KR20020002461A - 광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-위치에 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 그의 거울상 이성질체, 라세믹 혼합물 및 기존의 항균제에 비하여 항균 효과가 매우 우수하고 약동력학적 특성이 우수할 뿐만 아니라 광독성도 거의 나타내지 않기 때문에 항균제로서 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

광학활성을 유발하는 7-피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 {Optically active quinoline carboxylic acid derivatives having 7-pyrrolidine substitutes causing optical activity and a process for preparing thereof}
퀴놀론계 항균제는 경구용으로 효능이 우수하며 또한 주사용으로도 사용가능한 합성 항균제로서, 현재 세균성 감염에 의한 질병 치료에 널리 사용되고 있다. 퀴놀론계 항균제는 구조, 약효, 약동력학 (약물의 체내 흡수, 분포의 특성)적 특성에 따라 일반적으로 3세대로 구분된다 (David C. Hooper and John S. Wolfson.Quinolone Antimicrobial Agents; American Society for Microbiology: Washington, D. C., 1993: pp 1-2). 제 1 세대 퀴놀론계 항균제들은 요로 감염증 치료제로 주로 사용되었고 적용 범위가 그람 음성균으로 제한되었으나, 제 2 세대 퀴놀론계 항균제들은 그람 음성균뿐만 아니라 그람 양성균에 대한 항균력도 어느 정도 진전되었고 체내 흡수 및 분포에 대한 약동력학에 있어서도 상당히 향상되었다. 제 3 세대는 비교적 최근에 개발된 약물들로서, 로메플록사신 (lomefloxacin)과 플레록사신 (fleroxacin)은 반감기가 길어 1일 1회 요법제로 개발되었으며, 스파플록사신 (sparfloxacin), 트로바플록사신 (trovafloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin) 및 가티플록사신(gartifloxacin) 등은 약동력학이 좋을 뿐만 아니라 그람 양성균에 대한 활성이 보다 향상되었다. 그러나 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 여전히 연쇄상구균, 장내구균 및 점증하는 퀴놀론 내성균주에 대해서는 활성이 부족하다.
기존에 개발되어 있는 퀴놀론계 항균제들은 대부분 모핵의 7-위치에 피페라진 유도체가 치환되어 있는데, 그람 양성균에 대한 항균력을 높이기 위해 7-위치에 피롤리딘 유도체를 도입하는 것이 보고되어 있다 (Sanchez, J. P., et al.,J. Med. Chem.,31, 983 (1988)). 그러나 7-위치에 피롤리딘 유도체를 포함하는 퀴놀론계 항균제들은 그람 양성균에 대한 활성은 증가한 반면 물에 대한 용해도가 낮고 약동력학적 특성이 좋지 않아 체내 항균력이 시험관에서의 항균력보다 떨어지는 문제점들을 갖고 있다.
한편, 퀴놀론계 항균제의 항균력을 높이기 위하여 모핵의 8-위치에 할로겐을 도입하는 것이 알려져 있는데, 퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐이 도입되면 항균력은 증가하지만 광독성이 발생하는 것으로 알려져 있다 (Sanchez, J., et al.,J. Med. Chem.,35, 361-367 (1992)).
한편, 대한민국 특허 제174373호에는 본 발명의 화합물에 상응하는 라세믹 혼합물이 공지되어 있으나 이들의 이성질체, 즉 광학적으로 순수한 (+) 또는 (-)의 광학활성을 나타내는 이성질체에 대해서는 명확한 규명이 없고, 제조방법이나 분리방법 및 각각의 이성질체의 약학적 효과에 대해 전혀 기재되어 있지 않으며 라세믹 혼합물과 이성질체의 상관관계도 언급되어 있지 않다.
일반적으로, 거울상 이성질체는 순수한 두 물질 각각의 물리적 성질이 거의 같다. 즉 녹는점, 끓는점, 용해도, 밀도 및 굴절률이 거의 또는 완전히 일치한다. 단 선광도만은 완전히 반대이다. 라세믹 혼합물의 경우는 선광도가 이론적으로 '0'이며, 실제적으로 거의 '0'에 가까운 값을 가진다. 이러한 선광도의 차이로 말미암아 즉, 비대칭탄소의 치환체의 공간배열이 서로 달라서 라세믹 혼합물과 각각의 거울상 이성질체 사이에 생리적 활성과 독성에 있어서 중요한 차이가 나는 경우가 종종 있으나, 여기에는 어떠한 일관된 관계가 있는 것이 아니어서 이러한 현상을 종래 기술로부터 예측하는 것은 불가능하다. 한 예로서 오플록사신은 라세믹 혼합물이고 레보플록사신은 그 (-) 광학 이성질체인데, 레보플록사신이 오플록사신에 비하여 항균활성에 있어서 2배 정도 우수하고 레보플록사신의 다른 거울상 이성질체인 (+)-오플록사신에 비하여는 8-128배나 우수하다고 보고되어 있다 (Drugs of the future,17(7): 559-563 (1992)). 또한 독성의 경우 라세믹 혼합물인 (±)-시사프라이드 (cisapride)는 타 약물과의 병용시 독성이 유발될 수 있는데 반하여, 시사프라이드의 광학 이성질체인 (+)-노르시사프라이드 (norcisapride)는 그런 문제점이 없는 것으로 알려져 있다. 결국 (-)-시사프라이드가 독성을 유발하는 원인이 된다는 것을 보여준다 (Stephen C. Stinson,Chemical & Engineering News,76(3), 3 (1998)). 또한 대한민국 특허 제179654호에 의하면, 1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴의 경우 R-(-)체가 S-(+)체에 비하여 뇌활류 활성이 3배 이상 강력하고, 활성의 지속 시간 또한 3배 이상임이 밝혀졌다. 한편, 테마플록사신(temafloxacin)의 경우는 라세믹체 및 광학이성질체간의 항균력과 약동력학의 차이가 없음이 보고되었다 (Daniel T. W. Chu, et al.,J. Med. Chem.,34, 168-174(1991)). 이처럼 라세믹 혼합물과 그들을 분리한 광학적으로 순수한 화합물 사이에는 예측할 수 없는 생리학적 특성의 차이로 인해 반드시 분리하여 조사하는 것이 필요하다. 앞서 언급한 예들에서 알 수 있듯이, 종종 라세믹 혼합물을 그대로 사용하는 경우에는 비록 한 쪽 거울상 이성질체가 우수한 약학적 효과를 나타내고독성이 없어도 그 반대의 거울상 이성질체가 독성을 가지게 되면 여전히 문제점을 지니게 된다. 이러한 현상은 많은 약학적 특성을 갖는 화합물에서 빈번히 나타나고 있다. 또한 라세믹 혼합물을 그대로 사용하면 약효가 뛰어난 한 쪽 이성질체 외에 약효가 떨어지는 다른 한 쪽 이성질체도 동량 투여되는 것이 되므로 그만큼 체내에 큰 부담을 주게 된다. 따라서 보다 효과적인 약효와 낮은 독성을 위해서는 광학적으로 순수하게 분리된 화합물을 얻는 것이 중요하다.
이에 본 발명자들은 항균 활성이 뛰어나고 독성이 적은 항균제를 개발하기 위해 연구한 결과, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 퀴놀론 모핵의 7-위치에 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노 피롤리딘 치환체 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체가, 기존의 항균제들 뿐만 아니라 그의 라세믹 혼합물과 그 거울상 이성질체와 비교해 볼 때 그람 양성균에 대한 항균력이 더욱 향상되었고, 특히 메티실린 내성 포도당구균 및 점증하는 퀴놀론 내성균주에 대해서 월등한 항균력을 발휘하며, 약동력학에 있어서도 기존의 항균제보다 더 우수하고, 더욱이 퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐이 도입된 경우에도 광독성을 거의 나타내지 않는다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 퀴놀론 모핵의 7-위치에 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식에서 R는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이며 Q는 C-H, C-F, C-Cl, N 이고, Y는 H 또는 NH2이고, *는 광학적으로 순수한 비대칭탄소를 의미한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식에서 R는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이며 Q는 C-H, C-F, C-Cl, N 이고, Y는 H 또는 NH2이고, *는 광학적으로 순수한 비대칭탄소를 의미한다.
구체적으로 본 발명은 비대칭탄소를 갖고 있어 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7-위치에 가짐으로써 광범위한 항균스펙트럼과 탁월한 항균력, 특히, 내성균에도 탁월한 항균력을 발휘하여 우수한 약동력학 및 보다 적은 독성을 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 광학적으로 순수한 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 얻기 위한 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 순수한 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하기 위한 출발물질로서 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성의 케탈 유도체를 제공한다.
