.74及び6.97(3bt、1H)、7.06(d、1H)、7.12(s、1H)、7.29−7.42(m、3H)、7.50(m、2H)、7.87(d、1H)、8.10及び8.15(2bs、1H)、9.79及び9.58(2s、1H);MS(ES)986(M+H+−56)、1042(M+H+);
化合物12b:1H NMRδ1.32(m、3H)、1.44(s、9H)、2.39(m、1H)、2.48(m、2H)、2.60(m、1H)、2.67及び2.69(2s、3H)、3.32及び3.35(2s、3H)、3.38−3.72(m、20H)、3.88(s、3H)、3.93(s、3H)、3.94(m、1H)、4.52(m、2H)、4.77(m、1H)、6.53、6.67及び6.72(3bt、1H)、7.06(d、1H)、7.12(s、1H)、7.29−7.39(m、3H)、7.49(m、2H)、7.88(d、1H)、8.12及び8.25(2bs、1H)、9.13、9.36、10.08及び10.21(4s、1H);MS(ES)1000(M+H+−56)、1056(M+H+)、1078(M+Na+)、1084(M+K+);
化合物12c:1H NMRδ1.30−1.42(m、3H)、1.44(s、9H)、2.45−2.52(m、4H)、2.69及び2.72(2s、3H)、3.34及び3.35(2s、3H)、3.39−3.72(m、19H)、3.88(s、3H)、3.925及び3.93(2s、3H)、3.94(m、1H)、4.53(m、2H)、4.80(m、1H)、6.63(m、1H)、7.06(dd、1H)、7.13(d、1H)、7.25−7.39(m、3H)、7.50(m、2H)、7.89(d、1H)、8.10及び8.27(2bs、1H)、9.99及び10.191(2s、1H);MS(ES)1014(M+H+−56)、1070(M+H+)、1108(M+K+);であった。
化合物12a(23mg、0.022mmol)をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(1mL、1/1)溶液に溶解し、上記混合液を30分間室温にて撹拌の後、濃縮し、生成物(21mg、100%)を得た。分析の結果、1H NMRδ2.60(t、2H)、2.67及び2.68(2s、3H)、2.75(m、2H)、3.07(m、2H)、3.34(s、3H)、3.38−3.64(m、21H)、3.76(t、2H)、3.88(s、3H)、3.92(s、3H)、3.93(m、1H)、4.53(m、2H)、4.78(m、1H)、7.06(d、1H)、7.13(s、1H)、7.31−7.43(m、3H)、7.49(m、2H)、7.87(d、1H)、8.10及び8.15(2bs、1H)、9.44及び9.65(2s、1H);MS(ES)986(M+H+)、1008(M+Na+)、1024(M+K+);
化合物13b:1H NMRδ1.34(m、3H)、2.56(m、1H)、2.62(m、2H)、2.68(m、3H)、2.8(m、1H)、3.35−3.36(2s、3H)、3.40−3.70(m、18H)、3.77(t、2H)、3.88(s、3H)、3.93及び3.95(2s、3H)、3.94(m、1H)、4.54(m、2H)、4.79(m、1H)、7.07(d、2H)、7.13(s、1H)、7.30−7.42(m、3H)、7.49(m、2H)、7.88(d、1H)、8.11及び8.25(2bs、1H)、9.22、9.37,9.80及び9.92(4s、1H);MS(ES)1000(M+H+)、1022(M+Na+)、1038(M+K+);
化合物13c:1H NMRδ1.30−1.45(m、6H)、2.54(m、2H)、2.61(m、2H)、2.68及び2.69(2s、3H)、3.35−3.36(2s、3H)、3.40−3.70(m、17H)、3.77(t、2H)、3.88(s、3H)、3.92及び3.93(2s、3H)、3.94(m、1H)、4.50(m、2H)、4.80(m、1H)、7.08(m、2H)、7.12(d、1H)、7.29−7.39(m、3H)、7.49(m、2H)、7.89(m、1H)、8.10及び8.25(2bs、1H)、9.88及び10.04(2s、1H);MS(ES)1014(M+H+)、1036(M+Na+)、1054(M+K+);であった。
化合物13a(5.4mg、0.0054mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、PS−カルボジイミド(11.5mg、0.94mmol/g、0.0108mmol)及びPS−DMAP(7.2mg、1.49mmol/g、0.0108mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌し、濾過の後濃縮し、標題の化合物を得た。分析の結果、MS(ES)1082(M+H+)であった。
(実施例5)
化合物30(120mg、0.28mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、HClガスを5分間バブリングした。上記反応溶液をさらに30分間室温で撹拌し、上記混合液を濃縮した。エーテルを上記反応溶液に添加し、白い沈殿物をフィルターにて回収した。固体を減圧下で一晩乾燥させ、目的の化合物100mgを得た。LC−MS(ESI)による分析の結果、324(M+H+)であり、更に浄化せずに次の工程に使用した。この化合物(100mg、0.24mmol)のDMF(5mL)溶液に、化合物31(65mg、0.26mmol)、HATU(100mg、0.26mmol)及びTEA(91μL、0.52mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を0.1%のTFAの水及びアセトニトリル溶液を用い、半調製済みのHPLCにより精製し、油状物として化合物32(110mg、80%)を得た。目的の化合物をLC−MS(ESI)により分析した結果、555(M+H+)であった。
化合物32(110mg、0.2mmol)及びパラジウム炭(20mg)のDCM(10mL)及びメタノール(5mL)溶液を、水素雰囲気下、通常圧・室温にて12時間撹拌した。パラジウムを濾過し、上記反応溶液を濃縮し、残りの物質を0.1%TFAの水及びアセトニトリル溶液を用い、半調製済みのHPLCにより精製し、油状物として目的化合物(80mg、78%)を得た。LC−MS(ESI)による分析の結果、465(M+H+)であった。残りの物質(80mg、0.17mmol)のジクロロメタン(10mL)及びTHF(5mL)の溶液に、0℃にてPNPCl(4−ニトロフェニルクロロギ酸塩)(137mg、0.68mmol)及びトリエチルアミン(144μL、1.02mmol)を添加した。得られた上記混合液を、0℃にて12時間、その後室温にて30分間撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残りの物質を真空乾燥し、エチルエーテル(100mL)により沈殿させ、黄色の固体として化合物33(90mg、82%)を得た。LC−MS(ESI)による分析の結果、631(M+H+)であった。
化合物33(60mg、0.1mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温にてBoc−N,Nジメチルエチルジアミン(84mg、0.38mmol)及びトリエチルアミン(26μL、0.1mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて12時間撹拌した。反応混合液を真空濃縮し、残りの物質をエチルエーテル(100mL)を使用して抽出し、Boc保護された化合物34を得た。更に浄化せずに次の工程に使用した。Boc保護された化合物34を10mLのTFAに溶解し、上記反応溶液を室温にて60分撹拌した。反応混合液を真空濃縮し、残りの物質をエチルエーテル(100mL)を用いて抽出し、黄色の固体として化合物46を得た。LC−MS(ESI)による分析の結果、631(M+H+)であった。
2−ブロモエチルアミンブロミド(5g、24.4mmol)のDMF(50mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、48.8mmol)及びベンジルクロロギ酸塩(3.48mL、24.4mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて2時間撹拌した。上記反応溶液を濃縮し、残りの物質を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(3/7)を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物(4g、64%)として目的の化合物34を得た。分析の結果、1H NMR(CDCl3)δ3.54(bs、2H)、3.61(bs、2H)、5.12(s、2H)、7.36(m、5H)であった。
