JP5213961B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents
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- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
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- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
- C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
Nα-アクリロイル-L-トリプトファン[化合物1]
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物2]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物3]
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物4]
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物5]
Nα-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物6]
Nα-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物7]
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物8]
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物9]
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物10]
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物11]
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物12]
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物13]
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物14]
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物15]
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン[化合物16]
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物17]
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物18]
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物19]
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物20]
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物22]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド[化合物23]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン[化合物24]
Nα-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物25]
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物26]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物27]
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物28]
1-メチル-Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物29]
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物30]
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物31]
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物32]
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物33]
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物34]
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物35]
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物36]
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物37]
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシン[化合物38]
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物39]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物40]
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物42]
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物43]
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物44]
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン[化合物45]
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物46]
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物47]
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物48]
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物49]
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物50]
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物51]
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物52]
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシン[化合物53]
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物54]
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン[化合物55]
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物56]
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物57]
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物58]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン[化合物59]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸[化合物60]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物62]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩[化合物63]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン[化合物64]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン[化合物65]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン[化合物66]
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン[化合物67]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン[化合物68]
1-エチル-Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物69]
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン [化合物70]
1-n-ブチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物71]
1-ベンジル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物72]
Nα-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物73]
Nα-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物74]
Nα-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物75]
Nα-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物76]
Nα-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物77]
Nα-クロトノイル-L-トリプトファン[化合物78]
Nα-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン[化合物79]
Nα-チグロイル-L-トリプトファン[化合物80]
Nα-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン [化合物81]
Nα-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物82]
尚、上記化合物1〜82の内、化合物1、2、4〜11、13、14、38、はナトリウム塩として、また化合物60は二ナトリウム塩として、それぞれ下記実施例において合成した。
Nα-アクリロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)のクロロホルム(120 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(14 mL)を加え、更にアクリル酸(1.6 mL)を加えた。次いで、DCC(4.9 g)の塩化メチレン(30 mL)溶液を滴下した。室温で24時間かき混ぜた後、溶媒を半分減圧下で留去し、アセトンを加え一晩冷凍庫に静置した。トリエチルアミン塩酸塩とDCウレアをろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=19:1)で精製して表題化合物(1.5 g, 28%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(7.3 g)の塩化メチレン(180 mL)懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(4.8 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(7.1 g)及びWSC・HCl(6.6 g)を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=100:1)で精製して、表題化合物(8.9 g, 76%)を結晶として得た。
Nα-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-アセトキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.7 g, 98%)を非晶質固体として得た。
