JP2007520491A - ベンゾフラン−2−カルボン酸{(s)−3−メチル−1−[(4s,7r)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法 - Google Patents
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(s)−3−メチル−1−[(4s,7r)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドおよび3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドの製造方法に関する。
本発明は、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドおよび3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドの製造方法に関する。
発明の背景
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(式I、下記する)および3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(式II、下記する)は、2001年9月27日に公開された国際公開WO01/70232(出典明示により本明細書に組み入れる)に開示されている、システインプロテアーゼ阻害剤である。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関連する疾患、特に過剰骨または軟骨喪失の疾患、例えば骨粗鬆症、歯周炎および関節炎;およびある種の寄生虫症、例えばマラリアの治療に有用である。
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(式I、下記する)および3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(式II、下記する)は、2001年9月27日に公開された国際公開WO01/70232(出典明示により本明細書に組み入れる)に開示されている、システインプロテアーゼ阻害剤である。かかる化合物は、システインプロテアーゼが関連する疾患、特に過剰骨または軟骨喪失の疾患、例えば骨粗鬆症、歯周炎および関節炎;およびある種の寄生虫症、例えばマラリアの治療に有用である。
WO01/70232は、また、スキーム、特にスキーム2および3において、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド、3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドおよび関連化合物の製造方法を開示している。
WO01/70232に開示されている合成は、グラブス環化工程を利用して、コアの7員アゼパノン環系を構築する、小規模多工程直線的方法である。例えば、出発物質Z−D−アラニノールは、必ずしも容易に市販量で入手することができず、Z−D−アラニノールの場合には、式Iで示される化合物および関連化合物の商業生産に必要とされるキログラム量を得るには非常に高価な製品を必要とするだろう。グラブス環化についで、得られたテトラヒドロアザペンを、3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)でエポキシ化して、3:1の比のcis−/trans−エポキシドを得、これをクロマトグラフィーにより分離する。ついで、単離されたエポキシドを別個に処理する。アジ化ナトリウム開環により、1のエポキシドに関する位置異性体の混合物を得、他のエポキシドに関してはただ1つの位置異性体を得る。有機アジドのシュタウディンガー還元により、アミノ−アルコールジアステレオマーの合成を完了する。アミノ−アルコールジアステレオマーを、Boc−L−ロイシンとカップリングさせ、Cbz保護基を除去する。2−クロロスルホニルピリジンを、2−メルカプトピリジン/塩素ガス/濃HClから使用前に調製し、遊離アミンとカップリングさせて、スルホンアミドを形成する。Boc基をHClで除去し、アミン−HClを、式Iで示される化合物が望ましい場合、所望のカルボン酸である2−ベンゾフランカルボン酸とカップリングさせる。ついで、デス−マーティンペルヨウジナン酸化を用いてケトンを得る。α−アミノケトン立体中心を、還流温度に加熱したEt3N/MeOHでエピマー化して、最初の生成物を正確な立体化学で得る。
式IおよびIIで示される化合物の小規模合成に有用であるが、WO01/70232に開示された方法は、商業規模の生産に最適ではない。式IおよびIIで示される化合物の商業規模の生産の要求を満たす方法が必要とされている。
発明の概要
本発明の目的は、式I:
で示されるベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法、および、式II:
で示される3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドの製造方法を提供することであって、該化合物は、システインおよびセリンプロテアーゼ、より特別にはシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにより特別にはカテプシンファミリーの、最も特別にはカテプシンKのシステインプロテアーゼを阻害し、かかるプロテアーゼの活性を変化させることにより治療的に修飾することができる疾患の治療に有用である。
本発明の他の目的は、式IおよびIIで示される化合物の製造に有用な中間を製造すること、ならびにかかる中間体の製造方法を提供する。
本発明の目的は、式I:
本発明の他の目的は、式IおよびIIで示される化合物の製造に有用な中間を製造すること、ならびにかかる中間体の製造方法を提供する。
発明の詳細な記載
本発明は、式I:
で示される、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法、および式II:
で示される3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドの製造方法を提供する。
本発明は、式I:
一般的に、本発明は、式IおよびIIで示される化合物の製造方法、特に市販規模での製造方法を提供する。参照を容易にするために、下記スキームにおいて記載するのに化合物番号を用いる。
式IおよびIIで示される化合物の実験規模の方法は、WO01/70232に開示されている。本発明の方法は、市販規模における式IおよびIIで示される化合物の最も好ましい製造方法である。
本発明の方法は、下記工程:
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
を、カリウムフタルイミド:
と、アルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸リチウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、化合物1−2N−(α−メチルアリル)フタルイミド;
をラセミ化合物として得ること;
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
工程2.ラセミ化合物1−2をキラルクロマトグラフィーに付して、(R)−エナンチオマー1−3:
を、好ましくは少なくとも90%のエナンチオマー過剰率で得ること(本発明は、クロマトグラフィー、特に多重カラムクロマトグラフィー(MCC)の使用により行われる分割法を利用する。バッチクロマトグラフィーとは対照的に、MCCは、連続向流吸着法である−米国特許第2,985,589号を参照);
工程3.化合物1−3を、C1−6アルキルアミン、C2−6アルカノールアミンまたはC2−6アルキルジアミンと反応させ、ついで、エタノールと共沸蒸留し、ガス状HClで処理して、化合物1−4、(R)−3−アミノ−1−ブテン塩酸塩:
を得ること;
工程4.2−クロロスルホニルピリジンを、アミン塩酸塩1−4と、トリアルキルアミン塩基の存在下でカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント1−5、(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン:
を形成すること;
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製;
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製;
工程2B.エポキシド2−2をミツノブ反応に付して、窒素−保護エポキシドフラグメント2−3、2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
を形成すること;
を含む、エポキシドフラグメントの調製;および
を含む、エポキシドフラグメントの調製;および
C.下記工程:
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を反応させて、N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
を得ること;
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を反応させて、N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
工程6.化合物3−1を、閉環転位用の、遷移金属アルキリデン触媒、好ましくは1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドと反応させて、化合物3−2、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
を得ること;
工程7.化合物3−2を水素化して、ジヒドロ化合物3−3、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
を得ること;
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基を脱保護して、アミノアルコール化合物3−4、(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
を得ること;
(これらの工程は、式IおよびIIで示される化合物の調製に用いられる)
(これらの工程は、式IおよびIIで示される化合物の調製に用いられる)
工程9A(式I).アミノアルコール3−4を側鎖カルボン酸3−5、(2S)−2−[(2−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸:
とカップリングさせて、アゼピンアルコール3−6、ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−1−[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−1(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−3−メチル−ブチル}−アミド:
を得ること;および
工程10A(式I).アミノアルコール3−6を酸化して、式Iで示される化合物を得ること;
工程10A(式I).アミノアルコール3−6を酸化して、式Iで示される化合物を得ること;
あるいは、式IIで示される化合物に関しては:
工程9B(式II).アミノアルコール3−4を側鎖カルボン酸6−3N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン:
とカップリングさせて、アゼピンアルコール5−1、N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド:
を得ること;
工程10B(式II).アミノアルコール5−1を酸化して、式IIで示される化合物を得ること;
を含む、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング;
を含む。
工程9B(式II).アミノアルコール3−4を側鎖カルボン酸6−3N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン:
工程10B(式II).アミノアルコール5−1を酸化して、式IIで示される化合物を得ること;
を含む、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング;
を含む。
下記反応条件を、本発明の方法で利用する:
A.スルホンアミドフラグメントの調製
工程1.この工程は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、非プロトン性非極性溶媒中、好ましくは135℃に加熱したN,N−ジメチルホルムアミド中で行われる。
A.スルホンアミドフラグメントの調製
工程1.この工程は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択されるアルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、非プロトン性非極性溶媒中、好ましくは135℃に加熱したN,N−ジメチルホルムアミド中で行われる。
工程2.ガスクロマトグラフィー(GC)、臨界前/超臨界液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および多重カラムクロマトグラフィー(MCC)からなる群から選択されるキラルクロマトグラフィー法をこの工程において用いることができる。好ましくは、キラル固定相を用いる米国特許第2,985,589号に記載のMCCを用いて、化合物1−3を80〜100%のエナンチオマー過剰率、好ましくは少なくとも90%のエナンチオマー過剰率で得ることができる。
適当には、MCCは、MCC法の最も効率的な実施法の一つである、フォーゾーンカスケード(fourzone cascade)装置にて行われる−米国特許第2,985,589号(上掲)を参照のこと。
MCC分離の最適な条件は、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)から得られる溶出特性を分析することにより容易に同定することができる。重要なパラメータは:支持体の充填能、移動相強度、選択性、温度および供給物溶解度である。これらのパラメータの最適化は、費用効率の良い分離の条件を同定するのに役に立つ。MCC操作の条件の同定に用いられる方法論は、Journal of Chromatography A, 702(1995) 97-112に議論および例示されている。
適当には、MCCは、MCC法の最も効率的な実施法の一つである、フォーゾーンカスケード(fourzone cascade)装置にて行われる−米国特許第2,985,589号(上掲)を参照のこと。
MCC分離の最適な条件は、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)から得られる溶出特性を分析することにより容易に同定することができる。重要なパラメータは:支持体の充填能、移動相強度、選択性、温度および供給物溶解度である。これらのパラメータの最適化は、費用効率の良い分離の条件を同定するのに役に立つ。MCC操作の条件の同定に用いられる方法論は、Journal of Chromatography A, 702(1995) 97-112に議論および例示されている。
好ましいMCC法は、豊富化に関してMCCを用いる第1パスを用い、ついで、豊富化を強化するための別の分離法を用いる、2−ステージ「エンリッチング−ポリッシング(enriching-polishing)」法の一部として用いることができる。第2のステージは、別のMCCステージであってもよい。別法として、第2ステージは、異なる方法、例えばHPLCまたは結晶化であってもよい。
MCCに適したキラル固定相は、CHIRALPAKおよびCHIRALCELの登録商標でChiral Technologiesから販売されているものを含む。CHIRALPAK AD、シリカゲル上にコートされたアミロース誘導体が、特に適していることが見出されている。他の適当なキラル固定相(CSP)は、CHIRALCEL OJ、CHIRALCEL OD−H、WHELK−O 1、Kromasil DNB、Kromasil TTBであり、それぞれ、Chiral Technologies、Regis TechnologiesおよびEka Nobelにより販売されている。
移動相は、C5−C7アルカン(特に、ヘキサンおよびヘプタン)、C1−C3アルカノール(特に、メタノール、エタノールおよび2−プロパノール)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルの単一成分または混合物であってもよく、最も好ましくはエタノールである。本明細書で用いられる場合、「ヘキサン」および「ヘプタン」なる用語は、その直鎖および分枝鎖異性体を意味する。
MCCに適したキラル固定相は、CHIRALPAKおよびCHIRALCELの登録商標でChiral Technologiesから販売されているものを含む。CHIRALPAK AD、シリカゲル上にコートされたアミロース誘導体が、特に適していることが見出されている。他の適当なキラル固定相(CSP)は、CHIRALCEL OJ、CHIRALCEL OD−H、WHELK−O 1、Kromasil DNB、Kromasil TTBであり、それぞれ、Chiral Technologies、Regis TechnologiesおよびEka Nobelにより販売されている。
移動相は、C5−C7アルカン(特に、ヘキサンおよびヘプタン)、C1−C3アルカノール(特に、メタノール、エタノールおよび2−プロパノール)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルの単一成分または混合物であってもよく、最も好ましくはエタノールである。本明細書で用いられる場合、「ヘキサン」および「ヘプタン」なる用語は、その直鎖および分枝鎖異性体を意味する。
工程3.この工程は、それぞれ、nが2〜6であるOH−(CH2)n−NH2、nが2〜6であるH2N−(CH2)n−NH2、nが0〜5であるH3C−(CH2)n−NH2であるからなる群から選択され、より好ましくはエタノールアミン、アミノメタンおよび1,2−ジアミノエタンから選択される、C2−6アルカノールアミン、C2−6アルキルジアミンまたはC1−6アルキルアミン、好ましくは、エタノールアミンを利用し、好ましくはC1−6アルキルアルコールからなる群から選択されるアルコール性溶媒、最も好ましくはエタノール中で行われる。アミンを、エタノールとの常圧共沸蒸留にて精製し、ついで、ガスHClで処理して、塩酸塩を単離する。
工程4.この工程は、2−クロロスルホニルピリジンの存在下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、または塩化メチレン中、最も好ましくは塩化メチレン中、25℃で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、i−Pr2EtN、またはN−メチルモルホリンと、最も好ましくはトリエチルアミンと行う。
B.エポキシドフラグメントの調製
工程1B.このエポキシ化は、標準的なシャープレス不斉エポキシ化条件を用いて行うことができる。この工程は、最も好ましくは、クメンヒドロペルオキシドまたはtert−ブチルヒドロペルオキシドの存在下、触媒または化学量論量のTi(OiPr)4および(−)−ジイソプロピルタートレート((−)−DIPT)で、4Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−30℃で行われる。
工程2B.この工程におけるミツノブ反応は、最も好ましくは、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは塩化メチレン中、好ましくは、20〜30℃に加熱した酢酸エチル中で行われる。用いることができる他のフタルイミドは、スクシニミド、4,5−ジクロロフタルイミドまたは1,8−ナフタルイミドを含む。
工程1B.このエポキシ化は、標準的なシャープレス不斉エポキシ化条件を用いて行うことができる。この工程は、最も好ましくは、クメンヒドロペルオキシドまたはtert−ブチルヒドロペルオキシドの存在下、触媒または化学量論量のTi(OiPr)4および(−)−ジイソプロピルタートレート((−)−DIPT)で、4Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−30℃で行われる。
工程2B.この工程におけるミツノブ反応は、最も好ましくは、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)の存在下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは塩化メチレン中、好ましくは、20〜30℃に加熱した酢酸エチル中で行われる。用いることができる他のフタルイミドは、スクシニミド、4,5−ジクロロフタルイミドまたは1,8−ナフタルイミドを含む。