상기 화학식 2에서, R1과 R2은 수소 또는 메틸인데, R1이 수소이면 R2도 수소이고, R1이 메틸이면 R2도 메틸이고; P는 수소 또는 아민 보호기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; *는 광학적으로 순수한 비대칭탄소를 의미한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 피롤리딘의 4-위치에 광학활성을 유발하는 비대칭탄소를 갖는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7-위치에 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물 중 보다 바람직한 화합물은 R이 C1-C2의 알킬기 또는 알릴기이고, Q는 C-H, C-F 또는 N이고, Y는 H 또는 NH2인 화합물이며, 이들 화합물들은 기존의 대표적 퀴놀론계 항균제인 사이프로플록사신과 스파플록사신보다 항균효과, 약동력학적 특성 및 독성에 있어서 효과가 훨씬 뛰어나다. 뿐만 아니라 이들 화합물들은 그의 라세믹 혼합물이나 거울상 이성질체인 화합물과 비교할 때에도 항균효과, 그 중에서도 특별히 그람양성균과 그의 내성균주에 있어서 우수하고, 독성에 있어서도 보다 안전한 것으로 판명되었다.
결국 본 발명의 광학활성의 퀴놀론계 화합물들은 그람음성균에서도 충분한 약효를 발휘하며, 특히 그람양성균과 그의 내성균주에 있어서 탁월한 항균력과 뛰어난 약동력학으로 인해 기존의 항생제 및 퀴놀론계 항균제가 치료할 수 없는 질병을 보다 적은 투여량으로 치료하는 것이 가능하게 되었다. 또한, 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 그의 라세믹 혼합물이나 거울상 이성질체인 화합물과 비교할 때에도 항균효과, 그중에서도 특별히 그람양성균과 그의 내성균주에 있어서 항균력이 월등히 향상되었기 때문에 그 유효 투여량에 현격한 감소(최소 1/2이하)를 기대할 수 있어서, 신체에 부담을 덜 주게 되고 훨씬 향상된 생체내 항균효과를 기대할 수 있다.
한편, 퀴놀론 모핵의 8번 위치에 할로겐 원자가 도입된 경우 극심한 광독성이 부작용으로서 나타나는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 8번 위치에 할로겐 원자가 도입되어 있는데 그의 라세믹 혼합물을 투여한 마우스에 48시간 동안 UVA 광원 조사했을 때, 마우스 귀의 두께는 조사 전에 비하여 39% 증가하는 등, 중간 정도의 부종과 홍반을 보였다. 그리고 같은 조사 조건하에서 그의 거울상 이성질체와 스파플록사신을 투여한 마우스 귀의 두께는 조사 전에 비하여 150% 이상이나 증가하는 등, 심각한 부종과 극심한 홍반을 유발하였다. 반면 본 발명의 광학활성 화합물을 투여한 경우, 홍반은 전혀 관찰되지 않았고 조사 전과 비교하여 조사 후 증가한 귀의 두께는 약물을 투여하지 않은 음성 대조군의 것과 같았다. 결국 본 발명의 화합물 중에서 모핵의 8번 위치에 할로겐을 포함하고 있는 유도체인 경우에도, 기존의 화합물과는 달리 광독성을 거의 나타내지 않으므로, 높은 항균력을 갖고 부작용이 없는 매우 유용한 항균제로서 사용될 수 있다.
이상으로부터 본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는, 기존의 항균제 또는 화학식 1의 화합물의 다른 거울상 이성질체나 그의 라세믹 혼합물과 비교해 볼 때, 항균력에 있어서 매우 우수하고, 생체내에서의 약동력학적 특성도 뛰어날 뿐만 아니라 광독성도 없어 적은 투여량으로 매우 유용한 항균효과를 발휘하는 항균제로 쓰일 수 있음이 확인되었다. 더욱이 본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 그람 양성균에 대한 항균력이 더욱 향상되었고, 특히 메티실린 내성 포도당구균 및 점증하는 퀴놀론 내성균주에 대해서도 충분한 항균력을 발휘하는 장점이 있다.
한편 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 구연산, 주석산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈룩투론산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염, 특히 알칼리 금속염일 수 있으며, 이들의 예로는 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 염으로 제조할 수 있다.
또한 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
먼저 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 반응식에서, Q, Y, R, R1,R2,m 및 *은 각각 앞에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐 원자인데, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 첫 번째 제조방법은
1) 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 구조식 2a의 케탈 화합물을 산 수용체 존재 하에서 축합 반응을 시켜 하기 구조식 4로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 4에 탈케탈화 반응을 수행하여 피롤리디논 화합물 5를 제조하는 단계 (제 2 단계); 및
3) 피롤리디논 화합물 5를 염기 존재 하에 알콕실아민과 반응시켜 화학식 1의 목적화합물을 얻는 단계 (제 3 단계)로 이루어진다.
이때, 출발물질로 사용되는 상기 화학식 3의 화합물은 미국 특허 제4,382,892호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 2a의 화합물은 자유 염기, 산 염의 상태로 사용될 수 있는데, 이때의 염은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산으로 제조된다.
상기 제 1 단계에서 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 구조식 2a로 표시되는 광학활성이 있는 피롤리딘 유도체를 용매 존재 하에 적당한 염기 (산 수용체)를 첨가하여 1∼24시간 동안 반응시키면 구조식 4로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 얻을 수 있다. 따라서 이어지는 구조식 5와 목적 화합물인 화학식 1의 화합물은 모두 광학활성 화합물이 된다. 반응 온도는 0∼150℃의 범위이며, 더욱 바람직하게는 실온∼90℃ 범위이다. 이때 사용되는 용매로는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 피리딘 등이 바람직하다. 염기 (산 수용체)로는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘,N,N-디메틸아닐린,N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]노넨-5 (DBN), 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 등의 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 구조식 2a의 화합물을 과량 (2∼5 몰당량) 사용함으로써 반응물질과 산 수용체로서의 역할을 동시에 하도록 하여 반응효율을 높일 수도 있다.
상기 제 2 단계에서 탈케탈화 반응은 상기 구조식 4의 케탈 화합물에 적절한 산을 가하여 구조식 5의 피롤리디논 화합물로 전환시키는 것이다. 반응 온도는 실온∼100℃인 것이 바람직하다. 이때 사용되는 산으로는, 염산, 브롬산, 황산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 들 수 있다.
상기 제 3 단계에서는 피롤리디논 화합물 5를 0∼90℃에서 적절한 염기 하에 알콕실아민과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 얻는다. 이때 피리딘은 용매 겸 염기로 사용할 수 있고, 그 외에 물, 테트라히드로퓨란, 알코올 (메탄올, 에탄올) 등을 용매로 사용할 경우에는 탄산수소나트륨, 소디움아세테이트 등의 무기염기를 함께 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 반응식에서, Q, X, Y, R, R1,R2,m 및 *은 각각 앞에서 정의한 바와 같다. 이때 P″는 아민 보호기로서 그 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 알콕시카르보닐 (예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐), 벤질,p-메톡시벤질 및 트리틸 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 두번째 제조방법은:
1) 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 구조식 2b의 케탈 화합물을 산 수용체 존재 하에서 축합 반응시켜 구조식 6의 중간체를 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 구조식 6의 화합물 내의 아민 보호기(P″)를 그 종류에 따라 적절한 탈보호 반응을 시켜 구조식 4의 화합물을 제조하는 단계 (제 2 단계);
3) 구조식 4의 화합물을 탈케탈화 반응을 시켜 구조식 5의 피롤리디논 화합물을 제조하는 단계 (제 3 단계); 및
4) 구조식 5의 화합물을 알콕실아민과 반응시켜 화학식 1의 목적 화합물을 얻는 단계 (제 4 단계)로 이루어진다.
상기 제 1 단계에서 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 구조식 2b의 화합물의 축합 반응은 상기 반응식 1에서 제 1 단계의 반응조건과 같은 조건에서 수행하여 구조식 6의 케탈 화합물을 얻는다.
상기 제 2 단계에서 구조식 6의 케탈 화합물 내의 아민 보호기 P″를 산 또는 알칼리로 가수분해하거나 또는 보호기의 특성에 따라 적절한 탈보호 반응을 시켜 아민기가 노출된 구조식 4의 화합물을 얻는다.
아민 보호기의 탈보호 반응의 예로서, 구조식 6의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에 용매 중에서 실온∼120℃에서 반응시켜 P″를 탈보호할 수 있다. 탈보호 반응에서 사용되는 산으로는 염산, 브롬산, 황산 등의 무기산과 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산,p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 또한 이때 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 소디움아세테이트 등을 들 수 있다. 이외에도 보호기(P″)가 벤질,p-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐기인 경우에는 5∼100℃, 수소 압력 하에서 팔라듐, 라니-니켈 또는 백금 등을 사용한 환원반응을 통해 탈보호할 수 있다.
한편 산으로 구조식 6 내의 아민 보호기 P″를 탈보호할 때에는 경우에 따라 케탈기도 함께 탈보호할 수 있다. 이 반응에는 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄술폰산 등의 산을 사용할 수 있다.
상기 제 3 단계 및 제 4 단계의 반응에서 구조식 4의 화합물부터 피롤리디논 화합물 5을 거쳐 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법과 조건은 상기 반응식 1에서와 같다.