化合物34(3.34g、12.99mmol)及びバリンtert−ブチルエステル(3.27g、15.59mmol)のDMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム(5.39g、38.97mmol)及びヨウ化カリウム(2.59g、15.59mmol)を添加した。得られた上記混合液を100℃にて一晩撹拌した。上記反応溶液を濃縮し、残りの物質を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2/8)を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として所望の化合物35(3.12g、69%)を得た。分析の結果、1H NMR(CDCl3)δ0.92(m、6H)、1.46(s、9H)、1.86(m、1H)、2.53(m、1H)、2.80(m、2H)、3.18(m、1H)、3.31(m、1H)、5.10(s、2H)、5.25(bs、1H)、7.36(m、5H);LC−MS(ESI)296(M+H−t−butyl+)、352(M+H+)であった。
化合物35(3.4g、9.72mmol)及びパラジウム炭(200mg)のメタノール(30mL)溶液を、水素雰囲気下、通常圧・室温にて静置した。得られた上記混合液を2時間室温にて撹拌した。パラジウムを濾過し、上記反応溶液を濃縮乾燥し、油状物として目的の化合物36(2.1g、98%)を得た。
化合物36(2.1g、9.72mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、0℃にてFmocOSu(9−フルオレニルメトキシカルボニル−N−ヒドロキシスクシニミドエステル)(3.28g、9.72mmol)を添加した。得られた上記混合液を0℃で2時間撹拌した。溶媒を遠心乾燥により除去し、残りの物質を、溶離剤としてジクロロメタン、0.5%メタノールのジクロロメタン溶液、及び最後に1%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物として目的の化合物37(2.55g、60%)を得た。分析の結果、1H NMR(CDCl3)δ0.95(ft、6H)、1.48(s、9H)、1.90(m、1H)、2.55(m、1H)、2.82(m、2H)、3.18(m、1H)、3.32(m、1H)、4.24(m、1H)、4.37(m、2H)、5.40(bs、1H)、7.30(m、2H)、7.39(m、2H)、7.60(d、2H)、7.75(d、2H)ppm;LC−MS(ESI)383(M+H−t−butyl+)、440(M+H+)、462(M+Na+)、478(M+K+);であった。
化合物37(177mg、0.4mmol)のテトラヒドロフラン/水(3/1、8mL)溶液に、HClガスを5分間バブリングした。上記反応溶液を37℃にて一晩で撹拌し、上記混合液を濃縮乾燥し、固形物として目的の化合物38(168mg、98%)を得た。LC−MSによる分析の結果、(ESI)383(M+H+)、405(M+Na+)であり、更に浄化せずに次の工程に使用した。分析の結果、LC−MS(ESI)383(M+H+)、405(M+Na+)であった。
化合物5(525mg、0.79mmol)のDMF(5mL)溶液に、N−Boc−N,N’−ジメチルエチレンジアミン(177mg、0.94mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて30分撹拌した。溶媒を除去し、残りの物質を、溶離剤としてジクロロメタン、2%のメタノールのジクロロメタン溶液、及び最後に5%のメタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として目的の化合物39(364mg、65%)を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ1.39(s、9H)、1.56(m、2H)、1.70(m、1H)、1.82(m、1H)、2.70及び2.82(2s、3H)、2.90(s、3H)、3.09(m、1H)、3.17(m、1H)、3.30〜3.37(m、4H)、4.16(t、1H)、4.27(m、1H)、4.33(d、2H)、5.02(bs、2H)、7.24〜7.36(m、6H)、7.51〜7.65(m、4H)、7.74(d、2H)ppm;LC−MS(ESI)618(M+H−Boc+)、662(M+H−t−butyl+)、718(M+H+)、740(M+Na+)、1435(2M+H+);であった。
化合物40を上記化合物17aと同様に調製し、98%収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)396(M+H−Boc+),496(M+H+),517(M+Na+),533(M+K+),992(2M+H+)であった。
化合物40(138mg、0.28mmol)のDMF(4mL)溶液に、化合物38(110mg、0.28mmol)、HOBt(36mg、0.28mmol)及びEDC(1,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg、0.28mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を、溶離剤として0.1%TFAの水及びアセトニトリル溶液を用い、半調製のHPLCにより精製し、油状物として目的の化合物41(178mg、70%)を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ1.04及び1.11(2d、6H)、1.40(s、9H)、1.58(m、2H)、1.77(m、1H)、1.88(m、1H)、2.24(m、1H)、2.72及び2.84(2s、3H)、2.92(s、3H)、3.10〜3.18(m、4H)、3.35〜3.46(m、6H)、3.82(d、1H)、4.22(t、1H)、4.41(m、2H)、4.59(m、1H)、5.04(bs、2H)、7.28〜7.40(m、6H)、7.55(m、2H)、7.63(m、2H)、7.78(d、2H)ppm;LC−MS(ESI)760(M+H−Boc+)、804(M+H−t−butyl+)、860(M+H+)、882(M+Na+)、899(M+K+)であった。
化合物42を上記化合物17aと同様に調製し、98%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)538(M+H−Boc+),582(M+H−t−butyl+),638(M+H+),660(M+Na+)であった。
化合物42(23mg、0.036mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、0℃にてGMBS(N(マレイミドブチリルオキシ)スクシニミドエステル)(14mg、0.05mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(8.4μL、0.05mmol)を添加した。上記混合液を徐々に室温に加温し、さらに30分間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残りの物質を、溶離剤として0.1%TFAの水及びアセトニトリル溶液を用い、半調製済みのHPLCにより精製し、油状物として所望の化合物43(26mg、79%)を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ1.06及び1.12(2d、6H)、1.41(s、9H)、1.59(m、2H)、1.78(m、1H)、1.86〜1.93(m、3H)52.24(m、3H)、2.74及び2.84(2s、3H)、2.93(bs、3H)、3.13〜3.22(m、4H)、3.40〜3.60(m、8H)、3.82(d、1H)、4.60(m、1H)、5.05(bs、2H)、6.80(s、2H)、7.32(m、2H)、7.57(d、2H)、8.78(d、1H)ppm;LC−MS(ESI)703(M+H−Boc+)、747(M+H−t−butyl+)、803(M+H+)、825(M+Na+)、841(M+K+);であった。
化合物44を、上記の化合物15aと同様に調製し、98%の収率にて得た。分析の結果、LC−MS(ESI)703(M+H+)、725(M+Na+)であった。