C.スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3の付加は、触媒量または化学量論量の中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基、例えば1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(MTBD)、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、1−tert−ブチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−t−Bu)、tert−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン(P1−t−Bu)、1−tert−ブチル−4,4,4−トリス(ジメチルアミノ)−2,2−ビス[トリス(ジメチルアミノ)−ホスホラニルイデナミノ]−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P4−t−Bu)、1−エチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−Et)、好ましくはtert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下、アルコール性溶媒中、例えばイソプロパノール、エタノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、エチレングリコール、グリセロールまたはtert−ブチルアルコール中、最も好ましくはイソプロパノール中、還流温度に加熱することにより生じる。
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3の付加は、触媒量または化学量論量の中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基、例えば1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(MTBD)、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、1−tert−ブチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−t−Bu)、tert−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン(P1−t−Bu)、1−tert−ブチル−4,4,4−トリス(ジメチルアミノ)−2,2−ビス[トリス(ジメチルアミノ)−ホスホラニルイデナミノ]−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P4−t−Bu)、1−エチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−Et)、好ましくはtert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下、アルコール性溶媒中、例えばイソプロパノール、エタノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、エチレングリコール、グリセロールまたはtert−ブチルアルコール中、最も好ましくはイソプロパノール中、還流温度に加熱することにより生じる。
工程6.この工程は、好ましくは、1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドの存在下、トルエン中110℃で進行する。別法として、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン(THF)もまた用いることができる。遷移金属アルキリデン触媒トリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロライド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロライド、2,6−ジイソプロピルフェニル−イミドネオフィリデンモリブデン(VI)ビス(ヘキサフルオロ−t−ブトキシド)も、別法として、この方法において用いることができる。
工程7.ジヒドロ化合物3−3を与える化合物3−2の水素化は、80〜50psi、好ましくは120psiの水素圧で、炭素担持パラジウム触媒、例えばPMC触媒[10%Pd/1625C(wet)、5%Pd/1625C(wet)、10%Pd/2020C(wet)、10%Pd/2055C(wet)、10%Pd/3310C(wet)]を用いて、THFまたはメタノール中、好ましくはTHF中、50℃での触媒水素化反応を用いて行う。
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基の脱保護は、適当なアミン置換化合物、好ましくはメチルアミン、ジアミノエタンまたはヒドラジン一水和物、最も好ましくはヒドラジン一水和物の存在下、アルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、好ましくは60℃に加熱したエタノール中で行う。
工程9A(式I).側鎖カルボン酸3−5とアミノアルコール3−4とのカップリングは、好ましくは、塩化メチレン中の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCまたはEDC・HCl)および3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBt)の混合物中、0〜5℃で行う。
工程10A(式I).式Iで示される化合物を得るアゼピンアルコール3−6の酸化は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中無水酢酸の存在下、30〜35℃で行われる。
式IIで示される化合物に関する工程9Bおよび10B
工程9B(式II).アミノアルコール3−4の側鎖カルボン酸6−3とのカップリングは、好ましくは、塩化メチレン中1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCまたはEDC・HCl)、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBt)およびN−メチルモルホリン(NMM)の混合物中、0〜5℃で行われる。
工程10B(式II).アゼピンアルコール5−1を酸化して、式IIで示される化合物を得、好ましくはジメチルスルホキシド中無水酢酸の存在下、30〜35℃で行う。
工程9B(式II).アミノアルコール3−4の側鎖カルボン酸6−3とのカップリングは、好ましくは、塩化メチレン中1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCまたはEDC・HCl)、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBt)およびN−メチルモルホリン(NMM)の混合物中、0〜5℃で行われる。
工程10B(式II).アゼピンアルコール5−1を酸化して、式IIで示される化合物を得、好ましくはジメチルスルホキシド中無水酢酸の存在下、30〜35℃で行う。
最も好ましい具体例において、スキーム1〜3および6に示すような以下の反応条件が好ましい:
A.スルホンアミドフラグメントの調製
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1を、炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、135℃の温度で、カリウムフタルイミドと反応させて、化合物1−2(R,S)−N−(α−メチルアリル)フタルイミドを得る。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Semenow, D. et al J.Am.Chem.Soc. 1958, 80, 5472に記載されている。
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1を、炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、135℃の温度で、カリウムフタルイミドと反応させて、化合物1−2(R,S)−N−(α−メチルアリル)フタルイミドを得る。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Semenow, D. et al J.Am.Chem.Soc. 1958, 80, 5472に記載されている。
工程2.化合物1−2のキラルクロマトグラフィーにより、好ましくはキラル固定相としてCHIRALPAK ADを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーにより、(R)−エナンチオマー1−3を、少なくとも90%、好ましくは90%を超えるエナンチオマー過剰率で得る。典型的には、この工程は、40重量%の収率で進行する。化合物1−2のエナンチオマーを分離する多重カラムクロマトグラフィーは、新規である。
工程3.化合物1−3を、好ましくは、エタノール中エタノールアミンと、35℃で反応させて、ついで、反応生成物2−アミノ−3−ブタンをエタノールと大気圧で共沸蒸留し、ついで、精製した反応生成物をガス状HClで処理して、アミン塩2−アミノ−3−ブテン塩酸塩1−4を得る。典型的には、この工程は、85重量%の収率で進行する。この工程は、米国特許第4,544,755号(Hagen, et al)に記載されている。2−アミノ−3−ブテンとエタノールとの共沸蒸留は、事前に報告されていない。
工程4.2−クロロスルホニルピリジンを、トリエチルアミン(TEA)を含有する塩化メチレン中、25℃で、アミン塩酸塩1−4とカップリングさせて、スルホンアミド1−5(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミンを形成する。典型的には、この工程は、90重量%の収率で進行する。この工程は、Goulaouic-Dubois, C. et al Tetrahedron 1995, 51, 12573に記載されている。
B.エポキシドフラグメントの調製
工程1B.(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール2−2を得る、1,4−ペンタジエン−3−オール2−1のエポキシ化は、好ましくは、クメンヒドロペルオキシド、Ti(OiPr)4および(−)−DIPTの存在下、4Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−30℃で行われる。典型的には、この工程は、50〜80重量%の収率で進行する。この工程は、Romero, A.; Wong, C.-H. J. Org. Chem. 2000, 65, 8264に記載されている。
工程1B.(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール2−2を得る、1,4−ペンタジエン−3−オール2−1のエポキシ化は、好ましくは、クメンヒドロペルオキシド、Ti(OiPr)4および(−)−DIPTの存在下、4Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中、−30℃で行われる。典型的には、この工程は、50〜80重量%の収率で進行する。この工程は、Romero, A.; Wong, C.-H. J. Org. Chem. 2000, 65, 8264に記載されている。
工程2B.この工程におけるミツノブ反応は、好ましくは、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下、酢酸エチル中、20〜30℃で行われる。典型的には、この工程は、65重量%の収率で進行する。この工程は、Kurihara, M., et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3183に記載されている。
C.スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3の付加は、還流温度に加熱したイソプロピルアルコール中、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。ピリジンスルホンアミドのエポキシドへの添加は、事前に報告されていない。
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3の付加は、還流温度に加熱したイソプロピルアルコール中、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。ピリジンスルホンアミドのエポキシドへの添加は、事前に報告されていない。
工程6.この工程は、好ましくは、1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドの存在下、トルエン中、110℃で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Grubbs, R. H.; Scholl, M., et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783に記載されている。
工程7.ジヒドロ化合物3−3を得る化合物3−2の水素化は、好ましくは、80〜120psi、好ましくは80psiの水素で炭素担持パラジウム触媒、例えばPMC10%Pd/1625C(wet)を用いて、THF中50℃で行われる。典型的には、この工程は、90重量%の収率で進行する。この工程は、Sibi, M. P.; Christensen, J. W., J. Org. Chem. 1999, 64, 6434に記載されいてる。
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基の脱保護は、好ましくは、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中60℃で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Parkes, K. E. B.; Bushnell, D. J. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3656に記載されている。
工程9A.アミノアルコール3−4と側鎖カルボン酸3−5との収束カップリングは、好ましくは、塩化メチレン中のEDCおよびHOOBtの混合物中、0〜5℃で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Koenig, W.; Geiger, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2024および2034に記載されている。
工程10A.式Iで示される化合物を得るアゼピンアルコール3−6の酸化は、好ましくは、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド(DMSO)中、30〜35℃で行われる。典型的には、この工程は、75重量%の収率で進行する。この工程は、Albright, J.D.; Goldman, L. J.Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4214に記載されている。
あるいは、式IIで示される化合物の場合:
工程9B.アミノアルコール3−4と側鎖カルボン酸6−3との収束カップリングは、好ましくは、塩化メチレン中のEDC、HOOBtおよびNMMの混合物中、0〜5℃で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Koenig, W.; Geiger, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2024および2034に記載されている。
工程9B.アミノアルコール3−4と側鎖カルボン酸6−3との収束カップリングは、好ましくは、塩化メチレン中のEDC、HOOBtおよびNMMの混合物中、0〜5℃で行われる。典型的には、この工程は、80重量%の収率で進行する。この工程は、Koenig, W.; Geiger, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2024および2034に記載されている。
工程10B.式IIで示される化合物を得るアゼピンアルコールの酸化は、好ましくは、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド(DMSO)中、30〜35℃で行われる。典型的には、この工程は、75重量%の収率で進行する。この工程は、Albright, J.D.; Goldman, L. J.Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4214に記載されている。
本発明の方法において、工程4で用いる2−クロロスルホニルピリジンは、工程4の前に、工程1Aにおいて濃HCl中の2−メルカプトピリジンおよび塩素ガスから調製する。工程1Aの実行順は、工程4の前に行われる限り準用ではない。
さらに、本発明者らは、上記工程9Aで用いられる新規側鎖カルボン酸3−5の製造方法を見出した。
一般的には、スキーム4に言及するが、側鎖カルボン酸3−5は、下記工程:
工程1.コハク酸エステル4−3を得る、ベンゾフラン−2−カルボン酸4−1のN−ヒドロキシスクシニミド4−2でのエステル化;および
工程2.側鎖カルボン酸3−5を得る、コハク酸エステル4−3の(L)−ロイシン4−4でのアミド化;
を含む方法で調製される。
一般的には、スキーム4に言及するが、側鎖カルボン酸3−5は、下記工程:
工程1.コハク酸エステル4−3を得る、ベンゾフラン−2−カルボン酸4−1のN−ヒドロキシスクシニミド4−2でのエステル化;および
工程2.側鎖カルボン酸3−5を得る、コハク酸エステル4−3の(L)−ロイシン4−4でのアミド化;
を含む方法で調製される。
スキーム4に示される最も好ましい具体例において、以下の反応条件が好ましい。
工程1:この工程は、好ましくは、EDC・HCLの存在下で行われる。
工程2:このカップリングは、好ましくは、CF3C(=NTMS)OTMSを用いて、ジメチルホルムアミド(DMF)中、室温にて行われる。
工程1:この工程は、好ましくは、EDC・HCLの存在下で行われる。
工程2:このカップリングは、好ましくは、CF3C(=NTMS)OTMSを用いて、ジメチルホルムアミド(DMF)中、室温にて行われる。
一般的に、スキーム6に言及するが、側鎖カルボン酸6−3は、下記工程:
工程1.コハク酸エステル6−2を得る、3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸6−1のN−ヒドロキシスクシニミド4−2でのエステル化;および
工程2.側鎖カルボン酸6−3を得る、コハク酸エステル6−2の(L)−ロイシン4−4でのアミド化;
を含む新規方法により調製される。
工程1.コハク酸エステル6−2を得る、3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸6−1のN−ヒドロキシスクシニミド4−2でのエステル化;および
工程2.側鎖カルボン酸6−3を得る、コハク酸エステル6−2の(L)−ロイシン4−4でのアミド化;
を含む新規方法により調製される。
スキーム6に示される、最も好ましい具体例において、以下の反応条件が好ましい。
工程1:この工程は、好ましくは、EDC・DMFの存在下で行われる。
工程2:このカップリングは、好ましくは、ET3Nを用いて、10%水性エタノール中、5〜10℃で行われる。
工程1:この工程は、好ましくは、EDC・DMFの存在下で行われる。
工程2:このカップリングは、好ましくは、ET3Nを用いて、10%水性エタノール中、5〜10℃で行われる。
本発明の方法は、国際公開WO01/70232に開示されている方法よりも、特に市販規模の製造に対していくつかの利点を有する:
1. 本発明の方法は、良好な総収率を与える、式Iで示される化合物のより効率的な合成法である;
2. 本発明の方法は、特に市販規模で有害であることがよく知られているアジド物質を使用しない;
3. アジド工程を除外することにより、エポキシドをアジドで開環することによる生成されるアミノアルコールの混合物を形成しない。本発明の方法において、アミノアルコール官能基はキラルで得られ、混合物を与えない;
4. 最終生成物の立体化学が工程6において固定され、混合物に関連する問題の取り扱いを排除する;および