또한 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하기 위한 출발 물질인 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성의 케탈 유도체를 제공한다. 구체적으로는 하기 반응식 3에서 구조식 2a, 2b의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화학식 2로 표시되는 광학활성의 케탈 유도체는 하기 반응식 3의 반응을 통해 제조된다.
상기식에서, R1,R2, m 및 *는 앞에서 정의한 바와 같고; L은 메탄술포닐옥시 또는 파라톨루엔술포닐옥시이고; Z는 염소(Cl) 또는 O-CO-R3(이때, R3는 에틸, 이소프로필, 이소부틸)이고; P′와 P″는 아민 보호기로서 앞에서 정의한 바와 같으며, P′와 P″는 서로 같거나 다를 수 있다.
본 발명의 화학식 2로 표시되는 광학활성의 케탈 유도체의 제조방법은:
1) 구조식 7의 화합물을 요오드화 메탄과 적절한 염기 하에서 반응시켜 구조식 8의 피롤리딘환에 메틸기가 도입된 화합물을 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 구조식 8의 화합물을 구조식 9의 화합물과 산 촉매 하에서 반응시켜 구조식 10의 케탈 화합물을 제조하는 단계 (제 2 단계);
3) 구조식 10의 케탈 화합물의 에스테르기를 환원시켜 구조식 11의 히드록시메틸 화합물을 제조하는 단계 (제 3 단계);
4) 구조식 11의 화합물 내의 히드록시 (-OH)기를 적절한 이탈기 L로 전환시키는 단계 (제 4 단계);
5) 구조식 12의 화합물 내의 이탈기 L과 소디움아자이드를 반응시켜 구조식 13의 아지도메틸 피롤리딘 화합물을 제조하는 단계 (제 5 단계);
6) 구조식 13의 화합물을 환원시켜 구조식 14의 화합물을 제조하는 단계 (제 6 단계);
7) 구조식 14의 화합물을 프롤린 유도체 15의 화합물과 반응시켜 구조식 16의 디아스테레오머 혼합물을 제조하는 단계 (제 7 단계);
8) 구조식 16의 디아스테레오머 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 각각의 디아스테레오머인 구조식 17과 구조식 18의 화합물을 얻는 단계 (제 8 단계);
9) 원하는 디아스테레오머인 구조식 17 내의 프롤릴기를 탈리하여 광학적으로 순수한 구조식 19의 화합물을 얻는 단계 (제 9 단계); 및
10) 구조식 19의 화합물의 아민 보호기 P′을 탈보호하여 구조식 2a의 목적 화합물을 얻거나, 또는 구조식 19의 화합물에 아민 보호기 P″를 도입하여 구조식 20의 화합물을 얻고 아민 보호기 P′을 탈보호하여 구조식 2b의 목적 화합물을 얻는 단계 (제 10 단계)로 이루어진다.
상기 제 1 단계에서 구조식 7의 베타-케토에스테르 화합물을 요오드화 메탄 (CH3I)과 적절한 염기 하에서 온도 범위 30∼70℃에서 반응시켜 구조식 8의 피롤리딘환에 메틸기가 도입된 화합물을 얻는다. 이때 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 사용하는 것이 바람직하다. 제 2 단계에서 구조식 8의 화합물을 글라이콜류인 구조식 9의 화합물과 파라톨루엔술폰산 등의 산 촉매 하에서 반응시켜 구조식 10의 케탈 화합물을 얻는다. 제 3 단계에서 리튬알루미늄하이드라이드나 소디움보로하이드라이드 등을 이용하여 구조식 10의 케탈 화합물의 에스테르기를 환원시켜 구조식 11의 히드록시메틸 화합물을 얻는다. 소디움보로하이드라이드를 사용할 경우 리튬염 (리튬클로라이드 또는 리튬브로마이드)을 함께 사용하면 반응성이 높아져 효과적이다.
제 4 단계에서 구조식 11의 화합물 내의 히드록시 (-OH)기를 적절한 이탈기 L (메탄설포닐옥시 (-OMs) 또는 파라톨루엔설포닐옥시 (-OTs))로 전환한다. 이를 위하여 화합물 내의 히드록시기를 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 유기염기의 존재 하에 메탄술포닐클로라이드 또는 파라톨루엔술포닐클로라이드와 함께 0∼50℃에서반응시켜 히드록시기가 이탈기 L로 치환된 구조식 12의 화합물을 얻는다.
제 5 단계에서 구조식 12의 화합물 내의 이탈기 L과 소디움아자이드를 반응시켜 구조식 13의 아지도메틸 피롤리딘 화합물을 얻는다. 이때 용매로는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO) 등을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 제 6 단계에서 구조식 13의 화합물 내의 아지도기는 백금, 팔라듐 부착 목탄 (Pd/C; palladium on carbon), 또는 라니-니켈 등과 같은 금속촉매를 이용하여 환원시키거나, 트리페닐포스핀 또는 트리페닐포스파이트 등을 사용하여 테트라히드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 환원시켜 구조식 14의 아미노메틸 피롤리딘 화합물을 좋은 수율로 얻는다.
상기 제 7 단계에서 구조식 14의 화합물을 광학적으로 순수한 구조식 15의 프롤린 유도체와 아미드 결합의 형성을 위한 축합 반응을 시켜 구조식 16의 프롤린 아미드 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 프롤린 유도체는 N-토실-L-프롤릴 클로라이드 또는 N-토실-L-프롤린의 형태로 사용될 수 있다. 구조식 14의 화합물을 N-토실-L-프롤릴 클로라이드와 축합 반응시키는 경우, 염기 하에서 반응을 실시한다. 구체적으로 염기로는 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU) 및 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN)과 같은 유기 염기 또는 탄산나트륨이나 탄산수소나트륨 같은 무기 염기를 사용한다. 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 사용하고, 반응 온도는 -25∼30℃로 하는 것이 바람직하다. 구조식 14의 화합물을 N-토실-L-프롤린과 축합 반응시키는 경우에는, 먼저 N-토실-L-프롤린을 에틸클로로포르메이트와 같은 알킬클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물로 활성화시킨 다음 구조식 14의 화합물과 반응시킨다. 이때의 반응 조건은 상기 N-토실-L-프롤릴 클로라이드를 사용하는 경우와 동일하다.
상기 제 8 단계에서는 디아스테레오머 (diastereomers) 혼합물 상태인 구조식 16의 화합물을 칼럼 분리하여 각각의 디아스테레오머 화합물인 구조식 17과 18을 각각 얻는다.
상기 제 9 단계에서는 본 발명에서 원하는 디아스테레오머 이성질체인 구조식 17의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기로 가수분해하여 프롤릴기가 다시 탈리된 광학적으로 순수한 구조식 19의 화합물을 얻는다.
상기 제 10 단계에서는 구조식 2a의 화합물은 구조식 19의 화합물의 아민 보호기 P′을 탈보호하여 얻고, 구조식 2b의 화합물은 구조식 19의 화합물에 아민 보호기 P″를 도입하여 구조식 20의 화합물을 얻고 아민 보호기 P′을 탈보호하여 얻는다. 이때 아미노 보호기의 탈보호화 반응은 상기 반응식 2에서 구조식 6의 화합물로부터 아민 보호기 P″를 탈보호하여 구조식 4의 화합물을 제조하는 조건과 동일하다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐-4-메틸피롤리딘-3-온의 제조
N-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐피롤리딘-3-온 291 g을 아세톤 1.5 ℓ에 녹이고, 탄산칼륨 200 g과 요오도화메탄 300 ㎖를 차례로 가하여 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노르말 헥산 = 1:6)로 정제하여 목적화합물 237.7 g (수율 : 80.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 1.16(3H, t,J=7.1Hz), 1.36(3H, s), 3.49(1H, d,J=12.0Hz), 3.83(1H, d,J=19.3Hz), 4.00-4.17(3H, m), 4.35(1H, d,J=11.7Hz), 5.16(2H, s), 7.19-7.33(5H, m).
