CN109890797B - 可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

Description

可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物
发明领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物中异常细胞生长(诸如癌症)的新颖碳核苷(carbonucleoside)衍生物。本发明还涉及使用这样的化合物以治疗哺乳动物(特别是人类)中异常细胞生长的方法，并且涉及作为抗癌剂的药物组合物。
发明背景
精氨酸残基通过甲基化的翻译后修饰对许多关键细胞过程(包括染色质重建；基因转录；蛋白质翻译；信号转导；RNA剪接及细胞增殖)而言是重要的。精氨酸甲基化通过蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)催化。总计存在九个PRMT成员，并且据报告八个对目标底物具有酶促活性。
酶的蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族利用S-腺苷甲硫氨酸(SAM)来将甲基转移至目标蛋白上的精氨酸残基。I型PRMT催化单甲基精氨酸及不对称性二甲基精氨酸的形成，而II型PRMT催化单甲基精氨酸及对称性二甲基精氨酸的形成。PRMT5为II型酶，其两次将甲基自SAM转移至精氨酸的两个ω-胍基氮原子上，从而导致蛋白质底物的ω-NG、N’G二对称性甲基化。
PRMT5蛋白在细胞核及细胞质二者中均被发现，且具有多种蛋白质底物，诸如组蛋白、转录因子及剪接体蛋白。PRMT5具有结合配体Mep50(甲基小体(methylosome)蛋白50)，且在多个蛋白复合体中起作用。PRMT5通过组蛋白的甲基化而与涉及发育、细胞增殖及分化的染色质重建复合体(SWI/SNF，NuRD)及表观遗传控制基因(包括肿瘤抑制基因)相关联(Karkhanis，V.等人，Versatility of PRMT5Induced Methylation in Growth Controland Development，Trends Biochem Sci 36(12)633-641(2011))。PRMT5还通过与募集PRMT5来甲基化数种转录因子p53(Jansson，M.等人，Arginine Methylation Regulatesthe p53Response，Nat.Cell Biol.10，1431-1439(2008))、E2F1(Zheng，S.等人，ArginineMethylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control by E2F-1，Mol Cell52(1)，37-51(2013))、HOXA9(Bandyopadhyay，S.等人，HOXA9Methylation byPRMT5is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte AdhesionMolecules，Mol.Cell.Biol.32(7)：1202-1213(2012))及NFκB(Wei，H.等人，PRMT5dimethylates R30of the p65Subunit to Activate NFκB，PNAS110(33)，13516-13521(2013))的蛋白质复合体结合来控制基因表达。在细胞质中，PRMT5具有一组不同的涉及其他细胞功能(包括RNA剪接(Sm蛋白)、高尔基体组装(gml30)、核糖体生物合成(RPS10)、piRNA介导的基因沉默(Piwi蛋白)及EGFR信号转导(Karkhanis，2011))的底物。
关于PRMT5的额外文献包括：Aggarwal，P.等人，(2010)Nuclear Cyclin D1/CDK4Kinase Regulates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth viaActivation of the PRMT5Methyltransferase，Cancer Cell 18：329-340；Bao，X.等人，Overexpression of PRMT5Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with PoorDisease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer，J Histochem Cytochem61：206-217(2013)；ChoE.等人，Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1，EMBOJ.31(7)1785-1797(2012)；Gu，Z.等人，Protein Arginine Methyltransferase5Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate CancerCells，PLoS One 7(8)e44033(2012)；Gu，Z.等人，Protein Arginine Methyltransferase5is Essential for Growth of Lung Cancer Cells，Biochem J.446：235-241(2012)；Kim，J.等人，Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNAMicroarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in GastricCancer Cells，Clin Cancer Res.11(2)473-482(2005)；Nicholas，C.等人，PRMT5isUpregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression ofMITF and p27(Kipl)，PLoS One 8(9)e74710(2012)；Powers，M.等人，Protein ArginineMethyltransferase 5Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of theTumor Suppressor Programmed Cell Death 4，Cancer Res.71(16)5579-5587(2011)；Wang，L.等人，Protein Arginine Methyltransferase 5Suppresses the Transcriptionof the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells，Mol.CellBiol.28(20)，6262-6277(2008)。
PRMT5在许多癌症中过表达，并且已在患者样品及包括B细胞淋巴瘤和白血病(Wang，2008)的细胞及下列实体肿瘤中观察到：胃(Kim 2005)、食道(Aggarwal，2010)、***(Powers，2011)、肺(Gu，2012)、***(Gu，2012)、黑色素瘤(Nicholas 2012)、结肠(Cho，2012)及卵巢(Bao，2013)。在许多这样的癌症中，PRMT5的过表达与不良预后相关。PRMT5底物的异常精氨酸甲基化已与除癌症外的其他适应症诸如代谢失调症、炎性和自身免疫病以及血红蛋白病相关。
发明概述
考虑到在调节多种生物过程中所起的作用，PRMT5为用小分子抑制剂加以调节的有吸引力的目标。迄今为止，几乎没有开发出有效的PRMT5抑制剂，且没有PRMT5抑制剂进入临床中。
下文描述的本发明化合物的各实施方案可与本文中描述的本发明化合物的与其组合的实施方案不一致的任何其他实施方案组合。此外，下文描述本发明的各实施方案设想在本发明的化合物的药学上可接受的盐的范围内。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文中描述的所有化合物的描述中。
本发明包括其中提供式(I)的化合物的实施方案：
本发明的实施方案包括式(I)的化合物：
Figure BDA0001967312280000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4和N(R4)2，其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R2为氢、卤素、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基或N(R5)2，其中各R5独立地为氢或(C1-C8)烷基，或者两个R5连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
各R3独立地选自氢、羟基、NH2；(C1-C8)烷基或者具有1-8个原子的杂烷基，或者当D为C(R3)2时，R3额外选自氟、结合至G上的原子以形成稠合至G的环的(C1-C8)亚烷基或亚杂烷基，其中R3任选地被1-6个R8取代；
各R9独立地为氢或氟；
D为C(R3)2、NR3、O、S或S(O)1-2；
G为稠合至(C3-C10)环烷基或杂环基环系的(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基环系；
各R8不存在或者独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4、N(R4)2、CN、卤素和CON(R4)2，其中两个R8任选地连接以形成4-6元螺环烷基环、环烷基稠环或者跨越G的亚烷基桥，并且其中两个R8任选地连接以形成羰基；
其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
Q不存在或者为选自O、S、NH和(C1-C8)亚烷基的二价基团；
如果Z存在，则V为N或C，其中如果V形成双键，则V为碳，或者如果Z不存在，则V为N或CH且与W形成双键；
W为N或C，其中如果W形成双键，则W为碳；
如果Y存在，则X为N或C，其中如果X形成双键，则X为碳，或者如果Y不存在，则X为O、NR16或C(R16)2，其中R16为H或甲基；
Y不存在或者为CR10、N、NR10、O或S，或者如果Z不存在，则Y不存在或者为氢或(C1-C8)烷基，其中如果Y为CR10，则各R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤素、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R11)2，其中当Y为CR10或N时，Y与相邻的环成员形成双键，并且其中各R11独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R11连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，或者Y为C(R10)2并且两个R10以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；
Z不存在或者为CR12、N、NR12、O或S，或者如果Y不存在，则Z不存在或者为氢或(C1-C8)烷基，其中各R12独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R13)2，其中如果Z为CR12或N，则Z与相邻的环成员形成双键，其中各R13独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R13连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且其中如果X为N，V为C，W为C并且Y为CR10，则Z不为NR12，或者Z为C(R12)2并且两个R12以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；并且
各-----不存在或者为任选存在的键，其中可存在不超过两个非相邻的-----。
本发明的实施方案还包括式(II)的化合物：
Figure BDA0001967312280000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4和N(R4)2，其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R2为氢、卤素、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基或N(R5)2，其中各R5独立地为氢或(C1-C8)烷基，或者两个R5连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
各R3独立地选自氢、羟基、NH2；(C1-C8)烷基或者具有1-8个原子的杂烷基，或者当D为C(R3)2时，R3额外选自氟、结合至G上的原子以形成稠合至G的环的(C1-C8)亚烷基或亚杂烷基，其中R3任选地被1-6个R8取代；
各R9独立地为氢或氟；
D为C(R3)2、O或S(O)1-2；
G为(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基环系；
R15为具有1-8个原子的杂烷基，其结合至G上的原子并且任选地被1-6个R8取代，或者R15为亚杂烷基，其结合至G上的原子，任选地被1-6个R8取代，并且结合至G上相邻的原子(即当R15为亚杂烷基时，R15的两个末端结合至G环上相邻的碳上)；
各R8不存在或者独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4、N(R4)2、CN、卤素和CON(R4)2，其中两个R8任选地连接以形成4-6元螺环烷基环、环烷基稠环或者跨越G的亚烷基桥，并且其中两个R8任选地连接以形成羰基；
其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
Q不存在或者为选自O、S、NH和(C1-C8)亚烷基的二价基团；
V为N或C，其中如果V形成双键，则V为碳；
W为N或C，其中如果W形成双键，则W为碳；
X为N或C，其中如果X形成双键，则X为碳；
Y为CR10、N、NR10、O或S，其中各R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基，或者如果Y为CR10，则R10任选地选自卤素、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R11)2，其中当Y为CR10或N时，Y与相邻的环成员形成双键，并且其中各R11独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R11连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，或者Y为C(R10)2并且两个R10以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；
Z为CR12、N、NR12、O或S，其中各R12独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基，或者如果Z为CR12，则R12任选地选自氟、氯、溴、碘、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R13)2，其中如果Z为CR12或N，则Z与相邻的环成员形成双键，其中各R13独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R13连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且其中如果X为N，V为C，W为C并且Y为CR10，则Z不为NR12，或者Z为C(R12)2并且两个R12以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；并且
各-----为任选存在的键，其中可存在不超过两个非相邻的-----，
条件是当G为C10芳基或10元杂芳基时，D为S(O)1-2。
本发明的其它实施方案包括式(III)的化合物：
Figure BDA0001967312280000041
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4和N(R4)2，其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R2为氢、卤素、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基或N(R5)2，其中各R5独立地为氢或(C1-C8)烷基，或者两个R5连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
各R3独立地为氢、羟基或NH2；或者当D为C(R3)2时，R3额外选自氟；
各R9独立地为氢或氟；
D为C(R3)2、O或S(O)1-2；
E为NR1、CH2、C(R1)2、O或-S(O)2；
各R8不存在或者独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4、N(R4)2、CN、卤素和CON(R4)2，其中两个R8任选地连接以形成4-6元螺环烷基环、环烷基稠环或者跨越G的亚烷基桥，并且其中两个R8任选地连接以形成羰基；
其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
Q不存在或者为选自O、S、NH和(C1-C8)亚烷基的二价基团；
V为N或C，其中如果V形成双键，则V为碳；
W为N或C，其中如果W形成双键，则W为碳；
X为N或C，其中如果X形成双键，则X为碳；
Y为CR10、N、NR10、O或S，其中如果Y为CR10，则各R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤素、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R11)2，其中当Y为CR10或N时，Y与相邻的环成员形成双键，并且其中各R11独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R11连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，或者Y为C(R10)2并且两个R10以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；
Z为CR12、N、NR12、O或S，其中各R12独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R13)2，其中如果Z为CR12或N，则Z与相邻的环成员形成双键，其中各R13独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R13连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且其中如果X为N，V为C，W为C并且Y为CR10，则Z不为NR12，或者Z为C(R12)2并且两个R12以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；并且
各-----为任选存在的键，其中可存在不超过两个非相邻的-----。
本发明的其它实施方案包括式(IV)的化合物：
Figure BDA0001967312280000051
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4和N(R4)2，其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R2为氢、卤素、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基或N(R5)2，其中各R5独立地为氢或(C1-C8)烷基，或者两个R5连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
各R3独立地为氢、羟基或NH2；或者当D为C(R3)2时，R3额外选自氟；
各R9独立地为氢或氟；
B为N或C；
E为NR1、CH2、C(R1)2、O或-S(O)2；
各R8不存在或者独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4、N(R4)2、CN、卤素和CON(R4)2，其中两个R8任选地连接以形成4-6元螺环烷基环、环烷基稠环或者跨越G的亚烷基桥，并且其中两个R8任选地连接以形成羰基；
其中各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
Q不存在或者为选自O、S、NH和(C1-C8)亚烷基的二价基团；
V为N或C，其中如果V形成双键，则V为碳；
W为N或C，其中如果W形成双键，则W为碳；
X为N或C，其中如果X形成双键，则X为碳；
Y为CR10、N、NR10、O或S，其中如果Y为CR10，则各R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤素、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R11)2，其中当Y为CR10或N时，Y与相邻的环成员形成双键，并且其中各R11独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R11连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，或者Y为C(R10)2并且两个R10以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；
Z为CR12、N、NR12、O或S，其中各R12独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R13)2，其中如果Z为CR12或N，则Z与相邻的环成员形成双键，其中各R13独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R13连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环，并且其中如果X为N，V为C，W为C并且Y为CR10，则Z不为NR12，或者Z为C(R12)2并且两个R12以及与其连接的碳形成羰基或硫代羰基；并且
各-----为任选存在的键，其中可存在不超过两个非相邻的-----。
本发明的其它实施方案包括如本文中所描述的化合物，其中
Figure BDA0001967312280000061
选自：
Figure BDA0001967312280000062
Figure BDA0001967312280000071
Figure BDA0001967312280000081
在某些实施方案中：
Figure BDA0001967312280000082
选自：
Figure BDA0001967312280000083
好玩
Figure BDA0001967312280000084
本发明的其它实施方案包括如本文中所描述的化合物，其中
Figure BDA0001967312280000085
选自：
Figure BDA0001967312280000086
Figure BDA0001967312280000091
Figure BDA0001967312280000101
Figure BDA0001967312280000111
在某些实施方案中：
Figure BDA0001967312280000112
为：
Figure BDA0001967312280000113
本发明的其它实施方案包括选自以下的化合物：
Figure BDA0001967312280000114
Figure BDA0001967312280000121
Figure BDA0001967312280000131
Figure BDA0001967312280000141
Figure BDA0001967312280000151
Figure BDA0001967312280000161
Figure BDA0001967312280000171
Figure BDA0001967312280000181
Figure BDA0001967312280000191
Figure BDA0001967312280000201
Figure BDA0001967312280000211
Figure BDA0001967312280000221
Figure BDA0001967312280000231
Figure BDA0001967312280000241
Figure BDA0001967312280000251
或其药学上可接受的盐。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0001967312280000252
Figure BDA0001967312280000261
或其药学上可接受的盐。
本发明的其它实施方案包括选自以下的化合物：
Figure BDA0001967312280000262
Figure BDA0001967312280000271
Figure BDA0001967312280000281
Figure BDA0001967312280000291
Figure BDA0001967312280000301
Figure BDA0001967312280000311
Figure BDA0001967312280000321
Figure BDA0001967312280000331
Figure BDA0001967312280000341
Figure BDA0001967312280000351
Figure BDA0001967312280000361
Figure BDA0001967312280000371
Figure BDA0001967312280000381
Figure BDA0001967312280000391
Figure BDA0001967312280000401
或其药学上可接受的盐。
本发明中还提供包含如本文中描述的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明提供治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如本文中描述的化合物。所述异常细胞生长为癌症。本文提及的癌症可为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
此外，本发明提供如本文中描述的化合物用于制备可用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物的用途。所述异常细胞生长为癌症。本文提及的癌症可为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
本发明还提供实施方案，其中：
如在式I或式II中的
Figure BDA0001967312280000411
选自：
Figure BDA0001967312280000412
本发明的其它实施方案包括包含本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的其它实施方案包括治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
本发明的其它实施方案包括如本文中描述的那样的治疗方法，其中所述异常细胞生长为癌症。特别地，这样的方法其中所述癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
本文还提供本发明的实施方案，其为本文中描述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备可用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物的用途，特别地，其中所述异常细胞生长为癌症，并且更特别地，其中所述癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
在另一实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物(包括人类)中异常细胞生长的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述异常细胞生长为癌症。在另一实施方案中，所述癌症为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
定义
除非另有说明，否则本说明书及权利要求书中所使用的下列术语具有下文讨论的含义。此部分中定义的变量(诸如R、X、n等)为仅在此部分中作参考使用且无意具有与此定义部分外可使用的含义相同的含义。此外，本文定义的基团中的多数可任选地被取代。典型取代基的此定义部分中的列表为示例性的且无意限制本说明书及权利要求书中别处定义的取代基。
“烯基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键组成的如本文定义的烷基。代表性实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。“亚烯基”是指烯基的二价形式。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基优选为C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2或C1烷基。
“烷基”是指饱和脂族烃基，其包括具有1至20个碳原子(“(C1-C20)烷基”)，优选1至12个碳原子(“(C1-C12)烷基”)，更优选1至8个碳原子(“(C1-C8)烷基”)或1至6个碳原子(“(C1-C6)烷基”)或1至4个碳原子(“(C1-C4)烷基”)的直链及支链基团。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基等。烷基可被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、甲硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry为例如氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及经组合的五元或六元杂脂环基环。“卤代烷基”(例如(C1-C8)卤代烷基)是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。“亚烷基”是指烷基的二价形式。
“炔基”是指由至少两个碳原子及至少一个碳-碳三键组成的如本文定义的烷基。代表性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。”亚炔基”是指炔基的二价形式。
“氨基”是指-NRxRy基团，其中Rx及Ry二者均为氢。
“(C6-C12)芳基”是指具有6至12个具有完全共轭的π电子***的碳原子的全碳单环或稠环多环基团。类似地，“(C5-C12)芳基”是指具有5至12个具有完全共轭的π电子***的碳原子的全碳单环或稠环多环基团。芳基的实例为(但不限于)苯基、萘基及蒽基。所述芳基可被取代或未被取代。典型的取代基包括卤素、三卤甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy(Rx及Ry如上文定义)。
“氰基”是指-C≡N基团。氰基可表示为CN。
“(C3-C10)环烷基”是指3至10元全碳单环、3至10元全碳双环、全碳5元/6元或6元/6元稠合双环、多环稠环(“稠合”环***意指该***中的各环与该***中的其他环共享相邻碳原子对)基团，其中所述环中的一个或多个可含有一个或多个双键，但所述环均不具有完全共轭的π电子***及桥接的全碳环***。环烷基的实例为(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可被取代或未被取代。典型的取代基包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、硝基、氨基及-NRxRy(Rx及Ry如上文定义)。
“卤素”或前缀“卤(代)”是指氟、氯、溴及碘。优选地，卤素是指氟或氯。
“杂烷基”是指具有1至20个碳原子，优选1至12个碳原子，更优选1至8个碳原子或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中所述碳原子中的一、二或三个为被选自NRx、N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子替代。通常，在存在超过一个杂原子的情况下，所述杂原子彼此不相邻。示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺及叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。所述基团可为末端基团或桥接基团。如本文使用，当在桥接基团的上下文中使用时，正规链的提及是指具有连接桥接基团的两个末端位置的原子的直接链。如同“烷基”，“杂烷基”上的典型的取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、甲硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry为例如氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及经组合的五元或六元杂脂环基环。“杂烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的杂烷基。“亚杂烷基”是指杂烷基的二价形式。“亚杂烯基”是指杂烯基的二价形式。
“杂芳基”是指含有选自NRx、N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的一、二、三或四个环杂原子且另外具有完全共轭的π电子***的具有5至12个碳环原子的单环或稠环基团。优选的杂芳基包括根据上文定义的(C2-C7)杂芳基。未被取代的杂芳基的实例为(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及咔唑。所述杂芳基可被取代或未被取代。典型的取代基包括烷基、环烷基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基及-NRxRy(Rx及Ry如上文定义)。药学上可接受的杂芳基为足够稳定以结合至本发明的化合物、配制成药物组合物及随后向需要其的患者给药的杂芳基。典型的单环杂芳基的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0001967312280000441
合适的稠环杂芳基的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0001967312280000451
5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure BDA0001967312280000461
“杂环基”是指含有选自N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的一、二、三或四个环杂原子及1至9个碳原子的具有3至12个环原子的单环或稠合环***。所述环还可具有一个或多个双键。然而，所述环不具有完全共轭的π电子***。优选的杂环包括根据上文定义的(C2-C6)杂环。合适的饱和杂脂环基的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0001967312280000471
合适的部分不饱和杂脂环基的实例包括(但不限于)：
Figure BDA0001967312280000472
所述杂环基任选地被独立选自以下的一或两个取代基取代：卤素、低级烷基、被羧基取代的低级烷基、酯羟基或单烷基氨基或二烷基氨基。此外，所述杂环可含有桥接，其包括在所述杂环上于非相邻的碳之间桥接，且所述桥含有1至2个碳及选自NRx、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的0至1个杂原子。
“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。
“体外”是指在人造环境中诸如(例如但不限于)在测试管或培养基中进行的操作。
“体内”是指在活有机体诸如(但不限于)小鼠、大鼠或兔内进行的操作。
“任选”或”任选地”意谓后续描述的事件或情况可以发生但不一定发生，并且本说明包括其中该事件或情况发生的实例及其中该事件或情况不发生的实例。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”意谓该烷基可存在但不必须存在，并且本说明包括其中所述杂环基被烷基取代的情况及其中所述杂环基未被烷基取代的情况。
“有机体”是指由至少一个细胞组成的任何生命实体。活有机体可(例如)如单一真核细胞一样简单或如哺乳动物(包括人类)一样复杂。
“药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步便于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖及淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
如本文使用，术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及性质的盐。这样的盐包括：
(i)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱与诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及过氯酸等无机酸的反应获得，或与诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸的反应获得；或
(ii)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
“药物组合物”是指本文中描述的化合物中的一个或多个或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与其他化学组分(诸如生理学上/药学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的为便于化合物向有机体的给药。
如本文使用，“生理学上/药学上可接受的载体”是指不会对有机体造成显著刺激且不会消除所给药的化合物的生物活性及性质的载体或稀释剂。
“治疗有效量”是指将一定程度上缓解被治疗的病症的症状中的一个或多个的所给药的化合物的量。就癌症的治疗而言，治疗有效量是指具有下列效应中的至少一个的量：
减小肿瘤的尺寸；
抑制(即，一定程度上减缓，优选停止)肿瘤转移；
一定程度上抑制(即，一定程度上减缓，优选停止)肿瘤生长；及
一定程度上缓解(或优选消除)与癌症相关联的一种或多种症状。
“治疗(Treat、treating及treatment)”是指缓解或消除甲基转移酶介导的细胞病症和/或其伴随症状的方法。特别是就癌症而言，这样的术语仅意指受癌症影响的个体的预期寿命将增加或疾病的症状中的一个或多个将减少。
发明详述
用于合成本发明的化合物的一般路线可参见本文实施例部分。
除非另有指示，否则对本发明化合物的文中所有提及包括对其盐、溶剂合物、水合物及络合物的提及，及对其盐的溶剂合物、水合物及络合物(包括其多晶型物、立体异构体及同位素标记的版本)的提及。
药学上可接受的盐包括酸加成及碱盐(包括二盐)。合适的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成非毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇及锌盐。对于合适的盐的综述，参见Stahl及Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)，其公开内容以其整体援引加入本文。
甲苯磺酸盐、盐酸盐及甲磺酸盐是受关注的。
本发明化合物的药学上可接受的盐可容易地通过将所述化合物的溶液与所需的酸或碱恰当地混合在一起来制备。盐可由溶液中沉淀，并通过过滤收集或可通过蒸发所述溶剂恢复。盐中的离子化程度可为完全离子化至几乎未离子化。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文使用的术语“溶剂合物”描述包含本发明的化合物及一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。当所述溶剂为水时采用术语“水合物”。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括水合物及溶剂合物，其中结晶化的溶剂可被同位素替代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的范围内还包括络合物，诸如包合物、药物-宿主内含络合物，其中与上文提及的溶剂合物相比，所述药物及宿主为化学计量量或非化学计量的量存在。本发明的范围内还包括含有两种或更多种可呈化学计量量或非化学计量的量的有机和/或无机组分的药物的络合物。所得的络合物可离子化、部分离子化或未离子化。对于这样的络合物的综述，参见Haleblian(August 1975)的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，其公开内容以其整体援引加入本文。
本发明的范围内还包括本发明化合物的多晶型物、前药及异构体(包括光学、几何及互变异构体)。
本发明的化合物的衍生物本身可具有少量或无药理学活性，但可在向患者给药时(例如)通过水解裂解转化为本发明化合物。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS SymposiumSeries(T Higuchi及W Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987(E B Roche编，American Pharmaceutical Association)，其公开内容以其整体援引加入本文。
根据本发明的前药可(例如)通过用本领域技术人员已知称为“前部分”的某些部分替代存在于本发明化合物中的适当的官能团产生，如描述(例如)于H Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中，其公开内容以其整体援引加入本文。
根据本发明的前药的一些实例包括：
(i)其中所述化合物含有羧酸官能团-(COOH)，其酯，例如，用(C1-C8)烷基替代氢；
(ii)其中所述化合物含有醇官能团(-OH)，其醚，例如，用(C1-C6)酰氧基甲基替代氢；及
(iii)其中所述化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)，其酰胺，例如，用(C1-C10)酰基替代一或两个氢。
根据前述实例的替代基团的其他实例及其他前药类型的实例可参见上文提及的参考文献。
最后，某些本发明化合物本身可充当其它本发明化合物中的前药。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可以两种或更多种立体异构体的形式存在。其中根据本发明的所述化合物具有至少一个手性中心，其可因此以对映异构体的形式存在。在所述化合物具有两个或更多个手性中心中，其可另外以非对映异构体的形式存在。类似地，在本发明的化合物含有环丙基或存在手性的其他环状基团的情况下，烯基或亚烯基、几何顺式/反式(或Z/E)异构体为可能的。在所述化合物含有(例如)酮基或肟基或芳族部分的情况下，互变异构现象(“互变异构性”)可发生。单一化合物可显示不止一种类型的异构现象。
本发明的范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，其包括显示不止一种类型的异构现象的化合物及其一个或多个的混合物。本发明的范围内还包括酸加成或碱加成盐，其中平衡离子为光学活性的，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员已知的常规技术(例如，色谱法及分步结晶)来分离。
用于单个对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成或使用(例如)手性高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分。
作为另外的选择，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如，醇)或在其中所述化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱(诸如酒石酸或1-苯基乙胺)反应。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分步结晶分离，并且所述非对映异构体中的一个或二者通过本领域技术人员熟知的手段转化为相应的纯对映异构体。
立体异构晶团可通过本领域技术人员已知的常规技术分离；参见，例如，E LEliel(Wiley，New York，1994)的“Stereochemistry of Organic Compounds”，其公开内容以其整体援引加入本文。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但具有与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。适合掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢的同位素(诸如2H及3H)；碳的同位素(诸如11C、13C及14C)；氯的同位素(诸如36Cl)；氟的同位素(诸如18F)；碘的同位素(诸如123I及125I)；氮的同位素(诸如13N及15N)；氧的同位素(诸如15O、17O及18O)；磷的同位素(诸如32p)及硫的同位素(诸如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如，那些掺入放射性同位素者)适用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)及碳-14(14C)鉴于其便于掺入及业已建立的监测手段而特别是适用于此目的。用较重同位素(诸如氘，2H)替代由于较大的代谢稳定性而可提供某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在一些情况下可为优选地。用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)替代可适用于正电子发射断层(PET)研究以检查底物受体占用率。
同位素标记的本发明的化合物可通常通过本领域技术人员已知的常用技术或通过与那些本文中描述的类似的方法，使用适当同位素标记的试剂以代替原本采用的未标记的试剂进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶的溶剂可同位素替代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
意欲用于药学用途的本发明的化合物可以结晶或无定形产物或其混合物的形式给药。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法(例如)以固体栓塞、粉末或薄膜的形式获得。微波干燥或射频干燥可用于此目的。
所述化合物可单独给药或与一种或多种本发明的其他化合物组合给药。通常，其将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的制剂的形式给药。本文使用术语“赋形剂”以描述除本发明的化合物外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如给药的特定模式；所述赋形剂对溶解性及稳定性的影响；及剂型的性质的因素。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物并用于制备其的方法对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的组合物并用于制备其的方法可参见(例如)“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)，其公开内容以其整体援引加入本文。
口服给药：本发明的化合物可口服给药。口服给药可涉及吞咽，使得所述化合物进入胃肠道，或可采用含服或舌下给药，通过所述给药，化合物直接自嘴进入血流。
适用于口服给药的制剂包括固体制剂，诸如片剂、含有颗粒的胶囊、液体或散剂、锭剂(包括液体填充型)、咀嚼片、多颗粒及纳米颗粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包括黏膜黏附剂)、卵形栓剂(ovule)、喷雾及液体制剂。
液体制剂包括混悬剂、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂可作为填充剂用于软质胶囊或硬质胶囊中，且通常包括载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油及一种或多种乳化剂和/或助悬剂)。液体制剂还可通过(例如)自药囊的固体的重构来制备。
本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解剂型，诸如描述于Liang及Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的那些，其公开内容以其整体援引加入本文。
就片剂剂型而言，取决于剂量，药物可占所述剂型的1重量％至80重量％，更通常所述剂型的5重量％至60重量％。除所述药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羧乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化的淀粉及藻酸钠。通常，所述崩解剂占所述剂型的1重量％至25重量％，优选自5重量％至20重量％。
粘合剂通常用以给片剂制剂赋予黏着性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯啶酮、预糊化的淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥型一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包含表面活性剂(诸如月桂醇硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂通常以所述片剂的0.2重量％至5重量％的量存在，并且助流剂通常以所述片剂的0.2重量％至1重量％的量存在。
片剂亦通常含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸盐锌、延胡索酸盐硬脂酰钠及硬脂酸镁与月桂醇硫酸钠的混合物。润滑剂通常为以所述片剂的0.25重量％至10重量％的量存在，优选以所述片剂的0.5重量％至3重量％的量存在。
其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
示例性片剂含有多达约80重量％药物；约10重量％至约90重量％粘合剂；约0重量％至约85重量％稀释剂；约2重量％至约10重量％崩解剂及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺混物可直接或通过辊压制以形成片剂。片剂掺混物或掺混物的部分或者可在压片前经湿-、干-或熔融粒化、熔融凝固(melt congeal)或经挤压。最终制剂可包含一层或多层，并且可包衣或未包衣；或经胶囊化。
片剂的制剂于H.Lieberman及L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论，其公开内容以其整体援引加入本文。
用于口服给药的固体制剂可配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。
合适的改良释放制剂于美国专利第6,106,864号中记载。其他合适的释放技术(诸如高能分散及渗透性及包衣颗粒)的细节可参见Verma等人，Pharmaceutical TechnologyOn-line，25(2)，1-14(2001)。使用咀嚼树胶以达成控制释放于WO 00/35298中记载。这样的参考文献的公开内容为以其整体援引加入本文。
肠胃外给药
本发明的化合物还可直接给药至血流、肌肉或内部器官中。适用于肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选3至9的pH)，但就一些应用而言，其可更适合配制成无菌非水溶液或配制成结合合适的载体(诸如无菌、无热原水)一起使用的干燥形式。
在无菌条件下(例如)通过冻干的肠胃外制剂的制备可易于使用本领域技术人员熟知的标准医药技术完成。
用于制备肠胃外溶液的本发明的化合物的溶解性可通过使用适当的配制技术(诸如掺入增溶剂)增加。用于肠胃外给药的制剂可配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。因此本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变性液体以供给药为植入储库来提供活性化合物。这样的制剂的实例包括经药物涂布的支架及PGLA微球。
局部给药
本发明的化合物还可向皮肤或黏膜局部给药，即经皮肤(dermally)或经皮(transdermally)。用于此目的的代表性制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、粉化粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、药片(wafer)、植入物、药绵(sponge)、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。代表性载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透促进剂；参见例如，Finnin及Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。局部给药的其他方式包括通过电穿孔、离子电渗法、超声药物透入疗法、超声促渗及微针或无针(例如，PowderjectTM，BiojectTM等)注射递送。这样的参考文献的公开内容以其整体援引加入本文。
用于局部给药的制剂可配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。
吸入/鼻内给药
本发明的化合物还可经鼻内或通过吸入给药，通常以干燥粉末(单独或者作为(例如)与乳糖的干燥掺混物的混合物，或作为(例如)与磷脂质(诸如磷脂酰胆碱)混合的混合组分颗粒)形式由干燥粉末吸入器给药或以气溶胶喷雾形式由加压容器、泵、喷雾、喷雾器(优选地，使用电水动力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器给药，使用或不使用合适的抛射剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内使用而言，粉末可包含生物黏附剂，例如，壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、水性乙醇或适用于分散、增溶或延长释放所述活性化合物的替代物质、作为溶剂的抛射剂及任选存在的表面活性剂(诸如脱水山梨醇油酸酯、油酸或低聚乳酸)。
在用于干燥粉末或悬浮液制剂中前，将药物产品微粒化至适用于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法达成，诸如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨及形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均质法或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制备)、泡罩及药筒可经配制以含有本发明的化合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能修饰剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或以一水合物的形式，后者是优选的。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于使用电水动力学以产生细雾的喷雾器的溶液制剂可含有每次驱动1μg至20mg本发明的化合物且驱动体积可介于自1μL至100μL的范围内变化。典型制剂包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油及聚乙二醇。
出于吸入/鼻内给药的目的，可将合适的调味剂(诸如薄荷醇及左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至本发明的那些制剂中。
用于吸入/鼻内给药的制剂可使用(例如)聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物(PGLA)而配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。
在干燥粉末吸入器及气溶胶的情况下，剂量单元为通过递送计量量的值测定。根据本发明的单元通常经布置以给药含有所需量的本发明的化合物的计量剂量或“吸量(puff)”。整体每日剂量可以单一剂量给药，或更通常，在一天内以分剂量给药。
直肠/***内给药：本发明的化合物可直肠或***给药，例如，以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式。可可脂为传统栓剂基质，但视合适可使用各种替代物。用于直肠/***给药的制剂可配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。
经眼给药：本发明的化合物还可向眼或耳直接给药，通常以于等渗、pH经调节的无菌生理盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适用于经目及耳给药的其他制剂包括软膏、生物可降解(例如，可吸收凝胶药绵、胶原)及生物不可降解(例如，硅酮)植入物、药片、镜片及颗粒或多泡***，诸如囊泡或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，胶凝糖胶)的聚合物可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)合并在一起。这样的制剂还可通过离子电渗法递送。
用于经目/耳给药的制剂可配制成立即释放和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及按程序释放。
其他技术
本发明的化合物可与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合以改善其可溶性、溶出率、掩味、生物利用度和/或稳定性以用于上文提及的给药模式中的任一种。
例如，发现药物-环糊精络合物通常适用于大多数剂型及给药途径。可使用内含及非内含络合物二者。作为与药物的直接络合的替代，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。出于这样的目的最常使用的环糊精为α-、β-及γ-环糊精，其实例可参见PCT公开第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148号，其公开内容以其整体援引加入本文。
剂量：给药的活性化合物的量会取决于治疗中的个体、病症或病症的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的自由裁量权。然而，有效剂量为通常在每kg体重每天约0.001至约100mg的范围内，优选约0.01至约35mg/kg/天，以单一剂量或分剂量。就70kg人类而言，此将总计约0.07至约7000mg/天，优选约0.7至约2500mg/天。在一些实例中，低于上述范围的下限的剂量浓度可为足够的，然而在其他情况下仍可使用较大剂量而不引起任何有害副作用，并且这样的较大剂量通常被分为在一天内给药的若干较小剂量。
药盒：因为例如，出于治疗特定疾病或病症的目的，可能需要给药活性化合物的组合，因此两种或更多种药物组合物(其中至少一个含有根据本发明的化合物)可以适用于组合物的共同给药的药盒的形式便利地组合在本发明的范围内。因此，本发明的药盒包含两种或更多种分开的药物组合物(其中至少一个含有本发明的化合物)并用于分别保留所述组合物的构件诸如容器、分开的瓶或分开的箔包。这样的药盒的实例为用于片剂、胶囊等的包装的常见泡罩包装。
本发明的药盒特别适用于给药不同的剂型(例如，经口及肠胃外)；适用于在不同剂量间隔下给药不同的组合物或适用于相对于另一者滴定分开的组合物。为有助于依从性，所述药盒通常包括针对给药的用法说明书，并可具有记忆辅助工具。
实施例
就本文中描述的一些步骤而言，有必要保护不希望反应的潜在反应性官能团及最后裂解所述保护基。在此情况下，可使用任何相容的保护基。具体而言，可使用保护及脱保护的方法，诸如由T.W.Greene(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或由P.J.Kocienski(Protecting groups，GeorgThieme Verlag，1994)描述的那些。
本文的反应及本文使用的新颖原料的制备均为常规且适当的试剂，并且用于其操作及制备的反应条件并用于分离所需产物的操作为本领域技术人员通过参考文献先例及其实施例及制备而熟知。
本文可使用下列缩写：
Ac(乙酰基)；AcCl(乙酰氯)；AcOH或HOAc(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；Boc或boc(叔丁氧羰基)；ca.(约或大约)；CDCl3(氘代氯仿)；CH2Cl2和/或DCM(二氯甲烷)；DAST(三氟化二乙基氨基硫)；DCE(二氯乙烷)；DEA(二乙胺)；DIBAL或DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIC(二异丙基碳二亚胺)；DIPEA或Hunig氏碱(N，N-二异丙基乙胺)；DMA(二甲基乙酰胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；DME(乙二醇)；DMP(戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane))；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)；EDC或EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)；Et(乙基)；Et3N或TEA(三乙胺)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(***)；g或gm(克)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)；HBTU(o-(苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)；HMPT(三(二甲基氨基)膦)；HPLC(高效液相色谱法)；HOBT(1-羟基苯并***)；h或hr(视合适，小时)；iBu(异丁基)；IPA(异丙醇)；iPr(异丙基)；iPrOAc(乙酸异丙酯)；KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)；KOAc(乙酸钾)；LCMS(液相色谱法-质谱)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MeOD(氘化甲醇)；MeCN(乙腈)；m或min(视合适，分钟)；mg(毫克)；Ms(甲磺酰基)；MsCl(甲磺酰氯)；N(正)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NFSI(N-氟二苯磺酰胺)；NMR(核磁共振)；nBu(正丁基)；nBuLi(正丁基锂)；nPr(正丙基)；Pd/C(钯/碳)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；Pd(dppf)Cl2([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))；Ph(苯基)；PTSA或pTSA(对甲苯磺酸)；Rt(保留时间)；rt(室温)；RuCl(对伞花烃)[(R，R)-Ts-DPEN]([N-[(1R，2R)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺根-κN]氯[(1，2，3，4，5，6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌)；s或sec(视合适，秒)；Selectfluor(N-氯甲基-N′-氟三亚乙基二铵双(四氟硼酸盐))；SEM(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)；SFC(超临界流体色谱法)；Si-硫醇(二氧化硅1-丙硫醇)；T3P(丙基膦酸酐)；TBAF(氟化四丁基铵)；TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)；TBME或MTBE(叔丁基甲基醚)；t-BuOH(2-甲基-2-丙醇、叔丁醇)；TDA-1(三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺或三(3，6-二氧杂庚基)胺)；TEA、NEt3或Et3N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；THP(四氢吡喃)；TLC(薄层色谱法)；TMS(三甲基甲硅烷基)；TMSCl(三甲基氯硅烷)；TMSCF3(三甲基(三氟甲基)硅烷)；Tos或tosyl(4-甲苯磺酰基)；TOSMIC(对甲苯磺酰基甲基异腈)；UV(紫外线)。
用于碳核苷化合物的一般合成路线
路线1：
Figure BDA0001967312280000541
如路线1中所示，诸如1a的化合物可购买或合成(Chem.Rev.，2012，112(8)，第4642至4686页)。通常，(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羟基环戊-1-羧酸甲酯可与适当官能化的嘧啶或其他杂环反应以生成诸如1b的化合物。此反应可通过使用诸如于DMSO、DMA或DMF中的二异丙基乙胺或三甲胺的条件或使用于DMSO中的氟化铯的条件的标准亲核芳族取代完成。其它供选择的反应条件可包括金属偶联反应(诸如钯偶联)。诸如1b的化合物至诸如1c的化合物的环化作用可在各种条件(包括取决于A的原子类型的缩合或金属偶联)下发生。产生1d的二醇保护可使用于弱酸中的丙酮或2，2-二甲氧基丙烷完成。使用烷基及芳基金属试剂(诸如烷基及芳基格氏试剂(M＝Mg)、烷基及芳基锂试剂、烷基及芳基铜酸盐、烷基及芳基锌酸盐及其他有机金属试剂)将醚(诸如1d)转化为烷基及芳基酮(诸如1e)。通常这样的反应可于醚类溶剂(诸如THF、MeTHF、二氧杂环己烷或类似溶剂)中在介于-78℃至60℃间的范围内的温度下进行。可使用还原剂(诸如NaBH4、LiBH4、LiAlH4、DIBAL及其他)将烷基及芳基酮(诸如1e)转化成仲醇(诸如1f)。通常这样的反应可于各种溶剂(诸如DCM、THF、MeOH、EtOH或其他)中在不同的温度下进行。可使用手性还原条件(诸如RuCl(对伞花烃)[(R，R)-Ts-DPEN]及甲酸钠)将烷基及芳基酮(诸如1e)优先转化成非对映异构富集的仲醇(诸如1f)(J.Org.Chem，2014，79，3238-3243)。通常，这样的反应可于EtOAc溶剂中完成且在室温下进行。最终，诸如1f的化合物可通过用酸(诸如TFA或稀HCl)处理而经脱保护以显示三醇化合物(诸如1g)。通常，这样的反应在水的存在下在0℃下或在室温下完成。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。如果需要，1f或1g的非对映异构体的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
路线2：
Figure BDA0001967312280000542
如路线2中所示，诸如1d的化合物可用碱水解以生成酸2a。通常，这样的反应使用一些氢氧化物源(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或其他)进行。经由用N，O-二甲基羟胺HCl及标准酰胺偶联剂(诸如HOBT及EDCI、T3P或HATU)及碱(诸如DIPEA或TEA)处理将类似于羧酸2a的化合物转化成诸如Weinreb酰胺2b的化合物。通常，这样的反应于溶剂(诸如DMF或THF)中完成，且在介于0℃至60℃间的范围内的温度下进行。使用烷基及芳基金属试剂(诸如烷基及芳基格氏试剂(M＝Mg)、烷基及芳基锂试剂、烷基及芳基铜酸盐、烷基及芳基锌酸盐及其他有机金属试剂)将Weinreb酰胺(诸如2b)转化成烷基及芳基酮(诸如1e)。通常，这样的反应于醚类溶剂(诸如THF、MeTHF、二氧杂环己烷或类似溶剂)中在介于-78℃至60℃间的范围内的温度下进行。
路线3：
Figure BDA0001967312280000551
如路线3中所示，诸如3a的化合物[(3aS，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基四氢-4，7-甲桥[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮]可购买或合成(Chem.Rev.，2012，112(8)，4642-4686)且可使用产生内酰胺(诸如3b)的试剂(诸如Boc酸酐或苯甲酰氯)以氨基甲酸酯的形式加以保护。使用烷基及芳基金属试剂(诸如烷基及芳基格氏试剂(M＝Mg)、烷基及芳基锂试剂、烷基及芳基铜酸盐、烷基及芳基锌酸盐及其他有机金属试剂)将这样的经活化的内酰胺(3b)转化为烷基及芳基酮(诸如3c)。通常，这样的反应为于醚类溶剂(诸如THF、MeTHF、二氧杂环己烷或类似溶剂)中在介于-78℃至60℃间的范围内的温度下进行。可使用还原剂(诸如NaBH4、LiBH4、LiAlH4、DIBAL及其他)将烷基及芳基酮(诸如3c)转化成仲醇(诸如3d)。通常，这样的反应可于各种溶剂(诸如DCM、THF、MeOH、EtOH或其他)中在不同的温度下进行。可使用手性还原条件(诸如RuCl(对伞花烃)[(S，S)-Ts-DPEN]及甲酸钠)将烷基及芳基酮(诸如3c)优先转化成非对映异构富集的仲醇(诸如3d)(J.Org.Chem，2014，79，3238-3243)。通常，这样的反应于EtOAc溶剂中完成且在室温下进行。所得的仲醇(诸如3d)可用向路线中先前安置的氨基甲酸酯提供正交脱保护策略的各种试剂保护。这样的试剂包括TMSCl、TESCl、TBDMSCl、TIPSCl及其他。诸如3e的化合物可通过视安置的氨基甲酸酯的种类而定的各种方法脱保护以生成诸如3f的化合物。实例包括在Boc氨基甲酸酯的情况下使用稀三氟乙酸溶液或在氨基甲酸苯甲酰酯的情况下用Pd催化剂及氢气氢解。诸如3f的化合物可与在亲核芳族取代中经适当取代的杂环反应以生成诸如3g的化合物。这样的反应通常使用有机碱(诸如于DMSO、DMA或DMF中的二异丙基乙胺或三甲胺)或使用于DMSO中的氟化铯的条件完成。其它供选择的反应条件可包括金属偶联反应(诸如钯偶联)。诸如3g的化合物至诸如3h的化合物的环化作用可在各种条件(包括取决于A的原子类型的缩合或金属偶联)下发生。最终，诸如3h的化合物可通过用酸(诸如TFA或稀HCl)处理而经脱保护以显示三醇化合物(诸如3i)。通常，这样的反应在水的存在下在0℃下或在室温下完成。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。任选地，3d的非对映异构体或其后任何化合物的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
路线4：
Figure BDA0001967312280000561
如路线4中所示，诸如4a([(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇])的化合物可购买或合成[J.Perkin Trans.I，1985，1437；Tetrahedron Letters，2000，(41)9537-9530]。诸如4a的化合物可经历使用适当取代的杂环的亲核芳族取代以生成诸如4b的化合物。诸如4b的化合物至诸如4c的化合物的环化可在各种条件(包括取决于A的原子类型的缩合或金属偶联)下发生。诸如4c的化合物可经历使用适当取代的氟苯的亲核芳族取代以生成诸如4d的苯酚醚。最终，诸如4d的化合物可通过用酸(诸如TFA或稀HCl)处理而经脱保护以显示诸如4e的二醇化合物。通常，这样的反应为在水的存在下在0℃下或在室温下完成。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。视需要，4a或随后任何化合物的非对映异构体的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
