CN101115719A - 取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物 - Google Patents

取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物，其对于血清素受体、尤其是5－HT2A和5－HT2C受体具有结合亲合性，对于多巴胺受体、尤其是多巴胺D2受体具有结合亲合性，具有去甲肾上腺素再摄取抑制性能，涉及包含按照本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，尤其是用于预防和/或治疗精神病学和神经病学疾病范围内的疾病，特别是某些精神病、心血管和胃动力学病症，和它们的制备方法。按照本发明的化合物可以由通式(I)代表也包括其药学可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N－氧化物形式和其前体药物，其中所有的取代基如权利要求1所定义。

Description

取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物
发明领域
本发明涉及新的取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物，其对于血清素受体、尤其是5-HT2A和5-HT2C受体具有结合亲合性，对于多巴胺受体、尤其是多巴胺D2受体具有结合亲合性，具有去甲肾上腺素再摄取抑制性能，涉及包含按照本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，尤其是用于预防和/或治疗精神病学和神经病学疾病，特别是某些精神病、心血管和胃动力学病症，和它们的制备方法。
背景技术
1997年10月23日出版的WO 97/38991(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了可以在治疗或预防CNS病症、心血管病症或胃肠机能紊乱中用作治疗剂的取代的四环四氢呋喃衍生物。尤其是，该化合物对于血清素5-HT2受体、特别对于5-HT2A和5-HT2C受体显示了亲合性。
1999年4月22日出版的WO 99/19317(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了在二苯并氮杂、二苯并氧杂环庚烯(dibenzooxepine)、二苯并硫杂环庚烯或二苯并环庚烷环上具有特定的卤素取代型式的取代的四环四氢呋喃衍生物。该化合物可有效用于治疗或预防CNS病症、心血管病症或胃肠机能紊乱，并显示出比WO 97/38991所公开的化合物更快的起效作用。
2003年6月12日出版的WO 03/048146(Janssen Pharmaceutica N.V.)和2003年6月12日出版的WO 03/048147(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了由单一对映体纯前体物来分别制备立体化学纯形式的反式-稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷并[1，2-b]呋喃衍生物的4个顺式非对映体的方法。该化合物对于血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受体和H1-受体(pIC50＝7.15-7.89)、D2和/或D3受体并对于去甲肾上腺素再摄取运载蛋白(pIC50＝6.01-7.34)显示了亲合性。
2003年5月15日出版的WO 03/040122(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了按照WO 97/38991和WO 99/19317的化合物的苦杏仁酸盐。发现所述盐在高温和相对湿度下比WO 97/38991和WO 99/19317中公开的化合物更稳定。
发明的描述
本发明的目标是提供WO 97/38991和WO 99/19317的四环四氢呋喃衍生物的新的类似物，其不同于这种衍生物，它们通常对于去甲肾上腺素再摄取运载蛋白比5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受体显示了更大的选择性，从而使得化合物在其抗精神病性能方面具有更显著的抗抑郁效果。下面式(I)化合物针对5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受体显示了有效的拮抗效应，其中在C-2位置的碱性氮原子嵌入环状***中。
本发明目标是通过按照式(I)的新化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐或立体化学异构形式实现的，
Figure A20058004786700101
其中：
虚线代表任选的键；
i和j是整数，相互独立地等于0、1、2、3或4；
A和B各自相互独立地是苯并，萘并或选自下列的基团：呋喃并；噻吩并；吡咯并；唑并；噻唑并；咪唑并；异唑并；异噻唑并；二唑并；***并；吡啶并；哒嗪并；嘧啶并；吡嗪并；吲哚并；中氮茚并；异吲哚并；苯并呋喃并；异苯并呋喃并；苯并噻吩并；吲唑并；苯并咪唑并；苯并噻唑并；喹嗪并；喹啉并；异喹啉并；酞嗪并；喹唑啉并；喹喔啉并；色烯并和萘啶并；每个R9相互独立地选自下列基团：氢；卤素；氰基；羟基；羧基；硝基；氨基；单或二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺酰基；单或二(烷基)氨基磺酰基；烷基；烷氧基；烷基羰基和烷氧羰基；
X表示CR6R7，O，S，S(＝O)，S(＝O)2或NR8；其中：
R6和R7各自独立地选自下列基团：氢，羟基，烷基和烷氧基；
或
R6和R7可以结合在一起形成选自下列基团的基团：亚甲基(＝CH2)；单或二(氰基)亚甲基；下式的二价基：-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-；或与它们所相连的碳原子一起形成羰基；
R8选自氢；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基；
C是下式的基团：(c-1)，(c-2)，(c-3)或(c-4)；
Figure A20058004786700111
其中：
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷基羰基，芳基羰基，芳烷基，芳基烷基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基；
Y2是Y1或O；
R10和R11可以一起形成二价基(e-1)，(e-2)或(e-3)；
-CH2-NH-CH2-        (e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2-    (e-2)
-CH2CH2-NH-CH2-     (e-3)
每个二价基(e-1)、(e-2)和(e-3)任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；
R12是氢或烷基；
R13是氢或烷基；
R14是氢，羟基，氧代或式(d-1)的基团
R11是式(d-1)的基团；
Figure A20058004786700121
其中：
n是0、1、2、3、4、5或6；
R1和R2每个独立地是氢；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰基氧烷基；烷氧羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳基烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；单或二(烷基)氨基硫基羰基；单或二(芳基)氨基硫基羰基；单或二(芳烷基)氨基硫基羰基；单，二-或三(烷基)脒基；单，二-或三(芳基)脒基和单，二-或三(芳烷基)脒基；或
R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或(a-6)的基团；
其中：
p是0、1、2、3或4；
q是1或2；
m是0、1、2或3；
每个R3独立地选自氢；卤素；羟基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧烷基；单或二(烷基)氨基烷基；羟基羰基烷基；烷氧羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基烷基；单或二(芳基)氨基羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧羰基氧基烷基；芳氨基羰基氧基烷基；芳烷基氨基羰基氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳烷基羰基氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧羰基；羟基羰基；烷氧羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；单或二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基羰基氨基；或两个R3-基团可以一起形成二价基
-CR5R5-CR5R5-O-            (b-1)
-O-CR5R5-CR5R5-            (b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O-          (b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-      (b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-      (b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-    (b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-8)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-    (b-9)
其中R5选自氢，卤素，羟基，烷氧基和烷基；
R4选自下面的基团：氢；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷氧羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；单，二-或三(烷基)脒基；单，二-或三(芳基)脒基；单，二-或三(芳烷基)脒基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基或芳基磺酰基；
芳基是苯基或萘基；每个基团任选被1、2或3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基的取代基取代；
烷基表示具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，具有从3至8个碳原子的环状饱和烃基，或含有直链或支链部分(具有从1至10个碳原子)和环状部分(具有从3至8个碳原子)的饱和烃基，其任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代；和
卤素表示氟，氯，溴和碘。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中A和B每个是苯并，任选被氟取代。优选，A是未取代的，B在11-位置被氟取代。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中C是式(c-1)或(c-2)的基团；其中
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基；
相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；
每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；和
R12是氢。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中C是式(c-3)或(c-4)的基团；其中
Y2是O；
R12是氢；
R13是氢；和
R14是氢，羟基，氧代或式(d-1)的基团。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中(d-1)如下面定义，其中：
n是0或1；
R1和R2各自独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中：
p是0或1；
q是1；
m是1；
每个R3独立地选自基团氢和羟基；和
R4是烷基。
更尤其是，本发明涉及按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中：
i和j是整数，相互独立地等于0或1；
A和B相互独立地是苯并，任选被氟取代；
每个R9相互独立地选自基团氢和卤素；
X表示CH2和O；
C是基团(c-1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)；其中
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自基团氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基；
Y2是O；
相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；
R12是氢；
R13是氢；
R14是氢、羟基、氧代或式(d-1)的基团；
R11是式(d-1)的基团；其中：
n是0或1；
R1和R2每个独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子结合在一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中：
p是0或1；
q是1；
m是1；
每个R3独立地选自基团氢和羟基；和
R4是烷基。
优选，烷基是甲基、乙基或丙基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代。优选，烷基任选被羟基取代。
优选，芳基是苯基，任选被1、2或3个选自基团卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基的取代基取代。优选，芳基是未取代的。
优选，卤素是氟。
优选的化合物也是其中在碳原子3a和12b上的氢原子具有反式构型的按照本发明的那些具体化合物，和具有(2α，3aα，12bβ)立体化学构型的那些化合物。
最优选的化合物也是按照本发明的那些化合物，其中化合物选自通过表1至4所给予化合物编号定义的化合物。
本发明的详细说明
在本申请的范围中，将烷基定义为具有从1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基和己基；将烷基进一步定义为具有从3至6个碳原子的单价环状饱和烃基团，例如环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烷基的定义也包括任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基基团取代的烷基，例如羟烷基，尤其是羟甲基和羟乙基和多卤代烷基，尤其是二氟甲基和三氟甲基。
在本申请的范围中，卤代一般是氟代、氯代、溴代和碘代。
在本申请的范围中，“按照本发明的化合物”是指按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
在本申请的范围中，对于元素，尤其是当相对于按照式(I)化合物来提及时，包括该元素的所有同位素和同位素混合物，既可以是天然存在的、也可以是合成产生的，既可以具有天然丰度、也可以是同位素富集形式。尤其是，应当理解，当提及氢时，其指的是1H、2H、3H和其混合物；当提及碳时，其指的是11C、12C、13C、14C和其混合物；当提及氮时，指的是13N、14N、15N和其混合物；当提及氧时，指的是14O、15O、16O、17O、18O和其混合物；当提及氟时，指的是18F、19F和其混合物。
因此，按照本发明的化合物也包括具有一个或多个元素的一个或多个同位素、和其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一个或多个非放射性原子被其一个放射性同位素替代。术语“放射性标记的化合物”是指含有至少一个放射性原子的任何按照式(I)的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐或立体化学异构形式。例如，化合物可以用正电子或用γ放射的放射性同位素来标记。对于放射性配体-结合技术(膜受体试验)，3H-原子或125I-原子是所选择的被取代的原子。对于成像，最通常使用的正电子发射(PET)放射性同位素是11C、18F、15O和15N，所有的都是用加速器产生的，并且分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于放射性同位素的半衰期非常短，仅仅在可以用加速器原位产生它们的结构中使用它是可行的，这些当中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。在分子中，这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离和结合对于技术人员是已知的。
尤其是，放射性原子选自基团氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选，放射性原子选自氢、碳和卤素。
尤其是，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选，放射性同位素选自3H、11C和18F。
药学可接受的盐定义为包括按照式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述盐可以通过用合适的酸处理按照式(I)化合物的碱形式来得到，合适的酸例如无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，扁桃酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环拉酸，水杨酸，对氨基水杨酸和双羟萘酸。
通过用合适的有机和无机碱处理，含有酸性质子的按照式(I)化合物也可以转变为其治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐，碱和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱成的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、hybramine盐，和与氨基酸成的盐，例如精氨酸和赖氨酸盐。
反之，通过用合适的碱或酸处理，所述盐形式可以转变为游离态。
在本申请范围中使用的术语加成盐，也包括按照式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物是例如水合物和醇化物。
按照式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括那些式(I)的化合物，其中式(I)化合物的一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基基团的氮)被N-氧化的那些N-氧化物。技术人员可以很容易得到这种N-氧化物，不需要任何发明技术，并且它们是按照式(I)化合物的明显替代物，这是由于这些化合物是在人体吸收时由氧化形成的代谢物。正如通常已知的那样，氧化通常包含在药物代谢的第一步中(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry，1977，pages 70-75)。正如通常已知的那样，还可以给予人类化合物的代谢物形式，用来代替化合物本身，具有几乎相同的效果。
按照本发明化合物具有至少一个可氧化的氮(叔胺部分)。因此在人类代谢中形成N-氧化物是非常可能的。
按照现有技术已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可以将式(I)的化合物转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过式(I)的起始物料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸例如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯过苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如，水，低级烷醇，例如乙醇等等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这种溶剂的混合物。
上文中使用的术语“立体化学异构形式”，定义为式(I)化合物可以具有的所有可能的异构形式。除非另作说明或指明，化合物的化学符号表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其是，立构中心可以具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和的基团上可以具有顺式-或反式构型。包含双键的化合物可以在所述双键处具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包括在本发明范围内。
按照CAS命名惯例，当已知的绝对构型的两个立构中心存在于分子中时，将R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)为最小-编号的手性中心，即参考中心。R*和S*各自表明具有未确定绝对构型的光学纯的立构中心。如果使用“α”和“β”：在具有最小环数的环系中的不对称碳原子上的最优先取代基，总是在环系所确定的中间平面的“α”位置。相对于在参考原子上的最优先取代基的位置，在环系中的其它不对称碳原子上的最优先取代基的位置(按照式(I)化合物中的氢原子)，如果在环系所确定中间平面的相同面，命名为“α”，或如果在环系所确定中间平面的另一面，命名为“β”。
当A和B是苯并时，正如Chemical Abstracts命名法所定义，存在于式(I-a)和(I-b)化合物之中的四环***的编号如下所示。
Figure A20058004786700191
式(I-a)和(I-b)化合物在碳原子2和3处分别具有至少两个不对称中心。所述不对称中心和可以存在的任何其它不对称中心(例如在(I-a)中的原子8或在(I-b)中的原子9)，通过描述符R和S标明。当例如单氰基亚甲基部分存在于式(I-a)化合物的位置8时，所述部分可以具有E-或Z-构型。
本发明也包括按照本发明的药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前体药物”)，其可以体内降解，产生按照本发明的化合物。前体药物通常(然而并非总是)对于目标受体的效能比它们所降解的化合物的效能低。当目标化合物具有给予困难或效率低的化学或物理性质时，前体药物特别有效。例如，目标化合物可能具有差的可溶性，这会使得通过粘膜上皮组织的输送较差，或可能具有令人不希望有的很短的血浆半衰期。可以在下列中发现关于前体药物的进一步讨论：Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
按照本发明的药理学活性化合物的前体药物形式通常是具有可以被酯化或酰胺化的按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式和其N-氧化物形式。包括在这种酯化酸基中的是式-COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团中的一种：
Figure A20058004786700201
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。具有氨基的按照本发明化合物可以由酮或醛例如甲醛衍生，形成曼尼希碱。这种碱可以在水溶液中以一级动力学的方式水解。
按照如下所述方法制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，这种外消旋混合物可以按照现有技术已知的拆分方法进行互相分离。通过与合适的手性酸反应，式(I)的外消旋化合物可以转变为相应的非对映体盐形式。随后通过例如选择性或分级结晶来分离所述非对映体盐形式，然后用碱将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可以由合适起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是发生立体化学专一的反应。优选，如果具体立体异构体是想要的，所述化合物可以通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法优选使用对映体纯起始原料。
药理学
本发明的化合物对于5-HT2受体、特别对于5-HT2A和5-HT2C受体(如D.Hoyer在″Serotonin(5-HT)in neurologic and psychiatric disorders″(M.D.Ferrari编著，1994年Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)中所描述的命名)显示了亲合性、和对于D2受体显示了亲合性，以及显示了去甲肾上腺素再摄取抑制活性。本化合物的血清素拮抗性能可以通过其在“大鼠的5-羟色氨酸试验”(描述在Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)中)中的抑制效果来说明。
鉴于它们阻断5-HT2受体的能力，尤其是阻断5-HT2A和5-HT2C受体、以及D2受体的能力，和其还具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性的能力，按照本发明的化合物可以用作药物，尤其是用于预防和治疗这些受体中的任何一个所介导的病症。
因此，本发明涉及用作药物的按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
本发明还涉及按照通式(I)化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物在制备用于治疗5-HT2和D2受体所介导的病症、以及通过去甲肾上腺素再摄取抑制治疗病症的药物中的用途，所述治疗既可以是预防性的治疗、也可以是治疗性的治疗或两者。
鉴于这些药理学和物理化学性能，式(I)的化合物在治疗或预防中枢神经***病症中用作治疗剂，中枢神经***病症例如焦虑，抑郁症和轻度的抑郁症，双相性精神障碍，睡眠-和性功能障碍，精神病，临界精神病，精神***症，偏头痛，人格障碍或强迫症，社交恐怖症或惊恐发作，器质性精神错乱，儿童精神错乱例如ADHD，攻击行为，老年人的记忆障碍和态度障碍(attitude disorders)，成瘾，肥胖症，贪食症和类似的病症。尤其是，本化合物可以用作抗焦虑药，抗抑郁剂，抗精神病药，抗精神***症药，抗偏头痛药，和用作具有潜在控制滥用药物的上瘾性能的药剂。
式(I)的化合物还可以在运动障碍(motoric disorder)的治疗中用作治疗剂。对于这种病症，与传统治疗剂组合使用本化合物是有益的。
式(I)的化合物还可以用于治疗或预防由外伤、中风、神经变性疾病等等所引起的神经***损害；心血管病症例如高血压、血栓症、中风等等；和胃肠机能紊乱例如胃肠***活动性的功能紊乱等等。
鉴于式(I)化合物的上述用途，本发明还提供了治疗患有这种疾病的恒温动物的方法，所述方法包括：在治疗上述病症、尤其是在治疗焦虑、精神病、抑郁症、偏头痛和滥用药物的上瘾性中***给予治疗有效数量的式(I)化合物。
由此本发明还涉及用作药物的上文定义的式(I)化合物，尤其是，式(I)化合物可以制备用于治疗焦虑、精神病、抑郁症、偏头痛和滥用药物的上瘾性的药物。
治疗这种疾病的那些技术人员可以由下文给出的试验结果来确定有效的治疗每日用量。有效的治疗学每日用量可以从约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更优选从约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
本发明还涉及药物组合物，其包括药学可接受的载体和作为活性组分的治疗有效量的按照本发明化合物，尤其是按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
按照本发明的化合物，尤其是按照式(I)的化合物，其药学可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式和其前体药物或其任何亚型或组合，可以配制为用于给予目的的各种药物形式。对于合适的组合物，可以引用通常用于***给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性组分的有效量的具体化合物(任选加成盐形式)与药学可接受的载体密切混合，根据所希望给予的制剂形式，可以采用多种形式的载体。合适的单位剂型的这些药物组合物是合乎需要的，尤其是用于口服、直肠、透皮、肠胃外注射或吸入给予的剂型。例如，在制备口服剂型的组合物过程中，可以采用任何常用的药学介质，例如在口服液体药剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳状液和溶液情况下采用水、二醇类、油类、醇等等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最方便的口服剂量单位形式，在这样的情况下显然采用固体药学载体。对于肠胃外组合物，尽管可以包括其它组分，例如助溶组分，载体通常包括无菌水，至少大部分地包括。例如，可注射的溶液，可以制备为其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备成可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等等。还包括的是在使用之前不久可以转化为液态制剂的固态制剂。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂结合，这种添加润湿剂不会对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可以便于给予皮肤和/或可以有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以以多种方式给予，例如透皮贴片、滴剂或油膏的形式。
以便于给予和均匀剂量的单位剂型来配制上述药物组合物尤其是有利的。在本文中使用的单位剂型，是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、可以产生所需治疗效果的、与所需药学载体结合的活性组分。这种单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、薄片(wafer)、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等等、和其分离的多重单位。
由于按照本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，包含用于口服给予的所述化合物的药物组合物是特别有益的。
在药物组合物中，为了提高式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，优选使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精。同样，在药物组合物中，共同溶剂例如醇可以提高按照本发明化合物的溶解度和/或稳定性。
制备
本发明化合物的合适制备方案描述如下：
贯穿本文使用下列缩写：
APCI 常压化学电离
AcOH 乙酸
AcSH 硫代乙酸
Bu 正丁基
Boc 叔丁氧羰基
Cbz- 4-羧基苯甲酰(例如CBzCl)