<제조예 2> 2-벤질 4-에틸 4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-2,4-디카르복실레이트의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 214 g을 노르말 헵탄 1 ℓ에 가하고, 네오펜틸글리콜 219 g과 파라톨루엔술폰산 35 g을 차례로 가한 후 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후 디클로로메탄 1 ℓ로 희석하고, 포화된 소디움바이카보네이트 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻은 잔류액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노르말 헥산 = 1:6)로 정제하여 목적화합물 235 g (수율 : 85.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.72(3H, s), 1.19(3H, s), 1.25∼1.28(3H, m), 1.34(3H, s), 3.34-3.60(6H, m), 3.96(1H, d,J=10.8Hz), 4.08(1H, d,J=11.4Hz), 4.11-4.16(1H, m), 4.23-4.25(1H, m), 5.14(2H, d,J=4.6Hz), 7.30-7.38(5H, m)
<제조예 3> 에틸 4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-4-카르복실레이트의 제조
제조예 2에서 얻은 화합물 230 g을 메탄올 2 ℓ에 녹인 후, 10% Pd-C 11.5 g을 가하고 수소압력하에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과한 후, 감압 농축하여 목적화합물 131 g (수율 : 86.8%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.30(3H, s), 0.75(3H, s), 0.82-0.86(6H, m), 2.10(1H, s), 2.26(1H, d,J=12.0Hz), 2.44(1H, d,J=12.2Hz), 2.97-3.11(4H, m), 3.26(1H, d,J=11.7Hz), 3.70-3.79(2H, m)
<제조예 4> 에틸 2-벤질-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸-4-카르복실레이트의 제조
제조예 3에서 얻은 화합물 128.3 g을 아세토니트릴 1 ℓ에 녹인 후, 탄산칼륨 103 g과 벤질클로라이드 69 ㎖를 차례로 가하고 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하고 여과한 후 감압 농축하여 얻은 잔류액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 100%)로 정제하여 목적화합물 204.2 g (수율 : 93.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.66(3H, s), 1.16(3H, s), 1.22∼1.28(3H, m), 1.39(3H, s), 2.65(1H, d,J=9.0Hz), 2.83(1H, d,J=10.0Hz), 3.10(1H, d,J=9.8Hz), 3.19(1H, d), 3.34-3.39(2H, m), 3.45-3.51(2H, m), 3.61(1H, d,J=13.4Hz), 3.74(1H, d,J=13.2Hz), 4.12-4.20(2H, m), 7.21-7.35(5H, m)
<제조예 5> 2-벤질-4-히드록시메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-
아자스피로[4.5]데칸의 제조
제조예 4에서 얻은 화합물 188 g을 테트라히드로퓨란 2 ℓ에 녹이고 0∼5℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 30.8 g을 30분에 걸쳐 가한 후, 0.5시간 동안 교반하였다. 0∼5℃를 유지하면서 반응 혼합액에 물 400 ㎖와 10% 수산화나트륨 수용액 200 ㎖를 차례로 천천히 가한 후 여과하고 유기용매를 감압 농축시켰다. 남은 수용액은 에테르로 추출하고 에테르층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 목적화합물 152.9 g (수율 : 92.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.18(3H, s), 0.52(3H, s), 0.66(3H, s), 1.97(1H, d,J=9.0Hz), 2.30(2H, d,J=9.8Hz), 2.60(1H, d,J=10.0Hz), 2.90-2.97(4H, m), 3.11-3.16(4H, m), 6.71-6.80(5H, m)
<제조예 6> 2-벤질-4-메탄술포닐옥시메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸의 제조
제조예 5에서 얻은 화합물 145.1 g을 디클로로메탄 1.5 ℓ에 녹이고 트리에틸아민 79.5 ㎖를 가한 후, 0∼5℃에서 메탄술포닐클로라이드 36.8 ㎖를 적가하고 반응온도를 서서히 실온까지 올린 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물과 포화-염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 감압 농축하여 목적화합물 177.1 g (수율 : 97.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.62(3H, s), 1.08(3H, s), 1.09(3H, s), 2.33(1H, d,J=9.0Hz), 2.70-2.77(2H, m), 2.84(3H, s), 3.07(1H, d,J=10.2Hz), 3.27(2H, s), 3.32(2H, s), 4.10(1H, d,J=9.5Hz), 4.35(1H, d,J=9.3Hz), 7.17-7.26(5H, m)
<제조예 7> 2-벤질-4-아지도메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-
아자스피로[4.5]데칸의 제조
제조예 6에서 얻은 화합물 160 g을 디메틸포름아미드 1 ℓ에 녹이고 소디움아자이드 68 g을 첨가한 후, 110∼120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 에테르 1 ℓ를 가하여 묽히고 물로 세척하였다. 에테르층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔류액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노르말 헥산 = 1:20)로 정제하여 목적화합물 127 g (수율 : 83.1%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.17(3H, s), 0.60(3H, s), 0.65(3H, s), 1.92(1H, d,J=9.0Hz), 2.24(1H, d,J=9.0Hz), 2.34(1H, d,J=10.0Hz), 2.53(1H, d,J=10.2Hz), 2.87-2.95(5H, m), 3.03(1H, d,J=12.0Hz), 3.10-3.19(2H, m), 6.72-6.82(5H, m)
<제조예 8> (-)-2-벤질-4-(N-토실-L-프롤릴)아미노메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸의 제조
제조예 7에서 얻은 화합물 125g을 에틸아세테이트 1 ℓ에 녹이고 50% 라니-니켈 슬러리 72 ㎖를 가한 후 수소압력하에서 3시간 교반한다. 반응혼합액을 여과 및 농축감압하여 2-벤질-4-아미노메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 107.5g을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 계속하여 다음 반응을 진행하였다.
먼저, N-토실-L-프롤린 104.6g을 디클로로메탄 1.5 ℓ에 녹이고, 이 용액에 트리에틸아민 123 ㎖를 가한 후 에틸클로로포메이트 38 ㎖를 0∼5℃에서 천천히 적가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 같은 온도에서, 앞서 얻은 2-벤질-4-아지도메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 107.5g을 가하고 천천히 온도를 올려 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1 ℓ로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압농축하였다. 잔류액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노르말 헥산 = 2:3)로 정제하여목적화합물을 68.7g (수율 : 32.7%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.72(3H, s), 1.05(3H, s), 1.26(3H, s), 1.45∼1.55(1H, m), 1.60∼1.65(1H, m), 1.70∼1.75(1H, m), 2.20∼2.25(1H, m), 2.44(3H, s), 2.52(1H, d,J=8.8Hz), 2.67(1H, d,J=8.8Hz), 2.89(1H, d,J=10.2Hz), 3.11∼3.15(2H, m), 3.43∼3.60(6H, m), 3.65∼3.67(3H, m), 4.08∼4.11(1H, m), 7.23∼7.35(6H, m), 7.71(2H, d,J=8.3Hz), 7.87∼7.90(1H, m)
[alpha]_D ^25 = -167.86(c=0.32, CHCl3)
<제조예 9> (+)-2-벤질-4-(N- t -부톡시카르보닐)아미노메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸의 제조
이소프로필 알콜 250 ㎖에 제조예 8에서 얻은 화합물 17.5g과 수산화칼륨 30g을 가한 후, 7시간 동안 환류 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압농축하고 물 250 ㎖를 넣어 묽히고 에테르로 2회 추출하여 합한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압농축하여 (+)-2-벤질-4-아미노메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 9.5g을 얻었다. 이 화합물을 더 이상 정제하지 않고 계속하여 다음 반응을 진행하였다.