路线5：
Figure BDA0001967312280000562
如路线5中例示，诸如5a的化合物可购买或合成(Chemical Science，2010，1，p427；Journal of the American Chemical Society，2000，122，第5947页；OrganicLetters，2012，14(9)，第2254页)。诸如5a的化合物可经历使用各种靶催化剂及手性配体用适当取代的杂环进行的不对称烯丙型烷基化以形成诸如5b的化合物。诸如5b的化合物可经历使用各种靶催化剂及手性配体用适当取代的苯酚或羟基杂环进行的烯丙型烷基化以形成诸如5c的化合物。诸如5c的化合物可使用诸如四氧化锇或高锰酸钾的试剂经二羟基化以形成诸如5d的二醇。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。视需要，5d的非对映异构体的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
路线6：
Figure BDA0001967312280000571
如路线6中例示，诸如5a的化合物可经历使用各种靶催化剂及手性配体用适当取代的苯酚或羟基杂环进行的不对称烯丙型烷基化以形成诸如6a的化合物。诸如6a的化合物可经历使用各种靶催化剂及手性配体以经适当取代的杂环进行的烯丙型烷基化以形成诸如5c的化合物。诸如5c的化合物可使用诸如四氧化锇或高锰酸钾的试剂而经二羟基化以形成诸如5d的二醇。
路线7：
Figure BDA0001967312280000572
如路线7中例示，诸如5b的化合物可使用一些氢氧化物源(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或其他)水解成诸如7a的化合物。诸如7a的化合物可经历以适当取代的杂环进行的亲核芳族取代以生成诸如7b的化合物。诸如7b的化合物可使用诸如四氧化锇或高锰酸钾的试剂而经二羟基化以形成诸如7c的二醇。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。视需要，7c的非对映异构体的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
路线8：
Figure BDA0001967312280000573
如路线8中例示，诸如6a的化合物可使用一些氢氧化物源(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或其他)水解成诸如8a的化合物。诸如8a的化合物可经历以适当取代的杂环进行的亲核芳族取代以生成诸如8b的化合物。诸如8b的化合物可使用诸如四氧化锇或高锰酸钾的试剂而经二羟基化以形成诸如8c的二醇。每个步骤下的化合物可通过标准技术(诸如柱色谱法、结晶、反相HPLC或SFC)纯化。视需要，8c的非对映异构体的分离可在本领域中已知的标准方法(诸如手性SFC或HPLC)下进行以提供单一非对映异构体。
实施例1(路线A)：(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-1-羟基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(A-12)的合成
实施例2(路线A)：(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-1-羟基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(A-13)的合成
路线A
Figure BDA0001967312280000581
步骤1：(1R，4S，5R，6S)-5，6-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(A-2)的合成
在室温(15℃)下向于异戊醇(500mL)及水(500mL)中的(1R，4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮A-1(Chemical Reviews，2012，112(8)，第4642至4686页)(100g，916mmol)及NMO(118g，1.01mol)的淡黄色双相混合物中添加于t-BuOH(1.5g，5.9mmol，76mL)中的2.5％OsO4。在70℃下将所述混合物加热2小时。将所述混合物冷却至室温(15℃)。添加NaHSO3(12g)，并在室温(15℃)下搅拌45分钟。在真空中浓缩所述混合物以提供呈深色固体的粗产物(150g)，其通过硅胶色谱法用含于DCM中的MeOH(＝10％)洗脱来纯化以提供呈淡粉色固体的A-2(90g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(br.s.，1H)，5.00(dd，J＝21.3，22.6Hz，2H)，3.81-3.64(m，2H)，3.43(s，1H)，2.25(s，1H)，1.93-1.67(m，2H)
步骤2：(1S，2R，3S，4R)-4-氨基-2，3-二羟基环戊烷-1-羧酸甲酯-HCl(A-3)的合成
在室温(15℃)下将化合物A-2(33g，231mmol)添加至于MeOH(500mL)中的4N HCl中。在室温(15℃)下将悬浮液搅拌20小时。在真空中浓缩所述混合物并使残余物悬浮于DCM中及过滤。用DCM洗涤固体并在真空中干燥以提供呈白色固体的A-3(45g，92％)。LCMS[M+1]176；1HNMR(400MHz，D2O)δppm 4.27(t，J＝5.1Hz，1H)，4.04(t，J＝6.4HZ，1H)，3.72(s，3H)，3.55(q，J＝8.4Hz，1H)，2.97(dt，J＝5.0，8.8Hz，1H)，2.49(td，J＝8.5，13.8Hz，1H)，1.83(td，J＝9.2，13.7Hz，1H)
步骤3：(1S，2R，3S，4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(A-4)的合成
向于EtOH(400mL)中的白色悬浮化合物A-3(42g，200mmol)及2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(40g，209mmol)中添加Et3N(40.4g，400mmol)。在回流下将所得的黄色溶液搅拌2小时。在真空中将所述混合物浓缩至约100mL。将残余物倒入NH4Cl水溶液(500mL)中并用EtOAc(200mL x 3)萃取。萃取物用盐水(200mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈红色胶的粗品A-4(60g，＞99％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]312
步骤4：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(A-5)的合成
向于2，2-二甲氧基丙烷(300mL)及丙酮(300mL)中的粗品化合物A-4(60g，192mmol)的溶液中添加TsOH.H2O(40g，212mmol)。在室温(15℃)下将混合物搅拌1小时。将所述混合物倒入NaHCO3水溶液(1000mL)中并用EtOAc(500mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，在真空中浓缩以提供粗材料，其通过硅胶色谱法用含于石油醚中的EtOAc(0至100％)洗脱来纯化以提供呈黄色胶的A-5(42g，62％)，其在静置后固化。LCMS[M+1]352；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.63(s，1H)，7.29(d，J＝3.5Hz，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，5.15-5.04(m，2H)，5.03-4.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.12(ddd，J＝5.3，7.6，10.7Hz，1H)，2.75-2.59(m，2H)，1.59(s，3H)，1.33(s，3H)
步骤5：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲酯(A-6)的合成
向于干燥THF(125mL)中的A-5(15g，42.6mmol)的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.97g，1.71mmol)。向所得的黄色溶液中添加Zn(Me)2的1M溶液(171mL，171mmol)。混合物用N2脱气四次。在回流下将黄色溶液加热3小时，其变为深色溶液。将混合物小心倒入经冷却的NH4Cl水溶液(200mL)中并用EtOAc(200mL x 3)萃取。萃取物用盐水(200mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色胶的粗品产物(18g)。粗材料通过硅胶色谱法用含于石油醚中的EtOAc(自0至100％)洗脱来纯化以提供呈黄色胶的A-6(13.5g，96％)。[α]20 D-21.57°(c＝8.4mg/mL，甲醇).LCMS[M+1]332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，1H)，7.74(d，J＝3.5Hz，1H)，6.74(d，J＝3.8Hz，1H)，5.18-5.06(m，1H)，5.01-4.90(m，2H)，3.65(s，3H)，3.15-3.03(m，1H)，2.64(s，3H)，2.46-2.40(m，1H)，1.49(s，3H)，1.23(s，3H)
步骤6：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(A-7)的合成
在室温(15℃)下将于THF(100mL)/H2O(100mL)中的A-6(13g，33mmol)及LiOH(2.8g，66.7mmol)的混合物搅拌4小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示SM中的大部分已被消耗。混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(100mL x 2)洗涤。向水层中添加H3PO4(3.6g，37mmol)并用EtOAc/THF(50mL/50mL x 5)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色固体的A-7(8.9g，84％)。LCMS[M+1]318；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.77(s，1H)，7.26(br.s，1H)，6.59(d，J＝3.8Hz，1H)，5.25(t，J＝5.3Hz，1H)，5.14-4.98(m，2H)，3.18(ddd，J＝4.8，7.8，10.0Hz，1H)，2.77-2.60(m，5H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H)
步骤7：(3aR，4S，6R，6aS)-N-甲氧基-N，2，2-三甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(A-8)的合成
在室温(15℃)下向于THF(140mL)中的粗品A-7(7g，22.1mmol)及N，O-二甲基羟胺-HCl(4.30g，44.1mmol)的悬浮液中添加DIPEA(11.4g，88.2mmol)及50％T3P(28.1g，25.8mL，44.1mmol)。在室温(15℃)下将所得的红色溶液搅拌20小时。LCMS显示主峰为所需化合物。混合物用EtOAc稀释并用NH4Cl水溶液、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色胶的A-8(7.3g，91.8％)。[α]20 D+27.30°(c＝2.82mg/mL，甲醇)；LCMS[M+1]361；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.31(d，J＝3.5Hz，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，5.36-5.27(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.91(dd，J＝5.6，7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.61-3.51(m，1H)，3.24(s，3H)，2.72(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)
步骤8：1-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮(A-9)的合成
在0℃下向于THF(5.39mL)中的A-8(130mg，0.361mmol)的淡黄色溶液中添加MeMgBr(于***中的3.0M溶液，0.144mL，0.433mmol)。在添加后，在0℃下将混合物搅拌40分钟。混合物用NH4Cl水溶液(40mL)于冰浴中淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。萃取物用盐水(20mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色油的粗品化合物A-9(110mg，97％)，并依此在下一步骤中使用。
步骤9：(R)-1-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-醇(A-10)和(S)-1-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-醇(A-11)的合成
在0℃下向于无水MeOH(6mL)中的A-9(110mg，0.349mmol)的黄色溶液中添加NaBH4(26mg，0.698mmol)。在添加后，在0℃下将混合物搅拌60分钟。然后在真空中浓缩反应混合物以生成白色固体(150mg)，其通过手性SFC分离以生成A-10(62mg，56％)及A-11(61mg，55％)，并依此使用。
步骤10：(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-1-羟基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(A-12)和(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-1-羟基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(A-13)的合成
在0℃下向于H2O(1mL)中的A-10(74mg，0.02mmol)的黄色悬浮液中添加TFA(1mL)。在室温(15℃)下将混合物搅拌2小时。将饱和水性K2CO3(10mL)缓慢添加至混合物(0℃)中直至pH 7至8。通过制备型HPLC纯化以生成化合物A-12(34mg，53％)。LCMS[M+1]278；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.60(s，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)，6.73(d，J＝3.5Hz，1H)，5.12-5.00(m，1H)，4.37(dd，J＝5.8，9.3Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.9，5.6Hz，1H)，3.81(quin，J＝6.2Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.31(td，J＝8.3，12.7Hz，1H)，2.07(ddt，J＝2.8，5.9，9.0Hz，1H)，1.84(ddd，J＝9.3，10.9，12.7Hz，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)
在0℃下向于H2O(1.5mL)中的A-11(74mg，0.23mmol)的黄色悬浮液中滴加TFA(1.5mL)。然后在室温(20℃)下将反应混合物搅拌2小时，然后用20％K2CO3调整至pH＝7。水相通过制备型HPLC纯化以生成A-13(45mg，70％)。LCMS[M+1]278；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm8.59(s，1H)，7.61(d，J＝3.53Hz，1H)，6.72(d，J＝3.53Hz，1H)，5.03-5.12(m，1H)，3.92-4.30(dd，J＝8.60，5.95Hz，1H)，3.92-4.03(m，2H)，2.70(s，3H)，2.28(dt，J＝12.57，8.27Hz，1H)，2.06(tt，J＝8.71，4.30Hz，1H)，1.88-1.99(m，1H)，1.22(d，J＝6.62Hz，3H)
实施例3至16为使用路线A中的类似化学过程，对于步骤8使用适当的格氏试剂来制备。
Figure BDA0001967312280000601
Figure BDA0001967312280000611
Figure BDA0001967312280000621
(3，4，5-三氟苯基)溴化镁(对于实施例13&14)的合成
Figure BDA0001967312280000622
向镁(264mg，11.0mmol)及THF(5mL)的混合物中添加碘(5.0mg)和于THF(0.5mL)中的5-溴-1，2，3-三氟苯(211mg，1mmol)的溶液。将所述混合物加热至60℃，并滴加于THF(4.5mL)中的5-溴-1，2，3-三氟苯(1.9g，9mmol)的溶液。将反应加热两小时，将所述溶液冷却至室温及直接用于下一步骤中。
使用路线A中的类似化学过程，在步骤8中使用2，6-二甲基吡啶及nBuli代替甲基溴化镁来制备实施例15及16(路线B)。
路线B
Figure BDA0001967312280000631
在-75℃下向于干燥THF(8mL)中的2，6-二甲基吡啶(168mg，1.56mmol)的溶液中滴加n-Buli(125mg，1.96mmol，1.22mL，1.6M)，使温度维持在约-70℃下。在-75℃下将所得的悬浮液搅拌1小时。在-75℃下滴加于干燥THF(4mL)中的A-8(282mg，0.782mmol)的溶液。在-75℃下搅拌所得的悬浮液，并使其升温至室温并搅拌过夜。蒸发THF，向粗产物中添加H2O并用EtOAc萃取，浓缩，通过柱色谱法用5％MeOH/EtOAc纯化以生成169mg呈黄色油的B-1(53％收率)。LCMS[M+1]407.15.
Figure BDA0001967312280000632
实施例17(路线C)：(1S，2R，3S，5R)-3-(1-羟基环丙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(C-2)
路线C
Figure BDA0001967312280000641
步骤1：1-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷-1-醇(C-1)的合成
在室温(13℃)下向于干燥THF(6.32mL)中的A-6(140mg，0.422mmol)的淡黄色溶液中添加Ti(OiPr)4(168mg，0.591mmol)及EtMgBr(于***中的3.0M溶液，0.845mL，2.53mmol)。在添加后，在13℃下将混合物搅拌10分钟。将混合物用H2O(50mL)于冰浴中淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。萃取物用盐水(30mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供粗残余物，其通过快速色谱法以EtOAc/DCM(0至100％)洗脱纯化以生成呈黄色固体的C-1(90mg，65％)。LCMS[M+1]330；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(s，1H)，7.22(d，J＝3.5Hz，1H)，6.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.94(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，4.86(d，J＝5.8Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.68-2.57(m，2H)，2.11(d，J＝3.0Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.34(s，3H)，1.25(d，J＝3.8Hz，1H)，0.93(d，1H)，0.88-0.78(m，1H)，0.77-0.67(m，1H)，0.60-0.51(m，1H)
步骤2：(1S，2R，3S，5R)-3-(1-羟基环丙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(C-2)的合成
在0℃下向于H2O(3mL)中的C-1(65mg，0.20mmol)的悬浮液中添加TFA(3mL)。在室温(13℃)下将混合物搅拌1.5小时。将混合物倒入20％K2CO3水溶液(50mL)中并用EtOAc(30mL x 3)萃取。萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈固体的C-2(50mg，88％)。LCMS[M+1]290；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(s，1H)，7.66(d，J＝3.8Hz，1H)，6.70(d，J＝3.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.77(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(d，J＝4.3Hz，1H)，4.19(td，J＝6.3，8.9Hz，1H)，4.04-3.97(m，1H)，2.63(s，3H)，2.19(td，J＝8.5，12.8Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.63(dt，J＝3.0，8.8Hz，1H)，0.67-0.60(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.46-0.39(m，1H)
实施例18(路线D)：(1S，2R，3S，5R)-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(D-2)
路线D
Figure BDA0001967312280000642
步骤1：2-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)丙-2-醇(D-1)的合成
在室温(13℃)下向于干燥THF(6.77mL)中的A-6(150mg，0.453mmol)的淡黄色溶液中添加MeMgBr(于***中的3.0M溶液，0.905mL，2.72mmol)。在添加后，在13℃下将混合物搅拌10分钟。将混合物用H2O(50mL)于冰浴中淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。萃取物用盐水(30mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色油的粗品化合物(160mg)，其通过快速色谱法用EtOAc/DCM(0至100％)洗脱来纯化以生成呈白色固体的D-1(120mg，80％)。LCMS[M+1]332；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，7.26(d，J＝3.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.5Hz，1H)，5.03(ddd，J＝6.0，8.3，10.8Hz，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.84(dd，J＝5.3，7.3Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，1.97(s，1H)，1.59(s，3H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)
步骤2：(1S，2R，3S，5R)-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(D-2)的合成
在0℃下向于H2O(5mL)中的D-1(100mg，0.302mmol)的悬浮液中添加TFA(5mL)。在室温(13℃)下将混合物搅拌1.5小时。将混合物倒入20％K2CO3水溶液(50mL)中并用EtOAc(30mL x 3)萃取。萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色固体的D-2(70mg，80％)。LCMS[M+1]292；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.60(s，1H)，7.65(d，J＝3.5Hz，1H)，6.69(d，J＝3.5Hz，1H)，4.92(dt，J＝7.3，10.4Hz，1H)，4.73(d，J＝7.0Hz，1H)，4.53(d，J＝4.3Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.08(td，J＝6.7，9.7Hz，1H)，3.92(t，J＝6.3Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.03(td，J＝7.8，11.5Hz，1H)，1.88(dt，J＝2.3，9.0Hz，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.19(s，3H)，1.08(s，3H)
实施例19(路线E)：(1S，2R，3S，5R)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(E-3)
实施例20(路线E)：(1S，2R，3S，5R)-3-[(1R)-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(E-4)
路线E
Figure BDA0001967312280000651
步骤1：((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲酮(E-1)的合成
根据与路线A中步骤8类似的操作，使用(4-氟苯基)溴化镁得到E-1(240mg，95％)。LCMS[M+1]395.80.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.75(s，1H)8.12(dd，J＝8.86，5.44Hz，2H)7.34(dd，J＝8.56，5.50Hz，1H)7.15-7.22(m，2H)6.61(d，J＝3.67Hz，1H)5.28-5.37(m，1H)4.98-5.08(m，2H)3.71(br.s.，1H)2.70-2.76(m，4H)2.60-2.70(m，1H)1.68(s，3H)1.33(s，3H)
步骤2：1-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(E-2)的合成
在50℃下向于干燥THF(6.0mL，c＝0.106M)中的E-1(66mg，0.17mmol)的溶液中添加甲基溴化镁(99.5mg，0.835mmol，0.278mL，3.0M)，在50℃下将所得的溶液搅拌0.5小时。将混合物缓慢添加至标准NH4Cl(20mL)中，将混合物用EtOAc(25mLx3)萃取。萃取物用盐水(25mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以生成70mg呈无色油的E-2。LCMS[M+1]411.80.
步骤3：(1S，2R，3S，5R)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(E-3)和(1S，2R，3S，5R)-3-[(1R)-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(E-4)的合成
根据与路线A中步骤10类似的操作，并随后通过手性SFC分离以生成E-3(19mg，31％)。LCMS[M+1]371.90.1H NMR(700MHZ，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)7.61(d，J＝3.74Hz，1H)7.54(dd，J＝8.58，5.72Hz，2H)7.13(t，J＝8.80Hz，2H)6.72(d，J＝3.52Hz，1H)5.26(s，1H)4.97-5.06(m，1H)4.70(d，J＝5.94Hz，1H)4.17(d，J＝3.30Hz，1H)4.04-4.12(m，1H)3.54(br.s.，1H)2.64(s，3H)2.39(t，J＝8.91Hz，1H)2.19(dt，J＝12.54，8.58Hz，1H)1.95(td，J＝11.83，8.91Hz，1H)1.35(s，3H)
和E-4(12mg，19％).LCMS[M+1]371.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.51-8.59(m，1H)7.52-7.59(m，1H)7.40-7.47(m，2H)7.02-7.10(m，2H)6.65(dd，J＝3.52，1.54Hz，1H)5.24(s，1H)4.78-4.88(m，2H)4.67-4.74(m，1H)4.10-4.19(m，2H)2.57-2.65(m，3H)2.35(t，J＝9.35Hz，1H)1.54(s，3H)1.39-1.51(m，2H)
实施例21(路线F)：(1S，2R，3S，5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(F-3异构体A)
实施例22(路线F)：(1S，2R，3S，5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(F-4异构体B)
路线F
Figure BDA0001967312280000661
步骤1：((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲醇(F-1)的合成
根据与路线A中步骤8类似的操作，以生成F-1(110mg，99％)。LCMS[M+1]398.15.
步骤2：7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(氟(4-氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(F-2)的合成
向于5mL DCM中的F-1(110mg，0.277mmol)的溶液中添加DAST(223mg，1.38mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应用标准NaHCO3淬灭，分离各相并将水相用3部分DCM萃取。合并有机相并用盐水洗涤，浓缩以生成粗品F-2，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]400.10.
步骤3：(1S，2R，3S，5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇的合成
根据与路线A中步骤10类似的操作，并随后通过手性SFC分离以生成
F-3异构体A(7.7mg，两步7.8％)
LCMS[M+1]360.10.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.49(m，1H)1.91(dt，J＝12.87，8.64Hz，1H)2.55(dd，J＝17.39，8.58Hz，1H)2.62(s，3H)4.07(br.s.，1H)4.36-4.48(m，1H)4.91-5.02(m，3H)5.59(dd，J＝1.00Hz，1H)6.67(d，J＝3.30Hz，1H)7.22(t，J＝8.58Hz，2H)7.45-7.56(m，2H)7.65(d，J＝3.30Hz，1H)8.60(s，1H)
和F-4异构体B(1.3mg，两步1.3％)
LCMS[M+1]360.15.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-1.94(m，1H)2.09-2.16(m，1H)2.64(s，3H)3.83(q，J＝4.40Hz，1H)4.24-4.35(m，1H)4.80(d，J＝4.52Hz，1H)4.89-5.04(m，2H)5.72-5.83(m，1H)6.71(d，J＝3.55Hz，1H)7.20-7.30(m，2H)7.47(dd，J＝8.13，5.81Hz，2H)7.66(d，J＝3.55Hz，1H)8.61(s，1H)
实施例23(路线G)：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(G-7)
实施例24(路线G)：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(G-9)
路线G
Figure BDA0001967312280000671
步骤1：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(G-1)的合成
在室温(25℃)下将于THF(2mL)/H2O(2mL)中的A-5(200mg，0.48mmol)及LiOH(40.6mg，0.966mmol)的混合物搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释并用1N HCl调节至pH＝2并用EtOAc(10mL x 2)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色胶的粗品G-1(200mg)，其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]338；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，1H)，7.97(d，J＝3.8Hz，1H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，5.17-5.07(m，1H)，5.01-4.90(m，2H)，3.03-2.93(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，1.49(s，3H)，1.23(s，3H)
步骤2：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N，2，2-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(G-2)的合成
在室温(15℃)下向于THF(4mL)中的粗品G-1(200mg，461mmol)及N，O-二甲基羟胺-HCl(70mg，0.72mmol)的悬浮液中添加DIPEA(186mg，1.44mmol)及50％T3P(458mg，0.42mL，1.5mmol)。在室温(15℃)下将所得的红色溶液搅拌20小时。反应混合物中形成一些固体。将混合物倒入NaHCO3水溶液(15mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色胶的G-2(150mg，82％以两步骤)。LCMS[M+1]381；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.66(s，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3.8Hz，1H)，5.27(dd，J＝5.1，7.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝5.0，7.0Hz，1H)，4.92(dd，J＝5.5，7.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.64-3.51(m，1H)，3.25(s，3H)，2.70-2.42(m，2H)，1.61(s，3H)，1.32(s，3H)
步骤3：(4-氯-3-氟苯基)((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲酮(G-3)的合成
在0℃下向于干燥THF(3mL)中的G-2(150mg，0.394mmol)的溶液中添加(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(3.1mL，1.54mmol)。在0℃下将混合物搅拌3小时。将混合物用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 2)稀释。有机层用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色油的粗品G-3(250mg，＞99％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]450
步骤4：(S)-(4-氯-3-氟苯基)((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(G-4)和(R)-(4-氯-3-氟苯基)((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(G-5)的合成
在0℃下向于MeOH(5mL)中的粗品G-3(150mg，0.4mmol)的溶液中添加NaBH4(45mg，1.18mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时。将混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 3)稀释。有机层用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，然后通过硅胶色谱法以于石油醚(自0至60％)中的EtOAc洗脱来纯化以提供呈淡黄色固体的G-4(30mg，17％)及G-5(50mg，28％)。
G-4：LCMS[M+1]452
G-5：LCMS[M+1]452
步骤5：(S)-((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氯-3-氟苯基)甲醇(G-6)的合成
在120℃下在微波下将于二氧杂环己烷/NH3.H2O(1mL/1mL)中的G-4(30mg，0.0663mmol)的混合物加热2小时。LCMS显示SM中的大部分已被消耗并形成一个好点。在真空中浓缩所述混合物以提供呈黄色固体的粗品G-6(50mg，＞100％)，其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]433
步骤6：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(G-7)的合成
在室温(25℃)下将于TFA/H2O(1mL/1mL)中的G-6(30mg，0.0663mmol)的混合物搅拌1小时。LCMS显示SM中的大部分已被消耗，并且主峰为所需化合物。将混合物倒入20％K2CO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(10mL x 2)萃取。萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供粗材料，其通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的G-7(10mg，37％)。LCMS[M+1]393；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，10.4Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.92(s，2H)，6.55(d，J＝3.5Hz，1H)，5.74(d，J＝5.3Hz，1H)，4.85(d，J＝6.5Hz，1H)，4.84-4.73(m，2H)，4.62(d，J＝4.8Hz，1H)，4.24-4.10(m，1H)，3.91(q，J＝4.9Hz，1H)，2.21(td，J＝4.3，8.5Hz，1H)，1.90-1.64(m，2H)
以与自G-4制备G-7类似的方法自G-5(10mg，37％)制备呈白色固体的化合物G-9。
G-9：LCMS[M+1]393；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.6，10.7Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝3.5Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.54(d，J＝3.5Hz，1H)，5.76(d，J＝4.5Hz，1H)，4.87-4.76(m，2H)，4.61(t，J＝5.5Hz，1H)，4.51(d，J＝3.8Hz，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，2.23(d，J＝8.5Hz，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.66-1.52(m，1H)
实施例25(路线H)：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(s)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(H-5)
实施例26(路线H)：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(H-6)
路线H
Figure BDA0001967312280000681
步骤1：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N，2，2-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(H-1)的合成
向于20mL无水CH3CN中的G-2(路线G)(400mg，1.05mmol)的溶液中添加selectfluor(558mg，1.58mmol)及AcOH(10ml)。在70℃下在N2的气氛下将混合物加热6小时。浓缩反应混合物，添加H2O及EtOAc，水层用EtOAc萃取3次。有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩以生成棕色油。
向以上棕色油中添加2，2-二甲氧基丙烷(109mg，1.05mmol，3.50mL，0.3M)及对甲苯磺酸一水合物(599mg，3.15mmol)，在室温下将黄棕色悬浮液剧烈搅拌15分钟。将反应混合物用50mL H2O稀释，用固体NaHCO3中和，在真空中小心移除挥发物，并将所得的棕色水性溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取，合并并浓缩有机层，通过柱色谱法用60％EtOAc/庚烷纯化以生成100mg呈无色胶的H-1(24％收率)。
LCMS[M+1]398.80.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.63(s，1H)7.22(d，J＝2.57Hz，1H)5.25-5.36(m，1H)5.01(dd，J＝7.03，4.95Hz，1H)4.83(dd，J＝6.97，5.50Hz，1H)3.77(s，3H)3.58(d，J＝7.34Hz，1H)3.25(s，3H)2.58-2.68(m，1H)2.38-2.52(m，1H)1.61(s，3H)1.31(s，3H)
步骤2：((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲酮(H-2)的合成
根据与路线A中步骤8类似的操作，使用4-氟苯基溴化镁及H-1以生成H-2(100mg，92％)。
LCMS[M+1]433.70.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.62(s，1H)8.07-8.16(m，2H)7.14-7.23(m，3H)5.25-5.37(m，1H)4.98(dd，J＝6.91，4.58Hz，1H)4.86-4.93(m，1H)4.03(ddd，J＝10.30，7.79，4.52Hz，1H)2.58-2.76(m，2H)1.67(s，3H)1.32(s，3H)
步骤3：((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲醇(H-3)的合成
根据与路线G中步骤4类似的操作，将H-2还原为H-3(88mg，88％)。
LCMS[M+1]435.70.
步骤4：((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(4-氟苯基)甲醇(H-4)的合成
根据与路线G中步骤5类似的操作，将H-3转化为粗品H-4，将其用于下一步骤。
LCMS[M+1]417.80.
步骤5：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(H-5)和(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(4-氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(H-6)的合成
根据与路线G中步骤6类似的操作，并随后通过手性SFC纯化，将H-4脱保护，并将异构体分离为H-5与H-6(26.5mg，35％)。
H-5：LCMS[M+1]376.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.40(dd，J＝8.36，5.72Hz，1H)7.19(s，1H)7.13(t，J＝8.80Hz，1H)6.85(br.s.，1H)5.52(d，J＝4.62Hz，1H)4.87(q，J＝9.68Hz，1H)4.77(d，J＝6.82Hz，1H)4.53(dd，J＝7.04，4.62Hz，1H)4.51(d，J＝3.52Hz，1H)4.16(dt，J＝9.63，5.97Hz，1H)3.93(br.s.，1H)2.16-2.22(m，1H)1.86(dt，J＝13.04，8.78Hz，1H)1.42(ddd，J＝12.98，10.56，8.14Hz，1H)
H-6：LCMS[M+1]376.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.37(dd，J＝8.47，5.61Hz，1H)7.23(d，J＝1.76Hz，1H)7.12(t，J＝8.80Hz，1H)6.87(br.s.，1H)5.51(d，J＝4.84Hz，1H)4.82-4.88(m，1H)4.79-4.82(m，1H)4.76(t，J＝4.84Hz，1H)4.58(d，J＝4.62Hz，1H)4.10(dt，J＝8.36，6.05Hz，1H)3.80-3.86(m，1H)2.17(tt，J＝8.64，4.46Hz，1H)1.79(dt，J＝13.09，8.53Hz，1H)1.68(dt，J＝12.93，9.60Hz，1H)
实施例27(路线I)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(I-12)
实施例28(路线I)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(I-13)
路线I
Figure BDA0001967312280000701
步骤1：(3aS，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基-6-氧代四氢-4，7-甲桥[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(I-2)的合成
向于THF(54.6mL，c＝0.5M)中的(3aS，4R，7S，7aR)-2，2-二甲基四氢-4，7-甲桥[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮I-1(Chemical Reviews，2012，112(8)，第4642至4686页)(5000mg，27.29mmol)及Boc酸酐(7.15g，32.7mmol)的溶液中添加三乙胺(3.31g，32.7mmol，4.56mL)及DMAP(333mg，2.73mmol)。在室温下将反应搅拌3小时。将混合物浓缩为棕褐色固体，其通过柱色谱法以30％EtOAc/庚烷纯化以生成7.9g呈白色固体的I-2(100％收率)。
LCMS[M+1-tBu]228.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.60(d，J＝5.4Hz，1H)，4.49(d，J＝5.4Hz，1H)，4.44(s，1H)，2.90(s，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.53(s，9H)，1.50(s，3H)，1.37(s，3H).
步骤2：((3aS，4R，6S，6aR)-6-(3，4-二氟苯甲酰基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(I-3)的合成
向于经于冰-水浴中冷却的THF(10.0mL，c＝0.5M)中的I-2(1.42g，5.00mmol)的溶液中添加4-氟苯基溴化镁(997mg，5mmol，5.00mL，1M)。在冰浴中将反应混合物搅拌10分钟，通过在冰浴中冷却时添加50mL MeOH及50mL标准NH4Cl淬灭。水层用EtOAc萃取，浓缩有机层，通过柱色谱法以30％EtOAc/庚烷纯化以生成4.15g呈白色固体的I-3(93％收率)。
LCMS[M+1-Boc]298.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.84-7.95(m，2H)7.29-7.35(m，1H)5.43(br.s.，1H)4.77(d，J＝5.50Hz，1H)4.51(d，J＝5.62Hz，1H)4.18(br.s.，1H)3.87(d，J＝8.68Hz，1H)2.53(d，J＝6.85Hz，1H)2.04(d，J＝13.94Hz，1H)1.55(s，3H)1.45(s，9H)1.31(s，3H)
步骤3：((3aS，4R，6R，6aR)-6-((3，4-二氟苯基)(羟基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(I-4)的合成
向于EtOH(57.0mL，c＝0.2M)中的I-3(4531mg，11.40mmol)的溶液中添加NaBH4(2160mg，57.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应通过添加标准NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，浓缩有机层，通过柱色谱法以50％EtOAc/庚烷洗脱来纯化以生成4120mg呈白色固体的I-4(90％收率)。LCMS[M+1-Boc]300.
步骤4：((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(I-5)的合成
向于DMF(53.8mL，c＝0.2M)中的I-4(4300mg，10.77mmol)及咪唑(2200mg，32.3mmol)的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(4870mg，32.3mmol)。在室温下将混合物搅拌整夜。添加额外的TBSCl(1620mg，10.8mmol)，并在室温下搅拌整夜。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc(x3)萃取。将有机层于Na2SO4上干燥，浓缩，通过柱色谱法以15至20％EtOAc/庚烷纯化以生成5.27g呈无色油的I-5(87％收率)，其经真空后固化。LCMS[M+1-Boc]414.
步骤5：(3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(I-6)和(1R，2S，3R，5S)-3-氨基-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(I-7)的混合物的合成
在室温下将于TFA(5.0mL，c＝0.5M)中的I-5(1250mg，2.433mmol)搅拌10至15分钟。向反应混合物中添加EtOAc并用标准NaHCO3中和直至pH约7，水层用EtOAc萃取，合并有机层并于Na2SO4上干燥，浓缩以生成1g呈淡黄色油的两种化合物I-6及I-7的混合物(99％收率)。
步骤6：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(I-8)和(1R，2S，3R，5S)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(I-9)的混合物的合成
向于4mL nBuOH溶液中的上述化合物I-6及I-7(154mg，0.372mmol)中添加4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(85.8mg，0.559mmol)及DIPEA(96.3mg，0.745mmol，0.123mL)，在100℃下加热2天。将反应混合物冷却至室温，添加EtOAc。将有机层用H2O洗涤三次且然后用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩，通过柱色谱法用80％EtOAc/庚烷至10％EtOAc/MeOH洗脱来纯化以生成35.3mg(19％收率)呈棕色油的两种化合物I-8及I-9的混合物。
步骤7：((3aR，4R，6R，6aS)-6-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(I-10)和(1R，2S，3R，5R)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-5-((3，4-二氟苯基)(羟基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(I-11)的混合物的合成
向于1mL THF中的上述化合物1-8及I-9(49mg，0.10mmol)的混合物中滴加TBAF(39.2mg，0.150mmol，0.15mL，1.0M)，在室温下搅拌0.5小时，浓缩，并以粗品形式用于下一步骤中。
步骤8：(1S，2R，3R，5R)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(I-12)和(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(I-13)的合成
将上述化合物I-10及I-11的混合物(42mg，0.10mmol)溶解于TFA/H2O(1mL/1mL)中，并在室温下搅拌2小时。在完成后，浓缩所述混合物以生成粗品油，将其溶解于H2O中，用EtOAc(1mL x 2)洗涤。冻干水层并通过超临界CO2流体色谱法分离所述混合物以生成(1S，2R，3R，5R)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇I-12(5.88mg，15％)和(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇I-13(5.72mg，15％).
I-12：LCMS[M+1]376.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.12(m，1H)1.88-1.96(m，1H)2.15-2.21(m，1H)2.88(q，J＝6.83Hz，1H)3.77(t，J＝6.15Hz，1H)3.88(br.s.，1H)4.24-4.32(m，1H)4.47(d，J＝5.98Hz，1H)6.53(br.s.，1H)7.06(br.s.，1H)7.15(br.s.，1H)7.25-7.36(m，3H)7.99(br.s.，1H)
I-13：LCMS[M+1]376.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm1.32-1.40(m，1H)1.81(dt，J＝12.55，8.07Hz，1H)2.10-2.20(m，1H)2.88(q，J＝6.83Hz，1H)3.75-3.81(m，1H)3.83(br.s.，1H)4.18-4.31(m，1H)4.73(br.s.，1H)6.55(br.s.，1H)7.07(br.s.，1H)7.14(br.s.，1H)7.24-7.41(m，3H)8.00(br.s.，1H)
实施例29及30为使用路线I中的类似化学过程，在步骤6中使用4-氯喹唑啉-8-甲腈代替4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶来制备。
Figure BDA0001967312280000721
实施例31(路线J)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(s)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(J-5)
实施例32(路线J)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3；4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(J-5)
路线J
Figure BDA0001967312280000722
步骤1：((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(J-1)的合成
在氮气氛下将氢化钠(304mg，7.59mmol)分批添加至于DMF(15mL，0.1M)中的I-5(1300mg，2.531mmol)的溶液中，5分钟后，添加碘甲烷(1080mg，7.59mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加H2O，用EtOAc萃取，浓缩并通过柱色谱法用20％EtOAc/庚烷纯化以生成1290mg呈无色油的J-1(96％收率)，LCMS[M+1-Boc]428.1.
步骤2：(3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-N，2，2-三甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺(J-2)的合成
在室温下将于TFA(5.0mL，c＝0.1M)中的J-1(967mg，1.83mmol)搅拌10至15分钟。向反应混合物中添加EtOAc和标准NaHCO3以中和至pH约7，用EtOAc萃取，将有机层于Na2SO4上干燥，浓缩以生成无色油。
将上述油溶解于丙酮醛二甲基缩醛(10mL，c＝0.1M)中，添加甲苯-4-磺酸(349mg，1.83mmol)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加标准NaHCO3，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩以生成0.78g呈淡黄色油的J-2(99％收率)。LCMS[M+1]428.15.
步骤3：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N-甲基嘧啶-4-胺(J-3)的合成
在120℃下将于正丁醇(2.0mL，c＝0.2M)中的J-2(200mg，0.468mmol)、4-氯嘧啶(64.3mg，0.561mmol)及DIPEA(121mg，0.935mmol，0.155mL)的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，移除溶剂。向残余物中添加EtOAc，用H2O洗涤3次且然后用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩，通过柱色谱法用70％EtOAc/庚烷纯化以生成64mg呈棕色油的J-3(27％收率)。LCMS[M+1]506.20.
步骤4：(3，4-二氟苯基)((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(甲基(嘧啶-4-基)氨基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(J-4)的合成
根据与路线I中步骤7类似的操作，将J-3脱保护以生成以粗品形式用于下一步骤中的J-4。LCMS[M+1]392.15.
步骤5：(1S，2R，3R，5R)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(J-5)和(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3；4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(J-6)的合成
根据与路线I中步骤8类似的操作，将J-4(50mg，0.13mmol)脱保护以生成J-5(19.73mg，44％)及J-6(3.14mg，7％)。
J-5：LCMS[M+1]351.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm1.18-1.31(m，1H)1.63(d，J＝9.68Hz，1H)2.08-2.19(m，1H)2.90(br.s.，3H)3.73-3.82(m，1H)3.90(dd，J＝9.35，5.17Hz，1H)4.38(br.s.，1H)4.49(d，J＝5.94Hz，1H)4.63(br.s.，1H)5.60(br.s.，1H)6.57-6.69(m，1H)7.21(br.s.，1H)7.31-7.42(m，2H)8.02-8.14(m，1H)8.41(br.s.，1H)
J-6：LCMS[M+1]351.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(br.s.，2H)2.10(br.s.，1H)2.90(br.s.，3H)3.76(br.s.，1H)3.86-3.97(m，1H)4.54(br.s.，1H)4.65(br.s.，1H)4.70-4.78(m，1H)5.58(br.s.，1H)6.63(br.s.，1H)7.17(br.s.，1H)7.28-7.40(m，2H)8.09(br.s.，1H)8.41(br.s.，1H)
实施例33至36为根据路线J中的类似化学过程使用步骤3中所列的氯嘧啶制备。
Figure BDA0001967312280000731
Figure BDA0001967312280000741
实施例37(路线K)-(1R，2S，3R，5R)-3-[(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)(甲基)氨基]-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(K-4)
实施例38(路线K)-(1R，2S，3R，5R)-3-[(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)(甲基)氨基]-5-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(K-5)
路线K
Figure BDA0001967312280000751
步骤1：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-N-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(K-1)的合成
根据与路线J中步骤3类似的操作，使用2，4-二氯-[1，3，5]三嗪及J-2生成K-1(267mg，58％)。
步骤2：N2-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N2-甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(K-2)的合成
根据与路线G中步骤5类似的操作，将K-1转化为K-2(86mg，81％)。LCMS[M+1]522.
步骤3：((3aR，4R，6R，6aS)-6-((4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)(甲基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(K-3)的合成
根据与路线J中步骤4类似的操作，用TBAF将K-2脱保护以生成以粗品形式用于下一步骤中的K-3。
步骤4：(1R，2S，3R，5R)-3-[(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)(甲基)氨基]-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(K-4)和(1R，2S，3R，5R)-3-[(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基)(甲基)氨基]-5-[(3R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(K-5)的合成
根据与路线J中步骤5类似的操作，并随后用手性SFC分离，将K-3转化为K-4(12mg，20％)及K-5(48mg，80％)。
K-4：LCMS[M+1]367.90.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.23(m，1H)1.52-1.64(m，1H)2.08(br.s.，1H)2.96(d，J＝9.78Hz，3H)3.78(br.s.，1H)3.87(br.s.，1H)4.48(d，J＝5.38Hz，1H)4.94(br.s.，1H)5.55(br.s.，1H)6.95(s，1H)7.08(br.s，2H)7.21(br.s，1H)7.30-7.45(m，2H)8.07(br.s.，1H)
K-5：LCMS[M+1]367.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.45(m，2H)2.05(br.s.，1H)2.93(m，3H)3.72(br.s.，1H)3.90(br.s.，1H)4.65-4.72(m，1H)4.86(d，J＝15.03Hz，1H)7.14(br.s.，1H)7.25-7.35(m，2H)7.98(br.s.，1H)8.30(br.s.，2H)
根据路线K中的类似化学过程使用步骤1中所列的2，4-二氯嘧啶(实施例39及40)或2，4-二氯-6-甲基-1，3，5-三嗪(实施例41及42)制备实施例39至42。
Figure BDA0001967312280000752
Figure BDA0001967312280000761
Figure BDA0001967312280000771
实施例43(路线L)-(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(L-4)
实施例44(路线L)-(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-5-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(L-5)
路线L
Figure BDA0001967312280000772
步骤1：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(L-1)的合成
根据与路线K中步骤1类似的操作，用于正丁醇及DIPEA中的4，6-二氯嘧啶处理J-2以生成L-1(188mg，60％)。LCMS[M+1]540.20.
步骤2：N4-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N4-甲基嘧啶-4，6-二胺(L-2)的合成
向于THF(10mL，c＝0.035M)中的L-1(188mg，0.348mmol)的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(41.4mg，0.045mmol)及二环己基(2-苯基苯基)膦(33.7mg，0.092mmol)，加盖并用氮吹洗，然后添加LHMDS(153mg，0.905mmol，0.90mL，1.0M)，在75℃下加热18小时。将反应冷却至室温，用水及EtOAc稀释，分离各层。将有机相于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。产物通过柱色谱法用80％至100％EtOAc/庚烷纯化以生成180mg呈淡黄色油的L-2(99％收率)。LCMS[M+1]521.30.
步骤3：((3aR，4R，6R，6aS)-6-((6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(L-3)的合成
根据与路线K中步骤3类似的操作，用TBAF处理L-2以生成以粗品形式用于下一步骤中的L-3。LCMS[M+1]407.20.
步骤4：(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(L-4)和(1R，2S，3R，5R)-3-[(6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基]-5-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(L-5)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理L-3。在后处理并通过手性SFC纯化后分离L-4(31mg，25％)及L-5(11mg，9％)。
L-4：LCMS[M+1]366.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.26(m，1H)1.55(dt，J＝12.60，8.56Hz，1H)2.04-2.13(m，1H)2.77(s，2H)3.71-3.79(m，1H)3.81-3.88(m，1H)4.27-4.35(m，1H)4.47(t，J＝5.28Hz，1H)4.55(d，J＝5.72Hz，1H)5.47(s，1H)5.58(d，J＝4.62Hz，1H)6.03(br.s.，2H)7.15-7.23(m，1H)7.30-7.40(m，2H)7.86(s，1H)
L-5：LCMS[M+1]366.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm1.29-1.42(m，2H)1.99-2.09(m，1H)2.78(br.s.，3H)3.74(br.s.，1H)3.86(d，J＝7.04Hz，1H)4.41-4.49(m，1H)4.52-4.60(m，1H)4.72(bt.s.，1H)5.47(s，1H)5.56(d，J＝3.96Hz，1H)6.03(br.s.，1H)7.15(br.s.，1H)7.28-7.38(m，2H)7.86(s，1H)
实施例46(路线M)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(M-4)
实施例47(路线M)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]-5-[甲基(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊烷-1，2-二醇(M-5)
路线M
Figure BDA0001967312280000781
步骤1：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-N-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(M-1)的合成
在室温下将于DMA(5mL，0.16M)中的J-2(360mg，0.842mmol)、2，4-二氯-[1，3，5]三嗪(152mg，1.01mmol)及DIPEA(218mg，1.68mmol，0.279mL)的反应混合物搅拌5小时。向所述反应混合物中添加EtOAc，用H2O洗涤3三次并用盐水洗涤。将有机层于Na2SO4上干燥并浓缩，通过柱色谱法用20％EtOAc/庚烷纯化以生成267mg呈无色油的M-1(58.6％收率)。LCMS[M+1]541.