Celite 得自于Celite Corporation的硅藻土
CI 化学电离
CSA 樟脑磺酸
DBU 1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯
DIAD 二异丙基重氮基二羧酸酯
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DOWEX 得自于DOW公司的离子交换树脂
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉
EI 电子电离
Et 乙基
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
HFIP 六氟异丙醇
i-PrOH 异丙醇
IPy2BF4 二(吡啶)碘四氟硼酸盐
t-BuOK 2-甲基-2-丙醇的钾盐
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基(例如MsCl)
PCC 氯铬酸吡啶
PNBz 4-硝基苯甲酰基
P(Ph)3 三苯基膦
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃基
Tr 三苯甲基(即三苯甲基)(例如TrCl)
TsCl 甲苯磺酰基(即4-甲苯磺酰)氯
下列方案A至D说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中Y1是NH，R11是式(d-1)的基团，由下面的式Ia和Ib代表：
Ia：2R，3aR，xS，其中如果A和B是苯并，x是12b
Ib：2S，3aR，xS，其中如果A和B是苯并，x是12b
方法A：吡咯烷衍生物的制备。
方案A1：(2R，3aR，12bS)-中间体化合物的合成。
Figure A20058004786700252
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如甲苯或THF中，例如在室温下，用缩酮-保护的(S)-甘油醛(用例如Me保护)、路易斯酸例如卤化镁尤其是溴化镁和作为碱性催化剂的例如t-BuOK处理中间体化合物1；
步骤b)：在惰性反应溶剂例如i-PrOH中，在碱例如叔胺尤其是Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物2氢化约4小时；
步骤c)：在最大pH值7的磷酸盐缓冲液(优选略微酸性pH值)中，在反应-惰性溶剂例如i-PrOH或EtOH中，例如在0℃，例如用碱金属硼氢化物如硼氢化钠将中间体化合物3还原15分钟，形成顺式构型的中间体化合物4；
步骤d)：在碱例如DIAD/P(Ph)3或DBU的存在下，在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，中间体化合物4与DPPA进行约24小时的亲核取代反应；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，约16小时，用酸例如盐酸将中间体化合物5脱保护；
步骤f)：在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用Tr-卤化物、尤其是TrCl或TrBr和催化剂例如DMAP将中间体化合物6进行约24小时的三苯甲基化；
步骤g)：在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约-40℃至室温，用MsCl或Ms-酸酐处理中间体化合物7a约4小时；
步骤h)：在非水介质例如大孔树脂-15(大网状磺化聚苯乙烯)中，在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在大约45℃，用强酸对中间体化合物7b进行约2-3小时的脱三苯甲基化；
步骤i)：在反应-惰性溶剂例如MeOH或EtOH中，例如在室温下，用碱例如K2CO3处理中间体化合物8约2小时；
步骤j)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物9氢化约3小时。得到的中间体化合物10可以用作方案A3所述的起始物料。
方案A2：(2S，3aR，12bS)-中间体和最终化合物的合成。
步骤a)：在碱例如Et3N和催化剂例如Bu2SnO的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，中间体化合物6与TsCl进行约16小时的甲苯磺酰化；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用碱例如K2CO3处理中间体化合物11约10分钟；
步骤c)：在反应惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物12氢化约16小时；得到的化合物13可以用作方案A3所述的起始原料。
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，中间体化合物11或12与碱金属叠氮化物例如叠氮化钠进行亲核取代；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约-40℃至室温，用MsCl或和任选DMAP与叔胺碱例如Et3N将中间体化合物14甲磺酰化约4小时；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)与碱例如Et3N将中间体化合物15氢化约3小时，产生最终的式(I-b1)化合物，即其中R1和R2两个都是氢的式(I-b)的化合物。
步骤g)：在THF中，在大约0℃至室温，使用DIAD/P(Ph)3和CbzOH将中间体化合物14进行Mitsonobu反转约2小时；
步骤h)使用例如K2CO3，在甲醇中将中间体化合物14a水解。
方案A3：(2R，3aR，12bS)-和(2S，3aR，12bS)-最终化合物的合成
Figure A20058004786700281
步骤a)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，将中间体化合物10或13用CbzCl与碱例如K2CO3水溶液处理15分钟；
步骤b)：方法1：将中间体化合物17用PCC氧化；然后使用还原剂例如NaBH4，用HNR1R2进行还原胺化；或方法2：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用MsCl和DMAP、碱例如Et3N将中间体化合物17甲磺酰化；然后用过量HNR1R2进行亲核取代，任选在碱例如K2CO3的存在下进行；
步骤c)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，将中间体化合物18用钯-碳催化剂(1atm)氢化约3小时来除去Cbz保护基。
中间体化合物10产生最终的式(Ia)化合物；中间体化合物13产生最终的式(Ib)的化合物。
下面的方法B-D表示制备上述最终的式Ia和Ib化合物的替代路线：
方法B：(2R，3aR，12bS)-和(2S，3aR，12bS)-最终化合物的合成
Figure A20058004786700291
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物14或14b氢化约3小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂混合物例如THF-H2O中，用CbzCl与碱例如K2CO3处理中间体化合物19；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用MsCl和DMAP与碱例如Et3N将中间体化合物20甲磺酰化约16小时；
步骤d)：在反应-惰性溶剂的极性非质子溶剂例如THF中，用碱例如t-BuOK处理中间体化合物21；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物22氢化约3小时；
步骤f)：在醇溶剂中，在AcOH和还原剂例如氢/钯-碳或NaCNBH3的存在下，用醛例如甲醛或酮处理最终化合物Ia1(具有2R(向下)构型)，产生三取代的最终化合物Ia2。
方法C：(2RS，3aR * ，12bS * )-最终化合物的合成
Figure A20058004786700301
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在约65℃下，用碱例如NaH和烯丙基溴将中间体1烯丙基化约2-3小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如i-PrOH中，例如在室温下，用还原剂例如NaBH4(在磷酸盐缓冲液中，pH值7)将中间体化合物23还原，产生中间体化合物24，其包括具有两个向上或向下构型的取代基的24a和24b的对映体混合物；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DPPA、DIAD/P(Ph)3处理中间体化合物24约24小时；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在约0℃和室温之间，用还原剂(最优选LiAlH4)将中间体化合物25还原；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用Boc2O与碱例如K2CO3水溶液保护中间体化合物26；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用IPy2BF4将中间体化合物27碘代环化；
步骤g)：在含水THF中，在大约135℃，在加压容器(例如钢制反应釜)中，用过量HNR1R2将中间体化合物28胺化约3-6小时；或者例如在无水THF和氧化钙中，利用HNMe2，除去离去基团。
步骤h)：在回流或室温条件下，用酸例如HBr/AcOH、或HCl/MeOH脱保护约1-2小时。
方法D：(2RS，3aR，12bS)-最终化合物的合成
Figure A20058004786700311
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，中间体化合物10或13与DIAD/P(Ph)3进行Mitsonobu-反应约24小时；
步骤b)：中间体化合物29的氮丙啶环的碘代三甲硅烷-介导的开环，而后在沸腾乙腈中与合适的胺HNR1R2进行原位反应。中间体化合物10产生最终的式Ia化合物；中间体化合物13产生最终的式Ib的化合物。
方法E：吡咯并咪唑衍生物的制备
下列方案举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中R11和R10形成缩合的咪唑残基，由下面式II代表。
Figure A20058004786700312
方案E
Figure A20058004786700321
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)与甲醛将最终化合物I-b1(具有2S(向上)构型)氢化约3小时，产生最终化合物30；
步骤b)：在溶剂例如MeOH中，用NaCNBH3/TFA处理最终化合物30，产生最终化合物31；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约50-60℃，用CS2处理最终化合物I-a1或I-b1(分别具有2R(向下)或2S(向上)构型)，产生最终化合物32；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如MeOH或Et3N中，例如在回流条件下，用例如卤代烷将最终化合物32烷基化，产生最终化合物II。
方法F：吡咯并哌嗪衍生物的制备
下列方案举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中R11和R10形成缩合的哌嗪残基，由下面式III代表，其中Rx是氢或烷基，哌嗪环具有S构型(方案F1)或R构型(方案F2)：
Figure A20058004786700331
方案F1
Figure A20058004786700332
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在大约60℃，经约4小时，由最终化合物Ib1与丙酮形成缩醛胺；
步骤b)：最终化合物33与合适的醛或酮例如甲醛进行反式-缩醛氨化和还原胺化，并用钯-碳催化剂(1atm)进行氢化；
步骤c)：在反应-惰性溶剂混合物例如THF-H2O中，用CbzCl与碱例如K2CO3保护最终化合物33；
步骤d)：在含水THF中，例如在室温下，用酸例如盐酸将中间体化合物35水解约12小时；
步骤e)：在EtAc中，在氢氧化钠水溶液的存在下，用酸性卤化物、尤其是BrC(＝O)CH2Br将中间体化合物36酰化；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如DMF中，用碱例如K2CO3，将中间体化合物37进行分子内环化；
步骤g)：通过用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物38氢化，除去Cbz-部分，并在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用醛或酮例如甲醛原位处理约3小时；
方案F2
Figure A20058004786700341
步骤a)：通常在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用例如三苯甲基氯和DMAP将中间体化合物Ia1三苯甲基化约2小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，在碱例如碳酸氢钠的存在下，中间体化合物33a与BrCH2COBr反应；
步骤c)：中间体化合物34a与甲酸反应约3小时，随后在反应-惰性溶剂例如CHCl3中，例如在室温下，与EEDQ反应30分钟；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如THF中，用碱例如t-BuOK将中间体化合物35a环化；
步骤e)：例如在甲醇中用酸例如2M盐酸处理，从中间体化合物36a中除去醛基；
步骤f)：最终化合物IIIb1与合适的醛或酮进行还原胺化，并用钯-碳催化剂(1atm)氢化。
方法G：8，8-取代的吡咯烷衍生物的制备
下列方案G举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，X是非氢基团的CR6R7基团，由下面式IV-VI代表。
Figure A20058004786700351
方案G
步骤a)：在溶剂例如THF或二烷中，例如在室温下，用Boc2O和碱例如KOH或NaOH水溶液处理中间体化合物10或13约6小时；
步骤b)：在溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3处理中间体化合物39；
步骤c)：在相转移催化剂例如n-Bu4NHSO4的存在下，在溶剂***例如CH2Cl2-H2O中，例如在室温下，用KMnO4氧化中间体化合物40约16小时；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化中间体化合物41；而后在AcOH的存在下，用醛或酮例如甲醛处理，形成中间体化合物，其中R1和R2各自是烷基；
步骤e)在二烷中，例如在室温下，用50％硫酸处理中间体化合物423小时，除去Boc保护基，形成最终化合物42a；
步骤f)：在溶剂例如THF中，例如在室温下，最终化合物42a与甲基溴化镁进行格氏反应，形成最终化合物43；
步骤g)：例如在室温下，用磺酰氯和吡啶处理最终化合物4316小时，形成最终化合物44；
步骤h)：在溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化最终化合物44，形成最终化合物45。
方法H：3-取代的吡咯烷衍生物的制备
下列方案H举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-3)的基团，Y1是NH，R11是式(d-1)的基团，由下面式VII代表。
Figure A20058004786700371
方案H
步骤a)：在磷酸盐缓冲液(pH值7)中，在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温，中间体化合物6用NaIO4氧化裂解约4小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用CH2(NMe2)2和任选AcOH处理中间体化合物46约3小时；
步骤c)：(i)在含有痕量水的反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约40℃，用聚合物-结合的P(Ph)3将中间体化合物47分子内环化约1小时；而后(ii)在反应-惰性溶剂例如醇尤其是MeOH中，例如在室温下，用NaCNBH3和AcOH将得到的中间体化合物还原约3小时；
步骤d)：(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用ClCO2Me和碳酸氢钠水溶液处理中间体化合物48；(ii)而后在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用NaBH4、BF3-Et2O将得到的中间体化合物处理约24小时；和(iii)而后例如在室温下，用H2O2和KOH水溶液将得到的中间体化合物处理约3小时；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3和DPPA处理中间体化合物49；
步骤f)：(i)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物50进行Staudinger反应或用钯-碳催化剂(1atm)进行氢化反应；而后(ii)接着与醛或酮例如甲醛进行还原胺化。
方法I：四氢呋喃-3-取代的衍生物的制备
下列方案I举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-3)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式VIII代表。
Figure A20058004786700391
方案I
Figure A20058004786700401
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3和4-硝基苯甲酸(PNBzOH)将中间体化合物4的醇官能团进行保护，合适的时间为例如约15小时；
步骤b)：例如在室温下，用盐酸/THF(例如使用1N盐酸的1∶1混合物)处理中间体化合物51约5小时；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温下，使用磷酸盐缓冲液(pH值7)，用NaIO4处理中间体化合物52约4小时；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用CH2(NMe2)2和AcOH处理中间体化合物53约3小时；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如甲醇、EtOH或i-PrOH中，例如在室温下，用还原剂例如硼氢化钠将中间体化合物54还原约4小时；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在室温下，用甲醇钠处理中间体55a约4小时；
步骤g)：在反应-惰性溶剂例如甲苯中，例如在室温下，用DIAD/三丁基膦处理中间体化合物55b约3小时；
步骤h)：(i)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，中间体化合物56与硼氢化钠和BF3-Et2O进行硼氢化反应约24小时；和(ii)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用H2O2、氢氧化钠水溶液处理约4小时；
步骤i)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3、DPPA处理中间体化合物57约15小时；
步骤j)：(i)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物58进行Staudinger反应或与钯-碳催化剂(1atm)进行氢化反应约1.5小时；和(ii)与醛或酮例如含水甲醛/AcOH和甲醇进行还原胺化。
方法J：3-取代的四氢吡喃衍生物的制备
下列方案J举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-2)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式IX代表。相对于氧，化合物可以是顺式(方案J1)或反式(方案J2)。
方案J1(顺式)
Figure A20058004786700421
步骤a)：例如在室温下，在反应-惰性溶剂例如甲苯或CH2Cl2中，用TsCl、Et3N和Bu2SnO将中间体化合物52a(按照类似于中间体化合物52的方式制备)单甲苯磺酰化约16小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用DHP和CSA处理中间体化合物59约3小时；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物60与碱例如K2CO3进行约3小时的脱乙酰作用，接着在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温，与NaH进行约4小时的分子内环化；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如MeOH/H2O中，例如在室温下，约2天，用Dowex将中间体化合物61脱保护；
步骤e)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用MsCl、DMAP和Et3N将中间体化合物62甲磺酰化约4小时；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，用NaN3处理中间体化合物63约2小时；
步骤g)：在反应惰性溶剂混合物例如i-PrOH/THF中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物64氢化约3小时；
步骤h)：在反应惰性溶剂混合物例如i-PrOH/THF中，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物65氢化，并与醛或酮进行还原胺化；
步骤i)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用PCC催化剂将中间体化合物62氧化约24小时；
步骤j)：在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，在碱例如Et3N的存在下，中间体化合物66与合适的R1R2NH化合物进行还原胺化，和用钯-碳催化剂(1Atm)氢化约24小时。
方案J2(反式)
方案J1还可以用于中间体化合物52的反式差向异构体，产生反式化合物(IX)和(X)。
Figure A20058004786700441
方法K：4-取代的四氢吡喃-衍生物的制备
下列方案K举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-2)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式X代表。
Figure A20058004786700442
方案K
Figure A20058004786700451
步骤a)：例如在大约50℃，用3-戊酮和CSA处理中间体化合物67约16小时；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约0℃至室温下，使用分子筛(4A)，用PCC处理中间体化合物68约75分钟；
步骤c)：在反应-惰性溶剂例如PhMe/THF中，例如在室温下，使用t-BuOK作为催化剂，中间体化合物1与中间体化合物69与MgBr2反应约23小时；该反应必须在没有氧气的情况下、优选在氩气氛中进行；
步骤d)：在反应惰性溶剂例如Et3N、i-PrOH或甲苯或它们的混合物中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(10％)，用氢气将中间体化合物71氢化约15小时；
步骤e)：在磷酸盐缓冲液(pH值7)中，在反应-惰性溶剂例如i-PrOH中，例如在大约0℃至室温，用还原剂例如硼氢化钠将中间体化合物72还原约1小时；
步骤f)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3、4-硝基苯甲酸(PNBzOH)处理中间体化合物73a约15小时；
步骤g)：例如在室温下，用盐酸(1N)/THF(1∶1)处理中间体化合物73b约5小时；
步骤h)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用TsCl、Et3N、二丁基(氧代)锡烷(Bu2SnO)将中间体化合物73c甲苯磺酰化约12小时；
步骤i)：在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在室温下，用甲醇钠将中间体化合物73d环化约3小时；
步骤j)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用TsCl、Et3N和DMAP将中间体化合物74甲苯磺酰化约16小时；
步骤k)：在反应-惰性溶剂例如THF中，在钢制反应釜中，在大约135℃，用式HNR1R2的化合物处理中间体化合物75约15小时。
方法L：四氢噻吩-2-取代的衍生物的制备
下列方案L1-L3举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，Y1是SO(n)，R11是式(d-1)基团，由下面式XIa-c和XIIa-c代表。
Figure A20058004786700471
方案L1：(2R，3aR，12bS)-四氢噻吩中间体的合成
Figure A20058004786700472
步骤a)：在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，用叠氮化钠和氯化铵处理中间体化合物59；
步骤b)：在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在0℃至室温，中间体化合物76与DIAD/P(Ph)3和对硝基苯甲酸(PNBzOH)进行Mitsonobu反应(在碳原子处进行补充反转)；
步骤c)：例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物77脱保护约2小时；
步骤d)：在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在0℃至室温，使用碱例如Et3N，用MsCl和DMAP将中间体化合物78甲磺酰化约30分钟，接着在0℃至室温用AcSH原位处理约5小时；
步骤e)：例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物79进行脱酰化和伴随的环化约2小时；
方案L2：(2S，3aR，12bS)-四氢噻吩中间体的合成
Figure A20058004786700481
步骤a)：例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物76处理约2小时；
步骤b)：(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约0℃，用(CH3SO2)2O、Et3N、DMAP处理中间体化合物82；或(ii)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，在大约0℃，用MsCl、DMAP和Et3N处理中间体化合物82，接着在大约0℃用AcSH原位处理约5小时；
步骤c)：例如在室温下，用碱例如K2CO3/MeOH将中间体化合物83进行脱酰和伴随的环化约30分钟。
方案L3：(2RS，3aR，12bS)-四氢噻吩衍生物的合成
Figure A20058004786700491
2R，3aR，12bS：XIa(n＝0)，XIb(n＝1)，XIc(n＝1)，XId(n＝2)
2S，3aR，12bS：XIIa(n＝0)，XIIb(n＝1)，XIIc(n＝1)，XIId(n＝2)
步骤a)：(i)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化反应处理中间体化合物80或84；和(ii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化；
步骤b)：(i)在反应-惰性溶剂例如HFIP中，例如在室温下，用过氧化氢水溶液处理中间体化合物80或84约15分钟；(ii)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)，氢化反应处理得到的中间体化合物；(iii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化；
步骤c)：(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用mCPBA处理中间体化合物80或84；(ii)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化反应处理得到的中间体化合物；和(iii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化。
按照现有技术已知的转化反应，式(I)的化合物也可以相互转变。例如，
a)式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成式(a-2)的基团，通过用肼或碱水溶液处理，可以转变为相应的伯胺；
b)式(I)的化合物，其中R1或R2是三氟甲基羰基，通过用碱水溶液水解，可以转变为相应的伯或仲胺；
c)式(I)的化合物，其中R1或R2是被C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基，可以水解为其中R1或R2是被羟基取代的C1-6烷基的式(I)化合物；
d)式(I)的化合物，其中R1和R2两个都是氢，可以单或二-N-烷基化为相应的胺形式；
e)式(I)的化合物，其中R1和R2两个都是氢，或R1或R2是氢，可以N-酰化为相应的酰胺；
f)含有C1-6烷氧羰基的式(I)化合物可以水解为相应的羧酸；
g)式(I)的化合物，其中R9是氢，即i和/或j是零，在丁基锂/己烷的存在下，使用有机溶剂例如四氢呋喃，用合适的酰化剂例如合适的烷氧羰基氯处理，可以转变为相应的烷氧羰基化合物；或
h)式(I)的化合物，其中R9是烷氧羰基，例如在有机溶剂例如四氢呋喃中，通过用例如LiAlH4还原，可以转变为相应的羟甲基化合物。
利用本领域技术人员已知的常规方法可以改进如上所述方法，以提供与制备式(I)化合物的方法类似的方法。
上文提及的起始原料可商业购买，或可以按照现有技术已知的方法制备。例如，按照上述的专利说明书WO03/048146和WO03/048147中描述的技术、或通过与其类似的技术，可以制备中间体1。
可以通过使用现有技术已知的方法获得式(I)化合物纯的立体化学异构形式。非对映体可以通过物理方法例如选择结晶和色谱技术，例如逆流分配法，液相色谱等等进行分离。
按照上文描述的方法中制备的式(I)化合物通常是对映体的外消旋混合物，其可以按照现有技术已知的拆分方法进行互相分离。充分碱性或酸性的式(I)的外消旋化合物，通过分别与合适的手性酸、合适的手性碱反应，可以转变为相应的非对映体盐形式。随后通过例如选择性或分级结晶来分离所述非对映体盐形式，然后用碱或酸将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的可供选择的方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以由合适起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是发生立体化学专一反应。优选，如果需要特定的立体异构体，可以通过立体特异性制备方法来合成所述化合物。这些方法优选使用对映体纯的起始原料。