化合物44(15mg、0.016mmol)及び化合物33(10mg、0.016mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン(5.5μL、0.032mmol)を添加した。得られた上記混合液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りの物質を、溶離剤として0.1%のTFAの水及びアセトニトリル溶液を用い、半調製済みのHPLCにより精製し、油状物として目的の化合物45(10mg、45%)を得た。分析の結果、1H NMR(CD3OD)δ1.02〜1.13(m、6H)、1.55(m、2H)、1.74(m、1H)、1.84〜1.92(m、3H)、2.20〜2.27(m、3H)、2.95〜3.14(m、16H)、3.47〜3.84(m、12H)、3.98(m、1H)、4.2〜4.34(m、3H)、4.57(m、1H)、4.69(m、2H)、5.07〜5.17(m、2H)、6.78(s、2H)、7.16〜7.23(m、3H)、7.30(m、1H)、7.38〜7.47(m、3H)、7.52〜7.58(m、3H)、7.81〜7.92(m、2H)、8.25(bs、1H)ppm;LC−MS(ESI)1194(M+H+)、1215(M+Na+)、1233(M+K+);であった。
(実施例6)
化合物1(100mg、0.24mmol)及び10%のPd−C(35mg)のMeOH/CH2Cl2(1/2、10ml)溶液を、40秒間真空下において脱気した。得られた混合液を、水素雰囲気下に静置し、25℃にて7時間撹拌した。上記反応溶液をセライト(CH2Cl2、ウォッシュ)にて濾過した。溶媒を真空下にて除去した。EtOAc/ヘキサン(2/8)を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、化合物2(77mg、98%)を得た。分析の結果、1H NMR(DMSO−d6)δ10.36(s、1H)、8.04(d、1H、J=8.2Hz)、7.72(d、1H、J=8.2Hz)、7.61(br s、1H)、7.45(t、1H、J=8.4Hz)、7.261(t、1H、J=8.4Hz)4.06(m、4H)、3.73(m、1H)、1.52(s、9H);であった。
化合物2(35mg、0.1mmol)の4M HCl−EtOAc(5ml)溶液を、30分間Arガスの雰囲気下、25℃にて撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残りの物質に、5−アセチルインドン−2−カルボキシル酸(24.4mg、0.12mmol)を添加した。EDC(22.9mg、0.12mmol)のDMF(3ml)溶液を添加し、上記反応溶液を25℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し。粗精製物を、10%MeOHのCH2Cl2溶液を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、化合物4(40.7mg、93%)を得た。分析の結果、1H NMR(DMSO−d6)512.13(s、1H)、10.47(s、1H)、8.45(s、1H)、8.10(d、1H、J=8.4Hz)、7.96(br s、1H)、7.85(d、2H、J=8.4Hz)、7.54(d、1H、J=8.4Hz)、7.51(t、1H、J=8.2Hz)、7.36(t、1H、J=1.6)、7.35(s、1H)、4.81(t、1H、11.2Hz)、4.54(dd、1H、8.8Hz)、4.23(m、1H)、4.01(dd、1H、J=10.2Hz)、3.86(dd、1H、J=10.7Hz)、2.61(s、3H);であった。
4−メチル−1−ピペラジンカルボニルクロライド塩酸(19.9mg、0.1mmol)を、化合物4(20mg、0.05mmol)及び無水ピリジン(25μml、0.3mmol)を含む、3%アリルアルコールの無水メチレンクロライド(4ml)溶液に添加し、上記混合液を16時間撹拌した。上記粗生成物をシリカゲルにより精製し、化合物5(23.6mg、91%)を得た。分析の結果、1H NMR(DMSO−d6)δ12.03(s、1H)、8.41(s、1H)、8.21(s、1H)、8.01(d、1H、J=8.4Hz)、7.88(d、1H、J=8.4Hz)、7.82(dd、1H、J=8.4Hz)、7.58(t、1H、J=8.1Hz)、7.51(d、1H、J=8.4Hz)、7.46(t、1H、J=7.6Hz)、7.37(s、1H)、4.86(t、1H、J=10.8Hz)、4.57(dd、1H、J=10.8Hz)、4.38(m、1H)、4.06(dd、1H、J=10.8Hz)、3.86(dd、1H、J=11Hz)、3.41(br、4H)、3.29(br、4H)、2.82(s、3H)、2.57(s、3H);であった。
化合物5(13mg、24μmol)及びリンカー6(16.9mg、31μmol)を、5%の酢酸の無水メチレンクロライド(1ml)溶液に溶解し、25℃で30分間撹拌した。溶媒を完全に真空内で除去し、HPLC(SymmetryPrep C18、7μm、19×150mmのカラム)により精製し、化合物7(18.5mg、81%)を得た。MS分析の結果、C48H57ClN8O11(M+H)m/z958.38,found:958.10;と算出された。
(実施例7)
本発明の細胞障害性化合物の生物学的活性は、確立した3Hチミジン増殖アッセイにより解析することができる。これは放射性同位元素で識別された3Hチミジンの外部からの取り込みを測定することによりDNA合成を解析する方法であり、細胞増殖を数量化する簡便な方法である。この分析は、非常に再現性が高く、多数の化合物に適用することができる。
(実施例8)
この実施例は、ターゲティング薬品(X4)などの抗体に、本発明の薬剤−リンカー分子(任意に、例えばスペーサー、反応性官能基など他の基を含む)を接合する反応条件及び方法に関する。その反応及び方法は単なる例示に過ぎず、本発明を限定するものではない。抗体に薬剤−リンカー分子を接合する他の方法は当業者に公知である。
Claims (139)
- 以下の一般式で示される、化合物。
L1は自己犠牲リンカーであり、
mは0、1、2、3、4、5又は6の整数であり、
Fは以下に示す構造を有するリンカーであり、
cは1から20までのいずれかの整数であり、
L2は自己犠牲リンカーであり、
L3は第一級若しくは第二級アミン、又はカルボキシル基を有するスペーサー基であり、ここで、L3が存在する場合、mが0であり、L3のアミン基がDのペンダント基のカルボキシル基とアミド結合を形成するか、又はL3のカルボキシル基がDのペンダント基のアミン基とアミド結合を形成し、
oは0又は1であり、
L4はリンカー要素であり、ここで、L4は直接(AA1)cのN末端と結合するカルボキシルアシル基を含まず、
pは0又は1であり、並びに
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素である。) - L3が芳香族の基を有する、請求項3に記載の化合物。
- L3が安息香酸基、アニリン基又はインドール基を有する、請求項4に記載の化合物。
- L4が非環状部分を有する、請求項1から6のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の可溶性を増大させる、請求項1から7のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の凝集を減少させる、請求項1から8のいずれか一つに記載の化合物。
- L4がポリエチレングリコール部分を有する、請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が3から12の繰り返し単位を有する、請求項10に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が2から6の繰り返し単位を有する、請求項11に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が4つの繰り返し単位を有する、請求項12に記載の化合物。
- (AA1)cが、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼによって切断可能なペプチド配列である、請求項1から13のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記プロテアーゼが、リソソーム由来プロテアーゼである、請求項14に記載の化合物。