디클로로메탄 150㎖에 앞서 얻은 (+)-2-벤질-4-아미노메틸-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸 9.5g과 디-t-부틸 디카르보네이트 8.2g을 넣고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압농축하고 잔류액을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트:노르말 헥산 = 1:3)로 정제하여 목적화합물 12.4g (수율 : 97.2%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.60(3H, s), 0.93(3H, s), 1.09(3H, s), 1.36(9H, s), 2.36(1H, d,J=9.0Hz), 2.58(1H, d,J=9.0Hz), 2.71(1H, d,J=10.3Hz), 2.94(1H, d,J=10.3Hz), 3.17(2H, d,J=7.6Hz), 3.33(2H, s), 3.40(2H, s), 3.54(2H, s), 5.33(1H, bs), 7.14∼7.24(5H, m)
[alpha]_D ^25 = +0.65(c=5.07, CHCl3)
<제조예 10> (+)-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4,8,8-트리메틸-
6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]데칸의 제조
제조예 9에서 얻은 화합물 12.4 g을 메탄올 150 ㎖에 녹이고 10% Pd-C 7.0 g을 가한 후 수소 압력 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고 감압 농축하여 목적화합물 8.1 g (수율 : 84.0%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.70(3H, s), 1.00(3H, s), 1.15(3H, s), 1.40(9H, s), 2.46(1H, bs), 2.67(1H, d,J=11.0Hz), 2.89(1H, d,J=12.0Hz), 3.04(1H, d,J=12.0Hz) 3.15∼3.28(3H, m), 3.43∼3.52(3H, m), 5.12(1H, bs)
[alpha]_D ^25 = +129.54(c=0.48, CHCl3)
<실시예 1> (+)-7-(4-{[(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]덱-2-일)-1-사이클로프로필-6-플루오르-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 제조
아세토니트릴 50 ㎖에 제조예 10에서 얻은 화합물 4.44 g, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 3.45 g과 트리에틸아민 2.6 ㎖를 차례로 가한 후, 45∼50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 5.31 g (수율 : 77.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.80(3H, s), 1.07(2H, bs), 1.17(3H, s), 1.24(5H, bs), 1.26(2H, bs), 1.41(9H, s), 3.40(2H, bs), 3.55∼3.60(5H, m), 4.05∼4.32(4H, m), 5.07(1H, bs), 8.03(1H, d,J=12.4Hz), 8.71(1H, s)
[alpha]_D ^25 = +9.77(c=1.19, CHCl3)
<실시예 2> (+)-5-아미노-7-(4-{[(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]덱-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 24 ㎖에 제조예 10에서 얻은 화합물 5.5 g, 5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 2.48 g을 가하고 6시간 동안 환류시킨 다음 반응 혼합액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여 목적화합물 3.5 g (수율 : 70%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.74(3H, s), 1.03(2H, bs), 1.15(5H, bs), 1.25(3H, s), 1.41(9H, s), 3.30∼3.37(2H, m), 3.39∼3.57(5H, m), 3.74(1H, d,J=9.5Hz), 3.84(1H, m), 3.95(1H, d,J=11.0Hz), 4.03(1H, d,J=10.7Hz), 5.14(1H, bs), 6.36(1H, bs), 8.51(1H, s)
[alpha]_D ^25 = +175.42(c=0.52, CHCl3)
<실시예 3> (-)-7-(4-{[(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]덱-2-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 50 ㎖에 제조예 10에서 얻은 화합물 4.0g, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 2.9g과 트리에틸아민 4.61㎖를 차례로 가한 후, 6시간 동안 환류시킨 다음 침전된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 5.6g (수율 : 92.9%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.80(3H, s), 1.15-1.18(2H, m), 1.20(3H, s), 1.23(3H, s), 1.33(2H, d,J=6.3Hz) 1.43(9H, s), 3.24(1H, d,J=9.5Hz), 3.42(2H, d,J=6.1Hz), 3.49-3.63(6H, m), 3.97-4.01(1H, m), 4.10-4.15(1H, m), 5.17(1H, bs),6.84(1H, d,J=7.3Hz), 7.90(1H, d,J=14.2Hz), 8.63(1H, s)
[alpha]_D = -0.53(c=1, CHCl3,27.2℃)
<실시예 4> (+)-7-(4-{[(N-t-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4,8,8-트리메틸-6,10-디옥사-2-아자스피로[4.5]덱-2-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오르-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산의 제조
아세토니트릴 24 ㎖에 제조예 10에서 얻은 화합물 1.5g, 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 1.2g과 트리에틸아민 0.9 ㎖를 차례로 가한 후 6시간 동안 환류시킨 다음 침전된 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 2.1g (수율 : 87.6%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 0.78(3H, s), 1.17(5H, s), 1.23(3H, s), 1.26(2H, d,J=7.1Hz), 1.44(9H, s), 3.39(2H, d,J=5.6Hz), 3.51∼3.61(5H, m), 3.82(1H, bs), 3.96(1H, bs), 4.01(1H, d,J=11.2Hz), 4.08(1H, d,J=11.2Hz), 5.13(1H, bs), 7.78-7.85(1H, m), 8.70(1H, bs)
[alpha]_D ^25 = +35.6(c=1, CHCl3)
<실시예 5> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-옥소피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
진한 염산 25 ㎖에 실시예 1에서 얻은 화합물 5.31 g을 가하고 상온에서 7시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 125 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 목적화합물 3.78 g (수율 : 97.3%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 0.99(2H, bs), 1.18(2H, d,J=8.0Hz), 1.23(3H, s), 3.05(1H, d,J=13.2Hz), 3.11(1H, d,J=13.4Hz) 3.62(1H, m), 4.11(2H, bs), 4.26(1H, d,J=19.0Hz), 4.46(1H, d,J=22.5Hz), 7.96(1H, d,J=12.4Hz), 8.55(1H, s)
[alpha]_D ^25 = +12.93(c=1.13, H2O)
<실시예 6> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-옥소피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
진한 염산 15 ㎖에 실시예 2에서 얻은 화합물 3.05 g을 가하고 7시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 75 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 목적화합물 2.13 g (수율 : 81.1%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.04∼1.11(4H, m), 1.24(3H, s), 3.02(1H, d,J=13.4Hz), 3.09(1H, d,J=13.4Hz) 3.84(1H, d,J=10.7Hz), 3.91(1H, bs), 4.02(1H, d,J=11.0Hz), 4.10(1H, d,J=18.5Hz), 4.17(1H, d,J=18.3Hz) 8.42(1H, s)
[alpha]_D ^25 = -23.64(c=1.41, DMSO)
<실시예 7> (-)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-옥소피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
진한 염산 25 ㎖에 실시예 3에서 얻은 화합물 5.4g을 가하고 7시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 125 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 목적화합물 3.7g (수율 : 89.8%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.08(2H, s), 1.25(3H, s), 1.28(2H, s) 3.03∼3.12(2H, m), 3.63(1H, bs), 3.75∼3.92(2H, m), 4.07(1H, d,J=19.8Hz), 4.27(1H, d,J=19.8Hz), 7.21(1H, d,J=6.8Hz), 7.84(1H, d,J=14.2Hz) 8.59(1H, s)
[alpha]_D ^25 = -23.64(c=1.41, DMSO)
<실시예 8> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-옥소피롤리딘-1-일)-1-
사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
진한 염산 10 ㎖에 실시예 4에서 얻은 화합물 1.9g을 가하고 7시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 50 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 목적화합물 1.4g (수율 : 93.7%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.15(4H, d,J=5.6Hz), 1.24(3H, s), 3.02(1H, d,J=13.4Hz), 3.10(1H, d,J=13.4Hz), 3.83(1H, d,J=10.7Hz), 4.12(1H, d,J=18.3Hz), 4.20(1H, d,J=18.3Hz), 7.78(1H, d,J=13.2Hz) 8.64(1H, s)
[alpha]_D = +13.85 (c=1, CH3OH, 25.5℃)
<실시예 9> (-)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
피리딘 40 ㎖에 실시예 5에서 얻은 화합물 3.78 g과 메톡실아민 염산염 1.62 g을 넣고 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합액을 감압 농축한 후 에틸알콜 40 ㎖를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 3.62 g (수율 : 97.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.05(2H, bs), 1.20(2H, d,J=7.3Hz),1.34(3H, s), 3.08(1H, d,J=13.2Hz) 3.14(1H, d,J=13.2Hz) 3.15(2H, m), 3.66(1H, bs), 3.86(4H, bs), 4.08(1H, d,J=12.7Hz), 4.61(2H, s), 8.99(1H, d,J=12.4Hz), 8.56(1H, s)
[alpha]_D = -1.5 (c=1.2, CH3OH, 27.6℃)
<실시예 10> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-에틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10㎖에 실시예 5에서 얻은 화합물 300mg과 에틸하이드록실아민 염산염 142mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응 혼합액을 감압 농축한 후 에테르 10㎖를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 258mg (수율 : 50.3%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.07(2H, bs), 1.20-1.23(5H, m), 1.35(3H, s), 3.10-3.13(2H, m), 3.69(1H, bs), 3.88(1H, bs), 4.10-4.14(3H, m), 4.62(2H, bs), 8.01(1H, d,J=12.7Hz), 8.57(1H, s)
[alpha]_D = +3.98 (c=1, CH3OH, 23.2℃)
<실시예 11> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)- t -부틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10㎖에 실시예 5에서 얻은 화합물 300mg과t -부틸하이드록실아민 염산염 183mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응 혼합액을 감압 농축한 후 에테르 10 ㎖를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 200mg (수율 : 52.9%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.07-1.12(2H, m), 1.21-1.22(2H, m), 1.26(9H, s), 1.35(3H, s), 3.06(1H, d,J=13.2Hz), 3.15(1H, d,J=13.2Hz), 3.68(1H, bs), 3.89(1H, d,J=13.2Hz), 4.07(1H, d,J=11.9Hz), 4.59(2H, s), 8.03(1H, d,J=8.8Hz), 8.56(1H, s)
