JP2011213718A - アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた鎮痛作用を有するアミノ酸誘導体を有効成分として含有する医薬及び該誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物等の優れた鎮痛作用を有するアミノ酸誘導体を有効成分として含有する医薬。この医薬は、侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示すものであり、急性又は慢性の疼痛や神経因性疼痛を呈する種々の疼痛性疾患を治療するための鎮痛薬等として非常に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、アミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛薬等の医薬、並びに該誘導体の製造方法に関する。

「痛み」は、病因によって分類した場合、体の組織に害を及ぼすような強い刺激（侵害刺激）によって引き起こされる侵害受容性疼痛（いわゆる、一般的な「痛み」）と、中枢神経や末梢神経の損傷や機能異常に起因する病的な痛みである神経因性疼痛（神経障害性疼痛）に大別される。この神経因性疼痛は自発痛の他、侵害性刺激に対する疼痛閾値が低下する痛覚過敏反応や通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される激痛（アロディニア）といった症状を生じ、一度病態が完成すると慢性に経過する非常に難治性の疼痛である。

現在、一般的な「痛み」に対しては、非ステロイド性鎮痛薬（NSAIDs）、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬等が使用され、その治療法は確立しつつある。しかし、神経因性疼痛については満足できる鎮痛薬はほとんど無いのが現状である。

本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、本発明アミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛だけでなく、神経因性疼痛モデル動物においても優れた鎮痛作用を有することを見出した。アミノ酸誘導体として、抗アレルギー作用を有する化合物の中間体としてN-シンナモイル-トリプトファン（非特許文献１）、アフリカマイマイの巨大神経細胞の興奮性を抑制するN-シンナモイル-L-トリプトファン、N-シンナモイル-D-トリプトファン、N-3-クロロシンナモイルトリプトファン（非特許文献２）、コーヒー豆からの単離物質であるp-クマロイル-L-トリプトファン、カフェオイル-トリプトファン（非特許文献３）、共重合体のモノマーであるN-アクリリル-L-トリプトファン、N-アクリリル-L-ロイシン（非特許文献４）が開示されているが、いずれの文献においてもこれらの化合物が、医薬として有用であること、特に鎮痛薬として有用であることは全く記載されていない。また、特許文献１には、植物から抽出されたp-クマロイル-L-トリプトファン、N-カフェオイル-L-トリプトファン、p-クマロイルーL-チロシン等が記載されているが、これらが鎮痛作用を有する等の記載はない。

国際公開ＷＯ２００8／００９６５５号公報

「Biomedical Problems」、第58巻、9-38頁（1999年） 「Comparative Biochemistry and Physiology」、第75巻、 329-335頁（1983年） 「Bioscience, Biotechnology and Biochemistry」、第59巻、第10号、1887-1890頁（1995年） 「Journal of Polymer Science : Polymer Chemistry Edition」、 第10巻、3569-3576頁（1972年）

本発明の目的は、急性又は慢性の疼痛や神経因性疼痛を呈する疾患を治療するための鎮痛薬等の医薬及び該医薬の有効成分であるアミノ酸誘導体の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式(Ｉ)で表されるアミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛モデル動物や神経因性疼痛の病態モデル動物において優れた鎮痛作用を有し、鎮痛薬等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示す化合物であり、種々の疼痛性疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。

本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬に関する。

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びアルコキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表す。〕

また、本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種をを有効成分として含有する鎮痛薬に関する。

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表す。〕

さらに、本発明は下記一般式：

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕で表される化合物と、下記一般式：

〔式中、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Yはヒドロキシ、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.0^2,6]-8-デセン-4-イルオキシ、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ又はハロゲンを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする下記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の製造方法に関する。尚、下記一般式（II）のXが−O−Zである化合物を加水分解することにより、Xがヒドロキシである化合物を製造することができる。

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕但し、新規化合物に関しては、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が塩素で置換されているフェニル又は無置換のフェニルである場合、R₁は無置換のインドール及びヒドロキシフェニル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びメトキシで置換されているフェニルの場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が水素である場合、R₁は無置換のアルキル及び無置換のインドール以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が結合してベンゾフラン環を形成する場合、R₁はイソプロピル以外の置換基を表す。

前記一般式（Ｉ）及び （II）の置換基において、炭素数1乃至4のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至6のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至4のアルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。

尚、R₂及びR₄が結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合の一般式は、各々〔化６〕又は〔化７〕で示される。

本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
N^α-アクリロイル-L-トリプトファン［化合物１］
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３］
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物４］
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物５］
N^α-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６］
N^α-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７］
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８］
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物９］
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１０］
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１１］
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１２］
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１３］
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１４］
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１５］
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン［化合物１６］
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１７］
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１８］
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１９］
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２０］

N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２１］
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド［化合物２３］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン［化合物２４］
N^α-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２５］
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２６］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２７］
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２８］
1-メチル-N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２９］
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３０］
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３１］
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３２］
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３３］
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３４］
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３５］
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３６］
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３７］
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３８］
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３９］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４０］

N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４１］
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４２］
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４３］
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４４］
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン［化合物４５］
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４６］
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物４７］
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４８］
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４９］
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５０］
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５１］
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５２］
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５３］
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５４］
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン［化合物５５］
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５６］
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５７］
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５８］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン［化合物５９］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸［化合物６０］

N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩［化合物６１］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物６２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩［化合物６３］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン［化合物６４］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン［化合物６５］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン［化合物６６］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン［化合物６７］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン［化合物６８］
1-エチル-N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６９］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン ［化合物７０］
1-n-ブチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン ［化合物７１］
1-ベンジル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７２］
N^α-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７３］
N^α-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７４］
N^α-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７５］
N^α-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン ［化合物７６］
N^α-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７７］
N^α-クロトノイル-L-トリプトファン［化合物７８］
N^α-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン［化合物７９］
N^α-チグロイル-L-トリプトファン［化合物８０］
N^α-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン ［化合物８１］
N^α-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８２］
尚、上記化合物１〜８２の内、化合物１、２、４〜１１、１３、１４、３８、はナトリウム塩として、また化合物６０は二ナトリウム塩として、それぞれ下記実施例において合成した。

