JP7181181B2 - 抗her3抗体-薬物コンジュゲート投与によるegfr-tki抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法 - Google Patents
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Description
[1]
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、EGFR-TKI抵抗性の非小細胞肺癌の治療剤。
非小細胞肺癌がEGFR T790M変異陰性の非小細胞肺癌である、[1]に記載の治療剤。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[1]又は[2]に記載の治療剤。
EGFR-TKIが、オシメルチニブである、[1]又は[2]に記載の治療剤。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブである、[2]に記載の治療剤。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、又はエルロチニブである、[2]に記載の治療剤。
非小細胞肺癌がHER3を発現している、[1]~[6]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲートである、[1]~[7]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、[1]~[8]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体が、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[1]~[8]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体が、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[1]~[8]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[11]に記載の治療剤。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[1]~[12]のいずれか一項に記載の治療剤。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[1]~[12]のいずれか一項に記載の治療剤。
第二の薬剤と併用して投与されることを特徴とする、[1]~[14]のいずれか一項に記載の治療剤。
第二の薬剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[15]に記載の治療剤。
第二の薬剤がエルロチニブである、[16]に記載の治療剤。
第二の薬剤がオシメルチニブである、[16]に記載の治療剤。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする、EGFR-TKI抵抗性の非小細胞肺癌の治療方法。
非小細胞肺癌がEGFR T790M変異陰性の非小細胞肺癌である、[19]に記載の治療方法。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[19]又は[20]に記載の治療方法。
EGFR-TKIが、オシメルチニブである、[19]又は[20]に記載の治療方法。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブである、[20]に記載の治療方法。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、又はエルロチニブである、[20]に記載の治療方法。
非小細胞肺癌がHER3を発現している、[19]~[24]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲートである、[19]~[25]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、[19]~[26]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体が、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[19]~[26]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体が、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[19]~[26]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[29]に記載の治療方法。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[19]~[30]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[19]~[30]のいずれか一項に記載の治療方法。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、第二の薬剤と併用して投与されることを特徴とする、[19]~[32]のいずれか一項に記載の治療方法。
第二の薬剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[33]に記載の治療方法。
第二の薬剤がエルロチニブである、[34]に記載の治療方法。
第二の薬剤がオシメルチニブである、[34]に記載の治療方法。
EGFR-TKI抵抗性の非小細胞肺癌の治療のための、抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
非小細胞肺癌がEGFR T790M変異陰性の非小細胞肺癌である、[37]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[37]又は[38]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