步骤2：N-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(3，4-二氟苯基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-N，4-二甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(M-2)的合成
M-2(176mg，99％)为根据与路线A中步骤5类似的操作，自M-1制备。LCMS[M+1]521.
步骤3：(3，4-二氟苯基)((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(甲基(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(M-3)的合成
根据与路线K中步骤3类似的操作，用TBAF处理M-2以生成以粗品形式用于下一步骤中的M-3。LCMS[M+1]407.
步骤4：(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基)-5-(甲基(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)环戊烷-1，2-二醇(M-4)和(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基)-5-(甲基(4-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)环戊烷-1，2-二醇(M-5)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理M-3。在通过手性SFC后续处理及纯化后分离M-4(78.97mg，64％)及M-5(24.48mg，20％)。
M-4：LCMS[M+1]366.90.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.34(m，1H)1.56-1.69(m，1H)2.13(br.s.，1H)2.24-2.32(m，3H)3.00(s，3H)3.78(br.s.，1H)3.91(br.s.，1H)4.33(d，J＝15.89Hz，1H)4.48(br.s.，1H)4.60(br.s.，1H)4.92-5.04(m，1H)5.56(d，J＝4.40Hz，1H)7.22(d，J＝4.52Hz，1H)7.30-7.43(m，2H)8.39(d，J＝14.67Hz，1H)
M-5：LCMS[M+1]366.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.36-1.48(m，2H)2.09(br.s.，1H)2.27(d，J＝23.74Hz，3H)2.98(d，J＝4.10Hz，3H)3.73(br.s.，1H)3.90(m，1H)4.70(br.s.，1H)4.93(t，J＝9.99Hz，1H)7.15(br.s.，1H)7.31(d，J＝9.39Hz，2H)8.34(d，J＝33.65Hz，1H)
实施例48(路线N)-(1R，2S，3R，5R)-3-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(N-5)
实施例49(路线N)-(1R，2S，3R，5R)-3-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(N-6)
路线N
Figure BDA0001967312280000791
步骤1：((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(N-1)的合成
在室温下将于TFA(3mL，c＝0.5M)中的I-5(616mg，1.54mmol)搅拌10至15分钟。向反应混合物中添加EtOAc并用标准NaHCO3中和至pH约7，水层用EtOAc萃取3次，将有机层于Na2SO4上干燥，浓缩以生成460mg呈白色固体的N-1(100％收率)，将其用于下一步骤中。LCMS[M+1]300.15.
步骤2：((3aR，4R，6R，6aS)-6-((2-氨基-6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(N-2)的合成
在135℃下于密封管中将于10mL nBuOH中的N-1(214mg，0.714mmol)、4，6-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-2-胺(200mg，0.714mmol)及三乙胺(289mg，2.86mmol)的混合物加热40小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，添加H2O，用EtOAc萃取，产物通过柱色谱法用50至60％EtOAc/庚烷纯化以生成200mg呈黄色固体的N-2(51％收率)。LCMS[M+1]543.20.
步骤3：((3aR，4R，6R，6aS)-6-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(N-3)的合成
将N-2(200mg，0.368mmol)添加至乙酸(15mL，c＝0.025M)中，在100℃下将溶液加热1小时。在真空中移除挥发物，向残余物中添加EtOAc，用标准NaHCO3中和，分离层及水层用EtOAc萃取3次。浓缩有机层，通过柱色谱法用50％EtOAc/庚烷纯化以生成100mg呈灰白色固体的N-3(60％收率)。LCMS[M+1]451.10.
步骤4：((3aR，4R，6R，6aS)-6-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(3，4-二氟苯基)甲醇(N-4)的合成
根据与路线A中步骤5类似的操作，将N-3转化为N-4(69mg，85％)。LCMS[M+1]431.15.
步骤5：(1R，2S，3R，5R)-3-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(N-5)和(1R，2S，3R，5R)-3-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(3，4-二氟苯基)(羟基)甲基]环戊烷-1，2-二醇(N-6)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理N-4。在后处理并通过手性SFC纯化后分离N-5(14.6mg，23％)及N-6(6.6mg，11％)。
N-5：LCMS[M+1]390.85.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm7.35-7.40(m，1H)7.29-7.35(m，1H)7.21(br.s.，1H)7.07(d，J＝3.74Hz，1H)6.38(d，J＝3.52Hz，1H)5.90(s，2H)5.74(d，J＝4.40Hz，1H)4.83(d，J＝6.60Hz，1H)4.71-4.79(m，1H)4.51-4.58(m，2H)4.15-4.21(m，1H)3.90(br.s.，1H)2.38(s，3H)2.18(d，J＝7.92Hz，1H)1.83-1.93(m，1H)1.44(d，J＝10.34Hz，1H)
N-6：LCMS[M+1]390.90.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 7.29-7.36(m，2H)7.16(br.s.，1H)7.12(d，J＝3.52Hz，1H)6.40(d，J＝3.30Hz，1H)5.89(s，2H)5.76(br.s.，1H)4.86(d，J＝5.94Hz，1H)4.76(t，J＝4.62Hz，1H)4.73(q，J＝8.88Hz，1H)4.68(br.s.，1H)4.08-4.12(m，1H)3.83-3.86(m，1H)2.39(s，3H)2.16(dt，J＝8.53，4.21Hz，1H)1.76(dt，J＝12.98，8.47Hz，1H)1.57-1.64(m，1H)
实施例50(路线O)-(1S，2R，3S，5R)-3-[2-氨基-1-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-5)
实施例51(路线O)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(1s)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-6)
实施例52(路线O)-(1S，2R，3R，5R)-3-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-7)
路线O
Figure BDA0001967312280000801
步骤1：2-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟-2-(4-氟苯基)乙腈(O-1)的合成
在氮气下向于密封管中的E-1(175mg，0.443mmol)及碘化锌(II)(2.12mg，0.00664mmol)的混合物中添加2mL无水CH2Cl2，接着添加三甲基氰硅烷(0.25mL)。密封反应且在50℃下加热2天。在冰浴中冷却所得的混合物，滴加DAST(78.5mg，0.487mmol)，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用H2O、0.5N HCl、标准NaHCO3、盐水洗涤并浓缩。产物通过柱色谱法用50％EtOAc/庚烷纯化以生成80mg呈黄色油的O-1(43％收率)。LCMS[M+1]425.10.
步骤2：2-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟-2-(4-氟苯基)乙-1-胺(O-2)和2-((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-胺(O-3)的合成
将O-1(70mg，0.16mmol)溶解于0.5mL MeOH中。添加六水合氯化钴(II)(118mg，0.495mmol)并在冰浴中冷却混合物。添加NaBH4(32.8mg，0.825mmol)且在0℃下将反应搅拌0.5小时。将反应混合物通过标准NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，浓缩，通过制备型TLC板用5％MeOH/CH2Cl2纯化以生成20mg呈黄色油的O-2(28％收率)(LCMS[M+1]429.10)及22mg呈黄色油的O-3(32％收率)(LCMS[M+1]411.20)。
步骤3：(1S，2R，3S，5R)-3-[2-氨基-1-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-4)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理O-2。在后处理并通过SFC纯化后分离O-4(1.2mg，6.6％)。
LCMS[M+1]388.90.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.62-1.73(m，1H)1.81(s，3H)2.54-2.73(m，4H)4.17(br.s.，1H)4.76-4.94(m，2H)6.59(d，J＝3.42Hz，1H)7.04(t，J＝8.68HZ，2H)7.29-7.42(m，3H)8.46(s，1H)
步骤4：(1S，2R，3R，5R)-3-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-5)和(1S，2R，3R，5R)-3-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(O-6)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理O-3。在后处理并通过手性SFC纯化后分离O-5(5.4mg，27％)及O-6(3.7mg，19％)。
O-5：LCMS[M+1]370.90.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.42-1.57(m，1H)1.65-1.79(m，1H)2.24(br.s.，1H)2.49-2.68(m，3H)2.83(br.s.，1H)2.96-3.10(m，1H)3.31(d，J＝13.20Hz，1H)4.02(t，J＝5.81Hz，1H)4.27(t，J＝6.79Hz，1H)4.75(br.s.，1H)6.56(d，J＝3.18Hz，1H)6.98(t，J＝8.38Hz，2H)7.13-7.28(m，2H)7.31(d，J＝2.93Hz，1H)8.45(s，1H)
O-6：LCMS[M+1]370.90.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.78(d，J＝9.29Hz，1H)2.26-2.40(m，2H)2.53-2.67(m，4H)2.91-3.00(m，1H)3.24-3.25(m，1H)3.67-3.78(m，1H)4.19-4.32(m，1H)4.82-4.89(m，1H)6.60(d，J＝3.67Hz，1H)7.08(t，J＝8.68Hz，2H)7.27-7.40(m，3H)8.44-8.52(m，1H)
实施例53(路线P)-(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(P-8)
实施例54(路线P)-(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(P-9)
路线P
Figure BDA0001967312280000811
步骤1：(1R，2S，3R，5R)-3-((6-氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇(P-1)的合成
将于40mL无水乙醇中于密封烧瓶中的(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇(4160mg，22.6mmol)及4，6-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶(J.Med.Chem.10，665，1967)(5000mg，18.86mmol)用Et3N(7630mg，75.4mmol)处理，在80℃下加热18小时。在冰浴中冷却反应混合物，过滤固体并浓缩母液以生成呈棕色浆体的P-1，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]375.80.
步骤2：(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇(P-2)的合成
将于30mL二氧杂环己烷中的P-1(7088mg，18.86mmol)的悬浮液用10mL 1N HCl处理，在80℃下加热30分钟。反应混合物用NH4OH中和至pH 7并在真空中移除挥发物以提供呈棕色浆体的P-2，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]283.85.
步骤3：((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(P-3)的合成
将P-2(5350mg，18.86mmol)及2，2-二甲氧基丙烷(50mL，c＝0.38M)用对甲苯磺酸一水合物(7170mg，37.7mmol)处理，并将黄棕色悬浮液调节至pH 4-5，在室温下剧烈搅拌15分钟。将反应混合物用100mL H2O稀释，用固体NaHCO3中和。在真空中小心移除挥发物，并将所得的棕色水性溶液用20％异丙醇/DCM萃取，将有机层组合，浓缩，通过柱色谱法用50％EtOAc/DCM至100％EtOAc纯化以生成4.4g呈黄色胶的P-3(72％整体收率)。
LCMS[M+1]324.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.63(s，1H)7.33(d，J＝3.55Hz，1H)6.63(d，J＝3.67Hz，1H)4.94-5.06(m，2H)4.72(dd，J＝6.66，4.46Hz，1H)3.85-3.92(m，1H)3.78-3.85(m，1H)2.43-2.56(m，2H)2.28-2.42(m，1H)2.09(br.s.，1H)1.55-1.64(m，3H)1.33(s，3H)
步骤4：((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(P-4)的合成
根据与路线A中步骤5类似的操作，将P-3转化为P-4(930mg，88％)。
LCMS[M+1]304.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.25(s，3H)1.53(s，3H)2.21-2.34(m，2H)2.38-2.47(m，2H)2.75(s，3H)3.75(br.s.，1H)3.80(br.s.，1H)4.65(dd，J＝6.66，4.10Hz，1H)4.86-5.00(m，2H)6.57(br.s.，1H)7.25(br.s.，1H)8.71(s，1H)
步骤5：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(P-5)的合成
将EDCHCl(3110mg，16.2mmol)添加至于无水二甲基亚砜(22.5mL，c＝0.18M)中的P-4(1230mg，4.055mmol)的溶液中。添加吡啶(641mg，8.11mmol)，接着添加TFA(462mg，4.05mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用H2O洗涤3次，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，经过滤并浓缩以生成呈棕色油的P-5(950mg)(78％收率)。
LCMS[M+1]302.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28(s，3H)1.53(s，3H)2.47-2.57(m，1H)2.58-2.69(m，1H)2.85(s，3H)3.13(td，J＝8.68，4.28Hz，1H)4.94(dd，J＝6.60，4.16Hz，1H)5.04(td，J＝8.04，4.34Hz，1H)5.14(dd，J＝6.42，4.22Hz，1H)6.66(d，J＝3.42Hz，1H)7.26(br.s.，1H)8.73(s，1H)9.80(s，1H)
步骤6：5-氯-2-(((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(羟基)甲基)苯甲腈(P-6)的合成
在-78℃下向于干燥THF(29.9mL，c＝0.2M)中的5-氯-2-碘苯甲腈(1570mg，5.97mmol)的溶液中添加异丙基氯化镁(1080mg，7.47mmol，5.74mL，1.3M)。在-78℃下将所得的溶液搅拌15分钟，滴加于THF(5.0mL)中的P-5(900mg，2.99mmol)。将反应混合物转移至冰浴中，将其加热至室温，并搅拌过夜。然后将反应用标准NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取3次；合并有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩并通过柱色谱法用5％MeOH/DCM纯化以生成呈黄色油的P-6(700mg)。LCMS[M+1]439.10.
步骤7：(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(P-7)的合成
向于MeOH(5mL，c＝0.09M)中的P-6(200mg，0.456mmol)的溶液中添加六水合氯化钴(II)(545mg，2.28mmol)及NaBH4(181mg，4.56mmol)。在室温下将反应混合物搅拌0.5小时，然后用标准NH4Cl淬灭。将水层用固体NaCl饱和并用20％异丙醇/DCM萃取多次。浓缩有机层并通过制备型HPLC纯化以生成50mg呈无色油的P-7(13％两步骤)。LCMS[M+1]443.10.
步骤8：(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(P-8)和(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-(2-(氨基甲基)-4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(P-9)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理P-7。在后处理并通过手性SFC纯化后分离P-8(5.5mg，12％收率)及P-9(0.2mg，0.4％收率)。LCMS[M+1]403.00.
实施例55(路线Q)-(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(Q-4)
Figure BDA0001967312280000821
步骤1：7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(iodo甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Q-1)的合成
向于二氯甲烷(8.24mL，c＝0.2M)中的三苯基膦(529mg，1.98mmol)及咪唑(135mg，1.98mmol)的溶液中添加I2(502mg，1.98mmol)，接着滴加于2mL二氯甲烷中的P-4(500mg，1.65mmol)。在室温下将所得的反应混合物搅拌整夜，然后用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层于Na2SO4上干燥，浓缩并通过柱色谱法用60％EtOAc/庚烷纯化以生成280mg呈黄色油的Q-1(25％收率)。
LCMS[M+1]414.00.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.33(s，3H)1.60(s，3H)2.26-2.37(m，1H)2.40(dd，J＝11.55，5.93Hz，1H)2.59(dt，J＝12.29，6.08Hz，1H)2.80(s，3H)3.41(dd，J＝10.03，6.72Hz，1H)3.50(dd，J＝10.09，4.83Hz，1H)4.56(t，J＝6.11Hz，1H)5.02-5.13(m，2H)6.64(d，J＝3.55HZ，1H)7.28(d，J＝3.55Hz，1H)8.79(s，1H)
步骤2：5-氯-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)苯甲腈(Q-2)的合成
在氮气下向于经脱气的干燥DMF(8.11mL，c＝0.1M)中的锌(318mg，4.87mmol)的悬浮液中添加1，2-二溴乙烷(33mg，0.17mmol，15μl)。将混合物用热枪加热约30sec直至气体开始自溶液中逸出，这表明锌的活化。将所述混合物冷却至室温。添加TMSCl(19mg，0.18mmol，23μL)，并在室温下将反应搅拌15分钟，接着添加于经脱气的干燥DMF(1mL)中的Q-1(335mg，0.811mmol)的溶液。在60℃下将所得的混合物加热5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。在使锌固体沉淀后，将反应混合物通过注射器过滤器过滤入于1mL经脱气的干燥DMF中的5-氯-2-碘苯甲腈(214mg，0.812mmol)、Pd2(dba)3(37.2mg，0.0406mmol)及三邻甲苯基膦(49.4mg，0.162mmol)的混合物。用氮气冲洗所述反应混合物，且在80℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将所述反应混合物于H2O(30mL)与EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相，用H2O(3x 30mL)及盐水(1x 30mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩并通过柱色谱法用70％EtOAc/庚烷纯化以生成25mg的Q-2(7.3％收率)。
LCMS[M+1]423.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.29(s，3H)1.56(s，3H)2.21-2.38(m，2H)2.48-2.60(m，1H)2.78(s，3H)2.95-3.04(m，1H)3.24(dd，J＝14.18，6.72Hz，1H)4.62(t，J＝6.72Hz，1H)4.92-5.01(m，1H)5.04(dd，J＝7.09，5.38Hz，1H)6.61(d，J＝3.67Hz，1H)7.25(d，J＝3.67Hz，1H)7.36(d，J＝8.31Hz，1H)7.52(dd，J＝8.44，2.20Hz，1H)7.60(d，J＝2.20Hz，1H)8.76(s，1H)
步骤3：(5-氯-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)苯基)甲胺(Q-3)的合成
根据与路线P中步骤7类似的操作，将Q-2还原为以粗品形式用于下一步骤中的Q-3。LCMS[M+1]427.10.
步骤4：(1S，2R，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(Q-4)的合成
根据与路线K中步骤4类似的操作，用含于水中的TFA处理Q-3。在后处理并通过手性SFC纯化后分离Q-4(9.5mg，35％)。
Q-4：LCMS[M+1]386.85.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.56(m，1H)1.97-2.04(m，1H)2.11(br.s.，1H)2.53-2.60(m，5H)2.91(dd，J＝14.09，5.72Hz，1H)3.68-3.78(m，2H)4.29(t，J＝6.23Hz，1H)4.84(q，J＝8.37Hz，1H)6.63(d，J＝3.42Hz，1H)7.09-7.17(m，2H)7.41(br.s.，1H)7.62(d，J＝2.22Hz，1H)8.53(s，1H)
实施例56(路线R)-(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-羟基(1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(R-7)
实施例57(路线R)-(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-羟基(1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(R-8)
路线R
Figure BDA0001967312280000841
步骤1：8-碘-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(R-2)的合成
用N2将于二氧杂环己烷(20mL)中的8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(R-1)(1100mg，3.52mmol)、NaI(4.76g，31.8mmol)、CuI(402mg，2.12mmol)及反式-N，N-二甲基环己烷(602mg，4.22mmol)的混合物吹扫10分钟。在110℃下于密封管中将所得的黄色悬浮液搅拌48小时。将反应用石油醚(50mL)稀释及过滤。在真空中浓缩滤液并将残余物通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAC(0至20％)洗脱来纯化以提供呈淡黄色胶的R-2(1200mg，94.8％)。LCMS[M+1-tBu]304；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.44(br.s.，2H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81(d，J＝4.8Hz，2H)，1.50(s，9H)
步骤2：(2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)硼酸(R-3)的合成
在-60℃下向于干燥THF(8mL)中的R-2(250mg，0.696mmol)及硼酸三异丙酯(262mg，0.321mmol)的溶液中添加2.5M n-Buli(0.418mL，1.04mmol)。在-60℃下将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入NH4Cl水溶液(15mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法用于DCM中的MeOH(0至10％)洗脱来纯化以提供呈淡黄色胶的R-3(180mg，93％)，将其直接用于下一步骤中。
步骤3：S-(对甲苯基)(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸硫酯(carbothioate)(R-4)的合成
在室温(15℃)下向于THF中的化合物A-7(270mg，0.851mmol)中添加4-甲基苯硫酚(211mg，1.7mmol)、DIPEA(440mg，3.4mmol)及T3P(1.08g，1.7mmol)。在室温(5至10℃)下将混合物搅拌2天。将混合物倒入NaHCO3水溶液(20mL)中并用EtOAc(10mL x 2)萃取。萃取物用盐水(15mL)洗涤并在真空中浓缩，然后通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAc(0至100％)洗脱来纯化以提供呈白色固体的R-4(320mg，89％)。LCMS[M+1]424
步骤4：8-((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-羰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(R-5)的合成
将于干燥THF(5mL)中的R-4(125mg，0.3mmol)及R-3(180mg，0.32mmol)、CuTC(90mg，0.47mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(31mg，0.03mmol)及TFP(20.6mg，0.0886mmol)的混合物用N2脱气四次。在50℃下于密封管中将混合物搅拌16小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释及过滤。在真空中将滤液浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAc(0至100％)洗脱来纯化以提供呈白色固体的R-5(70mg，40％)。LCMS[M+1]533
步骤5：8-(((3aR，4R，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)(羟基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(R-6)的合成
在室温(15℃)下向于MeOH(2mL)中的R-5(70mg，0.131mmol)的溶液中添加NaBH4(86.9mg，2.30mmol)。在室温(15℃)下将混合物搅拌30分钟。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。萃取物用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈淡黄色固体的粗品R-6(60mg，85％)。
步骤6：(1S，2R，3R，5R)-3-((S)-羟基(1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(R-7)和(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-羟基(1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(R-8)的合成
向化合物R-6(60mg，0.1mmol)中添加TFA/H2O(1mL/1mL，先前已经冷却至0℃)。在室温(15℃)下将混合物搅拌3小时。在真空中浓缩所述混合物以提供粗产物，将其通过SFC纯化。在通过SFC纯化后，将所述产物通过制备型TLC重新纯化以获得呈白色固体的R-7(4.5mg，13％)及R-8(3.5mg，9％)。
R-7：LCMS[M+1]395；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm8.63(s，1H)，7.59(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.81(d，J＝7.0Hz，1H)，4.64(dd，J＝5.3，9.5Hz，1H)，4.31(dd，J＝2.0，5.5Hz，1H)，4.29-4.16(m，2H)，3.21-3.06(m，2H)，2.92(d，J＝4.0Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.56-2.47(m，1H)，2.22(td，J＝8.8，13.1Hz，1H)，1.83(ddd，J＝8.3，10.7，13.1Hz，1H)
R-8：LCMS[M+1]395；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm8.63(s，1H)，7.72(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝3.8Hz，1H)，5.12-5.04(m，2H)，4.48-4.42(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，3.24-3.18(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.74(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)2.09-1.99(m，1H)
实施例58(路线S)-(1S，2R，3S，SR)-3-(4-氟苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(S-1)
路线S
Figure BDA0001967312280000851
将(1S，2R，3R，5R)-3-((R)-(4-氟苯基)(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(实施例10)(30mg，0.084mmol)、三氟乙酸(302μl)及三乙基硅烷(268μl，1.68mmol)的混合物加热至50℃，历时2小时。将反应混合物浓缩成油然后添加一水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)及甲醇(1ml)，并在室温下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩以移除甲醇然后将其于水与EtOAc之间分配。EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经过滤并浓缩以生成呈油的S-1(以52％的收率)。
LCMS-APCI(+)：MH+＝342，1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm8.58(s，1H)，7.64(d，J＝3.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝5.9，8.1Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝3.5Hz，1H)，4.98-4.84(m，2H)，4.77(d，J＝4.4Hz，1H)，4.44-4.23(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，2.92(dd，J＝6.6，13.6Hz，1H)，2.68-2.57(m，4H)，2.26-2.12(m，1H)，2.06(td，J＝8.3，13.0Hz，1H)，1.60-1.41(m，1H)
实施例59(路线T)-(+/-)-(1S，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-5)
实施例60(路线T)-(1s，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-6)
实施例61(路线T)-(1R，2R，3R，5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-7)
路线T
Figure BDA0001967312280000861
步骤1：(+/-)-(3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-溴-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(T-2)
将于乙醇(9.0ml，0.5M)中的(+/-)-(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(T-1)(786mg，4.54mmol)、5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶(1.04g，4.99mmol)及三甲胺(0.822ml，5.9mmol)的混合物加热至80℃，历时20小时。将粗反应混合物浓缩至固体，然后通过硅胶色谱法以于庚烷中的0％至100％EtOAc的梯度纯化以生成呈白色固体的T-2，1.35g(87％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝344/346，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.29(s，1H)，4.60(d，J＝6.4Hz，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.22(d，J＝3.9Hz，1H)，2.33-2.23(m，1H)，1.76(d，J＝14.2Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.27(s，3H).
步骤2：(+/-)-(3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(T-3)的合成
用氮气真空冲洗于二氧杂环己烷(19.9ml，0.3M)中的T-2(2.06g，5.98mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.19g，5.98mmol)的溶液，然后添加2N碳酸钠(aq)(8.98ml)，接着添加S-Phos预催化剂(136mg，0.180mmol)。将所得的混合物加热至80℃，历时23小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc及水稀释。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，然后通过硅胶色谱法以于庚烷中的0％至100％EtOAc的梯度洗脱来纯化，以生成呈白色固体的T-3，1.21g(60％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝336，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(s，1H)，6.66(d，J＝13.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.6Hz，1H)，5.63(d，J＝2.4Hz，1H)，5.32(d，J＝13.2Hz，1H)，4.50-4.33(m，3H)，4.07(br.s.，1H)，3.87(q，J＝6.9Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.12(td，J＝5.2，13.6Hz，1H)，1.62(d，J＝13.9Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18(s，3H)
步骤3：(+/-)-7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T-4)的合成
将于丙酮(3.31ml，0.1M)中的(+/-)-(3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(111mg，0.331mmol)及三氟乙酸(127μl，1.65mmol)的混合物加热至60℃，历时43小时。将反应混合物浓缩成油，然后使其与甲苯共沸。将粗品油溶解于丙酮(3.31ml)中，然后添加DMP(81μl，0.662mmol)及PTSA(3.1mg，0.016mmol)。在室温下将混合物搅拌48小时。将反应混合物浓缩成油，然后再溶解于EtOAc中。将EtOAc层用饱和NaHCO3(aq)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油。粗品混合物通过硅胶色谱法以于庚烷中的0％至100％EtOAc的梯度洗脱来纯化以生成呈白色固体的(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇，76mg(79％收率，80％纯度)。
在室温下向于2-甲基-四氢呋喃(1ml)中的(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(76mg，80％纯度)的悬浮液中添加60％氢化钠(26mg)。在15分钟后，添加碘甲烷(200μl)。在1小时后，添加更多碘甲烷(200μl)，并在室温下将混合物搅拌3小时以上。将反应混合物用饱和氯化铵(aq)淬灭，然后用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油。粗品油通过硅胶色谱法以于庚烷中的0％至100％EtOAc的梯度洗脱来纯化以生成呈无色油的(+/-)-7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-甲氧基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，39mg(39％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝304，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.77(s，1H)，7.43(d，J＝3.7Hz，1H)，6.53(d，J＝3.7Hz，1H)，5.30(ddd，J＝2.6，5.3，7.8Hz，1H)，4.84(dd，J＝2.1，6.2Hz，1H)，4.71(d，J＝6.4Hz，1H)，3.94(t，J＝4.2Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.80-2.65(m，4H)，2.24(td，J＝4.6，14.5Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.30(s，3H).
步骤4：(+/-)-(1S，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-5)、(1S，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-6)和(1R，2R，3R，5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-7)的合成
将T-4(39mg，0.13mmol)及50％TFA水溶液(800μl)的混合物加热至60℃，历时2小时。将反应混合物浓缩成油，然后通过SFC(3HOP柱)纯化以生成呈白色固体的(+/-)-(1S，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-5)，25mg(75％收率)。
T-5：LCMS-APCI(+)：MH+＝264，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.61(s，1H)，7.31(d，J＝3.7Hz，1H)，6.59(d，J＝3.4Hz，1H)，4.95(q，J＝8.6Hz，1H)，4.54-4.39(m，1H)，4.23(d，J＝4.9Hz，1H)，3.87(t，J＝5.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.98-2.81(m，1H)，2.71(s，3H)，2.09(ddd，J＝5.1，9.0，13.8Hz，1H).
T-5通过手性SFC(Lux纤维素-44.6x 100mm3μ柱，30％MeOH/DEA@120bar，4mL/min)拆分以生成呈白色固体形式的(1S，2S，3S，5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-6)，6mg(19％收率)。
T-6：LCMS-APCI(+)：MH+＝264，1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm8.61(s，1H)，7.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.70(d，J＝3.5Hz，1H)，5.11-4.83(m，3H)，4.40-4.26(m，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.61(t，J＝4.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.63(s，3H)，2.56(td，J＝8.0，14.0Hz，1H)，1.77(ddd，J＝4.8，9.1，13.8Hz，1H)
以及白色固体形式的(1R，2R，3R，5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(T-7)，6mg(19％收率)。
T-7：LCMS-APCI(+)：MH+＝264，1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，7.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.70(d，J＝3.5Hz，1H)，5.07-4.92(m，3H)，4.38-4.25(m，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.66-3.52(m，1H)，3.31(s，3H)，2.63(s，3H)，2.56(td，J＝8.1，13.8Hz，1H)，1.76(ddd，J＝4.6，8.9，13.8Hz，1H)
实施例62：(路线U)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(U-6)
实施例63：(路线U)-(1R，2R，3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(U-7)
路线U
Figure BDA0001967312280000871
步骤1：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯甲腈(U-1)的合成
在室温下向于THF(1.8ml，0.3M)中的T-3(181mg，0.54mmol)及2-氟苯甲腈(57.4μl，65.4mg，0.54mmol)的混合物中添加60％氢化钠(45.3mg，1.13mmol)。在搅拌5分钟后，将反应混合物加热至70℃，历时6小时。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl(aq)淬灭，用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩成油。将粗品油通过硅胶色谱法用0至100％EtOAc-庚烷洗脱来纯化以生成呈琥珀色油的U-1，210mg(89％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝437，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.48(s，1H)，7.68-7.49(m，2H)，7.19-6.98(m，2H)，6.47(d，J＝13.2Hz，1H)，5.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(d，J＝13.2Hz，1H)，4.82-4.69(m，4H)，3.86(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70(td，J＝6.1，15.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.13(d，J＝15.2HZ，1H)，1.51(s，3H)，1.32(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，4H).
步骤2：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯甲腈(U-2)
将于乙酸(4.81ml，0.1M)中的U-1(210mg，0.481mmol)的溶液加热至110℃，历时19小时。将反应混合物浓缩成油，然后通过硅胶色谱法用0至100％EtOAc-庚烷洗脱来纯化以生成呈深琥珀色玻璃状的U-2，166mg(88％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝391，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.79(s，1H)，7.69(d，J＝3.4Hz，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(d，J＝3.7Hz，1H)，5.48(dd，J＝3.2，6.8Hz，1H)，5.01(d，J＝4.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝2.7，6.1Hz，1H)，4.86(d，J＝5.9Hz，1H)，3.06(td，J＝7.6，14.7Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.57(d，J＝14.9Hz，1H)，1.62(s，4H)，1.34(s，4H).
步骤3：(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯基)甲胺(U-3)的合成
向于乙醇(7.12ml，0.05M)中的U-2(139mg，0.356mmol)的混合物中添加28％NH4OH(3ml)及兰尼镍(70mg，1.2mmol)。使混合物于不锈钢炸弹形容器(stainless steel bomb)中在50psi下氢化24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液浓缩成油并通过硅胶色谱法用于EtOAc中的0至100％MeOH洗脱来纯化以生成呈无色油的U-3，81mg(58％收率)。
LCMS-APCI(+)：MH+＝395，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.64(s，1H)，7.62(d，J＝3.7Hz，1H)，7.34-7.23(m，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，lH)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝3.7Hz，1H)，5.28(dt，J＝3.5，7.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝3.4，6.4Hz，1H)，4.94(d，J＝6.4Hz，1H)，4.87(t，J＝5.9Hz，1H)，3.72(br.s.，2H)，2.95(td，J＝7.0，14.1Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.65-2.54(m，1H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H).
步骤4：(2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(U-4)和(2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(U-5)的合成
在室温下将于50％TFA(aq)(600μl)中的U-3(81mg，0.21mmol)的溶液搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩成油。在室温下将于DCM(30.8mg，0.141mmol)中的粗品油及Boc2O(30.8mg，1.41mmol)的混合物搅拌6小时。浓缩所述反应混合物，然后通过硅胶色谱法用于庚烷中的40至100％EtOAc，然后用于EtOAc中的0至20％MeOH洗脱来纯化以生成呈无色油的U-4及U-5的外消旋混合物，73mg。将对映异构体通过手性SFC(Chiralpak IC-3 4.6x 100mm3μ柱，30％MeOH@120bar，4mL/min)分离以生成呈白色固体的U-4(25.4mg，40％收率)及U-5(24.4mg，38％收率)。
U-4：LCMS-ESI(+)：MH+＝455，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.52(s，1H)，7.51(br.s.，1H)，7.23-7.09(m，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝3.7Hz，1H)，5.15(q，J＝8.6Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.34-4.15(m，2H)，4.11(d，J＝4.4Hz，1H)，2.90(ddd，J＝7.3，9.4，14.5Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.24-2.08(m，1H)，1.33(s，9H).[α]D22＝+61.3°(c＝0.1，MeOH).
U-5：LCMS-ESI(+)：MH+＝455，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.62(s，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.33-7.17(m，2H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝3.7Hz，1H)，5.25(q，J＝9.0Hz，1H)，4.74(d，J＝7.1Hz，2H)，4.43-4.25(m，2H)，4.21(d，J＝4.4Hz，1H)，3.00(ddd，J＝7.3，9.5，14.7Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.38-2.12(m，1H)，1.43(s，9H).[α]D22＝-86.1°(c＝0.1，MeOH)
步骤5：(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(U-6)的合成
在室温下将于DCM(0.176ml，0.3M)中的U-4(24mg，0.053mmol)及三氟乙酸(120mg，1.06mmol)的混合物搅拌3小时，然后将其浓缩成油并通过SFC(ZymorSpher吡啶二醇150x21.2mm柱及20至40％MeOH@5％/min，100bar，60mL/min.)纯化以生成呈白色固体的U-6，6.54mg(35％收率)。
LCMS-APCI(+)：MH+＝355，1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(t，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，5.12(q，J＝8.8Hz，1H)，4.61(d，J＝3.1Hz，1H)，4.06(br.s.，1H)，2.94-2.75(m，1H)，2.64(s，3H)，2.03(t，J＝9.7Hz，1H)
步骤6：(1R，2R，3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(U-7)的合成
U-7为用与U-6类似的方式由U-5开始制备以生成白色固体，9mg(50％收率)。
LCMS-APCI(+)：MH+＝355，1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，5.19-5.04(m，2H)，4.63(d，J＝4.4Hz，2H)，4.08(d，J＝4.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，2.87(td，J＝8.3，14.2Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.06(ddd，J＝4.0，9.5，13.9Hz，1H)
实施例64(路线V)-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯甲腈(V-1)
实施例65(路线V)-2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯甲腈(V-2)
路线V
Figure BDA0001967312280000891
步骤1：2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯甲腈(V-1)和2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯甲腈(V-2)的合成
用与路线U中步骤5类似的方式自U-2制备V-1(9.5mg，47％收率)及V-2(9.4mg，47％收率)。
V-1：LCMS-ESI(+)：MH+＝351，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.68(br.s.，1H)，7.75(d，J＝3.7Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.7Hz，1H)，5.36(q，J＝8.5Hz，1H)，4.89(d，J＝6.1Hz，1H)，4.71(dd，J＝4.6，8.3Hz，1H)，4.23(d，J＝4.2Hz，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.75(s，3H)，2.18(ddd，J＝2.4，7.6，14.7Hz，1H).
V-2：LCMS-ESI(+)：MH+＝351，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.73(br.s.，1H)，7.79(d，J＝3.7Hz，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝3.7Hz，1H)，5.43-5.31(m，1H)，4.90(d，J＝5.9Hz，1H)，4.72(dd，J＝4.6，8.6Hz，1H)，4.23(d，J＝4.4Hz，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.77(s，2H)，2.19(ddd，J＝2.3，7.6，14.8Hz，1H)
实施例66(路线W)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(W-5)
实施例67(路线W)-(1R，2R，3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(W-6)
路线W
Figure BDA0001967312280000892
步骤1：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(W-1)的合成
将于丙酮(3.31ml，0.1M)中的T-3(111mg，0.331mmol)及三氟乙酸(127μl，1.65mmol)的混合物加热至60℃，历时43小时。将所述反应混合物浓缩成油，然后将其溶解于EtOAc中。将EtOAc层用饱和NaHCO3(aq)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油。粗混合物通过硅胶色谱法以于庚烷中的0％至100％EtOAc的梯度洗脱来纯化以生成呈白色固体的W-1，76mg(79％收率，80％纯度)。
步骤1：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(W-2)的合成
在室温下向于THF(1.01mL，c＝0.3M)中的W-1(67.1mg，0.2mmol)及2，5-二氟苯甲腈(55.0mg，0.395mmol，55.0μl)的混合物中添加60％氢化钠(24.3mg，0.608mmol)。在搅拌3分钟后，将所述反应混合物加热至70℃，历时6小时，然后用饱和NH4Cl(aq)淬灭，然后用EtOAc及水稀释。EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩成油。所述油通过硅胶色谱法用于庚烷中的0至100％EtOAc洗脱来纯化以生成呈白色泡沫的W-2，101mg(81％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝409，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，3H)1.61(s，3H)2.59(d，J＝15.41Hz，1H)2.78(s，3H)3.05(dt，J＝15.16，7.34Hz，1H)4.84(d，J＝6.36Hz，1H)4.86-4.92(m，1H)5.04(d，J＝4.40Hz，1H)5.35-5.53(m，1H)6.68(d，J＝3.18Hz，1H)7.11(dd，J＝9.78，3.67Hz，1H)7.32(d，J＝7.58Hz，2H)7.66(br.s.，1H)8.80(s，1H).
步骤2：(2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(W-3)和(2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(W-4)的合成
向于乙醇(7.0mL)中的W-2(101mg，0.247mmol)的混合物中添加28％氢氧化铵(3.0mL)及兰尼镍(70mg，1.2mmol)。使混合物于不锈钢炸弹形容器中在50psi下氢化24小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩成泡沫。
向此粗品胺中添加于DCM(3ml，0.3M)中的Boc酸酐(54mg，0.247mmol)，并在室温下搅拌2小时。将其浓缩至泡沫并通过硅胶色谱法纯化以生成呈无色油的W-3及W-4的外消旋混合物(104mg982％收率)。对映异构体通过手性SFC(ChiralpakAS-34.6x 100mm 3μ柱，8％MeOH+10mM NH3@120bar，4mL/min)分离以生成呈白色固体的W-3(34.2mg，27％收率)及W-4(35.9mg，28％收率)。
W-3：LCMS-ESI(+)：MH+＝513，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.86-8.76(m，1H)，7.45(br.s.，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝5.1Hz，2H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，5.35(br.s.，1H)，5.07(d，J＝3.7Hz，1H)，4.89-4.71(m，3H)，4.21(br.s.，1H)，2.98(td，J＝7.2，14.7Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.54(d，J＝15.2Hz，1H)，1.61(s，3H)，1.50-1.38(m，10H)，1.34(s，3H)，[α]D22＝+28.2°(c＝0.1，MeOH)
W-4：LCMS-ESI(+)：MH+＝513～80％纯。
步骤3：(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(W-5)的合成
在室温下将于50％TFA(aq)的混合物(0.4ml)中的W-3(34mg，0.066mmol)的混合物搅拌3小时，然后浓缩并通过SFC(ZymorSpher吡啶二醇150x 21.2mm柱及20至40％MeOH@5％/min，100bar，60mL/min.)纯化以生成呈白色固体的W-5，16.5mg(67％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝373，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，1H)，7.65(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.21-7.03(m，2H)，6.72(d，J＝3.4Hz，1H)，5.19-4.98(m，2H)，4.69-4.48(m，2H)，4.06(d，J＝4.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.95-2.76(m，1H)，2.64(s，3H)，2.04(ddd，J＝4.0，9.5，13.8Hz，1H)
步骤4：(1R，2R，3R，5S)-3-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(W-6)的合成
用与路线W中步骤3类似的方式自W-4制备以生成白色固体形式的W-6，17.2mg(70％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝373，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，1H)，7.65(d，J＝3.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.21-7.07(m，2H)，6.72(d，J＝3.4Hz，1H)，5.18-5.02(m，2H)，4.69-4.54(m，2H)，4.06(d，J＝4.6Hz，1H)，4.01(s，2H)，2.94-2.74(m，1H)，2.64(s，3H)，2.04(ddd，J＝4.2，9.5，13.7Hz，1H).
实施例68(路线X)-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-2)
实施例69(路线X)-2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-3)
路线X
Figure BDA0001967312280000901
步骤1：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-1)的合成
在室温下向于THF(0.67ml，0.3M)中的T-3(67.1mg，0.2mmol)及O-氟苯甲腈(25.5μl，0.240mmol)的混合物中添加60％氢化钠(16.8mg，0.42mmol)。然后在微波反应器中将混合物加热至70℃，历时30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(aq)淬灭，然后用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，然后通过硅胶色谱法用0至100％EtOAc/庚烷洗脱来纯化以生成呈琥珀色油的X-1，58mg(64％收率)。
LCMS-ESI(+)：MH+＝455，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.47(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.16-7.06(m，1H)，6.47(d，J＝13.2Hz，1H)，5.43(d，J＝7.3Hz，1H)，5.39(d，J＝13.2Hz，1H)，4.81-4.65(m，4H)，3.87(q，J＝7.0Hz，2H)，2.69(td，J＝6.1，14.9Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.11(d，J＝14.9Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.31(s，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-2)和2-(((1R，2R，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-3)的合成
在室温下将于1，4-二氧杂环己烷(0.382ml，0.15M)中的X-1(58mg，0.13mmol)及1NHCl(aq)(255μl，0.255mmol)的混合物搅拌24小时。添加三氟乙酸(200μl)，并在室温下将所述混合物搅拌48小时，然后加热至60℃，历时6小时。将反应混合物浓缩成油，然后将其于EtOAc与水之间分配。添加饱和NaHCO3(aq)，并将EtOAc层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩成白色固体，44mg。对映异构体通过手性SFC(Lux纤维素-24.6x 100mm 3μ柱，30％MeOH@120bar，4mL/min)分离以生成呈白色固体的X-2(17mg，36％收率)及X-3(16.2mg，35％收率)。
X-2：LCMS-ESI(+)：MH+＝369，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(s，1H)，7.79(dd，J＝3.1，8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)，7.65-7.51(m，2H)，7.40(dd，J＝4.2，9.3Hz，1H)，6.76(d，J＝3.4Hz，1H)，5.41(br.s.，1H)，5.15(q，J＝8.9Hz，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.53(br.s.，1H)，4.05(br.s.，1H)，2.97-2.75(m，1H)，2.65(s，3H)，2.11-1.93(m，1H)，[α]D22＝+47.3°(c＝0.1，MeOH).
X-3：LCMS-ESI(+)：MH+＝369，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.72(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.9，7.6Hz，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.32(dd，J＝4.0，9.2Hz，1H)，6.80(d，J＝3.4Hz，1H)，5.33(q，J＝8.6Hz，1H)，4.85(br.s.，1H)，4.71(dd，J＝4.8，8.2Hz，1H)，4.22(d，J＝3.9Hz，1H)，3.12-2.97(m，1H)，2.74(br.s.，3H)，2.26-2.12(m，1H)，[α]D22＝-53.5°(c＝0.1，MeOH).