以下に本発明化合物の一般製法を示す。尚、下記には本発明化合物アミノ酸誘導体のL-体についての製法の例を示すが、立体異性体であるD-体についても同様の経路で合成できる。

（１）上記一般式（Ｉ）及び（II）で表される本発明化合物は、下記の〔化８〕に示す経路で、下記1．乃至3．のいずれの方法でも製造することができる。尚、下記の〔化８〕中のR₁乃至R₅は上記一般式（Ｉ）又は（II）のR₁乃至R₅と一致する。

１．活性エステル法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な溶媒中で適当な縮合剤存在下、適当な活性化試薬を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって活性エステル体である一般式（B）の化合物〔Yは、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ（1,3,5-トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ（HOSu）、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.0^2,6]-8-デセン-4-イルオキシ（HONB）、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシである。〕を得ることができる。一般式（B）の化合物と一般式（C）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、アセトニトリル−水、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（THF-DMF）等の混合溶媒を用いてもよい。又、 縮合剤としては、水溶性カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、DCC-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（DCC-HOBt）、カルボニルジイミダゾール（CDI）等が、活性化試薬としては、N-ヒドロキシコハク酸イミド、フェノール、p-ニトロフェノール等が挙げられる。活性エステル体である一般式（B）の化合物は、後述する酸塩化物に、HOSu等を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって得ることもできる。

２．混合酸無水物法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で適当な塩基存在下、0℃以下でモノアルキルオキシクロロホルメートを作用させ、一般式（B）の化合物〔Yは、エトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシである。〕を反応系内で生成させる。そのまま15分置いた後、一般式（C）の化合物を加え、0℃以下又は室温下、通常1乃至30時間反応させることによって、一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。モノアルキルオキシクロロホルメートとしては、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等が挙げられる。又、一般式（C）の化合物を加える時に使用する溶媒には、上記溶媒の他にTHF、1,4-ジオキサン等の水と混和する溶媒と水との混合溶媒、又は水を用いることができる。又、適当な塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類が挙げられる。

３．酸塩化物法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で、室温又は室温以下の温度で、適当なハロゲン化試薬と反応させて一般式（B）の化合物〔Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。〕を生成させる。一般式（B）の化合物を単離して、又は単離することなく、一般式（C）の化合物を0℃以下又は室温下で加えた後、通常1乃至30時間反応させることによって一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。又、適当なハロゲン化試薬としてフッ化シアヌル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化シアヌル、臭化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホラン、1-ジメチルアミノ-1-ヨード-2-メチルプロペン等が挙げられる。

（２）上記一般式（Ｉ）及び（II）で表される本発明化合物のうち、R₁がN位がホルミル、アルキル又はベンジルで置換されていてもよいインドール、アルコキシフェニル、ヒドロキシ、或いはカルボキシ、アミノ、グアニジノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよいアルキル、R₂が水素又はアルキル、R₃が水素又はアルキル、R₄が水素、アルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、アルキル及びアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル、R₅がヒドロキシ又はXがヒドロキシ又は−O−Z〔Zは、炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合、下記の〔化９〕に示す経路による方法でも製造することができる。尚、下記の〔化９〕中のR₁乃至R₄は上記一般式（Ｉ）又は（II）のR₁乃至R₄と一致する。

一般式（E）の化合物と一般式（F）の化合物を反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン等の有機塩基の存在下、適当な縮合剤を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって一般式（G）の化合物を得ることができる。尚、一般式（E）及び一般式（G）中のXはヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、又、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）を用いてもよい。縮合剤としては、WSC・HCl、DCC、DCC-HOBt、CDI等が挙げられる。

一般式（G）の化合物を、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基の水溶液を用いたアルカリ加水分解反応を行い、一般式（H）の化合物を得ることができる。又、R₁に保護基がある場合、適切な条件で脱保護を行い、一般式（H）の化合物を得ることができる。例えば、保護基がt-ブトキシカルボニルの場合、無機酸による処理で、又、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル基の場合、有機酸による処理で脱保護することができる。尚、無機酸としては塩化水素−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。

前記一般式(Ｉ)及び（II）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、あるいは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体あるいは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも本発明は包含する。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の剤型の経口薬として、又は皮下、筋肉内、静脈内投与用等の注射薬、直腸内、鼻腔内、経皮投与用等の非経口薬として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩やそれらの水和物の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。

融点はヤマトMP-21型融点測定器で測定し、温度計の補正はしていない。核磁気共鳴スペクトル（¹H-NMR）はBruker ARX-500型核磁気共鳴装置で測定し、TMS（δ= 0）を内部標準物質に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには順相クロマトグラフィー用シリカゲルとしてBW-127ZHを、又は塩基性シリカゲルとしてアミノプロピル基結合型クロマトグラフィー用シリカゲルDM1020（いずれも富士シリシア化学）を用いた。薄層クロマトグラフィーにはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。

実施例１．
N^α-アクリロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）のクロロホルム（120 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（14 mL）を加え、更にアクリル酸（1.6 mL）を加えた。次いで、DCC（4.9 g）の塩化メチレン（30 mL）溶液を滴下した。室温で24時間かき混ぜた後、溶媒を半分減圧下で留去し、アセトンを加え一晩冷凍庫に静置した。トリエチルアミン塩酸塩とDCウレアをろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝19：1）で精製して表題化合物（1.5 g, 28%）を油状物として得た。