EGFR-TKIが、オシメルチニブである、[37]又は[38]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブである、[38]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、又はエルロチニブである、[38]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
非小細胞肺癌がHER3を発現している、[37]~[42]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲートである、[37]~[43]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、[37]~[44]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体が、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[37]~[44]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体が、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[37]~[44]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[47]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[37]~[48]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[37]~[48]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
第二の薬剤と併用して投与されることを特徴とする、[37]~[50]のいずれか一項に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
第二の薬剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[51]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
第二の薬剤がエルロチニブである、[52]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
第二の薬剤がオシメルチニブである、[52]に記載の抗HER3抗体-薬物コンジュゲート。
EGFR-TKI抵抗性の非小細胞肺癌の治療用の医薬を製造するための、抗HER3抗体-薬物コンジュゲートの使用。
非小細胞肺癌がEGFR T790M変異陰性の非小細胞肺癌である、[55]に記載の使用。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[55]又は[56]に記載の使用。
EGFR-TKIが、オシメルチニブである、[55]又は[56]に記載の使用。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブである、[56]に記載の使用。
EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、又はエルロチニブである、[56]に記載の使用。
非小細胞肺癌がHER3を発現している、[55]~[60]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲートである、[55]~[61]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体が、配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号6で示されるアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含む抗体である、[55]~[62]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体が、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[55]~[62]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体が、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[55]~[62]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[65]に記載の使用。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[55]~[66]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[55]~[66]のいずれか一項に記載の使用。
抗HER3抗体-薬物コンジュゲートが、第二の薬剤と併用して投与されることを特徴とする、[55]~[68]のいずれか一項に記載の使用。
第二の薬剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、[69]に記載の使用。
第二の薬剤がエルロチニブである、[70]に記載の使用。
第二の薬剤がオシメルチニブである、[70]に記載の使用。
に関する。
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲートである。この薬物リンカーは、抗体の鎖間のジスルフィド結合部位(2箇所の重鎖-重鎖間、及び2箇所の重鎖-軽鎖間)において生じたチオール基(言い換えれば、システイン残基の硫黄原子)に結合している。
より好適には、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