下面的实施例是用来举例说明本发明的，而不是限制本发明的范围。
实验部分
A.中间体化合物的制备
实施例A1
(11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟代-5，11-二氢-10H-二苯并[a，d]环庚烯-10酮(中间体2)
Figure A20058004786700511
在常压下，将α，β-不饱和的酮中间体1(1.00克，2.96毫摩尔)和Et3N(0.63毫升，4.50毫摩尔)的i-PrOH(30毫升)溶液用10％Pd/C氢化6小时。然后通过硅藻土垫过滤混合物，用CH2Cl2(4×20毫升)洗涤固体。蒸发之后，加入i-PrOH(5毫升)和Et3N(1.20毫升)，并在40℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，使其结晶。滤出晶体，真空干燥，得到纯酮中间体2白色晶体粉末(0.86克，86％)；熔点：144-146℃。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)341(MH+，2％)，283(MH+-丙酮，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)340(M+.，1％)，282(M+.-丙酮，79％)，226(M+.-侧链+H，100％)；高分辨EI，C21H21FO4(M+.)计算值：340.1475，实测值：340.1479(1％)。
实施例A2
(10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体3)
Figure A20058004786700521
向酮中间体2(0.42克，1.23毫摩尔)的i-PrOH(15毫升)冰冷却溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH值＝7，5毫升)，而后分批加入NaBH4(0.23克，6.16毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，并用CH2Cl2(3×15毫升)提取混合物，用MgSO4干燥有机相。除去溶剂之后，使用醚/己烷(40∶60)，将残余物在硅胶柱上纯化，得到中间体3无色油(0.42克，99％)。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-H2O，53％)，267(MH+-H2O-丙酮，100％)，249(MH+-2H2O-丙酮，97％)；EI：m/z(归属，相对强度)342(M+.，3％)，324(M+.-H2O，48％)，266(M+.-H2O-丙酮，35％)，209(100％)；高分辨EIC21H23FO4(M+.)计算值：342.1631，实测值：342.1627(5％)。
实施例A3
(4R)-4-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(中间体4)
Figure A20058004786700522
向DIAD(2.43毫升，33.47毫摩尔)的THF(10毫升)冷却(-30℃)溶液中加入中间体醇3(2.30克，6.73毫摩尔)的THF(18毫升)和Ph3P(3.71克，14.07毫摩尔)溶液。20分钟之后，加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(3.62毫升，16.83毫摩尔)，并将反应混合物温热至室温。搅拌过夜之后，真空除去溶剂，得到红油。使用醚/己烷(10/90)，用柱色谱纯化粗品，得到未分离的中间体4油和Ph3PO的混合物(3.46克)。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)368(MH+，1％)，325(MH+-HN3，9％)，304(13％)，276(MH+-HN3-丙酮，100％)，248(20％)。
实施例A4
(2R)-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中间体5)
Figure A20058004786700531
向叠氮化物中间体4(3.68克，10.02毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中加入1N HCl(30毫升)，并在室温下搅拌该混合物8小时。在0℃，加入K2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用Et2O/庚烷(30/70)，将蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到油性中间体5(3.19克，91％，从3开始的两步)。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)328(MH+，2％)，310(MH+-H2O，2％)，300(MH+-N2，5％)，285(MH+-HN3，11％)，267(MH+-HN3-H2O，100％)，249(MH+-HN3-2H2O，33％)，225(MH+-HN3-CH2OHCHO，20％)。
实施例A5
(2R)-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(中间体6)
Figure A20058004786700541
中间体6
向二醇中间体5(1.11克，3.39毫摩尔)的干燥甲苯(10毫升)溶液中加入Bu2SnO(97.6毫克，0.39毫摩尔)、Et3N(1.07毫升，7.74毫摩尔)和TsCl(0.739克，3.87毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到油状物中间体6(1.55克，95％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)454(MH+-N2，1％)，421(MH+-HN3-H2O，1％)，282(MH+-TsOH-HN3，20％)，264(MH+-TsOH-HN3-H2O，15％)，173(TsOH2 +，100％)。
实施例A6
(2R)-1-叠氮基-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-丙醇(中间体7)
Figure A20058004786700542
中间体7
将甲苯磺酸盐中间体6(2.00克，4.15毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液用叠氮化钠(810.8毫克，12.47毫摩尔)处理，并在90℃、在暗处搅拌该混合物2小时。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2提取。将合并的提取物用盐水洗涤。将干燥的有机相浓缩之后，使用庚烷/EtOAc(80/20)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到二叠氮化物中间体7油(1.22克，88％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-HN3，3％)。
实施例A7
(1R)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中间体8)
Figure A20058004786700551
中间体8
向二叠氮化物中间体7(65毫克，0.18毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入DMAP(18.5毫克，0.09毫摩尔)、Et3N(0.13毫升，0.63毫摩尔)和MsCl(44.5微升，0.40毫摩尔)。在室温下搅拌10分钟之后，加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20∶80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体8的油状物(78.2毫克，98％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO4H-N2，50％)，264(MH+-MeSO4H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO4H-HN3，-N3，21％)，197(100％)。
实施例A8
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中间体9)
Figure A20058004786700552
中间体9
将二叠氮化物中间体8(98.2毫克，0.23毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液在常压下用10％Pd/C氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发滤液之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)，在硅胶柱色谱上纯化粗品。得到中间体9的油状物(36.4毫克，56％)。
实施例A9
(1S)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基4-硝基苯甲酸酯(中间体10)
中间体10
向DIAD(4.2毫升，21.18毫摩尔)的THF(50毫升)冷却(0℃)溶液中加入Ph3P(5.55克，21.18毫摩尔)。在0℃搅拌30分钟(白色固体沉淀)。然后，加入醇中间体7(3.727克，10.59毫摩尔)和4-硝基苯甲酸(3.54克，21.18毫摩尔)的THF(50毫升)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时之后，加入MeOH，并继续搅拌额外的30分钟。除去溶剂之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，用柱色谱纯化粗品，得到酯中间体10的油状物(4.85克，91％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)431(MH+-N2-HN3，36％)，307(MH+-N2-p-NO2PHCO2H，2％)，264(MH+-p-NO2PHCO2H-HN3-N2，58％)，197(100％)，182(72％)。
实施例A10
(2S)-1-叠氮基-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-丙醇(中间体11)
Figure A20058004786700562
中间体11
将上述二叠氮化物中间体10(78.0毫克，0.15毫摩尔)的MeOH(2毫升)溶液用K2CO3(76.9毫克，0.47毫摩尔)处理，并搅拌该混合物1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到醇中间体11的油状物(42.6毫克，78％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-N3，3％)。
实施例A11
(1S)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中间体12)
Figure A20058004786700571
中间体12
向二叠氮化物中间体11(42.6毫克，0.12毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入DMAP(12.7毫克，0.06毫摩尔)、Et3N(0.047毫升，0.42毫摩尔)和MsCl(33.9微升，0.30毫摩尔)。在室温下搅拌10分钟。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2(3×10毫升)提取，用MgSO4干燥；蒸发溶剂，得到中间体12的油状物(53.0毫克，100％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO4H-N2，50％)，264(MH+-MeSO4H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO4H-HN3-N3，21％)，197(100％)。
实施例A12
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中间体13)
Figure A20058004786700581
中间体13
将二叠氮化物中间体12(501.0毫克，1.16毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液在1大气压力下、在室温下、在强烈搅拌条件下，用10％钯/炭氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到中间体13的油状物(270.0毫克，82％)。
实施例A13
苄基[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸酯(中间体14)
Figure A20058004786700582
中间体14
在-20℃，向二胺中间体9(220.0毫克，0.78毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入Et3N(0.109毫升，0.78毫摩尔)和氯甲酸苄基酯(0.112毫升，0.78毫摩尔)。然后搅拌该混合物一小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到单-Cbz中间体14(128.9毫克，40％)和二-Cbz衍生物(84.5毫克)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)417(MH+，100％)，397(MH+-HF，8％)，311(MH+-PhCHO，7％)，309(MH+-PHCH2OH，32％)，283(16％)，252(MH+-PhCH2OCONHCH3，24％)。
实施例A14
苄基[(2S，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸酯(中间体15)
Figure A20058004786700591
中间体15
向单Cbz中间体14(32.5毫克，0.078毫摩尔)的EtOAc(3毫升)溶液中加入1毫升NaOH(饱和水溶液)和溴乙酰溴(6.8μL，0.078毫摩尔)。将两个相大力搅拌1夜。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体15的油状物(31.4毫克，62％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)457(MH+-HBr，3％)，413(M+-HBr-CO2，1％)，365(MH+-HBr-PhCH3 1％)，351(MH+-PhCHO-HBr，2％)，323(MH+-HBr-PhCHO-CO，5％)，119(8％)，91(100％)。
实施例A15
苄基(5aS，14bR，15aS)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氢-2H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯(中间体16)
Figure A20058004786700592
中间体16
向上述氨基甲酸酯中间体15(91.7毫克，0.17毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入K2CO3(103.0毫克，0.75毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物36小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅胶柱上纯化，得到多环中间体16(86.2毫克，92％)的油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)457(MH+，1％)，323(MH+-PhCHO-CO，5％)，279(MH+-Cbz-CH2CO，1％)，91(10％)。
实施例A16
N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体17)
Figure A20058004786700601
中间体17
向二胺13(41.6毫克，0.15毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)冷却溶液中加入Et3N(42.5微升，0.3毫摩尔)、DMAP(9.4毫克，0.07毫摩尔)和三苯甲基氯(46.1毫克，0.16毫摩尔)。然后在0℃搅拌混合物2小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到结晶中间体17(52.6毫克，68％)；mp：58-60℃。
质谱：-APCI m/z(归属，相对强度)525(MH+，38％)，390(4％)，283(MH+-(Tr-H)，15％)，252(MH+-CH3NHTr，27％)，243(Tr+，100％)，228(7％)，165(29％)。
实施例A17
N-{[(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体18)
Figure A20058004786700602
中间体18
将二胺中间体17(26.7毫克，0.05毫摩尔)加入到由2毫升CH2Cl2和0.5毫升Na2CO3(饱和水溶液)组成的两相***中，并搅拌该混合物10分钟。加入溴乙酰溴(6.8μL，0.08毫摩尔)之后，大力搅拌两相3小时。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体18的油状物(27.9毫克，85％)，其特征为两个构象异构体的混合物
质谱：-APCI m/z(归属，相对强度)645(MH+，39％)，601(3％)，403(M+-(Tr-H)，7％)，321(MH+-TrH-HBr，21％)，243(Tr+，100％)，228(3％)，165(15％)。
实施例A18
N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(甲氧基乙酰基)-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体19)
Figure A20058004786700611
中间体19
向中间体18(530毫克，0.82毫摩尔)的MeOH(15毫升)溶液中加入MeSO3H(3毫升)，并在60℃搅拌该混合物30分钟。溶剂完全蒸发之后，将残余物溶于CH2Cl2/K2CO3(饱和水溶液)(15/15毫升)中，并分离有机层。用CH2Cl2(3×10毫升)提取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体19的油状物(231.3毫克，47％)，其特征为两个构象异构体的混合物。
质谱：-APCI m/z(归属，相对强度)598(MH+，1％)，519(2％)，355(MH+-Tr，13％)，283(MH+-Tr-CO＝CHOMe，2％)，271(10％)，243(Tr+，100％)，167(21％)。
实施例A19
[(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基甲酰胺(中间体20)
Figure A20058004786700621
中间体20
将N-Tr保护的胺中间体18(100毫克，0.15毫摩尔)溶于98％甲酸(2毫升)中，并在室温下搅拌该混合物24小时。真空除去过量甲酸之后，将残余物溶于CHCl3(2毫升)中，并加入EEDQ(47毫克，0.19毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌5小时。溶剂蒸发之后，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱液，在硅胶柱色谱上纯化残余物。得到N-CHO保护的胺中间体20(54.7毫克，82％)的油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)431，433(MH+，42％)，353(MH+-HBr，100％)，294(MH+-HBr-CH3NHCHO，9％)，249(4％)，158(2％)，130(7％)。
实施例A20
(5aS，14bR，15aR)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氢-2H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(中间体21)
Figure A20058004786700622
中间体21
向N-甲酰基保护的胺中间体20(91毫克，0.21毫摩尔)的干燥THF(10毫升)溶液中加入t-BuOK(30.3毫克，0.24毫摩尔)的THF(2毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入水(10毫升)，并用CH2Cl2(10毫升)提取混合物。使用CH2Cl2/MeOH(97/3)，在硅胶柱上纯化，得到环状中间体21(47.4毫克，64％)的油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)351(MH+，100％)，331(MH+-HF，5％)，323(MH+-CO，6％)，319(8％)，219(2％)，130(4％)。
实施例A21
(10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体22)
Figure A20058004786700631
向醇中间体3(0.42克，1.23毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液中加入Et3N(0.43毫升，3.07毫摩尔)、DMAP(0.15克，1.23毫摩尔)和乙酸酐(0.29毫升，3.07毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，加入NH4Cl(饱和水溶液，20毫升)，用CH2Cl2(3×15毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用醚/己烷(30∶70)，在硅胶柱上纯化，得到白色结晶中间体22(0.45克，95％)；mp：147-149℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)385(MH+，1％)，325(MH+-AcOH，100％)，267(MH+-AcOH-丙酮，43％)，249(MH+-AcOH-丙酮-H2O，47％)；-EI：m/z(归属，相对强度)324(M+.-AcOH，46％)，266(M+.-AcOH-丙酮，20％)，209(M+.-AcOH-侧链，100％)；高分辨EIC22H21FO2(M+.-AcOH)计算值：324.1526，实测值：324.1521(M+.，72％)。
实施例A22
(10R，11R)-11-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体23)
Figure A20058004786700641
中间体23
向乙缩醛中间体22(0.45克，1.17毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入1N HCl(10毫升)。在室温下搅拌8小时之后，在0℃，加入10毫升Na2CO3(饱和水溶液)。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/己烷(70∶30)，在硅胶柱上纯化，得到二醇中间体23的无色油(0.39克，96％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)345(MH+，1％)，327(MH+-H2O，3％)，309(MH+-2H2O，3％)，285(MH+-AcOH，17％)，267(MH+-AcOH-H2O，100％)，249(MH+-AcOH-2 H2O，3％)；EI：m/z(归属，相对强度)326(M+.-H2O，10％)，284(M+.-AcOH，13％)，209（M+.-AcOH-侧链，100％))；高分辨EIC20H19FO4(M+.-H2O)计算值：326.1318，实测值：326.1316(31％)。
实施例A23
(10R，11R)-11-[(2S)-2，3-二叠氮基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体24)
Figure A20058004786700642
中间体23                                 中间体24
在0℃，向醋酸酯二醇中间体23(0.59克，1.72毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液中加入Et3N(0.96毫升，6.86毫摩尔)、DMAP(209毫克，1.72毫摩尔)和MeSO2Cl(0.53毫升，6.86毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)进行处理，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅胶柱上纯化，得到二甲磺酰基化合物的油状物(0.84克，98％)。向该化合物(182.5毫克，0.36毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入NaN3(95毫克，1.46毫摩尔)。在80℃加热该反应混合物3小时。冷却之后，加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。蒸发之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物在硅胶上纯化，得到中间体24油性产物(122.3毫克，85％)。
实施例A24
(4S)-4-{[(10R，11R)-2-氟-11-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}-2-咪唑啉酮(中间体25)
Figure A20058004786700651
中间体25
二叠氮化物中间体24通过二叠氮基醇中间体24a转化为二胺，其进一步转变为中间体25。向二叠氮化物24(120.1毫克，0.30毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入K2CO3(126.4毫克，0.91毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O/庚烷(40/60)，在硅胶柱上纯化，得到二叠氮基醇中间体24a油性产物(77.5毫克，72％)。将该化合物(75毫克，0.21毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液在1大气压力下、在室温下、在强烈搅拌条件下用10％钯/炭氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发溶剂之后，将粗品溶于5毫升CH3CN中，并加入Et3N(34μL，0.24毫摩尔)。将反应混合物在70℃、在氩气氛围下加热。1小时之后，逐滴加入碳酸二苯酯(23毫克，0.11毫摩尔)的CH3CN溶液，并在70℃搅拌该混合物1天。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH(90/10)，在硅胶柱色谱上纯化粗品，得到咪唑啉酮中间体25的油状物(34.4毫克，48％)。
实施例A25
(11E)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]亚甲基}-8-氟代二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10(11H)-酮(中间体27)
Figure A20058004786700661
向中间体26(0.228克，1毫摩尔)和MgBr2(0.202克，1.1毫摩尔)的干燥甲苯(5毫升)悬浮液中加入(S)-甘油醛丙酮化合物(4毫摩尔，1.5M溶液，在THF中)和tBuOK(22.4毫克，0.2毫摩尔)，并在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5毫升)，分离有机层，在无水MgSO4上保存。减压除去溶剂，接着使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作为洗脱液、通过快速色谱法分离α，β-不饱和产物，得到中间体27黄色液体，E和Z异构体的比例是85/15(85％，0.289克)。
HRMS：计算值340.1111；测定值340.1122
实施例A26
a)(10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-醇(中间体29)
Figure A20058004786700662
中间体29
向中间体27(0.340克，1毫摩尔)的i-PrOH(5毫升)溶液中加入Et3N(0.21毫升，1.5毫摩尔)，并在常压下、使用10％Pd/C(40毫克)作为催化剂将反应混合物氢化。反应完毕后(4小时)，将反应混合物通过硅藻土小垫，并进一步用CH2Cl2(2×5毫升)洗涤，接着蒸发溶剂，得到粗品酮中间体28。
中间体28
b)将由此得到的粗品中间体溶于i-PrOH(10毫升)中，并向其中加入磷酸盐缓冲液(3毫升，pH值7)。将温度降低至0℃，并分若干批加入NaBH4(0.152克，4毫摩尔)，而后在相同温度下进一步搅拌15分钟。加入NH4Cl水溶液(5毫升)，并使用Et2O(3×5毫升)提取反应混合物。用无水MgSO4干燥之后，减压除去溶剂，使用EtOAc∶庚烷(20∶80)作为洗脱液、通过快速色谱法分离极性稍有不同的两个非对映体醇(1∶1)，得到极性较大的顺式-醇中间体29白色固体(熔点：59-61℃；49％，0.16克)。
HRMS：计算值344.1424；测定值344.1435
实施例A27
(10S，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基叠氮化物(中间体30)
中间体30
在-15℃，向P(Ph)3(0.524克，2毫摩尔)的干燥THF(5毫升)溶液中加入DIAD(0.424克，2.1毫摩尔)的THF(2毫升)溶液，并将得到的复合物搅拌20分钟，接着加入溶于THF(2毫升)中的中间体29(0.329克，1毫摩尔)和DPPA(0.330克，1.2毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。加入MeOH之后，真空干燥反应混合物，接着使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作为洗脱液、利用快速色谱法分离叠氮化物，得到中间体30无色液体(91％，0.335克)。
HRMS：计算值369.1489；测定值369.1483.
实施例A28
(2R)-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中间体31)
Figure A20058004786700681
中间体31
向中间体30(0.369克，1毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入1MHCl水溶液(1毫升)，并搅拌18小时。减压除去THF，利用Et2O(3×10毫升)提取二醇。将有机层用NaHCO4水溶液(5毫升)处理，接着用盐水(5毫升)洗涤。用无水MgSO4干燥之后，真空除去溶剂，得到中间体31浓的粘稠液体(95％，0.313克)。
HRMS：计算值329.1176；测定值329.1184.