実施例２．
N^α-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（7.3 g）の塩化メチレン（180 mL）懸濁液に、0℃でトリエチルアミン（4.8 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（7.1 g）及びWSC・HCl（6.6 g）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝100：1）で精製して、表題化合物（8.9 g, 76%）を結晶として得た。

実施例３．
N^α-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-アセトキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.7 g, 98%）を非晶質固体として得た。

実施例４．
N^α-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-アセトキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 93%）を油状物として得た。

実施例５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（2.9 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.4 g）、WSC・HCl（3.9 g）及び塩化メチレン（130 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（7.1 g, 99%）を油状物として得た。

実施例６．
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.3 mL）、3-フルオロケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（3.2 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.2 g, 74%）を油状物として得た。

実施例７．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、4-フルオロケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.3 g, 74%）を油状物として得た。

実施例８．
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、ケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.7 g, 67%）を油状物として得た。

実施例９．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.6 mL）、2-シアノケイ皮酸（3.3 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.8 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１０．
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL,）、2-トリフルオロメチルケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 70%）を油状物として得た。

実施例１１．
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、2-メトキシケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.2 g, 88%）を油状物として得た。

実施例１２．
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2-クロロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１３．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.9 g, 85%）を油状物として得た。

実施例１４．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１５．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.1 g, 90%）を油状物として得た。

実施例１６．
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（4.0 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.6 g, 64%）を結晶として得た。

実施例１７．
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（3.4 g）、WSC・HCl（2.7 g, 14.1 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.9 g, 94%）を油状物として得た。

実施例１８．
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.2 mL）、ベンゾフラン-2-カルボン酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.6 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１９．
N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、クマリン-3-カルボン酸（2.7 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.0 g, 43%）を油状物として得た。

実施例２０．
1-メチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
メタノール（150 mL）に塩化チオニル（16.7 mL）を0 ℃で滴下した後、1-メチル-L-トリプトファン（10.0 g）を室温で加えた。そのまま20時間かき混ぜた後、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物（10.7 g, 87%）を得た。

実施例２１．
N^α-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（3.0 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（2.5 g）、WSC・HCl（2.4 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.9 g, 83%）を油状物として得た。

実施例２２．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（4.0 g）、トリエチルアミン（2.3 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（3.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 54%）を油状物として得た。

実施例２３．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.1 mL）、4-フルオロケイ皮酸（1.4 g）、WSC・HCl（1.6 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.7 g, 94%）を油状物として得た。

実施例２４．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.4 g）、トリエチルアミン（0.72 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（1.0 g）、WSC・HCl（1.0 g）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（1.1 g, 51%）を油状物として得た。

実施例２５．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.54 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（0.72 g）、WSC・HCl（0.75 g）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（0.73 g, 49%）を油状物として得た。

実施例２６．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.1 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（1.5 g）、WSC・HCl（1.6 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 98%）を油状物として得た。

実施例２７．
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.54 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（0.94 g）、WSC・HCl（0.75 g）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（0.93 g, 55%）を油状物として得た。

実施例２８．
N^α-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
炭酸カリウム（6.2 g）のDMF（50 mL）懸濁液に、N^α-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファン（10.0 g）のDMF（70 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間かき混ぜた。次いで、ヨードメタン（2.8 mL）のDMF（25 mL）溶液を0℃で滴下し、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, n-ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）で精製して表題化合物（9.0 g, 86%）を結晶として得た。

実施例２９．
1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例２８で得られた化合物（8.9 g, 25.7 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（19 mL）を室温で滴下して、そのまま15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（7.2 g, 99%）を得た。

実施例３０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２９で得られた化合物（4.0 g）、トリエチルアミン（2.2 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（3.0 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.8 g, 86%）を油状物として得た。

実施例３１．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファンメチルエステルの製造。
D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（1.6 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 86%）を油状物として得た。

実施例３２．
N-tert-ブトキシカルボニル-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
N-tert-ブトキシカルボニル-L-チロシン（50.0 g）、ヨードメタン（28 mL）、炭酸カリウム（62.0 g）及びDMF（500 mL）から、実施例２８と同様にして表題化合物（50.7 g, 92%）を油状物として得た。

実施例３３．
O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例３２で得られた化合物（50.6 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（123 mL）及び塩化メチレン（400 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（33.7 g, 84%）を結晶として得た。

実施例３４．
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（3.3 g）、アクリル酸（1.1 mL）、DCC（3.4 g）、トリエチルアミン（9.5 mL, 68.2 mmol）及びクロロホルム（140 mL）から、実施例１と同様にして表題化合物（2.1 g, 58%）を結晶として得た。

実施例３５．
N-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（8.0 g）、トリエチルアミン（5.4 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（8.1 g）、WSC・HCl（7.5 g）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（8.8 g, 68%）を結晶として得た。

実施例３６．
N-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、3-アセトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 96%）を油状物として得た。

実施例３７．
N-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、4-アセトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.6 g, 79%）を結晶として得た。

実施例３８．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（4.8 g）、トリエチルアミン（3.3 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.9 g）、WSC・HCl（4.5 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.0 g, 86%）を結晶として得た。

実施例３９．
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、3-フルオロケイ皮酸（1.6 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 99%）を油状物として得た。

実施例４０．
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、4-フルオロケイ皮酸（1.9 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.5 g, 69%）を非晶質固体として得た。

実施例４１．
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、ケイ皮酸（1.7 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（1.0 g, 29%）を油状物として得た。

実施例４２．
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-シアノケイ皮酸（2.1 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.2 g, 86%）を結晶として得た。

実施例４３．
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-トリフルオロメチルケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.1 g, 99%）を非晶質固体として得た。

実施例４４．
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、2-メトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 76%）を非晶質固体として得た。

実施例４５．
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-クロロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 76%）を結晶として得た。