Nα-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-アセトキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 93%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(2.9 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.4 g)、WSC・HCl(3.9 g)及び塩化メチレン(130 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(7.1 g, 99%)を油状物として得た。
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.3 mL)、3-フルオロケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(3.2 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.2 g, 74%)を油状物として得た。
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、4-フルオロケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.3 g, 74%)を油状物として得た。
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、ケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.7 g, 67%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.6 mL)、2-シアノケイ皮酸(3.3 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.8 g, 99%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL,)、2-トリフルオロメチルケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 70%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(4.8 mL)、2-メトキシケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.2 g, 88%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2-クロロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 99%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.9 g, 85%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.5 g, 99%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.1 g, 90%)を油状物として得た。
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ケイ皮酸(4.0 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.6 g, 64%)を結晶として得た。
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(3.4 g)、WSC・HCl(2.7 g, 14.1 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.9 g, 94%)を油状物として得た。
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.2 mL)、ベンゾフラン-2-カルボン酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(5.6 g, 98%)を油状物として得た。
Nα-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、クマリン-3-カルボン酸(2.7 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.0 g, 43%)を油状物として得た。
1-メチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
メタノール(150 mL)に塩化チオニル(16.7 mL)を0 ℃で滴下した後、1-メチル-L-トリプトファン(10.0 g)を室温で加えた。そのまま20時間かき混ぜた後、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(10.7 g, 87%)を得た。
Nα-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(3.0 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(2.5 g)、WSC・HCl(2.4 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.9 g, 83%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(4.0 g)、トリエチルアミン(2.3 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(3.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 54%)を油状物として得た。
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.1 mL)、4-フルオロケイ皮酸(1.4 g)、WSC・HCl(1.6 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.7 g, 94%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.4 g)、トリエチルアミン(0.72 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(1.0 g)、WSC・HCl(1.0 g)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(1.1 g, 51%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.54 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(0.72 g)、WSC・HCl(0.75 g)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(0.73 g, 49%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.1 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(1.5 g)、WSC・HCl(1.6 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 98%)を油状物として得た。
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例20で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.54 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(0.94 g)、WSC・HCl(0.75 g)及び塩化メチレン(40 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(0.93 g, 55%)を油状物として得た。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
炭酸カリウム(6.2 g)のDMF(50 mL)懸濁液に、Nα-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファン(10.0 g)のDMF(70 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間かき混ぜた。次いで、ヨードメタン(2.8 mL)のDMF(25 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製して表題化合物(9.0 g, 86%)を結晶として得た。
1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例28で得られた化合物(8.9 g, 25.7 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(19 mL)を室温で滴下して、そのまま15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(7.2 g, 99%)を得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例29で得られた化合物(4.0 g)、トリエチルアミン(2.2 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(3.0 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.8 g, 86%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファンメチルエステルの製造。
D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(1.6 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 86%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
N-tert-ブトキシカルボニル-L-チロシン(50.0 g)、ヨードメタン(28 mL)、炭酸カリウム(62.0 g)及びDMF(500 mL)から、実施例28と同様にして表題化合物(50.7 g, 92%)を油状物として得た。
O4-メチル-L-チロシンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例32で得られた化合物(50.6 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(123 mL)及び塩化メチレン(400 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(33.7 g, 84%)を結晶として得た。
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(3.3 g)、アクリル酸(1.1 mL)、DCC(3.4 g)、トリエチルアミン(9.5 mL, 68.2 mmol)及びクロロホルム(140 mL)から、実施例1と同様にして表題化合物(2.1 g, 58%)を結晶として得た。
N-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(8.0 g)、トリエチルアミン(5.4 mL)、2-アセトキシケイ皮酸(8.1 g)、WSC・HCl(7.5 g)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(8.8 g, 68%)を結晶として得た。
N-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、3-アセトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 96%)を油状物として得た。
N-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、4-アセトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.6 g, 79%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(4.8 g)、トリエチルアミン(3.3 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.9 g)、WSC・HCl(4.5 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.0 g, 86%)を結晶として得た。