实施例A29
(2R)-1-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基]-3-(三苯甲基氧基)-2-丙醇(中间体32)
Figure A20058004786700682
中间体32
向中间体31(0.329克，1毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入Et3N(0.28毫升，2毫摩尔)、DMAP(0.1毫摩尔，12.2毫克)和TrCl(0.307克，1.1毫摩尔)，并搅拌24小时。减压除去溶剂，使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作为洗脱液、通过快速柱色谱纯化粗品反应混合物，得到中间体32白色固体(mp：58-59℃；80％，0.456克)。
HRMS：计算值571.2271；测定值571.2286.
实施例A30
(1R)-2-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基]-1-[(三苯甲基氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(中间体33)
Figure A20058004786700691
中间体33
在-10℃，向中间体32(0.571克，1毫摩尔)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(0.28毫升，2毫摩尔)、DMAP(12.2毫克，0.1毫摩尔)和MsCl(0.126克，1.1毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。加入水(3毫升)，分离有机层，用无水MgSO4干燥，接着利用EtOAc∶庚烷(1∶9)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化，得到中间体33白色固体(mp：55-56℃；85％，0.515克)。
HRMS：计算值649.2047；测定值649.2064
实施例A31
(1R)-2-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-基]-1-(羟甲基)乙基甲磺酸酯(中间体34)
Figure A20058004786700692
中间体34
向中间体33(0.649克，1毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中加入大孔树脂-15(0.1克)，并在40℃搅拌该反应混合物3小时，然后过滤除去催化剂。减压除去溶剂，使用EtOAc∶庚烷(2∶8)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化产物，得到中间体34浓的粘稠液体(90％，0.366克)。
HRMS：计算值407.0951；测定值407.0975.
实施例A32
(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10-[(2S)-氧杂环丙基甲基]-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯(中间体35)
Figure A20058004786700701
中间体35
将中间体34(0.407克，1毫摩尔)和K2CO3(0.276克，2毫摩尔)的混合物在i-PrOH(10毫升)中搅拌8小时，过滤除去K2CO3，并减压除去溶剂。使用EtOAc∶庚烷(2∶8)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化产物，得到中间体35无色液体(78％，0.242克)。
HRMS：计算值311.1070；测定值311.1089.
实施例A33
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并(oxepino)[4，5-b]吡咯-2-基]甲醇(中间体36)
中间体36
向中间体35(0.311克，1毫摩尔)的i-PrOH(10毫升)溶液中加入Et3N(0.140毫升，1毫摩尔)。在常压下，使用10％Pd/C(50毫克)作为催化剂，将混合物氢化。反应完毕后(3小时)，通过硅藻土小垫，并将催化剂用CH2Cl2(2×5毫升)洗涤。减压蒸发合并的有机层，使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化，得到中间体36白色固体(mp：108-109℃；83％，0.236克)。
HRMS：计算值285.1165；测定值285.1172。
实施例A34
(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羟甲基)-2，3，3a，1 2b-四氢-1 H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-1-羧酸甲酯(中间体37)
Figure A20058004786700711
中间体37
在0℃，向中间体36(0.14克，0.5毫摩尔)的CH2Cl2(4毫升)溶液中加入饱和NaHC04溶液(水溶液)(2毫升)。加入氯甲酸甲酯(1.5eq)之后，在0℃大力搅拌反应混合物20分钟，温热至室温，并进一步搅拌0.5小时。分离有机层，用MgSO4干燥，使用EtOAc∶庚烷(4∶6)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化，得到中间体37浓粘稠液体(83％，0.14克)。
HRMS：计算值343.1220；测定值343.1218。
实施例A35
(2R，3aR，12bS)-2-(氨甲基)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-1-羧酸甲酯(中间体38)
Figure A20058004786700712
中间体38
在-15℃，向P(Ph)3(0.26克，1毫摩尔)的干燥THF(4毫升)溶液中加入DIAD(0.22克，1.1毫摩尔)的THF(1毫升)溶液，并将得到的复合物搅拌20分钟。加入溶于THF(1毫升)中的中间体37(0.17克，0.5毫摩尔)和DPPA(0.14克，0.5毫摩尔)/THF(1毫升)之后，将反应温热至室温，并搅拌18小时。将过量的P(Ph)3(5eq)和水(0.5毫升)加入到反应混合物中，而后在40℃加热3小时，将氮化物还原为胺官能团。将硅胶加入到反应混合物中，减压除去溶剂，接着使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化产物，得到中间体38浓粘稠液体(80％，0.14克)。
HRMS：计算值342.1380；测定值342.1376。
实施例A36
{(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-2-基}甲基2-硝基苯磺酸酯(中间体39)
Figure A20058004786700721
中间体39
在-20℃，向中间体36(0.5毫摩尔，0.14g)、Et3N(5eq)和DMAP(20mol％)的CH2Cl2溶液中加入邻-硝基苯磺酰氯(3 eq)。将反应混合物温热至室温，并放置过夜搅拌。将NaHCO3水溶液(2毫升)加入到反应混合物中，分离有机层，用MgSO4干燥。使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作为洗脱液、色谱纯化(SiO2)之后，得到中间体39黄色结晶固体(熔点：88-90℃，71％，0.23克)。
实施例A37
a)(10R，11R)-8-氟-11-((2R)-2-羟基-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体23a)
Figure A20058004786700722
中间体23a
向醋酸酯二醇中间体23(0.12克，0.355毫摩尔)的干燥甲苯(10毫升)溶液中加入N-Bu2SnO(9毫克，0.036毫摩尔)、Et3N(0.13毫升，0.888毫摩尔)和TsCl(0.10克，0.533毫摩尔)。在室温下搅拌24小时，加入NH4Cl(饱和水溶液，10毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/己烷(30∶70)，在硅胶柱上纯化，得到中间体23a无色油(0.15克，84％)。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)481(MH+-H2O，1％)，439(MH+-AcOH，4％)，421(MH+-AcOH-H2O，1％)，267(MH+-AcOH-TsOH，18％)，249(MH+-AcOH-TsOH-H2O，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)480(M+.-H2O，1％)，438(M+.-AcOH，36％)，266(M+.-AcOH-TsOH，15％)，248(M+.-AcOH-TsOH-H2O，18％)；高分辨EIC25H23FO4S(M+.-AcOH)计算值：438.1301，测定值：438.1300(51％)。
b)(10R，11R)-11-[(2R)-3-叠氮基-2-羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并2[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体40)
Figure A20058004786700731
中间体40
向甲苯磺酸酯中间体23a(1.30克，2.61毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液中加入NaN3(0.51克，7.83毫摩尔)。将反应混合物在100℃加热1夜。冷却之后，加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。蒸发之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物在硅胶上纯化，得到中间体40油性产物(0.79克，82％)。
实施例A38
(10R，11R)-11-[(2R)-3-叠氮基-2-羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体41)
中间体41
将醋酸酯中间体40(454.9毫克，1.23毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液用K2CO3(340.1毫克，2.46毫摩尔)处理，并在室温下搅拌该混合物1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶液，使用EtOAc/庚烷(30/70)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到二醇中间体41(370.9毫克，92％)。
实施例A39
S-((10S，11R)-11-{(2R)-3-叠氮基-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)硫代乙酸酯(ethanethioate)(中间体42)
Figure A20058004786700742
中间体42
在0℃，向中间体41(670毫克，2.05毫摩尔)的CH2Cl2(25毫升)溶液中加入Et3N(2.30毫升，16.4毫摩尔)、DMAP(0.13毫克，1.02毫摩尔)和(CH3SO2)2O(1.07克，6.15毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，再一次冷却至0℃，加入AcSH(0.44毫升，6.15毫摩尔)，并在室温下搅拌4小时。通过加入NH4Cl(饱和水溶液)进行后处理。用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2(100％)在硅胶柱色谱上纯化，得到中间体42的油状物(0.68克，72％)。
实施例A40
(2S，3aR，12bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩(中间体43)
Figure A20058004786700751
中间体43
向上述中间体42(0.15克，0.33毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中加入K2CO3(92毫克，0.67毫摩尔)。在室温下搅拌1夜之后，加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)将混合物后处理。用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40/60)，在硅胶柱上纯化，得到中间体43油性产物(76毫克，70％)。
质谱：CI m/z(归属，相对强度)326(MH+，25％)，298(MH+-N2，60％)，283(MH+-HN3，100％)，269(MH+-N2-CH2NH，12％)，249(MH+-HN3-H2S，25％)，235(MH+-N2-CH2NH-H2S，21％)，197(61％)。
实施例A41
(2S，3aR，12bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，1 2b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩1，1-二氧化物(中间体44)
中间体44
向叠氮化物中间体43(76.1毫克，0.23毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入m-CPBA(间氯过苯甲酸)(173.2毫克，0.70毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌15分钟。加入NaHCO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅胶柱上纯化，得到砜中间体44(73.2毫克，88％)的油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)358(MH+，21％)，340(MH+-H2O，9％)，330(MH+-N2，9％)，303(8％)，265(24％)，264(MH+-N2-H2SO2，25％)，237(MH+-N2-H2SO2-HCN，11％)，211(15％)，197(66％)。
实施例A42
(10R，11R)-11-[(2S)-3-叠氮基-2-羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体45)
Figure A20058004786700761
中间体45
向中间体40(0.85克，2.32毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入Ph3P(1.22克，4.63毫摩尔)和DIAD(1.92毫升，4.63毫摩尔)。然后，逐滴加入对-硝基苯甲酸(0.77克，4.63毫摩尔)的THF(10毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)进行后处理，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/庚烷(70/30)，在硅胶柱上纯化，得到对硝基苯甲酸酯(翻转的第二个OH基团)油(1.19克，99％)。向该化合物(2.01克，4.05毫摩尔)的MeOH(50毫升)溶液中加入K2CO3(1.12克，8.10毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅胶柱上纯化，得到油性中间体45(0.71克，98％)。
实施例A43
S-((10S，11R)-11-{(2S)-3-叠氮基-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基)硫代乙酸酯(ethanethioate)(中间体46)
Figure A20058004786700762
中间体46
在0℃，向二醇中间体45(1.20克，3.66毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液中加入Et3N(4.10毫升，29.3毫摩尔)、DMAP(0.22毫克，1.83毫摩尔)和(CH3SO2)2O(1.92克，11.0毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。再一次冷却至0℃，并加入AcSH(0.52毫升，7.33毫摩尔)，在室温下搅拌5小时。通过加入NH4Cl(饱和水溶液)进行后处理，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅胶柱上纯化，得到中间体46的油状物(1.32克，78％)。
实施例A44
(2R，3aR，1 2bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，1 2b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩(中间体47)
Figure A20058004786700771
中间体47
向上述中间体46(1.32克，2.86毫摩尔)的MeOH(30毫升)溶液中加入K2CO3(0.79克，5.72毫摩尔)。在室温下搅拌2小时之后，加入NH4Cl(饱和水溶液)。用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40/60)，在硅胶柱上纯化，得到中间体47油性产物(0.82克，89％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)326(MH+，25％)，298(MH+-N2，60％)，283(MH+-HN3，100％)，269(MH+-N2-CH2NH，12％)，269(MH+-HN3-H2S，25％)，235(MH+-N2-CH2NH-H2S，21％)，197(61％)。
实施例A45
(2R，3aR，1 2bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，1 2b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩1，1-二氧化物(中间体48)
Figure A20058004786700772
中间体48
向叠氮化物中间体47(136.1毫克，0.41毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入间氯过苯甲酸(310.0毫克，1.26毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入NaHCO4(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅胶柱上纯化，得到砜中间体48(146.5毫克，98％)的油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)358(MH+，21％)，340(MH+-H2O，9％)，330(MH+-N2，9％)，303(8％)，265(24％)，264(MH+-N2-H2SO2，25％)，237(MH+-N2-H2SO2-HCN，11％)，211(15％)，197(66％)。
实施例A46
(2S，3aR，12bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩1-氧化物(中间体49，50)
Figure A20058004786700781
中间体49    中间体50
向叠氮化物中间体43(0.34克，1.05毫摩尔)的六氟异丙醇(5毫升)溶液中加入H2O2(30％，0.24毫升，2.10毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O(100％)、在硅胶柱上纯化，得到中间体49(110毫克)和50(130毫克)，总收率78％。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度）342(MH+，100％)，314(MH+-N2，49％)，299(MH+-HN3，47％)，264(17％)，197(96％)。
实施例A47
(2R，3aR，12bS)-2-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，1 2b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩1-氧化物(中间体51，52)
Figure A20058004786700791
中间体51                        中间体52
向叠氮化物中间体47(0.21克，0.64毫摩尔)的六氟异丙醇(3毫升)溶液中加入H2O2(30％，0.15毫升，1.27毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O(100％)、在硅胶柱上纯化，得到中间体51(120毫克)和52(86毫克)，总收率95％。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)342(MH+，100％)，314(MH+-N2，49％)，299(MH+-HN3，47％)，264(17％)，197(96％)。
实施例A48
(10S*，11R*)-11-烯丙基-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体56)
Figure A20058004786700792
将醇中间体55(1.72克，6.42毫摩尔)溶解在CH2Cl2(30毫升)中。加入Et3N(1.79毫升，12.8毫摩尔)、DMAP(0.78克，6.42毫摩尔)和乙酸酐(1.21毫升，12.8毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，加入NH4Cl饱和水溶液(15毫升)。用CH2Cl2(3×20毫升)提取3次，并用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/己烷(60∶40)，在硅胶柱上纯化，得到中间体56的油状物(1.77克，89％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)311(MH+，5％)，251(MH+-AcOH，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)250(M+.-AcOH，16％)，209(M+.-AcOH-CH2CH2＝CH2，100％)；高分辨EIC18H15F(M+.-AcOH)计算值：250.1158，
测定值：250.1162(26％)。
实施例A49
a)(2R)-1-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-3-(三苯甲基氧基)-2-丙醇(中间体57)
Figure A20058004786700801
中间体57
在室温下、在氮气氛中，将二醇中间体5(6.022克，18.40毫摩尔)、Et3N(5.586克，55.2毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(138毫克，1.13毫摩尔)、三苯甲基溴(9.444克，27.6毫摩尔)的混合物在CH2Cl2(180毫升)中搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(50毫升)淬灭。分离有机相，并用CH2Cl2(2×50毫升)洗涤，将合并的有机物用水(3×40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过快速色谱法纯化(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，5/95至10/90)，得到中间体57(8.595克，15.09毫摩尔，82％)褐色半固体。
b)(1R)-2-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1-[(三苯甲基氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(中间体58)
Figure A20058004786700802
中间体58
在氮气氛中，将醇中间体57(8.500克，14.92毫摩尔)、Et3N(4.529克，44.76毫摩尔)和DMAP(84毫克，0.689毫摩尔)在CH2Cl2(200毫升)的混合物冷却至-78℃。一次性加入MsCl(2.264克，22.38毫摩尔)，并将得到的溶液慢慢地温热至室温(大约40分钟)，并用饱和NH4Cl水溶液(50毫升)淬灭。分离有机相，并用CH2Cl2(3×45毫升)洗涤，将合并的有机物用水(3×45毫升)和盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。由于中间体58不稳定，其不用进一步纯化就可以立即使用。
c)(1R)-2-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1-(羟甲基)乙基甲磺酸酯(中间体59)
中间体59
将粗品中间体58(未知数量，假定14.92毫摩尔)溶于MeOH(200毫升)中，加入干燥大孔树脂-15(15克)，并在45℃搅拌该混合物4小时；反应进行，接着利用TLC(Kieselgel，在玻璃上；EtOAc-庚烷30/70)。滤出树脂，用MeOH(2×40毫升)洗涤，将甲醇溶液真空浓缩至100毫升，中间体59立即用于下一步。
d)(10S，11R)-8-氟-11-[(2S)-氧杂环丙基甲基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基叠氮化物(中间体60)
Figure A20058004786700812
中间体60
将上述得到的中间体59的甲醇溶液用无水K2CO3(4.146克，30毫摩尔)处理，并在室温下搅拌3小时。用水(100毫升)处理之后，真空除去MeOH，用Et2O(3×75毫升)提取产物。将合并的有机物用水(3×75毫升)和盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。色谱纯化(Kieselgel60，70-230目，EtOAc-庚烷10/90)，得到中间体60(3.185克，10.29毫摩尔，69％，得自于中间体57)无色油。
HRMS：C18H16FN3O计算值：309.1277；测定值：309.1279。
e)[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲醇(中间体61)
Figure A20058004786700821
中间体61
将环氧化物中间体60(3.108克，10.04毫摩尔)溶于MeOH(50毫升)中，加入Et3N(1.012克，10毫摩尔)和10％Pd-C(150毫克)，并将得到的混合物在常压下氢化5小时。通过薄层硅藻土过滤，除去催化剂，真空除去MeOH和Et3N，用柱色谱(Kieselgel 60，70-230目，EtOH-CH2Cl25/95)纯化残余物，得到中间体61(2.333克，8.23毫摩尔，82％)浅黄色油，静置时其慢慢地固化。
HRMS：C18H18FNO计算值：283.1372；测定值：283.1380。
f)(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羟甲基)-3，3a，8，12b-四氢二苯并-[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体62)
中间体62
在0℃，将吡咯烷中间体61(567毫克，2.00毫摩尔)溶解在CH2Cl2(20毫升)和饱和NaHCO4水溶液(20毫升)的混合物中，然后加入氯甲酸甲酯(0.23毫升，281毫克，2.98毫摩尔)，除去冰浴，并将得到的混合物搅拌5小时。分离有机层，用CH2Cl2(40毫升)萃取水相，然后将合并的有机物用水(2×40毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用硅胶柱色谱(CH2Cl2-EtOH，95/5)纯化残余物，得到氨基甲酸酯中间体62(669毫克，1.96毫摩尔，98％)褐色油，静置时固化。
HRMS：C20H20FNO4计算值：341.1427；测定值：341.1435。
g)(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羟甲基)-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(中间体62a)
Figure A20058004786700831
中间体62a
将中间体61(283毫克，1毫摩尔)、甲酸乙酯(741毫克，10毫摩尔)和乙腈(10毫升)的混合物回流18小时，然后真空蒸发。通过色谱纯化残余物(Kieselgel 60，70-230目，EtOAc-CH2Cl2，5/95)，得到62a(283毫克，0.91毫摩尔，91％)褐色固体。
产物是2个旋转异构体的混合物(3∶2比例)。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+-HF，13％)。
实施例A50
(2R，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1，2(2H)-二甲醛(中间体63)
Figure A20058004786700832
中间体63
将氯铬酸吡啶(104毫克，0.48毫摩尔)加入到醇中间体62a(100毫克，0.32毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中，并将得到的浆液在氮气氛中搅拌3小时。加入Et2O(20毫升)之后，将混合物通过硅胶过滤，并用Et2O(40毫升)洗涤焦油残余物，再次过滤，真空蒸干。得到粗品醛中间体63(77毫克，0.25毫摩尔，78％)淡红色油，含有痕量的铬。产物不用纯化就立即使用。
CI-MS(CH4)310(100％，MH+)，290(11％，MH+-HF)；282(7％，MH+-CO)。
实施例A51
(2aS，11bR，12aR)-4-氟-1，2a，7，11b，12，12a-六氢氮杂环丙烯并(azireno)[1，2-a]二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-d]吡咯(中间体64)
Figure A20058004786700841
中间体64
在氩气氛中，将聚(三苯基膦)(0.33克，大约1毫摩尔Ph3P)在干燥CH2Cl2(10毫升)中溶胀，然后在0℃通过隔膜加入二异丙基偶氮二羧酸酯(222毫克，1.1毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。在0℃，搅拌该悬浮液30分钟，而后加入中间体61(104毫克，0.366毫摩尔)的THF(4毫升)溶液。除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后加入水(0.1毫升)，滤出树脂，用THF(15毫升)洗涤，将合并的有机物蒸发，并用柱色谱(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-EtOH 100/0至96/4)纯化，得到中间体64(63毫克，0.238毫摩尔，65％)浅黄色油。
HRMSC18H16FN计算值：265.1267；测定值：265.1270。
实施例A52
a){(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基2-硝基苯磺酸酯(中间体65)
Figure A20058004786700842
中间体65
将吡咯烷中间体61(567毫克，2.00毫摩尔)、Et3N(1.012毫摩尔，10.00毫摩尔)、二甲基氨基吡啶(40毫克，0.33毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液用2-硝基苯磺酰氯(1.330克，6.00毫摩尔)处理，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(30毫升)淬灭。用CH2Cl2(3×30毫升)提取之后，将合并的有机物用1N HCl(15毫升)、饱和K2CO3水溶液(40毫升)、水(3×40毫升)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，用硅胶柱色谱(庚烷-EtOAc，95/5→85/15)纯化，得到中间体65(1.203克，1.84毫摩尔，92％)黄色晶体，静置时快速地分解。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26-7.50(m，8H，Ar-H，2-nosyl部分)；7.20-7.03(m，6H，Ar-H，二苯并环庚酮部分)；6.81(td，J＝8.3，2.7Hz，1H，Ar-H)；5.40(d，J＝11.0Hz，1H，CH-12b)；4.69(d，J＝16.7Hz，1H，CH2-8)；4.60(m，2H，CH2ONS)；4.40(m，1H，CH-2)；3.73 d，J＝16.7Hz，1H，CH2’-8)；3.55-3.40(m，1H，CH-3a)；2.80(dd，J＝13.0，6.2Hz，CH2-3)；2.33-2.18(m，1H，CH2’-3)。
b)2-[4-({(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，3a，8，12b-六氢-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇(中间体66a)和2-[({(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并-[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基)(甲基)氨基]乙醇(中间体66b)
Figure A20058004786700851
中间体66a
Figure A20058004786700852
中间体66b    NR2＝N(Me)CH2CH2OH
将bisnosyl中间体65(0.35克，0.54毫摩尔)和合适胺(3毫摩尔)的混合物在二烷(10毫升)中回流4小时，冷却至室温，用水(100毫升)稀释，滤出沉淀产物，用水(100毫升)洗涤，溶于EtOAc中，用盐水洗涤溶液，干燥(K2CO3)，蒸发，其不用纯化就可以用于下一步。
实施例A53
a)2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙醇(中间体67b)
Figure A20058004786700861
中间体67b
向(S)-1，2，4-丁三醇中间体67a(6.76克，63.68毫摩尔)的新蒸馏戊-3-酮(320毫升)溶液中加入对甲苯磺酸(p-TSA)(6.06克，31.84毫摩尔)。将反应混合物在53℃搅拌16小时，然后加入Et3N(10毫升)，并在室温搅拌反应混合物10分钟。减压浓缩反应混合物。利用梯度快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100∶0至97∶3至95∶5)，得到保护的醇中间体67b(9.84克，89％)无色油。
b)[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙醛(中间体67c)
Figure A20058004786700862
中间体67c
向在0℃搅拌5分钟的2(S)-2-(2，2-二乙基-[1，3]二氧戊环-4-基)-乙醇中间体67b(4.00克，22.96毫摩尔)和4A分子筛(11.50克)的CH2Cl2(200毫升)溶液中加入氯铬酸吡啶(PCC)(9.90克，45.92毫摩尔)。将反应混合物升温至室温，并搅拌1小时。通过硅胶填料过滤粗品反应混合物，用Et2O(50毫升)洗涤，减压浓缩，得到醛中间体67c(3.56克，90％)无色油。
c)11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]亚乙基}-8-氟-5，11-二氢-10H-二苯并-[a，d]环庚烯-10-酮(中间体67d)
Figure A20058004786700863
中间体67d
将MgBr2(0.733克，3.98毫摩尔)加入到8-氟-5，11-二氢-10H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮(0.75克，3.32毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。加入醛中间体67c(2.05克，11.92毫摩尔)的THF(10毫升)溶液，并在同一时间加入t-BuOK(0.074克，0.66毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌22小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(15毫升)。将产物用Et2O(3×30毫升)提取三次，用水(2×35毫升)、盐水(25毫升)洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥。蒸发甲苯之后，使用Et2O/庚烷(10/90)，在硅胶柱上纯化残余物，得到中间体67d(1.079克，86％)浅黄色油。
HRMS(EI)C24H25FO4计算值：380.1800；测定值：380.1785.