更により好適には、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖を含む抗体、又は、前記抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
国際公開第2015/155998号に記載の製造方法に従って、配列番号9で示されるアミノ酸配列からなる重鎖(図1)、及び配列番号10で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖(図2)、を含む、抗HER3抗体(本発明において、「抗HER3抗体(1)」と称する)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER3抗体-薬物コンジュゲート(本発明において「HER3-ADC(1)」と称する)を製造した。HER3-ADC(1)における1抗体あたりの平均薬物結合数は7.6である。
HCC827細胞株をR10培地(10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製))を含有するRPMI1640培地(シグマ製)で培養した。HCC827GR5細胞株は、上記の培地に最終濃度1μMのゲフィチニブを含む培地で培養した。なお、HCC827GR5細胞株は、エルロチニブ単剤及び抗HER3抗体(1)(HER3-ADC(1)の抗体部分)の単剤治療に対して強い感受性を示さないことが報告されている(K Yonesaka et al., Oncogene (2016) 35, 878-886)。HCC827細胞株及びHCC827GR5細胞株を培養後、トリプシン処理によって剥離し、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に懸濁し、100000個/mLの濃度に調製した。各細胞懸濁液50μLをスミロン96wellプレート(住友ベークライト製)の各wellに添加し(5000個/well)、培養を行なった。培養開始3日後に、R10培地に溶解したHER3-ADC(1)希釈液、又は陰性コントロールとして薬剤を含有しないR10培地を添加し、培養を行った(最終の溶液量は各well 100μl、また培養液の最終濃度は0、0.0033、0.01、0.033、0.1、0.33、1、3.3、10μg/mLとした)。治療開始7日目に、CellTiter Glo(プロメガ社製)を各wellに50μLずつ添加後、プレートミキサーで2分間の攪拌し、遮光条件下で30分間静置した。各wellから120μLを分取し、黒色のマイクロプレートに移し、ルミノメーターで発光値を測定した。
1.Total RNAの調製
Total RNAの調製は、Rneasy Mini Kit(Qiagen製)を用いて行なった。HCC827細胞株をR10培地(10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製))を含有するRPMI1640培地(シグマ製)で培養した。HCC827GR5細胞株は、上記の培地に最終濃度1μMのゲフィチニブを含む培地で培養した。HCC827細胞株及びHCC827GR5細胞株を培養後、トリプシン処理によって剥離し、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に懸濁した。各細胞5000000個を回収し、遠心分離後、Buffer RLT(100:1でβメルカプトエタノール含有)600μLを加え30秒間攪拌後、-80°Cで保存した。調製した溶液を溶解後、QIAShredderに添加し、15000 rpmで2分間の遠心分離を行ない、抽出液に70%エタノール600μLを添加し、攪拌した。この溶液をSpin columnに添加後、12000rpmで15秒間遠心分離した。Spin columnに80μLのDNase(+)(70μL BufferRDD、10μL DNaseI stock solution)を添加し、室温にて15分間静置後、700μLのBufferRWを添加し、10000rpm以上で15秒間遠心分離を行なった。Collection tubeを付け替え、500μLのBuffer RPE 添加後、10000rpm以上で15秒間遠心分離し、抽出液を廃棄した。再度500μLのBuffer RPEを加え2分間の遠心分離後、回収用チューブに付け替えSpin columnにRnase-free water 100μLを添加し5分間静置した。12000rpm以上で15秒間の遠心分離を行なった後に、回収用チューブ内のTotal RNA量を測定した。
cDNAの調製は、High Capacity RNA-to-cDNA Kit(Applied Biosystems製)を用いて行なった。2x RT Buffer、20x RT Enzyme Mix、Nuclease-free H20で調製した溶液に、上記操作で調製したRNA 2μgを添加し、Total volume 20μLの溶液を調製した。遠心分離を行い気泡を除去した後にサーマルサイクラーに装着し、37°Cで60分間、95°Cで5分間反応後、4°Cに冷却することによって逆転写反応を行い、cDNAを調製した。
定量的ポリメラーゼチェーンリアクション(qPCR)反応は、MicroAmp Optical96-well Reaction Plateを用いて行なった。上記操作で調製したcDNA 50ngをプレートに添加し、12.5μLのSoraris qPCR Master Mix(2x)、(Thermo Fisher Scientific製)及びHER3のmRNA増幅用のSoraris Primer/Probe set(20x) (Thermo Fisher Scientific製)12.5μL、及び蒸留水を添加した。mRNA量を算出する検量線作成のため、ヒト大腸癌細胞HCT116から同様の手法によって調製したcDNA200、100、20ngについても同様の操作を行なった。各種検体を添加したプレートをABI 7900HT(Applied Biosystems製)に装着し、95°Cで15分間反応後、95°Cで15秒、60°Cで60秒の反応を60サイクル行い、その後4°Cで10分間冷却した後に、各wellの蛍光強度を測定し、PCR産物量を定量することによって、各検体のmRNA量を測定した。