[alpha]_D = +9.71 (c=1, CH3OH, 20.7℃)
<실시예 12> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-벤질옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 5에서 얻은 화합물 300mg과 벤질하이드록실아민 염산염 198mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응 혼합액을 감압 농축한 후 에테르 10 ㎖를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 150mg (수율 : 40.0%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.05-1.10(2H, m), 1.19(2H, d,J=7.1Hz), 1.34(3H, s), 3.08(1H, d,J=13.2Hz), 3.14(1H, d,J=13.2Hz), 3.68(1H, bs), 3.89(1H, d,J=12.43Hz), 4.09(1H, d,J=11.47Hz), 4.68(2H, s), 5.16(2H, s), 7.27-7.38(5H, m), 8.02(1H, d,J=12.4Hz), 8.57(1H, s)
[alpha]_D = +14.75 (c=1, CH3OH, 23.8℃)
<실시예 13> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알릴옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 5에서 얻은 화합물 300mg과 알릴하이드록실아민 염산염 134mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반하고, 반응 혼합액을 감압 농축한 후 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 290mg (수율 : 79.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.05(2H, bs), 1.20(2H, d,J=7.1Hz), 1.35(3H, s), 3.07(1H, d,J=13.2Hz), 3.14(1H, d,J=13.2Hz), 3.67(1H, bs),3.88(1H, d,J=12.0Hz) 4.08(1H, bs), 4.60-4.64(4H, m), 5.17(1H, d,J=10.5Hz), 5.28(1H, d,J=17.3Hz), 5.92-6.01(1H, m), 7.97(1H, d,J=12.5Hz), 8.54(1H, s)
[alpha]_D = +7.98 (c=1, CH3OH, 25.6℃)
<실시예 14> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-
메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 20 ㎖에 실시예 6에서 얻은 화합물 2.13 g과 메톡실아민 염산염 1.20 g을 넣고 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 이소프로필알콜 20 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 1.98 g (수율 : 94.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 0.98(2H, bs), 1.03(2H, d,J=6.8Hz), 1.28(3H, s), 3.00(1H, d,J=13.2Hz), 3.05(1H, d,J=13.2Hz), 3.59(1H, d,J=10.8Hz), 3.79(4H, bs), 3.91(1H, bs), 4.25(1H, d,J=17.3Hz), 4.41(1H, d,J=17.3Hz), 8.45(1H, s)
[alpha]_D = -1.2 (c=1.0, CH3OH, 27.7℃)
<실시예 15> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-에틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 6에서 얻은 화합물 200mg과 에틸하이드록실아민 염산염 66mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응혼합액을 감압농축하고 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 165mg (수율 : 75.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, ppm) 1.12-1.20(4H, m), 1.28(3H, t,J=7.1Hz), 1.30(3H, s), 3.02(1H, d,J=13.2Hz), 3.08(1H, d,J=13.2Hz), 3.64(1H, d,J=10.7Hz), 3.84(1H, d,J=10.5Hz), 3.96(1H, bs), 4.03-4.09(2H, m), 4.30(1H, d,J=17.3Hz), 4.43(1H, d,J=17.3Hz), 8.48(1H, s)
[alpha]_D = -24.69 (c=1, CH3OH, 23.1℃)
<실시예 16> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-t-부틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 6에서 얻은 화합물 300mg과 t-부틸하이드록실아민 염산염 170mg을 넣고 70℃에서 7시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 에테르 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 181mg (수율 : 49.5%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.05-1.09(4H, m), 1.23(9H, s), 1.31(3H, s), 3.00(1H, d,J=13.2Hz), 3.08(1H, d,J=13.2Hz), 3.64(1H, d,J=10.5Hz), 3.84(1H, d,J=10.5Hz), 3.96(1H, bs), 4.26(1H, d,J=17.3Hz), 4.39(1H, d,J=17.3Hz), 8.46(1H, s)
[alpha]_D = -22.23 (c=1, CH3OH, 20.4℃)
<실시예 17> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-벤질옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 6에서 얻은 화합물 300mg과 벤질하이드록실아민 염산염 162mg을 넣고 70℃에서 7시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 아세토니트릴10㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 280mg (수율 : 75.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.04-1.07(4H, m), 1.30(3H, s), 3.01(1H, d,J=13.2Hz), 3.09(1H, d,J=13.2Hz), 3.65(1H, d,J=10.5Hz), 3.85(1H, d,J=10.5Hz), 3.93(1H, bs), 4.34(1H, d,J=17.32Hz), 4.47(1H, d,J=17.3Hz), 5.12(2H, s), 7.28-7.36(5H, m), 8.47(1H, s)
[alpha]_D = -4.25 (c=1, CH3OH, 28.2℃)
<실시예 18> (-)-5-아미노-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알릴옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 6에서 얻은 화합물 500mg과 알릴하이드록실아민 염산염 186mg을 넣고 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 아세토니트릴10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 445mg (수율 : 79.2%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.02-1.09(4H, m), 1.30(3H, s), 3.01(1H, d,J=13.2Hz), 3.09(1H, d,J=13.2Hz), 3.64(1H, d,J=10.5Hz), 3.84(1H, d,J=10.5Hz), 3.95(1H, bs), 4.33(1H, d,J=17.3Hz), 4.46(1H, d,J=17.3Hz), 4.57(2H, d,J=5.40Hz), 5.16(1H, d,J=10.5Hz), 5.25(1H, d,J=19.04Hz,), 5.91-6.00(1H, m), 8.47(1H, s)
[alpha]_D = -24.54 (c=1, CH3OH, 22.1℃)
<실시예 19> (-)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-메틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 7에서 얻은 화합물 300mg과 메톡실아민 염산염 92mg을 넣고 50℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응혼합액을 감압농축하고 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 265mg (수율 : 80.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.14(2H, bs), 1.31(2H, bs), 1.36(3H, s), 3.09-3.15(2H, m), 3.61(1H, bs), 3.74(1H, bs), 3.86(4H, s), 4.44(2H, s), 7.21(1H, s), 7.84(1H, d,J=14.15Hz), 8.59(1H, s)
[alpha]_D = -16.5 (c=1, CH3OH, 22.8℃)
<실시예 20> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-에틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 7에서 얻은 화합물 300mg과 에틸하이드록실아민 염산염 107mg을 넣고 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응혼합액을 감압농축하고 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 235mg (수율 : 71.3%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.13-1.15(2H, m), 1.21(3H, t,J=6.95Hz), 1.28-1.39(5H, m), 3.07(1H, d,J=13.0Hz), 3.14(1H, d,J=13.0Hz), 3.58(1H, d,J=10.5Hz), 3.72(1H, bs), 3.86(1H, d,J=10.6Hz), 4.12(2H, q,J=7.1Hz), 4.44(2H, s), 7.19(1H, d,J=7.55Hz), 7.79(1H, d,J=13.9Hz), 8.53(1H, s)
[alpha]_D = +23.68 (c=1, CH3OH, 23.3℃)
<실시예 21> (-)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)- t -부틸옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 7에서 얻은 화합물 300mg과t-부틸하이드록실아민 염산염 183mg을 넣고 60℃에서 7시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 에테르 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 245mg (수율 : 69.7%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.08-1.14(2H, m), 1.24(9H, s), 1.28-1.34(2H, m), 1.36(3H, s), 3.05(1H, d,J=13.2Hz), 3.14(1H, d,J=13.2Hz), 3.56(1H, d,J=10.8Hz), 3.69(1H, bs), 3.84(1H, d,J=13.2Hz), 4.35-4.45(2H,m), 7.17(1H, d,J=7.6Hz), 7.80(1H, d,J=10.0Hz), 8.52(1H, s)
[alpha]_D = -7.05 (c=1, CH3OH, 21.6℃)
<실시예 22> (+)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-벤질옥시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의 제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 7에서 얻은 화합물 300mg과 벤질하이드록실아민 염산염 197mg을 넣고 50℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응혼합액을 감압농축하고 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 237mg (수율 : 64.7%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.12(2H, bs), 1.33(2H, bs), 1.36(3H, s), 3.07(1H, d,J=13.2Hz), 3.15(1H, d,J=13.2Hz), 3.58(1H, d,J=10.5Hz), 3.70(1H, bs), 3.87(1H, d,J=10.8Hz), 4.50(2H, bs), 5.15(2H, s), 7.19(1H, d,J=7.5Hz), 7.26-7.38(5H, m), 7.78(1H, d,J=13.9Hz), 8.52(1H, s)
[alpha]_D = +7.47 (c=1, CH3OH, 23.7℃)
<실시예 23> (-)-7-(4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실산 염산염의제조
피리딘 10 ㎖에 실시예 8에서 얻은 화합물 300mg과 메톡실아민 염산염 117mg을 넣고 60℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응혼합액을 감압농축하고 아세토니트릴 10 ㎖를 가하여 1시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴과 에테르로 차례로 세척한 후 건조하여 목적화합물 210mg (수율 : 65.1%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD, ppm) 1.23(4H, bs), 1.30(3H, s), 3.02(1H, d,J=13.1Hz), 3.07(1H, d,J=13.1Hz), 3.64(1H, d,J=10.5Hz), 3.80-3.86(4H, m), 4.00(1H, bs), 4.30(1H, d,J=17.3Hz), 4.64(1H, d,J=17.3Hz), 7.70(1H, d,J=13.2Hz), 8.59(1H, s)
[alpha]_D = -20.98 (c=1, CH3OH, 21.7℃)
<실험예 1> 시험관내 ( in vitro ) 항균활성 시험
본 발명의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 항균 화합물로서의 유용성을 평가하기 위해, 뮬러-힌톤 한천 (Muller-Hinton agar)을 사용하여 2배수 아가 희석에 의한 한천배지 희석법 (Hoechst 345)에 의거하여 시험 약물들의 최소 성장저해 농도 (MIC; Minimum Inhibitory Concentration, ㎍/㎖)를 측정하였다.