実施例４６．
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 82%）を結晶として得た。

実施例４７．
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.0 g, 80%）を結晶として得た。

実施例４８．
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 74%）を結晶として得た。

実施例４９．
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（3.5 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 70%）を油状物として得た。

実施例５０．
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.3 g, 74%）を結晶として得た。

実施例５１．
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、ベンゾフラン-2-カルボン酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 96%）を油状物として得た。

実施例５２．
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、クマリン-3-カルボン酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 71%）を結晶として得た。

実施例５３．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシンメチルエステルの製造。
L-ロイシンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.5 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.0 g）、WSC・HCl（3.5 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.3 g, 88%）を結晶として得た。

実施例５４．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリンメチルエステルの製造。
L-セリンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（2.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.8 g）、WSC・HCl（3.2 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。

実施例５５．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニンメチルエステルの製造。
L-メチオニンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（2.1 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.5 g）、WSC・HCl（2.9 g, 15.0 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.7 g, 95%）を油状物として得た。

実施例５６．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル-L-グルタミン酸ジエチルエステルの製造。
L-グルタミン酸ジエチルエステル（4.0 g）、トリエチルアミン（5.2 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.5 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.0 g, 68%）を非晶質固体として得た。

実施例５７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^δ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステルの製造。
N^α-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（3.0 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（4.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.9 g, 99%）を油状物として得た。

実施例５８．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステルの製造。
N^ω-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩（10.0 g）、トリエチルアミン（5.6 mL）、2-フルオロケイ皮酸（6.7 g）、WSC・HCl（7.7 g）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（10.2 g, 74%）を結晶として得た。

実施例５９．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステルの製造。
N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（1.8 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.1 g）、WSC・HCl（2.4 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.1 g, 99%）を非晶質固体として得た。

実施例６０．
N^α-アクリロイル-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１］の製造。
実施例１で得られた化合物（1.0 g, 3.7 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.6 mL）を室温で加えた。そのまま2時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ（2.8 mmol/g）（2.0 g）でpHを約7に調整した。ビーズをミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテルでろ取して表題化合物（0.9 g, 87%）を得た。

実施例６１．
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物２］の製造。
実施例２で得られた化合物（5.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（37 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.3 g, 94%）を結晶として得た。

実施例６２．
N^α-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物６］の製造。
実施例３で得られた化合物（4.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（35 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.8 g, 65%）を結晶として得た。

実施例６３．
N^α-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物７］の製造。
実施例４で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（33 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 90%）を結晶として得た。

実施例６４．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３］の製造。
実施例５で得られた化合物（7.1 g）のメタノール（290 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（29 mL）を室温で滴下した。そのまま29時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加えた。希塩酸で酸性にして析出した固体をろ取して、表題化合物（5.4 g, 79%）を得た。

実施例６５．
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物４］の製造。
実施例６で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 86%）を非晶質固体として得た。

実施例６６．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物５］の製造。
実施例７で得られた化合物（3.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（35 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.0 g, 98%）を結晶として得た。

実施例６７．
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物８］の製造。
実施例８で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（32 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 98%）を結晶として得た。

実施例６８．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物９］の製造。
実施例９で得られた化合物（5.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.3 g, 73%）を結晶として得た。

実施例６９．
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１０］の製造。
実施例１０で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（1.6 g, 46%）を結晶として得た。

実施例７０．
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１１］の製造。
実施例１１で得られた化合物（5.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（42 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.9 g, 55%）を結晶として得た。

実施例７１．
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１２］の製造。
実施例１２で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.7 g, 85%）を結晶として得た。

実施例７２．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１３］の製造。
実施例１３で得られた化合物（3.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.7 g, 68%）を非晶質固体として得た。

実施例７３．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１４］の製造。
実施例１４で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.1 g, 89%）を非晶質固体として得た。

実施例７４．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１５］の製造。
実施例１５で得られた化合物（4.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.9 g, 99%）を結晶として得た。

実施例７５．
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン［化合物１６］の製造。
実施例１６で得られた化合物（2.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 83%）を結晶として得た。

実施例７６．
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１８］の製造。
実施例１７で得られた化合物（4.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（4.2 g, 89%）を結晶として得た。

実施例７７．
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２０］の製造。
実施例１８で得られた化合物（5.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）及びメタノール（230 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.7 g, 69%）を結晶として得た。

実施例７８．
N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２１］の製造。
実施例１９で得られた化合物（2.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.7 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（1.9 g, 99%）を結晶として得た。

実施例７９．
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２６］の製造。
実施例２１で得られた化合物（3.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（28 mL）及びメタノール（140 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 62%）を結晶として得た。

実施例８０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２７］の製造。
実施例２２で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.5 g, 85%）を結晶として得た。

実施例８１．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２８］の製造。
実施例２３で得られた化合物（2.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10.5 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 80%）を結晶として得た。

実施例８２．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３１］の製造。
実施例２４で得られた化合物（1.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL）及びメタノール（40 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.76 g, 74%）を結晶として得た。

実施例８３．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３２］の製造。
実施例２５で得られた化合物（0.73 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL）及びメタノール（27 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.54 g, 77%）を結晶として得た。

実施例８４．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３３］の製造。
実施例２６で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 74%）を結晶として得た。

実施例８５．
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３５］の製造。
実施例２７で得られた化合物（0.93 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.1 mL）及びメタノール（30 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.81 g, 90%）を結晶として得た。

実施例８６．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン［化合物６８］の製造
実施例３０で得られた化合物（4.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.5 g, 75%）を結晶として得た。

実施例８７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン［化合物２４］の製造。
実施例３１で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.8 g, 95%）を結晶として得た。

実施例８８．
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシンナトリウム塩［化合物３８］の製造。
実施例３４で得られた化合物（1.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（70 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（1.9 g, 97%）を結晶として得た。

実施例８９．
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３９］の製造。
実施例３５で得られた化合物（6.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（38 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（4.4 g, 85%）を非晶質固体として得た。