HCC827GR5細胞株は、R10培地(10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリンーストレプトマイシンB(和光純薬製))を含有するRPMI1640培地(シグマ製)に最終濃度1μMのゲフィチニブを含む培地で培養した。HCC827GR5細胞株を培養後、トリプシン処理によって剥離後、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に懸濁し、100000個/mLの濃度に調整した。細胞懸濁液50μLをスミロン96wellプレート(住友ベークライト製)の各wellに添加し(5000個/well)、培養を行なった。培養3日後に、R10培地に溶解したHER3-ADC(1)希釈液(培養液の最終濃度:0、0.0033、0.01、0.033、0.1、0.33、1、3.3、10μg/mL)、エルロチニブ希釈液(培養液の最終濃度:0、0.0033、0.01、0.033、0.1、0.33、1、3.3、10μM)、エルロチニブ(培養液の最終濃度1μM)を含有するR10培地に溶解したHER3-ADC(1)希釈液(培養液の最終濃度:0、0.0033、0.01、0.033、0.1、0.33、1、3.3、10μg/mL)、並びに陰性コントロールとしての薬剤を含有しないR10培地を加え、各wellの最終培養液量100μLとし、培養を行なった。治療開始7日目に、CellTiter Glo(プロメガ社製)を各wellに50μLずつ添加後、プレートミキサーで2分間の攪拌し、遮光条件下で30分間静置した。各wellから120μLを分取し、黒色のマイクロプレートに移し、ルミノメーターで発光値を測定した。
HCC827GR5細胞株をR10培地(10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリンーストレプトマイシンB(和光純薬製))及び最終濃度1μMのエルロチニブを含有するRPMI1640培地(シグマ製)で培養後、トリプシン処理によって剥離後、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、R10培地に懸濁し、75000000個/mLの濃度に調製した。6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/cAJcl-nu/nu)の腹側部皮下に調製した細胞懸濁液100μL(7500000個)を移植後、移植した腫瘍の推定腫瘍体積の平均値が110mm 3 となった、腫瘍移植7日後に群分けを行ない、薬剤の投与を開始した(0日目)。HER3-ADC(1)はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で溶解し、1 mg/mLの濃度に調製した。エルロチニブはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に溶解し、2.75mg/mLに調製した。各薬剤の単剤治療群は0日目から最大49日目まで、調製したHER3-ADC(1)を200μL/マウス(10 mg/kg)で週に一回(合計7回)腹腔内に、調製したエルロチニブを0.18mL/マウス(25 mg/kg)で週に6回(合計19)経口で投与を行った。また、併用治療群においては0日目からHER3-ADC(1)及びエルロチニブを単剤治療群と同じ投与量及びスケジュールでの投与を行った。Control群として投与を行わない群を設定した。いずれの群も一群10匹のマウスを用いた。投与開始後、週二回(0、3、7、10、14、17、21、24、28、31、35、38、41、45、49日目)、腫瘍径(長径、短径)を測定し、下記に示す式にしたがって各群の推定腫瘍体積を算出し、その後、各群の推定腫瘍体積の平均値を算出した。
非小細胞肺癌株であるPC9を、10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製)を含有するRPMI-1640培地(シグマ製)で培養した。培養液中に1 nMのオシメルチニブを添加後に培養し、オシメルチニブの添加濃度を段階的に上昇させて継代培養を行い、最終的に100 nMのオシメルチニブを含有する培地で培養することによって、オシメルチニブ抵抗性PC9細胞株(PC9AZDR7)を樹立した。
PC9及びPC9AZDR7細胞株を10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製)を含有するRPMI1640培地(シグマ製)で培養した。PC9AZDR7は100 nMのオシメルチニブを添加して培養した。PC9及びPC9AZDR7細胞株を培養後、トリプシン処理によって剥離し、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、2%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地に懸濁後、各細胞懸濁液50μLをスミロン96wellプレート(住友ベークライト製)の各wellに添加し(10000個/well)、培養を行なった。培養開始1日後に各種濃度に調製したオシメルチニブ希釈液、又は陰性コントロールとして薬剤を含有しないRPMI-1640培地を添加し、培養を行った。オシメルチニブの最終濃度は0、0.001、0.0033、0.01、0.033、0.1、0.33、1、3.3μMとした。治療開始3日目に、CellTiter Glo(プロメガ社製)を各wellに50μLずつ添加後、プレートミキサーで2分間の攪拌し、遮光条件下で30分間静置した。各wellから120μLを分取し、黒色のマイクロプレートに移し、ルミノメーターで発光値を測定した。
PC9及びPC9AZDR7各細胞株におけるHER3蛋白質の発現はQIFIKIT(Dako製)を用いて測定した。PC9及びPC9AZDR7を培養後、マウス抗ヒトHER3抗体(Clone 1B4C3、Dako製)あるいはマウスIgG2aアイソタイプコントロール抗体を添加後に培養し、FITC複合抗マウスIgG抗体(Dako製)で培養した。各検体をLSRFortessaX-20(BD Biosciences製)を用いて蛍光強度を測定することにより、各細胞株でのHER3蛋白質の発現量を測定した。