이때, 대조 약물로는 공지의 화합물인 사이프로플록사신과 스파플록사신을 사용하였으며, 또한 실시예 화합물들의 거울상 이성질체와 라세믹 혼합물을 비교약물로 사용하였다. 균의 접종은 약 107균체 형성단위/㎖를 포함하도록 하였다. 균의 성장은 37℃에서 약 18시간 경과된 후에 관찰하였고, 메티실린 내성균주에 있어서는 30℃에서 약 48시간 경과된 후에 관찰하였다. 시험 균주는 훽스트 (Hoechst) 표준 균주를 사용하였다. 그 결과는 표 1 및 표 2에 나타내었다.
시험관내 (in vitro) 항균활성 (㎍/㎖)
균 주 실시예 9 실시예 14 실시예 19 사이프로-플록사신 스파-플록사신
표준균주 스트렙토코커스 피오게네스 308A 0.025 0.004 0.049 3.125 0.391
스트렙토코커스 피오게네스 77A 0.013 <0.002 0.013 0.391 0.391
스트렙토코커스 페시움 MD 8b 0.049 0.013 0.049 0.391 0.391
스타필로코커스 아우레우스 SG511 0.004 <0.002 0.004 0.195 0.098
스타필로코커스 아우레우스 285 0.007 <0.002 0.007 0.781 0.049
스타필로코커스 아우레우스 503 0.004 <0.002 0.007 0.391 0.049
에쉐리키아 콜라이 DC 0 0.004 0.004 0.007 0.195 0.195
에쉐리키아 콜라이 DC 2 0.195 <0.002 0.195 0.098 0.025
슈도모나스 애루기노사 1771M 0.391 0.195 0.195 0.098 0.098
엔터로박터 클로아케 P99 0.025 <0.002 0.025 0.013 0.007
내성균주 스타필로코커스 아우레우스 88E <0.002 <0.002 0.007 0.781 0.098
스타필로코커스 아우레우스 121E <0.002 <0.002 0.007 0.781 0.098
스타필로코커스 아우레우스 208E <0.002 <0.002 0.007 0.781 0.098
스타필로코커스 아우레우스 256E <0.002 <0.002 0.007 0.781 0.098
스타필로코커스 아우레우스 690E <0.002 <0.002 0.004 0.391 0.049
스타필로코커스 아우레우스 692E <0.002 <0.002 0.004 0.391 0.049
스타필로코커스 아우레우스 693E <0.002 <0.002 0.007 0.391 0.049
스타필로코커스 아우레우스 179 0.098 0.013 0.195 12.500 6.250
스타필로코커스 아우레우스 241 0.098 0.013 0.195 12.500 6.250
스타필로코커스 아우레우스 293 0.098 0.013 0.195 12.500 6.250
스타필로코커스 아우레우스 303 0.098 0.013 0.195 12.500 3.125
스타필로코커스 에피더미디스 319 0.195 0.025 0.391 100.00 12.500
스타필로코커스 에피더미디스 329 0.195 0.025 0.391 50.000 12.500
상기 표 1은 실시예 9, 실시예 14 및 실시예 19의 화합물의 항균력이 기존의 대표적 퀴놀론계 항균제인 사이프로플록사신과 스파플록사신보다 훨씬 뛰어나다는 것을 보여준다.
구체적으로 실시예 9의 화합물은 그람 양성균에 대하여 기존의 대표적인 퀴놀론계 항균제인 사이프로플록사신에 비해 4∼112배, 스파플록사신에 비해 4∼30배 우수하고, 그람 음성균에 대해서는 대표적인 균주인 에쉐리키아 콜라이에 있어서 사이프로플록사신과 스파플록사신에 대등한 항균력을 보여주고 있다. 특히, 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스에 대해서는 사이프로플록사신에 비해 128∼390배, 스파플록사신에 비해 24∼64배 우수하다.
또한 실시예 14의 화합물은 그람 양성균에 대하여 사이프로플록사신에 비해 30∼781배, 스파플록사신에 비해 24∼195배 우수하고, 그람 음성균에 대해서는 대표적인 균주인 에쉐리키아 콜라이에 있어서 사이프로플록사신에 비해 49배, 스파플록사신에 비해 12∼49배 우수한 항균력을 보여주고 있다. 특히, 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스에 대해서는 사이프로플록사신에 비해 129∼962배, 스파플록사신에 비해 24∼481배 우수하다. 실시예 19의 화합물도 그람 양성균, 그람 음성균, 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스 모두에 있어서, 실시예 9와 14의 화합물의 경향과 비슷하며, 특히 그람 양성균 및 내성균주에 있어서, 기존의 사이프로플록사신 및 스파플록사신보다 월등한 항균력을 보여주고 있다.
시험관내 (in vitro) 항균활성 (㎍/㎖)
내 성 균 주 실시예 9의 화합물 실시예 9화합물의라세믹 혼합물 실시예 9화합물의거울상이성질체 실시예 14의 화합물 실시예 14화합물의라세믹 혼합물 실시예 14화합물의거울상이성질체 실시예 19의 화합물 실시예 19화합물의라세믹 혼합물 실시예 19화합물의거울상이성질체
스타필로코커스 아우레우스 88E <0.002 0.007 0.025 <0.002 <0.002 0.007 0.007 0.013 0.098
스타필로코커스 아우레우스 121E <0.002 0.007 0.049 <0.002 <0.002 0.013 0.007 0.013 0.098
스타필로코커스 아우레우스 208E <0.002 0.007 0.049 <0.002 <0.002 0.013 0.007 0.013 0.098
스타필로코커스 아우레우스 256E <0.002 0.007 0.025 <0.002 <0.002 0.013 0.007 0.013 0.098
스타필로코커스 아우레우스 690E <0.002 0.004 0.025 <0.002 <0.002 0.004 0.004 0.007 0.049
스타필로코커스 아우레우스 692E <0.002 <0.002 0.025 <0.002 <0.002 0.004 0.004 0.013 0.049
스타필로코커스 아우레우스 693E <0.002 0.007 0.025 <0.002 <0.002 0.004 0.007 0.013 0.098
스타필로코커스 아우레우스 179 0.098 0.195 1.563 0.013 0.025 0.195 0.195 0.391 3.125
스타필로코커스 아우레우스 241 0.098 0.195 1.563 0.013 0.025 0.195 0.195 0.391 3.125
스타필로코커스 아우레우스 293 0.098 0.195 1.563 0.013 0.025 0.195 0.195 0.391 3.125
스타필로코커스 아우레우스 303 0.098 0.195 0.781 0.013 0.025 0.195 0.195 0.391 3.125
스타필로코커스 에피더미디스 319 0.391 0.391 6.250 0.025 0.049 0.781 0.391 0.781 12.500
스타필로코커스 에피더미디스 329 0.391 0.781 12.500 0.025 0.098 1.563 0.391 0.781 12.500
상기 표 2는 실시예 9, 실시예 14 및 실시예 19의 화합물이 그들 각각의 라세믹 혼합물 및 그들 각각의 거울상 이성질체보다도 내성균주에 대한 항균 활성이 상당히 우수함을 보여주고 있다.
구체적으로 실시예 9의 화합물은 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및스타필로코커스 에피더미디스에 대해서 그의 라세믹 혼합물에 비해 최대 4배 이상, 그의 거울상 이성질체에 비해서는 8∼32배 우수하다.
또한 실시예 14의 화합물은 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스에 대해서 그의 라세믹 혼합물에 비해 최대 4배 이상, 그의 거울상 이성질체에 비해서는 2∼63배 우수하다.
또한 실시예 19의 화합물은 내성균주인 스타필로코커스 아우레우스 및 스타필로코커스 에피더미디스에 대해서 그의 라세믹 혼합물에 비해 2배 우수하고, 그의 거울상 이성질체에 비해서는 12∼32배 우수하다. 이와 같이 상기 표 1과 표 2에서 항균력을 비교한 결과, 본 발명의 화합물들이 기존의 퀴놀론계 항균제는 물론 그들 각각의 라세믹 혼합물과 거울상 이성질체보다 우수하다는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 약동력학 시험
본 발명의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체들의 약물로서의 인체의 유용 가능성을 평가하기 위하여, 공지의 사이프로플록사신을 대조 약물로 하여 체내에서의 동태를 비교하였다.
SD 래트 (rat)를 16시간 동안 절식시킨 다음, 실시예의 화합물은 40㎎/5㎖/㎏의 용량으로하고, 대조약물인 경우는 50㎎/5㎖/㎏ 으로 약물을 경구 투여하였다. 정해진 채혈시간에 안구 채혈을 시행하고, 채혈 후 즉시 혈장을 분리하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 약동력학 변수들을 정량 분석하였다.
약동력학적 시험
실시예 9의 화합물 실시예 14의 화합물 사이프로플록사신
최고혈중농도Cmax(㎍/㎖) 9.06±2.040 6.67±3.327 4.39±1.220
최고농도시간Tmax (hr) 2.00 1.00 0.50
반감기t1/2(hr) 4.50 6.94 2.07
혈중분포면적AUC(㎍·h/㎖)0-6hr 90.82 68.77 12.72
상기 표 3은 실시예 9의 화합물과 실시예 14의 화합물 모두 공지의 대표적인 퀴놀론계 항균제인 사이프로플록사신보다 최고 혈중 농도 [Cmax(㎍/㎖)], 반감기[t1/2(hr)] 및 혈중분포면적 [AUC; Area Under Curve(㎍ㆍhr/㎖)]에 있어서 모두 우수하다는 것을 보여주고 있다.