实施例70(路线Y)-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲酰胺(Y-3)
路线Y
Figure BDA0001967312280000911
步骤1-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(Y-1)的合成
在室温(20℃)下向于二甲氧基丙烷(60mL)/DMF(20mL)中的X-2(4g，9.8mmol)的悬浮液中添加TsOH.H2O(2990mg，15.75mmol)。在室温(20℃)下将所得的溶液搅拌24小时。将混合物直接通过硅胶色谱法以于石油醚(自0至100％)中的EtOAc洗脱来纯化以提供呈白色固体的Y-1(2.2g，55％)。LCMS 409[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，5.44(ddd，J＝2.5，5.0，7.8Hz，1H)，5.02(dd，J＝2.3，6.0Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.82(d，J＝6.3Hz，1H)，3.04(ddd，J＝6.8，8.0，15.1Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.63-2.53(m，1H)，1.60(s，3H)，1.33(s，3H)
步骤2-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯甲酰胺(Y-2)的合成
向于DMSO(0.25mL)中的Y-1(50mg，0.12mmol)的溶液中添加K2CO3(20mg，0.15mmol)，接着在冰水中滴加H2O2(0.25mL)，然后将反应加热至室温，历时2小时，其中可观察到气体。向反应混合物中添加水并用EtOAc萃取两次。将有机层于硫酸钠上干燥，过滤，并将残余物通过制备型TLC纯化以生成Y-2(36mg，69％)，并将其以粗品形式用于下一步骤中。
步骤3-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯甲酰胺(Y-3)的合成
在0℃下向于H2O(0.3mL)中的Y-2(42mg，0.1mmol)的悬浮液中滴加TFA(0.3mL)。然后在室温(20℃)下将反应混合物搅拌16小时。然后用20％K2CO3将反应调节至pH 7，其中形成固体，然后过滤，并用水及MTBE洗涤。干燥固体以生成Y-3(32mg，84％)。LCMS 387[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.63(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.60(d，J＝3.8Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，5.16(q，J＝8.8Hz，1H)，4.82-4.87(m，2H)，4.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.02(ddd，J＝14.6，9.6，7.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.42ppm(ddd，J＝13.7，9.2，4.3Hz，1H)
实施例71(路线Z)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(8)
路线Z
Figure BDA0001967312280000921
步骤1-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯基)甲胺(Z-1)的合成
于EtOH(30mL)/NH3.H2O(3mL)中的Y-1(500mg，1.22mmol)及Ra-Ni(100mg)的将混合物用H2脱气四次。在室温(20℃)下在H2气球下将混合物搅拌20小时，然后将其在室温下静置20小时。过滤混合物并在真空中浓缩以提供呈淡黄色胶的Z-1(510mg，＞99％)。LCMS[M+1]413；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.37(d，J＝3.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.99-6.88(m，2H)，6.58(d，J＝3.8Hz，1H)，5.33(ddd，J＝2.6，5.5，8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝2.9，6.1Hz，1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，3.76(br.s.，2H)，3.06-2.89(m，1H)，2.73(s，3H)，2.62-2.47(m，1H)，1.61(s，3H)，1.34(s，3H)
步骤2-1-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯基)-N，N-二甲基甲胺(Z-2)的合成
在室温下将于THF(2mL)中的Z-1(100mg，0.24mmol)、37％CH2O(59mg，0.73mmol)及NaBHOAc3(206mg，0.970mmol)的混合物搅拌2小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。萃取物用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈无色胶的Z-2(100mg，94％)。LCMS 441[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.01-6.86(m，2H)，6.55(d，J＝3.5Hz，1H)，5.37(t，J＝2.8Hz，1H)，5.02(d，J＝4.0Hz，1H)，4.83(d，J＝6.3Hz，1H)，4.77(dd，J＝3.3，5.8Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.97(d，J＝8.0Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.54(d，J＝13.8Hz，1H)，2.23(s，6H)，1.60(s，3H)，1.33(s，3H)
步骤3-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(Z-3)的合成
在室温下向TFA/H2O(1mL/2mL)中添加Z-2(100mg，0.23mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。将所述混合物倒入20％K2CO3(10mL)中。将混合物用饱和NaCl洗涤并用EtOAc/THF(20mL/20mL)萃取两次。洗涤并在真空中浓缩萃取物。将残余物溶解于CH3CN/H2O(10mL/50mL)中，并经冻干以提供呈白色固体的Z-3(70mg，77％)。LCMS 404[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(s，1H)，7.69(d，J＝3.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝5.5Hz，2H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，5.36(br.s.，1H)，5.16-5.09(m，2H)，4.60-4.49(m，2H)，4.01(d，J＝3.3Hz，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.44(br.s.，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.63(s，3H)，2.23(s，6H)，1.96-1.86(m，1H)
实施例72(路线AA)-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(11)
路线AA
Figure BDA0001967312280000922
步骤1-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(AA-1)的合成
在室温(20℃)下向于DCM(5mL)中的Z-1(140mg，0.34mmol)及Et3N(34mg，0.34mmol)的溶液中添加Boc2O(74mg，0.34mmol)。在室温(20℃)下将混合物搅拌1小时。将混合物通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAC(0至100％)洗脱来纯化以提供呈无色油的AA-1(140mg，81％)。LCMS 513[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，7.33(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝5.2Hz，2H)，6.58(d，J＝3.6Hz，1H)，5.30-5.28(m，1H)，5.06-5.05(m，1H)，4.81(d，J＝6Hz，2H)，4.76-4.75(m，1H)，4.18(d，J＝3.2Hz，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.71(s，3H)，2.54-2.50(m，1H)，1.55(s，3H)，1.44(s，9H)，1.24(s，3H)
步骤2-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(AA-2)的合成
在室温(0℃)下向于干燥DMF(3mL)中的AA-1(140mg，0.27mmol)的溶液中添加60％NaH(16.4mg，0.41mmol)。在室温(20℃)下将混合物搅拌1小时。将CH3I(56mg，0.4mmol)添加至混合物中并在室温(20℃)下搅拌20小时。将所述混合物倒入NH4Cl水溶液(10mL)中并用EtOAc(5mL x 3)萃取。萃取物用盐水(5mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈棕色油的粗品材料(200mg)，其通过硅胶色谱法用石油醚中的EtOAc(0至100％)洗脱来纯化以提供呈无色胶的AA-2(100mg，70％)。LCMS 527[M+1]
步骤3-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟-2-((甲基氨基)甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(AA-3)的合成
在室温下向TFA/H2O(1mL/2mL)中添加AA-2(89mg，0.169mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后将其倒入20％K2CO3水溶液(5mL)中。将混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于CH3CN/H2O(4mL/10mL)中，并经冻干以提供呈白色固体的AA-3(55mg，84％)。LCMS 387[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.67(d，J＝3.8Hz，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，5.12(q，J＝9.1Hz，2H)，4.57(br.s.，2H)，4.02(d，J＝4.8Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.92-2.77(m，1H)，2.65(s，3H)，2.34(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)
实施例73(路线BB)-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(BB-4)
路线BB
Figure BDA0001967312280000931
步骤1：((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)-碳酸叔丁酯(BB-2)的合成
小瓶A：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加三(亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(78.7mg，0.0760mmol)及(S，S)-DACH-萘基Trost配体(MFCD02684552)(180mg，0.228mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经用氩气喷射30分钟的DCE(7.5mL)。在室温下将溶液搅拌30分钟，在此刻下获得复合(ligated)的催化剂的亮橙色溶液。在此阶段，制备小瓶B。
小瓶B：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-1)(506mg，3.8mmol)、((1R，3S)-环戊-4-烯-1，3-二基)-双碳酸二叔丁酯(BB-1)(如J.Am.Chem.Soc.2006，128，6054-6055中报道制备)(1.37g，4.56mmol)及碳酸铯(1.36g，4.18mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经用氩气喷射30分钟的DCE(7.5mL)，接着通过气密注射器向所述小瓶中添加小瓶A的内容物。在氩气下在室温下将反应搅拌48小时。将反应转移至具有DCM的分液漏斗中。将溶液用2部分水及1部分盐水洗涤。使用少量1M HCl以在最后一次洗涤中使乳液分散。将有机相干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈棕色胶的化合物BB-2(814mg，68％，＞99％ee)，其在静置后固化。LCMS[M+H]＝观测值316；手性LCMS(Chiralcel OJ-34.6x100mm 3μ柱，4％MeOH+10nM NH3@120bar，4mL/min)峰[email protected]分钟.，峰[email protected]分钟.，所观测的主峰@0.65分钟，99.8：0.2％，以MS面积计；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.78(s，1H)，7.32-7.22(m，1H)，6.60(d，J＝3.7Hz，1H)，6.35-6.23(m，1H)，6.10(d，J＝5.4Hz，1H)，6.00(br.s.，1H)，5.66-5.57(m，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.75(s，3H)，1.89(d，J＝14.9Hz，1H)，1.57-1.46(m，9H).
步骤2：7-((1R，4S)-4-(4-氟苯氧基)环戊-2-烯-1-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(BB-3)的合成
向配备磁力搅拌棒的闪烁小瓶中添加BB-2(56.8mg，0.180mmol)、4-氟苯酚(22.2mg，0.198mmol)、二苯基膦基丙烷(dppp)(4.5mg，0.0108mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(4.7mg，0.0045mmol)及碳酸铯(64.6mg，0.198mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下吹扫，接着添加DCE(0.9mL)，其已经氩气喷射30分钟。在室温下在氩气下将反应搅拌2.5小时。将反应溶于DCM中并直接装载于经预包装的硅胶柱上。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈无色胶的化合物BB-3(38.8mg，70％收率)。LCMS[M+H]＝实测值310；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.77(s，1H)，7.34(d，J＝3.55Hz，1H)，6.92-7.04(m，2H)，6.80-6.92(m，2H)，6.57(d，J＝3.55Hz，1H)，6.37(d，J＝5.38Hz，1H)，6.14(d，J＝4.03Hz，1H)，5.97-6.09(m，1H)，5.17-5.34(m，1H)，3.02-3.18(m，1H)，2.56-2.91(m，3H)，1.97(td，J＝3.35，14.70Hz，1H).
步骤3：(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(BB-4)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有BB-3(38.8mg，0.125mmol)的闪烁小瓶中添加DCM(0.73mL)及水(0.03mL)。向溶液中添加4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)(44.1mg，0.376mmol)，接着滴加呈于水中的4重量％溶液的四氧化锇(32μL，0.005mmol)。在室温下将反应搅拌8小时。将反应用1M NaHSO3水溶液淬灭，搅拌30分钟并转移至具有DCM的分液漏斗中。将溶液用水进一步稀释并将产物用4部分CHCl3/i-PrOH的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物在真空下经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供呈白色固体的粗品产物。将粗残余物通过制备型HPLC(Lux纤维素-14.6x100mm 3μ柱，15％MeOH@120bar，4mL/min)纯化以提供呈白色固体的化合物BB-4(30.4mg，71％，＞99％de)。LCMS[M+H]＝实测值344；[α]22D＝-36.0°(c＝0.1，MeOH)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.61(s，1H)，7.58(d，J＝3.67Hz，1H)，6.94-7.09(m，4H)，6.75(d，J＝3.67Hz，1H)，5.27(q，J＝8.64Hz，1H)，4.58-4.68(m，J＝3.67Hz，2H)，4.17(d，J＝4.89Hz，1H)，2.96(ddd，J＝7.15，9.32，14.46Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.09(ddd，J＝3.85，8.53，14.03Hz，1H).19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δppm＝-125.65(s，1F).
使用路线BB中描绘的化学过程及采用适用于步骤2的市售苯酚试剂来制备实施例74至77。
Figure BDA0001967312280000941
Figure BDA0001967312280000951
实施例78(路线CC)-(1S，2S，3S，5R)-3-((6-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(CC-3)
路线CC
Figure BDA0001967312280000952
步骤1-8-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(CC-1)的合成
将DCE(15mL)中的BB-2(600mg，1.9mmol)及8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(474mg，1.9mmol)、Cs2CO3(682mg，2.09mmol)及DPPP(47.1mg，0.11mmol)的混合物经N2喷射40分钟。在N2下向混合物中添加Pd2(dba)3.CHCl3(49mg，0.048mmol)。将反应经N2喷射5分钟，然后在室温(20℃)下在N2下搅拌40分钟。将混合物立即(溶液直接经纯化)通过硅胶色谱法用石油醚/EtOAc＝8/1至1/1然后DCM/MeOH＝12/1洗脱来纯化以提供呈黄色胶的CC-1(735mg，87％)。LCMS[M+1]447；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.33(d，J＝3.5Hz，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.79-6.72(m，2H)，6.62-6.52(m，1H)，6.44-6.33(m，1H)，6.21-6.11(m，1H)，6.09-6.01(m，1H)，5.41-5.33(m，1H)，4.71-4.40(m，2H)，3.71-3.48(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，2.82(br.s.，2H)，2.73(s，3H)，1.98(d，J＝15.1Hz，1H)，1.51(s，9H)
步骤2-8-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(CC-2)的合成
向DCM(15mL)/H2O(0.5mL)中的CC-1(730mg，1.63mmol)的混合物中添加NMO(575mg，4.9mmol)及OsO4(4％于t-BuOH中，832mg，0.12mmol)。在室温(25℃)下将混合物搅拌3小时。添加Na2SO3(500mg)及水(20mL)。在室温下将所述混合物搅拌1小时，然后将混合物过滤。滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mLx2)萃取。萃取物用盐水(50mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩并用硅胶色谱法以于DCM(自0至10％)中的MeOH洗脱来纯化以提供呈白色固体的CC-2(560mg，71％)。LCMS[M+1]481；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(s，1H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(d，J＝3.3Hz，1H)，5.08-4.94(m，1H)，4.87-4.76(m，1H)，4.61-4.39(m，3H)，4.37-4.28(m，1H)，3.76-3.55(m，2H)，3.46-3.31(m，1H)，3.20-3.04(m，1H)，2.86-2.79(m，2H)，2.73(s，3H)，2.48-2.30(m，1H)，1.48(s，9H)
步骤3-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(CC-3)的合成
在0℃下向DCM(15mL)中的CC-2(560mg，1.17mmol)的溶液中添加TFA(4.5mL)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。蒸发反应混合物，并将其溶解于水(30mL)中并添加K2CO3(1g)。将混合物用盐水(30mL)稀释并用EtOAc/THF(1/1，30mLx3)萃取。萃取物用盐水(30mLx2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供呈白色固体的CC-3(400mg，90％)。LCMS[M+1]381；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.64(s，1H)，7.62(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝3.5Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，5.33(br.s.，1H)，5.19-5.08(m，2H)，4.56(br.s.，2H)，3.99(br.s.，1H)，3.85(s，2H)，2.93(t，J＝5.8Hz，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.70-2.66(m，2H)，2.65(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)
使用路线CC中描绘的化学过程并采用适用于步骤1的市售经NBoc保护的苯酚试剂制备实施例79及80。
Figure BDA0001967312280000961
Figure BDA0001967312280000971
实施例81(路线DD)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氧基]环戊烷-1，2-二醇(DD-1)
路线DD
Figure BDA0001967312280000972
步骤1：(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)氧基]环戊烷-1，2-二醇(DD-1)的合成
在室温下将THF(1.2mL)中的化合物实施例80(42mg，0.11mmol)、37％CH2O(26.9mg，0.331mmol)及NaBHOAc3(93.6mg，0.442mmol)的混合物搅拌2小时。将混合物倒入NaHCO3水溶液(10mL)中并用EtOAc(20mL x 4)萃取。萃取物于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈白色固体的残余物(50mg)，其通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1，含NH3.H2O)纯化以生成呈白色固体的DD-1(35mg，80％)。LCMS 395[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，1H)，7.63(d，J＝3.5Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75-6.69(m，2H)，5.36(d，J＝3.8Hz，1H)，5.18-5.09(m，2H)，4.64-4.54(m，2H)，4.02(br.s.，1H)，3.83(br.s.，2H6，2.99(br.s.，2H)，2.92-2.82(m，3H)，2.65(s，3H)，2.58(br.s.，3H)，1.95(ddd，J＝3.8，9.5，13.8Hz，1H)
以类似方式分别自实施例79及78制备实施例82及83
Figure BDA0001967312280000973
6-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-1)的合成
路线EE
Figure BDA0001967312280000981
步骤1-5-氟-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(EE-2)的合成
在0℃下向干燥DMF(10mL)中的5-氟-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(以与Bio.Med.Chem Letters，20，1004-1007，2010类似的方式制备)(1g，6.02mmol)及K2CO3(2.5g，18mmol)的溶液中添加MeI(1710mg，12.0mmol)。在添加后，在25℃下将反应搅拌4小时。将反应混合物于EtOAc与H2O之间分配。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供呈黄色固体的EE-2(1g，92％)。LCMS181[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.73-6.69(m，1H)，6.51(dd，J＝2.0，11.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.13-3.03(m，2H)，2.73-2.65(m，2H)
步骤2-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(EE-3)的合成
在0℃下向1，2-DCE/MeSO3H(38mL/29mL)中的EE-2(950mg，5.27mmol)的溶液中分批添加NaN3(1.4mg，21.1mmol)。在添加后，在70℃下将混合物搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，通过添加NaHCO3水溶液(饱和)将其调节至pH 7至8。将混合物用DCM(15mL x 2)萃取，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈棕色固体的EE-3(1.15g，74％)。LCMS 196[M+1]；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(br.s.，1H)，6.85(dd，J＝2.4，11.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.21(dt，J＝3.5，6.3Hz，2H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)
步骤3-6-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(EE-4)的合成
化合物EE-4通过与路线FF中步骤5类似的方法自EE-3制备，以生成呈黄色油的粗品EE-4(455mg，＞99％)，并将其直接用于下一步骤中。LCMS182[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.63(dd，J＝2.3，11.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.3，9.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.61(m，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.6Hz，2H)
步骤4-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(EE-5)的合成
化合物EE-5通过与路线FF中步骤6类似的方法自EE-4制备，以生成呈黄色固体的粗品EE-5(228mg，54％)。LCMS168[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.39-6.28(m，2H)，3.63(s，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63-2.57(m，2H)
步骤5-6-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-1)的合成
化合物TP-1通过与路线FF中步骤7类似的方法自EE-5制备，以生成呈黄色固体的TP-1(182mg，50％)。MS 212[M-56+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.11(s，1H)，6.45(d，J＝10.5Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.51(m，J＝5.8Hz，2H)，2.69(m，J＝5.6Hz，2H)，1.43(s，9H)
5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-2)的合成
路线FF
Figure BDA0001967312280000982
步骤1-(特戊酰基氧基)氨基甲酸叔丁酯(FF-2)的合成
在冰浴中向CHCl3(200mL)中的化合物FF-1(20g，150mmol)的溶液中缓慢添加新戊酸酐(34g，180mmol)，然后在70℃下搅拌16小时。将反应溶液用DCM(200mL)稀释并用饱和NaHCO3(200mL x 2)洗涤直至pH～7。将有机层于Na2SO4上干燥，过滤且在减压下浓缩以提供淡黄色油。将粗产物用石油醚(20mL)结晶以提供呈白色固体的FF-2(18g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.8(br.s.，1H)，1.5(s，9H)，1.3(s，9H)
步骤2-O-特戊酰基羟基胺(FF-3)的合成
在0℃下向TBME(32mL)中的FF-2(16g，70mmol)的溶液中添加CF3SO3H(10.6g，70.7mmol)。在15℃将反应溶液搅拌2小时。蒸发反应混合物以生成呈白色固体的粗品产物FF-3(20g，＞99％)及直接用于下一反应中。
步骤3-5-氟-2-甲氧基-N-(特戊酰基氧基)苯甲酰胺(FF-4)的合成
在0℃下向THF(90.0mL)中的5-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.50g，26.4mmol)的溶液中添加T3P(19g，29.1mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中添加DIPEA(13.8mL，8.82mmol)，接着添加FF-3(7.28g，29.1mmol)。在添加后，在25℃下将所述反应混合物搅拌16小时。过滤所述反应混合物，并将滤液于EtOAc与H2O之间分配。分离有机层，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝1～100％，然后MeOH∶DCM＝1％～10％)纯化以提供呈白色固体的FF-4(9g，＞99％)及其直接用于下一反应中。
步骤4-5-氟-8-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(FF-5)的合成
在容器中将MeCN(100mL)中的FF-4(8.00g，28.0mmol)、KOAc(6.06g，61.7mmol)及[Cp*RhCl2]2(867mg，1.40mmol)的悬浮液用N2吹扫5分钟，然后用干冰/丙酮将其冷却至-40℃。将乙烯吹扫入所述容器中，历时30分钟，然后密封且在25℃下搅拌16小时。过滤深红色悬浮液，并将滤饼用CH3CN洗涤。浓缩合并的滤液以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝1％～100％，然后MeOH∶DCM＝1～8％)纯化以提供呈黄色固体的FF-5(4.62g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(br.s.，1H)，7.32(t，J＝9.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.3，9.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.31-3.22(m，2H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)
步骤5-5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(FF-6)的合成
向干燥THF(240mL)中的FF-5(4.66g，23.9mmol)的溶液中分批添加LiAlH4(3.62g，95.5mmol)。在添加后，在65℃(回流)下将反应混合物加热2小时。将反应混合物用4mL的H2O淬灭。在EtOAc中蒸馏所述混合物并过滤。滤饼用EtOAc洗涤。将滤液于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(MeOH∶DCM＝1～8％)纯化以提供呈黄色胶的FF-6(2.9g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.92(t，J＝9.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝4.4，8.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.55(t，J＝5.8Hz，2H)
步骤6-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(FF-7)的合成
在-10℃下向于DCM(28.6mL)中的FF-6(2.86g，15.8mmol)的溶液中滴加BBr3(2.86mL，30.3mmol)。在添加后，在0℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至-10℃并用MeOH淬灭。将所得的混合物稀释于H2O中，用饱和K2CO3碱化至pH 9～10，然后用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化以提供呈黄色固体的FF-7(1.0g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，6.76(t，J＝9.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝4.6，8.7Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.54(t，J＝6.4Hz，2H)
步骤7-5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-2)的合成
在0℃下向DCM(25.00mL)及MeOH(5mL)中的FF-7(1.0g，6mmol)的溶液中添加Boc2O(1.4g，6.6mmol)，接着添加Et3N(2.08mL，15.0mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌16小时。用水性柠檬酸将所述反应混合物酸化至pH 3～4，并将所述所得的混合物于DCM与H2O之间分配。分离有机层及将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化以提供呈白色固体的TP-2(744mg，47％)。MS 212[M-55+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，1H)，6.83(t，J＝9.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.6，8.9Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.52(t，J＝5.9Hz，2H)，2.63(t，J＝5.6Hz，2H)，1.41(s，9H)
使用上文路线FF中的操作以合成羟基四氢异喹啉中间体TP-3至TP-7。
Figure BDA0001967312280001001
8-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-9)的合成
路线GG
Figure BDA0001967312280001002
步骤1：2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸苄酯(GG-2)的合成
向THF(1000mL)中的水杨酸GG-1(50g，230mmol)的溶液中添加碳酸钾(95.5g，691mmol)、四丁基溴化铵(14.9g，46.1mmol)及溴化苄(95.8g，576mmol)。在20℃下将反应搅拌16小时。将溶液过滤且在真空下浓缩以提供呈粗棕色固体的所需产物GG-2(150g)。此材料无需进一步纯化即可用于下一步骤中。TLC(PE./EA＝10∶1，Rf～0.5)
步骤2：2-(苄基氧基)-4-溴苯甲酸(GG-3)的合成
在10℃下向MeOH/水/DCM(500mL/500mL/500mL)中的GG-2(140g，352mmol，粗品，～53％的纯度)的溶液中添加氢氧化锂(44.4g，1060mmol)。在70℃下将反应搅拌16小时。在真空下浓缩所述溶液，并且由所述溶液中析出黄色固体沉淀。过滤所述固体，并将滤饼用水(50mL X 2)洗涤。用1N HCl将所述黄色固体酸化至pH＝2。过滤黄色固体且在红外线炉中干燥以得到呈黄色固体的化合物GG-3(43.3g，40％)。1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.76(bs，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.23(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，5.25(s，2H).
步骤3：2-(苄基氧基)-4-溴-N-(特戊酰基氧基)-苯甲酰胺(GG-4)的合成
在0℃下向于THF(630mL)中的GG-3(31.2g，101.58mmol)的溶液中添加T3P(71.1g，112mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌30分钟。向上述溶液中添加DIPEA(78.8g，609mmol)，接着添加O-新戊酰基羟胺(28g，112mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌2小时。将溶液转移至具有EtOAc(500mL)的分液漏斗中，并用1部分水(300mL)、1部分柠檬酸水溶液(300mL)、1部分饱和NaHCO3及1部分盐水(300mL)洗涤。将有机层于Na2SO4上干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(硅胶，石油醚∶EtOAc＝7∶1)纯化以提供呈黄色固体的化合物GG-4(30.4g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.74(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.35(m，5H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，5.27(s，2H)，1.34(s，9H)
步骤4：8-(苄基氧基)-6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基特戊酸盐(GG-5)的合成
将MeCN(1300mL)中的GG-4(40.7g，100.18mmol)、KOAc(10.8g，110mmol)及Cp2RhCl2(3.1g，5.01mmol)的悬浮液冷却至0℃，并将溶液用乙烯气体喷射45分钟。密封容器且在10℃下搅拌16小时。过滤反应悬浮液并将滤饼用2部分DCM/MeOH(100mL)的5∶1混合物洗涤。在减压下浓缩滤液以生成呈黄色固体的粗品产物(50g)。将粗残余物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM∶MeOH＝40∶1)纯化以提供呈黄色固体的化合物GG-5(28g，84％)。LCMS[M+H+Na]实测值356；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(t，J＝3.1Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)7.35-7.42(m，2H)7.30-7.34(m，1H)7.26(d，J＝2.0Hz，1H)7.15(d，J＝2.0Hz，1H)5.20(s，2H)3.25(td，J＝6.1，3.6Hz，2H)2.83(t，J＝6.3Hz，2H).
步骤5：8-(苄基氧基)-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(GG-6)的合成
在0℃下在N2下向无水THF(700mL)中的GG-5(36.5g，110mmol)的混合物中滴加BH3·Me2S(10M，33mL，330mmol)。在添加后，在5℃下将反应搅拌12小时。在该阶段，在78℃(回流)下将反应混合物加热3小时以驱动反应完成。使所述反应逐渐冷却至室温且在0℃下用70mL的MeOH小心淬灭。浓缩所述溶液，然后将其溶于THF(2mL)及MeOH(10mL)中，并转移至微波小瓶中。在120℃下在微波反应器中将所述溶液加热1小时。浓缩所述溶液以提供黑色固体。将粗残余物通过快速柱色谱法(120g硅胶x 3，MeOH/DCM＝10％～20％)纯化以提供呈棕色固体的化合物GG-6(8.28g，24％)。LCMS[M+H]实测值319；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.99(br.s，1H)7.37-7.50(m，5H)7.23(d，J＝1.3Hz，1H)7.11(d，J＝1.3Hz，1H)5.21(s，2H)4.11(s，2H)2.97(t，J＝5.9Hz，2H).
步骤6：8-(苄基氧基)-6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(GG-7)的合成
在10℃下向DCM(110mL)及THF(22mL)中的GG-6(10.99g，34.537mmol)的混合物中添加Et3N(10.5g，104mmol)及(Boc)2O(11.3g，51.8mmol)。在10℃下将反应搅拌16小时。在真空下浓缩所述混合物以生成呈黑色胶的粗品产物。粗残余物通过快速柱色谱法(120g的硅胶，EtOAc/石油醚，自4％至7％)纯化以提供呈黄色胶的化合物GG-7(9.9g，68.5％)。LCMS[M+H-Boc]实测值319；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48-7.30(m，5H)，6.98-6.88(m，2H)，5.15-4.96(m，2H)，4.60-4.44(m，2H)，3.71-3.54(m，2H)，2.88-2.71(m，2H)，1.50(s，9H).
步骤7：2-(叔丁基)6-甲基8-(苄基氧基)-3，4-二氢异喹啉-2，6(1H)-二甲酸酯(GG-8)的合成
在120℃下在22bar的一氧化碳下将MeOH(20mL)及DMF(20mL)中的GG-7(600mg，1.43mmol)、DPPP(296mg，0.717mmol)、TEA(435mg，4.30mmol)及Pd(OAc)2(161mg，0.717mmol)的混合物加热24小时。在真空下浓缩所述混合物，并转移至具有EtOAc的分液漏斗中。将溶液用5部分盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g，硅胶，20％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈白色固体的化合物GG-8(440mg，77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.54-7.28(m，7H)，5.22-5.08(m，2H)，4.67-4.54(m，2H)，3.91(s，3H)，3.70-3.57(m，2H)，2.93-2.77(m，2H)，1.50(s，9H).
步骤8：8-(苄基氧基)-6-(2-羟基丙-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(GG-9)的合成
在0℃下向干燥THF(15mL)中的GG-8(327mg，0.823mmol)的无色溶液中滴加MeMgBr(于***中的3.0M溶液，1.65mL，4.94mmol)。在17℃下将混合物搅拌1.5小时。将溶液冷却至0℃并用水(10mL)淬灭。将溶液转移至具有EtOAc的分液漏斗中，并使相分离。将水相用2部分EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用1部分盐水(30mL)洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(硅胶，12g，石油醚∶EA＝3∶1)纯化以提供呈无色胶的化合物GG-9(320mg，98％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.49(m，5H)6.97(s，1H)6.84(s，1H)5.12(br.s.，2H)4.58(s，2H)3.65(br.s.，2H)2.82(br.s.，2H)1.57(s，6H)1.49(s，9H).
步骤9：8-羟基-6-(2-羟基丙-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-9)的合成
在15℃在氢气球下将MeOH(10mL)中的GG-9(290mg，0.73mmol)及Pd/C(105mg)的混合物搅拌5小时。通过硅藻土垫过滤所述混合物且在真空下浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(4g，硅胶，60％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈白色固体的化合物TP-9(144mg，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.91(br.s.，1H)，6.76(s，1H)，4.53(br.s.，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.80(br.s.，2H)，1.55(s，6H)，1.50(s，9H).
使用由来自路线GG的步骤1至6及9组成的序列以由适当的水杨酸合成羟基四氢异喹啉中间体TP-8(路线III)、TP-10至12。
Figure BDA0001967312280001021
6-乙基-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-13)的合成
路线HH
Figure BDA0001967312280001022
步骤1-8-(苄基氧基)-6-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HH-1)的合成
于二氧杂环己烷(20mL)及H2O(5mL)中的GG-7(530mg，1.27mmol)及4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(410mg，2.67mmol)、K3PO4.3H2O(675mg，2.53mmol)、PdCl2(dppf)(93mg，0.013mmol)的混合物用N2脱气，在100℃下加热2小时。将所述混合物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝8/1)纯化以提供呈无色胶的HH-1(370mg，80％)。LCMS266[M-Boc+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.51-7.28(m，5H)，6.83(d，J＝12.0Hz，2H)，6.65(dd，J＝10.9，17.4Hz，1H)，5.69(d，J＝17.6Hz，1H)，5.22(d，J＝10.8Hz，1H)，5.12(br.s.，2H)，4.58(br.s.，2H)，3.73-3.56(m，2H)，2.90-2.73(m，2H)，1.50(s，9H)
步骤2-6-乙基-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-13)的合成
将MeOH(20mL)中的HH-1(370mg，1.01mmol)及Pd/C(370mg)的混合物用H2脱气且在50℃下在H2(50psi)下搅拌24小时。过滤所述混合物并在真空中浓缩滤液以提供粗材料，其通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAc(0至20％)洗脱来纯化以提供呈白色固体的TP-12(210mg，75％)。LCMS222[M-55+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.57(br.s.，1H)，6.48(s，1H)，4.51(br.s.，2H)，3.63(br.s.，2H)，2.78(br.s，2H)，2.62-2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)
6-(二氟甲基)-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-14)的合成
路线II
Figure BDA0001967312280001031
步骤1：8-(苄基氧基)-6-甲酰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(II-1)的合成
将在配备温度计的经烘箱干燥的双颈烧瓶中的GG-7(1000mg，2.390mmol)溶解于四氢呋喃(22.0mL，c＝0.109M)中，冷却至-78℃，在N2下缓慢添加叔丁基锂(459mg，7.17mmol，4.22mL，1.7M)同时将内部温度维持在约-70℃，在-78℃下搅拌30分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺(262mg，3.59mmol)，且在-78℃下搅拌1.5小时。反应通过在-78℃下用标准NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩并通过柱色谱法用15％EtOAc/庚烷纯化以生成呈无色油的II-1(300mg，34％收率)。
LCMS[M+1-Boc]268.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.91(t，J＝5.38Hz，2H)3.68(t，J＝5.69Hz，2H)4.65(s，2H)5.17(br.s.，2H)7.29(d，J＝9.05Hz，2H)7.31-7.37(m，1H)7.40(t，J＝7.27Hz，2H)7.43-7.48(m，2H)9.92(s，1H)
步骤2：8-(苄基氧基)-6-(二氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(II-2)的合成
在0℃下向DCM(16.3mL，c＝0.05M)中的II-1(300mg，0.816mmol)的溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(1320mg，8.16mmol，1070μl)。将反应自冰浴移除，并在室温下搅拌整夜。将反应用DCM稀释并用标准NaHCO3淬灭，在室温下搅拌直至CO2停止逸出。使层分离并将水层用DCM萃取。将有机层于Na2SO4上干燥并浓缩，通过柱色谱法用15％EtOAc/庚烷纯化以生成呈澄清油的II-2(240mg，75％收率)。
LCMS[M+1-Boc]290.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.86(t，J＝5.26Hz，2H)3.66(t，J＝5.62Hz，2H)4.61(s，2H)5.13(br.s.，2H)6.58(t，J＝57.22Hz，1H)6.92(d，J＝8.31Hz，2H)7.31-7.48(m，5H)
步骤3：6-(二氟甲基)-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-14)的合成
向甲醇(10mL)中的II-2(240mg，0616mmol)的溶液中添加钯/碳(66mg，0.616mmol)。将反应溶液脱气并用氢气重新填充。在混合物上装备氢气球，并在室温下搅拌整夜。过滤反应，在真空中移除溶剂，并将物质通过柱色谱法用20％EtOAc/庚烷纯化以生成呈白色固体的TP-14(175mg，95％收率)。
LCMS[M+1-tBu]242.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.52(s，9H)2.84(br.s.，2H)3.66(t，J＝5.81Hz，2H)4.56(br.s.，2H)6.53(t，J＝57.22Hz，1H)6.76(s，1H)6.84(br.s.，1H)
6-(1，1-二氟乙基)-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-15)的合成
路线JJ
Figure BDA0001967312280001041
步骤1：4-乙酰基-2-(苄基氧基)苯甲酸苄酯(JJ-1)的合成
将于甲苯(108mL，c＝0.2M)中的GG-2(8544mg，21.51mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(8160mg，22.6mmol)、Pd2(dba)3(394mg，0.430mmol)及2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(536mg，0.860mmol)的混合物脱气且在90℃下加热18小时。移除甲苯，并将粗产物带入下一步骤中。
将粗产物溶解于THF(108mL，c＝0.20M)中，添加盐酸(6670mg，183mmol，45.7mL，4.0M)，在室温下搅拌2小时。移除有机溶剂；添加H2O，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，用硅胶色谱法用15％EtOAc/庚烷洗脱来纯化以生成7180mg黄色油。LCMS[M+1]361.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.60(s，3H)5.23(s，2H)5.37(s，2H)7.29-7.42(m，8H)7.45(d，J＝6.85Hz，2H)7.54(dd，J＝8.01，1.28Hz，1H)7.62-7.65(m，1H)7.90(d，J＝7.95Hz，1H)
步骤2：2-(苄基氧基)-4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸苄酯(JJ-2)的合成
向JJ-1(7.380g，20.48mmol)中添加deoxofluor(22.7g，102mmol)。将反应混合物加热至80℃，历时4.5小时，冷却至室温，倒入标准NaHCO3中，且在CO2停止逸出后，水层用EtOAc萃取3次。在真空下浓缩有机层，通过柱色谱法用10％EtOAc/庚烷纯化以生成呈无色油的JJ-2(5.94g，76％收率)，其一经真空即固化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.89(t，J＝18.16Hz，3H)5.19(s，2H)5.36(s，2H)7.12(d，J＝8.07Hz，1H)7.17(s，1H)7.29-7.42(m，8H)7.45(d，J＝6.72Hz，2H)7.89(d，J＝8.07Hz，1H)
步骤3：2-(苄基氧基)-4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸(JJ-3)的合成
根据与路线GG中步骤2类似的操作，将JJ-2水解为呈白色固体的JJ-3(4.49g，99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(t，J＝18.89Hz，3H)5.26(s，2H)7.19(d，J＝7.95Hz，1H)7.29-7.36(m，2H)7.40(t，J＝7.34Hz，2H)7.51(d，J＝7.21Hz，2H)7.71(d，J＝7.95Hz，1H)12.89(br.s.，1H)
步骤4-8：6-(1，1-二氟乙基)-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-15)的合成
根据与路线GG中步骤3(1.30g，70％)，路线GG中步骤4(684mg，65％)，路线FF中步骤5及路线GG中步骤6(575mg，77％)，路线GG中步骤9(400mg，90％)类似的操作，将JJ-3转化为TP-15。
LCMS[M+1-Boc]214.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.52(s，9H)1.87(t，J＝18.10Hz，3H)2.83(br.s.，2H)3.65(t，J＝5.69Hz，2H)4.56(br.s.，2H)6.76(s，1H)6.83(br.s.，1H)
8-羟基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-16)的合成
路线KK
Figure BDA0001967312280001051
步骤1-3：8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2，6-萘啶(KK-4)的合成
根据与路线GG中步骤3(939mg，57％)，路线GG中步骤4(使用新戊酸铯及二氯乙烷代替乙酸钾及乙腈)(290mg，70％)及根据路线FF中步骤5(136mg，50％)类似的操作，将KK-1转化为KK-4。
LCMS[M+1]165.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.77(t，J＝5.81Hz，2H)3.11(t，J＝5.81Hz，2H)3.90(s，3H)3.94(s，2H)8.03(d，J＝2.93Hz，2H)
步骤4：5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-4-醇(KK-5)的合成
将5mL 48％HBr及3mL冰乙酸中的KK-4(136.0mg，0.828mmol)密封且在120℃下回流4天。将反应冷却至室温，通过自庚烷中共沸3次浓缩去除乙酸，通过小心添加5N NaOH中和直至pH约9。经旋转蒸发以移除大部分H2O，添加MeOH，用硅胶干燥包装。产物通过柱色谱法用10％MeOH/DCM及0.5％NH4OH纯化以生成KK-5(124mg，100％)。LCMS[M+1]151.10.
步骤5：8-羟基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-16)的合成
根据与路线GG中步骤6类似的操作，将KK-5转化为TP-16(106mg，51％)。
LCMS[M-55+1]228.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(s，1H)，6.68(s，2H)，4.29(s，2H)，3.53-3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74-2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，1.42(s，9H)
8-羟基-5-甲基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-17)的合成
路线LL
Figure BDA0001967312280001052
步骤1：(5-(苄基氧基)-2-甲基吡啶-4-基)(乙氧基)甲醇(LL-2)的合成
在80℃下将20mL DMF中的5-羟基-2-甲基异烟酸乙酯(LL-1)(WO10100475中描述合成)(2190mg，17.22mmol)及N-溴化苄(3540mg，20.7mmol)、K2CO3(4810mg，34.4mmol)加热过夜。在将反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc，用H2O洗涤3次。浓缩有机层，通过柱色谱法用30％EtOAc/庚烷纯化以生成呈棕色固体的LL-2(16g，48％收率)。
LCMS[M+1]272.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(t，J＝7.15Hz，3H)2.54(s，3H)4.39(q，J＝7.13Hz，2H)5.23(s，2H)7.34(d，J＝7.09HZ，1H)7.36-7.43(m，2H)7.44-7.51(m，3H)8.35(s，1H)
步骤2：(5-(苄基氧基)-2-甲基吡啶-4-基)甲二醇(LL-3)的合成
向20mL MeOH中的LL-2(2160mg，7.961mmol)的溶液中添加氢氧化钠(1590mg，39.8mmol，7.96mL，5.0M)且在50℃下将反应加热4小时。将混合物冷却至室温，蒸发MeOH，添加H2O，用1N HCl中和至pH约4，产生黄色固体，其经过滤并用H2O冲洗以生成LL-3(1.66g，86％收率)。
LCMS[M+1]244.10.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)5.27(s，2H)7.33(d，J＝7.21Hz，1H)7.35-7.43(m，3H)7.44-7.52(m，2H)8.41(s，1H)
步骤3-7：8-羟基-5-甲基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-17)的合成
根据与路线GG中步骤3(1.60g，68％)，路线GG中步骤4(使用新戊酸铯及二氯乙烷代替乙酸钾及乙腈(620mg，49％))，路线FF中步骤5(366mg，64％)，路线GG中步骤6(483mg，96％)及路线GG中步骤9(386mg，100％)类似的操作，将LL-3转化为TP-17。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.41(s，3H)2.71(t，J＝5.38Hz，2H)3.69(t，J＝5.75Hz，2H)4.59(s，2H)7.95(s，1H)
6-氰基-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-18)的合成
路线MM
Figure BDA0001967312280001061
步骤1：8-(苄基氧基)-6-氰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(MM-1)的合成
将化合物GG-7(700mg，1.67mmol)溶解于DMF(5.00mL)中。将Zn(CN)2(236mg，2.01mmol)添加至上述溶液中。将反应溶液脱气2分钟。将Pd(PPh3)4(580mg，0.502mmol)添加至上述混合物中。将反应混合物用N2脱气3分钟。然后将所述反应混合物通过微波在150℃下加热30分钟。所述反应溶液自黄色变为黑色。冷却反应溶液并用EtOAc/H2O(8mL/8mL)稀释，然后过滤混合物并萃取滤液。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，将其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至25％)纯化以生成呈白色固体的MM-1(350mg，57％)。LCMS 265[M-Boc]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.52-7.32(m，6H)，7.29(s，1H)，5.22(br.s.，2H)，4.53-4.40(m，2H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，2.79(t，J＝5.5Hz，2H)，1.41(s，9H)
步骤2：6-氰基-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-18)的合成
将化合物MM-1(320mg，0.878mmol)溶解于MeOH(3mL)中。将Pd/C(93mg，0.44mmol)添加至反应溶液中并通过H2气球脱气三次且在H2气球下在20℃下搅拌1小时。将DCM(5mL)添加至上述混合物中，过滤并浓缩反应混合物以生成粗品产物，将其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至50％)纯化以生成呈白色固体的TP-18(125mg，51.9％)。LCMS[219-tBu]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45-7.28(m，1H)，7.10-6.95(m，1H)，6.87(br.s.，1H)，4.57(br.s.，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.82(br.s.，2H)，1.53(s，9H)
用与路线CC中实施例78类似的方式在步骤1中使用适当的NBoc保护的四氢异喹啉制备实施例84至98。
Figure BDA0001967312280001062
Figure BDA0001967312280001071
Figure BDA0001967312280001081
Figure BDA0001967312280001091
实施例99(路线NN)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(NN-5)
路线NN
Figure BDA0001967312280001092
步骤1-((1S，4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)碳酸叔丁酯(NN-1)的合成
小瓶A：向干燥圆底烧瓶(经N2吹扫)中添加(S，S)-DACH-萘基Trost配体(1.13g，1.43mmol)及Pd2(dba)3.CHCl3(493mg，0.48mmol)。将小瓶用N2吹扫四次并添加DCE(50mL，经N2喷射30分钟)。在12℃下将黑色溶液搅拌30分钟，在此刻获得红棕色溶液。
小瓶B：向干燥圆底烧瓶(经N2吹扫)中添加BB-1(7155mg，23.82mmol)、4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.5g，26.23mmol)及Cs2CO3(8.54g，26.2mmol)。将小瓶用N2吹扫五次并添加DCE(50mL)，接着通过注射器添加小瓶A的内容物。在12℃下在N2下将反应搅拌24小时。
将反应混合物过滤并浓缩为棕色胶。粗残余物通过快速微波反应器(flashbiotage)(120g，硅胶，EtOAc/石油醚＝15％)纯化以生成呈灰白色固体的NN-1(6.4g，76％)。LCMS[M+1]354；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(s，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，6.35-6.29(m，1H)，6.10-6.00(m，2H)，5.63-5.55(m，1H)，3.11(td，J＝7.8，15.4Hz，1H)，1.87(td，J＝3.8，15.0Hz，1H)，1.52(s，9H)
步骤2-8-(((1S，4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NN-2)的合成
向干燥微波小瓶(经N2吹扫)中添加NN-1(200mg，0.57mmol)、8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(141mg，0.57mmol)、Cs2CO3(203mg，0.622mmol)、Pd2(dba)3.CHC13(15mg，0.014mmol)及DPPP(14mg，0.03mmol)。然后将小瓶用N2吹扫三次并添加DCE(2.6mL，经N2喷射30分钟)。在20℃下将黑色混合物搅拌1小时。然后所述反应混合物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝4∶1)直接纯化以生成呈白色泡沫的NN-2(260mg，95％)。
LCMS[M+23]507；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(s，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.46-6.40(m，1H)，6.15-6.06(m，2H)，5.37-5.31(m，1H)，4.74-4.42(m，2H)，3.75-3.54(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，2.87-2.79(m，2H)，1.97(d，J＝14.6Hz，1H)，1.51(s，9H)
步骤2-8-(((1S，2S，3S，4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NN-3)的合成
在20℃下向于DCM(9mL)/H2O(0.3mL)中的NN-2(260mg，0.536mmol)的混合物中添加NMO(188mg，1.61mmol)及OsO4(4％于t-BuOH中，204mg，0.0322mmol)。在20℃下将黑色混合物搅拌2小时。将混合物用DCM(10mL)稀释并通过饱和Na2SO3(5mL)淬灭及分离。将水层用DCM(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩并通过ISCO(12g，硅胶，EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以生成呈无色胶的NN-3(230mg，83％)。
LCMS[M+23]541；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(s，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.86-6.79(m，2H)，5.21-5.05(m，1H)，5.02-4.75(m，2H)，4.67-4.56(m，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.37-4.29(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，3.32-2.99(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.33-2.22(m，1H)，1.50-1.44(m，9H)
步骤3-8-(((1S，2S，3S，4R)-4-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NN-4)的合成
在90℃下将于NH3.H2O及二氧杂环己烷(2.8mL/2.8mL)中的NN-3(105mg，0.202mmol)的溶液密封于钢管中，历时15小时。浓缩反应以生成呈黄色胶的NN-4(101mg，＞99％)，并将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+23]522
步骤4-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(NN-5)的合成
在0℃下向于DCM(5mL)中的NN-4(101mg，0.202mmol)的淡黄色溶液中滴加TFA(1mL)。在20℃下将所述黄色溶液混合物搅拌2小时。浓缩混合物，向残余物中添加MeOH(4mL)并通过固体K2CO3碱化至pH7至8。过滤并浓缩所述混合物，通过制备型HPLC纯化以生成呈淡黄色固体的NN-5(35mg，39％)。
LCMS[M+1]400；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.09(s，1H)，7.35-7.23(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.94-6.83(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.75-4.68(m，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.37(s，2H)，4.22-4.16(m，1H)，3.54-3.44(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，3.04-2.92(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)
用与路线NN中实施例99类似的方式在步骤2中使用适当的NBoc保护的四氢异喹啉制备实施例100至111。
Figure BDA0001967312280001111
Figure BDA0001967312280001121
Figure BDA0001967312280001131
实施例114(路线OO)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(OO-1)
路线OO
Figure BDA0001967312280001132
步骤1-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(OO-1)的合成
在20℃下将于THF(6mL)中的NN-5(100mg，0.25mmol)、37％CH2O(31mg，0.38mmol)及NaBH(OAc)3(212mg，1.0mmol)的混合物搅拌2小时。过滤所述混合物并送至制备型HPLC以生成呈淡黄色固体的OO-1(65mg，53％)。LCMS 414[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm8.10(s，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，5.18-5.09(m，1H)，4.75-4.68(m，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.42-4.34(m，2H)，4.21-4.16(m，1H)，3.55-3.46(m，2H)，3.23-3.16(m，2H)，3.08(s，3H)，3.04-2.92(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)
分别使用与来自实施例110及111的路线OO类似的操作，制备实施例115及116。
Figure BDA0001967312280001141
5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-3)的合成
路线PP
Figure BDA0001967312280001142
步骤1-2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(PP-2)的合成
在N2下向CH3CN(500mL)中的2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(PP-1)(8.5g，55mmol)及selectfluor(29.4g，83.0mmol)的溶液中添加AcOH(100mL)。在70℃下将混合物搅拌16小时。反应的颜色自黄色变为橙色。浓缩反应并与甲苯(30mL x 3)共沸。然后将固体用CH2Cl2/EtOAc(1/1，200mL)稀释且在室温(25℃)下搅拌16小时并过滤。浓缩滤液并用DCM洗涤以提供呈棕色固体的粗品材料。添加MBTE并搅拌过夜并过滤以提供呈黄色固体的PP-2(1.5g，15％)。LCMS172[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.89(d，J＝0.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H)
步骤2-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-3)的合成
在10℃下将Pd(PPh3)4(835mg，0.723mmol)添加至于干燥THF(36mL)中的PP-2(2.48g，14.46mmol)的溶液中。悬浮液用N2脱气。在-10℃下将Me3Al(2M，14.5mL，28.9mmol)的溶液缓慢添加至上文混合物中。在添加后，在70℃下将混合物加热16小时。将反应混合物小心添加至冰-水中。混合物用EtOAc稀释及通过硅藻土过滤。将滤液于EtOAc与H2O之间分配。分离有机层并用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物及经由快速柱(MeOH∶DCM＝1％～7.5％)纯化以提供呈黄色固体的产物HG-3(1.2g，55％)。LCMS152[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 11.76(br.s.，1H)，8.96(s，1H)，7.44(t，J＝2.5Hz，1H)，2.63(s，3H)
5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-4)的合成
路线QQ
Figure BDA0001967312280001151
向Pd(PPh3)4(2g，1.75mmol)中添加于干燥THF(75mL)中的HG-2(7.5g，43.7mmol)的溶液。悬浮液用N2脱气。在冰-水下将AlMe3(43.7mL，87.5mmol，2M)的溶液添加至上述混合物中。在添加后，在80℃下将黄色溶液加热16小时。将反应混合物用冰及水性罗谢尔盐(Rochelle salt)淬灭。将混合物于EtOAc与H2O之间分配。过滤所述混合物，并将滤饼用EtOAc(100mL x 3)洗涤。分离有机层，并于Na2SO4上干燥并浓缩，然后通过快速柱(MeOH∶DCM＝1％～4％)纯化以提供产物。在DCM中研磨所述产物并过滤。用TBME洗涤滤饼及收集以提供呈黄色固体的产物HG-4(2.00g，30％)。浓缩滤液，通过快速柱(MeOH∶DCM＝1％～5％)纯化以提供产物。LCMS152[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 11.89(br.s.，1H)，8.62(s，1H)，7.48(t，J＝2.5Hz，1H)，2.70(s，3H)
4-氯-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-5)的合成
路线RR
Figure BDA0001967312280001152
步骤1-4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(RR-2)的合成
在回流下将于POCl3(35mL)中的2-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(RR-1)(2.7g，18.1mmol)的混合物加热4小时。将混合物冷却至20℃并浓缩。向残余物中添加冰-水(20mL)并通过固体Na2CO3碱化至pH～8。将混合物用EtOAc(60mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈灰白色固体的RR-2(2.4g，78％)。LCMS168[M+1]；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm10.70-10.41(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，6.67-6.56(m，1H)，2.81(s，3H)
步骤2-4-氯-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(HG-5)的合成
在70℃下在N2下将CH3CN(110mL)及AcOH(22mL)中的RR-2(2.35g，14mmol)及Selectfluor(7.45g，21mmol)的混合物搅拌16小时，其中反应自粉色变为棕色。浓缩所述混合物并与甲苯(50ml x 2)共沸。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化以生成呈黄色固体的HG-5(600mg，23％)。LCMS 186[M+1]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 12.27-12.18(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，2.61(s，3H)
用与CC-3(实施例78)类似的方式在路线BB的步骤1中使用适当的吡咯并嘧啶且在路线CC的步骤1中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉制备实施例117至119。
Figure BDA0001967312280001153
Figure BDA0001967312280001161
用与NN-5(实施例99)类似的方式在路线BB的步骤1中使用适当的吡咯并嘧啶且在路线NN的步骤1中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉制备实施例120。
Figure BDA0001967312280001162
实施例121(路线SS)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(SS-5)
路线SS
Figure BDA0001967312280001171
步骤1：8-(((1S，4R)-4-((叔丁氧羰基)氧基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(SS-1)的合成
小瓶A：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加三(亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(62mg，0.060mmol)及MFCD02684551(R，R)-DACH-萘基Trost配体(142mg，0.180mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经氩气喷射30分钟的DCE(5.0mL)。在室温下将所述溶液搅拌30分钟，在此刻下获得经复合的催化剂的亮橙色溶液。在此阶段下，制备小瓶B。
小瓶B：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加TP-2(800mg，2.99mmol)及((1R，3S)-环戊-4-烯-1，3-二基)-双碳酸二叔丁酯(BB-1)(如J.Am.Chem.Soc.2006，128，6054-6055中报道制备)(1.08g，3.59mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经氩气喷射30分钟的DCE(5.0mL)，接着通过气密注射器添加小瓶A的内容物。在氩气下在室温下将反应搅拌12小时。在真空下浓缩所述反应及通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈浅黄色固体的SS-1(1.33g，＞95％)。LCMS[M+H-Boc-异丁烯]＝实测值294；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.84(t，J＝8.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝4.3，8.9Hz，1H)，6.20(td，J＝1.5，5.7Hz，1H)，6.17-6.11(m，1H)，5.46(t，J＝5.9Hz，1H)，5.09(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57-4.40(m，2H)，3.72-3.54(m，2H)，3.02(td，J＝7.4，14.5Hz，1H)，2.77(t，J＝5.7Hz，2H)，1.94(td，J＝4.5，14.4Hz，1H)，1.50(d，J＝1.6Hz，18H).