実施例９０．
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４３］の製造。
実施例３６で得られた化合物（3.1 g）のメタノール（240 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）を室温で滴下して、そのまま17時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（1.4 g, 51%）を非晶質固体として得た。

実施例９１．
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４４］の製造。
実施例３７で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（19 mL）及びメタノール（190 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.2 g, 57%）を非晶質固体として得た。

実施例９２．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４０］の製造。
実施例３８で得られた化合物（5.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（4.2 g, 76%）を結晶として得た。

実施例９３．
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４１］の製造。
実施例３９で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.7 g, 61%）を結晶として得た。

実施例９４．
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４２］の製造。
実施例４０で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.2 g, 90%）を結晶として得た。

実施例９５．
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン［化合物４５］の製造。
実施例４１で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（19 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.0 g, 62%）を結晶として得た。

実施例９６．
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４６］の製造。
実施例４２で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.7 g, 89%）を結晶として得た。

実施例９７．
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物４７］の製造。
実施例４３で得られた化合物（4.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.3 g, 83%）を結晶として得た。

実施例９８．
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４８］の製造。
実施例４４で得られた化合物（1.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.2 g, 75%）を結晶として得た。

実施例９９．
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４９］の製造。
実施例４５で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.4 g, 79%）を結晶として得た。

実施例１００．
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５０］の製造。
実施例４６で得られた化合物（3.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.8 g, 95%）を結晶として得た。

実施例１０１．
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５１］の製造。
実施例４７で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.7 g, 96%）を結晶として得た。

実施例１０２．
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５２］の製造。
実施例４８で得られた化合物（2.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.4 g, 89%）を結晶として得た。

実施例．１０３
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５３］の製造。
実施例４９で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.3 g, 71%）を結晶として得た。

実施例１０４．
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン［化合物５５］の製造。
実施例５０で得られた化合物（3.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.1 g, 99%）を結晶として得た。

実施例１０５．
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５７］の製造。
実施例５１で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.6 g, 78%）を結晶として得た。

実施例１０６．
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５８］の製造。
実施例５２で得られた化合物（2.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.1 g, 80%）を結晶として得た。

実施例１０７．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン［化合物５９］の製造。
実施例５３で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.6 g, 93%）を非晶質固体として得た。

実施例１０８．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン［化合物６６］の製造。
実施例５４で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（39 mL）及びメタノール（390 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.9 g, 73%）を結晶として得た。

実施例１０９．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン［化合物６７］の製造。
実施例５５で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.0 g, 85%）を結晶として得た。

実施例１１０．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸ニナトリウム塩［化合物６０］の製造。
実施例５６で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（34 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.4 g, 62%）を結晶として得た。

実施例１１１．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^δ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンの製造。
実施例５７で得られた化合物（6.9 g）のメタノール（260 mL）に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（26 mL）を室温で滴下し、そのまま21時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（5.4 g, 81%）を油状物として得た。

実施例１１２．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩［化合物６３］の製造。
実施例１１１で得られた化合物（5.4 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（11 mL）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（4.1 g, 90%）を結晶として得た。

実施例１１３．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンの製造。
実施例５８で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例１１１と同様にして表題化合物（3.8 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１１４．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩［化合物６１］の製造。
実施例１１３で得られた化合物（3.8 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（7.0 mL）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（3.0 g, 92%）を結晶として得た。

実施例１１５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンの製造。
実施例５９で得られた化合物（3.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例１１１と同様にして表題化合物（2.8 g, 91%）を油状物として得た。

実施例１１６．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン［化合物６４］の製造。
実施例１１５で得られた化合物（2.8 g）の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸（50 mL）を室温で滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して表題化合物（1.4 g, 68%）を得た。

実施例１１７．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
3-シアノケイ皮酸（9.0 g）及びN-ヒドロキシコハク酸イミド（9.0 g）の塩化メチレン（300 mL）懸濁液に、WSC・HCl（15.0 g）を0 ℃で加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた結晶を、ジエチルエーテルを用いてろ取して表題化合物（13.0 g, 93%）を得た。

実施例１１８．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
4-シアノケイ皮酸（5.0 g）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（5.0 g）、WSC・HCl（8.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）より、実施例１１７と同様にし表題化合物（6.2 g, 79%）を結晶として得た。

実施例１１９．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-フェニルアクリル酸エステルの製造。
α-シアノケイ皮酸（10.0 g）及びN-ヒドロキシコハク酸イミド（10.0 g）の塩化メチレン（300 mL）懸濁液に、WSC・HCl（16.6 g）を0℃で加え、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（6.9 g, 44%）を結晶として得た。

実施例１２０．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステルの製造。
α-シアノ-2-フルオロケイ皮酸（12.0 g）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（10.8 g）、WSC・HCl（18.1 g）及び塩化メチレン（300 mL）から、実施例１１９と同様にして表題化合物（8.0 g, 44%）を結晶として得た。

実施例１２１．
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１７］の製造。
L-トリプトファン（3.0 g）の水（80 mL）−ジオキサン（80 mL）溶液に、炭酸水素ナトリウム（1.3 g）を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。次いで、実施例１１７で得られた化合物（4.2 g）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で1/3容に濃縮した後、10%クエン酸水溶液で酸性にして析出した結晶をろ取した。結晶を水洗して表題化合物（4.6 g, 87%）を得た。

実施例１２２．
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１９］の製造。
L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.6 g）、水（80 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.9 g, 53%）を結晶として得た。

実施例１２３．
N^α-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２５］の製造。
L-トリプトファン（2.5 g）、炭酸水素ナトリウム（1.1 g）、実施例１１９で得られた化合物（3.3 g）、水（70 mL）及びジオキサン（150 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.3 g, 29%）を結晶として得た。