d)(11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙基}-8-氟-5，11-二氢-10H-二苯并-[a，d]环庚烯-10-酮(中间体67e)
Figure A20058004786700871
中间体67e
将10％Pd-C(200毫克)和Et3N(0.135毫升，0.97毫摩尔)加入到中间体67d(0.246克，0.647毫摩尔)的i-PrOH(25毫升)和甲苯(15毫升)溶液中，并在室温下氢化过夜。将反应混合物溶于CH2Cl2中，通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。使用Et2O/庚烷(30/70)，在硅胶柱上纯化残余物，得到中间体67e(151毫克，61％)浅黄色油。
HRMS C24H27FO3：382.1944；测定值：382.1951.
e)(10R，11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体67f)
Figure A20058004786700881
中间体67f
在0℃，将硼氢化钠(1.78克，46.84毫摩尔)加入到溶于i-PrOH(80毫升)/pH值7磷酸盐缓冲液(30毫升)的中间体35(2.0克，5.88毫摩尔)中。在室温下反应1小时之后，加入NH4Cl(饱和水溶液)，并用CH2Cl2提取混合物三次。用MgSO4干燥有机相，并蒸发溶剂。使用Et2O/庚烷(30/70)，在硅胶上纯化产物，得到中间体67f(1.96克，97％)无色油。
HRMSC21H23FO3计算值：342.1631；测定值：342.1627。
f)(4S)-4-{2-[(10R，1 1S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-乙基}-2，2-二乙基-1，3-二氧戊烷(中间体67g)
Figure A20058004786700882
中间体67g
中间体67g是以与中间体30所描述方式同样的方式得到的。
g)(2S)-4-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1，2-丁二醇(中间体67h)
Figure A20058004786700891
中间体67h
中间体67h是以与中间体31所描述方式相同的方式得到的。
h)(2S)-4-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁基4-甲基苯磺酸酯(中间体67i)
Figure A20058004786700892
中间体67i
在室温下，在氮气氛中，将(2S)-4-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-1 0-基]-1，2-丁二醇中间体67h(225毫克，0.66毫摩尔)、Et3N(506毫克，5.0毫摩尔)、二甲基氨基吡啶(12毫克，0.1毫摩尔)和TsCl(503毫克，2.64毫摩尔)在CH2Cl2(25毫升)中的混合物搅拌15小时。用饱和氯化铵水溶液(15毫升)淬灭之后，分离有机相，用CH2Cl2(3×20毫升)提取水层。将合并的有机物用水(3×30毫升)和盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。用柱色谱纯化残余物(Kieselgel60，70-230目，庚烷-乙酸乙酯90/10)，得到中间体67i(352毫克，0.54毫摩尔，82％)无色半固体。
i)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢-1H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡啶-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体67k)
中间体67k
将二甲苯磺酸酯中间体67i(340毫克，0.52毫摩尔)溶于MeOH(15毫升)中，加入Et3N(1.012克，10毫摩尔)和10％Pd-C(150毫克)，并将得到的混合物在常压下氢化5小时。通过薄层硅藻土过滤除去催化剂，加入无水K2CO3(138毫克，1毫摩尔)，并将得到的浆液在室温下搅拌5小时。过滤固体之后，真空除去MeOH和Et3N，用快速色谱法(Kieselgel60，230-400目，EtOH-CH2Cl2 5/95至12/88)纯化残余物，得到中间体67k(153毫克，0.338毫摩尔，65％)浅黄色油。
CI-MS(CH4)452(MH+，1％)；280(MH+-TsOH，100％)。
实施例A54
a)(10S，11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环-4-基]乙基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体610)
Figure A20058004786700902
中间体68a
将三苯基膦(910毫克，3.5毫摩尔)的干燥THF(25毫升)溶液放在两颈100毫升烧瓶中，烧瓶配备有隔膜、氩气入口和磁力搅拌器。冷却至-15℃之后，通过隔膜加入纯的二异丙基偶氮二羧酸酯(708毫克，3.5毫摩尔)，同时强烈搅拌。将得到的黄色悬浮液在上述温度下搅拌30分钟，然后在10分钟之内加入4-硝基苯甲酸(585毫克，3.50毫摩尔)和醇中间体67f(673毫克，1.75毫摩尔)的THF(25毫升)溶液。将得到的黄色悬浮液温热至室温，然后搅拌12小时。加入水(0.3毫升)，而后加入硅胶(Kieselgel 60，70-230目，4克)。真空除去THF，对硅胶粉末利用快速色谱(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，5/95至15/85)，得到硝基苯甲酸酯中间体610(795毫克，1.49毫摩尔，85％)橙色半固体。
b)(10S，11R)-11-[(3S)-3，4-二羟基丁基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体68b)
Figure A20058004786700911
中间体68b
用和实施例A28所述相同的方法，进行二氧戊烷中间体610(795毫克，1.49毫摩尔)的水解，得到二醇中间体68b(695毫克，1.49毫摩尔，100％)橙色半固体。产物不用纯化就可使用。
c)(10S，11R)-8-氟-11-((3S)-3-羟基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体68c)
Figure A20058004786700912
中间体68c
在室温下，在N2氛围中，将二醇中间体68b(695毫克，1.49毫摩尔)、Et3N(607毫克，6毫摩尔)、二丁基(氧代)锡烷(141毫克，0.566毫摩尔)和TsCl(431毫克，2.26毫摩尔)的混合物在CH2Cl2(20毫升)中搅拌12小时。用饱和NH4Cl水溶液(15毫升)淬灭之后，分离有机相，用CH2Cl2(3×30毫升)提取水溶液。用水(3×20毫升)洗涤合并的有机物，通过5厘米MgSO4层过滤，真空蒸发，提供粗品中间体68c(601毫克，0.97毫摩尔，65％)浅黄色半固体物质，其不用进一步纯化就可以进行转化。
d)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并-[1，2-b]吡喃-2-基]甲醇(中间体68d)
中间体68d
将甲苯磺酸酯中间体68c(601毫克，0.97毫摩尔)、甲醇钠(162毫克，3.0毫摩尔)和MeOH(10毫升)的混合物在室温下搅拌3小时。用水(100毫升)处理产物之后，将产物用***(3×30毫升)提取。将合并的有机物用水(3×40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。色谱纯化(Kieselgel 60，70-230目，EtOAc-庚烷10/90至25/75)，得到中间体68d(211毫克，0.71毫摩尔，73％)无色油。
HRMS C19H19FO2计算值：298.1369；测定值298.1350.
d)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体68e)
Figure A20058004786700922
中间体68e
在室温下，在N2氛围中，将醇中间体68d(211毫克，0.708毫摩尔)、Et3N(209μL，287毫克，2.83毫摩尔)、DMAP(86.5毫克，0.708毫摩尔)和TsCl(270毫克，1.42毫摩尔)的混合物在CH2Cl2(10毫升)中搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(10毫升)淬灭之后，分离有机相，用CH2Cl2(3×15毫升)提取水溶液。将合并的有机物用水(3×15毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到粗品中间体68e(282毫克，0.62毫摩尔，88％)浅黄色油，其不用进一步纯化就可以使用。
实施例A55
a)(10S，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体69a)
Figure A20058004786700931
中间体69a
将三苯基膦(1049毫克，4.0毫摩尔)的干燥THF(20毫升)溶液放在两颈100毫升烧瓶中，烧瓶配备有隔膜、氩气入口和磁力搅拌器。冷却至-15℃之后，通过隔膜加入纯的二异丙基偶氮二羧酸酯(809毫克，4.0毫摩尔)，同时强烈搅拌。将得到的黄色悬浮液在上述温度下搅拌30分钟，然后在10分钟之内加入4-硝基苯甲酸(4.0毫摩尔)和11-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体3)(685毫克，2.0毫摩尔)的THF(25毫升)溶液。将得到的黄色悬浮液温热至室温，然后搅拌12小时。加入水(0.3毫升)，而后加入硅胶(Kieselgel 60，70-230目，4克)。真空除去THF，对硅胶粉末利用快速色谱(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，5/95至10/90)，得到硝基苯甲酸酯中间体69a(875毫克，1.78毫摩尔，89％)橙色半固体。
b)(10S，11R)-11-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体69b)
Figure A20058004786700932
中间体69b
按照与中间体5所描述的同样方式，由乙缩醛中间体69a(860毫克，1.75毫摩尔)得到中间体69b。利用柱色谱(Kieselgel 60，70-230目，EtOAc-庚烷，35/65至50/50)，得到二醇中间体69b(774毫克，1.715毫摩尔，98％)黄色半固体。
c)(10S，11R)-8-氟-11-(2-氧代乙基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体69c)
Figure A20058004786700941
中间体69c
在0℃，将二醇中间体69b(774毫克，1.715毫摩尔)溶解在THF(25毫升)和pH值7的磷酸盐缓冲液(5毫升)的混合物中，然后在0℃一次性加入高碘酸钠(642毫克，3毫摩尔)，除去冷却浴，并将得到的混合物在室温下搅拌4小时。加入水(50毫升)，并将产物用***(3×30毫升)提取。将合并的有机物用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(50毫升)、水(2×50毫升)和盐水(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到醛中间体69c(680毫克，1.66毫摩尔，97％)黄色泡沫体。产物可不用纯化就立即使用。
d)(10S，11S)-8-氟-11-(1-甲酰基乙烯基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体69d)
Figure A20058004786700942
中间体69d
将醛中间体69c(680毫克，1.66毫摩尔)、乙酸(240毫克，4.0毫摩尔)、二(二甲基氨基)甲烷(719毫克，7.0毫摩尔)和THF(30毫升)的混合物在室温下搅拌3小时。加入水(50毫升)，并将产物用***(3×30毫升)提取。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)、水(250毫升)、盐水(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到未饱和的醛中间体69d(680毫克，1.58毫摩尔，95％)黄色油。
e)(10S，11S)-8-氟-11-[1-(羟甲基)乙烯基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中间体69e)
Figure A20058004786700951
中间体69e
在室温下，在10分钟之内，将硼氢化钠(190毫克，5.00毫摩尔)加入到醛中间体69d(680毫克，1.58毫摩尔)的MeOH(30毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭，用Et2O(3×30毫升)提取。将合并的有机物用水(2×50毫升)、盐水(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到醇中间体69e(582毫克，1.34毫摩尔，85％)橙色油。
f)(10S，11S)-8-氟-11-[1-(羟甲基)乙烯基]-1 0，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体69f)
Figure A20058004786700952
中间体69f
将硝基苯甲酸酯中间体69e(582毫克，1.34毫摩尔)、甲醇钠(162毫克，3.0毫摩尔)和MeOH的混合物在室温下搅拌4小时。加入水(70毫升)，并将产物用***(3×30毫升)提取。用水(2×50毫升)、盐水(30毫升)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。通过快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，35/65至60/40)纯化残余物，得到二醇中间体69f(286毫克，1.005毫摩尔，75％)无色油。
g)(3aS，12bS)-11-氟-3-亚甲基-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃(中间体69g)
中间体69g
在氩气氛下，将三丁基膦(405毫克，2.0毫摩尔)溶于甲苯(25毫升)中。逐滴加入二异丙基偶氮二羧酸酯(405毫克，2.0毫摩尔)的甲苯(3毫升)溶液，而后加入二醇中间体69f(270毫克，0.95毫摩尔)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(1毫升)猝灭反应。加入硅胶(Kieselgel 60，70-230目，1.3克)，真空除去甲苯，对硅胶粉末利用快速色谱(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，5/95至12/88)，得到THF衍生物中间体69g(205毫克，0.77毫摩尔，81％)无色泡沫体。
h)[(3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃-3-基]甲醇(中间体69h)
Figure A20058004786700962
中间体69h
在室温下，在氩气氛中，将三氟化硼醚合物(0.43毫升，3.54毫摩尔)的THF(1毫升)溶液加入到THF中间体69g(188毫克，0.66毫摩尔)、硼氢化钠(496毫克，2.64毫摩尔)的干燥THF(2毫升)溶液中。在氩气氛围中，将得到的溶液搅拌24小时，小心地用水(3.8毫升)分解过量的硼氢化物，加入MeOH(1.5毫升)，而后加入3M NaOH(3.8毫升)和30％过氧化氢(0.55毫升)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用Et2O(3×30毫升)提取产物。用水(2×50毫升)、盐水(30毫升)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。通过快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，5/95至20/80)纯化残余物，得到THF衍生物中间体69h(139毫克，0.49毫摩尔，74％)无色油。
i)(3aR，12bS)-3-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]呋喃(中间体69i)
Figure A20058004786700971
中间体69i
在室温下，在氩气氛中，将聚(三苯基膦)(0.33克，大约1毫摩尔Ph3P)在干燥CH2Cl2(10毫升)中溶胀，然后在-15℃通过隔膜加入二异丙基偶氮二羧酸酯(222毫克，1.1毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。将悬浮液在-15℃搅拌30分钟，然后一次性加入醇中间体69h(139毫克，0.49毫摩尔)的干燥THF(2.5毫升)溶液，而后逐滴加入二苯磷酰基叠氮化合物(160毫克，0.58毫摩尔)的THF(3毫升)溶液。将得到的悬浮液在氩气氛围下搅拌12小时。用水(0.3毫升)淬灭之后，滤出树脂，并真空除去溶剂。通过快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，15/85)纯化残余物，得到叠氮化物中间体69i(136毫克，0.44毫摩尔，90％)无色泡沫体。
实施例A56
a)(2R)-3-[(10R，11R)-2-氟-11-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中间体70a)
Figure A20058004786700972
中间体70a
按照与实施例A5所描述的同样方式，由中间体3(514毫克，1.50毫摩尔)得到三醇中间体70a。得到的粗品中间体70a(449毫克，1.485毫摩尔，99％)为无色油，其不用纯化就可以使用。
b)(3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃-2-醇(中间体70b)
中间体70b
按照与化合物44所描述的同样方式，由三醇中间体70a(449毫克，1.485毫摩尔)得到中间体70b。利用快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-庚烷，10/90至33/67)，得到中间体70c(357毫克，1.32毫摩尔，89％)褐色固体。
d)(3aR，12bR)-3-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并-[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃-2-醇(中间体70c)
Figure A20058004786700982
中间体70c
按照与化合物45所描述的同样方式，进行中间体70c(335毫克，1.24毫摩尔)的反应。形成复合物(产物的未分离混合物)，其不用纯化就可以用于下一步。
d)(10R，11R)-11-[2-(二甲基氨基)-1-(羟甲基)乙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体70d)
中间体70d
按照与化合物46所描述的同样方式，进行含有中间体70c的混合物的反应。通过RP-HPLC(Waters XterraC18，19×50mm，MeOH-水50/50，然后纯MeOH，4毫升/分钟)纯化，得到中间体70d(135毫克，0.41毫摩尔，33％，得自于中间体70b)黄色油。
实施例A57
a)[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-乙醛(中间体71a)
Figure A20058004786700991
中间体71a
按照与化合物44所描述的同样方式，进行二醇中间体5(0.99克，3.02毫摩尔)的反应。用柱色谱纯化(Kieselgel 60，230-400目，***-庚烷，50/50)，得到醛中间体71a(778毫克，2.63毫摩尔，87％)无色油。
b)2-[(10S，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]丙烯酰基-醛(中间体71b)
Figure A20058004786700992
中间体71b
按照与化合物45所描述的同样方式，进行中间体71a(618毫克，2.09毫摩尔)的反应。得到粗品醛中间体71b(605毫克，1.97毫摩尔，94％)无色油，其不用进一步纯化就可以使用。
c)(3aS，12bS)-11-氟-3-亚甲基-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯(中间体71c)
Figure A20058004786700993
中间体71c
在室温下，在氩气氛中，将聚(三苯基膦)(1.40克，大约4.2毫摩尔Ph3P)在干燥THF(30毫升)中溶胀，然后加入醛中间体71b(405毫克，1.32毫摩尔)的THF(10毫升)和水(0.19克)溶液。将得到的混合物在氩气氛围下、在50℃下搅拌1小时。此后滤出树脂，真空除去THF。将残余物溶于MeOH(10毫升)中，加入AcOH(1毫升)和氰基硼氢化钠(200毫克，3.2毫摩尔)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后用浓HCl(1毫升)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液(15毫升)处理，并用1N氢氧化钠(3毫升)碱化。用CH2Cl2(3×50毫升)提取产物，将合并的有机物用水(2×30毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到吡咯烷中间体71c(258毫克，0.97毫摩尔，74％)黄色泡沫体。中间体71c可不经进一步纯化就可以使用。
d)(3aS，12bS)-11-氟-3-亚甲基-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体71d)
中间体71d
按照与化合物9所描述的同样方式，进行中间体71c(258毫克，0.97毫摩尔)的反应。通过快速色谱法纯化(Kieselgel 60，230-400目，庚烷-EtOAc 50/50至0/100)，得到中间体71d(282毫克，0.87毫摩尔，90％)黄色油。
e)(3aR，12bS)-11-氟-3-(羟甲基)-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]-环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体71e)
Figure A20058004786701002
中间体71e
按照与化合物49所描述的同样方式，进行71d(255毫克，0.79毫摩尔)的反应。利用快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，EtOAc-CH2C12，1/99至3/97)，得到71e(215毫克，0.63毫摩尔，80％)无色油。
f)(3aR，12bS)-3-(叠氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]-环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体71f)
Figure A20058004786701011
中间体71f
按照与化合物50所描述的同样方式，进行中间体71f(215毫克，0.63毫摩尔)的反应。利用快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，乙酸乙酯)，得到中间体71f(194毫克，0.53毫摩尔，84％)无色油。
B.最终化合物的制备
除非另作说明，本文中制备化合物都是异构形式的混合物。
实施例B1
(4aS，13bR，14aS)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4a，9，13b，14，14a-八氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑(最终化合物1)
Figure A20058004786701012
最终化合物1
向二胺中间体9(130毫克，0.3毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中加入Et3N(126.5μL，0.91毫摩尔)，并在室温下、在强烈搅拌下、在1大气压力下，用10％钯/炭将混合物氢化。1小时之后，加入甲醛(112.8μL，1.5毫摩尔)，并将混合物额外氢化1小时。然后通过硅藻土垫过滤该悬浮液，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH(95/5)，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到最终化合物1的油状物(50.5毫克，54％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)309(MH+，100％)，289(MH+-HF，26％)；EI：m/z(归属，相对强度)308(M+.，68％)，279(M+.-CH2NH，4％)，265(M+.-CH3NCH2，100％)，197(23％)；高分辨EIC20H21FN2(M+.)计算值：308.1689，测定值：308.1684(35％)。
实施例B2
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物2)
Figure A20058004786701021
最终化合物2
将上述化合物1(0.114克，0.37毫摩尔)溶解在MeOH(10毫升)中，并加入TFA(0.071毫升，0.93毫摩尔)、NaCNBH3(0.058克，0.93毫摩尔)，在室温下搅拌1小时。加入10毫升K2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/MeOH(10％)在硅胶柱上纯化，得到最终化合物2的油状物(0.067克，59％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)311(MH+，100％)，291(MH+-HF，25％)，282(MH+-CH2NH)，266(MH+-HN(CH3)2，13％)，252(8％)；EI：m/z(归属，相对强度)310(M+.，26％)，266(M+.-(CH3)2N，76％)，252(M+.-(CH3)2NCH2，70％)，235(100％)，209(61％)；高分辨EIC20H23FN2(M+.)计算值：310.1845，测定值：310.1820(5％)。
实施例B3
(4aS，13bR，14aS)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-硫酮(最终化合物3)
Figure A20058004786701031
最终化合物3
向二胺中间体9(238.6毫克，0.85毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入二硫化碳(0.076毫升，1.28毫摩尔)。在60℃搅拌20分钟。蒸发溶剂之后，使用EtOAc/庚烷(50/50)，用硅胶柱色谱纯化残余物，得到化合物3半固体最终化合物(124.6毫克，45％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+，100％)，252(1％)，224(2％)。
实施例B4
(5aS，14bR，15aS)-7-氟-2-甲基-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氢-4H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最终化合物4)