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.4 mL)、3-フルオロケイ皮酸(1.6 g)、WSC・HCl(1.9 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 99%)を油状物として得た。
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、4-フルオロケイ皮酸(1.9 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.5 g, 69%)を非晶質固体として得た。
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、ケイ皮酸(1.7 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(1.0 g, 29%)を油状物として得た。
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-シアノケイ皮酸(2.1 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.2 g, 86%)を結晶として得た。
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-トリフルオロメチルケイ皮酸(2.6 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.1 g, 99%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)、2-メトキシケイ皮酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 76%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2-クロロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.9 g, 76%)を結晶として得た。
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,6-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.1 g, 82%)を結晶として得た。
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,4-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.0 g, 80%)を結晶として得た。
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、2,5-ジフルオロケイ皮酸(2.2 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 74%)を結晶として得た。
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ケイ皮酸(3.5 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 70%)を油状物として得た。
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、4-フェノキシケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.3 g, 74%)を結晶として得た。
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、ベンゾフラン-2-カルボン酸(2.0 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.4 g, 96%)を油状物として得た。
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例33で得られた化合物(2.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)、クマリン-3-カルボン酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.3 g)及び塩化メチレン(70 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.8 g, 71%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシンメチルエステルの製造。
L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.5 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.0 g)、WSC・HCl(3.5 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.3 g, 88%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリンメチルエステルの製造。
L-セリンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(2.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.8 g)、WSC・HCl(3.2 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニンメチルエステルの製造。
L-メチオニンメチルエステル塩酸塩(2.5 g)、トリエチルアミン(2.1 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.5 g)、WSC・HCl(2.9 g, 15.0 mmol)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(3.7 g, 95%)を油状物として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル-L-グルタミン酸ジエチルエステルの製造。
L-グルタミン酸ジエチルエステル(4.0 g)、トリエチルアミン(5.2 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(3.5 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(4.0 g, 68%)を非晶質固体として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nδ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステルの製造。
Nα-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(3.0 mL)、2-フルオロケイ皮酸(3.1 g)、WSC・HCl(4.1 g)及び塩化メチレン(100 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.9 g, 99%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステルの製造。
Nω-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩(10.0 g)、トリエチルアミン(5.6 mL)、2-フルオロケイ皮酸(6.7 g)、WSC・HCl(7.7 g)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(10.2 g, 74%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステルの製造。
Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステル塩酸塩(5.0 g)、トリエチルアミン(1.8 mL)、2-フルオロケイ皮酸(2.1 g)、WSC・HCl(2.4 g)及び塩化メチレン(150 mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(6.1 g, 99%)を非晶質固体として得た。
Nα-アクリロイル-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物1]の製造。
実施例1で得られた化合物(1.0 g, 3.7 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5.6 mL)を室温で加えた。そのまま2時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ(2.8 mmol/g)(2.0 g)でpHを約7に調整した。ビーズをミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテルでろ取して表題化合物(0.9 g, 87%)を得た。
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物2]の製造。
実施例2で得られた化合物(5.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(37 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.3 g, 94%)を結晶として得た。
Nα-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物6]の製造。
実施例3で得られた化合物(4.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.8 g, 65%)を結晶として得た。
Nα-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物7]の製造。
実施例4で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(33 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 90%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物3]の製造。
実施例5で得られた化合物(7.1 g)のメタノール(290 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(29 mL)を室温で滴下した。そのまま29時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加えた。希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取して、表題化合物(5.4 g, 79%)を得た。
Nα-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物4]の製造。
実施例6で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 86%)を非晶質固体として得た。
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物5]の製造。
実施例7で得られた化合物(3.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.0 g, 98%)を結晶として得た。
Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物8]の製造。
実施例8で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(32 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(3.7 g, 98%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物9]の製造。
実施例9で得られた化合物(5.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.3 g, 73%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物10]の製造。
実施例10で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(1.6 g, 46%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物11]の製造。