PC9及びPC9AZDR7細胞株を10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製)含有RPMI1640培地(シグマ製)で培養した。PC9AZDR7細胞株は最終濃度100nMのオシメルチニブを含有する培地で培養した。培養後、トリプシン処理によって剥離後、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、各細胞懸濁液を調製した。6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/cAJcl-nu/nu)の腹側部皮下に調製した各細胞懸濁液100μL(5000000個)を移植後、移植した腫瘍の推定腫瘍体積の平均値が約200mm3となった時点で群分けを行ない、薬剤の投与を開始した(0日目)。HER3-ADC(1)はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で溶解し、0.6 mg/mLの濃度に調製した。調製したHER3-ADC(1)を100μL/マウス(3 mg/kg)でDay 0に単回の腹腔内で投与を行った。Control群としてPBSのみの投与群を設定した。Control群は8匹、HER3-ADC(1)群は9匹のマウスを用いた。投与開始後、週二回、腫瘍径(長径、短径)を測定し、下記に示す式にしたがって各群の推定腫瘍体積を算出し、その後、各群の推定腫瘍体積の平均値を算出した。
PC9AZDR7細胞株を10%ウシ胎児血清及び1%ペニシリン-ストレプトマイシンB(和光純薬製)および100 nMのオシメルチニブを含有するRPMI1640培地(シグマ製)で培養した。PC9AZDR7細胞株を培養後、トリプシン処理によって剥離し、細胞を回収し、細胞懸濁液中の細胞数を測定し、各細胞懸濁液を調製した。6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/cAJcl-nu/nu)の腹側部皮下に調製した各細胞懸濁液100μL(34000000個)を移植後、移植した腫瘍の推定腫瘍体積の平均値が約60 mm3となった時点で群分けを行ない(0日目)、群分け翌日(1日目)から薬剤の投与を開始した。HER3-ADC(1)はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で溶解し、0.1 mg/mLの濃度に調製した。オシメルチニブは0.1%ジメチルスルフォキシドおよび30%ポリエチレングリコール300を含有する注射用蒸留水に溶解し、0.2 mg/mLの濃度に調製した。各薬剤の単剤群では、HER3-ADC(1)を200μL/マウス(1 mg/kg)でDay 1に腹腔内で投与を行い、オシメルチニブを100μL/マウス(1 mg/kg)でDay 1、2、3、4、5, 8、9、10、11、12, 15、16、17, 18および19に経口で投与を行った。HER3-ADC(1)とオシメルチニブとの併用群は、各薬剤を各単剤群と同一の投与量および投与スケジュールで投与を行った。Control群として投与を行わない群を設定した。Control群は11匹、HER3-ADC(1)単剤群は12匹、オシメルチニブ単剤群は12匹、HER3-ADC(1)とオシメルチニブ併用群は10匹のマウスを用いた。投与開始後、週二回、腫瘍径(長径、短径)を測定し、下記に示す式にしたがって各群の推定腫瘍体積を算出し、その後、各群の推定腫瘍体積の平均値を算出した。
配列番号2:抗HER3抗体(1)のCDRH2のアミノ酸配列
配列番号3:抗HER3抗体(1)のCDRH3のアミノ酸配列
配列番号4:抗HER3抗体(1)のCDRL1のアミノ酸配列
配列番号5:抗HER3抗体(1)のCDRL2のアミノ酸配列
配列番号6:抗HER3抗体(1)のCDRL3のアミノ酸配列
配列番号7:抗HER3抗体(1)の重鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号8:抗HER3抗体(1)の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
配列番号9:抗HER3抗体(1)の重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:抗HER3抗体(1)の軽鎖のアミノ酸配列
Claims (14)
- 非小細胞肺癌がEGFR T790M変異陰性の非小細胞肺癌である、請求項1に記載の治療剤。
- EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、請求項1又は2に記載の治療剤。
- EGFR-TKIが、オシメルチニブである、請求項1又は2に記載の治療剤。
- EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブである、請求項2に記載の治療剤。
- EGFR-TKIが、ゲフィチニブ、又はエルロチニブである、請求項2に記載の治療剤。
- 非小細胞肺癌がHER3を発現している、請求項1~6のいずれか一項に記載の治療剤。
- 抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項1~7のいずれか一項に記載の治療剤。
- 抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項1~8のいずれか一項に記載の治療剤。
- 抗HER3抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項1~8のいずれか一項に記載の治療剤。
- 第二の薬剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項1~10のいずれか一項に記載の治療剤。
- 第二の薬剤がゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブである、請求項11に記載の治療剤。
- 第二の薬剤がエルロチニブである、請求項12に記載の治療剤。
- 第二の薬剤がオシメルチニブである、請求項12に記載の治療剤。
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