5. 最終生成物の窒素立体化学が、工程2Bのミツノブ反応において早期に設定され、それにより、最終合成工程においてエピマーを分離するための平衡およびクロマトグラフィー工程の必要性を排除する。
1. 本発明の方法は、良好な総収率を与える、式Iで示される化合物のより効率的な合成法である;
2. 本発明の方法は、特に市販規模で有害であることがよく知られているアジド物質を使用しない;
3. アジド工程を除外することにより、エポキシドをアジドで開環することによる生成されるアミノアルコールの混合物を形成しない。本発明の方法において、アミノアルコール官能基はキラルで得られ、混合物を与えない;
4. 最終生成物の立体化学が工程6において固定され、混合物に関連する問題の取り扱いを排除する;および
5. 最終生成物の窒素立体化学が、工程2Bのミツノブ反応において早期に設定され、それにより、最終合成工程においてエピマーを分離するための平衡およびクロマトグラフィー工程の必要性を排除する。
新規中間体およびその製造方法
本発明は:
(R)−N−(α−メチルアリル)フタルイミド、スキーム1における化合物1−3;
(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン、スキーム1における化合物1−5;
2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、スキーム2における化合物2−3;
N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド、スキーム3における化合物3−1;
(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール、スキーム3における化合物3−2;
(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール、スキーム3における化合物3−3;
(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール、スキーム3における化合物3−4;
(2S)−2−[(2−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸、スキーム3における化合物3−5;および
{(S)−1−[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−1(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−3−メチル−ブチル}−アミド、スキーム3における化合物3−6;
1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン、スキーム6における化合物6−2;
N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド、スキーム5における化合物5−1;
からなる群から選択される新規中間体を提供する。
本発明は:
からなる群から選択される新規中間体を提供する。
上記した新規中間体のいずれか1つの調製を行う上記したスキーム1〜6における一連の工程およびそれに伴う記載は、各々、かかる新規中間体の新規製造方法を構成する。
本発明の有用性
本発明は、商業規模で費用対効果に優れた、プロテアーゼ阻害剤として、特にシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤として、より特別にはシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、最も特別にはカテプシンKの阻害剤として有用な、式IおよびIIで示される化合物の製造方法を提供する。
本発明は、商業規模で費用対効果に優れた、プロテアーゼ阻害剤として、特にシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤として、より特別にはシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、さらにより特別にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、最も特別にはカテプシンKの阻害剤として有用な、式IおよびIIで示される化合物の製造方法を提供する。
式IおよびIIで示される化合物は、特に、システインプロテアーゼが関連する疾患(ニューモシスティス・カリニ(pneumocystis carinii)、トリプサノーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリプサノーマ・ブルセイ(Trypanosoma Brucei)、およびクリチジア・フシクラタ(Crithidia fusiculata)による感染症を含む)、ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮;および特にカテプシンKが関連する疾患、最も特別には過剰骨または軟骨喪失疾患、(骨粗鬆症、歯肉疾患(歯肉炎および歯周炎を含む)、関節炎、より特別には変形性関節症および関節リウマチ、パジェット病を含む);悪性高カルシウム血症および代謝性骨疾患の治療に有用である。
そのライフサイクルにシステインプロテアーゼを利用することが知られている寄生生物(およびそれら寄生生物により引き起こされる疾患)は、トリプサノーマ・クルージ、トリプサノーマ・ブルセイ[トリパノソーマ症(アフリカ睡眠病、シャーガス病)]、メキシコリーシュマニア(Leishmania mexicana)、ピファノリーシュマニア(Leishmania pifanoi)、大型リーシュマニア(Leishmania major)(リーシュマニア症)、マンソン住血吸虫(Schistosoma mansoni)(住血吸虫症)、オンコセルカ・ボルバラス(Onchocerca volvulus)[回旋糸状虫症(河川盲目症)]ブルギア・パハンギィ(Brugia pahangi)、赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、ランブル鞭毛虫(Giardia lambia)、蠕虫、捻転胃虫(Haemonchus contortus)および肝蛭(Fasciola hepatica)、ならびにスピロメトラ属、旋毛虫属、鉤虫属および回虫属の蠕虫、およびクリプトスポリジウム属、アイメリア属、トキソプラズマ属およびネグレリア属の原虫を含む。本発明の方法により調製される式IおよびIIで示される化合物は、システインプロテアーゼの活性を改変することにより治療的に修飾されていてもよい、これらの寄生生物により引き起こされる疾患の治療に適している。特に、かかる化合物は、ファルシパイン(falcipain)を阻害することにより、マラリアの治療に有用である。
また、転移新生物細胞は、典型的には、周囲マトリックスを分解する高レベルのタンパク分解酵素を発現し、ある種の腫瘍および転移新生物は、本発明の方法により調製される式IおよびIIで示される化合物で効果的に治療することができる。
一般
核磁気共鳴スペクトルは、それぞれBruker AM 300またはBruker AC 400分光計を用いて、300または400MHzのいずれかで測定した。CDCl3は重クロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への百万分の部(δ)で記録する。NMRデータに関する略号は以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=ダブレットトリプレット、app=見かけ、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定したNMRカップリング定数を意味する。連続赤外(IR)スペクトルは、Perkin−Elmer 683赤外分光計で測定し、フーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルは、Nicolet Impact 400D赤外分光計で測定した。IRおよびFTIRスペクトルは、トランスミッションモードで測定し、帯域は端数の逆数で記録した(cm−1)。質量スペクトルは、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ES)イオン化法を用いる、VG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装置から得た。元素分析は、Perkin−Elmer 240C元素分析計を用いて得た。融点は、Thomas−Hoover融点測定装置を用いて得、補正していない。すべての温度は摂氏で記載する。
AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F−254薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方を、E.Merck Kieselgel 60(230〜400メッシュ)シリカゲルで行った。
核磁気共鳴スペクトルは、それぞれBruker AM 300またはBruker AC 400分光計を用いて、300または400MHzのいずれかで測定した。CDCl3は重クロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への百万分の部(δ)で記録する。NMRデータに関する略号は以下の通りである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットダブレット、dt=ダブレットトリプレット、app=見かけ、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定したNMRカップリング定数を意味する。連続赤外(IR)スペクトルは、Perkin−Elmer 683赤外分光計で測定し、フーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルは、Nicolet Impact 400D赤外分光計で測定した。IRおよびFTIRスペクトルは、トランスミッションモードで測定し、帯域は端数の逆数で記録した(cm−1)。質量スペクトルは、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ES)イオン化法を用いる、VG 70 FE、PE Syx API IIIまたはVG ZAB HF装置から得た。元素分析は、Perkin−Elmer 240C元素分析計を用いて得た。融点は、Thomas−Hoover融点測定装置を用いて得、補正していない。すべての温度は摂氏で記載する。
AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F−254薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方を、E.Merck Kieselgel 60(230〜400メッシュ)シリカゲルで行った。
実施例
以下の実施例において、温度は摂氏(℃)である。特記しない限り、出発物質はすべて市販のものである。すべての化合物番号は、スキームに示した化合物に言及している。さらなる詳述なく、当業者は前記記載により本発明の全範囲を利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するものであってその範囲を限定するものではない。本発明者らが要求する範囲は特許請求の範囲に記載する。
以下の実施例において、温度は摂氏(℃)である。特記しない限り、出発物質はすべて市販のものである。すべての化合物番号は、スキームに示した化合物に言及している。さらなる詳述なく、当業者は前記記載により本発明の全範囲を利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するものであってその範囲を限定するものではない。本発明者らが要求する範囲は特許請求の範囲に記載する。
実施例1
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド
2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(化合物2−3)の調製
酢酸エチル(10mL)中の(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール(化合物2−2)(1g、9.99mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.14g、11.97mmol)を加え、溶液を20〜25℃で、トリフェニルホスフィンが溶解するまで撹拌した。ついで、フタルイミド(1.75g、11.89mmol)を溶液に加えた。分離フラスコにおいて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)を酢酸エチル(5mL)中に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液を、滴下漏斗で化合物2−2の溶液に約1時間にわたって滴下した。この添加の間、反応温度を20〜30℃に保持した。添加が完了した後、溶液を濃縮して乾燥し、トルエン中で構築した。混合物を0〜5℃に冷却し、この温度を1時間保持した。固体を濾過し、冷(0〜5℃)トルエン(2×3mL)で洗浄した。有機物を合し、テトラブチルアンモニウムブロマイド(0.1g)を加え、20%のNa2CO3溶液(4mL)および水(4mL)で洗浄した。塩化マグネシウム(0.95g、9.99mmol)およびセライト(0.95g)を加えた。溶液を20〜25℃で12時間撹拌し、ついで、濾過した。濾過した固体をトルエン(3mL)で洗浄した。合した有機物を濃縮して、油を得た。典型的なカラム反応に関する化合物2−3の収率は、約75%であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,2H),7.74(m,2H).6.18(ddd,J=17.3,10.4,7.0Hz,1H),5.33(ddd,J=17.3,1.1,1.1Hz,1H),5.31(ddd,J=10.4,1.1,1.1Hz,1H),4.50(dddd,J=7.4,7.0,1.1,1.1Hz,1H),3.71(ddd,J=7.4,3.9,2.5Hz,1H),2.95(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),2.78(dd,J=4.8,2.5Hz,1H);mp62.0−64.0℃
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド
2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(化合物2−3)の調製
酢酸エチル(10mL)中の(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール(化合物2−2)(1g、9.99mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.14g、11.97mmol)を加え、溶液を20〜25℃で、トリフェニルホスフィンが溶解するまで撹拌した。ついで、フタルイミド(1.75g、11.89mmol)を溶液に加えた。分離フラスコにおいて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)を酢酸エチル(5mL)中に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート溶液を、滴下漏斗で化合物2−2の溶液に約1時間にわたって滴下した。この添加の間、反応温度を20〜30℃に保持した。添加が完了した後、溶液を濃縮して乾燥し、トルエン中で構築した。混合物を0〜5℃に冷却し、この温度を1時間保持した。固体を濾過し、冷(0〜5℃)トルエン(2×3mL)で洗浄した。有機物を合し、テトラブチルアンモニウムブロマイド(0.1g)を加え、20%のNa2CO3溶液(4mL)および水(4mL)で洗浄した。塩化マグネシウム(0.95g、9.99mmol)およびセライト(0.95g)を加えた。溶液を20〜25℃で12時間撹拌し、ついで、濾過した。濾過した固体をトルエン(3mL)で洗浄した。合した有機物を濃縮して、油を得た。典型的なカラム反応に関する化合物2−3の収率は、約75%であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,2H),7.74(m,2H).6.18(ddd,J=17.3,10.4,7.0Hz,1H),5.33(ddd,J=17.3,1.1,1.1Hz,1H),5.31(ddd,J=10.4,1.1,1.1Hz,1H),4.50(dddd,J=7.4,7.0,1.1,1.1Hz,1H),3.71(ddd,J=7.4,3.9,2.5Hz,1H),2.95(dd,J=4.8,3.9Hz,1H),2.78(dd,J=4.8,2.5Hz,1H);mp62.0−64.0℃
N−(α−メチルアリル)フタルイミド(化合物1−2)の調製
2.0Lの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。フラスコをカリウムフタルイミド(92.6g、0.5mol、1.0等量)およびジメチルホルムアミド(760g、805mL)で満たした。無水炭酸カリウム粉末(13.8g、0.10mol、0.20等量)、ついで、3−クロロ−1−ブテン1−1(58.9g、65.4mL、0.65mol、1.30等量)を加え、反応物を132〜135℃で4.0時間加熱した。40〜50℃での減圧蒸留により反応物を濃縮した(約120mL)。反応物を40℃に冷却し、ついで、水(850mL)を40℃で15分にわたって添加することにより生成物を沈殿させた。この温度で10分間沈殿物を撹拌し、ついで、ゆっくりと反応物を20℃に冷却し、10〜15分間撹拌した。反応物を15℃に冷却し、5〜10分間撹拌した。生成物を濾過し、水(100mL、各々25℃)で2回洗浄した。9〜13℃に冷却した45/55エタノール/水(200mL)で洗浄した。化合物1−2を、2時間空気乾燥し、ついで、減圧オーブンで10mmHg42℃、窒素流雰囲気下で、15時間乾燥して、白色固体(85g、85%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(dd,2H),7.71(dd,2H),6.26−6.14(m,1H),5.27−5.15(dd,オーバーラップ,2H),4.96(マルチプレット,1H),1.58(d,3H,J=7.2);mp86.0−87.0℃
2.0Lの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。フラスコをカリウムフタルイミド(92.6g、0.5mol、1.0等量)およびジメチルホルムアミド(760g、805mL)で満たした。無水炭酸カリウム粉末(13.8g、0.10mol、0.20等量)、ついで、3−クロロ−1−ブテン1−1(58.9g、65.4mL、0.65mol、1.30等量)を加え、反応物を132〜135℃で4.0時間加熱した。40〜50℃での減圧蒸留により反応物を濃縮した(約120mL)。反応物を40℃に冷却し、ついで、水(850mL)を40℃で15分にわたって添加することにより生成物を沈殿させた。この温度で10分間沈殿物を撹拌し、ついで、ゆっくりと反応物を20℃に冷却し、10〜15分間撹拌した。反応物を15℃に冷却し、5〜10分間撹拌した。生成物を濾過し、水(100mL、各々25℃)で2回洗浄した。9〜13℃に冷却した45/55エタノール/水(200mL)で洗浄した。化合物1−2を、2時間空気乾燥し、ついで、減圧オーブンで10mmHg42℃、窒素流雰囲気下で、15時間乾燥して、白色固体(85g、85%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(dd,2H),7.71(dd,2H),6.26−6.14(m,1H),5.27−5.15(dd,オーバーラップ,2H),4.96(マルチプレット,1H),1.58(d,3H,J=7.2);mp86.0−87.0℃
多重カラムクロマトグラフィーを用いる(R)−N−(α−メチルアリル)フタルイミド(化合物1−3)の単離に関する方法I
ラセミ化合物1−2を、0.6l/h(異性体の総濃度:33g/エタノール1l)の流速で、総量0.7kgのCHIRALPAK AD(カラム当たり87.5g)を充填した、約8cmの長さ、4.8cm IDの8つのカラムからなるSMBシステムに供給した。エタノールを、流速4.5l/hで溶出液として用いた。結果として、抽出物を、流速4.7l/hで得、化合物1−3を含有するラフィネートを、流速0.5l/hで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後に白色固体として回収した。94.2%〜97.1%光学純度およびラフィネート回収率90%であった。ラフィネート(95.5%光学純度):mp91−93℃;[α]D 25=−39.6°(THF、c=0.866).