実施例11で得られた化合物(5.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(42 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.9 g, 55%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物12]の製造。
実施例12で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.7 g, 85%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物13]の製造。
実施例13で得られた化合物(3.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.7 g, 68%)を非晶質固体として得た。
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩[化合物14]の製造。
実施例14で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(4.1 g, 89%)を非晶質固体として得た。
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物15]の製造。
実施例15で得られた化合物(4.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.9 g, 99%)を結晶として得た。
Nα-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン[化合物16]の製造。
実施例16で得られた化合物(2.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 83%)を結晶として得た。
Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物18]の製造。
実施例17で得られた化合物(4.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(4.2 g, 89%)を結晶として得た。
Nα-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物20]の製造。
実施例18で得られた化合物(5.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)及びメタノール(230 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.7 g, 69%)を結晶として得た。
Nα-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン[化合物21]の製造。
実施例19で得られた化合物(2.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.7 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(1.9 g, 99%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物26]の製造。
実施例21で得られた化合物(3.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(28 mL)及びメタノール(140 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 62%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物27]の製造。
実施例22で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.5 g, 85%)を結晶として得た。
Nα-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物28]の製造。
実施例23で得られた化合物(2.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.5 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 80%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物31]の製造。
実施例24で得られた化合物(1.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL)及びメタノール(40 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.76 g, 74%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物32]の製造。
実施例25で得られた化合物(0.73 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL)及びメタノール(27 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.54 g, 77%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物33]の製造。
実施例26で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15.0 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.1 g, 74%)を結晶として得た。
1-メチル-Nα-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物35]の製造。
実施例27で得られた化合物(0.93 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.1 mL)及びメタノール(30 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(0.81 g, 90%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン[化合物68]の製造
実施例30で得られた化合物(4.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.5 g, 75%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン[化合物24]の製造。
実施例31で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.8 g, 95%)を結晶として得た。
N-アクリロイル-O4-メチル-L-チロシンナトリウム塩[化合物38]の製造。
実施例34で得られた化合物(1.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(70 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(1.9 g, 97%)を結晶として得た。
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物39]の製造。
実施例35で得られた化合物(6.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(38 mL)及びメタノール(300 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(4.4 g, 85%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物43]の製造。
実施例36で得られた化合物(3.1 g)のメタノール(240 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)を室温で滴下して、そのまま17時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(1.4 g, 51%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物44]の製造。
実施例37で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19 mL)及びメタノール(190 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.2 g, 57%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物40]の製造。
実施例38で得られた化合物(5.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(24 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(4.2 g, 76%)を結晶として得た。
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物41]の製造。
実施例39で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.7 g, 61%)を結晶として得た。
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物42]の製造。
実施例40で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.2 g, 90%)を結晶として得た。
O4-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン[化合物45]の製造。
実施例41で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.0 g, 62%)を結晶として得た。
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物46]の製造。
実施例42で得られた化合物(3.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.7 g, 89%)を結晶として得た。
O4-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物47]の製造。
実施例43で得られた化合物(4.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.3 g, 83%)を結晶として得た。
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物48]の製造。
実施例44で得られた化合物(1.6 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(1.2 g, 75%)を結晶として得た。
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物49]の製造。
実施例45で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.4 g, 79%)を結晶として得た。
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物50]の製造。
実施例46で得られた化合物(3.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.8 g, 95%)を結晶として得た。
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物51]の製造。
実施例47で得られた化合物(2.9 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)及びメタノール(120 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.7 g, 96%)を結晶として得た。
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物52]の製造。
実施例48で得られた化合物(2.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.4 g, 89%)を結晶として得た。
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O4-メチル-L-チロシン[化合物53]の製造。