実施例１２４．
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２２］の製造。
L-トリプトファン（3.0 g）、炭酸水素ナトリウム（1.3 g）、実施例１２０で得られた化合物（4.2 g）、水（80 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（2.5 g, 45%）を結晶として得た。

実施例１２５．
N^α-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファンアミドの製造。
N^α-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファン-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル（5.0 g）のTHF（150 mL）溶液に、30%アンモニア水（3.3 mL）を0 ℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、石油エーテル及び少量のジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取して表題化合物（3.6 g, 91%）を得た。

実施例１２６．
L-トリプトファンアミドの製造。
実施例１２５で得られた化合物（3.6 g）のメタノール（300 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で5%パラジウム/炭素（0.36 g）を加え、水素雰囲気、室温で16時間かき混ぜた。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（2.1 g, 95%）を油状物として得た。

実施例１２７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド［化合物２３］の製造。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（2.7 g）のTHF（80 mL）溶液に、化合物128（2.1 g）のTHF（80 mL）懸濁液を0℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。DMF（10 mL）を加えた後、室温で更に19時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝40：1）で精製して表題化合物（1.6 g, 43%）を結晶として得た。

実施例１２８．
1-メチル-N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２９］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-フェニルアクリル酸エステル（2.3 g）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.1 g, 33%）を結晶として得た。

実施例１２９．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３０］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）の水（60 mL）−ジオキサン（60 mL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）を0℃で加え、室温で30分かき混ぜた。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-シアノフェニル)アクリル酸エステル（2.5 g, 9.2 mmol）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（0.96 g, 27%）を非晶質固体として得た

実施例１３０．
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３４］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、実施例１１７で得られた化合物（2.5 g）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（3.1 g, 90%）を結晶として得た。

実施例１３１．
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３６］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.5 g,）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（1.8 g, 53%）を非晶質固体として得た

実施例１３２．
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３７］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）の水（60 mL）−ジオキサン（60 mL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。実施例１２０で得られた化合物（2.6 g, 9.2 mmol）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で21時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製して、表題化合物（0.6 g, 17%）を非晶質固体として得た。

実施例１３３．
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５４］の製造。
O⁴-メチル-L-チロシン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１７で得られた化合物（2.8 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（1.8 g, 50%）を非晶質固体として得た。

実施例１３４．
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５６］の製造。
O⁴-メチル-L-チロシン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.8 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.6 g, 43%）を結晶として得た。

実施例１３５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン［化合物６５］の製造。
L-グルタミン（2.0 g）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（3.6 g）、炭酸水素ナトリウム（1.2 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（2.3 g, 58%）を結晶として得た。

実施例１３６．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物６２］の製造。
L-チロシン（3.0 g）、ピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（4.6 g）、炭酸水素ナトリウム（1.5 g）、水（80 mL）及びジオキサン（80 mL）から、実施例１３２と同様にして表題化合物（2.2 g, 41%）を結晶として得た。

実施例１３７．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、ヨードエタン（13.2 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）を加え、室温で64時間かき混ぜた。反応混合物を10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝200：1）で精製して、表題化合物（5.7 g, 52%）を油状物として得た。

実施例１３８．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（2.8 g）、塩化メチレン（100 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（6.0 g）、2-ヨードプロパン（9.8 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（0.7 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（1.6 g, 23%）を油状物として得た。

実施例１３９．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、1-ヨードブタン（19 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（6.2 g, 52%）を油状物として得た。

実施例１４０．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３７で得られた化合物（5.7 g）のDMF（80 mL）溶液に、炭酸カリウム（3.6 g）及びヨードメタン（1.6 mL）を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製して、表題化合物（4.8 g, 81%）を油状物として得た。

実施例１４１．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３８で得られた化合物（1.6 g）、炭酸カリウム（0.94 g）、ヨードメタン（0.42 mL）及びDMF（40 mL）から、実施例１４０と同様にして表題化合物（1.4 g, 86%）を油状物として得た。

実施例１４２．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３９で得られた化合物（6.2 g）、炭酸カリウム（3.6 g）、ヨードメタン（1.6 mL）及びDMF（100 mL）から、実施例１４０と同様にして表題化合物（4.2 g, 65%）を油状物として得た。

実施例１４３．
1-エチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４０で得られた化合物（4.8 g）の塩化メチレン（175 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（17.5 mL）を室温で滴下し、そのまま17時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（2.9 g, 74%）を得た。

実施例１４４．
1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４１で得られた化合物（1.4 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.8 mL）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（0.75 g, 66%）を結晶として得た。

実施例１４５．
1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４２で得られた化合物（4.2 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（14.0 mL）及び塩化メチレン（140 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（2.2 g, 63%）を結晶として得た。

実施例１４６．
1-エチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４３で得られた化合物（2.8 g）の塩化メチレン（70 mL）懸濁液に、0 ℃でトリエチルアミン（1.5 mL）、2-フルオロケイ皮酸（1.8 g）及びWSC・HCl（2.1 g）を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（2.7 g, 70%）を結晶として得た。

実施例１４７．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４４で得られた化合物（0.7 g）、トリエチルアミン（0.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（0.44 g）、WSC・HCl（0.50 g）及び塩化メチレン（20 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（0.9 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１４８．
1-n-ブチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４５で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.0 mL）、2-フルオロケイ皮酸（1.2 g）、WSC・HCl（1.4 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（2.1 g, 77%）を油状物として得た。

実施例１４９．
1-エチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６９］の製造。
実施例１４６で得られた化合物（2.6 g）のメタノール（100 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.9 mL）を室温で滴下して、そのまま23時間かき混ぜた。反応混合物を1/5容に濃縮し、水を加え希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物（2.3 g, 93%）を得た。

実施例１５０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン ［化合物７０］の製造。
実施例１４７で得られた化合物（0.98 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.6 mL）及びメタノール（40 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（0.67 g, 71%）を結晶として得た。