ラセミ化合物1−2を、0.6l/h(異性体の総濃度:33g/エタノール1l)の流速で、総量0.7kgのCHIRALPAK AD(カラム当たり87.5g)を充填した、約8cmの長さ、4.8cm IDの8つのカラムからなるSMBシステムに供給した。エタノールを、流速4.5l/hで溶出液として用いた。結果として、抽出物を、流速4.7l/hで得、化合物1−3を含有するラフィネートを、流速0.5l/hで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後に白色固体として回収した。94.2%〜97.1%光学純度およびラフィネート回収率90%であった。ラフィネート(95.5%光学純度):mp91−93℃;[α]D 25=−39.6°(THF、c=0.866).
多重カラムクロマトグラフィーを用いる(R)−N−(α−メチルアリル)フタルイミド(化合物1−3)の単離に関する方法II
ラセミ化合物1−2(300kg)を、流速1.25l/h(異性体の総濃度:14g/60/40:EtOH/ヘプタン1l)で、14.4kgのCHIRALPAK AD(カラム当たり1.8kg)を充填した、8.8cmの長さ、20cm IDの8つのカラムからなるSMBに供給した。エタノール/ヘプタンの60/40混合物を、流速6.85l/hで溶出液として用いた。分離を36〜38barの圧で、30℃の一定の温度で行った。結果として、抽出物を流速6.20l/hで得、化合物1−3を含有するラフィネートを流速1.90l/hで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後白色固体として回収した。98.7%〜98.8%光学純度およびラフィネート回収率94.1%であった。ラフィネート、145kg(98.8%光学純度):mp91−93℃;[α]D 25=−39.6°(THF、c=0.866)。平均生成速度は、1日あたり6.7kgの供給量であった。対応する生産量は0.47kg供給/日/kgCSPであった。
ラセミ化合物1−2(300kg)を、流速1.25l/h(異性体の総濃度:14g/60/40:EtOH/ヘプタン1l)で、14.4kgのCHIRALPAK AD(カラム当たり1.8kg)を充填した、8.8cmの長さ、20cm IDの8つのカラムからなるSMBに供給した。エタノール/ヘプタンの60/40混合物を、流速6.85l/hで溶出液として用いた。分離を36〜38barの圧で、30℃の一定の温度で行った。結果として、抽出物を流速6.20l/hで得、化合物1−3を含有するラフィネートを流速1.90l/hで得た。抽出物およびラフィネート中の化合物を、溶媒を蒸発させた後白色固体として回収した。98.7%〜98.8%光学純度およびラフィネート回収率94.1%であった。ラフィネート、145kg(98.8%光学純度):mp91−93℃;[α]D 25=−39.6°(THF、c=0.866)。平均生成速度は、1日あたり6.7kgの供給量であった。対応する生産量は0.47kg供給/日/kgCSPであった。
(R)−3−アミノ−1−ブテン塩酸塩(化合物1−4)の調製
250mLの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。反応器を、キラルSMBクロマトグラフィーからの化合物1−3のエタノール溶液で満たした。溶液は、乾燥エタノール(114.5mL)中に化合物1−3(55.14g、1等量、0.274mol)を含有する。フラスコにエタノールアミン(70mL、4.2等量)を加え、反応器を31〜33℃に加熱し、窒素雰囲気下で5〜8時間撹拌した。ついで、反応器に、ショートパス蒸留装置を取り付け、エタノールおよび遊離アミン(bp60〜61℃)を大気圧で共沸混合物として蒸留した。ポットの温度を90〜95℃とし、エタノール+アミン蒸留液の温度は80〜82℃であった。回収したフラクションの重量は107gであった。アミン/エタノール混合物を乾燥HClで、10℃で、溶液がpH=1.5〜2.5(pH紙)となるまで処理した。減圧下で溶液の容量を60〜65%減少させ、溶液を常温に冷却し、10mLのTBMEを加えた。溶液を、アミン塩酸塩の種結晶(0.05g)を含有する5℃のTBME(157g、212mL)溶液に加えた。5℃で15分間、ー10℃で1時間撹拌した。固体を回収し、12mLのTBME/エタノール(v/v95:5)でクエンチし、<5℃に冷却した。40℃で5時間一定の重量まで減圧オーブンで乾燥した。白色固体(27.3g、92%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(bs,3H,NH3 +),6.04−5.92(m,1H),5.47(dd,1H)5.35(dd,1H),3.92,(m,1H),1.52(d,3H,J=6.73Hz);mp123.0−125.0oC.
250mLの三首フラスコに圧縮空気駆動式スターラーおよび熱電対を取り付けた。反応器を、キラルSMBクロマトグラフィーからの化合物1−3のエタノール溶液で満たした。溶液は、乾燥エタノール(114.5mL)中に化合物1−3(55.14g、1等量、0.274mol)を含有する。フラスコにエタノールアミン(70mL、4.2等量)を加え、反応器を31〜33℃に加熱し、窒素雰囲気下で5〜8時間撹拌した。ついで、反応器に、ショートパス蒸留装置を取り付け、エタノールおよび遊離アミン(bp60〜61℃)を大気圧で共沸混合物として蒸留した。ポットの温度を90〜95℃とし、エタノール+アミン蒸留液の温度は80〜82℃であった。回収したフラクションの重量は107gであった。アミン/エタノール混合物を乾燥HClで、10℃で、溶液がpH=1.5〜2.5(pH紙)となるまで処理した。減圧下で溶液の容量を60〜65%減少させ、溶液を常温に冷却し、10mLのTBMEを加えた。溶液を、アミン塩酸塩の種結晶(0.05g)を含有する5℃のTBME(157g、212mL)溶液に加えた。5℃で15分間、ー10℃で1時間撹拌した。固体を回収し、12mLのTBME/エタノール(v/v95:5)でクエンチし、<5℃に冷却した。40℃で5時間一定の重量まで減圧オーブンで乾燥した。白色固体(27.3g、92%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(bs,3H,NH3 +),6.04−5.92(m,1H),5.47(dd,1H)5.35(dd,1H),3.92,(m,1H),1.52(d,3H,J=6.73Hz);mp123.0−125.0oC.
(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン(化合物1−5)の調製
500mLの三首丸底フラスコに、温度計およびオーバーヘッドスターラーを取り付けた。塩化メチレン(50mL)をフラスコに入れ、ついで、化合物1−4(4.96g、46.1mmol、1等量)およびトリエチルアミン(14.1mL、10.2g、101.4mmol、2.2等量)を加えた。ついで、得られた懸濁液を氷浴で0℃に冷却した。ついで、塩化メチレン中の2−クロロスルホニルピリジン(120.1g、51.4mmol、1.1等量、7.6%w/w)の溶液をゆっくりと反応物に加えた。反応物を3〜5時間、0〜5℃で撹拌した。ついで、反応混合物を500mLの分離漏斗に移し、生成物を脱イオン水(100mL)、10%クエン酸水溶液(100mL)、脱イオン水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)および脱イオン水(100mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、白色固体(7.44g、76%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(ブロードd,J=4.2Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.90(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.49(dd、いくつかのカップリングを有する,J=7.6,4.7Hz,1H),5.64(ddd,J=16.5,10.4,6.0Hz,1H),5.08(dd,J=17.1,1.1Hz,1H),5.01(d,J=7.9Hz,1H),4.93(dd,J=10.3,1.1Hz,1H),4.05(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H);mp60.0−61.0℃
500mLの三首丸底フラスコに、温度計およびオーバーヘッドスターラーを取り付けた。塩化メチレン(50mL)をフラスコに入れ、ついで、化合物1−4(4.96g、46.1mmol、1等量)およびトリエチルアミン(14.1mL、10.2g、101.4mmol、2.2等量)を加えた。ついで、得られた懸濁液を氷浴で0℃に冷却した。ついで、塩化メチレン中の2−クロロスルホニルピリジン(120.1g、51.4mmol、1.1等量、7.6%w/w)の溶液をゆっくりと反応物に加えた。反応物を3〜5時間、0〜5℃で撹拌した。ついで、反応混合物を500mLの分離漏斗に移し、生成物を脱イオン水(100mL)、10%クエン酸水溶液(100mL)、脱イオン水(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)および脱イオン水(100mL)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、白色固体(7.44g、76%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(ブロードd,J=4.2Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.90(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.49(dd、いくつかのカップリングを有する,J=7.6,4.7Hz,1H),5.64(ddd,J=16.5,10.4,6.0Hz,1H),5.08(dd,J=17.1,1.1Hz,1H),5.01(d,J=7.9Hz,1H),4.93(dd,J=10.3,1.1Hz,1H),4.05(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H);mp60.0−61.0℃
コハク酸エステル4−3の調製
磁気スターラーバー、温度計および窒素注入口を備えた2Lの三首フラスコに、ベンゾフラン2−カルボン酸(100g)、N−ヒドロキシスクシニミド(78.2g、1.1等量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(620ml)を加えた。懸濁液を撹拌し、氷浴で5℃に冷却した。EDC・HCl(142g、1.2等量)を滴下した(3部で、1分毎に加えた)。温度は添加中に20℃まで上昇した。氷浴を除去し、懸濁液を25℃で9時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、水(1.5L)に注いだ。酢酸エチル(1.5L、500ml)で抽出し、合した有機層を水(2×500ml)および飽和NaCl水溶液(500ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル(40ml)、t−ブチルメチルエーテル(200ml)およびイソプロピルエーテル(200ml)で処理した。減圧下で濾過し、固体をiPr2O(50ml)で洗浄した。固体を減圧下40℃で4時間で乾燥して、淡黄色固体を得た(136g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.77(dd,1H,J=7.9,0.5Hz),7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.56(td,1H,J=7.2,1.2Hz),7.39(dd,1H,J=7.9,7.3Hz),2.95(s,4H)
磁気スターラーバー、温度計および窒素注入口を備えた2Lの三首フラスコに、ベンゾフラン2−カルボン酸(100g)、N−ヒドロキシスクシニミド(78.2g、1.1等量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(620ml)を加えた。懸濁液を撹拌し、氷浴で5℃に冷却した。EDC・HCl(142g、1.2等量)を滴下した(3部で、1分毎に加えた)。温度は添加中に20℃まで上昇した。氷浴を除去し、懸濁液を25℃で9時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、水(1.5L)に注いだ。酢酸エチル(1.5L、500ml)で抽出し、合した有機層を水(2×500ml)および飽和NaCl水溶液(500ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチル(40ml)、t−ブチルメチルエーテル(200ml)およびイソプロピルエーテル(200ml)で処理した。減圧下で濾過し、固体をiPr2O(50ml)で洗浄した。固体を減圧下40℃で4時間で乾燥して、淡黄色固体を得た(136g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.77(dd,1H,J=7.9,0.5Hz),7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.56(td,1H,J=7.2,1.2Hz),7.39(dd,1H,J=7.9,7.3Hz),2.95(s,4H)
(2S)−2−[(2−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸(化合物3−5)の調製I
磁気スターラーバー、温度計、300mlの滴下漏斗および窒素注入口を備えた3Lの三首フラスコに、(L)−ロイシン(72.3g、1.05等量)およびDMF(1.0L)を加えた。N,O−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(BSTFA)(283g、2.1等量)を滴下漏斗に加え、反応懸濁液に、25℃で5分間加えた。添加の間十分な発熱反応が起こらなかった。混合物を、混合物が無色透明の溶液になるまで3時間撹拌した。化合物4−3(136g、1等量)を25℃で加え、黄色溶液を25℃で112時間撹拌した。溶液を氷浴で5℃に冷却して、10%クエン酸水溶液(1.0L)に注いだ。酢酸エチル(2×1.0L)で抽出し、合した有機層を水(3×500ml)および飽和NaCl水溶液(800ml)で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、固体ケークを得た。iPr2O(400ml)を加え、固体をiPr2O(200ml)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、化合物3−5を灰白色細針状物質として得た(96.5g、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H,J=7.3Hz),7.55(d,1H,J=8.4Hz),7.54(s,1H),7.46(m,1H),7.33(td,1H,J=7.6,0.8Hz),6.98(brd,1H,J=8.2Hz),4.90(ddd,1H,J=8.8,8.3,5.0Hz),1.85(m,3H),1.04(d,3H,J=6.2Hz);mp149.0−150.5℃
磁気スターラーバー、温度計、300mlの滴下漏斗および窒素注入口を備えた3Lの三首フラスコに、(L)−ロイシン(72.3g、1.05等量)およびDMF(1.0L)を加えた。N,O−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド(BSTFA)(283g、2.1等量)を滴下漏斗に加え、反応懸濁液に、25℃で5分間加えた。添加の間十分な発熱反応が起こらなかった。混合物を、混合物が無色透明の溶液になるまで3時間撹拌した。化合物4−3(136g、1等量)を25℃で加え、黄色溶液を25℃で112時間撹拌した。溶液を氷浴で5℃に冷却して、10%クエン酸水溶液(1.0L)に注いだ。酢酸エチル(2×1.0L)で抽出し、合した有機層を水(3×500ml)および飽和NaCl水溶液(800ml)で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、固体ケークを得た。iPr2O(400ml)を加え、固体をiPr2O(200ml)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、化合物3−5を灰白色細針状物質として得た(96.5g、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,1H,J=7.3Hz),7.55(d,1H,J=8.4Hz),7.54(s,1H),7.46(m,1H),7.33(td,1H,J=7.6,0.8Hz),6.98(brd,1H,J=8.2Hz),4.90(ddd,1H,J=8.8,8.3,5.0Hz),1.85(m,3H),1.04(d,3H,J=6.2Hz);mp149.0−150.5℃