実施例49で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.3 g, 71%)を結晶として得た。
O4-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン[化合物55]の製造。
実施例50で得られた化合物(3.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.1 g, 99%)を結晶として得た。
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物57]の製造。
実施例51で得られた化合物(3.4 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.6 g, 78%)を結晶として得た。
N-(クマリン-3-カルボニル)-O4-メチル-L-チロシン[化合物58]の製造。
実施例52で得られた化合物(2.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(11 mL)及びメタノール(110 mL)から、実施例90と同様にして表題化合物(2.1 g, 80%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン[化合物59]の製造。
実施例53で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21 mL)及びメタノール(200 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.6 g, 93%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン[化合物66]の製造。
実施例54で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(39 mL)及びメタノール(390 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(2.9 g, 73%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン[化合物67]の製造。
実施例55で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例64と同様にして表題化合物(3.0 g, 85%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸ニナトリウム塩[化合物60]の製造。
実施例56で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(34 mL)及びメタノール(150 mL)から、実施例60と同様にして表題化合物(2.4 g, 62%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nδ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンの製造。
実施例57で得られた化合物(6.9 g)のメタノール(260 mL)に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(26 mL)を室温で滴下し、そのまま21時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(5.4 g, 81%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩[化合物63]の製造。
実施例111で得られた化合物(5.4 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(11 mL)及び塩化メチレン(200 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(4.1 g, 90%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンの製造。
実施例58で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)及びメタノール(160 mL)から、実施例111と同様にして表題化合物(3.8 g, 98%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩[化合物61]の製造。
実施例113で得られた化合物(3.8 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(7.0 mL)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例29と同様にして表題化合物(3.0 g, 92%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-Nω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンの製造。
実施例59で得られた化合物(3.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL)及びメタノール(80 mL)から、実施例111と同様にして表題化合物(2.8 g, 91%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン[化合物64]の製造。
実施例115で得られた化合物(2.8 g)の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸(50 mL)を室温で滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して表題化合物(1.4 g, 68%)を得た。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
3-シアノケイ皮酸(9.0 g)及びN-ヒドロキシコハク酸イミド(9.0 g)の塩化メチレン(300 mL)懸濁液に、WSC・HCl(15.0 g)を0 ℃で加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた結晶を、ジエチルエーテルを用いてろ取して表題化合物(13.0 g, 93%)を得た。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
4-シアノケイ皮酸(5.0 g)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(5.0 g)、WSC・HCl(8.3 g)及び塩化メチレン(150 mL)より、実施例117と同様にし表題化合物(6.2 g, 79%)を結晶として得た。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-フェニルアクリル酸エステルの製造。
α-シアノケイ皮酸(10.0 g)及びN-ヒドロキシコハク酸イミド(10.0 g)の塩化メチレン(300 mL)懸濁液に、WSC・HCl(16.6 g)を0℃で加え、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(6.9 g, 44%)を結晶として得た。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステルの製造。
α-シアノ-2-フルオロケイ皮酸(12.0 g)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(10.8 g)、WSC・HCl(18.1 g)及び塩化メチレン(300 mL)から、実施例119と同様にして表題化合物(8.0 g, 44%)を結晶として得た。
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物17]の製造。
L-トリプトファン(3.0 g)の水(80 mL)−ジオキサン(80 mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.3 g)を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。次いで、実施例117で得られた化合物(4.2 g)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で1/3容に濃縮した後、10%クエン酸水溶液で酸性にして析出した結晶をろ取した。結晶を水洗して表題化合物(4.6 g, 87%)を得た。
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物19]の製造。
L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例118で得られた化合物(2.6 g)、水(80 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.9 g, 53%)を結晶として得た。
Nα-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物25]の製造。
L-トリプトファン(2.5 g)、炭酸水素ナトリウム(1.1 g)、実施例119で得られた化合物(3.3 g)、水(70 mL)及びジオキサン(150 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.3 g, 29%)を結晶として得た。
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物22]の製造。
L-トリプトファン(3.0 g)、炭酸水素ナトリウム(1.3 g)、実施例120で得られた化合物(4.2 g)、水(80 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(2.5 g, 45%)を結晶として得た。
Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファンアミドの製造。
Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファン-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル(5.0 g)のTHF(150 mL)溶液に、30%アンモニア水(3.3 mL)を0 ℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、石油エーテル及び少量のジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取して表題化合物(3.6 g, 91%)を得た。
L-トリプトファンアミドの製造。
実施例125で得られた化合物(3.6 g)のメタノール(300 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で5%パラジウム/炭素(0.36 g)を加え、水素雰囲気、室温で16時間かき混ぜた。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去して表題化合物(2.1 g, 95%)を油状物として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド[化合物23]の製造。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(2.7 g)のTHF(80 mL)溶液に、化合物128(2.1 g)のTHF(80 mL)懸濁液を0℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。DMF(10 mL)を加えた後、室温で更に19時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=40:1)で精製して表題化合物(1.6 g, 43%)を結晶として得た。
1-メチル-Nα-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物29]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-フェニルアクリル酸エステル(2.3 g)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.1 g, 33%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物30]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)の水(60 mL)−ジオキサン(60 mL)懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)を0 コCで加え、室温で30分かき混ぜた。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-シアノフェニル)アクリル酸エステル(2.5 g, 9.2 mmol)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物(0.96 g, 27%)を非晶質固体として得た