步骤2：8-(((1S，4R)-4-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(SS-2)的合成
向配备磁力搅拌棒的闪烁小瓶中添加HG-6(113mg，0.674mmol)、SS-1(303mg，0.674mmol)、二苯基膦基丙烷(dppp)(13.9mg，0.034mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(14mg，0.014mmo])及碳酸铯(242mg，0.741mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下吹扫，接着添加已经氩气喷射30分钟的DCE(2.25mL)。在室温下在氩气下将反应搅拌1.5小时。将所述反应转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用2部分DCM萃取。将合并有机相干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈无色胶的SS-2(287.6mg，86％)。LCMS[M+H]＝实测值499；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.57(s，1H)，7.14(s，1H)，6.86(t，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.7，8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝5.4Hz，1H)，6.11(d，J＝4.4Hz，1H)，6.06-5.96(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，4.69-4.41(m，2H)，3.75-3.55(m，2H)，3.22-3.03(m，1H)，2.79(t，J＝5.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.95(td，J＝3.6，14.8Hz，1H)，1.51(s，9H).
步骤3：8-(((1S，2S，3S，4R)-4-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(SS-3)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有SS-2(278mg，0.557mmol)的闪烁小瓶中添加DCM(2.79mL)。向溶液中添加呈于水中的50重量％溶液的4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(0.13mL，0.613mmol)，接着滴加呈于水中的4重量％溶液的四氧化锇(100μL，0.022mmol)。在室温下将反应搅拌4小时。将反应转移至具有DCM的分液漏斗中，用水稀释并用1M NaHSO3进一步稀释。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的SS-3(169mg，57％)。LCMS[M+H]＝实测值533；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.49(s，1H)，7.09(br.s.，1H)，6.89(t，J＝8.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，5.03(q，J＝8.9Hz，1H)，4.73(t，J＝5.2Hz，1H)，4.55(dd，J＝5.2，8.1Hz，1H)，4.53-4.40(m，2H)，4.30(d，J＝4.5Hz，1H)，3.73-3.54(m，2H)，3.13-2.97(m，1H)，2.79(t，J＝5.7Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.31(ddd，J＝4.6，9.4，14.1Hz，1H)，1.48(br.s.，9H).
步骤4：8-(((1S，2S，3S，4R)-4-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(SS-4)的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于二氧杂环己烷(0.8mL)及氢氧化铵(0.8mL，5.00mmol)中的溶液的SS-3(159mg，0.298mmol)。将反应放置在微波反应器中及加热至120℃，历时6小时。将溶液转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3部分DCM∶IPA的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至10％MeOH/EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的SS-4(98.4mg，64％)。LCMS[M+H]＝实测值514；[α]22D＝-70.0°(C＝0.1，MeOH)；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.13(s，1H)，6.98-6.81(m，2H)，6.76(br.s.，1H)，5.32(br.s.，2H)，4.93-4.80(m，1H)，4.73(t，J＝5.3Hz，1H)，4.54(br.s.，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，2H)，4.25(br.s.，1H)，3.75-3.51(m，2H)，3.11-2.92(m，1H)，2.79(t，J＝5.5Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.38-2.25(m，1H)，1.48(br.s.，9H).
步骤5：(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(SS-5)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有SS-4(79.4mg，0.155mmol)的闪烁小瓶中添加二氧杂环己烷(0.4mL)。向溶液中添加呈于二氧杂环己烷中的4M溶液的盐酸(0.4mL)，并在室温下将反应搅拌17小时。将反应用半饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将其转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用3部分DCM/IPA的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将经分离的材料溶解于少量甲醇中并用水稀释。将样品冷冻并冻干过夜以提供呈白色固体的SS-5(51.3mg，80％)。LCMS[M+H]实测值414；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.03(s，1H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.93-6.81(m，2H)，5.07(q，J＝8.7Hz，1H)，4.62(ddd，J＝1.8，4.0，7.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.98(s，2H)，3.10(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(ddd，J＝7.3，9.3，14.5Hz，1H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.43(d，J＝1.1Hz，3H)，1.99(ddd，J＝4.0，8.4，13.8Hz，1H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)d＝-131.36(s，1F).
用与SS-5(实施例121)类似的方式在步骤1S中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉且在路线SS的步骤2中使用适当的吡咯并嘧啶制各实施例122至129。
Figure BDA0001967312280001181
Figure BDA0001967312280001191
Figure BDA0001967312280001201
使用路线SS中描绘的化学过程通过采用适用于步骤1的四氢异喹啉及适用于步骤2的吡咯并嘧啶制备实施例130至132。在对步骤5的更改中，三氟乙酸(TFA)用于脱保护。
实施例130(路线TT)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((6-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(TT-2)
路线TT
Figure BDA0001967312280001202
向DCM(2.0mL)中的TT-1(50.0mg，0.091mmol)的经冷却的溶液中添加TFA(0.50mL)。在15℃将黄色溶液搅拌1小时。在真空下浓缩反应以生成粗品产物，并使用饱和NaHCO3水溶液(2mL)将所述溶液的pH调整至7～8。然后将FA(1％)水溶液(2mL)添加至反应溶液中。混合物通过制备型HPLC纯化并合并所需流分，并将其冻干以提供呈白色固体的TT-2(35.0mg，86％)。
Figure BDA0001967312280001203
Figure BDA0001967312280001211
使用路线SS中描绘的化学过程通过采用适用于的步骤1的四氢异喹啉及适用于步骤2的吡咯并嘧啶制备实施例133及134。在对步骤4的一般操作的更改中，如路线UU中描述，HOBt用作催化剂。
8-(((1S，2S，3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，3-二羟基环戊基)氧基-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(UU-2)的合成
路线UU
Figure BDA0001967312280001221
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于DMA(2.5mL)中的溶液的UU-1(147mg，0.266)，接着添加HOBt.水合物(8.13mg，0.053mmol)。向溶液中添加氢氧化铵(1.0mL，7.96mmol)。用铁氟龙盖(teflon cap)密封所述小瓶，并将其放置于加热模块中。在100℃下将反应加热19小时。将溶液转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(4g SiO2，Isco，100％庚烷至10％MeOH/EtOAc，9mL流分)纯化。收集含有产品的流分且在真空下浓缩。将材料冻干以提供呈灰白色固体的含有少量杂质的产物(140.7mg，99％)。所述材料无需进一步纯化即可用于步骤5中，其采用TFA/DCM以如路线TT中描绘进行脱保护。
Figure BDA0001967312280001222
实施例135(路线VV)-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟-2-(羟基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(2)
路线VV
Figure BDA0001967312280001231
使用来自路线BB的步骤2及3，起始自BB-2并使用市售5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯来制备化合物VV-1。在0℃下向干燥THF(5mL)中的VV-1(90mg，0.22mmol)的溶液中添加LiAlH4(30mg，0.79mmol)，历时2小时。将H2O(30mL)添加至反应混合物中，并将混合物用EtOAc(30mL x 4)萃取。有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩至残余物，其通过制备型TLC纯化以生成呈白色固体的VV-2(60mg，72％)。LCMS 374[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.65(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，5.32(d，J＝3.8Hz，1H)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H)，5.16-5.07(m，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.56-4.50(m，2H)，3.99(br.s.，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)
实施例136(路线WW)-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟-2-羟基苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(WW-6)
路线WW
Figure BDA0001967312280001232
步骤1-1-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-酮(WW-2)的合成
使用来自路线BB的步骤2及3，起始自BB-2及使用市售1-(5-氟-2-羟基苯基)乙-1-酮来制备化合物WW-1。在室温(25℃)下向丙酮(6mL)中的WW-1(1.06g，2.75mmol)的经搅拌的白色悬浮液溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(16mL)及对甲苯磺酸(523mg，2.75mmol)。在25℃下将反应搅拌15小时。将NaHCO3水溶液添加至反应混合物中直至pH达到8.0。然后所述混合物用EtOAc(15mL x 5)萃取。分离有机层，经干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过色谱法纯化，用MeOH/DCM(0至5％)洗脱以生成呈白色固体的WW-2(1.06g，91％)。将材料直接用于下一步骤中。
步骤2-7-((3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-乙酰基-4-氟苯氧基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3-氧化物(WW-3)的合成
将化合物WW-2(1.03g，2.42mmol)溶解于DCM(15mL)中。然后将间CPBA(1.97g，9.68mmol)添加至上述混合物中。在40℃下将反应混合物加热16小时。将混合物冷却至25℃。然后将混合物用DCM(15mL)稀释然后添加饱和硫代硫酸钠(15mL)，分离有机层。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并通过快速色谱法用0至10％的MeOH/DCM洗脱来纯化以生成呈黄色油的WW-3(600mg，56％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤3-7-((1R，2S，3S，4S)-4-(2-乙酰氧基-4-氟苯氧基)-2，3-二羟基环戊基)-4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3-氧化物(WW-4)的合成
将三氟乙酸酐(3.56g，16.9mmol)冷却至-10℃，历时约10至20分钟，并滴加30％H2O2(457mg，3.13mL)，并搅拌10分钟(将温度维持在0与-10℃之间)。向此混合物中滴加DCM(5mL)中的化合物WW-3(570mg，1.29mmol)且在25℃下搅拌10至30分钟。将饱和Na2S2O3/NaHCO3水溶液(15mL)添加至上述混合物中且在25℃下搅拌10分钟。将反应溶液用DCM(10mLx 2)萃取，经干燥及蒸发以生成呈黄色油的粗品WW-4(540mg，＞99％)。LCMS 418[M+1]
步骤4-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟苯基乙酸酯(WW-5)的合成
将化合物WW-4(540mg，1.22mmol)溶解于DMF(1mL)中。然后将四羟基二硼酸(658mg，7.34mmol)添加至上文化合物中且在25℃下搅拌30分钟。WW-5的反应溶液无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。LCMS 402[M+1]
步骤5-(1S，2S，3S，5R)-3-(4-氟-2-羟基苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(WW-6)的合成
向于DMF中的化合物WW-5(490mg，1.11mmol)的溶液中添加MeOH(2mL)。将K2CO3(2.30g，16.6mmol)添加至上述混合物中。在25℃下将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并将粗产物通过制备型HPLC纯化以生成呈白色固体的WW-6(62mg，16％)。LCMS360[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(s，1H)，8.63(s，1H)，7.75(d，J＝3.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.9，8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝3.8Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，6.56(dt，J＝3.0，8.7Hz，1H)，5.26(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16(q，J＝8.9Hz，1H)，5.07(d，J＝6.8Hz，1H)，4.54(br.s.，2H)，4.00(br.s.，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.65(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)
实施例137(路线XX)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(XX-3)
实施例138(路线XX)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(XX-4)
路线XX
Figure BDA0001967312280001241
步骤1-1-(2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-胺(XX-1)的合成
将化合物WW-2(100mg，0.235mmol)溶解于MeOH(1mL)中。然后将NH4OAc(181mg，2.35mmol)添加至上述混合物中，且在25℃下搅拌1小时。然后添加NaBH3CN(89mg，1.41mmol)，并将其加热至80℃，历时16小时。将所述混合物冷却至25℃，然后添加1mL饱和NaHCO3且在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经分离，干燥及蒸发以生成粗品材料，其通过制备型TLC(MeOH/DCM 0至10％)纯化以提供呈无色油的XX-1(35mg，35％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤2-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(XX-2)的合成
在0℃下向H2O(0.5mL)中的化合物XX-1(100mg，0.234mmol)中添加TFA(0.5mL)。在0℃下将混合物搅拌60分钟。通过添加饱和K2CO3水溶液将所述反应溶液的pH调节至pH＝9。最终溶液通过制备型HPLC分离以生成90mg呈白色固体的XX-2(90mg，99％)。
步骤3-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((R)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(XX-3)和(1S，2S，3S，5R)-3-(2-((S)-1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(XX-4)的分离
通过手性SFC的化合物XX-2的分离
XX-3：LCMS 370[M-NH2]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，7.03-6.90(m，2H)，6.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.34(br.s.，1H)，5.18-5.01(m，2H)，4.61-4.49(m，2H)，4.33(q，J＝6.4Hz，1H)，4.01(d，J＝4.5Hz，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.64(s，3H)，2.00(ddd，J＝4.0，9.4，13.8Hz，2H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)
XX-4：LCMS 370[M-NH2]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)，7.60(d，J＝3.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，7.04-6.87(m，2H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，5.35(br.s.，1H)，5.20-5.03(m，2H)，4.63-4.46(m，2H)，4.33(q，J＝6.6Hz，1H)，4.02(d，J＝4.3Hz，1H)，2.91-2.78(m，1H)，2.64(s，3H)，2.04-1.91(m，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)
用与XX-3及XX-4类似的方式，起始自BB-2及适当的酚酮来制备实施例139至142。顺序起始自来自路线BB的步骤2(烯丙型烷基化)及3(双羟化)，接着进行来自路线WW的步骤1(缩丙酮化合物形成)，然后进行路线XX中的步骤1(还原胺化反应)、2(脱保护)及3(手性分离)。
Figure BDA0001967312280001251
Figure BDA0001967312280001261
实施例143(路线YY)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯-3-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(YY-6)
路线YY
Figure BDA0001967312280001262
步骤1-3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(YY-2)的合成
在N2下，在-78℃下向干燥THF中的4-氯-3-氟苯甲醚(YY-1)(250mg，1.56mmol)的溶液中滴加LDA(0.86mL，2M，1.71mmol)且在-78℃下在N2下搅拌30分钟。在-78℃下在N2下向上述溶液中添加DMF(125mg，1.71mmol)且在-78℃下将所得的混合物搅拌20分钟。反应在-78℃下通过饱和NH4Cl淬灭。将所得的混合物加热至25℃。将所述混合物于EtOAc与H2O之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物。所述粗产物通过快速柱(EtOAc∶石油醚＝1％至12％)纯化以提供呈白色固体的YY-2(178mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.41(d，J＝1.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，9.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，3.95(s，3H)
步骤2-(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺(YY-3)的合成
向无水MeOH(20.0mL)中的YY-2(400mg，2.12mmol)的溶液中添加NH4OAc(1.63g，21.2mmol)。在25℃下将混合物搅拌1小时。在25℃下向上述溶液中添加NaCNBH3(533mg，8.48mmol)。在25℃下将所得的混合物搅拌16小时。将所述反应混合物于EtOAc与H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以生成粗品产物，将其通过快速柱(MeOH∶DCM＝1％至15％)纯化以提供呈黄色胶的YY-3(270mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，2H)
步骤3-2-(氨基甲基)-4-氯-3-氟苯酚(YY-4)的合成
在0℃下在N2下向H2O(15.0mL)中的YY-3(180mg，0.949mmol)的溶液中滴加aq.HBr(1.50mL)。在添加后，在回流(110℃)下加热反应及搅拌6小时。将反应混合物冷却至0℃，于H2O中稀释并用饱和NaOH淬灭。水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过制备型TLC(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化以提供呈白色固体的YY-4(50mg，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.18(t，J＝8.9Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，3.92(d，J＝1.3Hz，2H)
步骤4-(3-氯-2-氟-6-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯(YY-5)的合成
在0℃下向DCM(5.00mL)及MeOH(1.0mL)中的YY-4(50.0mg，0.285mmol)的溶液中添加Boc2O(68.4mg，0.313mmol)，接着添加Et3N(72mg，0.71mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌16小时。所述反应混合物通过饱和柠檬酸酸化至pH 5～6。将所述混合物于DCM与H2O之间分配。分离有机层及将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶2)纯化以提供呈白色固体的YY-5(45mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.22(s，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz)，7.02(br.s，1H)，6.67(d，J＝9.2Hz)，4.14(s，2H)，1.37(s，9H)
步骤5-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯-3-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(YY-6)的合成
使用YY-5及BB-2根据路线BB中的步骤2及3的操作合成化合物YY-6。
LCMS 407[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 8.57(s，1H)，7.61(d，J＝3.5Hz，1H)，7.56(t，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(br.s.，1H)，5.14-4.99(m，1H)，4.64(br.s.，1H)，4.59(dd，J＝4.6，9.4Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.90-2.78(m，1H)，2.62(s，3H)，2.06(t，J＝10.4Hz，1H)
用与YY-6类似的方式，起始自适当的苯甲醚试剂并根据路线YY中的步骤3及4来制备实施例144至146。
Figure BDA0001967312280001271
实施例147(路线ZZ)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4，5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(ZZ-7)
路线ZZ
Figure BDA0001967312280001281
步骤1-(4，5-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇(ZZ-2)的合成
在0℃及N2下向于干燥THF(23mL)中的甲氧基苯甲酸(ZZ-1)(500mg，2.26mmol)的溶液中添加BH3.THF(6.79mL，6.79mmol)。在添加后，在30℃及N2下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物冷却至-20℃并用饱和NH4Cl淬灭。将所述反应混合物于EtOAc与H2O之间分配。分离有机层并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝1％至35％)纯化以提供呈白色固体的ZZ-2(383mg，81.8％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(s，1H)，7.22(s，1H)，5.28(t，J＝5.6Hz)，4.44(d，J＝6Hz)，3.31(s，3H)
步骤2-2-(4，5-二氯-2-甲氧基苄基)异吲哚啉-1，3-二酮(ZZ-3)的合成
向于干燥THF(12mL)中的ZZ-2(230mg，1.11mmol)及酞酰亚胺(163mg，1.11mmol)的溶液中添加PPh3(291mg，2.30mmol)。在-20℃下在N2下将反应混合物搅拌30分钟。在-10℃～-20℃下向上述溶液中添加DEAD(193mg，1.11mmol)。在添加后，反应混合物变为黄色溶液，将溶液升温至25℃及搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过快速柱(12.0g凝胶，EtOAc∶石油醚＝10％至35％)纯化以提供粗产物及其通过制备型TLC(EtOAc∶石油＝1％～15％)进一步纯化以提供呈白色固体的产物ZZ-3(30mg，8％)，并将其以粗品形式用于下一步骤中。
步骤3-2-(4，5-二氯-2-羟基苄基)异吲哚啉-1，3-二酮(ZZ-4)的合成
在0℃下向DCM(2.00mL)中的ZZ-3(50mg，0.15mmol)的溶液中滴加BBr3(0.20mL)。在添加后，在0℃下将反应搅拌2小时。将反应混合物用MeOH小心淬灭。将所得的混合物于DCM与饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以提供呈白色固体的ZZ-4(43mg，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.50(s，1H)，7.94-7.76(m，4H)，7.32(s，1H)，7.00(s，1H)，4.68(s，2H)
步骤4-2-(4，5-二氯-2-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苄基)异吲哚啉-1，3-二酮(ZZ-5)的合成
向于DCE(1.50mL)中的ZZ-4(43mg，0.13mmol)及((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)碳酸叔丁酯(42mg，0.13mmol)的经搅拌的溶液中添加Cs2CO3(52mg，0.16mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(3.5mg，0.003mmol)及dppp(3.3mg，0.008mmol)。将反应混合物脱气并用N2吹扫3次。在25℃下将所得的溶液搅拌1.5小时。浓缩所述反应混合物及通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以提供呈黄色胶的产物ZZ-5(62mg，89％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤5-2-(4，5-二氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苄基)异吲哚啉-1，3-二酮(ZZ-6)的合成
向于THF(2.50mL)及H2O(0.50mL)中的ZZ-5(62mg，0.12mmol)的溶液中添加NMO(29.4mg，0.251mmol)，接着添加OsO4(136mg，0.02mmol，4％w/w于t-BuOH中)。在添加后，在28℃下将反应混合物搅拌4小时。将所述反应混合物稀释于H2O中并用饱和NaHSO3淬灭。深色溶液用EtOAc萃取，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过制备型TLC(MeOH∶DCM＝1∶10，UV)纯化以提供呈黄色固体的ZZ-6(30mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，7.95-7.77(m，4H)，7.60(d，J＝3.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36(s，1H)，6.73(d，J＝3.5Hz，1H)，5.43(d，J＝4.0Hz，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.81(s，2H)，4.70-4.61(m，J＝6.0Hz，1H)，4.52-4.41(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，2.91-2.78(m，1H)，2.65(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)
步骤6-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4，5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(ZZ-7)的合成
向于THF(2.5mL)中的ZZ-6(30mg，0.05mmol)的溶液中滴加NH2NH2(31mg，0.81mmol)。在添加后，在28℃下将反应溶液搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。残将余物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的ZZ-7(11mg，46％)。LCMS 423[M+1]；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.62(s，1H)，7.66(d，J＝3.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.31(s，1H)，6.72(d，J＝3.3Hz，1H)，5.14-5.05(m，2H)，4.63(m，1H)，4.00(m，1H)，3.74(s，2H)，2.89-2.81(m，1H)，2.64(s，3H)，2.02(m，1H)
用与ZZ-7类似的方式，起始自(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)甲醇并根据路线ZZ中的步骤2至6制备实施例148(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4，5-二氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。
Figure BDA0001967312280001291
实施例149(路线AAA)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(AAA-9)
路线AAA
Figure BDA0001967312280001292
步骤1-2-溴-1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮(AAA-2)的合成
在室温(25℃)下向于THF(60mL)中的1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮(AAA-1)(2g，11.72mmol)的黄色溶液中添加PhMe3NBr3(4.85g，12.9mmol)。在室温下将所得的红色溶液搅拌12小时，其中形成固体，然后过滤混合物。在真空中浓缩滤液并将残余物通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAc(0至10％)洗脱来纯化至呈黄色油的AAA-2(2.4g)，将其直接用于下一步骤中。
步骤2-2-((3r，5r，7r)-114，3，5，7-四氮杂金刚烷-1-基)-1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮，溴化物盐(AAA-3)的合成
在室温(25℃)下将于CHCl3(40mL)中的1，3，5，7-四氮杂金刚烷(4.67g，33.3mmol)的溶液添加至AAA-2(2.6g，10mmol)中。在室温下将混合物搅拌12小时，其中形成固体。通过过滤收集所述固体并用DCM冲洗并在真空中干燥以提供呈白色固体的粗品AAA-3(3g，74％)，将其直接用于下一步骤中。
步骤3-2-氨基-1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮(AAA-4)的合成
在室温(25℃)下向于EtOH(15mL)中的SM1(3g，8mmol)的悬浮液中添加浓HCl(3mL)。在室温下将所述悬浮液搅拌2小时。蒸发反应以生成呈黄色油的AAA-4(1.5g，＞100％)，其无需进一步纯化即可直接使用。
步骤4-(2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(AAA-5)的合成
在0℃下向于二氧杂环己烷(15mL)中的(Boc)2O(2.29g，10.5mmol)的溶液中添加AAA-4的溶液(200mg，溶液，通过NaHCO3水溶液中和)。在25℃下搅拌所述反应溶液。所述反应溶液用EtOAc(6mL x 3)萃取。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用0至25％EtOAc/石油醚纯化以生成呈白色固体的AAA-5(600mg，22％)，并将其以粗品形式用于下一步骤中。
步骤5-(2-(5-氯-2-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(AAA-6)的合成
使用BB-2及根据与路线BB中步骤2类似的操作，获得呈黄色胶的AAA-6(288mg，31％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤6-(2-(5-氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(AAA-7)的合成
起始自AAA-6及根据与路线BB中步骤3类似的操作，获得呈白色固体的AAA-7(70mg，33％)。LCMS 517[M+1]
步骤7-(2-(5-氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(AAA-8)的合成
向于MeOH(1mL)中的AAA-7(70mg，0.14mmol)的混合物中添加NaBH4(15.4mg，0.406mmol)。在25℃下将所述混合物搅拌2小时。混合物通过1N HCl水溶液(5mL)淬灭。蒸发所述混合物以生成呈白色固体的粗品产物AAA-8(70mg，＞99％)。
步骤8-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基-1-羟基乙基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(AAA-9)的合成
将化合物AAA-8(62mg，0.12mmol)溶解于DCM(0.6mL)中。在冰浴中将混合物冷却至0℃。将TFA(0.2mL)滴加至上述混合物中。在25℃下将反应混合物搅拌2小时。反应溶液通过饱和NaHCO3水溶液(1mL)中和，过滤，并将滤液直接通过制备型HPLC纯化以生成呈白色固体的AAA-9(21mg，42％)。LCMS 441[M+23]；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.62(d，J＝2.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝3.3，11.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.75(t，J＝3.8Hz，1H)，5.20(d，J＝3.8Hz，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.70(br.s.，2H)，4.22(d，J＝9.5Hz，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.77(br.s.，1H)，2.71(s，3H)，2.26(br.s.，1H)
实施例150(路线BBB)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-3，4-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(BBB-8)
路线BBB
Figure BDA0001967312280001301
步骤1-2，3-二氯-6-氟苯甲醛(BBB-2)的合成
在N2下在-65℃下向干燥THF(30mL)中的1，2-二氯-4-氟苯(BBB-1)(2g，12.12mmol)的溶液中滴加LDA(6.67mL，2M，13.3mmol)。在添加后，在-65℃下在N2下将反应混合物搅拌30分钟。在-65℃下在N2下向所得的红色溶液中添加DMF(1.77g，24.2mmol)且在-65℃下将所得的混合物搅拌20分钟。反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(30mL x 2)萃取。萃取物用1N HCl(30mL)、盐水(30mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以生成粗品材料，将其用石油醚(30mL x 3)萃取。在真空中浓缩萃取物以提供呈黄色固体的BBB-2(2.2g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.44(s，1H)，7.66(dd，J＝5.3，9.0Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)
步骤2-2，3-二氯-6-羟基苯甲醛(BBB-3)的合成
在0℃下向于DMSO(10mL)中的粗品BBB-2(2.2g，11.4mmol)的黄色溶液中缓慢添加KOH(1280mg，22.8mmol)。在添加后，将混合物变为红色混合物中且在室温(20℃)下搅拌16小时。将混合物用MTBE(100mL)稀释。倾倒出液体，并将残余物用MTBE(100mL)洗涤。然后将残余物用水(30mL)洗涤并用1N HCl调节至pH 2并用EtOAc(20mL x 2)萃取。萃取物用盐水(20mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色固体的粗品BBB-3(390mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.98(s，1H)，10.44(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)
步骤3-(R，E)-N-(2，3-二氯-6-羟基亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4)的合成
在室温(30℃)下将于CHCl3(3mL)中的粗品BBB-3(150mg，0.79mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(143mg，1.2mmol)及CuSO4(376mg，2.36mmol)的混合物搅拌5天。过滤所述混合物并通过硅胶色谱法用于石油醚中的EtOAc(0至30％)洗脱来纯化以提供呈淡黄色固体的BBB-4(70mg，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.98(s，1H)，9.28(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，1.29(s，9H)
步骤4-(R)-N-(2，3-二氯-6-羟基苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(BBB-5)的合成
在室温(30℃)下向于MeOH(3mL)中的BBB-4(70mg，0.238mmol)的溶液中添加NaBH4(27mg，0.714mol)。在室温下将混合物搅拌1小时。在真空中浓缩所述混合物，并将其溶解于水(5mL)中。向所述混合物中添加NH4Cl水溶液(2mL)，其中形成一些固体。混合物用EtOAc(5mL x 3)萃取。萃取物用盐水(5mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以提供呈黄色固体的BBB-5(55mg，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.31(br.s.，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，4.58-4.40(m，2H)，4.09-3.97(m，1H)，1.27(s，9H)
步骤5-(R)-N-(2，3-二氯-6-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(BBB-6)的合成
使用与路线BB的步骤2类似的操作，自BBB-5及BB-2制备成黄色胶的化合物BBB-6(130mg，98％，其含有1当量DCM)。LCMS 493[M+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.41(d，J＝5.5Hz，1H)，6.22(d，J＝4.8HZ，1H)，6.13-6.01(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，4.63-4.39(m，2H)，3.65(t，J＝6.7Hz，1H)，3.29-3.09(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98(td，J＝3.8，14.7Hz，1H)，1.18(s，9H)
步骤6-N-(2，3-二氯-6-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苄基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(BBB-7)的合成
将化合物BBB-6用与路线BB中步骤3的操作类似的方式处理以提供BBB-7(70mg，58％)。LCMS 543[M+16+1]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(s，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，6.54(d，J＝3.8Hz，1H)，5.64(t，J＝5.5Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.13-5.04(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.47(dd，J＝4.8，8.5Hz，1H)，4.44-4.34(m，2H)，4.04(d，J＝4.8Hz，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.62(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)，1.20(s，9H)
步骤7-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-3，4-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(BBB-8)的合成
在室温(25℃)下向于无水DCM(5mL)中的BBB-7(35mg，0.064mmol)的溶液中添加苯甲醚(170mg，1.56mmol)及AlCl3(86mg，0.64mmol)。在室温下将白色悬浮液搅拌3小时。将混合物用NaHCO3水溶液(3mL)，接着用酒石酸钾钠水溶液(5mL)淬灭。将混合物用EtOAc(5mL x3)萃取。在真空中浓缩萃取物并通过TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以提供呈白色固体的BBB-8(8mg，29％)。LCMS 423[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(s，1H)，7.69(d，J＝3.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝3.8Hz，1H)，5.44(br.s.，1H)，5.10(q，J＝9.0Hz，2H)，4.64(d，J＝5.3Hz，2H)，4.06(d，J＝4.8Hz，1H)，3.92(s，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.64(s，3H)，2.05(ddd，J＝4.1，9.2，13.8Hz，1H)
实施例151(路线CCC)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-4，5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(CCC-4)
路线CCC
Figure BDA0001967312280001321
步骤1-4，5-二氯-2-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苯酚(CCC-1)的合成
使用与路线BB中步骤2类似的操作，以及市售4，5-二氯苯-1，2-二醇及BB-2制备化合物CCC-1。
步骤2-(2-(4，5-二氯-2-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CCC-2)的合成
在25℃下向干燥DMF(5mL)中的CCC-1(78mg，0.21mmol)的经搅拌的黄色溶液中添加K2CO3(86mg，0.62mmol)及(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(923mg，0.42mmol)并搅拌20小时。将水(10mL)添加至反应混合物中并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5x20mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，在真空中过滤并浓缩以生成残余物，其通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc洗脱)纯化以生成呈无色胶的CCC-2(108mg，＞99％)。LCMS[M+1]519；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.42(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，6.60(d，J＝3.5Hz，1H)，6.39(td，J＝1.9，5.5Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.3，5.3Hz，1H)，6.06(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)，5.29(d，J＝7.0Hz，1H)，5.02(br.s.，1H)，4.03(t，J＝5.0Hz，2H)，3.59-3.47(m，2H)，3.10(td，J＝7.7，15.2Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.07(t，J＝2.9Hz，1H)，1.42(s，9H)
步骤3-(2-(4，5-二氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(CCC-3)的合成
对化合物CCC-2进行与路线BB中步骤3类似的操作，以提供呈棕色胶的CCC-3(55mg，48％)。LCMS[M+23]575
步骤4-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-4，5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(CCC-4)的合成
对化合物CCC-3进行与路线AAA中步骤8类似的标准TFA/水脱保护方法，接着经制备型HPLC以提供CCC-4(35mg，75％)。LCMS[M+23]475；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.64(s，1H)，7.66(d，J＝3.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.29(s，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，5.20(q，J＝8.9Hz，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.66(dd，J＝5.3，8.0Hz，1H)，4.33-4.23(m，3H)，3.40-3.36(m，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.74(s，3H)，2.29(ddd，J＝5.0，8.8，14.3Hz，1H)
用与CCC-4类似的方式，起始自4，5-二氟苯-1，2-二醇且根据路线CCC中的步骤1至4制备实施例152(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-4，5-二氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇。
Figure BDA0001967312280001322
实施例153(路线DDD)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(DDD-6)
路线DDD
Figure BDA0001967312280001331
步骤1-1-(5-氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯基)乙-1-酮(DDD-1)的合成
使用与路线BB中步骤2及3类似的操作，以及市售1-(5-氯-2-羟基苯基)乙-1-酮及BB-2制备化合物DDD-1。
步骤2-5-氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯基乙酸酯(DDD-2)的合成
滴加经冷却至-10℃的三氟乙酸酐(1.46g，6.95mmol)及30％H2O2(185mg，1.63mmol)，并将溶液搅拌10分钟。在0℃下向此混合物中滴加DCM(3.5mL)中的DDD-1(210mg，0.523mmol)且在25℃下搅拌15分钟。然后将饱和硫代硫酸钠(2mL)添加至反应溶液中。反应溶液通过饱和NaHCO3碱化至pH＝7～8，用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤及蒸发以生成粗品材料，其通过ISCO(硅胶，12g，MeOH/DCM＝10％～14％)纯化以生成呈白色固体的所需产物DDD-2(160mg，73％)。LCMS[M+1]418；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(s，1H)，7.25(m，1H)，7.21(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.60(d，J＝3.8Hz，1H)，4.97(q，J＝8.5Hz，1H)，4.78(t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(dd，J＝5.3，8.3Hz，1H)，4.29(d，J＝5.5Hz，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.72(s，3H)，2.36-2.27(m，1H)，2.24(s，3H)
步骤2-5-氯-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯基乙酸酯(DDD-3)的合成
在25℃下向于丙酮(0.64mL)中的DDD-2(160mg，0.38mmol)的经搅拌的无色溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(6.4mL)及对甲苯磺酸(73mg，0.38mmol)。在25℃下将反应搅拌1小时。然后将NaHCO3水溶液(3mL)添加至反应混合物中直至pH 8.0。然后所述混合物用EtOAc(15mL x 2)萃取。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并过滤。蒸发有机层以生成呈无色胶的粗品产物，其通过柱色谱法(***∶EtOAc＝1∶1，Rf～0.55)纯化以生成呈白色固体的DDD-3(126mg，72％)。LCMS[M+1]458；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.43(d，J＝3.8Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.58(d，J＝3.5Hz，1H)，5.46-5.38(m，1H)，4.93(d，J＝5.8Hz，1H)，4.83-4.74(m，2H)，3.06-2.89(m，1H)，2.74(s，3H)，2.52-2.37(m，1H)，2.21(s，3H)，1.60(br.s.，3H)，1.32(s，3H)
步骤3-5-氯-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯酚(DDD-4)的合成
将化合物DDD-3(142mg，0.31mmol)溶解于MeOH(3mL)及H2O(1mL)中。将K2CO3(85.7g，0.62mmol)添加至上述混合物中。在25℃下将所述反应混合物搅拌1小时。将混合物用10％柠檬酸中和至pH 6至7。将混合物用H2O(10mL)稀释，通过EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤及蒸发以生成呈无色胶的DDD-4(140mg，＞99％)。LCMS[M+1]416；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，7.22(d，J＝3.5Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.87-6.81(m，1H)，6.61(d，J＝3.5Hz，1H)，5.95-5.74(m，1H)，5.27-5.19(m，2H)，4.87-4.78(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.74(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，1.59(s，3H)，1.34(s，3H)
步骤4-(2-(5-氯-2-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(DDD-5)的合成
在25℃下向干燥DMF(5mL)中的DDD-4(140mg，0.34mmol)的经搅拌的溶液中添加K2CO3(140mg，1.0mmol)及(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(151mg，0.67mmol)。在25℃下将反应搅拌15小时。将水(10mL)添加至反应混合物中，并将所述混合物用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 5)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成粗品材料，其通过ISCO(EtOAc/石油醚＝60％)纯化以生成呈无色胶的DDD-5(170mg，90％)。LCMS[M+23]581；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.80(s，1H)，7.77(d，J＝3.8Hz，1H)，6.96-6.84(m，3H)，6.59(d，J＝3.8Hz，1H)，5.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.85-4.81(m，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.08-2.98(m，1H)，2.74(s，3H)，2.47(d，J＝14.6Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.42(s，9H)，1.31(s，3H)
步骤5-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(DDD-6)的合成
对化合物DDD-5进行标准TFA/水脱保护方法，接着经制备型HPLC以提供DDD-6(40mg，31％)。LCMS[M+23]441；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.64(s，1H)，7.78(d，J＝3.8Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝3.8Hz，1H)，5.41-5.27(m，1H)，4.74-4.70(m，J＝5.5Hz，1H)，4.67(dd，J＝4.6，7.9Hz，1H)，4.21(d，J＝4.5Hz，1H)，4.15-4.07(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，3.06-2.94(m，1H)，2.74(s，3H)，2.14(dd，J＝6.8，14.1Hz，1H)
(路线EEE)-5-氯-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-19)的合成
路线EE
Figure BDA0001967312280001341
步骤1-(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(EEE-2)的合成
在-10℃～-5℃下向干燥THF(200mL)中的2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯EEE-1(4.55g，22.7mmol)的溶液中分批添加LiAlH4(1.72g，45.4mmol)。将温度提高至0℃。在添加后，在0℃下将反应搅拌2小时。反应混合物通过5％NaOH淬灭。使反应混合物通过硅藻土垫过滤。向所述硅藻土块中添加THF(100mL)及EtOAc(100mL)且在25℃下搅拌0.5小时。过滤所述混合物，并将合并的有机层于Na2SO4上干燥并浓缩以提供呈无色油的粗品EEE-2(4.5g)，并将其直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)，4.75(d，J＝3.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)
步骤2-2-氯-5-甲氧基苯甲醛(EEE-3)的合成
在25℃下向于CH3CN(120mL)中的EEE-2(3.63g，16.16mmol)的溶液中添加IBX(17.7g，63.1mmol)。在80℃下将所得的混合物加热2小时。将所述反应混合物冷却至25℃，过滤并用DCM(50mL)洗涤。浓缩合并的滤液以提供粗材料，其通过ISCO(硅胶，80g，EtOAc/石油醚＝17％)纯化至呈白色固体的EEE-3(1.76g，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.45(s，1H)，7.42(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝3.3，8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)
步骤3-(E)-1-氯-4-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(EEE-4)的合成
向AcOH(17.0mL)中的EEE-3(1.76g，10.3mmol)的溶液中添加NH4OAc(0.795g，10.3mmol)，接着添加MeNO2(3.15g，51.6mmol)。在添加后，在85℃下将反应混合物加热10小时然后冷却至28℃。将反应稀释于DCM中并浓缩以移除AcOH以提供粗产物，将其通过快速柱(12g凝胶，EtOAc∶石油醚＝1％～10％)纯化以提供呈黄色固体的EEE-4(1.78g，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.36(d，J＝13.8Hz，1H)，7.58(d，J＝13.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.85(s，3H)
步骤4-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(EEE-5)的合成
在-20℃下在N2下向于干燥THF(40mL)中的EEE-4(862mg，4.04mmol)的溶液中添加LiAlH4(613mg，16.1mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌1小时。然后在50℃下加热所述反应混合物并搅拌2小时。将反应混合物用水滴淬灭。将反应混合物用EtOAx稀释，过滤并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱色谱法(40g凝胶，MeOH∶DCM＝1％～8.0％)纯化以提供呈黄色油的EEE-5(290mg，38.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.27-7.24(m，1H)，6.79(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.0，8.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.02-2.95(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)
步骤5-5-氯-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(EEE-6)的合成
向DCM(7.00mL)中的EEE-5(195.0mg，0.679mmol)的溶液中添加TFA(0.70mL)，接着添加水性HCHO(37％，110mg，1.36mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物稀释于H2O中并通过饱和Na2CO3中和。将混合物于EtOAc与H2O之间分配。将有机层于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以提供中间体(170mg)，将其悬浮于HCl水溶液(24％，2mL)中且在110℃下加热3小时。将反应混合物用饱和Na2CO3中和，然后将其于EtOAc与H2O之间分配。蒸发有机层以提供粗产物，其通过制备型TLC薄层色谱法(EtOAc∶石油醚＝1∶0)纯化以提供呈黄色胶的产物EEE-6(50.0mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.70(s，2H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)
步骤6-5-氯-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(EEE-7)的合成
在0℃下向于DCM(4.00mL)中的EEE-6(50.0mg，0.253mmol)的溶液中添加BBr3(0.40mL，4.20mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用MeOH淬灭并通过饱和K2CO3碱化至pH 11至12。将混合物用EtOAc萃取。将有机层于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，其通过制备型TLC(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化以提供呈黄色胶的EEE-7(50mg，＞99％)，并将其直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(d，J＝9.3Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.1Hz，2H)
步骤7-5-氯-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-19)的合成
向DCM(5.00mL)及MeOH(1.00mL)中的EEE-7(50mg，0.272mmol)的溶液中添加Boc2O(65mg，0.300mmol)，接着添加Et3N(68.9mg，0.681mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物在0℃下通过HCl水溶液(0.1M)中和至pH 4至5。将所得的混合物于DCM与H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，其通过制备型TLC(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化以提供呈白色固体的TP-19(50mg，65％)。
用与路线CC中实施例78类似的方式在步骤1中使用适当的经NBoc保护的四氢异喹啉制备实施例154及155。
Figure BDA0001967312280001351
实施例156(路线FFF)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(FFF-4)
路线FFF
Figure BDA0001967312280001361
步骤1：(1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-醇(FFF-1)的合成
向于二氧杂环己烷(0.3mL)及H2O(0.3mL)中的BB-2(650mg，2.06mmol)的溶液中添加氢氧化锂(494mg，20.6mmol)。在90℃下将反应加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用20％异丙醇/DCM萃取，合并有机层并通过ISCO 4g用100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc纯化以生成424mg呈无色油的FFF-1(96％收率)，其在静置后固化。
LCMS[M+1]216.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.22(dt，J＝15.16，2.14Hz，1H)2.73(s，3H)3.00(ddd，J＝15.25，9.20，7.70Hz，1H)4.89(br.s.，1H)5.37(dq，J＝9.23，2.22Hz，1H)5.58(br.s.，1H)5.85(dd，J＝5.50，2.45Hz，1H)6.25-6.33(m，1H)6.54(d，J＝3.55Hz，1H)7.23(d，J＝3.55Hz，1H)8.69(s，1H)
步骤2：4-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(FFF-2)的合成
向于THF(3mL，c＝0.2M)中的FFF-1(100mg，0.465mmol)的溶液中小批量添加氢化钠(27.9mg，0.697mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加4-氯-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(TP-20)(125mg，0.465mmol)。在室温下将所得的反应混合物搅拌3.5小时然后用H2O淬灭，将其于EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥浓缩，通过柱色谱法用5至10％MeOH/EtOAc纯化以提供150mg呈淡黄色泡沫固体的FFF-2(72％收率)。
LCMS[M+1]449.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.44(s，9H)1.87(d，J＝15.04Hz，1H)2.66(s，3H)2.80(t，J＝4.77Hz，2H)3.15(dt，J＝15.31，7.81Hz，1H)3.57-3.65(m，1H)3.65-3.75(m，1H)4.33(d，J＝17.61Hz，1H)4.44(d，J＝17.12Hz，1H)5.98(dt，J＝4.31，1.94Hz，1H)6.01-6.07(m，1H)6.07-6.14(m，1H)6.33(br.s.，1H)6.52(d，J＝3.18Hz，1H)7.20(d，J＝3.67Hz，1H)8.51(s，1H)8.70(s，1H)
步骤3：4-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(FFF-3)的合成
将化合物FFF-2用与路线BB中步骤3类似的操作处理以生成FFF-3(50mg，33％)。
LCMS[M+1]483.20.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(s，9H)2.36-2.50(m，1H)2.76(s，3H)2.91(t，J＝5.81Hz，2H)3.06-3.22(m，1H)3.62-3.84(m，2H)4.13(s，1H)4.36-4.50(m，2H)4.53(d，J＝6.24Hz，1H)4.93-5.05(m，1H)5.45(td，J＝7.12，3.12Hz，1H)5.64(br.s.，1H)6.61(d，J＝3.67Hz，1H)7.23(d，J＝3.67Hz，1H)8.64(s，1H)8.76(s，1H)
步骤4：(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(FFF-4)的合成
对化合物FFF-3进行与路线CC中步骤3类似的标准脱保护条件的处理，以生成FFF-4(24mg，100％)。
LCMS[M+1]383.10.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00-2.11(m，1H)2.92(s，3H)2.94-3.02(m，1H)3.06(br.s.，2H)3.48(br.s.，2H)4.11(d，J＝3.42Hz，1H)4.25(br.s.，2H)4.66(dd，J＝8.86，4.58Hz，1H)5.22(q，J＝8.93Hz，1H)5.28-5.37(m，1H)7.20(br.s.，1H)8.09(br.s.，1H)8.69(s，1H)9.18(br.s.，1H)9.71(br.s.，1H)9.87(br.s.，1H)
实施例157(路线GGG)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(GGG-5)
路线GGG
Figure BDA0001967312280001371
步骤1：8-氯-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(GGG-2)的合成
向CH3CN(2.5mL)中的8-羟基-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(GGG-1)(250mg，0.999mmol)的溶液中缓慢添加POCl3(2.5mL)且在90℃下加热过夜。反应混合物通过标准NaHCO3中和，通过旋转蒸发仪移除溶剂。向残余物中添加MeOH 10mL，向浆体中添加(BOC)2(337mg，1.50mmol，0.355mL)及DIPEA(258mg，2.00mmol，0.331mL)，在室温下搅拌30分钟。旋转蒸发有机溶剂，添加EtOAc及H2O，用EtOAc萃取，浓缩有机层，通过柱色谱法用30％EtOAc/庚烷纯化以生成240mg呈无色油的GGG-2(89％收率)。
LCMS[M+1]269.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.51(s，9H)2.84(t，J＝5.69Hz，2H)3.66(t，J＝5.81Hz，2H)4.56(s，2H)7.03(d，J＝5.01Hz，1H)8.17(d，J＝5.01Hz，1H)
步骤2：8-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(GGG-3)的合成
将DMSO(4.27mL，c＝0.1M)中的FFF-1(92mg，0.43mmol)及GGG-2(115mg，0.427mmol)的溶液用丁醇钾(61.8mg，0.534mmol，0.534mL，1.0M)处理。将反应加热至120℃，历时15分钟。将反应冷却至室温，用H2O及EtOAc(各10mL)稀释。水相用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机物用H2O(2x 15mL)、盐水(15mL)洗涤，并于Na2SO4上干燥。浓缩样品并通过制备型HPLC纯化以生成40mg呈棕色固体的GGG-3(21％收率)。
LCMS[M+1]448.20.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45-1.56(m，9H)1.94(d，J＝14.92Hz，1H)2.63(s，3H)2.68-2.81(m，2H)3.20(dt，J＝15.13，7.78Hz，1H)3.55-3.69(m，2H)4.33-4.45(m，1H)4.49(br.s.，1H)6.06(br.s.，2H)6.11(d，J＝4.03Hz，1H)6.45(br.s.，1H)6.62(br.s.，1H)6.68(d，J＝5.01Hz，1H)7.39(br.s.，1H)7.92(d，J＝5.14Hz，1H)8.84(br.s.，1H)
步骤3：8-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(GGG-4)的合成
对化合物GGG-3进行与路线BB中步骤3类似的操作，处理以生成GGG-4(7.3mg，17％)。
LCMS[M+1]481.90.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.49(s，10H)2.43-2.54(m，1H)2.75(s，3H)2.81(t，J＝5.75Hz，2H)3.03(br.s.，1H)3.63-3.71(m，2H)4.38(br.s.，1H)4.47(br.s.，3H)4.66(br.s.，1H)5.03-5.12(m，1H)5.25-5.32(m，1H)5.48(s，1H)6.60(d，J＝3.55Hz，1H)6.77(d，J＝5.26Hz，1H)7.29(d，J＝3.79Hz，1H)7.93(d，J＝5.14Hz，1H)8.77(s，1H)
步骤4：(1S，2S，3R，5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(GGG-5)的合成
对化合物GGG-4进行与路线CC中步骤3类似的标准脱保护条件的处理，以生成GGG-5(6mg，90％)。
LCMS[M+1]382.201H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.93-2.02(m，1H)2.86-2.92(m，3H)2.92-2.98(m，1H)3.01(t，J＝5.99Hz，2H)3.57(s，2H)4.08(d，J＝4.03Hz，1H)4.20(br.s.，2H)4.66(dd，J＝8.93，4.52Hz，1H)5.15-5.23(m，1H)5.23-5.29(m，1H)6.91(d，J＝5.26Hz，1H)7.16(d，J＝3.30Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)9.13(s，1H)9.52(br.s.，1H)9.64(br.s.，1H)
实施例158(路线HHH)-(1S，2R，3R，5S)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-5-((1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(HHH-6)
路线HHH
Figure BDA0001967312280001381
步骤1：8-(((1S，4R)-4-((叔丁氧羰基)氧基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HHH-1)的合成
小瓶A：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加三(亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(44.7mg，0.043mmol)及MFCD02684551(R，R)-DACH-萘基Trost配体(102mg，0.129mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经氩气喷射30分钟的DCE(3.6mL)。在室温下将所述溶液搅拌30分钟，在此刻获得经复合的催化剂的亮橙色溶液。在此阶段下，制备小瓶B。
小瓶B：向配备磁力搅拌棒且在氩气流下冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(538mg，2.16mmol)及((1R，3S)-环戊-4-烯-1，3-二基)-双碳酸二叔丁酯(BB-1)(如J.Am.Chem.Soc.2006，128，6054-6055中报道制备)(778mg，2.59mmol)。将小瓶用氩气在动态真空下真空吹扫并添加已经氩气吹扫30分钟的DCE(3.6mL)，接着通过气密注射器添加小瓶A的内容物。在氩气下在室温下将反应搅拌14小时。在真空下浓缩反应并通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈黄色泡沫的HHH-1(973mg，＞95％)。LCMS[M+H-Boc-异丁烯]＝实测值276；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(td，J＝1.4，5.7Hz，1H)，6.18-6.09(m，1H)，5.47(t，J＝5.8Hz，1H)，5.15(t，J＝5.7Hz，1H)，4.59-4.40(m，J＝8.2Hz，2H)，3.74-3.54(m，2H)，3.05(td，J＝7.4，14.5Hz，1H)，2.81(t，J＝5.7Hz，2H)，1.96(td，J＝4.5，14.5Hz，1H)，1.52-1.47(m，18H).