Figure A20058004786701032
最终化合物4
在强烈搅拌下，在室温下，将上述氨基甲酸酯中间体16(86.2毫克，0.19毫摩尔)的MeOH(3毫升)溶液在1大气压力下用10％钯/炭氢化。反应1小时之后，加入甲醛(70.7μL，0.94毫摩尔)，将混合物额外氢化1小时。通过硅藻土垫过滤该悬浮液，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发溶剂之后，使用CHCl3，在硅胶柱色谱上纯化粗品，得到最终化合物4(18.6毫克，29％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)337(MH+，100％)，317(MH+-HF，18％)，309(MH+-CO，9％)，161(9％)，133(75％)，93(72％)。
实旋例B5
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-甲基-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物5)
Figure A20058004786701041
最终化合物5
向二胺中间体13(28.7毫克，0.05毫摩尔)的MeOH(2毫升)溶液中加入Et3N(21.4μL，0.15毫摩尔)和甲醛(18.8μL，0.25毫摩尔)，并在室温下、在强烈搅拌下、在1大气压力下，用10％钯/炭处理该混合物。反应1小时之后，通过硅藻土垫过滤该悬浮液，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH(90/10)，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到最终化合物5的油状物(16.7毫克，98％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+，100％)，323(25％)，305(MH+-HF，19％)，280(MH+-HN(CH3)2，12％)，266(MH+-CH3N(CH3)2，36％)。
实施例B6
(4aS，13bR，14aR)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最终化合物6)
Figure A20058004786701042
最终化合物6
向二胺中间体13(40.4毫克，0.14毫摩尔)的CH3CN(2毫升)溶液中加入Et3N(50μL，0.36毫摩尔)，并在70℃、在氩气氛围下加热混合物。1小时之后，逐滴加入碳酸二苯酯(36.6毫克，0.17毫摩尔)的CH3CN溶液，并在70℃搅拌该混合物2天。蒸发之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱色谱上纯化粗品，得到脲最终化合物6的油状物(23毫克，52％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)309(MH+，100％)，308(12％)，289(MH+-HF，20％)，279(3％)，113(8％)。
实施例B7
(4aS，13bR，14aR)-6-氟-2-甲基-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最终化合物7)
Figure A20058004786701051
最终化合物7
向脲化合物6(29毫克，0.10毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中加入NaH(15.9毫克，0.31毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物20分钟。然后加入Me2S04(25.4毫克，0.26毫摩尔)，并额外搅拌该混合物30分钟。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(40/60)，在硅胶柱上纯化，得到甲基化的脲最终化合物7，为油状物(19毫克，63％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，26％)，209(2％)，127(3％)。
实施例B8
(4aS，13bR，14aR)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-硫酮(最终化合物8)
最终化合物8
向二胺中间体13(54毫克，0.19毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入二硫化碳(17.3μL，0.29毫摩尔)。在60℃搅拌20分钟之后，接着蒸发溶剂，在硅胶柱上纯化(洗脱液：EtOAc/庚烷(50/50))，得到结晶最终化合物8(27.3毫克，44％)；mp：150-151℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+，100％)，252(1％)，224(2％)。
实施例B9
(4aS，13bR，14aR)-6-氟-3-(甲基硫基)-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑(最终化合物9)
Figure A20058004786701062
最终化合物9
向最终化合物8(140.6毫克，0.43毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入碘甲烷(53.5μL，0.86毫摩尔)和Et3N(129μL，0.86毫摩尔)。在80℃下搅拌2天后，蒸发溶剂和试剂。在硅胶柱上纯化(洗脱液：EtOAc/庚烷(40/60))，得到该S-甲基化最终化合物9的油状物(72.7毫克，49％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)339(MH+，100％)，319(MH+-HF，4％)，268(8％)，266(3％)。
实施例B10
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(甲氧基乙酰基)-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物10)
Figure A20058004786701071
最终化合物10
向中间体19(265.3毫克，0.44毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入MeSO3H(2毫升)，并在60℃搅拌该混合物30分钟。溶剂蒸发之后，加入NaHCO3(饱和水溶液)(15毫升)，并将混合物用CH2Cl2(3×10毫升)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/MeOH(5％)、在硅胶柱上纯化，得到氨基化合物(125毫克，79％)。然后将后者溶于MeOH(30毫升)中。加入甲醛(80μL，1.06毫摩尔)之后，在室温下、在强烈搅拌下，将混合物用10％钯/炭氢化(1atm)6小时。然后通过硅藻土垫过滤该悬浮液，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发溶剂之后，使用CHCl3/MeOH(95/5)、用硅胶柱色谱纯化粗品。得到最终化合物10的油状物(90.1毫克，67％)(构象异构体的混合物)。
质谱：-APCI m/z(归属，相对强度)383(MH+，100％)，369(4％)，367(4％)，363(MH+-HF，5％)，354(2％)，351(2％)。
实施例B11
({[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}氨基)醋酸甲酯(最终化合物11)
最终化合物11
将中间体21(53.4毫克，0.15毫摩尔)溶于饱和HCl/MeOH(10毫升)溶液中，并在60℃搅拌该混合物过夜。除去溶剂之后，加入10毫升K2CO3(饱和水溶液)，并用CH2Cl2(3×10毫升)提取混合物。使用CHCl3/MeOH(97/3)，在硅胶柱上纯化，得到氨基酯化合物11(20毫克，37％)油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)355(MH+，100％)，335(MH+-HF，14％)，295(MH+-CH3OH-CO，4％)，252(MH+-CH3OH-CH2CO-NHCH2，8％)，169(5％)，141(46％)；EI m/z(归属，相对强度)354(M+，3％)，295(M+-CH3OCO，4％)，252(M+-CH3OCOCH2NHCH2，100％)，235(M+-CH3OCOCH2NHCH2-NH3，68％)，223(8％)，209(22％)；高分辨EIC21H23N2O2F(M+.)计算值：354.1744，测定值：354.1751(9％)。
实施例B12
(5aS，14bR，15aR)-7-氟-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氢-4H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最终化合物12)
Figure A20058004786701081
最终化合物12
将中间体21(250毫克，0.71毫摩尔)溶于10毫升HCl/MeOH(饱和溶液)中，并在室温下搅拌该混合物过夜。通过加入10毫升K2CO3(饱和水溶液)猝灭反应。然后将混合物用10毫升CH2Cl2提取3次。用MgSO4干燥合并的有机层，并蒸发。使用CHCl3/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物12(67.6毫克，29％)油状物。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，20％)，295(MH+-CO，2％)，252(MH+-COCH2-NHCH2，1％)，188(2％)，160(5％)；EI m/z(归属，相对强度)322(M+，100％)，252(M+-COCH2N＝CH2，40％)，235(68％)，223(M+-COCH2N＝CH2-CH2NH，44％)，207(13％)，209(88％)，209(22％)；高分辨EIC20H19N2OF(M+.)计算值：322.1481，测定值：322.1484(100％)。
实施例B13
(5aS，14bR，15aR)-7-氟-2-甲基-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氢-4H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最终化合物13)
Figure A20058004786701091
最终化合物13
向最终化合物12(82.3毫克，0.25毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入甲醛(96μL，1.22毫摩尔)，并在室温下、在强烈搅拌条件下，用10％钯/炭氢化(1atm)该混合物1小时。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH(3％)作为洗脱液，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到最终化合物13固体(43.4毫克，50％)；mp：139-141℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)337(MH+，100％)，317(MH+-HF，30％)，279(1％)，251(1％)，209(1％)；EI m/z(归属，相对强度)336(M+，74％)，293(M+-COCH3，13％)，265(M+-CO＝CHNHCH3，9％)，233(18％)，209(42％)，196(26％)，57(100％)；高分辨EIC21H21N2OF(M+.)计算值：336.1638，测定值：336.1641(100％)。
实施例B14
(5aS，14bR，15aR)-7-氟-2-甲基-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氢-2H-二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪(最终化合物14)
Figure A20058004786701092
最终化合物14
向最终化合物13(34.3毫克，0.1毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入BH3.Me2S(100μL，0.2毫摩尔)，并在85℃加热该混合物过夜。蒸发溶剂之后，将残余物溶于10毫升HCl/MeOH(饱和溶液)中，并将混合物回流30分钟。除去溶剂之后，加入10毫升K2CO3(饱和水溶液)，并用CH2Cl2提取溶液4次。然后，将合并的有机层蒸发，使用CHCl3/MeOH(3％)作为洗脱液，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到最终化合物14的油状物(15.9毫克，50％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)323(M+，73％)，303(MH+-HF，18％)，247(4％)，219(3％)，43(100％)；EI m/z(归属，相对强度)322(M+，73％)，278(M+-N(CH3)2，44％)，266(M+-N(CH2)3，85％)，264(M+-CH2CH2NHCH3，94％)，251(M+-CH2CH2-CH2N(CH3)，100％)，209(68％)，196(38％)；高分辨EIC21H23N2F(M+.)计算值：322.1845，测定值：322.1849(100％)。
实施例B15
(4aS，13bR，14aS)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最终化合物15)
Figure A20058004786701101
最终化合物15
向上述中间体25(13.5毫克，0.04毫摩尔)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入CH3SO3H(1.3μL，0.02毫摩尔)。在室温下搅拌1分钟之后，加入10毫升Na2CO3(饱和水溶液)将混合物进行后处理。用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用CHCl3/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物15油性产物(10.5毫克，82％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)309(MH+，100％)，289(MH+-HF，17％)，257(1％)。
实施例B16
(4aS，13bR，14aS)-6-氟-2-甲基-1，4a，9，13b，14，14a-六氢二苯并[3’，4’：6’，7’]环庚烯并[1’，2’：4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最终化合物16)
Figure A20058004786701111
化合物16
向咪唑啉酮最终化合物15(10毫克，0.03毫摩尔)的THF(1毫升)溶液中加入NaH(5毫克，0.1毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物20分钟。然后加入Me2SO4(8μL，0.08毫摩尔)，并额外搅拌该混合物30分钟。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅胶柱上纯化，得到N-甲基化的咪唑啉酮最终化合物16的油状物(8.4毫克，80％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，6％)，257(11％)，252(MH+-CH2N(CH3)CO，9％)，229(9％)。
实施例B17
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物17)
Figure A20058004786701112
化合物17
在0℃，向中间体38(0.17g，0.5毫摩尔)、CH2O(3eq)和乙酸(3eq)的MeOH(5毫升)溶液中分几批加入NaCNBH3(4eq)。将反应混合物温热至室温，并搅拌6小时。将固体NaHCO3(0.5克)加入到反应混合物中，并搅拌0.5小时。为了除去无机复合物，将反应混合物放在分级过滤柱上，并用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)稀释。将由此得到的粗品中间体
溶于i-PrOH(4毫克)中，并向其中加入KOH(56毫克)水溶液(0.5毫升)，而后回流3小时。将硅胶加入到反应混合物中，减压除去溶剂，接着使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为洗脱液、通过快速色谱法纯化化合物，得到最终化合物17浓粘稠液体(60％，93毫克)。
HRMS：计算值312.1638；测定值312.1633。
实施例B18-20
a)向中间体39(0.5毫摩尔，0.33克)的二烷(5毫升)溶液中加入相应的氨基醇(5eq)，而后回流6小时。减压除去溶剂，接着使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为洗脱液、利用色谱(硅胶)，得到中间体39a、39b和39c浓粘稠液体，总产率40-50％。
Figure A20058004786701122
b)将合适的nosyl酰胺中间体39a、39b和39c(大约0.4毫摩尔)、硫苯酚(110毫克，1.0毫摩尔)、无水K2CO3(138毫克，1毫摩尔)和DMF(20毫升)的混合物在80℃搅拌4小时，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(3×50毫升)提取产物，将合并的有机物用水(4×50毫升)、盐水(35毫升)洗涤，干燥(K2CO3)，蒸发，在碱性氧化铝上纯化固相提取物(Brockmann II，庚烷-乙酸乙酯50/50，然后乙酸乙酯-MeOH 100/0至96/4至90/10)，得到最终化合物18、19和20。
2-[{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇(最终化合物18)
Figure A20058004786701131
最终化合物18
HRMS：计算值342.1744；测定值342.1750
2-(4-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)乙醇(最终化合物19)
Figure A20058004786701132
最终化合物19
HRMS：计算值397.2166；测定值397.2158
1-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚烯并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}-3-吡咯烷醇(最终化合物20)
Figure A20058004786701141
最终化合物20
HRMS：计算值354.1744；测定值354.1755
实施例B21
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物21)
最终化合物21
向上述中间体43(81毫克，0.25毫摩尔)的THF和水(3毫升/1毫升)溶液中加入Ph3P(0.13克，0.50毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入MeOH(5毫升)、HCHO(37wt％水溶液，0.20毫升，2.5毫摩尔)、AcOH(1毫升)和NaCNBH3(75毫克，1.20毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物21油性产物(70毫克，86％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)328(MH+，100％)，308(MH+-HF，20％)，283(MH+-Me2NH，40％)，249(MH+-Me2NH-H2S，12％)。
实施例B22
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，1-二氧代-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物22)
Figure A20058004786701151
最终化合物22
向上述砜叠氮化物中间体44(133.5毫克，0.37毫摩尔)的THF(8毫升)溶液中加入水(67.0μL，3.74毫摩尔)和Ph3P(0.13克，0.50毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.24毫升，2.98毫摩尔)、AcOH(0.5毫升)和NaCNBH3(94毫克，1.49毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物22油性产物(60.7毫克，45％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)360(MH+，100％)，358(6％)，340(MH+-HF，12％)，303(8％)，294(MH+-H2SO2，4％)，250(1％)。
实施例B23
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物23)
Figure A20058004786701152
最终化合物23
向上述中间体47(0.15克，0.46毫摩尔)的THF和水(5mL/1mL)溶液中加入Ph3P(0.13g，0.50毫摩尔)。在室温下搅拌1夜之后，蒸发溶剂，加入5毫升MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.20毫升，2.5毫摩尔)、AcOH(1mL)和NaCNBH3(75毫克，1.20毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物23油性产物(70毫克，86％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)328(MH+，100％)，308(MH+-HF，20％)，283(MH+-Me2NH，40％)，249(MH+-Me2NH-H2S，12％)。
实施例B24
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，1-二氧代-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物24)
Figure A20058004786701161
最终化合物24
向上述砜叠氮化物中间体48(146.5毫克，0.41毫摩尔)的THF(8毫升)溶液中加入水(74.0μL，4.10毫摩尔)和Ph3P(0.215毫克，0.82毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.28毫升，3.51毫摩尔)、AcOH(0.5毫升)和NaCNBH3(110.0毫克，1.75毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(90/10)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物24油性产物(105.0毫克，71％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)360(MH+，100％)，358(6％)，340(MH+-HF，12％)，303(8％)，294(MH+-H2SO2，4％)，250(1％)。
实施例B25
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1-氧化-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物25)
Figure A20058004786701162
最终化合物25
向上述中间体49(107.9毫克，0.32毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入水(57μL，3.16毫摩尔)和Ph3P(166.0毫克，0.63毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37wt％，0.26毫升，3.33毫摩尔)、AcOH(0.5毫升)和NaCNBH3(104.7毫克，1.67毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物25油性产物(80.4毫克，74％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，13％)，326(MH+-H2O，15％)，324(MH+-HF，15％)，182(14％)，100(27％)。
实施例B26
[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1-氧化-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物26)
Figure A20058004786701171
最终化合物26
向上述中间体50(133.4毫克，0.39毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入水(70μL，3.91毫摩尔)和Ph3P(205.2毫克，0.78毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37wt％，0.24毫升，2.99毫摩尔)、AcOH(0.4毫升)和NaCNBH3(94.0毫克，1.50毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物26油性产物(85.2毫克，63％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，10％)，327(12％)，326(MH+-H2O，46％)，324(MH+-HF，22％)，283(12％)。
实施例B27
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-氧化-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物27)
Figure A20058004786701181
最终化合物27
向中间体51(85毫克，0.25毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入水(45μL，2.49毫摩尔)和Ph3P(130.8毫克，0.50毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37％，0.08毫升，1.03毫摩尔)、AcOH(0.3毫升)和NaCNBH3(32毫克，0.52毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物27油性产物(35毫克，41％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，4％)，327(3％)，326(MH+-H2O，10％)，324(MH+-HF，8％)，281(6％)。
实施例B28
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-氧化-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物28)
Figure A20058004786701182
最终化合物28