Nα-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物34]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、実施例117で得られた化合物(2.5 g)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(3.1 g, 90%)を結晶として得た。
Nα-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物36]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)、実施例118で得られた化合物(2.5 g,)、水(60 mL)及びジオキサン(140 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(1.8 g, 53%)を非晶質固体として得た
Nα-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン[化合物37]の製造。
1-メチル-L-トリプトファン(2.1 g)の水(60 mL)−ジオキサン(60 mL)懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(0.8 g)を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。実施例120で得られた化合物(2.6 g, 9.2 mmol)のジオキサン(80 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で21時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BW-127ZH, クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、表題化合物(0.6 g, 17%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物54]の製造。
O4-メチル-L-チロシン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例117で得られた化合物(2.8 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(1.8 g, 50%)を非晶質固体として得た。
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O4-メチル-L-チロシン[化合物56]の製造。
O4-メチル-L-チロシン(2.0 g)、炭酸水素ナトリウム(0.9 g)、実施例118で得られた化合物(2.8 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例121と同様にして表題化合物(1.6 g, 43%)を結晶として得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン[化合物65]の製造。
L-グルタミン(2.0 g)、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(3.6 g)、炭酸水素ナトリウム(1.2 g)、水(60 mL)及びジオキサン(160 mL)から、実施例129と同様にして表題化合物(2.3 g, 58%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン[化合物62]の製造。
L-チロシン(3.0 g)、ピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル(4.6 g)、炭酸水素ナトリウム(1.5 g)、水(80 mL)及びジオキサン(80 mL)から、実施例132と同様にして表題化合物(2.2 g, 41%)を結晶として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、ヨードエタン(13.2 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)を加え、室温で64時間かき混ぜた。反応混合物を10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=200:1)で精製して、表題化合物(5.7 g, 52%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(2.8 g)、塩化メチレン(100 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(6.0 g)、2-ヨードプロパン(9.8 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(0.7 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(1.6 g, 23%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、1-ヨードブタン(19 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(6.2 g, 52%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例137で得られた化合物(5.7 g)のDMF(80 mL)溶液に、炭酸カリウム(3.6 g)及びヨードメタン(1.6 mL)を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物(4.8 g, 81%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例138で得られた化合物(1.6 g)、炭酸カリウム(0.94 g)、ヨードメタン(0.42 mL)及びDMF(40 mL)から、実施例140と同様にして表題化合物(1.4 g, 86%)を油状物として得た。
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例139で得られた化合物(6.2 g)、炭酸カリウム(3.6 g)、ヨードメタン(1.6 mL)及びDMF(100 mL)から、実施例140と同様にして表題化合物(4.2 g, 65%)を油状物として得た。
1-エチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例140で得られた化合物(4.8 g)の塩化メチレン(175 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(17.5 mL)を室温で滴下し、そのまま17時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(2.9 g, 74%)を得た。
1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例141で得られた化合物(1.4 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(4.8 mL)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(0.75 g, 66%)を結晶として得た。
1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例142で得られた化合物(4.2 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(14.0 mL)及び塩化メチレン(140 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(2.2 g, 63%)を結晶として得た。
1-エチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例143で得られた化合物(2.8 g)の塩化メチレン(70 mL)懸濁液に、0 ℃でトリエチルアミン(1.5 mL)、2-フルオロケイ皮酸(1.8 g)及びWSC・HCl(2.1 g)を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製して、表題化合物(2.7 g, 70%)を結晶として得た。
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例144で得られた化合物(0.7 g)、トリエチルアミン(0.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(0.44 g)、WSC・HCl(0.50 g)及び塩化メチレン(20 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(0.9 g, 98%)を油状物として得た。
1-n-ブチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例145で得られた化合物(2.0 g)、トリエチルアミン(1.0 mL)、2-フルオロケイ皮酸(1.2 g)、WSC・HCl(1.4 g)及び塩化メチレン(60 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(2.1 g, 77%)を油状物として得た。
1-エチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物69]の製造。
実施例146で得られた化合物(2.6 g)のメタノール(100 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(9.9 mL)を室温で滴下して、そのまま23時間かき混ぜた。反応混合物を1/5容に濃縮し、水を加え希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物(2.3 g, 93%)を得た。
Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン [化合物70]の製造。
実施例147で得られた化合物(0.98 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3.6 mL)及びメタノール(40 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(0.67 g, 71%)を結晶として得た。
1-n-ブチル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン [化合物71]の製造。
実施例148で得られた化合物(2.1 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(7.5 mL)及びメタノール(75 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(1.8 g, 87%)を結晶として得た。
1-ベンジル- N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
水酸化ナトリウム(4.6 g)、塩化メチレン(160 mL)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン(10.0 g)、臭化ベンジル(20 mL)及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素(1.1 g)から、実施例137と同様にして表題化合物(12.2 g, 77%)を油状物として得た。
1-ベンジル-L-トリプトファンベンジルエステル塩酸塩の製造。
実施例152で得られた化合物(12.2 g)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液(31 mL)及び塩化メチレン(300 mL)から、実施例143と同様にして表題化合物(8.6 g, 81%)を結晶として得た。
1-ベンジル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