(2S)−2−[(2−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸(化合物3−5)の調製II
1600Lの反応容器に、水(300kg)および炭酸カリウム(20.2kg)を加え、22℃で撹拌して透明な溶液を得た。反応容器に水酸化ナトリウム(12.8kg)を加え、22℃を維持して、pH12〜13とした。ついで、L−ロイシン(35kg)を加えて、透明な溶液を得、ついで、THF(180kg)を加えた。混合物を10〜15℃に冷却し、THF(70kg)中ベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(43.8kg)の溶液を、温度を10〜15℃に維持しながらゆっくりと1.5時間にわたって加えた。反応混合物を10〜15℃で30分間撹拌した。35%HCl(43kg)および脱イオン水(36kg)を、温度を10〜15℃に維持しながら滴下して、pH2.0とした。混合物を30分間撹拌し、トルエン(200kg)を加え、10分間撹拌した。安定させた後、底の水層を除去し、有機層を脱イオン水(150kg)で洗浄した。有機層をチャコール(2kg)で処理し、混合物を30分間撹拌した。チャコールを濾過により除去し、THFを蒸留して除去して、溶媒を250Lとした。混合物を90℃に加熱して、均質な溶液を得、5〜10℃に撹拌しながらゆっくりと冷却して、白色結晶の懸濁液を形成した。懸濁液を1時間5〜10℃で撹拌し、固体を濾過した。湿ったケークを再び冷トルエン(5〜10℃、80kg)中に懸濁させ、濾過により生成物を回収し、減圧下40℃で乾燥して、白色固体を得た(52.9kg、79%)。
1600Lの反応容器に、水(300kg)および炭酸カリウム(20.2kg)を加え、22℃で撹拌して透明な溶液を得た。反応容器に水酸化ナトリウム(12.8kg)を加え、22℃を維持して、pH12〜13とした。ついで、L−ロイシン(35kg)を加えて、透明な溶液を得、ついで、THF(180kg)を加えた。混合物を10〜15℃に冷却し、THF(70kg)中ベンゾフラン−2−カルボニルクロライド(43.8kg)の溶液を、温度を10〜15℃に維持しながらゆっくりと1.5時間にわたって加えた。反応混合物を10〜15℃で30分間撹拌した。35%HCl(43kg)および脱イオン水(36kg)を、温度を10〜15℃に維持しながら滴下して、pH2.0とした。混合物を30分間撹拌し、トルエン(200kg)を加え、10分間撹拌した。安定させた後、底の水層を除去し、有機層を脱イオン水(150kg)で洗浄した。有機層をチャコール(2kg)で処理し、混合物を30分間撹拌した。チャコールを濾過により除去し、THFを蒸留して除去して、溶媒を250Lとした。混合物を90℃に加熱して、均質な溶液を得、5〜10℃に撹拌しながらゆっくりと冷却して、白色結晶の懸濁液を形成した。懸濁液を1時間5〜10℃で撹拌し、固体を濾過した。湿ったケークを再び冷トルエン(5〜10℃、80kg)中に懸濁させ、濾過により生成物を回収し、減圧下40℃で乾燥して、白色固体を得た(52.9kg、79%)。
N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド(化合物3−1)の調製
15Lの反応容器に、エポキシフタルイミド2−3(462g、2.01mol)、ピリジンスルホンアミド1−5(416g、1.96mol)および2−プロパノール(2000mL)を室温にて加えた。混合物をこの温度で撹拌し、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)(30ml、0.098mol、5mol%)を加えた。反応混合物を80〜85℃に20時間加熱し、ついで、35℃に冷却し、10%クエン酸溶液(1000mL)を加えた。ついで、水(2000mL)を加え、温度を32〜35℃の範囲に保持した。種結晶(1.70g)を加え、混合物を30分間激しく撹拌した。ついで、水(4000mL)を、温度を35〜37℃に保ちながら30分間にわたって加えた。水の添加が完了すると、混合物を4℃に冷却し、この温度を10分間保持した。混合物を濾過し、湿ったケークを水(2000mL)および冷2−プロパノール−水(1:1、1000mL、0〜5℃)で洗浄した。ケークを減圧下室温にて乾燥して、SB719145(710g、82.1%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(m,1H),8.04(d,1H,J=8.1Hz),7.92(td,J=7.8,1.8Hz),7.85(m,2H),7.72(m,2H),7.49(ddd,1H,J=7.5,4.8,1.2Hz),6.30(ddd,1H,J=17.1,10.2,8.4Hz),5.84(ddd,1H,J=17.4,10.8,5.1Hz),5.39(d,1H,J=17.1Hz),5.30(d,1H,J=10.2Hz),5.14(m,2H),4.69(m,1H),4.61(ddd,1H,J=9.3,9.0,2.7Hz),4.41(m,1H),3.57(dd,1H,J=15.3,2.7Hz),3.44(dd,1H,J=15.0,9.0Hz),1.31(d,3H,J=6.9Hz);mp95.6−97.5℃
15Lの反応容器に、エポキシフタルイミド2−3(462g、2.01mol)、ピリジンスルホンアミド1−5(416g、1.96mol)および2−プロパノール(2000mL)を室温にて加えた。混合物をこの温度で撹拌し、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)(30ml、0.098mol、5mol%)を加えた。反応混合物を80〜85℃に20時間加熱し、ついで、35℃に冷却し、10%クエン酸溶液(1000mL)を加えた。ついで、水(2000mL)を加え、温度を32〜35℃の範囲に保持した。種結晶(1.70g)を加え、混合物を30分間激しく撹拌した。ついで、水(4000mL)を、温度を35〜37℃に保ちながら30分間にわたって加えた。水の添加が完了すると、混合物を4℃に冷却し、この温度を10分間保持した。混合物を濾過し、湿ったケークを水(2000mL)および冷2−プロパノール−水(1:1、1000mL、0〜5℃)で洗浄した。ケークを減圧下室温にて乾燥して、SB719145(710g、82.1%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(m,1H),8.04(d,1H,J=8.1Hz),7.92(td,J=7.8,1.8Hz),7.85(m,2H),7.72(m,2H),7.49(ddd,1H,J=7.5,4.8,1.2Hz),6.30(ddd,1H,J=17.1,10.2,8.4Hz),5.84(ddd,1H,J=17.4,10.8,5.1Hz),5.39(d,1H,J=17.1Hz),5.30(d,1H,J=10.2Hz),5.14(m,2H),4.69(m,1H),4.61(ddd,1H,J=9.3,9.0,2.7Hz),4.41(m,1H),3.57(dd,1H,J=15.3,2.7Hz),3.44(dd,1H,J=15.0,9.0Hz),1.31(d,3H,J=6.9Hz);mp95.6−97.5℃
(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール(化合物3−2)の調製
2Lの三首丸底フラスコに、トルエン(800ml、11容量)およびジエン3−1(70.6g、160mmol)を加えた。撹拌しながら、混合物を減圧下で脱気し、ついで、窒素を室温にて充填した。3回この操作を繰り返した。フラスコに1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライド(502mg、0.80mmol、0.5mol%)を加え、減圧下で混合物を脱気し、窒素を室温にて充填した。この操作を2回繰り返した。反応混合物を110℃に5〜24時間加熱し、ついで、混合物を60℃に冷却した。テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロライド80%水溶液(5.0ml、28.0mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.35g、28.0mmol)を加えた。混合物を12〜15時間60℃で激しく撹拌した。混合物を40℃に冷却し、H2O(100ml)およびシクロヘキサン(800ml)を加えた。混合物を室温に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークを水(2×100mL)およびイソプロパノール(2×50mL)で洗浄した。固体を減圧下35℃で24時間乾燥して、白色固体を得た(56.2g、85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(m,1H),8.13(d,1H,J=7.8Hz),8.02(ddd,1H,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.85(m,2H),7.73(m,2H),7.65(ddd,1H,J=7.8,4.8,1.2Hz),5.61(m,1H),5.25(m,2H),4.69(m,1H),4.49(dd,1H,J=9.6,4.5Hz),4.34(d,1H,J=16.5Hz),3.94(dd,1H,J=16.5,4.5Hz),1.39(d,3H,J=6.9Hz);mp197.0−198.0℃
2Lの三首丸底フラスコに、トルエン(800ml、11容量)およびジエン3−1(70.6g、160mmol)を加えた。撹拌しながら、混合物を減圧下で脱気し、ついで、窒素を室温にて充填した。3回この操作を繰り返した。フラスコに1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライド(502mg、0.80mmol、0.5mol%)を加え、減圧下で混合物を脱気し、窒素を室温にて充填した。この操作を2回繰り返した。反応混合物を110℃に5〜24時間加熱し、ついで、混合物を60℃に冷却した。テトラキス(ヒドロキシメチル)ホスホニウムクロライド80%水溶液(5.0ml、28.0mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.35g、28.0mmol)を加えた。混合物を12〜15時間60℃で激しく撹拌した。混合物を40℃に冷却し、H2O(100ml)およびシクロヘキサン(800ml)を加えた。混合物を室温に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークを水(2×100mL)およびイソプロパノール(2×50mL)で洗浄した。固体を減圧下35℃で24時間乾燥して、白色固体を得た(56.2g、85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(m,1H),8.13(d,1H,J=7.8Hz),8.02(ddd,1H,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.85(m,2H),7.73(m,2H),7.65(ddd,1H,J=7.8,4.8,1.2Hz),5.61(m,1H),5.25(m,2H),4.69(m,1H),4.49(dd,1H,J=9.6,4.5Hz),4.34(d,1H,J=16.5Hz),3.94(dd,1H,J=16.5,4.5Hz),1.39(d,3H,J=6.9Hz);mp197.0−198.0℃
(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール(化合物3−3)の調製
テトラヒドロアゼピン3−2(11.4g、27.6mmol)および10%Pd/1625C(5.7g、50%水、PMC)を、テトラヒドロフラン(150ml)中に懸濁させ、混合物を60℃で圧力容器中、H2(100−150psi)雰囲気下で3〜5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得、少量の酢酸エチル(15ml)で洗浄し、減圧下で固体を乾燥して、化合物3−3を白色微結晶として得た(9.35g、81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(m,1H),8.10(d,1H,J=7.8Hz),7.99(ddd,1H,J=7.8,7.5,1.5Hz),7.83(m,2H),7.71(m,2H),7.62(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz),4.35(m,1H),4.28(m,3H),3.80(m,1H),2.87(br,1H),2.51(m,1H),1.58(m,3H),1.26(d,3H,J=6.9Hz);193.0−194.5℃
テトラヒドロアゼピン3−2(11.4g、27.6mmol)および10%Pd/1625C(5.7g、50%水、PMC)を、テトラヒドロフラン(150ml)中に懸濁させ、混合物を60℃で圧力容器中、H2(100−150psi)雰囲気下で3〜5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得、少量の酢酸エチル(15ml)で洗浄し、減圧下で固体を乾燥して、化合物3−3を白色微結晶として得た(9.35g、81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(m,1H),8.10(d,1H,J=7.8Hz),7.99(ddd,1H,J=7.8,7.5,1.5Hz),7.83(m,2H),7.71(m,2H),7.62(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz),4.35(m,1H),4.28(m,3H),3.80(m,1H),2.87(br,1H),2.51(m,1H),1.58(m,3H),1.26(d,3H,J=6.9Hz);193.0−194.5℃
(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール(化合物3−4)の調製
ペルヒドロアゼピン3−3(8.93g、21.5mmol)を、エタノール(120ml、190プルーフ)中に懸濁させ、50〜55℃に加熱した。ヒドラジン一水和物(5.2ml、107mmol)を加え、懸濁液を70〜75℃で1時間加熱した。完了すると、混合物を35℃に冷却し、塩化メチレン(360mL、8vol)を反応混合物に加えた。反応物を−5℃に冷却し、−5℃で10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、最小限度の容量(約90mL)とした。水(27mL)および塩化メチレン(54mL)を加え、室温にて30分間激しく撹拌した。層を安定させ、水層を除去した。水層を塩化メチレン(27mL)で洗浄し、有機相を合し、減圧下で濃縮して、化合物3−4を淡黄色油として得た(6.40g、80%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(m,1H),7.93(m,2H),7.54(m,1H),3.93(m,1H),3.59(m,2H),3.42(m,1H),2.77(m,1H),1.59(m,4H),0.98(d,3H,J=6.0Hz)
ペルヒドロアゼピン3−3(8.93g、21.5mmol)を、エタノール(120ml、190プルーフ)中に懸濁させ、50〜55℃に加熱した。ヒドラジン一水和物(5.2ml、107mmol)を加え、懸濁液を70〜75℃で1時間加熱した。完了すると、混合物を35℃に冷却し、塩化メチレン(360mL、8vol)を反応混合物に加えた。反応物を−5℃に冷却し、−5℃で10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して、最小限度の容量(約90mL)とした。水(27mL)および塩化メチレン(54mL)を加え、室温にて30分間激しく撹拌した。層を安定させ、水層を除去した。水層を塩化メチレン(27mL)で洗浄し、有機相を合し、減圧下で濃縮して、化合物3−4を淡黄色油として得た(6.40g、80%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(m,1H),7.93(m,2H),7.54(m,1H),3.93(m,1H),3.59(m,2H),3.42(m,1H),2.77(m,1H),1.59(m,4H),0.98(d,3H,J=6.0Hz)
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−1−[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−1(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−3−メチル−ブチル}−アミド(化合物3−6)の調製