- cが2から6までのいずれかの整数である、請求項1から15のいずれか一つに記載の化合物。
- cが2、3又は4である、請求項16に記載の化合物。
- 薬剤部分の最も近くに位置する(AA1)cのアミノ酸が、Ala、Asn、Asp、Cit、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValからなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物。
- (AA1)cが、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号1)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号2)及びGly−Phe−Leu−Gly(配列番号3)からなる群から選択されるペプチド配列である、請求項1から18のいずれか一つに記載の化合物。
- (AA1)cが、Val−Cit又はVal−Lysである、請求項1から19のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが細胞障害性薬剤である、請求項1から20のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシル、スルフィドリル及びカルボキシル基からなる群から選択される、化学的に反応性の官能基を有する、請求項21に記載の化合物。
- Dが、
デュオカルマイシン、CC−1065、CBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、MCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、CCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、ドキソルビシン、ドキソルビシン複合体、モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、ドラスタチン、ドラスタチン−10、コンブレタスタチン、カリチェアミシン、マイタンシン、マイタンシンアナログ、DMI、アウリスタチンE、アウリスタチンEB、アウリスタチンEFP、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、5−ベンゾイルバレリン酸−AEエステル(AEVB)、チューブリシン、ジソラゾール、エポシロン、パクリタキセル、ドセタキセル、SN−38、トポテカン、リゾキシン、エキノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エストラムスチン、セマドチン、エリューテロビン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、リューロシン、リューロシダイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン複合体、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、リン酸エトポシド、ビンクリスチン、タキソール、タキソテールレチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン及びカンプトセシン、
からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。 - Dが以下に示す構造を有する、請求項1から23のいずれか一つに記載の化合物。
E及びGは、独立に水素原子、飽和若しくは不飽和アルキル、飽和若しくは不飽和ヘテロアルキル基、ヘテロ原子及び単結合から選択される要素であるか、又はE及びGが結合し、飽和若しくは不飽和アリール、飽和若しくは不飽和ヘテロアリール及び飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される環状部を形成し、
Xは、酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり、
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり、
R3は、(=O)、SR11、NHR11及びOR11からなる群から選択される要素であり、
ここで、R11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、
R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリール基から選択され、ここで、R12及びR13が、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成するために任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2からなる基から独立に選択され、nが1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和へテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアリール及び飽和又は不飽和ペプチジル基から選択され、ここで、R15及びR16が、それらが結合する窒素原子と共に4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成するために任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し;並びに、
R7は、CH2−X1又は前記シクロプロピル環においてR6と連結する−CH2−であり、ここでX1が脱離基であり、ここでR11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つが、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はFに結合させる。) - Dが以下に示す構造を有する、請求項24に記載の化合物。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8が置換アルキル、非置換アルキル、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる基から選択される要素であり、ここで、R9及びR10が水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキルから独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、置換アルキル又は非置換低級アルキルであり;
R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はFに結合させる。) - R2が、非置換低級アルキルである、請求項25に記載の化合物。
- Dが、以下に示す構造を有する、請求項24に記載の化合物。
ここで、R23は水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8がNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R1’は水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル又はC(O)R8であり、ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキルであり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つが、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はFに結合させる。) - Fが、以下に示す構造を有する、請求項2に記載の化合物。
Kは、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21及びOR21、からなる群から選択される要素であり、
ここで、R21及びR22は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、からなる群から独立に選択され;
aは0,1、2、3又は4のいずれかの整数である。) - 以下に示す構造を有する、請求項29に記載の化合物。
Xは酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり;
R23は水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、OR15及びO(CH2)nN(CH3)2、からなる群から独立に選択される要素であり、