実施例153で得られた化合物(1.0 g)、トリエチルアミン(0.4 mL)、2-フルオロケイ皮酸(0.43 g)、WSC・HCl(0.50 g)及び塩化メチレン(50 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(0.97 g, 77%)を油状物として得た。
1-ベンジル- Nα-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物72]の製造。
実施例154で得られた化合物(0.97 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.7 mL)及びメタノール(27 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(0.57 g, 71%)を結晶として得た。
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、2-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.2 g, 98%)を油状物として得た。
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.3 g, 99%)を油状物として得た。
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-n-ブチルケイ皮酸(2.9 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.8 g, 99%)を油状物として得た。
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、4-i-プロピルケイ皮酸(2.7 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.5 g, 98%)を油状物として得た。
N-クロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(4.0 g)、トリエチルアミン(2.6 mL)、クロトン酸(1.6 g)、WSC・HCl(3.6 g)及び塩化メチレン(110 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.4 g, 98%)を油状物として得た。
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、3-メチルクロトン酸(1.4 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(2.7 g, 77%)を結晶として得た。
N-チグロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、チグリン酸(1.4 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(3.5 g, 99%)を油状物として得た。
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、トランス-2-ヘキセン酸(1.6 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(3.7 g, 99%)を油状物として得た。
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(3.0 g)、トリエチルアミン(2.0 mL)、α-メチルケイ皮酸(2.3 g)、WSC・HCl(2.7 g)及び塩化メチレン(80 mL)から、実施例146と同様にして表題化合物(4.0 g, 94%)を油状物として得た。
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物73]の製造。
実施例156で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.6 g, 88%)を結晶として得た。
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物74]の製造。
実施例157で得られた化合物(4.2 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.7 g, 92%)を結晶として得た。
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物75]の製造。
実施例158で得られた化合物(4.3 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.7 g, 89%)を結晶として得た。
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物76]の製造。
実施例159で得られた化合物(4.8 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(4.0 g, 87%)を結晶として得た。
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン[化合物77]の製造。
実施例160で得られた化合物(4.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.8 g, 87%)を結晶として得た。
N-クロトノイル-L-トリプトファン[化合物78]の製造。
実施例161で得られた化合物(4.4 g)のメタノール(230 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(23 mL)を加え、そのまま20時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、表題化合物(3.0 g, 71%)を非晶質固体として得た。
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン[化合物79]の製造。
実施例162で得られた化合物(2.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(13 mL)及びメタノール(130 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(1.9 g, 78%)を非晶質固体として得た。
N-チグロイル-L-トリプトファン[化合物80]の製造。
実施例163で得られた化合物(3.5 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(2.3 g, 70%)を非晶質固体として得た。
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン[化合物81]の製造。
実施例164で得られた化合物(3.7 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18 mL)及びメタノール(180 mL)から、実施例171と同様にして表題化合物(2.1 g, 58%)を非晶質固体として得た。
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン[化合物82]の製造。
実施例165で得られた化合物(4.0 g)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)及びメタノール(170 mL)から、実施例149と同様にして表題化合物(3.4 g, 89%)を結晶として得た。
本発明化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験(侵害受容性疼痛モデル動物)を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本発明化合物を0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、また、対照群には0.5%%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7%(v/v)酢酸/生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率(平均値±標準誤差)を次式により算出した。
抑制率(%)=(対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数)÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用いた。また、用量依存性の検定にはJockheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。
上記試験結果の一例を表11及び12に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は優れた鎮痛効果を示した。
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢を経過したWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法(Pain、50巻、355-363頁、1992年)に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール(35 mg/kg, 腹腔内投与)麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント(North Coast Medical Inc.製)を用い、Chaplan等(J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年)およびLee等(J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年)の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50%反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50%反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50%反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7匹で群構成した。
本発明化合物10mgを、必要な場合は等量の水酸化ナトリウムで適宜ナトリウム塩にして、各々水5mLに溶解した。これらの本発明化合物水溶液を5化合物ずつ混合して、各化合物を0.4mg/mLずつ含む混合溶液を調製し、絶食した6週齢Wistar系SPF雄性ラットにゾンデを用いて単回経口投与(各化合物2mg/5mL/kg、n=5)した。投与後0.25、0.5、1、2、4、8時間の時点で尾静脈からヘパリン添加毛細管を用いて約150μLを採血した後、該毛細管を遠心分離して血漿を採取した。血漿試料は、除蛋白後、上清を希釈して各測定試料液を調製した。LC-MSを用いて各測定試料液における本発明化合物の濃度を定量し、本発明化合物のCmax(最高血漿中濃度)及びAUC(血中濃度曲線下面積、0―∞時間)を算出した。
上記試験結果の一例を表15に示す。本発明化合物は、Cmax及びAUC共に高い値を示し、経口投与時のラット血中への移行性が優れていることが確認された。
Claims (24)
- R5がヒドロキシである請求項1記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R2が水素である請求項2記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1がインドールである請求項3記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がシアノで置換されているフェニルである請求項4記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフッ素で置換されているフェニルである請求項4記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフェノキシで置換されているフェニルである請求項4記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1が炭素数1乃至6のアルキルでN位が置換されているインドールである請求項3記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がシアノで置換されているフェニルである請求項8記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフッ素で置換されているフェニルである請求項8記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフェノキシで置換されているフェニルである請求項8記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1が炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニルである請求項3記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がシアノで置換されているフェニルである請求項12記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R4がフッ素で置換されているフェニルである請求項12記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1がアミノ又はグアニジノで置換されている炭素数1乃至6のアルキルである請求項3記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R1がヒドロキシである請求項3記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R2がシアノである請求項2記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- R5がアミノ、R2が水素である請求項1記載のアミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