向上述中间体52(158.5毫克，0.46毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中加入水(84μL，4.65毫摩尔)和Ph3P(243.8毫克，0.93毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1夜。溶剂蒸发后，加入5毫升MeOH、HCHO(37％，0.32毫升，4.05毫摩尔)、AcOH(0.5毫升)和NaCNBH3(130毫克，2.03毫摩尔)。在室温下继续搅拌1天。加入Na2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/5)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物28油性产物(115.7毫克，72％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，3％)，327(3％)，326(MH+-H2O，13％)，324(MH+-HF，14％)，281(6％)。
实施例B29
(3R，4aR，13bR)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-醇(最终化合物29)
Figure A20058004786701191
将中间体23a(1.31克，2.63毫摩尔)溶解在CH2Cl2(50毫升)中。加入二氢吡喃(1.20毫升，13.2毫摩尔)和樟脑磺酸(6毫克，0.026毫摩尔)。在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在50毫升MeOH中。加入K2CO3(0.73克，5.26毫摩尔)，在室温下搅拌1夜。加入饱和NH4Cl水溶液(30毫升)进行后处理，用CH2Cl2(3×15毫升)提取，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并将残余物溶于干燥THF(50毫升)中。加入NaH(0.24克，7.78毫摩尔)，并在室温下搅拌1天。加入30毫升饱和NH4Cl水溶液，用CH2Cl2(3×20毫升)提取，并用MgSO4干燥有机相。使用醚/己烷(35/65)，在硅胶柱上纯化，得到油(0.86克，90％，2步)。将油(0.86克，2.34毫摩尔)溶解在20毫升MeOH/水(9/1)中，并加入Dowex50WX8-100(1.00克)。将混合物在50℃加热1夜。通过P3滤过器过滤，用CH2Cl2(5×15毫升)洗涤固体，蒸发溶剂。使用醚/己烷(70∶30)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物29的油状物(0.61克，93％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)285(MH+，25％)，267(MH+-H2O，100％)，249(MH+-2H2O，36％)；EI：m/z(归属，相对强度)284(M+.，1％)，209(M+.-CH2CHOHCH2OH，100％)；高分辨EIC18H17FO2(M+.)计算值：284.1213，测定值：284.1204(2％)。
实施例B30
a)(3R，4aR，13bR)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-基甲磺酸酯(中间体53)
Figure A20058004786701201
中间体53
将最终化合物29(0.61克，2.16毫摩尔)溶解在CH2Cl2(50毫升)中。加入Et3N(0.60毫升，4.32毫摩尔)、DMAP(0.13克，1.08毫摩尔)和MsCl(0.25毫升，3.24毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4Cl水溶液(20毫升)进行后处理，用CH2Cl2(3×20毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用CH2Cl2，在硅胶柱上纯化，得到中间体53的油状物(0.76克，97％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)363(MH+，1％)，267(MH+-MsOH，100％)，249(MH+-MsOH-H2O，33％)；EI：m/z(归属，相对强度)362(M+.，5％)，266(M+.-MsOH，3％)，248(M+.-MsOH-H2O，4％)，209(M+.-CH2CHOMsCH2OH，100％)；高分辨EIC19H19FO4S(M+.)计算值：362.0988，测定值：362.0984(12％)。
b)(3S，4aR，13bR)-3-叠氮基-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃(中间体54)
Figure A20058004786701202
中间体54
将甲磺酸酯中间体53(0.29克，0.79毫摩尔)溶解在DMF(10毫升)中，加入NaN3(0.10克，1.58毫摩尔)，并在90℃加热该混合物2小时。加入饱和NH4Cl水溶液(10毫升)，用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40∶60)，在硅胶柱上纯化，得到中间体54结晶产物(0.22克，88％)；mp：91-93℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)310(MH+，13％)，282(MH+-N2，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)281(M+.-N2，28％)，208(100％)；高分辨EIC18H16FNO(M+.-N2)计算值：309.1216，测定值：309.1223(40％)。
c)(3S，4aR，13bR)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-胺(最终化合物30)
Figure A20058004786701211
最终化合物30
将中间体54(0.16克，0.52毫摩尔)溶解在i-PrOH/THF(2∶1，15毫升)中。加入10％Pd-C(大约100毫克)，并氢化(1大气压力)1夜。通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(5×10毫升)洗涤固体，蒸发滤液。使用CHCl3/MeOH(75∶25)，用硅胶柱色谱纯化残余物，得到最终化合物结晶产物(0.14克，94％)；mp：74-76℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)284(MH+，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)283(M+.，5％)，209(M+.-CH2CHNH2CH2OH，100％)；高分辨EIC18H18FNO(M+.)计算值：283.1372，测定值：283.1370(43％)。
实施例B31
(4aR，13bR)-12-氟-4，4a，9，13b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3(2H)-酮(最终化合物31)
最终化合物31
将最终化合物29(77毫克，0.27毫摩尔)溶解在CH2Cl2(10毫升)中，并加入氯铬酸吡啶(131毫克，0.54毫摩尔)。在室温下搅拌20小时。通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(5×20毫升)洗涤固体，蒸发滤液。使用醚/己烷(50∶50)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物31白色结晶产物(61毫克，80％)；mp：146-148℃。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)283(MH+，11％)，265(MH+-H2O，100％)，237(MH+-H2O-CO，22％)；EI：m/z(归属，相对强度)282(M+.，26％)，209(M+.-CH2COCH2OH，100％)；高分辨EIC18H15FO2(M+.)计算值：282.1056，测定值：282.1057(40％)。
实施例B32
(3S，4aR，13bR)-12-氟-N，N-二甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-胺(最终化合物32)
Figure A20058004786701222
最终化合物32
将中间体54(0.24克，0.76毫摩尔)溶于i-PrOH/THF(2∶1，15毫升)中。加入10％Pd-C(大约150毫克)，并将混合物氢化(1大气压力)1夜。加入35％CH2O水溶液(0.60毫升，7.6毫摩尔)，并继续氢化2天。通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2(5×15毫升)洗涤。合并有机相，并用MgSO4干燥。将溶液过滤，蒸发，使用CHCl3/MeOH(90∶10)、在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到最终化合物32 MH-170的油状物(0.22克，93％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)312(MH+，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)311(M+.，7％)。
实施例B33
(3R，4aR，13bR)-12-氟-N-甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-胺(最终化合物33)
Figure A20058004786701231
最终化合物33
将最终化合物31(0.18克，0.63毫摩尔)溶解在i-PrOH/THF(2∶1，10毫升)中。加入10％Pd-C(大约100毫克)、Et3N(0.87毫升，6.3毫摩尔)和MeNH2.HCl(0.42克，6.3毫摩尔)。将混合物氢化(1大气压力)1夜。通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(5×15毫升)洗涤固体。将溶液过滤，蒸发，使用CHCl3/MeOH(90∶10)、在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到两个非对映异构体(0.18克，95％)，比例为5∶1，其中主要的(3R)-异构体(最终化合物33)可以被部分分离。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)298(MH+，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)297(M+.，5％)，266(M+.-CH3NH2，19％)；高分辨EI C19H20FNO(M+.)计算值：297.1529，测定值：297.1528(3.5％)。
实施例B34
(4aR*，13bS*)-12-氟-4，4a，9，13b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3(2H)-酮(最终化合物34)
Figure A20058004786701232
a)烯烃转化为非对映异构体形式的二醇。将中间体56(1.40克，4.52毫摩尔)溶解在丙酮(30毫升)中。加入OsO4的小晶体(催化剂数量)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.63克，5.42毫摩尔)。在室温下搅拌1天。减压除去溶剂，使用EtOAc/己烷(80∶20)、在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到两个非对映异构体二醇的混合物(油，1.45克，93％)。
b)伯醇基团的选择性单甲苯磺酰化。将上述二醇(1.45克，4.22毫摩尔)溶解在甲苯(50毫升)中。加入Et3N(1.76毫升，12.6毫摩尔)、TsCl(1.05克，5.48毫摩尔)和Bu2SnO(0.10克，0.42毫摩尔)。在室温下搅拌1天。加入饱和NH4Cl水溶液(30毫升)，用CH2Cl2(3×20毫升)提取，并用MgSO4干燥。过滤溶液，蒸发，使用EtOAc/己烷(40∶60)、在柱色谱上纯化残余物，得到非对映异构体的单甲苯磺酸酯衍生物，其相当于伯OH基团的选择性磺酰化(油，1.74克，83％)。
c)仲醇基团的保护。将单甲苯磺酸酯(1.74克，3.49毫摩尔)溶解在CH2Cl2(60毫升)中，并加入二氢吡喃(1.59毫升，17.5毫摩尔)、樟脑磺酸(10毫克，0.035毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。
d)苄型醇的脱保护和环化。将残余物溶于MeOH(50毫升)中。加入K2CO3(0.79克，6.99毫摩尔)，在室温下搅拌1夜。加入饱和NH4Cl水溶液(30毫升)进行后处理，用CH2Cl2(3×20毫升)提取3次，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并将含有苄型醇的残余物溶于干燥THF(50毫升)中。加入NaH(0.21克，6.99毫摩尔)，在室温下搅拌3天，实现环化。加入饱和NH4Cl水溶液(30毫升)进行后处理，用CH2Cl2(3×20毫升)提取。用MgSO4干燥，蒸发溶剂。
e)仲醇基团的脱保护和氧化。将残余物(1.70克)溶解在20毫升MeOH/水(9∶1)中，并加入Dowex 50WX8-100(1.00克)。在50℃加热该混合物2小时。通过P3滤过器过滤，用CH2Cl2(5×15毫升)洗涤固体，蒸发。使用醚/己烷(70∶30)，在硅胶柱上纯化，得到油(两个非对映异构体的醇)(0.87克，88％)。
将上述油(0.87克，3.06毫摩尔)溶解在CH2Cl2(40毫升)中。加入氯铬酸吡啶(1.32克，6.13毫摩尔)，在室温下搅拌1夜。通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(5×20毫升)洗涤固体，蒸发。使用CH2Cl2/己烷(80∶20)，在硅胶柱上纯化，得到最终化合物34的油状物(0.66克，76％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)283(MH+，25％)，265(MH+-H2O，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)282(M+.，39％)，209(M+.-CH2COCH2OH，100％)。
实施例B35
(3S*，4aR*，13bS*)-12-氟-N-甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-3-胺(最终化合物35)
Figure A20058004786701251
最终化合物35
将最终化合物34(0.23克，0.83毫摩尔)溶解在i-PrOH(15毫升)中。加入Et3N(1.15毫升，8.25毫摩尔)、MeNH2.HCl(0.56克，8.25毫摩尔)和10％Pd/C(大约150毫克)。进行氢化(1大气压力)1夜。通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(5×10毫升)洗涤固体。将溶液过滤，蒸发，使用CHCl3/MeOH(90∶10)、在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到最终化合物35几乎唯一的非对映异构体(0.23克，95％)。
质谱：-CI m/z(归属，相对强度)298(MH+，100％)；EI：m/z(归属，相对强度)209(M+.-CH2CH(NHMe)CH2OH，100％)。
实施例B36
a)(2R，3aR，12bS)-2-(氨甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]-环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体62b)，[(2R，3aR，12bS)-1-乙酰基-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中间体62c)，和(2R，3aR，12bS)-2-(氨甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(中间体62d)，
Figure A20058004786701261
中间体62b R＝OMe
中间体62c R＝Mc
中间体62d R＝H
代表性的方法-(2R，3aR，12bS)-2-(氨甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(中间体62b)的合成：将三苯基膦(996毫克，3.8毫摩尔)的干燥THF(20毫升)溶液放在两颈100毫升烧瓶中，烧瓶配备有隔膜、氩气入口和磁力搅拌器；冷却至-15℃。通过隔膜加入纯的二异丙基偶氮二羧酸酯(768毫克，3.8毫摩尔)，同时强烈搅拌。在上述温度下将得到的黄色悬浮液搅拌30分钟，然后一次性加入氨基甲酸酯中间体62(650毫克，1.9毫摩尔)的THF(5毫升)溶液。搅拌5分钟之后，用3分钟逐滴加入二苯基膦酰基叠氮化物(606毫克，2.2毫摩尔)的THF(3毫升)溶液，并将得到的混浊混合物温热至室温，然后搅拌12小时。此后，加入水(0.2毫升)和三苯基膦(996毫克，3.8毫摩尔)，并在45℃搅拌溶液2小时。冷却至室温之后，加入硅胶(Kieselgel60，70-230目，4克)，真空除去THF，对硅胶粉末利用快速色谱法(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH，100/0，逐渐地至85/15)，得到所需要的胺中间体62b(401毫克，1.18毫摩尔，62％)油，静置时颜色变深。
中间体62b
HRMSC20H21FN2O2计算值：340.1587；测定值：340.1588。
中间体62c：存在两个旋转异构体(大约2∶1比例)
CI-MS(CH4)325(MH+，100％)；305(MH+-HF，10％)。
HRMSC20H21FN2O计算值：324.1638；测定值：324.1644。
中间体62d：存在两个旋转异构体(大约5∶2比例)
HRMSC19H19FN2O计算值：310.1481；测定值：310.1480。
b)(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(最终化合物36a)，
[(2R，3aR，12bS)-1-乙酰基-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二-甲基甲胺(最终化合物36b)和
(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(最终化合物36c)
Figure A20058004786701271
最终化合物36aR＝OMe
最终化合物36bR＝Me
最终化合物36cR＝H
代表性的方法-(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-羧酸甲酯(最终化合物36a)的合成
将胺中间体62b(401毫克，1.18毫摩尔)溶于MeOH(30毫升)中，加入AcOH(1毫升)和35％甲醛(1克，11.7毫摩尔)水溶液，接着加入氰基硼氢化钠(628毫克，10毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，用浓HCl(5毫升)淬灭，用固体NaHCO3(8.4克，100毫摩尔)、1N氢氧化钠(15毫升)处理。滤出沉淀产物，用水(5×25毫升)洗涤，溶于乙酸乙酯中，用盐水(30毫升)洗涤，干燥(K2CO3)，真空蒸发，用柱色谱纯化(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH 95/5至90/10至85/15)，得到最终化合物36a(313毫克，0.85毫摩尔，72％)浅黄色油。
最终化合物36a：
HRMSC22H25FN2O2计算值：368.1900；测定值：368.1895。
最终化合物36b：两个旋转异构体，大约3∶2比例。
HRMSC22H25FN2O计算值：352.1951；测定值：352.1955。
最终化合物36c：两个旋转异构体，大约5∶3比例。
HRMSC21H23FN2O计算值338.1794；测定值：338.1790。
实施例37
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物37)
Figure A20058004786701281
最终化合物37
在氮气氛中，将最终化合物36a(100毫克，0.27毫摩尔)、i-PrOH(10毫升)、氢氧化钾(560毫克，10毫摩尔)和水(0.1毫升)的混合物回流12小时(油浴温度135℃)，然后冷却至室温。用水(50毫升)稀释之后，用EtOAc(3×40毫升)提取，将合并的有机物用水(3×40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，用K2CO3干燥，蒸发，得到纯最终化合物37(84毫克，100％)浅黄色半固体，其转变为盐酸盐(最终化合物37a)。
HRMS C20H23FN2计算值：310.1845；测定值：310.1851。
实施例B38
(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-[(甲基氨基)甲基]-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]-环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(最终化合物38)
Figure A20058004786701282
最终化合物38
将醛中间体63(50毫克，0.162毫摩尔)、盐酸甲胺(218毫克，3.24毫摩尔)、Et3N(405毫克，4.0毫摩尔)10％Pd-C(30毫克)和MeOH(12毫升)的混合物在大气压力下氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，随后用EtOAc(2×10毫升)洗涤。将合并的溶液真空蒸发，用柱色谱纯化残余物(Kieselgel 60，70-230目，CH2Cl2/MeOH 100/0至85/15)，得到最终化合物38(21毫克，0.065毫摩尔，40％)棕色油；
存在四个旋转异构体(10∶6∶4∶1比例)
CI-MS(CH4)：325(100％，M+H+)，305(12％，-HF).HRMSC20H21FN2O计算值：324.1638；测定值：324.1650。
实施例B39
2-((2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1 1-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-基)乙醇(最终化合物39)
Figure A20058004786701291
最终化合物39
将乙醇醛二聚物(2，5-二羟基-1，4-二烷)(240毫克，2.0毫摩尔)溶于MeOH(25毫升)中，在40℃搅拌30分钟，然后加入胺化合物37(124毫克，0.40毫摩尔)，并在40℃继续搅拌30分钟。冷却至室温之后，加入乙酸(120毫克，2.0毫摩尔)，接着加入氰基硼氢化钠(188毫克，3.0毫摩尔)，并将得到的混合物搅拌2小时。此后，将其用浓HCl(2毫升)淬灭，用固体NaHCO3(2.94克，35毫摩尔)、1N氢氧化钠(3毫升)处理。真空除去约20毫升MeOH，将残余物用水(30毫升)稀释，并用EtOAc(3×30毫升)提取。将合并的有机物用水(5×25毫升)、盐水(30毫升)洗涤，干燥(K2CO3)，真空蒸发，用柱色谱纯化(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH 95/5至90/10至85/15)，得到胺化合物39(80毫克，0.244毫摩尔，61％)无色油。
HRMS C22H27FN2O计算值：354.2107；测定值：354.2107。
实施例B40
[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]-环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物40)
Figure A20058004786701292
最终化合物40
将2-((2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-1(2H)-基)乙醇化合物39(50毫克，0.153毫摩尔)溶于干燥THF(10毫升)中，然后加入60％NaH分散体(8毫克，0.2毫摩尔)，接着加入硫酸二甲酯(25毫克，0.2毫摩尔)。将得到的混合物在60℃、在氩气氛下搅拌5小时，然后冷却，用浓氢氧化铵(2毫升)淬灭，用水(40毫升)稀释。用EtOAc(3×25毫升)提取产物之后，将合并的有机物用水(3×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，用K2CO3干燥，真空蒸发，用柱色谱纯化残余物(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH95/5至90/10至85/15)，得到最终化合物40(39毫克，0.107毫摩尔，70％)浅黄色油。
HRMS C23H29FN2O计算值：368.2264；测定值：368.2270。
实施例B41
[(2R，3aR，12bS)-1-氰基-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物41)
最终化合物41
将与2％二乙烯基苯(0.5克)交联的聚(4-乙烯吡啶)用CH2Cl2(10毫升)溶胀1小时，然后一次性加入最终化合物37(57毫克，0.184毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液，接着加入溴化氰(39毫克，0.367毫摩尔)，然后在室温下搅拌悬浮液30分钟。滤出树脂，用饱和K2CO3水溶液(10毫升)处理滤液，分离有机相，真空蒸发，用柱色谱纯化残余物(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH 95/5至90/10→87/13)，得到最终化合物41(24毫克，0.077毫摩尔，42％)淡褐色的油。
CI-MS(CH4)：308(100％，M+H+)，288(8％，-HF)。
HRMS C19H18FN3计算值：307.1485；测定值：307.1499。
实施例B42
(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(4-吗啉基甲基)-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯(最终化合物42)
Figure A20058004786701311
最终化合物42
在室温下，向氮丙啶中间体64(63毫克，0.237毫摩尔)的乙腈(1毫升)溶液中加入碘化钠(107毫克，0.711毫摩尔)和三甲基甲硅烷基氯(90μL，0.711毫摩尔)。搅拌溶液2小时之后，向该混合物中逐滴加入吗啉(44毫克，0.5毫摩尔)的乙腈(0.5毫升)溶液。将溶液加热至溶剂的沸点，保持2小时。用1.2N HCl水溶液淬灭暗褐色反应混合物，而后用饱和NaHCO3处理。分离有机层，并用二氯甲烷(3×10毫升)提取水层。将合并的有机提取物用20毫升盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。用柱色谱在碱性氧化铝上纯化残余物(Brockmann III，EtOAc-MeOH，100/0至98/2至95/5)，得到最终化合物42(38毫克，0.11毫摩尔，45％)淡褐色的油。
CI-MS(CH4)：353(100％，M+H+)；333(-HF，7％)。
HRMS C22H25FN2O计算值：352.1951；测定值：352.1966。
实施例B43
2-(4-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)乙醇(最终化合物43a)和
2-[{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(甲基)氨基]-乙醇(最终化合物43b)
Figure A20058004786701321
化合物43a
化合物43b  NR2＝N(Me)CH2CH2OH