1Lの三首フラスコに、塩化メチレン(185mL)中のアミノアルコール3−4(30.91g、108.31mmol)を室温にて加えた。フラスコにカルボン酸3−5(29.8g、108.31mmol、1等量)およびHOOBt(0.18g、1.08mmol、0.01等量)を加え、0〜5℃に冷却した。フラスコにEDCI(22.8g、119.14mmol、1.1等量)を加え、反応物を0〜5℃で5時間撹拌した。5時間後、反応の進行をHPLCにより確認した。3%NaHCO3(186mL)を反応物に加え、よく混合し、層を分離した。底の塩化メチレン層を回収した。水層を塩化メチレン(31mL)で抽出した。有機層を合し、水(186mL)で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥し、トルエン(372mL)を加え、95〜100℃に加熱し、5分間撹拌した。溶液を58℃に30分間冷却し、種結晶(10mg、0.03%w/w)を加えた。52〜55℃で30分間撹拌し、メチルt−ブチルエーテル(310mL)を52〜55℃で30分にわたって加えた。懸濁液を15℃に45分にわたって冷却し、固体を濾過した。濾過ケークをメチルt−ブチルエーテル(186mL)で洗浄し、42〜45℃で減圧オーブンにて24時間乾燥して、白色固体を得た(52.7g、90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(m,1H),8.05(d,1H,J=8.1Hz),7.93(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.73(d,1H,J=6.9Hz),7.51(m,3H),7.43(ddd,1H,J=8.4,6.9,1.2Hz),7.32(m,1H),7.14(brd,1H,J=8.4Hz),6.92(br,1H),4.67(m,1H),4.19(dd,1H,J=16.2,2.7Hz),3.94(m,2H),3.75(m,1H),3.47(dd,1H,J=16.2,1.8Hz),3.08(br,1H),1.75(m,6H),1.38(m,1H),1.04(d,3H,J=6.6Hz),0.99(t,6H,J=6.5Hz)
1Lの三首フラスコに、塩化メチレン(185mL)中のアミノアルコール3−4(30.91g、108.31mmol)を室温にて加えた。フラスコにカルボン酸3−5(29.8g、108.31mmol、1等量)およびHOOBt(0.18g、1.08mmol、0.01等量)を加え、0〜5℃に冷却した。フラスコにEDCI(22.8g、119.14mmol、1.1等量)を加え、反応物を0〜5℃で5時間撹拌した。5時間後、反応の進行をHPLCにより確認した。3%NaHCO3(186mL)を反応物に加え、よく混合し、層を分離した。底の塩化メチレン層を回収した。水層を塩化メチレン(31mL)で抽出した。有機層を合し、水(186mL)で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥し、トルエン(372mL)を加え、95〜100℃に加熱し、5分間撹拌した。溶液を58℃に30分間冷却し、種結晶(10mg、0.03%w/w)を加えた。52〜55℃で30分間撹拌し、メチルt−ブチルエーテル(310mL)を52〜55℃で30分にわたって加えた。懸濁液を15℃に45分にわたって冷却し、固体を濾過した。濾過ケークをメチルt−ブチルエーテル(186mL)で洗浄し、42〜45℃で減圧オーブンにて24時間乾燥して、白色固体を得た(52.7g、90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.69(m,1H),8.05(d,1H,J=8.1Hz),7.93(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.73(d,1H,J=6.9Hz),7.51(m,3H),7.43(ddd,1H,J=8.4,6.9,1.2Hz),7.32(m,1H),7.14(brd,1H,J=8.4Hz),6.92(br,1H),4.67(m,1H),4.19(dd,1H,J=16.2,2.7Hz),3.94(m,2H),3.75(m,1H),3.47(dd,1H,J=16.2,1.8Hz),3.08(br,1H),1.75(m,6H),1.38(m,1H),1.04(d,3H,J=6.6Hz),0.99(t,6H,J=6.5Hz)
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(式Iで示される化合物)のTBME溶媒和物の調製
500mLの三首フラスコに、窒素雰囲気下、アルコール3−6(20g、37mmol)およびDMSO(200mL、H2O濃度<0.01%)を加え、35℃で完全に溶解するまで撹拌した。無水酢酸(10mL、2.88等量)を加え、撹拌を約15時間、30〜35℃で続けた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。8%w/vNaHCO3溶液(120mL)を、制御しながら加え、混合物を室温にて15分間撹拌した。層を安定させ、底の水層を除去した。8%w/vNaHCO3溶液(120mL)での洗浄を繰り返し、層を分離し、底の水層を除去した。水(100mL)を有機層に加え、15分間撹拌し、層を分離し、底の水層を除去した。酢酸エチル層を濃縮して乾燥した。残渣をEtOAc(60mL)中に溶解し、暖TBME(200mL、50−55℃)を加えた。溶液に種を加え、粘性懸濁液が形成するまで撹拌した。暖TBME(200mL、50−55℃)を加え、懸濁液を−10℃に2時間にわたって冷却した。懸濁液を−10℃で30分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケークを冷TBME(100mL、5℃)で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た(20.9g、90%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73(ddd,J=0.8,1.7,4.7Hz),8.59(d,J=8.4Hz),8.23(d,J=7.1Hz),8.09(ddd,J=1.7,7.8,7.8Hz),7.98(ddd,J=0.8,1.1,7.8Hz),7.77(dm,J=7.4Hz),7.69(m),7.67(dm,J=7.3Hz),7.62(d,J=0.8Hz),7.46(ddd,J=1.3,7.3,8.5Hz),7.33(ddd,J=0.8,7.4,8.5Hz),4.87(m),4.59(m),4.40(d,J=18.9Hz),4.26(m),3.81(d,J=18.9Hz),3.07(s),1.92(m),1.69(m),1.58(m),1.10(s),0.91(d,J=6.3Hz),0.89(d,J=6.3Hz),0.83(d,J=6.9Hz);mp101−105℃
500mLの三首フラスコに、窒素雰囲気下、アルコール3−6(20g、37mmol)およびDMSO(200mL、H2O濃度<0.01%)を加え、35℃で完全に溶解するまで撹拌した。無水酢酸(10mL、2.88等量)を加え、撹拌を約15時間、30〜35℃で続けた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。8%w/vNaHCO3溶液(120mL)を、制御しながら加え、混合物を室温にて15分間撹拌した。層を安定させ、底の水層を除去した。8%w/vNaHCO3溶液(120mL)での洗浄を繰り返し、層を分離し、底の水層を除去した。水(100mL)を有機層に加え、15分間撹拌し、層を分離し、底の水層を除去した。酢酸エチル層を濃縮して乾燥した。残渣をEtOAc(60mL)中に溶解し、暖TBME(200mL、50−55℃)を加えた。溶液に種を加え、粘性懸濁液が形成するまで撹拌した。暖TBME(200mL、50−55℃)を加え、懸濁液を−10℃に2時間にわたって冷却した。懸濁液を−10℃で30分間撹拌し、固体を濾過し、濾過ケークを冷TBME(100mL、5℃)で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た(20.9g、90%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73(ddd,J=0.8,1.7,4.7Hz),8.59(d,J=8.4Hz),8.23(d,J=7.1Hz),8.09(ddd,J=1.7,7.8,7.8Hz),7.98(ddd,J=0.8,1.1,7.8Hz),7.77(dm,J=7.4Hz),7.69(m),7.67(dm,J=7.3Hz),7.62(d,J=0.8Hz),7.46(ddd,J=1.3,7.3,8.5Hz),7.33(ddd,J=0.8,7.4,8.5Hz),4.87(m),4.59(m),4.40(d,J=18.9Hz),4.26(m),3.81(d,J=18.9Hz),3.07(s),1.92(m),1.69(m),1.58(m),1.10(s),0.91(d,J=6.3Hz),0.89(d,J=6.3Hz),0.83(d,J=6.9Hz);mp101−105℃
ベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(式Iで示される化合物)の調製
トルエン(12mL)をベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(4.23g)に加え、スラリーを80℃に加熱して、固体を溶解した。溶液を55℃に冷却し、種物質(0.1重量%)を加えた。スラリーを55℃で1時間保持し、ついで、ゆっくりと0℃に冷却した。生成物を濾過し、減圧下40℃で乾燥して、白色結晶性固体を得た(3.78g、89.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73(ddd,J=0.8,1.7,4.7Hz),8.59(d,J=8.4Hz),8.23(d,J=7.1Hz),8.09(ddd,J=1.7,7.8,7.8Hz),7.98(ddd,J=0.8,1.1,7.8Hz),7.77(dm,J=7.4Hz),7.69(m),7.67(dm,J=7.3Hz),7.62(d,J=0.8Hz),7.46(ddd,J=1.3,7.3,8.5Hz),7.33(ddd,J=0.8,7.4,8.5Hz),4.87(m),4.59(m),4.40(d,J=18.9Hz),4.26(m),3.81(d,J=18.9Hz),1.92(m),1.69(m),1.58(m),0.91(d,J=6.3Hz),0.89(d,J=6.3Hz),0.83(d,J=6.9Hz);mp151.0−153.0℃
トルエン(12mL)をベンゾフラン−2−カルボン酸{(S)−3−メチル−1−[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミド(4.23g)に加え、スラリーを80℃に加熱して、固体を溶解した。溶液を55℃に冷却し、種物質(0.1重量%)を加えた。スラリーを55℃で1時間保持し、ついで、ゆっくりと0℃に冷却した。生成物を濾過し、減圧下40℃で乾燥して、白色結晶性固体を得た(3.78g、89.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73(ddd,J=0.8,1.7,4.7Hz),8.59(d,J=8.4Hz),8.23(d,J=7.1Hz),8.09(ddd,J=1.7,7.8,7.8Hz),7.98(ddd,J=0.8,1.1,7.8Hz),7.77(dm,J=7.4Hz),7.69(m),7.67(dm,J=7.3Hz),7.62(d,J=0.8Hz),7.46(ddd,J=1.3,7.3,8.5Hz),7.33(ddd,J=0.8,7.4,8.5Hz),4.87(m),4.59(m),4.40(d,J=18.9Hz),4.26(m),3.81(d,J=18.9Hz),1.92(m),1.69(m),1.58(m),0.91(d,J=6.3Hz),0.89(d,J=6.3Hz),0.83(d,J=6.9Hz);mp151.0−153.0℃
実施例2
3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド
3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(6−1)の調製
窒素雰囲気下、フラスコに、THF(600mL、1.80mol、5.0等量)中の3MのメチルマグネシウムクロライドおよびTHF(500mL)を加えた。溶液を60〜65℃に加熱し、THF(250mL)中の3−ヒドロキシピコリン酸(1)(50g、0.36mol)、トリエチルアミン(50mL、0.36mol)を、約3時間にわたって反応混合物に加えた。2時間加熱還流を続けた。反応物を5〜10℃に冷却し、ギ酸メチル(44mL)を、反応温度を20℃未満にしながら加えた。10℃で、10%のHClを加えてpH3〜4とした。分離漏斗に移し、層を分離した。上部の有機相を除去し、水相をTHF(250mL)で抽出した。有機相を合し、13〜15容量に濃縮し、水(170mL)を加えた。減圧蒸留を、すべてのTHFが除去されるまで続けた。溶液を10℃に冷却し、0.5時間撹拌し、濾過し、1−(3−ヒドロキシピリジン2−イル)エタノン(2)を黄褐色固体(38.1g、77%収率)として得た。
3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド
3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(6−1)の調製
窒素雰囲気下、フラスコに、THF(600mL、1.80mol、5.0等量)中の3MのメチルマグネシウムクロライドおよびTHF(500mL)を加えた。溶液を60〜65℃に加熱し、THF(250mL)中の3−ヒドロキシピコリン酸(1)(50g、0.36mol)、トリエチルアミン(50mL、0.36mol)を、約3時間にわたって反応混合物に加えた。2時間加熱還流を続けた。反応物を5〜10℃に冷却し、ギ酸メチル(44mL)を、反応温度を20℃未満にしながら加えた。10℃で、10%のHClを加えてpH3〜4とした。分離漏斗に移し、層を分離した。上部の有機相を除去し、水相をTHF(250mL)で抽出した。有機相を合し、13〜15容量に濃縮し、水(170mL)を加えた。減圧蒸留を、すべてのTHFが除去されるまで続けた。溶液を10℃に冷却し、0.5時間撹拌し、濾過し、1−(3−ヒドロキシピリジン2−イル)エタノン(2)を黄褐色固体(38.1g、77%収率)として得た。
フラスコにアセトン(540mL、15容量)、1−(3−ヒドロキシピリジン2−イル)エタノン(2)(36.0g、0.26mol)、炭酸カリウム(72.53g、0.53mol、2等量)およびt−ブチルブロモアセテート(51.26g、0.26mol、1等量)を加えた。反応物を加熱還流し、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをアセトン(720mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、TBME(720容量)を加えた。水(250mL)を加え、10分間撹拌し、底の水層を除去した。有機層を濃縮して、乾燥して、1,1−ジメチルエチル[(2−アセチル−3−ピリジニル)オキシ]アセテート(3)を黄褐色固体として得た(52.7g、80%収率)。
フラスコに、窒素雰囲気下、1,1−ジメチルエチル[(2−アセチル−3−ピリジニル)オキシ]アセテート(3)(51.42g、0.20mol)およびt−ブタノール(1500mL、30容量)を加えた。30℃に加熱し、カリウムt−ブトキシド(45.98g、0.41mol、2.0等量)を加えた。反応物を60℃に1時間加熱した。3NのHCl(110mL)を、pHが約3となるまで、反応混合物を40℃に冷却しながら加えた。30分間40℃で撹拌し、ついで、室温に冷却し、固体を濾過した。濾過ケークを脱イオン水(250mL)中に室温にて懸濁させた。固体を濾過し、濾過ケークを脱イオン水(50mL)で洗浄し、約40℃で減圧オーブンにて乾燥して、3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸(4)を黄褐色固体として得た(28.07g、77%収率)。
1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(6−2)の調製
フラスコに、塩化メチレン(268mL)、N−ヒドロキシスクシニミド(19.2g、0.167mol、1.1等量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(34.8g、0.182mol、1.2等量)および3−メチルフロ[3、2−b]ピリジン−2−カルボン酸(4)(26.8g、0.151mol)を加えた。フラスコに、DMF(16.1mL、0.6容量)を加えた。常温で5.5時間加熱した。反応物の容量を、減圧蒸留により最小限に減少し、脱イオン水(170mL)を加えた。固体を濾過し、濾過ケークを水(115mL)で洗浄した。固体を減圧下30℃で16時間乾燥して、1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(5)を淡黄色固体として得た(35.3g、85%重率)。