- N α -[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
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---|---|---|---|---|
JP5210405B2 (ja) * | 2010-03-17 | 2013-06-12 | 日本臓器製薬株式会社 | アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法 |
CN102126981A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-07-20 | 天津工业大学 | 一类含有l-氨基酸基团的手性单体 |
CN109526961B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-03-30 | 华南农业大学 | 苯丙烯酸化合物在预防和/或治疗植物病害中的应用 |
EP4069208A4 (en) * | 2019-12-05 | 2024-01-10 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | ACYLATED ACTIVE INGREDIENTS AND METHODS FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES AND NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER |
US20210388142A1 (en) * | 2020-06-16 | 2021-12-16 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Amino acid-based polymerizable compounds and ophthalmic devices prepared therefrom |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63258841A (ja) * | 1987-04-15 | 1988-10-26 | Ajinomoto Co Inc | チロシン誘導体及びその用途 |
JP2005521892A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-07-21 | イグジィリオン ゲーエムベーハー アンド コー.カーゲー | 被分析物の分析方法 |
WO2005072723A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Mogam Biotechnology Research Institute | Pharmaceutical composition comprising hydroxylphenyl derivatives of rosmarinic acid for anticancer |
JP2005529181A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-09-29 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | カルボキサミド誘導体 |
WO2007030761A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Acyclic 1,4-diamines and uses thereof |
US20070066646A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-03-22 | Genmedica Therapeutics Sl | Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof |
JP2007516950A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-28 | アステラス製薬株式会社 | プロスタグランジンe2アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 |
JP2007520491A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ベンゾフラン−2−カルボン酸{(s)−3−メチル−1−[(4s,7r)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法 |
JP2007262050A (ja) * | 2005-12-16 | 2007-10-11 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | アディポネクチン産生増強剤 |
JP2008508348A (ja) * | 2004-08-02 | 2008-03-21 | ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ | 銅含有アミンオキシダーゼを阻害するための化合物およびその使用 |
CN101195582A (zh) * | 2006-12-01 | 2008-06-11 | 黄振华 | 肉桂酰胺衍生物 |
JP2008543847A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-04 | クリーブランド バイオラブス, インコーポレイテッド | リポペプチドを用いてアポトーシスから保護するための方法 |
JP2011213718A (ja) * | 2010-03-17 | 2011-10-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1066984A1 (ru) * | 1982-05-31 | 1984-01-15 | Институт Биологической И Медицинской Химии Амн Ссср | Способ получени @ -3-/2-фурил/-акрилоильных производных аминокислот или пептидов |
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DE102006033321A1 (de) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Medizinische Verwendung von N-Phenylpropenoyl-Aminosäurederivaten und verwandten Verbindungen |
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Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63258841A (ja) * | 1987-04-15 | 1988-10-26 | Ajinomoto Co Inc | チロシン誘導体及びその用途 |
JP2005521892A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-07-21 | イグジィリオン ゲーエムベーハー アンド コー.カーゲー | 被分析物の分析方法 |
JP2005529181A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-09-29 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | カルボキサミド誘導体 |
JP2007516950A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-28 | アステラス製薬株式会社 | プロスタグランジンe2アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 |
JP2007520491A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ベンゾフラン−2−カルボン酸{(s)−3−メチル−1−[(4s,7r)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法 |
WO2005072723A1 (en) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Mogam Biotechnology Research Institute | Pharmaceutical composition comprising hydroxylphenyl derivatives of rosmarinic acid for anticancer |
JP2008508348A (ja) * | 2004-08-02 | 2008-03-21 | ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ | 銅含有アミンオキシダーゼを阻害するための化合物およびその使用 |
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US20070066646A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-03-22 | Genmedica Therapeutics Sl | Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof |
WO2007030761A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Acyclic 1,4-diamines and uses thereof |
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JP2011213718A (ja) * | 2010-03-17 | 2011-10-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012062199; KATRITZKY,A. R.,ET AL.: '"Chiral N-(Coumarin-3-ylcarbonyl)-alpha-amino Acids: Fluorescent Markers for Amino Acids and Dipeptides' SYNTHESIS No.13, 20080516, PP.2013-2022 * |
JPN6012062200; WEISS,B.,ET AL.: '"Synthesis of Long Chain Fatty Acid Amides of Amino Acids"' JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY VOL.24,NO.9, 1959, P.1367 * |
JPN6012062200; WEISS,B.,ET AL.: '"Synthesis of Long Chain Fatty Acid Amides of Amino Acids"' JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, VOL.24,NO.9, 1959, P.1367 * |
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