이상의 결과로부터 본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 생체 내 약동력학적 특성이 기존의 항균제에 비하여 매우 향상되었다는 것을 알 수 있다.
<실험예 3> 광독성 시험
퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐 원소가 있을 때에는 흔히 광독성이 나타나는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명의 실시예 14의 화합물에서도 광독성이 문제가 되는지 조사하였다. 이때, 대조 약물로서 공지의 스파플록사신과 실시예 14의 화합물의 거울상 이성질체인 (+)체 화합물 및 그의 라세믹 혼합물을 사용하였고,음성 대조군으로서 약물을 투여하지 않은 마우스를 사용하였다.
CD-1 수컷 마우스를 16시간 동안 절식시키고 나서, 약물을 각각 50 ㎎/㎏씩 마우스에 경구 투여하고 즉시 UVA 광원 하에 방치하여 4.5시간 동안 조사하였다. 이때 마우스와 광원과의 거리는 15 ㎝를 유지하였다. 광독성 평가의 주된 인자로서 마우스 귀의 손상 여부를 측정하였는데, UV 조사 완료 후 각각 24시간, 48시간이 경과하였을 때 측정하였다. 마우스 귀의 두께는 전자식 켈리퍼스를 사용하여 측정하고 그 평균값을 계산하여 부종을 평가하였다. 또한 마우스 귀의 홍반 정도를 관찰하였다.
UVA 조사 후 마우스 귀의 두께
투여량(㎎/㎏) 조사 후 귀의 두께 (㎜)
조사 전 24시간 후 48시간 후
음성 대조군 0 18.1±1.13 20.0±0.76 20.5±0.76
실시예 14의 화합물 50 18.5±0.76 21.6±0.52 21.6±0.52
실시예 14화합물의라세믹 혼합물 50 17.6±0.52 23.5±1.31 24.4±2.33
실시예 14화합물의거울상 이성질체 50 17.8±0.89 36.3±3.01 44.5±4.0
스파플록사신(양성 대조군) 50 18.1±0.64 38.0±2.73 46.0±4.31
48시간 동안 UVA 광원 조사했을 때, 실시예 14의 화합물의 라세믹 혼합물을 투여한 마우스 귀의 두께는 조사 전에 비하여 39% 증가하는 등, 중간 정도의 부종과 홍반을 보였다. 같은 시간 동안 UVA 조사했을 때, 실시예 14 화합물의 거울상 이성질체인 화합물과 스파플록사신을 투여한 마우스 귀의 두께는 조사 전에 비하여150% 이상이나 증가하는 등, 심각한 부종과 극심한 홍반을 유발하였다. 반면 실시예 14의 화합물을 시험 약물로 투여한 마우스의 경우, 홍반은 전혀 관찰되지 않았고 귀의 두께는 조사 전에 비하여 16.8% 증가하였는데, 그 표준편차를 고려한다면 이것은 약물을 투여하지 않은 음성 대조군의 13.2%의 범위 내에 드는 것이다. 결국 본 발명의 실시예 14의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 퀴놀론 모핵의 8번 위치에 할로겐을 포함하고 있음에도 불구하고 기존의 화합물과는 달리 광독성을 거의 나타내지 않는다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 구체적으로 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7-위치에 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 기존의 퀴놀론계 항균제의 문제점이 되어왔던 그람 양성균에 현저히 향상된 항균활성을 보이면서 그람음성균에도 여전히 우수한 항균활성을 나타내었다. 특히, 기존의 퀴놀론계 항균제는 이미 효과를 상실한 메티실린 내성균 및 기존의 퀴놀론 내성균주에 대해서도 탁월한 활성을 나타내고 있다. 더욱이 본 발명의 화학식 1로 표시되는 상기 화합물은 그 라세믹 혼합물 및 그의 거울상 이성질체보다 항균 활성이 뛰어나기 때문에, 훨씬 적은 투여량으로도 기존의 것과 동등 또는 그 이상의 항균 효과를 나타낼 수 있어 신체에 부담을 덜 주게 되는 장점이 있다.
또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 상기 화합물들은 기존의 퀴놀론계 항균제에 비하여 약동력학적 특성도 향상되어 최고 혈중 농도, 반감기 및 혈중 분포 면적 등 모든 부문에서 매우 우수하다.
결국, 뛰어난 항균력과 우수한 약동력학으로 인하여, 본 발명의 화합물은 기존의 퀴놀론계 항생제 또는 본 발명의 화합물의 라세믹 혼합물이나 그의 다른 거울상 이성질체에 비하여 투여량을 2-4배 이상 감소시킬 수 있는 장점을 가지고 있음을 알 수 있다.
더욱이 본 발명의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 퀴놀론 모핵의 8-위치에 할로겐 (예, 플루오로)이 도입되어 있는데도, 기존의 퀴놀론계 항균제 또는 상기 화합물의 라세믹 혼합물이나 그의 거울상 이성질체가 심각한 광독성을 나타내는 것과는 달리, 광독성이 거의 나타나지 않는 장점이 있다.
따라서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 상기 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체는 뛰어난 항균 효과를 나타내며 독성이 현저히 적으므로, 기존의 퀴놀론계 항균제는 물론 상기 퀴놀린 카르복실산 유도체의 라세믹 혼합물과 그의 다른 거울상 이성질체를 대체하여 사람 및 동물의 세균성 감염의 예방 또는 치료의 목적을 위해 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 광학활성을 유발하는 4-아미노메틸-4-메틸-3-(Z)-알콕시이미노피롤리딘 치환체를 퀴놀론 모핵의 7-위치에 갖는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물.
    화학식 1
    상기 화학식에서 Q는 C-H, C-F, C-Cl, N이고, Y는 H 또는 NH2이고, R은 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알릴기 또는 벤질기이며 *는 광학적으로 순수한 비대칭탄소를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 C1-C2의 알킬기 또는 알릴기이고, Q는 C-H, C-F 또는 N이고, Y는 H 또는 NH2임을 특징으로하는 광학활성의 퀴놀린카르복실산 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물.
  3. 1) 하기 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 하기 구조식 2a의 케탈 화합물을 산 수용체 존재 하에서 축합 반응을 시켜 하기 구조식 4로 표시되는 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체를 제조하는 단계 (제 1 단계);
    2) 제 1 단계에서 제조된 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체 4에 탈케탈화 반응을 수행하여 피롤리디논 화합물 5를 제조하는 단계 (제 2 단계); 및
    3) 제 2 단계에서 제조된 피롤리디논 화합물 5를 염기 존재 하에 알콕실아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 목적 화합물을 얻는 단계 (제 3 단계)로 이루어지는 제 1 항의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    상기 반응식에서, Q, Y, R 및 *은 각각 앞에서 정의한 바와 같고; X는 할로겐 원자인데 바람직하게는 불소 또는 염소이며; R1과 R2은 수소 또는 메틸인데, R1이 수소이면 R2도 수소이고, R1이 메틸이면 R2도 메틸이고; m은 0 또는 1이다.
  4. 1) 하기 구조식 3의 퀴놀론 모핵을 갖는 화합물과 구조식 2b의 케탈 화합물을 산 수용체 존재 하에서 축합 반응시켜 구조식 6의 중간체를 제조하는 단계 (제 1 단계);
    2) 제 1 단계에서 제조한 구조식 6의 화합물 내의 아민 보호기(P″)를 그 종류에 따라 탈보호 반응을 시켜 구조식 4의 화합물을 제조하는 단계 (제 2 단계);
    3) 제 2 단계에서 제조한 구조식 4의 화합물을 탈케탈화 반응을 시켜 구조식 5의 피롤리디논 화합물을 제조하는 단계 (제 3 단계);
    4) 제 3 단계에서 제조한 구조식 5의 화합물을 알콕실아민과 반응시켜 화학식 1의 목적 화합물을 얻는 단계 (제 4 단계)로 이루어지는 제 1 항의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    상기 반응식에서, Q, X, Y, R, R1,R2,m 및 *은 각각 앞에서 정의한 바와 같고; P″는 아민 보호기를 나타낸다
  5. 제 4 항에 있어서, 구조식 6의 화합물 내의 아민 보호기 P″를 탈보호하는 반응과 케탈기를 탈보호하기 위한 반응을 동시에 수행하기 위해 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄술폰산을 사용하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 광학활성의 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 4-위치가 비대칭탄소인 광학활성의 케탈 유도체.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서, R1과 R2은 수소 또는 메틸인데, R1이 수소이면 R2도 수소이고, R1이 메틸이면 R2도 메틸이고; P는 수소 또는 아민 보호기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; *는 광학적으로 순수한 비대칭탄소를 의미한다.
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