步骤2：8-(((1S，2S，3R，4R)-4-((叔丁氧羰基)氧基)-2，3-二羟基环戊基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HHH-2)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有HHH-1(225mg，0.521mmol)的闪烁小瓶中添加DCM(2.6mL)。向溶液中添加呈水中的50重量％溶液的4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(0.32mL，1.50mmol)，接着滴加呈水中的4重量％溶液的四氧化锇(130μL，0.02mmol)。在室温下将反应搅拌23小时。将反应转移至具有DCM的分液漏斗中，用水稀释并用1M NaHSO3进一步稀释。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的HHH-2(211mg，87％)。LCMS[M+H-Boc-异丁烯]＝实测值310；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，4.90(td，J＝5.8，9.0Hz，1H)，4.69-4.59(m，1H)，4.45(s，2H)，4.34(s，1H)，4.26(br.s.，1H)，3.63(d，J＝5.7Hz，2H)，2.81(t，J＝5.7Hz，3H)，2.03-1.91(m，J＝5.7，9.3Hz，1H)，1.53-1.48(m，18H).
步骤3：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HHH-3)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有HHH-2(211mg，0.453mmol)的反应小瓶中添加丙酮(0.29mL)、4-对甲苯磺酸一水合物(172mg，0.906mmol)及2，2-二甲氧基丙烷(0.56mL，4.53mmol)。在室温下将反应搅拌1小时。将反应转移至具有EtOAc及水的分液漏斗中。将双相混合物用饱和NaHCO3稀释并分离各相。将有机相用1部分半饱和NaHCO3洗涤，并将合并的水相用1部分EtOAc反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％Hept至100％EtOAc，9mL流分)纯化，以提供呈白色固体的HHH-3(140.5mg，61％)。LCMS[M+H-Boc-异丁烯]＝实测值350；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.12(s，1H)，6.73(t，J＝8.1Hz，2H)，4.94(d，J＝4.6Hz，1H)，4.80-4.66(m，3H)，4.61-4.43(m，2H)，3.63(s，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.47(td，J＝5.4，15.4Hz，1H)，2.25(td，J＝1.5，15.4Hz，1H)，1.49(s，12H)，1.45(s，9H)，1.31(s，3H).
步骤4：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HHH-4)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有HHH-3(134.5mg，0.266mmol)的微波小瓶中添加二氧杂环己烷(1.3mL)及水(1.3mL)。向溶液中添加氢氧化锂(63.7mg，2.66mmol)并用铁氟龙盖密封小瓶。将所述小瓶放置于加热模块中且在100℃下搅拌19小时。从加热模块移除所述小瓶，并使其冷却至室温。将溶液转移至具有EtOAc的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3部分EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(4g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色泡沫的HHH-4(97.3mg，90％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值306；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.75(dd，J＝5.4，7.8Hz，2H)，4.67(dd，J＝1.3，5.6Hz，1H)，4.55-4.33(m，2H)，4.27(d，J＝4.6Hz，1H)，3.78-3.49(m，2H)，2.82(t，J＝5.7Hz，2H)，2.42(td，J＝5.0，15.0Hz，1H)，2.10(d，J＝15.0Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.46(s，3H)，1.31(s，3H).
步骤5：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(HHH-5)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有HHH-4(43mg，0.110mmol)的经烘箱干燥的反应小瓶中添加呈于矿物油中的60重量％分散的DMF(0.53mL)及氢化钠(8.5mg，0.210mmol)。在室温下将溶液搅拌1小时以生成醇钠的深棕色溶液。向所述溶液中添加4-氯-2-甲基嘧啶(16.4mg，0.127mmol)，并将小瓶放置于加热模块中且在115℃下加热16小时。反应通过小心滴加水淬灭。将溶液用水进一步稀释，并将其转移至具有EtOAc的分液漏斗中。分离各相并将水相用4部分DCM/IPA的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物用1部分盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。粗HHH-5无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS[M+H-Boc]＝实测值398。
步骤6：(1S，2R，3R，5S)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-5-((1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(HHH-6)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有HHH-5(53mg，0.11mmol，来自步骤5的粗品产物)的圆底烧瓶中添加水(1.0mL)及TFA(0.5mL)。在室温下将溶液搅拌1小时。将反应转移至具有DCM的分液漏斗中并用饱和NaHCO3水溶液调节至碱性pH。分离各相并将水相用4部分DCM/IPA的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物用1部分饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。粗残余物通过制备型HPLC(Lux纤维素-14.6x 100mm 3μ柱，20％MeOH/DEA@120bar，4mL/min)纯化以提供呈白色固体的HHH-6(7.06mg，19％，经2个步骤)。LCMS[M+H]＝实测值358；[α]22D＝+3.7°(c＝0.1，MeOH)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.05(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝6.5Hz，1H)，4.68(br.s，2H)，4.61(td，J＝4.2，8.1Hz，1H)，4.26(t，J＝4.3Hz，1H)，4.12(td，J＝4.9，7.4Hz，1H)，4.02-3.90(m，3H)，2.90(t，J＝5.7Hz，2H)，2.74(td，J＝7.7，15.0Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.62(td，J＝4.7，14.6Hz，1H).
2-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(III-4)的合成
路线III
Figure BDA0001967312280001391
步骤1-2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(III-2)的合成
向DMF(20mL)中的4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯III-1(1.62g，6.505mmol)的溶液中添加K2CO3(2.7g，19.5mmol)及BnBr(2.23g，13mmol)。在16℃下将混合物搅拌3小时。将混合物用水(100mL)稀释。然后混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。收集有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，将其通过快速色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(0至10％)洗脱以生成呈白色固体的III-2(1.8g，82％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤2-2-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(III-3)的合成
将THF(20mL)中的III-2(2g，5.87mmol)、Pd(Ph3P)4(339mg，0.293mmol)的混合物用N2脱气四次，然后在0℃下添加AlMe3(7.87mL，15.7mmol，2M)，然后在80℃下将反应搅拌24小时。然后将反应用水性四水合酒石酸钾钠淬灭，用EtOAc萃取三次，将合并的有机层于Na2SO4上干燥，在真空中移除溶剂，残余物通过快速微波反应器(石油醚/EtOAc＝0至5％)纯化以生成呈黄色油的III-3(660mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57-7.47(m，3H)，7.43-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，6.84(d，J＝6.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.90(s，3H)，2.29(d，J＝2.0Hz，3H)
步骤3-2-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(III-4)的合成
向MeOH(4mL)中的III-3(0.71g，2.59mmol)的溶液中添加H2O(4mL)中的LiOH.H2O(326gm，7.77mmol)的溶液。在20℃下将反应混合物搅拌2小时。蒸发反应溶液以移除大部分甲醇，然后用1N HCl将残余物调节至pH～2。形成白色固体并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层经干燥及蒸发以生成呈白色固体的III-4(670mg，99.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm10.76(br.s.，1H)，7.83(d，J＝9.5Hz，1H)，7.52-7.37(m，5H)，6.96(d，J＝6.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.35(s，3H)
实施例159(路线JJJ)-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(JJJ-3)
Figure BDA0001967312280001401
步骤1-5-氯-2-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(JJJ-1)的合成
向干燥微波小瓶(经N2吹扫)中添加BB-2(100mg，0.317mmol)、5-氯-2-羟基苯甲腈(56mg，0.37mmol)、Cs2CO3(114mg，0.35mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.008mmol)及DPPP(7.85mg，0.019mmol)。然后将小瓶用N2吹扫三次并添加DCE(1.5mL，经N2喷射30分钟)。在20℃下将黑色混合物搅拌1小时。然后将反应混合物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1/4)直接纯化以生成呈黄色胶的JJJ-1(83mg，75％)。LCMS[M+1]351；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.77(s，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.41(d，J＝3.8Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，6.40(td，J＝1.9，5.5Hz，1H)，6.26(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)，6.14-6.08(m，1H)，5.44(d，J＝7.0Hz，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.73(s，3H)，2.04(td，J＝3.2，14.9Hz，1H)
步骤2-5-氯-2-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)苯甲腈(JJJ-2)的合成
在20℃下向DCM(6mL)/H2O(0.2mL)中的JJJ-1(83mg，0.237mmol)的混合物中添加NMO(96mg，0.71mmol)及OsO4(4％于t-BuOH中，80mg，0.013mmol)。在20℃下将棕色混合物搅拌6小时。将混合物用DCM(5mL)稀释并通过饱和Na2SO3(2mL)淬灭及分离。将有机层用盐水(5mL)洗涤。将合并的水层用DCM(5mL X 2)萃取。将合并的有机层于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈淡黄色固体的粗品产物(100mg)，其通过制备型TLC(EtOAc∶MeOH＝10∶1)纯化以生成呈白色固体的JJJ-2(40mg，44％)。LCMS[M+1]385；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.76(d，J＝3.5Hz，1H)，5.35-5.26(m，1H)，4.69(dd，J＝4.9，8.4Hz，1H)，4.21(d，J＝4.5Hz，1H)，3.04(ddd，J＝6.8，9.8，14.8Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.17(ddd，J＝3.0，7.7，14.7Hz，1H)
步骤3-(1S，2S，3S，5R)-3-(2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(JJJ-3)的合成
将于EtOH(7mL)/NH3.H2O(0.5mL)中的JJJ-2(40mg，0.104mmol)及兰尼镍(8mg)的混合物用H2脱气四次。在20℃下在H2气球下将所述混合物搅拌20小时。过滤所述混合物并在真空中浓缩滤液以生成白色固体，其通过制备型TLC(DCM∶MeOH∶NH3.H2O＝10∶1∶0.1)纯化以生成呈黄色胶的产物(～20mg)，并将其冻干。材料通过制备型HPLC再次纯化以生成JJJ-3(9mg，22％)。LCMS[M+1]389；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)，7.56(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，5.11(q，J＝9.1Hz，1H)，4.82-4.76(m，2H)，4.29(dd，J＝2.1，5.1Hz，1H)，4.26-4.15(m，2H)，3.06-2.92(m，1H)，2.72(s，3H)，2.37(ddd，J＝5.0，9.7，14.4Hz，1H)
使用与路线A中类似的化学过程，对于步骤8使用(4-氯-3-氟苯基)溴化镁来制备实施例160及161。
Figure BDA0001967312280001411
与路线NN中实施例99类似的方式在步骤2中使用异喹啉-8-醇来制备实施例162。
Figure BDA0001967312280001412
6-羟基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮(TP-21)和6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-22)(路线KKK)的合成
路线KKK
Figure BDA0001967312280001421
步骤1-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(KKK-2)的合成
在15℃将DMF(10mL)中的2，6-二羟基苯甲酸甲酯(1.2g，7.14mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.33g，7.14mmol)及K2CO3(2.5g，17.8mmol)的溶液搅拌32小时。将水添加至反应混合物中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层于硫酸钠上干燥，在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝10至20％)纯化以生成呈白色固体的化合物KKK-2(900mg，41％)，并将其直接用于下一步骤中。
步骤2-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(KKK-3)的合成
在0至5℃下向于DCM(10ml)中的化合物KKK-2(900mg，2.89mmol)的溶液中添加TFA(2mL)，然后在15℃将反应混合物搅拌2小时。移除溶剂及残余物(700mg，＞99％)，将其直接用以下一步骤中。
步骤3-6-羟基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮(TP-21)的合成
在15℃向i-PrOH(6mL)中的化合物KKK-3(700mg，3.31mmol)的溶液中添加TEA(3.35g，33.1mmol)，然后在95℃下将反应混合物搅拌6小时。移除溶剂并将残余物通过快速色谱法(20g，石油醚/EtOAc＝10至50％)纯化以生成呈白色固体的化合物TP-21(480mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.61(s，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(br.s.，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41-4.35(m，2H)，3.57(q，J＝4.8Hz，2H)
步骤4-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-6-醇(KKK-4)的合成
在0℃下在N2下向干燥THF(2mL)中的化合物TP-21(100mg，0.56mmol)的溶液中滴加BH3-Me2S(127mg，1.67mmol)。在添加后，将混合物加热至70℃(回流)，历时3小时。然后将反应混合物在-10～20℃下用1mL的MeOH小心淬灭，然后添加另一6N HCl 10mL，然后回流3小时，在真空下移除大部分溶剂，然后用K2CO3将残余物调节至pH8至9，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成粗品化合物KKK-4(0.5g，＞99％)。LCMS[M+1]166
步骤5-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-22)的合成
将粗品化合物KKK-4(500mg，0.61mmol)溶解于DCM(5mL)及MeOH(5mL)中。添加(Boc)2O(132mg，0.605mmol)及Et3N(184mg，1.82mmol)，且在15℃将反应混合物搅拌16小时。添加DCM(10mL)，然后用乙酸(5mL)及饱和NaCl(5mL)洗涤。分离有机层，干燥及蒸发以生成残余物。然后添加10mLMeOH以溶解残余物，然后将K2CO3(200mg)添加至混合物中。在15℃将反应混合物搅拌2小时。将DCM(25mL x 2)添加至溶液中，将溶液用乙酸(5mL，pH＜7)及饱和NaCl(5mL)洗涤。合并有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过制备型TLC纯化以生成呈黄色固体的化合物TP-22(13mg，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(br s，1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，1.40(s，9H)LCMS[M-Boc+1]210.
6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-4-基)-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-23)(路线LLL)的合成
路线LLL
Figure BDA0001967312280001431
在N2气氛下，将TP-12(50mg，0.15mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(67mg，0.23mmol)、K3PO4(97mg，0.46mmol)及XPhos-环钯配合物(13mg，0.015mmol)添加至小瓶中。添加DMF(1.60mL)且在微波中将反应溶液加热至50℃，历时16小时。添加EtOAc及H2O以稀释反应溶液。将水层用EtOAc(3mL x 2)萃取。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化以生成呈无色油的所需化合物TP-23(33mg，90％)。LCMS[M-Boc+1]316.
6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-24)(路线MMM)的合成
路线MMM
Figure BDA0001967312280001432
用与TP-23(路线LLL)类似的方式，起始自TP-11合成TP-24。LCMS[M-Boc+1]334.
8-羟基-6-(1-甲基-1H-1，2，3-***-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-25)(路线NNN)的合成
Figure BDA0001967312280001433
步骤1-8-(苄基氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNN-1)的合成
将于二氧杂环己烷(30.0mL)中的GG-7(3.00g，7.17mmol)、双(频哪醇)二硼(2.73g，10.8mmol)、KOAc(1.4g，14.3mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(262mg，0.36mmol)的混合物加热至80℃，历时16小时。添加水(30mL)以稀释反应溶液，然后用EtOAc(30mL x 2)萃取。合并有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，将其通过快速色谱法(120g硅胶)纯化，用石油醚/EtOAc 0至20％拆分以生成呈白色固体的NNN-1(3g，90％)。LCMS[M-Boc+1]366；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.50-7.45(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，2H)，5.15(br.s.，2H)，4.54-4.38(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.77(t，J＝5.5Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.29(s，12H)
步骤2-8-(苄基氧基)-6-(1-甲基-1H-1，2，3-***-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNN-2)的合成
在氩气下向含有NNN-1(800mg，1.72mmol)、5-碘-1-甲基-1H-1，2，3-***(467mg，2.23mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(126mg，0.172mmol)、K2CO3(475mg，3.44mmol)、DME(10.0mL)及水(1.00mL)的小瓶加盖且在80℃下加热16小时。将水(10.0mL)添加至反应中并用EtOAc(10mL x 2)萃取。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法(80g)纯化，用石油醚/EtOAc(1∶1)拆分以生成呈无色油的NNN-2(640mg，89％)。LCMS[M+1]421.
步骤3-8-羟基-6-(1-甲基-1H-1，2，3-***-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-25)的合成
将化合物NNN-2(640mg，1.52mmol)溶解于EtOAc(3mL)中。将Pd/C(162mg，1.52mmol)添加至上述混合物中，在25℃下将反应混合物搅拌48小时。将溶液用EtOAc(10mL)稀释并过滤。蒸发滤液以生成粗品产物，其通过快速色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(自0至30％)拆分以生成呈白色固体的所需产物TP-25(320mg，64％)。LCMS[M+1]331；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.04(s，1H)，7.82(s，1H)，6.91-6.77(m，2H)，4.40(s，2H)，4.04(s，3H)，3.56(m，2H)，2.78(m，2H)，1.45(s，9H)
8-羟基-6-(噻唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-26)(路线OOO)的合成
路线OOO
Figure BDA0001967312280001441
步骤1-8-(苄基氧基)-6-(噻唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(OOO-1)的合成
在氩气下向含有化合物NNN-1(800mg，1.72mmol)、4-溴噻唑(367mg，2.23mmol)、Pd(PPh3)4(278mg，0.241mmol)、K2CO3(523mg，3.78mmol)、二氧杂环己烷(10mL)及水(1mL)的小瓶加盖且在80℃下加热16小时。将水(10mL)添加至反应中并用EtOAc(10mL x 2)萃取。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过纯化快速色谱法，用石油醚/EtOAc(0至20％)洗脱以生成呈无色油的OOO-1(370mg，51％)。LCMS[M+23]445
步骤2-6-(噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(OOO-2)的合成
将化合物OOO-1(320mg，0.76mmol)溶解于DCM(10mL)中并在冰浴中冷却至0℃。将BBr3(1.14g，4.54mmol)添加至反应溶液中且在25℃下搅拌16小时。将反应溶液冷却至0℃。将甲醇(3.00mL)滴加至反应溶液中，接着滴加水(20mL)。将反应溶液用DCM(10mL x 2)洗涤。分离水层。用Na2CO3固体将pH调整至9。将具有化合物OOO-2的最终溶液直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]233.
步骤3-8-羟基-6-(噻唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-26)的合成
将MeOH(5.00mL)及二氧杂环己烷(5.00mL)添加至具有化合物OOO-2(180mg，反应水溶液，40.0mL)的溶液中，然后将(Boc)2O(335mg，1.55mmol)添加至反应中且在25℃下搅拌16小时。添加DCM(20mL)以稀释溶液。通过添加1N HCl aq将pH调节至pH～3。分离溶液，并将水层用DCM(10mL)萃取。合并有机层并用饱和NaCl(20.0mL)洗涤。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过纯化快速色谱法，用石油醚/EtOAc(0至50％)洗脱以生成呈黄色固体的TP-26(180mg，70％)。LCMS[M+1]333；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.38(s，2H)，3.56(m，2H)，2.77(m，2H)，1.44(s，9H)
8-羟基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-28)(路线PPP)的合成
路线PPP
Figure BDA0001967312280001442
步骤1：3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(PPP-1)的合成
向于EtOH/AcOH(6mL/0.2mL)中的3-甲基异喹啉-8-醇(TP-27)[制备自Tetrahedron Letters 49(2008)37253728](100mg，0.628mmol)的溶液中添加PtO2(80mg，0.35mmol)，使其在45psi H2下在室温下氢化16小时。过滤反应混合物并用EtOH洗涤，蒸发溶剂以生成粗品PPP-1(103mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS[M+1]163.9.
步骤2：8-羟基-3-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-28)的合成
在15℃向于THF(6mL，0.1M)中的PPP-1(103mg，0.628mmol)的溶液中添加Boc2O(225mg，1.03mmol)及K2CO3(356mg，2.57mmol)，在室温下搅拌15小时。移除溶剂，将残余物溶解于MeOH中，添加0.1g K2CO3，搅拌2小时。过滤固体并用EtOAc洗涤，浓缩滤液，并通过制备型TLC纯化以生成呈黄色固体的TP-28(70mg，42％)。
LCMS[M+1-tBu]207.9.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.09-7.01(m，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(br d，J＝17.6Hz，1H)，4.63(br s，1H)，4.18(d，J＝17.6Hz，1H)，3.08(br dd，J＝5.5，16.1Hz，1H)，2.55(br ddd，J＝1.8，14.6，16.3Hz，1H)，1.54-1.43(s，9H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)
8-羟基-6-(噁唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-29)(路线QQQ)的合成
路线QQQ
Figure BDA0001967312280001451
步骤1：8-(苄基氧基)-6-(噁唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(QQQ-1)的合成
向甲醇(14.4mL，c＝0.05M)中的II-1(265mg，0.721mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(465mg，2.38mmol)的溶液中添加K2CO3(199mg，1.44mmol)，将所得的悬浮液回流过夜。浓缩反应混合物，添加EtOAc及H2O。分离各层；将水层用EtOAc萃取。浓缩有机层，通过柱色谱法用35％EtOAc/庚烷纯化以生成呈无色油的QQQ-1(100mg，34％)。
LCMS[M+1-Boc]307.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.86(t，J＝5.01Hz，2H)3.67(t，J＝5.62Hz，2H)4.62(s，2H)5.16(br.s.，2H)7.06(s，1H)7.08(s，1H)7.31(s，1H)7.35(d，J＝7.21Hz，1H)7.41(t，J＝7.34Hz，2H)7.44-7.50(m，2H)7.90(s，1H)
步骤2：8-羟基-6-(噁唑-5-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-29)的合成
用与路线GG中步骤9类似的方法自QQQ-1制备化合物TP-29(79mg，100％)。
LCMS[M+1-Boc]217.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.54(s，9H)2.83(br.s.，2H)3.67(t，J＝5.69Hz，2H)4.60(br.s.，2H)6.95(br.s.，2H)7.27(s，1H)7.90(s，1H)
8-羟基-6-(1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-30)(路线RRR)的合成
路线RRR
Figure BDA0001967312280001452
步骤1：6-乙酰基-8-(苄基氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(RRR-1)的合成
用与路线JJ中步骤1类似的方法自GG-7制备化合物RRR-1(360.0mg，80.2％)。
步骤2：(E)-8-(苄基氧基)-6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(RRR-2)的合成
在100℃下将RRR-1(65mg，0.17mmol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5mL)加热过夜。浓缩反应混合物，通过柱色谱法用70％EtOAc/庚烷纯化以生成呈黄色油的RRR-270mg(94％收率)。
LCMS[M+1]437.20.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.50(s，9H)2.77-2.92(m，2H)2.92-3.22(m，6H)3.66(t，J＝5.01Hz，2H)4.62(s，2H)5.17(br.s.，2H)5.66(d，J＝12.35Hz，1H)7.28(br.s.，1H)7.32(d，J＝7.21Hz，1H)7.38(t，J＝7.27Hz，3H)7.43-7.49(m，2H)7.80(d，J＝12.35Hz，1H)
步骤3：8-(苄基氧基)-6-(1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(RRR-3)的合成
在室温下将于2mL EtOH中的RRR-2(70mg，0.16mmol)及一水合肼(183mg，1.28mmol，0.178mL)搅拌过夜。向反应混合物中添加EtOAc及H2O，分离各层，将水层用EtOAc萃取。合并有机层并用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，浓缩以生成呈固体的RRR-358.8mg(90％收率)。
LCMS[M+1-tBu]350.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.76-2.93(m，2H)3.67(t，J＝5.50Hz，2H)4.62(s，2H)5.16(br.s.，2H)6.59(d，J＝2.32Hz，1H)7.15(s，1H)7.23(s，1H)7.30-7.36(m，1H)7.39(t，J＝7.27Hz，2H)7.44-7.49(m，2H)7.62(d，J＝2.20Hz，1H)
步骤4：8-羟基-6-(1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-30)的合成
用与路线GG中步骤9类似的方法自RRR-3制备化合物TP-30(32mg，70％)。
LCMS[M+1-Boc]216.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.77(t，J＝5.26Hz，2H)3.62(t，J＝5.50Hz，2H)4.58(br.s.，2H)6.46(br.s.，1H)6.97(s，1H)7.12(br.s.，1H)7.50-7.63(m，1H)
用与路线CC中实施例78类似的方式在步骤1中使用适当的经NBoc保护的四氢异喹啉制备实施例163-171。
Figure BDA0001967312280001461
Figure BDA0001967312280001471
Figure BDA0001967312280001481
实施例172(路线SSS)-(1S，2S，3S，5R)-3-(异喹啉-8-基氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(SSS-6)的合成
路线SSS
Figure BDA0001967312280001482
步骤1：((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)碳酸叔丁酯(SSS-1)的合成
用与路线CC中步骤2类似的操作，自BB-2制备以生成呈无色油的化合物SSS-1274mg(82％收率)。
LCMS[M+1]350.10.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(s，9H)2.18(ddd，J＝14.21，9.14，5.26Hz，1H)2.71(s，3H)3.02(dt，J＝14.18，8.07Hz，1H)3.95-4.02(m，1H)4.30(dd，J＝5.38，2.08Hz，1H)4.51(dd，J＝7.82，5.50Hz，1H)4.96-5.08(m，2H)6.61(d，J＝3.67Hz，1H)7.29(d，J＝3.67Hz，1H)8.66(s，1H)
步骤2：((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)碳酸叔丁酯(SSS-2)的合成
用与路线P中步骤3类似的方法自SSS-1制备以生成呈无色油的化合物SSS-2181mg(59％收率)。
LCMS[M+1]390.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(s，3H)1.50(s，9H)1.58(s，3H)2.38-2.48(m，1H)2.73(s，3H)2.84-2.95(m，1H)4.82(d，J＝6.11Hz，1H)4.99(dd，J＝6.54，3.12Hz，1H)5.06-5.13(m，1H)5.21-5.29(m，1H)6.57(d，J＝3.67Hz，1H)7.31(d，J＝3.67Hz，1H)8.78(s，1H)
步骤3：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(SSS-3)的合成
用与路线FFF中步骤1类似的方法自SSS-2制备以生成呈白色固体的化合物SSS-3127mg(94％收率)。
LCMS[M+1]290.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.33(s，3H)1.55(s，3H)2.20(dd，J＝15.65，1.34Hz，1H)2.75(s，3H)2.95-3.08(m，1H)4.44-4.50(m，1H)4.80(d，J＝5.38Hz，1H)4.84(dt，J＝10.58，2.48Hz，1H)4.98(d，J＝5.01Hz，1H)6.15(d，J＝9.41Hz，1H)6.55(d，J＝3.67Hz，1H)8.73(s，1H)
步骤4：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(SSS-4)和1-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-2，7-萘啶(SSS-5)的合成
向DMF(5.58mL，c＝0.05M)中的SSS-3(80.7mg，0.279mmol)的溶液中添加NaH(16.7mg，0.419mmol，60％)。在搅拌10分钟后，添加GGG-2(75.0mg，0.279mmol)。在100℃下将所得的反应混合物加热1.5小时。将反应用稀释的NaHCO3淬灭，然后将其于乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，浓缩并用柱色谱法以60％EtOAc/庚烷纯化以生成SSS-4(15mg，10％)
LCMS[M+1]522.20.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(s，3H)1.50(s，9H)1.60(s，3H)2.45(d，J＝14.18Hz，1H)2.72(s，3H)2.76(t，J＝5.38Hz，2H)3.05(dt，J＝14.61，7.12Hz，1H)3.60(br.s.，1H)3.65(br.s.，1H)4.39(br.s.，2H)4.94(d，J＝6.24Hz，1H)5.05(dd，J＝6.17，1.90Hz，1H)5.34(ddd，J＝7.70，4.95，2.38Hz，1H)5.60(br.s.，1H)6.61(br.s.，1H)6.69(d，J＝5.14Hz，1H)7.38(d，J＝3.67Hz，1H)7.95(d，J＝5.14Hz，1H)8.79(m，1H)
并用5％MeOH/EtOAc洗脱以得到SSS-5(35mg，30％)
LCMS[M+1]418.15.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38(s，3H)1.63(s，3H)2.56(dt，J＝14.98，3.82Hz，1H)2.72(s，3H)3.04-3.19(m，1H)5.11(d，J＝6.11Hz，1H)5.21(d，J＝6.11Hz，1H)5.35-5.46(m，1H)5.83(dt，J＝3.97，2.05Hz，1H)6.61(d，J＝3.67Hz，1H)7.20(d，J＝5.87Hz，1H)7.39(d，J＝3.67Hz，1H)7.55(d，J＝5.62Hz，1H)8.22(d，J＝5.87Hz，1H)8.70(br.s.，1H)8.77(s，1H)9.38(br.s.，1H)
步骤5：(1S，2S，3s，5R)-3-(异喹啉-8-基氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(SSS-6)的合成
用与路线A中步骤10类似的方法自SSS-5制备以生成呈白色固体的化合物SSS-611.6mg(36％收率)。
LCMS[M+1]378.10.1H NMR(700MHz，DMSO-d6)δppm2.05-2.15(m，1H)2.64-2.72(m，3H)2.98(ddd，J＝14.75，9.24，7.48Hz，1H)4.25(d，J＝3.08Hz，1H)4.72(dd，J＝8.69，4.73Hz，1H)5.21(q，J＝8.88Hz，1H)5.48(dd，J＝5.94，3.30Hz，1H)6.80(d，J＝3.52Hz，1H)7.43(d，J＝5.94Hz，1H)7.78-7.89(m，2H)8.24(d，J＝5.72Hz，1H)8.64(s，1H)8.80(br.s.，1H)9.72(br.s.，1H)
用与CC-3(实施例78)类似的方式，在路线BB的步骤1中使用适当的吡咯并嘧啶且在路线CC的步骤1中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉来制备实施例173。
Figure BDA0001967312280001491
用与NN-5(实施例99)类似的方式在路线BB的步骤1中使用适当的吡咯并嘧啶且在路线NN的步骤1中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉来制备实施例174。
Figure BDA0001967312280001501
用与SS-5(实施例121)类似的方式在步骤1中使用适当的经N-Boc保护的四氢异喹啉且在路线SS的步骤2中使用适当的吡咯并嘧啶来制备实施例175至179。这些实施例中无需路线SS中的步骤4。
Figure BDA0001967312280001502
Figure BDA0001967312280001511
实施例180(路线TTT)-(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(TTT-5)
路线TTT
Figure BDA0001967312280001512
步骤1：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TTT-2)的合成
通过根据用于路线SS中步骤1至3的一般操作采用TP-2及5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为适当的起始材料制备中间体TTT-1。
向配备磁力搅拌棒及含有中间体TTT-2(281mg，0.470mmol)的闪烁小瓶中添加DCM(5.0mL)、2，2-二甲氧基丙烷(0.58mL，4.70mmol)及PPTS(11.8mg，0.047mmol)。在室温下将反应搅拌23小时。将溶液转移至具有DCM的分液漏斗中并用2部分半饱和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物TTT-2(266mg，89％)。LCMS[M+H]＝实测值637.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68(s，1H)，7.49(br.s.，1H)，6.97-6.86(m，1H)，6.84-6.71(m，1H)，5.35(br.s.，1H)，4.95(dd，J＝2.1，6.1Hz，1H)，4.81(d，J＝6.1Hz，2H)，4.48(br.s.，2H)，3.65(br.s.，2H)，3.07-2.89(m，1H)，2.80(br.s.，2H)，2.50(d，J＝15.3Hz，1H)，1.60(s，3H)，1.47(br.s.，9H)，1.34(s，3H).
步骤2：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TTT-3)的合成
向配备磁力搅拌棒的微波小瓶中添加作为于二氧杂环己烷(0.60mL)中的溶液的TTT-2(152mg，0.238mmol)。向溶液中添加氢氧化铵(0.6mL，5.00mmol)并用铁氟龙盖密封小瓶。将所述小瓶放置于微波反应器中及加热至120℃，历时6小时，然后使其过夜冷却至室温。将溶液转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的标题化合物TTT-3(81mg，55％)。LCMS[M+H]＝实测值618.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.31(s，1H)，7.16(s，1H)，6.98-6.85(m，1H)，6.84-6.73(m，1H)，5.61(br.s.，2H)，5.36-5.18(m，1H)，4.94(dd，J＝2.5，6.1Hz，1H)，4.82-4.73(m，2H)，4.56-4.45(m，2H)，3.90-3.42(m，2H)，3.02-2.87(m，1H)，2.80(t，J＝4.9Hz，2H)，2.46(td，J＝4.4，14.8Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.53-1.42(m，9H)，1.33(s，3H).
步骤3：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TTT-4)的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加TTT-3(81.0mg，0.131mmol)、碳酸钾(54.3mg，0.393mmol)及Pd(PPh3)4(15.1mg，0.013mmol)。用铁氟龙盖密封小瓶且在动态真空下用氩气吹扫。向所述小瓶中添加二氧杂环己烷(0.58mL)及水(0.07mL)。将所述小瓶转移至加热模块且在100℃下加热3.5天。自加热模块移除小瓶并使其冷却至室温。将反应用水稀释并转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型高效液相色谱法(Lux 5u纤维素-230x 250mm柱，33％MeOH w/0.05％DEA于CO2中，100bar，80mL/min)纯化以提供呈白色固体的标题化合物TTT-4(17.1mg，24％)。LCMS[M+H]＝实测值540.[α]D22＝+2.2°(C＝0.1，MeOH).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.35(s，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，6.94-6.85(m，1H)，6.84-6.75(m，1H)，6.44(br.s.，1H)，5.34-5.26(m，1H)，5.19(br.s.，2H)，5.01(dd，J＝2.6，6.2Hz，1H)，4.79(d，J＝6.4Hz，1H)，4.75(t，J＝5.3Hz，1H)，4.44(br.s.，2H)，3.65(br.s.，2H)，3.07-2.86(m，1H)，2.78(t，J＝5.1Hz，2H)，2.59-2.42(m，1H)，1.60(s，3H)，1.49(br.s.，9H)，1.33(s，3H).
步骤4：(1S，2S，3R，5S)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)环戊烷-1，2-二醇(TTT-5)的合成
向配备磁力搅拌棒且含有TTT-4(17.1mg，0.032mmol)的闪烁小瓶中添加水(0.08mL)。向溶液中添加盐酸(0.4mL，4.0M于二氧杂环己烷中，2mmol)，并在室温下将反应搅拌15小时。将所述溶液转移至具有DCM的分液漏斗中，用水稀释并用饱和NaHCO3中和。分离各相并将水相用3部分DCM∶IPA的3∶1混合物萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将由此获得的材料经冷冻干燥以提供呈白色固体的标题化合物TTT-5(12.5mg，＞95％)。LCMS[M+H]＝实测值400.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.08(s，1H)，7.22(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95-6.79(m，2H)，6.63(d，J＝3.7Hz，1H)，5.12(q，J＝8.6Hz，1H)，4.69-4.61(m，1H)，4.57(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，4.16(d，J＝4.3Hz，1H)，3.96(br.s.，2H)，3.08(t，J＝5.1Hz，2H)，2.97(ddd，J＝7.3，9.3，14.6Hz，1H)，2.76(t，J＝5.9Hz，2H)，2.04(ddd，J＝3.9，8.4，14.1Hz，1H).