フラスコに、塩化メチレン(268mL)、N−ヒドロキシスクシニミド(19.2g、0.167mol、1.1等量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(34.8g、0.182mol、1.2等量)および3−メチルフロ[3、2−b]ピリジン−2−カルボン酸(4)(26.8g、0.151mol)を加えた。フラスコに、DMF(16.1mL、0.6容量)を加えた。常温で5.5時間加熱した。反応物の容量を、減圧蒸留により最小限に減少し、脱イオン水(170mL)を加えた。固体を濾過し、濾過ケークを水(115mL)で洗浄した。固体を減圧下30℃で16時間乾燥して、1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(5)を淡黄色固体として得た(35.3g、85%重率)。
N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン(6−3)の調製
1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(5)(34g、0.124mol)、L−ロイシン(16.9g、0.129mol、1.04等量)、EtOH(190プルーフ、170mL)および脱イオン水(68mL)を加えた。反応混合物を5〜10℃に冷却し、トリエチルアミン(17.3mL、0.124mol、1等量)を8分間にわたって加えた。冷却を止め、常温で約16時間撹拌した。脱イオン水(170mL)を加え、pHを約3.0に、10%HCl(40mL)を用いて調節した。0.5時間撹拌し、固体を濾過した。濾過ケークを脱イオン水(100mL)で洗浄し、減圧下30℃で乾燥して、N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン(6)を白色固体として得た(33.2g、92%収率)。
1−({[(4Z)−4−(エテニルイミノ)−3−メチル−5−メチリデン−4,5−ジヒドロ−2−フラニル]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(5)(34g、0.124mol)、L−ロイシン(16.9g、0.129mol、1.04等量)、EtOH(190プルーフ、170mL)および脱イオン水(68mL)を加えた。反応混合物を5〜10℃に冷却し、トリエチルアミン(17.3mL、0.124mol、1等量)を8分間にわたって加えた。冷却を止め、常温で約16時間撹拌した。脱イオン水(170mL)を加え、pHを約3.0に、10%HCl(40mL)を用いて調節した。0.5時間撹拌し、固体を濾過した。濾過ケークを脱イオン水(100mL)で洗浄し、減圧下30℃で乾燥して、N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン(6)を白色固体として得た(33.2g、92%収率)。
N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(5−1)の調製
フラスコに、(3S,4S,7R)−4−アミノ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−オール(7)(40.2g、141mmol)、N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン(6)(41.0g、141mmol)および1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(0.46g、2.82mmol、2mol%)を加えた。塩化メチレン(205mL、5容量)を加え、混合物を約5℃に冷却した。N−メチルモルホリン(15.6mL、141mmol)を一度に加えた。混合物をこの温度で、反応物が透明な溶液になるまで撹拌した。EDC・HCl(32.4g、169mmol、1.2等量)を一度に加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物を室温に約30分で加温し(17〜24℃)、撹拌を4時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、最小限の容量にした。酢酸エチル(480mL)および10%クエン酸水溶液(240mL、6容量)を加え、激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、H2O(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、8%NaHCO3水溶液(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した、水層を吸い出し、H2O(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、有機相を濃縮して乾燥して、N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8)を黄褐色固体として得た(71g、90%収率)。
フラスコに、(3S,4S,7R)−4−アミノ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−オール(7)(40.2g、141mmol)、N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン(6)(41.0g、141mmol)および1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(0.46g、2.82mmol、2mol%)を加えた。塩化メチレン(205mL、5容量)を加え、混合物を約5℃に冷却した。N−メチルモルホリン(15.6mL、141mmol)を一度に加えた。混合物をこの温度で、反応物が透明な溶液になるまで撹拌した。EDC・HCl(32.4g、169mmol、1.2等量)を一度に加え、混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物を室温に約30分で加温し(17〜24℃)、撹拌を4時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、最小限の容量にした。酢酸エチル(480mL)および10%クエン酸水溶液(240mL、6容量)を加え、激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、H2O(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、8%NaHCO3水溶液(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した、水層を吸い出し、H2O(240mL)を加えた。激しく撹拌し、層を分離した。水層を吸い出し、有機相を濃縮して乾燥して、N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8)を黄褐色固体として得た(71g、90%収率)。
3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(式II)の調製
フラスコに、N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8)(22g、39mmol)およびDMSO(220mL)を加え、35℃に加熱した。無水酢酸(11.3mL、120mmol、3等量)を一度に加え、撹拌を12時間続けた。8%w/vNaHCO3溶液(170ml)を20分にわたって加えた。添加が完了した後、層を安定させて、水層を除去した。8%w/vNaHCO3溶液(170ml)での洗浄を繰り返し、層を安定させ、水層を除去した。水(220mL)を有機層に加え、層を安定させ、水層を除去した。有機層を濃縮して、乾燥し、残渣をクロロホルム(176mL)中に溶解した。t−ブチルメチルエーテル(44mL)および種結晶[22mg、(9)]を加えた。TBME(154mL)を20分間にわたって加え、温度を45℃で維持した。1時間撹拌し、5℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークをTBME(44mL)で洗浄した。湿ったケークを減圧下70℃で12時間以上乾燥して、3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(9)(17g、80%収率)を得た。
フラスコに、N−[(1S)−1−({[(3S,4S,7R)−3−ヒドロキシ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)−3−メチルブチル]−3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8)(22g、39mmol)およびDMSO(220mL)を加え、35℃に加熱した。無水酢酸(11.3mL、120mmol、3等量)を一度に加え、撹拌を12時間続けた。8%w/vNaHCO3溶液(170ml)を20分にわたって加えた。添加が完了した後、層を安定させて、水層を除去した。8%w/vNaHCO3溶液(170ml)での洗浄を繰り返し、層を安定させ、水層を除去した。水(220mL)を有機層に加え、層を安定させ、水層を除去した。有機層を濃縮して、乾燥し、残渣をクロロホルム(176mL)中に溶解した。t−ブチルメチルエーテル(44mL)および種結晶[22mg、(9)]を加えた。TBME(154mL)を20分間にわたって加え、温度を45℃で維持した。1時間撹拌し、5℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、濾過ケークをTBME(44mL)で洗浄した。湿ったケークを減圧下70℃で12時間以上乾燥して、3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(9)(17g、80%収率)を得た。
上記明細書および実施理恵は、本発明の化合物の製造および使用方法を完全に感じする。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのすべての修飾も特許請求の範囲内に含む。本明細書に記載した種々の雑誌、特許および他の刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
Claims (44)
- 式I:
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
工程2.ラセミ化合物1−2をキラルクロマトグラフィーに付して、(R)−エナンチオマー1−3:
工程3.化合物1−3を、C1−6アルキルアミン、C2−6アルカノールアミンおよびC2−6アルキルジアミンからなる群から選択される第1のアミン−置換化合物と、アルコール性溶媒中で反応させて、反応生成物、2−アミノ−3−ブテンを得、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、さらに、精製した反応生成物を、ガス状のHClで処理して、アミン塩酸塩1−4、2−アミノ−3−ブテン塩酸塩:
工程4.2−クロロスルホニルピリジンを、とアミン塩酸塩1−4とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント1−5、(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン:
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製;
B.下記工程:
工程1B.1,4−ペンタジエン−3−オール2−1:
工程2B.(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール2−2をミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント2−3、2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
を含む、エポキシドフラグメントの調製;
C.下記工程:
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を付加させて、N−(2S,3S)−3−[(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
工程6.化合物3−1を、遷移金属アルキリデン触媒と一緒に反応させて、化合物3−2、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程7.化合物3−2を水素化して、ジヒドロ化合物3−3、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ基を脱保護して、アミノアルコール化合物3−4、(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程9A.アミノアルコール3−4を、側鎖カルボン酸3−5、(2S)−2−[(2−ベンゾフラニルカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸:
工程10A.アミノアルコール3−6を酸化して、式Iで示される化合物を得ること;
を含む、式Iで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントをカップリング;
を含む方法。 - 3−メチル−N−[(1S)−3−メチル−1−({[(4S,7R)−7−メチル−3−オキソ−1−(2−ピリジニルスルホニル)ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−4−イル]アミノ}カルボニル)ブチル]フロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド:
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
工程2.ラセミ化合物1−2をキラルクロマトグラフィーに付して、(R)−エナンチオマー1−3:
工程3.化合物1−3を、C1−6アルキルアミン、C2−6アルカノールアミンおよびC2−6アルキルジアミンからなる群から選択される第1のアミン−置換化合物と、アルコール性溶媒中で反応させて、反応生成物、2−アミノ−3−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製して、ついで、さらに、精製した反応生成物をガス状HClで処理して、アミン塩酸塩1−4、2−アミノ−3−ブテン塩酸塩:
工程4.2−クロロスルホニルピリジンをアミン塩酸塩1−4とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント1−5、(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン:
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製;
B.下記工程:
工程1B.1,4−ペンタジエン−3−オール2−1:
工程2B.(2S,3R)−1,2−エポキシ−4−ペンテン−3−オール2−2をミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント2−3、2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
を含む、エポキシドフラグメントの調製;
C.下記工程:
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を付加させて、N−(2S,3S)−3−[(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
工程6.化合物3−1を、遷移金属アルキリデン触媒と反応させて、化合物3−2、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程7.化合物3−2を水素化して、ジヒドロ化合物3−3、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基を脱保護して、アミノアルコール化合物3−4、(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程9B.アミノアルコール3−4を側鎖カルボン酸6−3、N−[(3−メチルフロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル]−L−ロイシン:
工程10.アミノアルコール5−1を酸化して、式IIで示される化合物を得ること;
を含む、式Iで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング;
を含む方法。 - 工程1において、アルカリ金属炭酸塩塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、反応が非プロトン性極性溶媒中で行われる、請求項1または2記載の方法。