将合适的nosyl酰胺中间体66a或66b(大约0.4毫摩尔)、硫苯酚(110毫克，1.0毫摩尔)、无水K2CO3(138毫克，1毫摩尔)和DMF(20毫升)的混合物在80℃搅拌4小时，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(3×50毫升)提取产物，将合并的有机物用水(4×50毫升)、盐水(35毫升)洗涤，干燥(K2CO3)，蒸发，在碱性氧化铝上纯化固相提取物(Brockmann II，庚烷-乙酸乙酯50/50，然后EtOAc-MeOH 100/0至96/4至90/10)，得到化合物43a(111毫克，0.28毫摩尔，52％得自于中间体65)或化合物43b(80毫克，0.24毫摩尔，44％得自于中间体65)，两个都是淡褐色的油。
化合物43a(TK-895)：
HRMS：C24H30FN3O计算值：395.2373；测定值：395.2374。
化合物43b(TK-1013)：
HRMS C21H25FN2O计算值：340.1951；340.1943。
实施例B44
[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢-1H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基甲胺(化合物44)
Figure A20058004786701323
化合物44
将甲苯磺酸酯中间体67k(153毫克，0.338毫摩尔)、40％甲胺水溶液(15毫升)和THF(35毫升)在不锈钢制反应釜中、在135℃加热15小时。冷却之后，打开高压容器，真空蒸发THF和甲胺，将残余物用CH2Cl2(4×20毫升)提取。将合并的有机物用水(3×20毫升)洗涤，干燥(K2CO3)，蒸发，用柱色谱纯化(Kieselgel 60，230-400目，CH2Cl2-MeOH98/2至85/15)，得到最终化合物44(32毫克，0.098毫摩尔，29％)棕色油，将其转变为草酸盐(最终化合物44a)。
HRMS C21H25FN2计算值：324.2002；测定值：324.1995。
实施例B45
(2R，4aR，13bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢-1H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡啶-1-羧酸甲酯(最终化合物45)
Figure A20058004786701331
最终化合物45
按照与中间体62的制备所描述的同样方式，用氯甲酸甲酯进行最终化合物44(48毫克，0.15毫摩尔)的转化，利用柱色谱(Kieselgel 60，70-230目，MeOH-CH2Cl2 3/97至15/85)，得到最终化合物45(45毫克，0.118毫摩尔，79％)无色油。
HRMS C23H27FN2O2计算值：382.2057；测定值：382.2064。
实施例B46
[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡喃-2-基]-N-甲基甲胺(最终化合物46)
Figure A20058004786701332
最终化合物46
将甲苯磺酸酯中间体68e(282毫克，0.62毫摩尔)、40％甲胺水溶液(25毫升)和THF(35毫升)在钢制反应釜中、在135℃加热15小时。冷却之后，打开高压容器，真空蒸发THF和甲胺。将残余物用CH2Cl2(4×30毫升)提取，并将合并的有机物用水(3×20毫升)洗涤，干燥(K2CO3)并蒸发。用CH2Cl2/己烷结晶，得到最终化合物46(70毫克，0.225毫摩尔，36％)米色粉末。
HRMS C20H22FNO计算值：311.1685；测定值：311.1700。
实施例B47
[(3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物47)
Figure A20058004786701341
最终化合物47
将叠氮化物中间体69i(122毫克，0.39毫摩尔)溶于MeOH(10毫升)中，加入10％钯/碳(40毫克)，并在大气压力下，将混合物氢化1.5小时，然后加入35％甲醛(1克)水溶液和AcOH(120毫克，2毫摩尔)，并继续氢化2小时。通过硅藻土薄层过滤之后，加入EtOAc(45毫升)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(25毫升)、水(2×50毫升)、盐水(30毫升)洗涤，用K2CO3干燥，真空蒸发。用柱色谱纯化残余物(Kieselgel60，70-230目，乙酸乙酯-MeOH，100/0至95/5至92/8至87/13)，得到最终化合物47(77毫克，0.248毫摩尔，63％)黄色油。产物是2个差向异构体的混合物(12.8∶1比例)。
HRMS C20H22FNO计算值：311.1685；测定值：311.1680。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+-HF，9％)。
实施例B48
[(3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]呋喃-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物48)
Figure A20058004786701351
最终化合物48
按照与最终化合物47所描述的同样方式，进行中间体70d(100毫克，0.304毫摩尔)的反应。纯化固相提取物(Alltech C18 2g柱体，wter-MeOH，100/0至50/50至0/100)，提供化合物48(57毫克，0.18毫摩尔，59％)。产物是2个差向异构体的混合物(2∶1比例)。
HRMS C20H22FNO计算值：311.1685；测定值：311.1692。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+-HF，12％)。
实施例B49
[(3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，4：6，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最终化合物49)
Figure A20058004786701352
最终化合物49
将中间体71f(194毫克，0.53毫摩尔)和10％钯/碳(50毫克)的混合物在MeOH(35毫升)中、在大气压力下氢化40分钟，然后加入35％甲醛水溶液(1毫升)，并继续氢化40分钟。通过硅藻土薄层过滤之后，真空蒸发反应混合物。将残余物溶解在i-PrOH(20毫升)中，加入KOH(560毫克，10毫摩尔)和水(0.1毫升)，并将得到的溶液在氮气氛中回流12小时(油浴温度135℃)，然后冷却至室温。用水(50毫升)稀释之后，用EtOAc(3×40毫升)提取，将合并的有机物用水(3×40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，用K2CO3干燥，真空蒸发。用柱色谱纯化残余物(碱性氧化铝，Brockmann activity I，乙酸乙酯-MeOH，100/0至85/15)，得到纯最终化合物49(102毫克，0.33毫摩尔，62％)棕色油。产物是2个差向异构体的混合物(1∶1比例)。
HRMS C20H23FN2计算值：310.1845；测定值：310.1833。
表1-3列出了式(I)的化合物，其是按照上述实施例中的一个来制备的。
表1
Figure A20058004786701371
Figure A20058004786701381
Figure A20058004786701391
Figure A20058004786701401
Figure A20058004786701421
表2
Figure A20058004786701441
Figure A20058004786701451
Figure A20058004786701461
表3
Figure A20058004786701471
Figure A20058004786701481
C.药理学实施例
实施例C.1：5-HT 2A 和5-HT 2C 受体的体外结合亲合性
在体外放射性配体结合实验中，评价式(I)化合物与5-HT2A和5-HT2C受体的相互作用。通常，在缓冲介质(0.2至5毫升)中，用特定受体富集的组织制品的样品(1至5毫克组织)来培养对于受体具有高结合亲合性的低浓度放射性配体。在培养期间，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时，从没有结合放射性的受体中分离出结合了放射性的受体，并统计受体结合活性。在竞争结合实验中，评价试验化合物与受体的相互作用。将各种浓度的试验化合物加入到培养混合物中，培养混合物中含有组织制品和放射性配体。按照试验化合物的结合亲合性和其浓度的比例，利用试验化合物可以抑制放射性配体的结合。利用下列进行的放射性配体结合研究来测定化合物对于5-HT2受体的亲合性：(a)人类克隆的5-HT2A受体，用L929细胞表达，使用[125I]R91150作为放射性配体，和(b)人类克隆的5-HT2C受体，用CHO细胞表达，使用[3H]美舒麦角作为放射性配体。
实施例C.2：NET再摄取抑制的体外测定
收集小鼠脑皮层，并使用Ultra-Turrax T25和Dual匀浆器在含有Tris、NaCl和KCl(分别是50mM，120mM和5mM，pH值7.4)的冰冷均化缓冲液中均化，而后稀释至对于特异和非特异性结合最佳的合适蛋白浓度。用放射性配体[3H]Nixosetine(NEN，NET-1084，比活性～70Ci/毫摩尔)进行结合，该放射性配体稀释在冰冷试验缓冲液中，浓度20nmol/L，试验缓冲液含有Tris、NaCl和KCl(分别是50mM，300mM和5mM，pH值7.4)。然后将制备的放射性配体(50μl)用预先稀释至合适蛋白浓度的膜制品(400μl)培养(60分钟，25℃)，和用50μl 10％DMSO对照物、吗吲哚(10-6mol/L最后浓度)或感兴趣的化合物培养。通过Packard Filtermate采集装置过滤到GF/B Unifilterplates上，用含有NaCl和KCl的冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，120mM和4mM；pH值7.4；6×0.5毫升)洗涤，以此检测膜结合活性。干燥滤料24小时，而后加入闪烁液体。使闪烁液体将滤料饱和24小时，而后在Topcount闪烁计数器上统计。使用S-Plus软件(Insightful)计算百分比特异结合与竞争结合曲线。
实施例C.3：人类D2 L 受体的体外结合亲合性
将人类多巴胺D2L受体-转染的CHO细胞的冷冻膜熔化，使用Ultra-Turrax T25匀浆器略略均化，在含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分别是50，120，2，1和5mM，用HCl调节至pH值7.7)的Tris-HCl试验缓冲液中稀释至对于特异和非特异性结合最佳的合适蛋白浓度。在试验缓冲液中将放射性配体[3H]螺环哌啶酮(NEN，比活性～70Ci/毫摩尔)稀释至2nmol/L的浓度。然后将制备的放射性配体(50μl)、以及50μl 10％DMSO对照物、布他拉莫(Butaclamol)(10-6mol/l最后浓度)或感兴趣的化合物中的任何一个用400μl所制备的膜溶液培养(30分钟，37℃)。通过Packard Filtermate采集装置过滤到GF/B Unifilterplates上，用冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM；pH值7.7；6×0.5毫升)洗涤。干燥滤料，而后加入topcount闪烁液体，并在Topcount闪烁计数器上统计。使用S-Plus软件(Insightful)计算百分比特异结合与竞争结合曲线。
表4：药理学数据，n.d.＝没有测定
化合物 h-5HT2A h-5HT2c h-D2L  NET再摄取抑制
    17     6.24     6.30     5.63     8.13
    37a     7.35     7.30     6.45     8.10
    47     5.42     5.80     n.d.     7.96
    43b     7.17     7.05     6.36     7.80
    32     6.17     6.88     ＜6     7.71
    23     6.18     6.64     5.30     7.55
    1     6.94     6.82     5.65     6.94
    39     7.06     7.33     ＜6     6.90
    28     5.11     5.75     n.d.     6.84
    48     5.21     5.52     n.d.     6.65
    36c     6.26     7.11     5.31     6.65
化合物 h-5HT2A h-5HT2C h-D2L  NET再摄取抑制
    5     7.56     8.27     6.88     6.54
    30     6.57     6.84     ＜6     6.52
    46     7.86     8.23     5.20     6.40
    20     n.d.     6.96     6.45     6.38
    40     6.43     6.58     ＜6     6.32
    38     6.20     6.73     5.15     6.31
    36a     ＜6     ＜6     ＜6     6.16
    45     n.d.     5.65     ＜5     6.10
    7     ＜6     ＜6     ＜6     6.05
    8     7.07     6.60     ＜5     5.66
    15     5.08     5.63     ＜5     5.62
    25     ＜5     5.65     n.d.     5.54
    14a     8.90     9.05     8.81     5.50
    12     n.d.     7.23     6.08     5.46
    36b     ＜6     ＜6     ＜6     5.41
    9     ＜6     ＜6     ＜6     5.40
    22     5.07     5.87     n.d.     5.32
    10     6.16     6.37     ＜6     5.32
    42     6.20     6.26     n.d.     5.26
    3     ＜6     6.62     ＜6     5.24
    13     7.06     6.92     6.37     ＜5
    35     ＜6     5.58     ＜6     ＜6
    43a     6.37     6.39     n.d.     ＜5
    26     ＜5     ＜5     ＜5     ＜5
    19     n.d.     5.37     6.95     ＜5
    16     ＜5     ＜5     ＜5     ＜5
    4     ＜6     ＜6     ＜6     ＜5
D.组合物实施例
贯穿这些实施例使用的“活性组分”(A.I.)涉及式(I)的化合物、其药学可接受的酸加成盐、立体化学异构形式或N-氧化物形式。
实施例D.1：口服溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)和4-羟基苯甲酸丙酯(1克)溶于沸腾净化水(4L)中。在3L此溶液中首先溶解2，3-二羟基丁二酸(10克)，而后溶解A.I(20克)。将后者溶液与前者溶液的残留部分混合，并向其中加入1，2，3-丙三醇(12L)和山梨糖醇70％溶液(3L)。将糖精钠(40克)溶于水(500毫升)中，并加入覆盆子(2毫升)和醋栗香精(2毫升)。将后者溶液与前者混合，加入适量水至20L体积，提供口服溶液，每一茶匙容量(5毫升)包含5毫克活性组分。将得到的溶液填充到合适的容器中。
实施例D.2：膜包衣片剂
Figure A20058004786701521
将A.I.(100克)、乳糖(570克)和淀粉(200克)的混合物进行很好地混合，而后用十二烷基硫酸钠(5克)和聚乙烯吡咯烷酮(10克)的水(200毫升)溶液使其湿润。将润湿粉末混合物筛选，干燥，并再次筛选。然后加入微晶纤维素(100克)和氢化植物油(15克)。将全部物质很好地混合并压缩成片剂，得到10.000片，每片含有10毫克的活性组分。
Figure A20058004786701522
向甲基纤维素(10克)的变性乙醇(75毫升)溶液中加入乙基纤维素(5克)的二氯甲烷(150毫升)溶液。然后加入二氯甲烷(75毫升)和1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。将聚乙二醇(10克)融化并溶于二氯甲烷(75毫升)中。将后者溶液加入到前者中，然后加入八癸酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)和浓缩的彩色悬浮液(30毫升)，并且将全部进行匀浆。在包衣装置中，用由此获得的混合物将片剂核心包衣。
实施例D3：可注射的溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)和4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)溶于注射用的沸水(500毫升)中。冷却至约50℃之后，加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)和A.I.(4克)，同时搅拌。将溶液冷却至室温，用注射用水补充至1000毫升，得到包含4毫克/毫升A.I.的溶液。通过过滤将溶液消毒，并填充到无菌容器中。

Claims (14)

1.按照式(I)的化合物
Figure A2005800478670002C1
其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐或立体化学异构形式，其中：
虚线代表任选的键；
i和j是整数，相互独立地等于0、1、2、3或4；
A和B各自相互独立地是苯并，萘并或选自下列的基团：呋喃并；噻吩并；吡咯并；唑并；噻唑并；咪唑并；异唑并；异噻唑并；氧杂二唑并；***并；吡啶并；哒嗪并；嘧啶并；吡嗪并；吲哚并；中氮茚并；异吲哚并；苯并呋喃并；异苯并呋喃并；苯并噻吩并；吲唑并；苯并咪唑并；苯并噻唑并；喹嗪并；喹啉并；异喹啉并；酞嗪并；喹唑啉并；喹喔啉并；色烯并和萘啶并；
每个R9相互独立地选自下列基团：氢；卤素；氰基；羟基；羧基；硝基；氨基；单或二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺酰基；单或二(烷基)氨基磺酰基；烷基；烷氧基；烷基羰基和烷氧羰基；
X表示CR6R7，O，S，S(＝O)，S(＝O)2或NR8，其中：
R6和R7各自独立地选自氢，羟基，烷基和烷氧基；或R6和R7可以结合在一起形成选自下列的基团：亚甲基(＝CH2)；单或二(氰基)亚甲基；下式的二价基：-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-；或与它们所相连的碳原子一起形成羰基；
R8选自氢；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基；
C是式(c-1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)的基团；
Figure A2005800478670003C1
其中：
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷基羰基，芳基羰基，芳烷基，芳基烷基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基；
Y2是Y1或O；
R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；
-CH2-NH-CH2-    (e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2-(e-2)
-CH2CH2-NH-CH2-(e-3)
各个二价基(e-1)、(e-2)和(e-3)任选被一个或多个选
自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；
R12是氢或烷基；
R13是氢或烷基；
R14是氢、羟基、氧代或式(d-1)的基团；
R11是式(d-1)的基团；
其中：
n是0、1、2、3、4、5或6；
R1和R2各自独立地是氢；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；单或二(烷基)氨基硫基羰基；单或二(芳基)氨基硫基羰基；单或二(芳烷基)氨基硫基羰基；单、二-或三(烷基)脒基；单、二-或三(芳基)脒基和单、二-或三(芳烷基)脒基；或
R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或(a-6)的基团；
Figure A2005800478670004C1
其中：
p是0、1、2、3或4；
q是1或2；
m是0、1、2或3；
每个R3独立地选自下面的基团：氢；卤素；羟基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧烷基；单或二(烷基)氨基烷基；羟基羰基烷基；烷氧羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基烷基；单或二(芳基)氨基羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧基羰基氧基烷基；芳氨基羰基氧基烷基；芳烷基氨基羰基氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳烷基羰基氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧羰基；羟基羰基；烷氧羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；单或二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基羰基氨基；或两个R3-基团可以一起形成二价基
-CR5R5-CR5R5-O-    (b-1)
-O-CR5R5-CR5R5-    (b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O-    (b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-  (b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-  (b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-  (b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-  (b-8)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-9)
其中R5选自氢、卤素、羟基、烷氧基和烷基；
R4选自下面的基团：氢；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷氧羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；单、二-或三(烷基)脒基；单、二-或三(芳基)脒基；单、二-或三(芳烷基)脒基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基或芳基磺酰基；
芳基是苯基或萘基；每个基团任选被1、2或3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基的取代基取代；
烷基表示具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团、具有从3至8个碳原子的环状饱和烃基团、或含有从1至10个碳原子的直链或支链部分和从3至8个碳原子的环状部分的饱和烃基团，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代；和
卤素代表氟，氯，溴和碘。
2.按照权利要求1的化合物，其中A和B各自是苯并，任选被氟取代。
3.按照权利要求1和2任一项的化合物，其中C是式(c-1)或(c-2)的基团；其中
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基；
相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；和
R12是氢。
4.按照权利要求1到3任一项的化合物，其中C是式(c-3)或(c-4)的基团；其中：
Y2是O；
R12是氢；
R13是氢；和
R14是氢、羟基、氧代或式(d-1)的基团。
5.按照权利要求1至4任一项的化合物，其中(d-1)如权利要求1所定义，其中：
n是零或1；
R1和R2各自独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中：
p是0或1；
q是1；
m是1；
每个R3独立地选自氢和羟基；和
R4是烷基。
6.按照权利要求1至5任一项的化合物，其中：
i和j是整数，相互独立地等于0或1；
A和B各自相互独立地是苯并，任选被氟取代；
每个R9相互独立地选自氢和卤素；
X表示CH2和O；
C是式(c-1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)的基团；其中
Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基；
Y2是O；
相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；
R12是氢；
R13是氢；
R14是氢、羟基、氧代或式(d-1)的基团；
R11是式(d-1)的基团；其中：
n是零或1；
R1和R2各自独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中：
p是0或1；
q是1；
m是1；
每个R3独立地选自氢和羟基；和
R4是烷基。
7.按照权利要求1至6任一项的化合物用作药物的用途。
8.按照权利要求1至7任一项的化合物，其中碳原子3a和12b上的氢原子具有反式构型，而且具有(2α，3aα，12bβ)立体化学构型。
9.按照权利要求1至8任一项的化合物，其中化合物选自表1至4中所描述的化合物。
10.按照权利要求1至9任一项的化合物在制备用于治疗通过5-HT2和D2受体所介导的病症、以及通过去甲肾上腺素再摄取抑制来治疗的病症的药物中的用途，所述治疗既可以是预防性的、也可以是治疗性的、或两者。
11.按照权利要求1至9任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防下列病症的药物中的用途：中枢神经***病症例如焦虑，抑郁和轻度忧郁，双相性精神障碍，睡眠和性功能障碍，精神病，临界精神病，精神***症，偏头痛，人格障碍或强迫症，社交恐怖症或惊恐发作，器质性精神错乱，儿童精神错乱，攻击行为，老年人的记忆障碍和态度障碍，成瘾，肥胖症，贪食症和类似的病症。
12.按照权利要求1至9任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防下列病症的药物中的用途：焦虑，抑郁，精神病，精神***症，偏头痛和滥用药物的上瘾性。
13.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和作为活性组分的、治疗有效量的按照权利要求1至9任一项的化合物。
14.制备权利要求13所要求的组合物的方法，其特征在于：药学可接受的载体与治疗有效量的、权利要求1至9任一项所要求的化合物密切地混合。
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