实施例181-(1S，2S，3S，5R)-3-((3-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇
路线UUU
Figure BDA0001967312280001521
步骤1-溴化2-苄基-6-甲基-8-氧代-7，8-二氢-2，7-萘啶-2-鎓(UUU-2)的合成
在室温(25℃)下向于CH3CN(50mL)中的3-甲基-2，7-萘啶-1(2H)-酮UUU-1(用与专利WO2002068393类似的方法制备)(3.9g，21.85mmol)的混合物中添加BnBr(6.25g，36.5mmol)。然后，在回流(85℃)下将所述混合物加热16小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇(30mL)洗涤并在真空中干燥以获得呈黄色固体的UUU-2(4.8g，60％)。LCMS[M-Br]251；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝12.57(br s，1H)，9.77(s，1H)，8.88(d，J＝6.8Hz，1H)，8.08(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.44(br d，J＝7.3Hz，3H)，6.70(s，1H)，5.86(s，2H)，2.40(s，3H)
步骤2-7-苄基-3-甲基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(UUU-3)的合成
在0℃下向MeOH(50mL)中的化合物UUU-2(4.8g，14.49mmol)的溶液中分批添加NaBH4(7.68g，203mmol)，历时10分钟，然后在室温(25℃)下搅拌4小时。在真空中浓缩所述混合物以移除溶剂。添加DCM(40mL)并过滤。在真空中浓缩滤液以获得粗产物，其通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0～10％)纯化以获得呈黄色固体的UUU-3(2.65g，72％)。LCMS[M+1]255；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm＝11.33(br s，1H)，7.42-7.32(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，5.78(s，1H)，3.63(s，2H)，3.11(s，2H)，2.59(br d，J＝4.5Hz，2H)，2.56(br d，J＝3.5Hz，2H)，2.10(s，3H)
步骤3-2-苄基-8-溴-6-甲基-1，2，3，4-四氢-2，7-萘啶(UUU-4)
在室温(25℃)下向CH3CN(20mL)中的UUU-3(2.15g，8.45mmol)的溶液中加入Ph2O(40mL)，然后分批添加POBr3(12.1g，42.3mmol)且在回流(85℃)下在N2下加热4小时，其中在20分钟后开始形成橙色固体。沉淀通过过滤收集，溶解于水(20mL)中并用NaHCO3溶液中和至pH 8。然后，将混合物用TBME(50mL x 2)萃取。有机层用盐水(25mLx2)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中经过滤并浓缩以获得粗产物，其通过色谱法(硅胶EtOAc/石油醚＝0～40％)纯化以获得呈橙色固体的UUU-4(1.55g，58％)。LCMS[M+1]317；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm＝7.40-7.32(m，4H)，7.32-7.28(m，1H)，6.87(s，1H)，3.75(s，2H)，3.59(s，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.47(s，3H)
步骤4-8-溴-6-甲基-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(UUU-5)和8-氯-6-甲基-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(UUU-6)的合成
在室温(0℃)下向DCM(15mL)中的化合物UUU-4(1.30g，4.1mmol)的溶液中滴加1-氯甲酸氯乙酯(0.62mL，5.74mmol)，历时1分钟。然后，将混合物升温至室温(20℃)，搅拌10分钟且在回流(40℃)下加热2小时。在真空中浓缩混合物以移除溶剂。然后将固体溶解于MeOH(15mL)中且在回流(63℃)下加热1.5小时。然后添加(Boc)2O(1.07g 4.92mmol)及Et3N(1.71mL，12.3mmol)。在(63℃)下将混合物加热16小时。在真空中浓缩混合物以获得粗产物，其通过色谱法(硅胶MeOH/DCM＝0～10％)纯化以获得呈白色固体的产物，其为化合物UUU-5及UUU-6以～1∶1比率的混合物(872mg)，并将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]327and283.
步骤5至7用与路线GGG中步骤2至4类似的方式使用FFF-1进行。
Figure BDA0001967312280001531
5-氟-8-羟基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-31)的合成
路线VVV
Figure BDA0001967312280001541
步骤1：2-(苄基氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(VVV-2)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯VVV-1(3.68g，21.6mmol)、碳酸钾(10.5g，75.7mmol)及丙酮(108mL)。向溶液中添加溴化苄(2.70mL，22.7mmol)并为烧瓶配备FindenserTM(空气冷凝器)。将烧瓶放置于加热包中且在65℃下加热13小时。自加热模块移除烧瓶并使其冷却至室温。在硅藻土垫上过滤固体并用若干部分的丙酮洗涤。在真空下浓缩滤液，并将其转移至具有EtOAc(～100mL)的分液漏斗中。将溶液用2部分半饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩以提供呈白色结晶固体的标题化合物VVV-2(5.64g，＞95％收率)。此物质无需进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.54(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，7.14(ddd，J＝3.2，7.5，9.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.3，9.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.92(s，3H).19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-122.59(s，1F).
步骤2：2-(苄基氧基)-5-氟-N-羟基苯甲酰胺(VVV-3)的合成
向配备磁力搅拌棒且含有VVV-2(5.64g，21.7mmol)的圆底烧瓶中添加羟胺盐酸盐(4.52g，65.0mmol)、氢氧化钾(7.29g，130mmol)及甲醇(108mL)。为烧瓶配备FindenserTM，并将其放置于加热包中。在75℃下将反应加热3.5小时。自加热包移除反应，并使其逐渐冷却至室温。将溶液用乙酸中和且在真空下浓缩。将残余物转移至具有EtOAc的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3个100mL部分的EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩以提供呈白色固体的标题化合物VVV-3(5.62g，＞95％收率)。物质无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS[M+H]＝实测值262.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.71(s，1H)，9.18(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25(dd，J＝3.2，8.3Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，5.20(s，2H).19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-123.18(s，1F).
步骤3：2-(苄基氧基)-5-氟-N-(特戊酰基氧基)苯甲酰胺(VVV-4)的合成
向配备磁力搅拌棒且含有VVV-3(3.0g，11.5mmol)的圆底烧瓶中添加THF(35mL)及三乙胺(1.60mL，11.5mmol)，接着滴加新戊酰氯(1.55mL，12.6mmol)。在室温下将反应搅拌30分钟。将反应转移至具有EtOAc的分液漏斗中。将溶液用2部分1M HCl水溶液、1部分半饱和NaHCO3及2部分盐水洗涤。然后将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈无色油的标题化合物(3.83g，＞95％)，其为EtOAc溶剂化的。将油溶于DCM中并用庚烷稀释，接着在真空下浓缩。将获得的物质在高真空下经进一步干燥过夜以提供呈白色固体的标题化合物VVV-4(3.59g，90％)。LCMS[M+H]＝实测值346.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.95(s，1H)，7.89(dd，J＝3.2，9.1Hz，1H)，7.53-7.33(m，5H)，7.16(ddd，J＝3.3，7.2，9.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝4.1，9.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，1.35(s，9H).
步骤4：8-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(VVV-5)的合成
向配备磁力搅拌棒的闪烁小瓶中添加VVV-4(500mg，1.45mmol)、新戊酸铯(678mg，2.90mmol)及[CptRhCl2]2(25.4mg，0.036mmol)。将小瓶的内容物转移至高压反应器中并添加TFE(7.0mL)。将反应器用氮气吹洗3次，接着用丙烯气吹扫3个循环。在4bar压力的丙烯气下将反应加热至45℃，历时20小时。将溶液转移至圆底烧瓶中且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈淡粉色固体的标题化合物VVV-5(270mg，65％，93：7r.r.)。HSCQC及HOESY分析与指定位置异构体一致。LCMS[M+H]＝实测值286.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.3，9.0Hz，1H)，5.98(d，J＝3.7Hz，1H)，5.29-5.21(m，1H)，5.18-5.11(m，1H)，3.70(ddd，J＝0.7，4.0，12.6Hz，1H)，3.38-3.28(m，1H)，3.23(ddd，J＝1.5，6.0，12.6Hz，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H).19F NMR(376MHz，氯仿-d)δppm-129.24(s，1F).
步骤5：8-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(VVV-6)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加呈DMF(4.0mL)中的溶液的VVV-5(100mg，0.350mmol)。将溶液冷却至10℃，接着添加(Boc)2O(84.1mg，0.386mmol)、DIPEA(92μL，0.526mmol)及DMAP(2.1mg，0.017mmol)。在室温下将反应搅拌16小时以提供低转化至所需产物。然后在50℃下将反应加热24小时然后增加至75℃，加热额外的24小时以实现起始材料的完全消耗。将反应用水稀释，并将其转移至具有EtOAc的分液漏斗中。分离各相，并将有机相用1部分盐水洗涤，干燥(Ns25O4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2，1％EtOAc/石油醚至40％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈无色胶的标题化合物VVV-6(100mg，74％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值286.
步骤6：8-(苄基氧基)-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(VVV-7)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加呈THF中的溶液的VVV-6(100mg，0.259mmol)。将溶液冷却至0℃，接着滴加BH3·THF。一经完成添加，自冰浴移除反应且在氮气下加热至60℃，历时6小时。在此阶段下，将反应冷却至-10℃并通过小心滴加MeOH淬灭。在-10℃下将反应搅拌16小时然后在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型薄层色谱法(SiO2，20％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈无色胶的标题化合物VVV-7(35.0mg，36％)。LCMS[M+H-异丁烯]＝实测值316.
步骤7：5-氟-8-羟基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-31)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加呈于MeOH(4.5mL)中的溶液的VVV-7(70mg，0.190mmol)。向溶液中添加Pd/C(10.0mg，0.094mmol)，并将***顶部空间用氢吹扫5次。在室温下在1atm氢气下将反应搅拌2.5小时。过滤反应，并将固体用DCM洗涤。在真空下浓缩滤液，并将粗残余物通过制备型薄层色谱法(SiO2，20％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈无色胶的标题化合物TP-31(45mg，85％)。LCMS[M+H-异丁烯]＝实测值226.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.76(br t，J＝8.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝4.4，8.7Hz，1H)，5.14-4.78(m，2H)，4.22-3.95(m，2H)，3.23-2.94(m，2H)，1.54-1.46(s，9H)，1.23(d，J＝7.3Hz，3H).
(8-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(TP-32)的合成
路线WWW
Figure BDA0001967312280001551
步骤1-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(WWW-2)的合成
在15℃向于MeOH(30mL)中的8-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮WWW-1(600mg，3.4mmol)的经搅拌的黄色悬浮液中添加CH3COONH4(5.25g，68mmol)。在15℃将混合物搅拌15分钟然后在15℃下添加NaBH3CN(1.5g，24mmol)。将混合物在微波反应器中在60℃下辐射45分钟。将混合物通过饱和NaHCO3(15mL)及H2O(15mL)淬灭，且在15℃下搅拌5分钟。浓缩混合物以移除MeOH。用DCM(20mL X 2)萃取残余物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈淡粉色胶的粗品WWW-2(580mg，96％)，并依此在下一步骤中使用。
步骤2-8-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-醇(WWW-3)的合成
将化合物WWW-2(550mg，3.10mmol)溶解于HCl/二氧杂环己烷(5.00mL)中，在15℃下将溶液搅拌10分钟。然后蒸发溶液以生成残余物。将残余物溶解于DCM中且在冰浴上冷却至0℃。然后将BBr3(7.77mg，31.0mmol)滴加至所述反应溶液中。在20℃下将所述反应溶液搅拌5小时。将反应溶液用MeOH(8.00mL)淬灭，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至pH＝7。将具有WWW-3的最终溶液(100mL)直接用于下一步骤中。
步骤3-(8-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(TP-32)的合成
在0℃下向于二氧杂环己烷(5.00mL)中的(Boc)2O(730mg，3.34mmol)的溶液中一次性添加具有化合物WWW-3的溶液(于水性饱和NaHCO3中的溶液，15mL～3.3mmol)。在20℃下将反应溶液搅拌50小时。将反应用DCM(2x)萃取，并合并有机物并用饱和柠檬酸(2x15mL)、水性饱和Na2CO3(2x 15mL)及盐水(2x 15mL)洗涤。将有机物经干燥及蒸发以生成残余物，将其通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈白色固体的TP-32(410mg，50％)。LCMS[M-tBu+1]207；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝7.7Hz，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，4.80-4.71(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.67-1.46(m，2H)，1.39(s，9H)
(5-羟基色满-3-基)氨基甲酸叔丁酯(TP-33)的合成
路线XXX
Figure BDA0001967312280001561
步骤1-5-(苄基氧基)色满-3-胺(XXX-2)的合成
将化合物XXX-1(700mg，2.73mmol，使用文献J.Org.Chem，2013，78，7859-7884中的精确操作制备)引入同意参考文献中的类似Mitsunobu及Staudinger操作中以生成呈无色胶的产物XXX-2(520mg，75％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]266；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.48-7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，1H)，7.07(t，J＝8.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝2.5，8.3Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.18-4.07(m，1H)，3.80(ddd，J＝1.0，7.3，10.5Hz，1H)，3.43-3.29(m，1H)，3.07(dd，J＝5.0，16.6Hz，1H)，2.50(dd，J＝7.3，16.8Hz，1H)
步骤2-(5-(苄基氧基)色满-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XXX-3)的合成
在室温下向于无水MeOH(20mL)中的XXX-2(520mg，2.04mmol)的溶液中添加Boc2O(889mg，4.07mmol)，并搅拌30分钟(为了溶解性添加20mL的EtOAc)。在真空中浓缩混合物以提供粗材料，其通过硅胶色谱法用含于石油醚中的EtOAc(0至50％)，然后用含于DCM中的EtOAc(0至50％)洗脱来纯化以提供呈白色固体的XXX-3(620mg，76％)。LCMS[M-tBu+1]300；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45-7.36(m，4H)，7.34(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.91-4.79(m，1H)，4.26-4.15(m，1H)，4.08(br s，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.81-2.69(m，1H)，1.44(s，9H)
步骤3-(5-羟基色满-3-基)氨基甲酸叔丁酯(TP-33)的合成
于MeOH/EtOAc(10mL/10mL)中的XXX-3(620mg，2.43mmol)及Pd/C(300mg)的混合物用H2脱气四次。在室温下在H2气球下将所述混合物搅拌16小时。过滤所述混合物并浓缩。(来自先前步骤的过量Boc2O还有Boc保护苯酚，因此添加MeOH(20mL)及K2CO3(2g)及搅拌2小时，然后过滤)。过滤所述混合物并浓缩。将粗材料用EtOAc稀释并用盐水(15mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，然后冻干以提供呈白色固体的TP-33(420mg，91％)。LCMS[M-tBu+1]210；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.99(t，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(br s，1H)，4.96-4.89(m，1H)，4.22(br s，1H)，4.15-4.03(m，2H)，2.91(dd，J＝5.5，16.8Hz，1H)，2.71(br d，J＝17.3Hz，1H)，1.45(s，9H)
实施例182和实施例183(路线YYY)-(1S，2S，3S，5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(YYY-3-异构体1和YYY-3-异构体2)
路线YYY
Figure BDA0001967312280001562
步骤1：5-氟-4-甲基-8-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(YYY-1)的合成
向配备磁力搅拌棒的微波小瓶中添加TP-31(45mg，0.160mmol)、BB-2(50.4mg，0.160mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(4.14mg，0.004mmol)、DPPP(3.96mg，0.010mmol)及碳酸铯(57.3mg，0.176mmol)。将小瓶用氮气在动态真空下吹扫并添加经新鲜脱气的DCE(1.0mL)。在室温下在氮气下将溶液搅拌1小时。在真空下浓缩溶液，并将粗残余物通过制备型薄层色谱法(SiO2，33％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈胶状的标题化合物YYY-1(60mg，86％)。LCMS[M+H]＝实测值579.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.76(s，1H)，7.35-7.28(m，1H)，6.84(brt，J＝8.7Hz，1H)，6.73-6.51(m，2H)，6.37(br s，1H)，6.19-5.99(m，2H)，5.28(br s，1H)，4.24-3.95(m，2H)，3.22-3.05(m，3H)，2.73(d，J＝2.5Hz，3H)，1.96(br d，J＝14.6Hz，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.50(s，9H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)
步骤2：8-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(YYY-2)的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于DCM(6.0mL)中的溶液的YYY-1(60.0mg，0.130mmol)。向所述溶液中添加水(0.2mL)、NMO(44.1mg，0.376mmol)及OsO4(112mg，0.0176mmol)。在室温下将反应搅拌5小时。将反应用饱和Na2SO3(5mL)淬灭，并将其转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用1部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过制备型薄层色谱法纯化以提供呈无色胶的标题化合物YYY-2(35mg，54％)。LCMS[M+H]＝实测值513.
步骤3：8-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(YYY-2-异构体1&YYY-2-异构体2)的合成
将YYY-2(30mg，0.058mmol)通过制备型超临界流体色谱法(OD 250mm x 30mmx 5μm，0.1％NH4OH/IPA至30％NH4OH/IPA，60mL/min)进一步纯化以提供呈白色固体的经分离的非对映异构体YYY-2-异构体1(15mg，50％)及YYY-2-异构体2(15mg，50％)。LCMS[M+H]＝实测值513.
步骤4利用YYY-2-异构体1：(1S，2S，3S，5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(YYY-3-异构体1)的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于EtOAc(1.0mL)中的溶液的YYY-2-异构体1(15mg，0.029mmol)。将溶液冷却至0℃，接着添加HCl(4M EtOAc，59uL)。自冰浴移除反应，并在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩溶液，接着自由干燥以提供呈白色固体的标题化合物YYY-3-异构体1(8.26mg，63％)。LCMS[M+H]＝实测值413.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.05(d，J＝3.3Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1H)，7.15-6.99(m，2H)，5.41(q，J＝9.3Hz，1H)，4.76(br d，J＝4.8Hz，2H)，4.52-4.41(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.23(d，J＝4.8Hz，1H)，3.57-3.40(m，3H)，3.12-2.99(m，4H)，2.27(dt，J＝5.1，9.5Hz，1H)，1.47(d，J＝6.7Hz，3H).
步骤4利用YYY-2-异构体2：(1S，2S，3S，5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(YYY-3-异构体2))的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于EtOAc(1.0mL)中的溶液的YYY-2-异构体2(15mg，0.029mmol)。将所述溶液冷却至0℃，接着添加HCl(4M EtOAc，59μL)。自冰浴移除反应，并在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩所述溶液，接着自由干燥以提供呈白色固体的标题化合物YYY-2-异构体2(8.48mg，70％)。LCMS[M+H]＝实测值413.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.04(d，J＝3.0Hz，1H)，8.06(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1H)，7.16-7.01(m，2H)，5.42(q，J＝9.4Hz，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.48-4.39(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.21(d，J＝4.7Hz，1H)，3.55-3.40(m，3H)，3.17-2.96(m，4H)，2.33-2.18(m，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H).
用与实施例182及183(路线YYY)类似的方式，起始自步骤1中适当的外消旋四氢异喹啉且在最终脱保护前分离非对映异构体来制备实施例184至189。
Figure BDA0001967312280001571
Figure BDA0001967312280001581
实施例190(路线ZZZ)-(1S，2S，3S，5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(ZZZ-16)
路线ZZZ
Figure BDA0001967312280001591
步骤1-4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(ZZZ-2)的合成
在65℃下将于4M HCl/MeOH(1500mL)中的4-溴-2，5-二氟苯甲酸ZZZ-1(95g，400.85mmol)的溶液加热3小时。在真空中浓缩混合物以获得呈淡黄色固体的ZZZ-2(100g，＞99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(dd，J＝5.5，9.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝6.0，8.5Hz，1H)，3.92-3.85(m，3H)
步骤2-4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(ZZZ-3)的合成
在0℃下向于干燥DMF(1200mL)中的ZZZ-2(80g，7.97mmol)的溶液中添加溶液MeONa(～17.2g，319mmol，8gNa溶解于获得的80mLMeOH中)。在0℃下将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温(25℃)并搅拌1小时。向混合物中添加TBME(1L)，然后将其倒入冰水(800mL)中。将混合物用TBME(500mL x 4)萃取。将有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得呈淡黄色胶的产物甲醚(12.1g)。水层含有羧酸，并用HCl(1M)中和至pH＝5，然后，用EtOAc(800mL x 3)萃取。有机层用盐水(400mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得呈黄色油的ZZZ-3(100g，＞99％粗品)，并将其直接用于下一步骤中。NMR含有DMF。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝5.8Hz，1H)，3.83(s，3H)
步骤3-4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸(ZZZ-4)的合成
在室温(20℃)下向于干燥DCM(600mL)中的ZZZ-3(～60g粗品，240.93mmol)的溶液中添加BBr3(68.3mL溶解于DCM 600mL中，723mmol)。在室温(20℃)下将混合物搅拌2小时。向混合物中倒入水(500mL)并用DCM(800mL x 3)萃取。有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得呈黄色胶的ZZZ-4(35g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝5.8Hz，1H)
步骤4-2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸苄基酯(ZZZ-5)的合成
向干燥DMF(300mL)中的ZZZ-4(35g，148.93mmol)的溶液中添加K2CO3(41.2g，298mmol)及BnBr(38.2g，223mmol)。在25℃下将混合物搅拌16小时。所述混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(300mL x 3)萃取。收集有机层，干燥并浓缩以生成粗品淡黄色油，将其通过combi-flash(硅胶EtOAc/石油醚＝0-8％)纯化以获得呈淡黄色固体的ZZZ-5(22g，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48-7.32(m，10H)，7.25(d，J＝5.5Hz，1H)，5.36(s，2H)，5.14(s，2H)
步骤5-2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸(ZZZ-6)的合成
向于MeOH(200mL)中的ZZZ-5(22g，52.98mmol)的溶液中添加于H2O(200mL)中的LiOH.H2O(6.67g，159mmol)的溶液。在20℃下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(150mL x 2)萃取。将水层在0℃下用1M HCl水溶液中和至pH4至5，然后用EtOAc(200mL x 2)萃取。将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得呈白色固体的ZZZ-6(12.5g，73％)。LCMS[M+1]324.96；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.16(br s，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.45-7.37(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，5.22(s，2H)
步骤6-2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟-N-(特戊酰基氧基)苯甲酰胺(ZZZ-7)的合成
在室温(25℃)下向于THF(300mL)中的ZZZ-6(23g，70.74mmol)的溶液中添加O-新戊酰基羟胺(35.4g，141mmol)、DIPEA(54.9g，424mmol)。然后在0℃下添加T3P(113g，177mmol)。在添加后，在0℃下将混合物搅拌10分钟，然后，升温至室温(20℃)并搅拌16小时。浓缩混合物以移除大部分溶剂。将剩余混合物用EtOAc(80mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤并用EtOAc(100mL x 2)萃取，将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈黄色胶的粗品产物(42g)，其通过色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝0-25％)纯化以提供呈淡黄色固体的ZZZ-7(26g，87％)。LCMS[M+1]424；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.80(br s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.34(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，5.24(s，2H)，1.33(s，9H)
步骤7-8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(ZZZ-8)的合成
向于MeCN(600mL)中的ZZZ-7(26g，64mmol)的悬浮液中添加KOAc(6.91g，70.4mmol)，并将在容器中的[Cp*Rh2Cl2]2(2.37g，3.84mmol)冷却至0℃，其中将乙烯吹扫至所述容器中，历时30分钟，并将其密封。在室温(20℃)下将反应搅拌16小时。浓缩混合物以生成呈黄色固体的粗品产物(26g)，其通过色谱法(硅胶石油醚∶EtOAc＝0至100％)纯化以获得呈黄色固体的ZZZ-8(12g，59％)。LCMS[M+1]351；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(br s，1H)，7.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，5.19(s，2H)，3.30(dt，J＝3.6，6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H)
步骤8-8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-9)的合成
向于THF(40mL)及DCM(120mL)中的ZZZ-8(11g，33.113mmol)的溶液中添加Boc2O(11.6g，53mmol)、DIPEA(15g，116mmol)及DMAP(607mg，4.97mmol)。在添加后，在室温(22℃)下将混合物搅拌16小时。浓缩反应以获得呈黄色胶的粗品材料(17.2g)，其通过combi-flash(EtOAc/石油醚＝0至20％)纯化以获得呈淡黄色固体的ZZZ-9(14.52g，97％)。LCMS[M+23]472；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63-7.22(m，6H)，5.32-5.14(m，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝5.9Hz，2H)，1.50(s，9H)
步骤9-8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-10)的合成
在室温(25℃)下向于THF(150mL)中的ZZZ-9(14.81g，32.9mmol)的溶液中添加BH3Me2S(19.7mL，197mmol)。在70℃下将混合物加热1小时。将反应用MeOH(40mL)缓慢淬灭。将混合物回流(65℃)16小时。浓缩混合物以生成呈黄色胶的粗品产物(26g)，其中添加水(60mL)，将产物用EtOAc(100mL x 2)萃取。有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以获得粗材料(17g)，其通过色谱法(硅胶，EtOAc/石油醚＝0至25％)纯化以获得呈淡黄色胶的ZZZ-10(13.2g)，其经冻干以获得呈白色固体的ZZZ-10(13.06g，91％)。LCMS[M-Boc+1]337；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.44-7.31(m，5H)，6.92(d，J＝5.5Hz，1H)，5.04(br s，2H)，4.51(s，2H)，3.63(brt，J＝5.8Hz，2H)，2.88-2.72(m，2H)，1.50(s，9H)
步骤10-8-(苄基氧基)-5-氟-6-甲酰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-11)的合成
在经烘箱干燥的圆底烧瓶中添加ZZZ-10(285mg，0.653mmol)及干燥THF(4.35mL，0.15M)。将DMF(0.98mL，0.98mmol，1M于THF中)的溶液添加至其中，并用干冰/丙酮将混合物冷却至-78℃。滴加nBuli(0.92mL，1.47mmol，1.6M于己烷中)且在-78℃下搅拌30分钟，其中反应自澄清变为黄色。LCMS仍显示～50％的ZZZ-10，因此添加另一0.5当量的DMF(0.49mL，0.49mmol，1M于THF中)及nBuli(0.46mL，0.735mmol，1M于己烷中)，并搅拌25分钟。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc 3x萃取。将合并的有机物用水洗涤并于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至粗黄色油(404mg)，其通过ISCO 25g 0至20％EtOAc/庚烷纯化以提供呈澄清油的ZZZ-11(215mg，60％)。LCMS[M+1]286；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.35(s，1H)，7.49-7.32(m，5H)，7.23(d，J＝5.3Hz，1H)，5.13(br.s.，2H)，4.64(s，2H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.86(t，J＝5.1Hz，2H)，1.52(s，9H)
步骤11-8-(苄基氧基)-6-(二氟甲基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-12)的合成
向ZZZ-11(418mg，1.08mmol)的溶液中添加DCM(10.8mL，0.1M)。将溶液冷却至0℃，然后滴加DAST(0.36mL，2.71 mmol)，并在室温下搅拌4小时，LCMS显示～25％的产物。将反应冷却至0℃，并重新滴加DAST(0.36mL，2.71mmol)，并在室温下搅拌2小时。反应未完成，添加额外的2当量并搅拌2小时。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层并将水层用DCM 2x萃取，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO 12g 0至15％EtOAc/庚烷纯化以提供呈白色固体的ZZZ-12(322mg，73％)。LCMS[M-Boc+1]308；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.47-7.32(m，5H)，7.03-6.75(m，2H)，5.10(br.s.，2H)，4.59(br.s.，2H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84-2.75(m，2H)，1.50(s，9H)
步骤12-6-(二氟甲基)-5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-13)的合成
在圆底烧瓶中添加ZZZ-12(322mg，0.79mmol)及MeOH(15.8mL，0.05M)。添加10％Pd/C(30mg)并添加氢气球。在室温下将反应搅拌过夜。用注射器和过滤器尖嘴(filtertip)过滤所述反应。将粗品白色材料(252mg)溶解于DCM∶MeOH(～2∶1)中至完全溶解以添加至ISCO 12g中，并用0至25％EtOAc/庚烷纯化以生成呈白色固体的ZZZ-13(239mg，95％)。LCMS[M-Boc+1]218；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.99-6.62(m，2H)，4.55(br.s.，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(br.s.，2H)，1.52(s，9H)
步骤13-6-(二氟甲基)-5-氟-8-(((1S，4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-2-烯-1-基)氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-14)的合成
向微波小瓶(将其用空气加热抢(heat gun)干燥，然后在N2流下冷却)中添加化合物BB-2(238mg，0.753mmol)、ZZZ-13(239mg，0.753mmol)、Cs2CO3(270mg，0.829mmol)、DPPP(18.7mg，0.0452mmol)及Pd2(dba)3-CHCl3(19.5mg，0.02mmol)，将小瓶用N2吹扫五次并添加DCE(3mL，经N2喷射30分钟)。将小瓶用N2吹扫三次以上。在18℃下在N2下将溶液搅拌55分钟。将反应混合物通过制备型TLC(EtOAc/石油醚＝1.5∶1)纯化以生成呈无色胶的产物ZZZ-14(330mg，85％)。LCMS[M+1]515；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，7.29(br d，J＝3.4Hz，1H)，7.04-6.72(m，2H)，6.59(br d，J＝3.0Hz，1H)，6.39(br d，J＝5.3Hz，1H)，6.19(br d，J＝4.6Hz，1H)，6.08(br dd，J＝2.2，4.3Hz，1H)，5.40-5.32(m，1H)，4.50(br s，2H)，3.73-3.57(m，2H)，3.26-3.16(m，1H)，2.80(br t，J＝5.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.52(s，9H)
步骤14-6-(二氟甲基)-8-(((1S，2S，3S，4R)-2，3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(ZZZ-15)的合成
在15℃下向于DCM(10mL)/H2O(0.4mL)中的ZZZ-14(330mg，0.641mmol)的混合物中添加NMO(225mg，1.92mmol)及OsO4(4％于t-BuOH中，285mg，0.045mmol)。在18℃下将黑色溶液搅拌3小时。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭并用DCM(10mL)稀释及分离。将水层用DCM(5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成呈棕色固体的粗品产物(450mg)，其通过制备型TLC(首先，EtOAc/MeOH＝20∶1，其次，EtOAc)纯化以提供呈淡黄色固体的ZZZ-15(210mg，60％)。LCMS[M+1]549；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.69(s，1H)，7.22(d，J＝3.8Hz，1H)，7.10(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.04-6.73(m，1H)，6.61(d，J＝3.8Hz，1H)，5.03-4.88(m，1H)，4.80(br s，1H)，4.60-4.39(m，3H)，4.36-4.24(m，1H)，3.65(br d，J＝5.8Hz，2H)，3.46-3.29(m，1H)，3.20-3.02(m，1H)，2.80(br t，J＝5.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.62(s，1H)，2.39(s，1H)，1.56-1.34(m，9H)
步骤15-(1S，2S，3S，5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(ZZZ-16)的合成
在0℃下向于DCM(2mL)中的ZZZ-15(210mg，0.383mmol)的溶液中添加HCl(g)/二氧杂环己烷(4N，0.766mL，3.06mmol)。在23℃下将混合物搅拌2小时。固体沉淀。倾倒出溶剂，并干燥所述固体及冻干以生成呈2HCl盐+2H2O(165mg，83％)的呈淡黄色固体的ZZZ-16。LCMS[M+1]449；1H NMR(400MHz，D2O)δppm 8.93(s，1H)，7.91(d，J＝3.8Hz，1H)，7.24-6.88(m，3H)，5.41(q，J＝9.0Hz，1H)，4.87(br dd，J＝2.4，4.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝5.0，8.8Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.39(br d，J＝5.0Hz，1H)，3.58(t，J＝6.3Hz，2H)，3.19-3.07(m，3H)，2.99(s，3H)，2.35-2.24(m，1H).
实施例191(路线AAAA)-(1S，2S，3S，5R)-3-((4-氟-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(AAAA-6)的合成
路线AAAA
Figure BDA0001967312280001611
步骤1：2，6-二氯-5-氟-N-(特戊酰基氧基)烟酰胺(AAAA-1)的合成
用与路线FF中步骤4类似的方法使用2，6-二氯-5-氟烟酸制备以生成呈白色固体的化合物AAAA-15.85g(80％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001612
(br.s.，1H)8.02(d，J＝5.14Hz，1H)1.37(s，9H)
步骤2：6，8-二氯-5-氟-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(AAAA-2)的合成
用与路线GG中步骤4类似的方法制备自AAAA-1使用新戊酸铯以生成呈黄色固体的化合物AAAA-21.47g(33％收率)。LCMS[M+1-2Cl]167.0.1HNMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001622
(br.s.，1H)3.59(td，J＝6.45，3.48Hz，2H)3.09(t，J＝6.42Hz，2H)
步骤3：8-氯-5-氟-6-甲氧基-3，4-二氢-2，7-萘啶-1(2H)-酮(AAAA-3)的合成
向于20mL MeOH中的AAAA-2(200mg，0.85mmol)的溶液中添加甲醇钠(161mg，2.98mmol，5.96mL，0.5M)，在60℃下将溶液加热1小时。浓缩反应，重新溶解于DCM中，用H2O洗涤两次，旋转蒸发DCM，将粗残余物通过柱色谱法用100％EtOAc纯化以生成100mg呈灰白色固体的AAAA-3(51％收率)。LCMS[M+1]231.0.1H NMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001623
(br.s.，1H)4.09(s，3H)3.52(td，J＝6.39，3.48Hz，2H)3.03(t，J＝6.24Hz，2H)
步骤4：8-氯-5-氟-6-甲氧基-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(AAAA-4)的合成
用与路线GG中步骤5类似的方法自AAAA-3制备以生成呈无色油的化合物AAAA-4105mg(76％收率)。LCMS[M+1-Boc]217.0.1H NMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001624
(s，2H)4.00(s，3H)3.63(t，J＝5.93Hz，2H)2.82(t，J＝5.69Hz，2H)1.50(s，9H)
步骤5：8-(((3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)-5-氟-6-甲氧基-3，4-二氢-2，7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(AAAA-5)的合成
于甲苯(6.77mL，c＝0.05M)中的(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢-4H-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(SSS-3)(98.0mg，0.34mmol)、AAAA-4(107mg，0.339mmol)、碳酸铯(221mg，0.677mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(31.0mg，0.0339mmol)及BINAP(42.2mg，0.0677mmol)的混合物用N2脱气及吹扫三次。在100℃下将反应混合物加热过夜，LCMS指示反应未完成。添加碳酸铯(221mg，0.677mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(31.0mg，0.0339mmol)及BINAP(42.2mg，0.0677mmol)，脱气且在100℃下继续加热2天。将反应混合物冷却至室温，添加H2O，用EtOAc萃取，浓缩粗残余物，并通过柱色谱法用85％EtOAc/庚烷纯化以生成呈黄色油的60mg(31％收率)。LCMS[M+1]570.1.1HNMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001625
(s，1H)7.37(d，J＝3.67Hz，1H)6.61(br.s.，1H)5.47(br.s.，1H)5.35(ddd，J＝7.95，5.26，2.69Hz，1H)4.98-5.05(m，1H)4.89(d，J＝6.24Hz，1H)4.36(br.s.，2H)3.99(s，3H)3.56-3.64(m，2H)3.01(dt，J＝14.55，7.27Hz，1H)2.78(t，J＝5.26Hz，2H)2.73(s，3H)2.41-2.52(m，1H)1.60(s，3H)1.50(s，9H)1.33(s，3H)
步骤6：(1S，2S，3S，5R)-3-((4-氟-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-2，7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇(AAAA-6)的合成
用与路线A中步骤10类似的方法制备自AAAA-5以生成化合物AAAA-619.7mg(33％收率)。LCMS[M+1]430.0.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0001967312280001626
(br.s.，1H)9.56(br.s.，1H)9.07(s，1H)7.99(br.s.，1H)7.10(br.s.，1H)5.11-5.26(m，2H)4.64(dd，J＝9.05，4.65Hz，1H)4.15(br.s.，2H)4.10(d，J＝4.03Hz，1H)3.94(s，3H)3.38(br.s.，2H)2.91-3.03(m，3H)2.87(s，3H)1.95-2.05(m，1H)
用与实施例191类似的方式制备实施例192及193，除了对于实施例192，在路线AAAA的步骤3中使用含于乙醇中的乙醇钠，并且对于实施例193，在路线AAAA的步骤3中使用含于异丙醇中的异丙醇钠。
Figure BDA0001967312280001621
Figure BDA0001967312280001631
路线BBBB-2-氯-6-(二氟甲基)烟酸(BBBB-4)的合成
路线BBBB
Figure BDA0001967312280001632
步骤1：(E)-4-丁氧基-1，1-二氟丁-3-烯-2-酮(BBBB-1)的合成
根据WO20080269059制备化合物BBBB-1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001635
(d，J＝12.47Hz，1H)5.90(d，1H)5.77(t，J＝56Hz，1H)4.01(t，J＝6.48Hz，2H)1.68-1.80(m，2H)1.41-1.48(m，2H)0.97(t，J＝7.40Hz，3H)
步骤2：6-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(BBBB-2)的合成
根据WO20080269059制备化合物BBBB-2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0001967312280001636
(br.s.，1H)8.20(d，J＝5.87Hz，1H)7.05(br.s.，1H)6.86(t，J＝52Hz，1H)3.81(s，3H)
步骤3：2-氯-6-(二氟甲基)烟酸甲酯(BBBB-3)的合成
在110℃下将BBBB-2(3340mg，16.44mmol)及磷酰氯(10mL)的混合物加热24小时，冷却至室温，添加冰水，通过固体KOH中和。将反应混合物用EtOAc萃取三次，合并并浓缩有机层，通过柱色谱法用18％EtOAc/庚烷纯化以生成3.27g(90％收率)呈白色固体的BBBB-3。1HNMR(400MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001637
(d，J＝7.83Hz，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)6.61(t，J＝56Hz，1H)4.00(s，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)
Figure BDA0001967312280001638
(s，1F)
步骤4：2-氯-6-(二氟甲基)烟酸(BBBB-4)的合成
向于20mL MeOH中的BBBB-3(1160mg，5.235mmol)的溶液中添加氢氧化钠(1050mg，26.2mmol，5.23mL，5M)，在65℃下加热4小时。将反应混合物通过1N HCl中和至pH 4，移除溶剂，将固体于真空上干燥并用于下一步骤中。
用与实施例191(路线AAAA)类似的方式制备实施例194，除了省略步骤3。
Figure BDA0001967312280001633
用与路线NN中实施例99类似的方式在步骤2中使用适当的经NBoc保护的四氢异喹啉来制备实施例195及196。
Figure BDA0001967312280001634
Figure BDA0001967312280001641
路线CCCC-8-羟基-6-(异噁唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-34)的合成
路线CCCC
Figure BDA0001967312280001642
步骤1-8-(苄基氧基)-6-(异噁唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(CCCC-1)的合成
将于甲苯(2.5mL)及水(1.5mL)中的NNN-1(600mg，1.29mmol)、4-溴异噁唑(286mg，1.93mmol)、K2CO3(535mg，3.87mmol)及PdCl2(dppf)-DCM(94mg，0.129mmol)的溶液在N2气氛下在75℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，添加水，并将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法用EtOAc/石油醚(自15至85％)纯化以生成无色油CCCC-1(160mg，31％)。LCMS[M-tBu+1]350.9
步骤2-6-(异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(CCCC-2)的合成
将化合物CCCC-1(140mg，0.344mmol)溶解于DCM(10mL)中。在冰浴中将反应溶液冷却至0℃。添加BBr3(518mg，2.07mol)。反应自悬浮液变为澄清黄色溶液。在25℃下将反应混合物搅拌16小时。将反应冷却至0℃，并将MeOH(2mL)滴加至反应中，接着滴加水(20mL)。将反应溶液用DCM(10mL x 2)洗涤。分离水层，并使用NaHCO3固体将pH调节至pH9。具有CCCC-2的最终溶液无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中(23mL，水溶液，粗品，＞99％)。
8-羟基-6-(异噁唑-4-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-34)的合成
将MeOH(5mL)及二氧杂环己烷(5mL)添加至CCCC-2(23mL aq)的溶液中，然后将Boc2O(83mg，0.38mmol)添加至反应溶液中，在25℃下将溶液搅拌16小时。通过添加1N HCl水溶液，将反应溶液的pH调节至pH～3。分离所述溶液，然后将水层用DCM(10mL)萃取。合并有机层并用饱和NaCl(20.0mL)洗涤。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至50％)洗脱来纯化以生成呈TP-34的白色固体的所需产物(84mg，77％收率，经2个步骤)。MS[M-Boc+1]217.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.83(s，1H)，9.32(s，1H)，9.02(s，1H)，6.97(s，1H)，6.89(s，1H)，4.36(s，2H)，3.55(m，2H)，2.75(m，2H)，1.44(s，9H)
使用路线CC中描述的化学过程并采用化合物TP-34制备实施例197。
Figure BDA0001967312280001651
路线DDDD-5-氟-8-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-35)的合成
路线DDDD
Figure BDA0001967312280001652
步骤1-8-(苄基氧基)-5-氟-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(DDDD-1)的合成
在小瓶A中装入于二氧杂环己烷(3mL)中的t-BuBrettPhos(49mg，0.10mmol)、NaOtBu(67.8mg，0.706mmol)及ZZZ-10(220mg，0.504mmol)。将小瓶用N2脱气三次。然后将MeOH(81mg，2.52mmol)添加至小瓶A中。在小瓶B中装入RockPhosPd3G(85mg，0.10mmol)并用N2脱气三次，接着添加二氧杂环己烷(2mL)并搅拌1分钟。将来自小瓶B的预催化剂转移至小瓶A中，且在25℃下将反应溶液搅拌16小时。添加EtOAc(10mL)以稀释溶液，并用水(5mL x2)洗涤。分离有机层，干燥并蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用EtOAc/石油醚(自0至15％)洗脱来纯化以生成呈无色油DDDD-1(110mg，56％)的所需产物。LCMS[M-Boc+1]287.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.54-7.27(m，5H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.43-4.26(m，2H)，3.82(s，3H)，3.53(t，J＝5.8Hz，2H)，2.71-2.66(m，2H)，1.42(s，9H)
步骤2-5-氟-8-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-35)的合成
将化合物DDDD-1(110mg，0.28mmol)溶解于MeOH(3mL)及EtOAc(1mL)中，接着添加Pd/C(15mg，0.142mmol)。将溶液用H2脱气四次且在25℃下在H2气球下搅拌16小时。将反应用DCM(5mL)稀释，过滤并浓缩以生成呈白色固体的TP-35(70mg，83％)。LCMS[M-tBu+1]242.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(s，1H)，6.46(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.74(s，3H)，3.55-3.50(m，2H)，2.65(m，2H)，1.43(s，9H)
使用与路线DDDD类似的化学过程在步骤1中使用EtOH制备化合物TP-36。
Figure BDA0001967312280001653
使用路线CC中描绘的类似化学过程并分别采用化合物TP-35及TP-36制备实施例198及199。
Figure BDA0001967312280001654
Figure BDA0001967312280001661
路线EEEE-6-(二氟甲氧基)-5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-37)的合成
路线EEEE
Figure BDA0001967312280001662
步骤1-8-(苄基氧基)-5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(EEEE-1)的合成
向于二氧杂环己烷(29mL)中的ZZZ-10(500mg，1.15mmol)的溶液中添加双(频哪醇)二硼(1.46g，5.73mmol)。将溶液用N2脱气10分钟且在N2气氛下将
Figure BDA0001967312280001663
A-Pd-G2(76.6mg，0.12mmol)和KOAc(337mg，1.79mmol)添加至所述反应溶液中。在80℃下将反应加热16小时。添加水(10mL)，并将反应用EtOAc(10mL x 2)萃取。分离有机层，干燥并蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至20％)洗脱来纯化以生成呈灰色固体的EEEE-1(78％，443mg)。LCMS[M-Boc+1]384.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.52-7.32(m，5H)，7.05(d，J＝4.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.47(br s，2H)，3.57(br t，J＝5.8Hz，2H)，2.72-2.66(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30(s，12H)
步骤2-8-(苄基氧基)-5-氟-6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(EEEE-2)的合成
在室温下在N2下向于THF(4mL)及水(4mL)中的EEEE-1(430mg，0.89mmol)的溶液中一次性添加过硼酸钠(306mg，3.74mmol)。在室温下将反应溶液搅拌8小时。混合物用EtOAc(10mL)及水(5mL)稀释。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至20％)洗脱来纯化以生成呈白色固体的EEEE-2(150mg，45％)。LCMS[M+Na]396.
步骤3-8-(苄基氧基)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(EEEE-3)的合成
将KOH(165mg，2.95mol)悬浮于乙腈(1mL)及水(1mL)的混合物中，并将其冷却至-20℃。分批添加化合物EEEE-2(110mg，0.295mmol)，接着添加(溴-二氟甲基)膦酸二乙酯(157mg，0.59mmol)，历时15分钟。将混合物加热至25℃，历时2天。将水添加至反应溶液中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。分离有机层，干燥并浓缩以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至10％)洗脱来纯化以生成呈白色固体的EEEE-3(100mg，80％)。LCMS[M-Boc+1]324.