- アルカリ金属炭酸塩塩基が炭酸カリウムであり、非プロトン性極性溶媒が135℃に加熱されたN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項3記載の方法。
- 工程2において、キラルクロマトグラフィーが多重カラムクロマトグラフィーであり、第1ステージにおいて、豊富化に関してSMBクロマトグラフィーを用いる第1パスが行われ、ついで、第2ステージにおいて、豊富化を強化するためのMCC、HPLCおよび結晶化からなる群から選択される第2の分離法を用いる第2パスが行われる、2−ステージ「エンリッチング−ポリッシング」法の一部としてMCCが用いられる、請求項1または2記載の方法。
- 化合物1−3が80〜100%のエナンチオマー過剰率で得られる、請求項5記載の方法。
- 化合物1−3が少なくとも90%のエナンチオマー過剰率で得られる、請求項5記載の方法。
- 第2の分離法が多重カラムクロマトグラフィーである、請求項5記載の方法。
- キラル固定相が、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OJ、CHIRALCEL OD−H、WHELK−O 1、Kromasil DNBおよびKromasil TTBからなる群から選択される、請求項5記載の方法。
- キラル固定相がCHIRALPAK ADである、請求項9記載の方法。
- 移動相が、ヘキサンおよびヘプタン、メタノール、エタノールおよび2−プロパノール、MTBE、酢酸エチル、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選択される単一成分または混合物である、請求項5記載の方法。
- 工程3において、C2−6アルカノールアミンがエタノールアミンであり、C2−6アルキルジアミンが1,2−ジアミノエタンであり、C1−6アルキルアミンがアミノメタンであり、アルコール性溶媒がエタノールである、請求項1または2記載の方法。
- 工程4が、アミン塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で行われ、ここに、非プロトン性溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび塩化メチレンからなる群から選択され、アミン塩基が、トリエチルアミン、i−Pr2EtNおよびN−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項1または2記載の方法。
- 非プロトン性溶媒が塩化メチレンであり、アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項13記載の方法。
- 工程1Bにおいて、エポキシ化が、クメンヒドロペルオキシドおよびtert−ブチルヒドロペルオキシドからなる群から選択される過酸化物の存在下、Ti(OiPr)4および(−)−ジイソプロピルタートレート((−)−DIPT)と、触媒量または化学量論的量の4Åモレキュラーシーブを用いて、塩化メチレン中−30℃で行われる、請求項1または2記載の方法。
- 過酸化物がクメンヒドロペルオキシドである、請求項15記載の方法。
- 工程2Bにおいて、ミツノブ反応が、フタルイミド、スクシニミド、4,5−ジクロロフタルイミドおよび1,8−ナフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボニレート(DIAD)からなる群から選択されるフタルイミドの存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび塩化メチレンからなる群から選択される非プロトン性溶媒中で行われる、請求項1または2記載の方法。
- フタルイミドがフタルイミドであり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、反応温度が20〜30℃である、請求項17記載の方法。
- 工程5において、スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3の付加が、触媒量または化学量論的量の中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基の存在下、アルコール性溶媒中で行われ、ここに、中程度に強いアミンまたはホスファゼン塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD)、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(MTBD)、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)、1−tert−ブチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−t−Bu)、tert−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン(P1−t−Bu)、1−tert−ブチル−4,4,4−トリス(ジメチルアミノ)−2,2−ビス[トリス(ジメチルアミノ)−ホスホラニルイデナミノ]−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P4−t−Bu)、1−エチル−2,2,4,4,4−ペンタキス(ジメチルアミノ)−2λ5,4λ5−カテナジ(ホスファゼン)(P2−Et)からなる群から選択され、アルコール性溶媒が、イソプロパノール、エタノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、エチレングリコール、グリセロールおよびtert−ブチルアルコールからなる群から選択される、請求項1または2記載の方法。
- 中程度に強いホスファゼン塩基が、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)であり、アルコール性溶媒が、還流温度のイソプロパノールである、請求項19記載の方法。
- 工程6において、反応が非プロトン性溶媒の存在下で行われ、ここに、非プロトン性溶媒が、1,2ジクロロエタン、塩化メチレン、トルエンおよびテトラヒドロフラン(THF)からなる群から選択され、遷移金属アルキリデン触媒が、1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライド、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロライド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロライド、2,6−ジイソプロピルフェニル−イミドネオフィリデンモリブデン(VI)ビス(ヘキサフルオロ−t−ブトキシド)からなる群から選択される、請求項1または2記載の方法。
- 非プロトン性溶媒が、110℃に加熱されたトルエンであり、遷移金属アルキリデン触媒が1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドである、請求項21記載の方法。
- 工程7において、水素化が、80〜150psiの水素圧で行われ;水素化触媒が、10% Pd/1625C(wet)、5% Pd/1625C(wet)、10% Pd/2020C(wet)、10% Pd/2055C(wet)および10% Pd/3310C(wet)からなる群から選択される炭素担持パラジウム触媒であり、水素化が、THFおよびメタノールからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項1または2記載の方法。
- 水素圧が120psiであり、PMC触媒が10% Pd/1625C(wet)であり、溶媒がTHFである、請求項23記載の方法。
- THFが50℃に加熱されている、請求項24記載の方法。
- 工程8が、メチルアミン、ジアミノエタンおよびヒドラジン一水和物からなる群から選択される第2のアミン−置換化合物の存在下で行われ、工程8が、メタノールまたはエタノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒中で行われる、請求項1または2記載の方法。
- 第2のアミン−置換化合物がヒドラジン一水和物であり、アルコール性溶媒がエタノールである、請求項26記載の方法。
- エタノールが60℃に加熱されている、請求項27記載の方法。
- 工程9Aにおいて、アミノアルコール3−4と側鎖カルボン酸3−5のカップリングが、0〜5℃で塩化メチレン中の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCまたはEDC−HCl)および3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(HOOBt)の混合物中で行われる、請求項1記載の方法。
- 工程10Aにおいて、式Iで示される化合物を得るアゼピンアルコール3−6の酸化が、ジメチルスルホキシド中、無水酢酸の存在下で行われる、請求項1記載の方法。
- ジメチルスルホキシドが30〜35℃に加熱されている、請求項30記載の方法。
- 式I:
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
工程2.ラセミ化合物1−2を、キラル固定相としてCHIRALPAK ADを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーに付して、(R)−エナンチオマー1−3:
工程3.化合物1−3をエタノールアミンと、エタノール中で反応させて、反応生成物、2−アミノ−3−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、精製した反応生成物を、ガス状のHClで処理して、アミン塩酸塩1−4、2−アミノ−3−ブテン塩酸塩:
工程4.2−クロロスルホニルピリジンを、塩化メチレン中、TEAの存在下、25℃で、アミン塩酸塩1−4とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント1−5、(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン:
を含むスルホンアミドフラグメントの調製;
B.下記工程:
工程1B.1,4−ペンタジエン−3−オール2−1:
工程2B.化合物2−2を、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下、トルエン中、20〜30℃でミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント2−3、2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
を含むエポキシドフラグメントの調製;
C.下記工程:
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を、還流イソプロピルアルコール中、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下で付加させて、N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
工程6.化合物3−1を1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドと、トルエン中、110℃で反応させて、化合物3−2、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程7.化合物3−2を、120psiの水素圧で、PMC10%Pd/1625C(wet)を用いて、THF中、50℃で触媒水素化に付して、ジヒドロ化合物3−3、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基を、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中、60℃で脱保護して、アミノアルコール化合物3−4、(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程9A.アミノアルコール3−4を、側鎖カルボン酸3−5:
工程10A.アミノアルコール3−6を、無水酢酸の存在下、DMSO中、30〜35℃で酸化して、式Iで示される化合物を得ること;
を含む、式Iで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング;
を含む方法。 - 工程4で用いられる2−クロロスルホニルピリジンが、2−メルカプトピリジン、塩素ガスおよび濃HClを反応させることにより工程4の前に調製される、請求項1または請求項32記載の方法。
- 工程1がEDC・HClの存在下で行われ、工程2が、CF3C(=NTMS)OTMSの存在下、DMF中、室温にて行われる、請求項35記載の方法。
- 工程1が、NaOHおよびK2CO3の存在下、THF中10〜15℃で行われる、請求項36記載の方法。
- 式II:
A.下記工程:
工程1.3−クロロ−1−ブテン1−1:
工程2.ラセミ化合物1−2を、キラル固定相としてCHIRALPAK ADを、移動相としてエタノールを用いる多重カラムクロマトグラフィーに付して、(R)−エナンチオマー1−3:
工程3.化合物1−3を、エタノールアミンと、エタノール中で反応させて反応生成物、2−アミノ−3−ブテンを形成し、ついで、反応生成物を、エタノールとの共沸蒸留により精製し、ついで、精製した反応生成物を、ガス状HClで処理して、アミン塩酸塩1−4、2−アミノ−3−ブテン塩酸塩:
工程4.2−クロロスルホニルピリジンを、塩化メチレン中、TEAの存在下、25℃で、アミン塩酸塩1−4とカップリングさせて、ピリジンスルホンアミドフラグメント1−5、(R)−2−ピリジンスルホニル−N−(α−メチルアリル)アミン:
を含む、スルホンアミドフラグメントの調製;
B.下記工程:
工程1B.1,4−ペンタジエン−3−オール 2−1:
工程2B.化合物2−2を、フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下、トルエン中、20〜30℃でミツノブ反応に付して、窒素保護エポキシドフラグメント2−3、2−[(1S)−1−(2R)−オキシラニル−2−プロペニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン:
を含む、エポキシドフラグメントの調製;
C.下記工程:
工程5.スルホンアミドフラグメント1−5およびエポキシドフラグメント2−3を、還流イソプロピルアルコール中、tert−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホラン(BTPP)の存在下で付加させて、N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド3−1:
工程6.化合物3−1を、1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニルイデン)ルテニウム(o−イソプロポキシ−フェニルメチレン)ジクロライドと、トルエン中、110℃で反応させて、化合物3−2、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程7.化合物3−2を、120psiの水素圧で、PMC10%Pd/1625C(wet)を用いて、THF中50℃で触媒水素化して、ジヒドロ化合物3−3、(3S,4S,7R)−4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−1−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程8.化合物3−3のアゼパノン4−アミノ官能基を、ヒドラジン一水和物の存在下、エタノール中60℃で脱保護して、アミノアルコール化合物3−4、(3S,4S,7R)−4−アミノ−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−7−メチル−(2−ピリジニルスルホニル)−1H−アゼピン−3−オール:
工程9B:アミノアルコール3−4を、側鎖カルボン酸6−3:
工程10B、アゼピンアルコール5−1を、無水酢酸の存在下、ジメチルスルホキシド中、30〜35℃で酸化して、式IIで示される化合物を得ること;
を含む、式Iで示される化合物を得る、スルホンアミドフラグメントおよびエポキシドフラグメントのカップリング;
を含む方法。 - 工程1がEDC・DMFの存在下で行われる、請求項39記載の方法。
- 工程2が、10%の水性エタノール中ET3Nの存在下、5〜10℃で行われる、請求項39記載の方法。
- N−[(2S,3S)−3−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−4−ペンテニル]−N−[(1R)−1−メチル−2−プロペニル]−2−ピリジンスルホンアミド;
からなる群から選択される化合物。
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