ここで、nは1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和から独立に選択され、ここで、R15及びR16が、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合し、4員環から6員環の飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有する。) - 以下に記載の構造、すなわち
ここで、X1が脱離基であり;
Z及びXが、酸素原子、硫黄原子及びNR23から独立に選択される要素であり、ここで、R23が、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシルから選択される要素であり;
R3が、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、OR15及びO(CH2)nN(CH3)2からなる群から選択され、
ここで、nが1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16が、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和から独立に選択され、ここで、R15及びR16が、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有する、請求項3に記載の化合物。 - 以下の一般式で示される、化合物。
L1は自己犠牲リンカーであり、
mは、0、1、2、3、4、5又は6のいずれかの整数であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカー要素であり;
pは0又は1であり;
Hは、以下に記載の構造、すなわち
ここで、n1は1から10のいずれかの整数であり;
n2は0、1又は2であり;
各々のR24は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル及び非置換ヘテロアルキルからなる群から独立に選択される要素であり;
Iは、結合又は以下に記載の化合物、すなわち
n4は1、2又は3であり、
ここで、Iが結合、n1が3、n2が1であるとき、Dは以下の化合物、すなわち
であり、ここで、RはMe又はCH2−CH2−NMe2である。) - フェニル環上の置換が、パラ位での置換である、請求項38に記載の化合物。
- n1が、2、3又は4である、請求項38又は39のいずれか一つに記載の化合物。
- n1が3である、請求項40に記載の化合物。
- n2が1である、請求項38から41のいずれか一つに記載の化合物。
- Iが結合である、請求項42に記載の化合物。
- Hが、開裂により6員環を有する自己犠牲リンカーを形成する、請求項38から43のいずれか一つに記載の化合物。
- n3が0であり、n4が2である、請求項42に記載の化合物。
- Hが、開裂により2つの5員環を有する自己犠牲リンカーを形成する、請求項38から43のいずれか一つに記載の化合物。
- 開裂により、Hが5員環を有する自己犠牲リンカーを形成するか、Hが7員環を有する自己犠牲リンカーを形成するか、又はHが5員環を有する自己犠牲リンカー及び6員環を有する自己犠牲リンカーを形成する、請求項38から43のいずれか一つに記載の化合物。
- n1が2、3又は4である、請求項48に記載の化合物。
- n1が3である、請求項48に記載の化合物。
- R24の各々が、CH3及び水素原子から独立に選択される、請求項48から50のいずれか一つの化合物。
- R24の各々が水素原子である、請求項48から51のいずれか一つに記載の化合物。
- n1が3である、請求項53に記載の化合物。
- R24の各々が、CH3及び水素原子から独立に選択される、請求項53に記載の化合物。
- Hが、ジェミナル構造のジメチル置換を有する、請求項53に記載の化合物。
- 各々のR24が、独立に水素原子又は飽和若しくは不飽和アルキル基である、請求項56に記載の化合物。
- Dが、細胞障害性薬剤である、請求項38から58のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシル、スルフィドリル及びカルボキシル基からなる群から選択される、化学反応性の官能基を有する、請求項38から59のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、
デュオカルマイシン、CC−1065、CBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、MCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、CCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、ドキソルビシン、ドキソルビシン複合体、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン、ドレスタチン−10、コンブレタスタチン、カリケアミシン、マイタンシン、マイタンシンアナログ、DMI、アウリスタチンE、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、5−ベンゾイルバレリン酸−AEエステル(AEVB)、チューブリシン、ジソラゾール、エポシロン、パクリタキセル、ドセタキセル、SN−38、トポテカン、リゾキシン、エキノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エストラムスチン、セマドチン、エリューテロビン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、リューロシン、リューロシダイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン複合体、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、エトポシドリン酸塩、ビンクリスチン、タキソール、タキソテールレチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン及びカンプトセシン、
からなる群から選択される、請求項38から60のいずれか一つに記載の化合物。 - Dが、以下の構造を有する、請求項38から61のいずれか一つに記載の化合物。
E及びGは、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、ヘテロ原子、単結合から独立に選択される要素であるか、又は、E及びGが結合して、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される環状部を形成し;
Xは、酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり;
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R3は、(=O)SR11、NHR11、及びOR11からなる群から選択される要素であり、
ここで、R11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、
R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリールから独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R4、R4’、R5及びR5’は、以下の群、すなわち、
水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2
から独立に選択される要素であり、
nは、1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が接続してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又はR6と前記シクロプロピル環において連結する−CH2−であり、ここでX1が脱離基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも一つは、前記薬剤を、もし存在するときはL1と、又はHと結合させる。) - Dが、以下の構造を有する、請求項62に記載の化合物。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、置換アルキル、非置換アルキル、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、置換アルキル又は非置換低級アルキル基であり;