実施例１５１．
1-n-ブチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン ［化合物７１］の製造。
実施例１４８で得られた化合物（2.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.5 mL）及びメタノール（75 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（1.8 g, 87%）を結晶として得た。

実施例１５２．
1-ベンジル- N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、臭化ベンジル（20 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（12.2 g, 77%）を油状物として得た。

実施例１５３．
1-ベンジル-L-トリプトファンベンジルエステル塩酸塩の製造。
実施例１５２で得られた化合物（12.2 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（31 mL）及び塩化メチレン（300 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（8.6 g, 81%）を結晶として得た。

実施例１５４．
1-ベンジル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
実施例１５３で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（0.43 g）、WSC・HCl（0.50 g）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（0.97 g, 77%）を油状物として得た。

実施例１５５．
1-ベンジル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７２］の製造。
実施例１５４で得られた化合物（0.97 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL）及びメタノール（27 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（0.57 g, 71%）を結晶として得た。

実施例１５６．
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１５７．
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１５８．
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.3 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１５９．
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-n-ブチルケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.8 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１６０．
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-i-プロピルケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.5 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１６１．
N-クロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.6 mL）、クロトン酸（1.6 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（110 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.4 g, 98%）を油状物として得た。

実施例１６２．
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-メチルクロトン酸（1.4 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（2.7 g, 77%）を結晶として得た。

実施例１６３．
N-チグロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、チグリン酸（1.4 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（3.5 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１６４．
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、トランス-2-ヘキセン酸（1.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（3.7 g, 99%）を油状物として得た。

実施例１６５．
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、α-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.0 g, 94%）を油状物として得た。

実施例１６６．
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７３］の製造。
実施例１５６で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.6 g, 88%）を結晶として得た。

実施例１６７．
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７４］の製造。
実施例１５７で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.7 g, 92%）を結晶として得た。

実施例１６８．
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７５］の製造。
実施例１５８で得られた化合物（4.3 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.7 g, 89%）を結晶として得た。

実施例１６９．
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７６］の製造。
実施例１５９で得られた化合物（4.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（4.0 g, 87%）を結晶として得た。

実施例１７０．
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７７］の製造。
実施例１６０で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.8 g, 87%）を結晶として得た。

実施例１７１．
N-クロトノイル-L-トリプトファン［化合物７８］の製造。
実施例１６１で得られた化合物（4.4 g）のメタノール（230 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）を加え、そのまま20時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、表題化合物（3.0 g, 71%）を非晶質固体として得た。

実施例１７２．
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン［化合物７９］の製造。
実施例１６２で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（1.9 g, 78%）を非晶質固体として得た。

実施例１７３．
N-チグロイル-L-トリプトファン［化合物８０］の製造。
実施例１６３で得られた化合物（3.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（2.3 g, 70%）を非晶質固体として得た。

実施例１７４．
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン［化合物８１］の製造。
実施例１６４で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（2.1 g, 58%）を非晶質固体として得た。

実施例１７５．
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８２］の製造。
実施例１６５で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.4 g, 89%）を結晶として得た。

実施例１７６．
化合物３のカルシウム塩の製造
（１）２−フルオロケイ皮酸（50 g）の塩化チオニル（218 mL）懸濁液を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド（55.5 g）を油状物として得た。

（２）N-ヒドロキシコハク酸イミド（34.5 g）及びトリエチルアミン（46 mL）の塩化メチレン（400 mL）溶液に、0℃で3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド（55.5 g）の塩化メチレン（300 mL）溶液を滴下した。室温で18時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗し、有機層を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテル（400 mL）を用いろ過して2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリレートの粗結晶（68.3 g）を得た。粗結晶を酢酸エチル（340 mL）から再結晶した（59.4 g）。

（３）L-トリプトファン（10.0 g）の水（140 mL）−アセトニトリル（70 mL）懸濁液に、0℃で炭酸水素ナトリウム（4.9 g）の水（70 mL）溶液を滴下した。室温で2時間かき混ぜて得られた均一溶液に、0℃で上記（２）で得られた化合物（8.6 g）のアセトニトリル（140 mL）溶液を滴下して、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で半量に濃縮して得られた水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。析出した油状物を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を炭酸水素ナトリウム（8.2 g）の水（300 mL）溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して化合物３を得た。

（４）上記（３）で残渣として得られた化合物３をエタノール（200 mL）に溶かし、室温で炭酸水素ナトリウム（2.9 g）の水（35 mL）溶液を滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣（化合物３のナトリウム塩）を水（100 mL）に溶かし、塩化カルシウム（15.3 g）の水（60 mL）溶液を室温で滴下した。更に水（200 mL）を加え、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して化合物３のカルシウム塩（9.8 g）を粗結晶として得た。この粗結晶を水（200 mL）及びエタノール（200 mL）の混合溶液に懸濁させて、100℃で加熱し不溶物を熱時ろ去した。ろ液を室温で静置して析出した結晶をろ取して、第1晶（3.46 g）を得た。ろ液を濃縮して得られた結晶（5.1 g）を水（100 mL）及びエタノール（120 mL）から再結晶して、第2晶（2.50 g）を得た。再度ろ液を濃縮して得られた結晶（2.0 g）を水（40 mL）及びエタノール（40 mL）から再結晶して、第3晶（1.01 g）を得た。第1晶、第2晶及び第3晶を合わせて、化合物3のカルシウム塩を得た（7.01 g、56%）。元素分析の結果、化合物3のカルシウム塩は水和物（モノカルシウム ビス{N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレート）であった。

（５）化合物３及びそのカリウム塩やナトリウム塩は、結晶化できない、アモルファスと結晶の混合物となる等、通常の結晶化が困難であったが、カルシウム塩の形態では結晶として得ることができた。