步骤4-6-(二氟甲氧基)-5-氟-8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-37)的合成
向于MeOH(5mL)中的EEEE-3(100mg，0.23mmol)的溶液中添加Pd/C(25mg，0.024mmol)。将混合物用H2脱气并吹扫三次。在室温(28℃)下将所得的混合物搅拌16小时。将反应用DCM(20mL)稀释并过滤以及浓缩以生成呈白色固体的TP-37(75mg，95％)。LCMS[M-tBu+1]278.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.99(bs，1H)，7.31(t，J＝74Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.55(t，J＝8Hz，2H)，2.69(t，J＝8Hz，2H)，1.43(s，9H)
使用路线CC中描绘的类似化学过程及采用化合物TP-37制备实施例200。
Figure BDA0001967312280001671
路线FFFF-5-氟-8-羟基-6-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-38)的合成
路线FFFF
Figure BDA0001967312280001672
步骤1-8-(苄基氧基)-5-氟-6-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(FFFF-1)的合成
将于THF(3mL)中的EEEE-2(170mg，0.455mmol)的溶液用冰浴冷却且在N2下添加PPh3(478mg，1.82mmol)。滴加DIAD(368mg，1.82mmol)且在25℃下将反应搅拌30分钟，其变为白色悬浮液。然后将iPrOH(82.1mg，1.37mmol)一次性添加至反应溶液中，且在15℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)及H2O(100mL)稀释。分离混合物，并将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至20％)洗脱来纯化，以生成呈无色油的FFFF-1(160mg，85％)。LCMS[M-tBu+1]270.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.50-7.29(m，5H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65-4.53(m，1H)，4.38(br d，J＝2.8Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.74-2.62(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(d，J＝6.0Hz，6H)
步骤2-5-氟-8-羟基-6-异丙氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-38)的合成
向于MeOH(5mL)中的FFFF-1(160mg，0.385mmol)的溶液中添加Pd/C(41mg，0.039mmol)。将混合物使用H2气球用H2脱气及吹扫三次，然后在室温(28℃)下在H2气球下搅拌16小时。将反应用DCM(20.0mL)稀释，过滤并浓缩以生成呈黄色固体的TP-38(118mg，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(br d，J＝2.5Hz，1H)，6.45(d，J＝7.3Hz，1H)，4.41(td，J＝6.0，12.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.64(br t，J＝5.8Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)
使用路线CC中描绘的类似化学过程及采用化合物TP-38制备实施例201。
Figure BDA0001967312280001673
路线GGGG-8-氰基-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-39)的合成
路线GGGG
Figure BDA0001967312280001681
步骤1-8-溴-6-氟-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮(GGGG-2)的合成
在0℃下向于干燥THF(400mL)中的GGGG-1(13.8g，43.87mmol，使用参考专利US2015/64196制备)的悬浮液中添加DIPEA(28.3g，219mmol)及T3P(50％于EtOAc中，41.9g，65.8mmol)。在0℃下将混合物搅拌10小时，然后在室温(25℃)下搅拌6小时。将所述混合物倒入水(400mL)中并用EtOAc(400mL x 2)萃取。萃取物用盐水(300mL)洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以生成呈淡黄色固体的GGGG-2(9500mg，83％)。LCMS[M+1]261.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(br s，1H)，7.44(dd，J＝1.8，9.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.22(t，J＝5.5Hz，2H)，3.27(q，J＝5.6Hz，2H)
步骤2-6-(苄基氧基)-8-溴-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮(GGGG-3)的合成
在室温(25℃)下在N2下向于干燥DMF(140mL)中的悬浮液60％NaH(6g，150mmol)中添加于干燥DMF(70mL)中的GGGG-2(6.5g，25mmol)及BnOH(5.41g，50mmol)的溶液，然后在室温(25℃)下在N2下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(400mL)中，其中形成固体。过滤所述混合物。将固体用水洗涤并在真空中干燥以提供呈白色固体的GGGG-3(9500mg，＞99％)。LCMS[M+1]347.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.47(d，J＝6.6Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.26-7.15(m，1H)，6.93(d，J＝1.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.12(t，J＝5.5Hz，2H)，3.18(q，J＝5.6Hz，2H).
步骤3-6-(苄基氧基)-8-溴-5-氧代-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(GGGG-4)的合成
在室温(25℃)下向于DMF(150mL)中的GGGG-3(7.3g，21mmol)的溶液中添加Boc2O(6.86g，31.43mmol)、DIPEA(8.13g，62.9mmol)及DMAP(256mg，2.1mmol)，历时2小时。将混合物倒入水中。通过过滤收集固体并用水洗涤。将固体溶解于EtOAc/THF(50mL/50mL)中，并于Na2SO4上干燥，且在真空中浓缩以提供呈黄色胶的粗品GGGG-4(10g，＞99％)，并且无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。
步骤4-6-(苄基氧基)-8-溴-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(GGGG-5)的合成
在室温(25℃)下向于THF(150mL)中的GGGG-4(10g，21mmol)的溶液中添加BH3.Me2S(8.39mL，83.9mmol)。在60℃下在N2下将混合物搅拌16小时，然后在室温下静置2天。将反应用MeOH(70mL)缓慢淬灭。然后将混合物回流16小时并浓缩。粗产物通过柱色谱法(120g硅胶柱，EtOAc于石油醚中，0％至50％)纯化以提供呈白色固体的GGGG-5(3130mg，34％)。LCMS[M+23]456；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52-7.31(m，5H)，6.84(bs，1H)，6.82(bs，1H)，5.06(br s，2H)，4.64(br s，2H)，4.15-4.10(m，2H)，3.80(br s，2H)，1.29(br s，9H)
步骤5-6-(苄基氧基)-8-氰基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(GGGG-6)的合成
将于DMF(10ml)中的化合物GGGG-5(680mg，1.57mmol)、Zn(CN)2(368mg，3.13mmol)及Pd(PPh3)4(181mg，0.157mmol)用N2喷射10分钟。在120℃下将混合物搅拌3小时。冷却所述混合物，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法用石油醚中的EtOAc(0至50％)洗脱来纯化以提供呈白色固体的GGGG-6(520mg，87％)。LCMS[M-Boc+1]280.9.
步骤6-6-(苄基氧基)-8-氨基甲酰基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(GGGG-7)的合成
在室温(25℃)下向于DMSO(5mL)中的GGGG-6(520mg，1.37mmol)及K2CO3(189mg，1.37mmol)的溶液中缓慢添加30％H2O2(465mg，4.1mmol)。注意：逸出气体及放热。在室温(25℃)下将混合物搅拌1小时。将所述混合物倒入水(10mL)中并过滤。固体用水洗涤。将固体悬浮于MeOH(30mL)中并在真空中浓缩以提供呈白色固体的GGGG-7(520mg，96％)。LCMS[M+Na]421.
步骤7-8-氨基甲酰基-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(GGGG-8)的合成
将于MeOH/THF(15mL/15mL)中的GGGG-7(520mg，1.31mmol)及Pd/C(125mg)的混合物用H2脱气四次。在25℃下在H2气球下将混合物搅拌16小时。过滤混合物并在真空中浓缩以提供呈白色固体的GGGG-8(400mg，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 9.85(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.22(br s，1H)，7.11-6.97(m，1H)，6.92(br s，1H)，4.57(brs，2H)，4.20-4.03(m，2H)，3.68(br s，2H)，1.42-1.13(m，9H)
步骤8-8-氰基-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-39)的合成
在0℃下向于无水DCM(2mL)中的GGGG-8(100mg，0.324mol)及吡啶(128mg，1.62mol)的悬浮液中添加Tf2O(275mg，0.973mol)，并搅拌0.5小时。将所述反应混合物升温至25℃并搅拌16小时。在真空中将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH(3mL)中，接着溶解于K2CO3(300mg)中。在室温(25℃)下将混合物搅拌16小时。过滤反应并通过制备型TLC(石油醚/EtOAc 1∶1)纯化以提供呈白色固体的TP-39(55mg，58％)。LCMS[M-Boc+1]190.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 10.47(br s，1H)，6.83(br s，2H)，4.70-4.51(m，2H)，4.22-4.18(m，2H)，3.69(br s，2H)，1.46-1.21(m，9H)
路线HHHH-8-氟-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-40)的合成
路线HHHH
Figure BDA0001967312280001691
在25℃下向于MeOH(74mL)中的HHHH-1(使用与路线GGGG中步骤1至4类似的方法使用2-(2-氨基乙氧基)-4，6-二氟苯甲酸制备，1980mg，5.302mmol)的溶液中添加10％湿Pd/C(590mg)。在25℃下在H2气球下将混合物搅拌1.2小时。过滤反应并浓缩以生成呈白色固体的TP-40(1420mg，95％)。LCMS[M-Boc+1]184.81H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm10.60-9.69(bs，1H)，6.34-6.30(m，1H)，6.26-6.12(m，1H)，4.63-4.39(m，2H)，4.23-4.01(m，2H)，3.75-3.58(m，2H)，1.46-1.20(m，9H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，可变温度80℃)δppm6.33(br d，J＝10.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝2.3，10.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.69(br t，J＝4.4Hz，2H)，1.36(s，9H)
路线IIII-8-氯-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-41)的合成
路线IIII
Figure BDA0001967312280001692
步骤1-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-6-醇(IIII-2)的合成
在室温(25℃)下在N2下向于干燥THF(11mL)中的IIII-1(使用与路线GGGG中步骤1至3类似的方法使用2-(2-氨基乙氧基)-4-氯-6-氟苯甲酸制备，1000mg，3.292mmol)的溶液中添加BH3.Me2S(2.63mL，26.3mmol)。在添加后，在70℃下将混合物加热16小时。将混合物冷却至室温(25℃)并用MeOH(3mL)淬灭。将混合物浓缩为白色固体。将粗产物溶解于浓HCl(13.7mL)中且在110℃下加热16小时。浓缩混合物以获得呈淡黄色固体的IIII-2(860mg，＞99％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS[M+1]199.7
步骤2-8-氯-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-41)的合成
向于MeOH(21mL)中的IIII-2(1171mg，3.3mmol)的溶液中添加TEA(3.58mL，25.6mmol)及Boc2O(1.32g，6.02mmol)，然后在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物以获得呈白色固体的粗品产物(1032mg)。将粗产物通过combi-flash(EtOAc/石油醚＝0～50％)纯化以提供呈白色固体的TP-41(520mg，30％)。LCMS[M-tBu+1]243.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 10.13(s，1H)，6.61-6.57(m，1H)，6.45(bs，1H)，4.61-4.46(m，2H)，4.25-4.05(m，2H)，3.66(br s，2H)，1.42-1.27(m，9H)
使用路线CC中描绘的类似化学过程并分别采用化合物TP-39、TP-40及TP-41制备实施例202-204。
Figure BDA0001967312280001701
路线JJJJ-8-(二氟甲基)-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-42)的合成
路线JJJJ
Figure BDA0001967312280001702
步骤1-6-(苄基氧基)-8-甲酰基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(JJJJ-1)的合成
参考Manabe，K.等人，Org.Lett.，2013，5370-5373。向反应小瓶中添加于干燥DMF(18mL)中的GGGG-5(1.64g，3.62mmol)的溶液及N-甲酰基糖精(1200mg，5.66mmol)、G3Xantphos(107mg，0.113mmol)及DIPEA(634mg，4.91mmol)。将混合物经N2喷射4分钟。在0℃下向上述溶液中添加Et3SiH(571mg，4.91mmol)。在添加后，将所得的混合物用N2喷射5分钟，然后在75℃下加热16小时。将反应混合物于EtOAc与水之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱(20g，硅胶，EtOAc∶石油醚1％至14％)纯化以提供呈白色固体的JJJJ-1(730mg，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)δppm 9.87(br s，1H)，7.59-7.30(m，5H)，7.21(bs，1H)，7.14(bs，1H)，5.16(br s，2H)，4.75(br s，2H)，4.24-4.17，(m，2H)，3.85(br s，2H)，1.54-1.13(m，9H)
步骤2-6-(苄基氧基)-8-(二氟甲基)-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(JJJJ-2)的合成
在0℃下在N2下向于无水DCM(49mL)中的JJJJ-1(930mg，2.43mmol)的溶液中添加DAST(3.91g，24.3mmol)。在添加后，将反应混合物升温至室温(32℃)且在此温度下搅拌16小时。将反应溶液稀释于DCM(50mL)及饱和NaHCO3水溶液中，并搅拌直至停止逸出CO2。将反应混合物于DCM与H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥并浓缩以提供粗产物，将其通过快速柱(EtOAc∶石油醚，1％至15％)纯化以提供呈白色固体的JJJJ-2(530mg，54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)δppm 7.58-7.29(m，5H)，6.82(bs，1H)，6.79(bs，1H)，6.54(t，J＝54Hz，1H)，5.12(br s，2H)，4.72(br s，2H)，4.21-4.07(m，2H)，3.83(br s，2H)，1.54-1.13(m，9H)
步骤3-8-(二氟甲基)-6-羟基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-42)的合成
向于MeOH(13mL)中的JJJJ-2(530mg，1.31mmol)的溶液中添加Pd/C(139mg，0.0163mmol)。将混合物用H2脱气并吹扫三次，然后在室温(35℃)下搅拌16小时。使反应通过硅藻土过滤并浓缩。冻干残余物以移除残余溶剂以生成呈白色固体的TP-42(360mg，87％)。LCMS[M-tBu+1]259.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 10.21-9.89(m，1H)，7.02-6.47(m，3H)，4.65-4.49(m，2H)，4.22-4.04(m，2H)，3.74-3.62(m，2H)，1.46-1.11(m，9H)
使用路线CC中描绘的类似化学过程及采用化合物TP-42制备实施例205。
Figure BDA0001967312280001711
路线KKKK-6-羟基-8-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-43)的合成
路线KKKK
Figure BDA0001967312280001712
步骤1-6-(苄基氧基)-8-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(KKKK-1)的合成
将于二氧杂环己烷(9.21mL)中的GGGG-5(200mg，0.46mmol)的溶液用N2脱气5分钟。然后将双(三-叔丁基膦)Pd(0)(23.5mg，0.05mmol)及(Me)2Zn(0.921mL，0.92mmol)添加至反应溶液中，且在90℃下加热16小时。将反应溶液倒入EtOAc及1N HCl(20mL∶20mL)中。分离混合物，并将水层用EtOAc(20mL x 2)洗涤。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，将其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至25％)洗脱来纯化以提供呈黄色固体的KKKK-1(160mg，94％)。LCMS[M+Na]392.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 7.57-7.30(m，5H)，6.62(bs，1H)，6.39(s，1H)，5.09(bs，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.17-4.04(m，2H)，3.68(br s，2H)，2.22(s，3H)，1.42-1.15(m，9H)
步骤2-6-羟基-8-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-43)的合成
将化合物KKKK-1(160mg，0.433mmol)溶解于MeOH(8.00mL)中。然后将Pd/C添加至反应溶液中，然后用H2脱气四次且在30℃下在H2(气球)下搅拌16小时。添加DCM(20mL)以稀释反应溶液，然后过滤并浓缩以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至25％)洗脱来纯化以生成呈白色固体的TP-43(100mg，83％)。LCMS[M-Boc+1]179.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 9.41(s，1H)，6.37-6.35(m，1H)，6.22-6.20(m，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.13-3.95(m，2H)，3.70-3.59(m，2H)，2.13(s，3H)，1.41-1.27(m，9H)
使用路线CC中描绘的类似化学过程及采用化合物TP-43制备实施例206。
Figure BDA0001967312280001721
路线LLLL-(S)-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-44)的合成
路线LLLL
Figure BDA0001967312280001722
步骤1-(s)-2-(苄基氧基)-6-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯(LLLL-1)的合成
在冰浴中在N2下向于THF(40.0mL)中的2-(苄氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(2.80mg，10.8mmol)的溶液中添加PPh3(7.11g，27.1mmol)。将DIAD(5.48g，27.1mmol)滴加至上述混合物中，然后在25℃下搅拌40分钟。然后添加于干燥THF(20.0mL)中的(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.70g，32.5mmol)且在28℃下将反应搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)及H2O(100mL)稀释。分离混合物并用EtOAc(50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以生成粗品产物，其通过ISCO(120g硅胶，石油醚∶EtOAc＝4∶1)纯化以生成呈无色胶的LLLL-1(3.50g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.42-7.35(m，4H)，7.34-7.29(m，2H)，6.83-6.75(m，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.95-3.92(m，1H)，3.80-3.70(m，5H)，1.43-1.34(m，9H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤2-(S)-2-(2-氨基丙氧基)-6-(苄基氧基)苯甲酸甲酯(LLLL-2)的合成
在0℃下向于DCM(10mL)中的LLLL-1(4.30g，10.3mmol)的溶液中添加HCl(g)/二氧杂环己烷(～4N，20mL)。在25℃下将混合物搅拌2小时。浓缩混合物以生成呈HCl盐的呈黄色固体的LLLL-2(4.00g，＞99％)，将其直接用于下一步骤中。
步骤3-(S)-2-(2-氨基丙氧基)-6-(苄基氧基)苯甲酸(LLLL-3)的合成
在25℃下向于MeOH(60mL)及水(12mL)中的LLLL-2(4.0g，3.17mmol)的悬浮液中添加LiOH.H2O(3.46g，82.4mmol)。在75℃下将混合物搅拌15小时。用1N将溶液的pH调节至pH～3。蒸发所述溶液以生成呈白色固体的粗品产物LLLL-3(3.10g，＞99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤4-(S)-6-(苄基氧基)-3-甲基-3，4-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-5(2H)-酮(LLLL-4)的合成
在0℃下向于干燥THF(60mL)中的LLLL-3(4.00g，5.77mmol)的悬浮液中添加DIPEA(3.73g，28.9mmol)及T3P(50％于EtOAc中，7.35g，11.5mmol)。在25℃下将混合物搅拌15小时。反应未完成，添加DIPEA(3.73g，28.9mmol)及T3P(50％于EtOAc中，7.35g，11.5mmol)，并再搅拌16小时。添加EtOAc(40.0mL)以稀释所述溶液。所述溶液用1N HCl(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)及盐水(30mL)洗涤。分离有机层，干燥及蒸发以生成粗品产物，其通过快速色谱法用石油醚/EtOAc(0至50％)洗脱来纯化以生成呈白色固体的所需产物LLLL-4(900mg，55％)。LCMS[M+1]283.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.41-7.25(m，4H)，6.99-6.91(m，1H)，6.68(dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.97(dd，J＝4.3，10.3Hz，1H)，3.86-3.77(m，1H)，3.46-3.44(m，1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤5-(S)-6-(苄基氧基)-3-甲基-5-氧代-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(LLLL-5)的合成
在25℃下向于DMF(20.0mL)中的LLLL-4(900mg，3.18mmol)的溶液中添加DIPEA(1.23g，9.53mmol)及DMAP(38.8mg，0.318mmol)。在25℃下将Boc2O(1.04mg，4.76mmol)及反应混合物搅拌16小时。将混合物用冰-水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL X 5)洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以生成粗品产物，其通过ISCO(4g硅胶，EtOAc∶石油醚＝18％至20％)纯化以生成呈白色固体的LLLL-5(720mg，59％)，并将其直接用于下一步骤中。LCMS[M-Boc+1]238.9
步骤6-(S)-6-(苄基氧基)-3-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(LLLL-6)的合成
在0℃下向于THF(20mL)中的LLLL-5(720mg，1.88mmol)的溶液中添加BH3.Me2S(10M，0.751mL，7.51mmol)。在74℃下在N2下将混合物搅拌2小时。将反应用MeOH(5mL)缓慢淬灭且在回流下加热16小时。浓缩混合物以生成粗品产物，其通过combi-flash(40g硅胶柱，EtOAc于石油醚(9至10％)中纯化以提供呈无色胶的LLLL-6(530mg，76.4％)。LCMS[M-Boc+1]270.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm 7.54-7.32(m，5H)，7.06(t，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝0.8，8.3Hz，1H)，5.35-4.97(m，3H)，4.54-4.30(m，1H)，4.24-4.02(m，3H)，1.39-1.22(m，9H)，1.06(m，3H)
步骤7-(S)-6-羟基-3-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-44)的合成
向于MeOH(10.0mL)中的LLLL-6(530mg，1.43mmol)的溶液中添加湿10％Pd/C(100mg)。在30℃下在H2气球下将所述反应溶液搅拌16小时。然后使混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并浓缩以生成呈白色固体的TP-44(360mg，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体)δppm9.61-9.49(m，1H)，6.87(t，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，5.23-4.94(m，1H)，4.54-4.28(m，1H)，4.15-4.00(m，3H)，1.39-1.25(m，9H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)
使用与路线LLLL类似的条件在步骤1中使用(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备化合物TP-45。
Figure BDA0001967312280001731
使用路线CC中描绘的类似化学过程，并分别采用化合物TP-44及TP-45制备实施例207及208。
Figure BDA0001967312280001732
Figure BDA0001967312280001741
路线MMMM-(R)-6-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-46)的合成
路线MMMM
Figure BDA0001967312280001742
步骤1-(R)-6-(苄基氧基)-2-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(MMMM-1)的合成
在25℃下向于干燥THF(10.0mL)中的化合物MMMM-1(用与路线LLLL中步骤1至5类似的方式使用(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备)(500mg，(1.5mmol)中添加LAH(233mg，6.14mmol)。在75℃下将混合物搅拌2小时。将反应冷却至室温，其中将水(2.0mL)添加至反应中，接着添加Boc2O(670mg，3.07mmol)。在室温下将所述混合物搅拌2.5小时，然后添加水，并将反应用EtOAc(10mL x3)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩以生成粗品产物，其通过ISCO(20g，硅胶，EtOAc/石油醚＝15％)纯化以生成呈无色胶的MMMM-2(520mg，92％)。LCMS[M-Boc+1]269.9
步骤2-(R)-6-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并[f][1，4]氧氮杂环庚烷-4(5H)-羧酸叔丁酯(TP-46)的合成
向溶解于MeOH(10mL)中的化合物MMMM-2(520mg，1.3mmol)中添加Pd/C(100mg，0.940mmol)。在25℃下在H2下将反应溶液搅拌2小时。然后使所述混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤并浓缩。残余物通过ISCO(20g，硅胶，EtOAc/石油醚＝25％)纯化以提供呈白色固体的TP-46(234mg，67％)。LCMS[M-Boc+1]179.7；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(s，1H)，7.06(t，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67-6.55(m，1H)，4.64(d，J＝14.7Hz，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.90(br d，J＝14.4Hz，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.29(dd，J＝8.9，14.5Hz，1H)，1.41(s，9H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H)
用与路线MMMM类似的方法使用(S)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备化合物TP-47。
Figure BDA0001967312280001743
使用路线CC中描绘的类似化学过程，并分别采用化合物TP-46及TP-47制备实施例209及210。
Figure BDA0001967312280001751
路线NNNN-6-(二氟甲基)-5-氟-8-羟基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-48)的合成
路线NNNN
Figure BDA0001967312280001752
步骤1：2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸(ZZZ-6)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加叔丁醇锂(3.81g，47.6mmol)及DMSO(119mL，0.2M)。为所述烧瓶配备空气冷凝器(findenser)并添加苯甲醇(4.95mL，47.6mmol)。将烧瓶放置于加热包中及加热至80℃，历时5分钟。移出烧瓶并添加ZZZ-1(5.64g，23.8mmol)。将烧瓶放回至加热包中且在80℃下加热17小时。自加热包移除反应，并使其冷却至室温。将溶液倒入1.2L的水中并用48mL的1M HCl水溶液酸化，其导致黄褐色沉淀。过滤固体并用水洗涤。收集所述固体且在80℃下在真空烘箱中干燥3.5小时以提供呈淡棕褐色固体的标题化合物ZZZ-6(7.21g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10(br.s.，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，5.22(s，2H).
步骤2：2-(苄基氧基)-4-溴-5-氟-N-(特戊酰基氧基)苯甲酰胺(ZZZ-7)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加ZZZ-6(5.73g，17.6mmol)及THF(176mL，0.1M)。将溶液冷却至0℃并添加呈于EtOAc中的50重量％溶液的T3P(24.7g，38.8mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌30分钟。向上述溶液中添加DIPEA(18.4mL，106mmol)，接着添加FF-3(5.18g，19.4mmol)。在添加后，在25℃下将反应混合物搅拌1小时。反应用水淬灭，用EtOAc稀释，并将其转移至分液漏斗中。分离各相，并将有机相用1部分10％柠檬酸、1部分饱和NaHCO3及1部分盐水洗涤。然后将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的标题化合物ZZZ-7(6.24g，83％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.79(s，1H)，7.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52-7.35(m，5H)，7.27-7.23(m，1H)，5.26(s，2H)，1.34(s，9H).
步骤3：8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(NNNN-1)的合成
向80mL钢反应器中添加ZZZ-7(4.00g，9.43mmol)、新戊酸铯(4.41g，18.9mmol)、[CptRhCl2]2(166mg，0.236mmol)及三氟乙醇(47mL，0.2M)。将反应器用氮吹洗3次，接着用丙烯气吹扫3个循环。在4bar的丙烯气下将反应加热至40℃，历时3天。将溶液用NaHCO3水溶液淬灭，并将其转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用2部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％庚烷至10％MeOH/EtOAc，25mL流分)纯化以提供呈棕色固体的标题化合物NNNN-1(2.27g，66％，9∶1 r.r.)。LCMS[M+H]＝实测值364。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47-7.36(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.13(d，J＝5.5Hz，1H)，5.92(d，J＝3.8Hz，1H)，5.27-5.19(m，1H)，5.16-5.10(m，1H)，3.69(dd，J＝4.0，12.7Hz，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.23(ddd，J＝1.3，6.0，12.6Hz，1H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H).
步骤4：8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNNN-2)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有NNNN-1(1.20g，3.29mmol)的圆底烧瓶中添加DCM(11.0mL，0.3M)、DIPEA(0.86mL，4.94mmol)、(Boc)2O(1.08g，4.94mmol)及DMAP(60.4mg，0.494mmol)。为烧瓶配备空气冷凝器，并将其放置于加热模块中。在40℃下将反应加热16小时。自加热模块移出烧瓶，并使其冷却至室温。将反应用水淬灭，并将其转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用2部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％Hept至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色泡沫的标题化合物NNNN-2(1.41g，92％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值364。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，5.28-5.20(m，1H)，5.18-5.09(m，1H)，4.21(dd，J＝2.2，13.2Hz，1H)，3.61(dd，J＝3.2，13.1Hz，1H)，3.39-3.27(m，1H)，1.59(s，9H)，1.33(d，J＝7.1Hz，3H).
步骤5：8-(苄基氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNNN-3)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有NNNN-2(1.41g，3.04mmol)的圆底烧瓶中添加THF(15mL，0.2M)及硼烷二甲基硫醚络合物(1.44mL，15.2mmol)。为烧瓶配置空气冷凝器，并将其转移至加热模块。在70℃下将反应加热30分钟。自加热模块移出烧瓶，并使其逐步冷却至室温。将反应通过滴加甲醇直至气体逸出完成，接着用庚烷稀释来淬灭。在真空下浓缩溶液。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％Hept至10％EtOAc/Hept.至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色泡沫的标题化合物NNNN-3(1.13g，82％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值350。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.47-7.30(m，5H)，6.93(d，J＝5.5Hz，1H)，5.18-4.79(m，3H)，4.26-3.96(m，2H)，3.28-2.95(m，2H)，1.51(s，9H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤6：8-(苄基氧基)-5-氟-6-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNNN-4)的合成
注意：滴定nBuli，使THF在活化的4A分子筛上干燥，并且将注射器针在使用前在85℃及真空下经烘箱干燥。
使含有NNNN-3(1.00g，2.22mmol)的圆底烧瓶在高真空下干燥过夜，为圆底烧瓶配备磁力搅拌棒且在动态真空下经氩气吹扫。向烧瓶中添加THF(11.0mL，0.2M)并用AcMe/干冰浴将溶液冷却至-78℃。向经冷却的溶液中滴加正丁基锂(1.7mL，2.30mmol)以诱导金属-卤素交换。在-78℃下在氩气下将反应搅拌30分钟。
注意：反应一经滴加nBuli即变为亮橙色。
在-78℃下向溶液中滴加DMF(0.26mL，3.4mmol)。在此阶段下，移除冰浴，并使反应逐渐加热至室温。
注意：反应一经温热至室温即变成浅黄色。
反应通过将反应溶液添加至饱和NH4Cl水溶液(10mL)中逆向淬灭。水相用4部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈白色蜡状固体的标题化合物NNNN-4(885mg，＞95％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值300。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.34(s，1H)，7.48-7.31(m，5H)，7.21(d，J＝5.3Hz，1H)，5.29-4.87(m，3H)，4.32-4.03(m，2H)，3.35-3.18(m，1H)，3.17-3.00(m，1H)，1.52(s，9H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤7：8-(苄基氧基)-6-(二氟甲基)-5-氟-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(NNNN-5)的合成
将配备磁力搅拌棒及含有NNNN-4(1.77g，4.43mmol)的闪烁小瓶在动态真空下用氩气吹扫。在所述小瓶中装入DCM(44mL，0.1M)，并将溶液冷却至0℃，接着滴加DAST(1.46mL，11.1mmol)。移除冰浴，并使所述溶液逐渐升温至室温。在氩气下将反应搅拌24小时。在反应过程期间，分别在12小时及17小时下添加2份额外的DAST分液(1.46mL，11.1mmol)以驱动转化(总计7.5当量的DAST)。将反应通过滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭。小心：在淬灭期间发生CO2气体的快速逸出。将所述小瓶的内容物转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(40g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈浅黄色胶的标题化合物NNNN-5(1.59g，85％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值322.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.49-7.29(m，5H)，6.95(d，J＝5.3HZ，1H)，6.89(t，J＝55.1Hz，1H)，5.22-4.90(m，3H)，4.27-4.02(m，2H)，3.28-2.96(m，2H)，1.51(s，9H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H).
步骤8：6-(二氟甲基)-5-氟-8-羟基-4-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-48)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有NNNN-5(1.65g，3.91mmol)的500mL圆底烧瓶中添加甲醇(78mL，0.05M)。向溶液中添加10重量％Pd/C(417mg，0.391mmol)，并将溶液在动态真空下用氢气吹扫。在1atm的氢气下将反应剧烈搅拌1.5小时。于硅藻土上过滤所述反应，将固体用DCM洗涤且在真空下浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，20mL流分)纯化以提供呈白色泡沫的标题化合物TP-48(1.15g，88％)。LCMS[M+H-Boc]＝实测值232.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.00-6.65(m，2H)，5.22-4.79(m，1H)，4.29-3.94(m，2H)，3.28-2.95(m，2H)，1.58-1.51(m，9H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H).
路线OOOO-5-氟-8-羟基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-49)的合成
路线OOOO
Figure BDA0001967312280001771
步骤1：7-(苄基氧基)-10-氟-1，4a，5，10b-四氢-1，4-甲桥菲啶-6(4H)-酮(OOOO-1)的合成
向配备磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加VVV-4(2.29g，6.63mmol)、新戊酸铯(3.10g，13.3mmol)、[Cp*RhCl2]2(20.5mg，0.0332mmol)及三氟乙醇(33mL，0.2M)。用橡胶隔片给烧瓶加盖并添加降冰片二烯(0.74mL，7.29mmol)。将烧瓶放置于加热包中，并将反应加热至45℃，历时40分钟。自所述加热模块移出烧瓶，并使其冷却至室温。将溶液用水，接着用DCM稀释，并分离各相。将有机相用1部分水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物在高真空下经进一步干燥以提供呈橙色固体的标题化合物OOOO-1，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS[M+H]＝实测值336。
步骤2：8-(苄基氧基)-5-氟异喹啉-1(2H)-酮(OOOO-2)的合成
向配备磁力搅拌棒的微波小瓶中添加呈于甲苯(15mL，0.44M)中的溶液的OOOO-1(～6.63mmol)。用铁氟龙盖密封所述小瓶，并将其放置于微波反应器中。将反应加热至130℃，历时1小时。将溶液转移至具有DCM的圆底烧瓶中且在真空下浓缩。将粗残余物在高真空下经进一步干燥以提供呈棕色固体的标题化合物OOOO-2(1.79g，＞95％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS[M+H]＝实测值270。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.07(br.s.，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(t，J＝9.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.00(dd，J＝4.2，9.0Hz，1H)，6.45(d，J＝7.1Hz，1H)，5.20(s，2H).
步骤3：8-(苄基氧基)-1-氯-5-氟异喹啉(OOOO-3)的合成
向配备磁力搅拌棒的反应小瓶中添加呈于乙腈(19mL，0.1M)中的溶液的苄基三乙基氯化铵(846mg，3.71mmol)及OOOO-2(500mg，1.86mmol)。用铁氟龙盖密封所述小瓶并添加二甲基苯胺(0.35mL，2.79mmol)，接着滴加磷酰氯(1.04mL，11.1mmol)。将所述小瓶放置于加热模块中且在80℃下加热10分钟。浓缩溶液，并将粗残余物转移至具有DCM的分液漏斗中并用水稀释。分离各相并将水相用2部分DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(24g SiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈亮橙色固体的标题化合物OOOO-3(465mg，87％)。LCMS[M+H]＝实测值288.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48-7.28(m，4H)，6.97(dd，J＝4.3，8.7Hz，1H)，5.27(s，2H).
步骤4：8-(苄基氧基)-5-氟-1-甲基异喹啉(OOOO-4)的合成
向配备磁力搅拌棒且在氩气流下经冷却的经烘箱干燥的反应小瓶中添加OOOO-3(422mg，1.47mmol)及Pd(PPh3)4(84.7mg，0.0733mmol)。用橡胶隔片给小瓶加盖且在动态真空下用氩吹扫。向小瓶中添加THF(7.33mL，0.2M)，接着滴加二甲基锌(2.20mL，4.40mmol)。用铁氟龙盖密封所述小瓶，并将其放置于加热模块中。使反应在75℃下回流1小时。自加热模块移出小瓶，并使其冷却至室温。所述反应通过小心滴加饱和NH4Claq淬灭。将溶液转移至具有DCM的分液漏斗中。分离各相并将水相用3部分DCM萃取。将合并的有机萃取物用1部分盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(12gSiO2，Isco，100％庚烷至100％EtOAc，9mL流分)纯化以提供(356mg)亮橙色固体。将经分离的材料重新通过快速柱色谱法(12g SiO2，Isco，100％庚烷至10％MeOH/EtOAc，9mL流分)纯化以提供呈白色固体的标题化合物OOOO-4(310mg，79％)。将经分离的固体以基于1H NMR分析的～80％纯度用于下一步骤中。LCMS[M+H]＝实测值268。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d＝8.43(d，J＝5.7Hz，1H)，7.68(d，J＝5.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.22(t，J＝8.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝4.3，8.6Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.10(s，3H).
步骤5：5-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇(OOOO-5)的合成
向钢反应器中添加OOOO-4(250mg，0.935mmol)、PtO2(42.5mg，0.187mmol)、乙醇(15mL)及乙酸(0.5mL)。在45psi的氢气下在室温下使溶液氢化20小时。使溶液通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤固体。在真空下浓缩滤液以生成呈浅黄色固体的标题化合物OOOO-5(178mg，＞95％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm6.92-6.85(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，4.69(q，J＝6.7Hz，1H)，3.51-3.37(m，2H)，3.06-2.84(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
步骤6：5-氟-8-羟基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(TP-49)的合成
向配备磁力搅拌棒及含有OOOO-5(130mg，0.717mmol)的圆底烧瓶中添加甲醇(10mL，0.07M)、(Boc)2O(157mg，0.717mmol)及三甲胺(145mg，1.43mmol)。在25℃下将反应搅拌2.5小时。在真空下浓缩溶液。将粗残余物通过快速柱色谱法(20g SiO2，Isco，25％EtOAc/石油醚)纯化以提供呈白色固体的标题化合物TP-49(158mg，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.81-6.69(m，1H)，6.55(dd，J＝4.4，8.7Hz，1H)，5.54-5.20(m，1H)，4.32-4.03(m，1H)，3.36-3.07(m，1H)，2.86-2.66(m，2H)，1.51(s，9H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H).
用与实施例182及183(路线YYY)类似的方式，以在步骤1中用适当的外消旋四氢异喹啉起始且在最终脱保护前分离非对映异构体来制备来实施例211至214。
Figure BDA0001967312280001791
用与实施例182及183(路线YYY)类似的方式，以在步骤1中用适当的外消旋四氢异喹啉起始，以与步骤4(路线NN)类似的方式进行氨解且在最终脱保护前分离非对映异构体来制备实施例215及216。
Figure BDA0001967312280001801
生物学实施例
生化测定方法
将化合物溶解于DMSO中及使用3倍稀释连续稀释于比所需测定浓度大50倍的浓度的100％DMSO中。在稀释后，将1ul添加至空96孔微量滴定板中。使PRMT5/MEP50蛋白复合体与H4(1-21)肽(SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV)于PRMT5分析缓冲液(50mM Tris pH 8.5，50mMNaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，1mM TCEP)中合并，并将44ul添加至含有化合物的微量滴定板中。S-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAM)通过在PRMT5分析缓冲液中合并经3H标记的SAM及未经标记的SAM制备，使得最终SAM浓度为10uM，并且比活度为0.2uCi/μl。反应通过向微量滴定板中添加5ul的SAM原液开始。最终反应条件为10nM PRMT5/MEP50复合体、200nM肽及1uM SAM。在室温下培养25分钟后，反应通过添加100ul的20％TCA停止。将3H-肽产物使用96孔过滤器板(MSIPN4B，Millipore)捕获，并用PBS缓冲剂洗涤5次。将闪烁液(100ul)添加至干燥的过滤器板中且在液体闪烁计数器中计数。IC50值通过使用辉瑞专用软件将数据拟合至标准4参数剂量反应方程进行测定。
针对实施例的生化测定的结果总结于表1中，显示为以μM表示的IC50值。
表1
PRMT5酶抑制
Figure BDA0001967312280001802
Figure BDA0001967312280001811
Figure BDA0001967312280001821
A549增殖测定
将A549肺腺癌细胞(美国模式培养物保藏所)维持于10％v/v热灭活的胎牛血清(Sigma)补充的DMEM生长培养基(Life Technologies)中，且在37℃，5％CO2下培养。以2500个细胞/ml的密度以100μl培养基的体积将呈指数生长的A549细胞接种于96孔用黑色组织培养物处理的板(Corning)中，并使其在37℃，5％CO2下黏附过夜。第二天，将化合物板通过以10mM的最高浓度制备DMSO中的九点3.3倍稀释物进行制备。在培养基中进一步稀释化合物，并将11μl添加至细胞中(最终最高测定浓度为10μM，并且DMSO为0.2％)。将细胞用化合物在37℃，5％CO2下培养7天且在第4天更换培养基及化合物。细胞存活率在第7天通过向盘中添加100μlCell Titer Glo(Promega)试剂以测量存在于所述细胞中的ATP的量来测定。发光使用Envision2104多标记读数器(Perkin Elmer)进行读数。50％抑制浓度(IC50)在剂量反应中使用标准化至DMSO对照的4参数拟合模型进行测定。
针对实施例的A549增殖测定的结果总结于表2中，显示为以μM表示的IC50值。
表2
A549细胞增殖IC50
Figure BDA0001967312280001822
Figure BDA0001967312280001831
分子生物学
编码全长PRMT5开放阅读框(ORF)的基因为以Ala2直接融合至编码Flag标记(SEQID：1)的MDYKDDDDKGRAT序列，并且全长未标记的MEP50(SEQ ID：2)的密码子为针对哺乳动物表现经优化并通过GenScript，Piscataway，NJ合成。使用基于标准限制酶的克隆操作将经合成的基因克隆至昆虫细胞表达载体pFASTBac Dual(Life Technologies)内。在最终构建体中，PRMT5 ORF为在多角体蛋白启动子(polH)的控制下，而MEP50 ORF为在p10启动子的控制下。另外，使用基于标准限制酶的克隆操作将MEP50(SEQ ID：2)亚克隆至pFASTBac1载体内。
蛋白质表达
病毒为使用标准Bac-to-Bac病毒生成方案(Life Technologies)产生，并经传代两次(P2)扩增至高滴定量原液。蛋白质过表达在呈指数生长的Sf21细胞中进行，所述细胞被以PRMT5-Mep50双重构建体病毒及Mep50构建体病毒以1∶1比率的浓度为2x 106的P2病毒原液感染(MOI＝1)。使用共表达方案以补充额外Mep50以供FlagPRMT5-Mep50异源二聚体形成。在感染后72小时通过离心收获细胞，并将经冷冻的颗粒在-80℃下储存。
蛋白质纯化
将FlagPRMT5-Mep50复合体使用Flag亲和色谱法从细胞裂解液纯化。将细胞于无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)补充的50mM Tris 7.5、200mM NaCl、10％甘油、0.25mMTCEP中裂解。每1g冷冻颗粒添加1.5ml裂解缓冲剂。澄清裂解液通过在4℃下以10,000g将细胞裂解液离心1小时获得。将历时3小时欲分离的5ml抗Flag M2琼脂糖(Sigma)添加至澄清裂解液中以分离FlagPRMT5-Mep50。在4℃下分批结合3小时后，将结合至FlagPRMT5-Mep50的Flag树脂用20柱体积(CV)的50mM Tris 7.5、200mM NaCl、10％甘油、0.25mM TCEP洗涤，接着使用以200ug/ml的FLAG肽(DYKDDDDK)补充的3CV的50mM Tris 7.5、200mM NaC1、10％甘油、0.25mM TCEP来洗脱FlagPRMT5-Mep50复合体。将FlagPRMT5-Mep50使用经2CV的25mMTris pH7.5、150mM NaCl、5％甘油、0.5mM TCEP缓冲剂预平衡的S30026/600柱(GEHealthcare)进一步纯化。将含有FlagPRMT5-Mep50复合体的峰流分浓缩至1.6mg/ml，使用液氮以小份快速冷冻且在-80℃下储存。
序列
SEQ ID：1
Figure BDA0001967312280001832
SEQ ID：2
Figure BDA0001967312280001841
Figure IDA0002046828120000011
Figure IDA0002046828120000021
Figure IDA0002046828120000031
Figure IDA0002046828120000041
Figure IDA0002046828120000051
Figure IDA0002046828120000061
Figure IDA0002046828120000071

Claims (20)

1.式(IV)的化合物：
Figure FDA0003815489830000011
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4和N(R4)2；
R2为氢、卤素、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基或N(R5)2，其中各R5独立地为氢或(C1-C8)烷基，或者两个R5连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
各R3独立地为氢、羟基或NH2；或者当D为C(R3)2时，R3额外选自氟；
各R9独立地为氢或氟；
D为C(R3)2、O或S(O)1-2；
B为N或C；
E为NR1、CH2、C(R1)2、O或-S(O)2；
各R8不存在或者独立地选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基、3-12元杂环基、OR4、SR4、N(R4)2、CN、卤素和CON(R4)2；
各R4独立地为A-R14，其中A不存在或者为(C1-C3)烷基、-C(O)-或-SO2-，并且R14为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基、5-12元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-12元杂环基，或者两个R4连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
Q不存在或者为选自O、S、NH和(C1-C8)亚烷基的二价基团；
V为C并且形成双键；
W为C并且形成双键；
X为N；
Y为CR10并且与相邻的环成员形成双键，其中各R10独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、卤素、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R11)2，并且其中各R11独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R11连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；并且
Z为CR12并且与相邻的环成员形成双键，其中各R12独立地选自氢、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1-C8)烷基和N(R13)2，其中各R13独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C5-C12)芳基或5-12元杂芳基，或者两个R13连接以形成含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(III)的化合物：
Figure FDA0003815489830000021
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003815489830000022
选自：
Figure FDA0003815489830000023
Figure FDA0003815489830000031
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003815489830000032
选自：
Figure FDA0003815489830000033
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003815489830000034
为
Figure FDA0003815489830000041
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003815489830000042
选自：
Figure FDA0003815489830000043
Figure FDA0003815489830000051
Figure FDA0003815489830000061
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003815489830000062
为：
Figure FDA0003815489830000071
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003815489830000072
为：
Figure FDA0003815489830000073
9.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0003815489830000074
Figure FDA0003815489830000081
Figure FDA0003815489830000091
Figure FDA0003815489830000101
Figure FDA0003815489830000111
Figure FDA0003815489830000121
Figure FDA0003815489830000131
Figure FDA0003815489830000141
Figure FDA0003815489830000151
Figure FDA0003815489830000161
Figure FDA0003815489830000171
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0003815489830000172
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0003815489830000181
Figure FDA0003815489830000191
Figure FDA0003815489830000201
Figure FDA0003815489830000211
Figure FDA0003815489830000221
Figure FDA0003815489830000231
Figure FDA0003815489830000241
Figure FDA0003815489830000251
Figure FDA0003815489830000261
Figure FDA0003815489830000271
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(1S，2S，3S，5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1，2-二醇，其具有以下结构：
Figure FDA0003815489830000281
13.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述盐选自乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述盐选自盐酸盐、甲苯磺酸盐及甲磺酸盐。
15.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1-12中任一项的式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述异常细胞生长为癌症。
18.权利要求17的用途，其中所述癌症是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症是肺癌、头或颈癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子***、食道癌或膀胱癌。
20.权利要求19的用途，其中所述癌症是肺癌。
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