R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はHに結合させる。) - R2が、非置換低級アルキルである、請求項63に記載の化合物。
- Dが以下に記載の構造を有する、請求項62に記載の化合物。
ここで、R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8がNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル又はC(O)R8であり、ここで、R8がNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はHに結合させる。) - L4が、非環状部分を有する、請求項38から65のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の溶解性を増加させる、請求項38から66のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の凝集を減少させる、請求項38から67のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、ポリエチレングリコール部分を有する、請求項38から68のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、3から12の繰り返し単位を有する、請求項69に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、2から6の繰り返し単位を有する、請求項70に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、4つの繰り返し単位を有する、請求項71に記載の化合物。
- 以下の一般式で示される、化合物。
L1は自己犠牲リンカーであり;
mは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカーであり;
pは0又は1であり;
Jは、以下の構造、すなわち、
ここで、各々のR24は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル及び非置換ヘテロアルキル基からなる群から独立に選択される要素であり;
各々のKは、以下からなる群、すなわち、
水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR21R22、NR21COR22、OCONR21R22、OCOR21及びOR21、
から独立に選択される要素であり、
ここで、R21及びR22は、以下からなる群、すなわち、
水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル及び非置換ヘテロシクロアルキル基、
から独立に選択され;
aは0、1、2、3又は4のいずれかの整数であり;
dは0、1、2、3、4、5又は6のいずれかの整数である。) - dが、1又は2である、請求項80に記載の化合物。
- Dが、細胞障害性薬剤である、請求項78から83のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシル、スルフィドリル及びカルボキシル基からなる群から選択される、化学的に反応性の官能基を有する、請求項78から84のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、以下の群、すなわち、
デュオカルマイシン、CC−1065、CBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、MCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、CCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、ドキソルビシン、ドキソルビシン複合体、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン、ドレスタチン−10、コンブレタスタチン、カリケアミシン、マイタンシン、マイタンシンアナログ、DMI、アウリスタチンE、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、5−ベンゾイルバレリン酸AEエステル(AEVB)、チューブリシン、ジソラゾール、エポシロン、パクリタキセル、ドセタキセル、SN−38、トポテカン、リゾキシン、エキノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エストラムスチン、セマドチン、エリューテロビン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、リューロシン、リューロシダイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン複合体、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、エトポシドリン酸塩、ビンクリスチン、タキソール、タキソテールレチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン及びカンプトセシン、
から選択される、請求項78から85のいずれか一つに記載の化合物。 - Dが、以下の構造を有する、請求項78から86のいずれか一つに記載の化合物。
E及びGは、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、ヘテロ原子、単結合から独立に選択される要素であるか、又は、E及びGが結合して飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキルから選択される環状部を形成し;
Xは、酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり;
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシルから選択される要素であり;
R3は、(=O)SR11、NHR11、及びOR11からなる群から選択される要素であり、
ここで、R11は水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、
R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリールから独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R4、R4’、R5及びR5’は、以下の群、すなわち、
水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2、
から独立に選択される要素であり、
nは1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に任意に接続して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が接続してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又はR6と前記シクロプロピル環において連結する−CH2−であり、ここで、X1が脱離基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも一つは、前記薬剤を、もし存在するときはL1と、又はJと結合させる。) - Dが以下の構造を有する、請求項87に記載の化合物。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、置換アルキル、非置換アルキル基、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、置換アルキル又は非置換低級アルキル基であり;
R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はJに結合させる。) - R2が、非置換低級アルキル基である、請求項88に記載の化合物。
- Dが、以下の構造を有する、請求項87に記載の化合物。