上記で製造して得られた本発明化合物の物性データを表１乃至表１０に示す。

実施例１７６．鎮痛効力試験（１）
本発明化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験（侵害受容性疼痛モデル動物）を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本発明化合物を0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、また、対照群には0.5％%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7%(v/v)酢酸／生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率（平均値±標準誤差）を次式により算出した。
抑制率（％）＝（対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数）÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用いた。また、用量依存性の検定にはJockheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。
上記試験結果の一例を表１１及び１２に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は優れた鎮痛効果を示した。

実施例１７７．鎮痛効力試験（２）
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢を経過したWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法（Pain、50巻、355-363頁、1992年）に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール（35 mg/kg, 腹腔内投与）麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント（North Coast Medical Inc.製）を用い、Chaplan等（J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年）およびLee等（J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年）の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50％反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50%反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50%反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7匹で群構成した。

本発明化合物を0.5％(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、又、神経損傷対照群には0.5%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与して、投与30分後にアロディニアの測定を行い、50％反応閾値（平均値±標準誤差）を算出した。尚、有意差の検定は、神経損傷対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用い、いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。

試験結果の一例を表１３及び１４に示す。神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いた鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は有意な優れた鎮痛効果を示した。

実施例１７８．ラット血中動態試験
本発明化合物10mgを、必要な場合は等量の水酸化ナトリウムで適宜ナトリウム塩にして、各々水5mLに溶解した。これらの本発明化合物水溶液を5化合物ずつ混合して、各化合物を0.4mg/mLずつ含む混合溶液を調製し、絶食した6週齢Wistar系SPF雄性ラットにゾンデを用いて単回経口投与（各化合物2mg/5mL/kg、n=5）した。投与後0.25、0.5、1、2、4、8時間の時点で尾静脈からヘパリン添加毛細管を用いて約150μLを採血した後、該毛細管を遠心分離して血漿を採取した。血漿試料は、除蛋白後、上清を希釈して各測定試料液を調製した。LC-MSを用いて各測定試料液における本発明化合物の濃度を定量し、本発明化合物のCmax（最高血漿中濃度）及びAUC（血中濃度曲線下面積、0―∞時間）を算出した。
上記試験結果の一例を表１５に示す。本発明化合物は、Cmax及びAUC共に高い値を示し、経口投与時のラット血中への移行性が優れていることが確認された。

上記の各種鎮痛効果試験に示されるように、本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示し、且つ経口投与時に優れた血中移行性を有する化合物である。従って、本発明化合物は、種々の急性又は慢性疼痛疾患や、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）等の鎮痛薬が効き難い反射***感神経性ジストロフィー、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー等の神経因性疼痛疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。

Claims (33)

1. 下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬。
   

   

   〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びアルコキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表す。〕
2. R₃が水素で、R₅がヒドロキシであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項１記載の医薬。
3. R₂が水素であるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項２記載の医薬。
4. R₁がインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項３記載の医薬。
5. R₄がシアノで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項４記載の医薬。
6. R₄がフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項４記載の医薬。
7. R₁が炭素数1乃至６のアルキルでN位が置換されているインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項３記載の医薬。
8. R₄がシアノで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
9. R₄がフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
10. R₄がヒドロキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
11. R₄がフェノキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項７記載の医薬。
12. R₁が炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項３記載の医薬。
13. R₁がアミノ又はグアニジノで置換されている炭素数1乃至６のアルキルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項３記載の医薬。
14. R₁がヒドロキシであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項３記載の医薬。
15. R₂がシアノであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項２記載の医薬。
16. N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物を有効成分として含有する医薬。
17. モノカルシウム ビス｛N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート｝モノハイドレートを有効成分として含有する医薬。
18. 下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛薬。
    

    

    〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表す。〕
19. R₁がインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項１８記載の鎮痛薬。
20. R₄がシアノ又はフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項１９記載の鎮痛薬。
21. R₁が炭素数1乃至６のアルキルでN位が置換されているインドールであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項１８記載の鎮痛薬。
22. R₄がシアノ又はフッ素で置換されているフェニルであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項２１記載の鎮痛薬。
23. R₁がインドール又は炭素数1乃至６のアルキルでN位が置換されているインドールで、R₂がシアノであるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する請求項１８記載の鎮痛薬。
24. N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
25. モノカルシウム ビス｛N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート｝モノハイドレートを有効成分として含有する鎮痛薬。
26. 神経因性疼痛に対する鎮痛薬である請求項１８乃至２５のいずれか一項に記載の鎮痛薬。
27. 侵害受容性疼痛に対する鎮痛薬である請求項１８乃至２５のいずれか一項に記載の鎮痛薬。
28. 経口薬である請求項１乃至２７のいずれか一項に記載の医薬又は鎮痛薬。
29. 注射薬である請求項１乃至２７のいずれか一項に記載の医薬又は鎮痛薬。
30. 下記一般式：
    

    

    〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕で表される化合物と、下記一般式：
    

    

    〔式中、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Yはヒドロキシ、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.0^2,6]-8-デセン-4-イルオキシ、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ又はハロゲンを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする下記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の製造方法。
    

    

    〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が塩素で置換されているフェニル又は無置換のフェニルである場合、R₁は無置換のインドール及びヒドロキシフェニル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びメトキシで置換されているフェニルの場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が水素である場合、R₁は無置換のアルキル及び無置換のインドール以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が結合してベンゾフラン環を形成する場合、R₁はイソプロピル以外の置換基を表す。〕
31. Xが−O−Zである化合物の加水分解により得られるXがヒドロキシである化合物の請求項３０に記載の製造方法。
32. N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンを水溶液中でカルシウム塩に変換し、析出するカルシウム塩を分離するN^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンのカルシウム塩又は該カルシウム塩の水和物の製造方法。
33. モノカルシウム ビス｛N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート｝モノハイドレートの請求項３２記載の製造方法。