ここで、R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、NR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基又はC(O)R8であり、ここで、R8は、NR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’が水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はJに結合させる。) - L4が、非環状部分を有する、請求項78から90のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の溶解性を増加させる、請求項78から91のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の凝集を減少させる、請求項78から92のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、ポリエチレングリコール部分を有する、請求項78から93のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、3から12の繰り返し単位を有する、請求項94に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、2から6の繰り返し単位を有する、請求項95に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、4つの繰り返し単位を有する、請求項96に記載の化合物。
- 以下の一般式で示される、化合物。
L1は自己犠牲リンカーであり;
mは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
L4はリンカーであり;
pは0又は1であり;
Hは、以下の構造、すなわち、
ここで、qは0、1,2、3、4、5又は6であり;
ここで、各々のR24は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル及び非置換ヘテロアルキル基からなる群から独立に選択される要素であり、
このヒドラジン構造はまた、5員環、6員環又は7員環を有する環状構造を形成することができ、付加的な構成要素を付加して多数の環を形成することができる。) - Hが、開裂により6員環を有する自己犠牲リンカーを形成する、請求項100に記載の化合物。
- Hが、開裂により二つの5員環を有する自己犠牲リンカーを形成する、請求項100に記載の化合物。
- Dが、細胞障害性薬剤である、請求項100から102のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシル、スルフィドリル及びカルボキシルからなる群から選択される、化学的に反応性の官能基を有する、請求項100から103のいずれか一つに記載の化合物。
- Dが、以下の群、すなわち、
デュオカルマイシン、CC−1065、CBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、MCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、CCBIを主成分とするデュオカルマイシンアナログ、ドキソルビシン、ドキソルビシン複合体、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン、ドレスタチン−10、コンブレタスタチン、カリケアミシン、マイタンシン、マイタンシンアナログ、DMI、アウリスタチンE、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、5−ベンゾイルバレリン酸AEエステル(AEVB)、チューブリシン、ジソラゾール、エポシロン、パクリタキセル、ドセタキセル、SN−38、トポテカン、リゾキシン、エキノマイシン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エストラムスチン、セマドチン、エリューテロビン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、リューロシン、リューロシダイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン複合体、マイトマイシンC、マイトマイシンA、カルミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、エトポシドリン酸塩、ビンクリスチン、タキソール、タキソテールレチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン及びカンプトセシン、
から選択される、請求項100から104のいずれか一つに記載の化合物。 - Dが、以下の構造を有する、請求項100から105のいずれか一つに記載の化合物。
E及びGは、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル基、ヘテロ原子、単結合から独立に選択される要素であるか、又は、E及びGが結合して飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール及び飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル基から選択される環状部を形成し;
Xは、酸素原子、硫黄原子及びNR23から選択される要素であり;
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシルから選択される要素であり;
R3は、(=O)SR11、NHR11、及びOR11からなる群から選択される要素であり、
ここで、R11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、
R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリール基から独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R4、R4’、R5及びR5’は、以下の群、すなわち、
水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2、
から独立に選択される要素であり、
nは1から20のいずれかの整数であり;
R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が接続してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又はR6と前記シクロプロピル環において連結する−CH2−であり、ここで、X1が脱離基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも一つは、前記薬剤を、もし存在するときはL1と、又はFと結合させる。) - Dが、以下の構造を有する、請求項106に記載の化合物。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、置換アルキル、非置換アルキル基、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2が水素原子、置換アルキル又は非置換低級アルキル基であり;
R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はHに結合させる。) - R2が、非置換低級アルキル基である、請求項107に記載の化合物。
- Dが、以下に記載の構造を有する、請求項106に記載の化合物。
ここで、R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、ここで、R8は、NR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基又はC(O)R8であり、ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、
ここで、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
ここで、R11、R12、R13、R15又はR16のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はHに結合させる。) - L4が、非環状部分を有する、請求項100から109のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の溶解性を増加させる、請求項100から110のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、L4を欠く化合物と比較して、化合物の凝集を減少させる、請求項100から111のいずれか一つに記載の化合物。
- L4が、ポリエチレングリコール部分を有する、請求項100から112のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、3から12の繰り返し単位を有する、請求項113に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、2から6の繰り返し単位を有する、請求項114に記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール部分が、4つの繰り返し単位を有する、請求項115に記載の化合物。
- 以下の一般式で示される、化合物。
mは整数0、1、2、3、4、5又は6であり;
L4はリンカーであり、ここで、L4は直接(AA1)cのN末端に結合するカルボキシルアシル基を含まず;
pは0又は1であり;
X4は、保護された反応性官能基、保護されない反応性官能基、検出可能なラベル及びターゲティング試薬からなる群から選択される要素であり;
Qは開裂可能なリンカーであり;
D1は、以下の一般式、すなわち、
R23は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及びアシル基から選択される要素であり;
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基、C(O)R8又はCO2R8であり、
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル基又はC(O)R8であり、
ここで、R8はNR9R10及びOR9から選択される要素であり、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は、水素原子又は飽和又は不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
R3は、SR11、NHR11及びOR11からなる群から選択される要素であり、ここで、R11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択される要素であり、R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリール基から独立に選択される要素であり、ここで、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
ここで、R11、R12及びR13のうち少なくとも一つは、前記薬剤を、存在するときはL1に、又はQに結合させ、
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又は前記シクロプロピル環でR6と結合した−CH2−であり、ここで、X1が脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nNR24R25からなる群から独立に選択される要素であり、ここでnは1から20のいずれかの整数であり;
ここで、R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環状を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R24及びR25は、非置換アルキルから独立に選択され、R4、R4’、R5及びR5’のうち少なくとも一つは、O(CH2)nNR24R25である。) - nが2である、請求項118に記載の化合物。
- R24及びR25が、メチル基である、請求項118又は119に記載の化合物。
- R4’、R5及びR5’が水素原子であり、R4がO(CH2)nNR24R25である、請求項118から120のいずれか一つに記載の化合物。
- R4がO(CH2)2N(CH3)2である、請求項121に記載の化合物。
- R1、R1’、R2及びR2’が、水素原子である、請求項118から122のいずれか一つに記載の化合物。
- 以下の一般式で表される、化合物。
R1は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、
R1’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル又はC(O)R8であり、
各々のR8は、NR9R10及びOR9から独立に選択される要素であり、R9及びR10は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル及び飽和又は不飽和ヘテロアルキル基から独立に選択される要素であり;
R2は、水素原子、飽和若しくは不飽和低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ基又はアルコキシル基であり;
R2’は、水素原子、飽和又は不飽和低級アルキル又は非置換ヘテロアルキル基であり、
R3は、SR11、NHR11及びOR11からなる基から選択される要素であり、ここで、R11は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル基、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14)からなる群から選択される要素であり、ここで、R12、R13及びR14は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル及び飽和又は不飽和アリール基から独立に選択されるか、又は、R12及びR13は、それらが結合する窒素原子又は炭素原子と共に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6は、存在するか又は存在しない単結合であり、存在するときはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し;
R7は、CH2−X1又は前記シクロプロピル環においてR6と結び付いた−CH2−であり、ここで、X1は脱離基であり、
R4、R4’、R5及びR5’は、水素原子、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nNR24R25からなる群から独立に選択される要素であり、ここでnは1から20のいずれかの整数であり;
ここで、R15及びR16は、水素原子、飽和又は不飽和アルキル、飽和又は不飽和ヘテロアルキル、飽和又は不飽和アリール、飽和又は不飽和ヘテロアリール、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル及び飽和又は不飽和ペプチジル基から独立に選択され、ここで、R15及びR16は、それらが結合する窒素原子と任意に結合して4員環から6員環を有する飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、任意に2つ以上のヘテロ原子を有し;
R24及びR25は、非置換アルキル基から独立に選択され、R4、R4’、R5及びR5’のうち少なくとも一つは、O(CH2)nNR24R25である。) - R4がO(CH2)nNR24R25である、請求項125に記載の化合物。
- R4がO(CH2)nN(CH3)2である、請求項126に記載の化合物。
- R4’、R5及びR5’が水素原子である、請求項l27に記載の化合物。
- R6が存在せず、R7がCH2−X1であり、ここで、X1がF、Cl又はBrである、請求項125から128のいずれか一つに記載の化合物。
- R1、R1’、R2及びR2’が水素原子である、請求項125から129のいずれか一つに記載の化合物。
- Xが酸素原子であり、Zが酸素原子である、請求項125から130のいずれか一つに記載の化合物。
- 請求項1から135のいずれか一つの化合物、及び医薬的に許容される担体を有する医薬組成物。
- 細胞を殺す方法であり、前記方法が、前記細胞を殺すのに十分な量の請求項1から135のいずれか一つに記載の化合物をその細胞に対して投与することを含む、方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項137に記載の方法。
- 哺乳類の患者において腫瘍の成長を遅延又は抑止する方法であり、前記成長を遅延又は停止するのに充分な量の請求項1から135のいずれか一つに記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
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