JP2007510668A - キノリノン化合物を合成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、キノリノン化合物を合成する方法に関する。さらに具体的には、本明細書中で記述した発明は、アミノキノリノン化合物を合成する改良方法に関し、また、低い量のリチウムを含有するアミノキノリノン化合物および組成物を合成する方法に関する。
1種またはそれ以上の血管内皮増殖因子レセプタチロシンキナーゼ(VEGF−RTK)に対して活性を有する種々の化学化合物および組成物が報告されている。例には、WO 98/13350で記述されたようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体(例えば、WO 01/55114を参照のこと)、アンチセンス化合物(例えば、WO 01/52904を参照のこと)、ペプチドミメティクス(例えば、WO 01/52875を参照のこと)、キナゾリン誘導体(例えば、米国特許第6、258、951を参照のこと)、モノクローナル抗体(例えば、EP 1 086 705 A1を参照のこと)、種々の5,10,15,20−テトラアリール−ポルフィリンおよび5,10,15−トリアリール−コロール(corroles)(例えば、WO 00/27379を参照のこと)、複素環アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体(例えば、DE19841985を参照のこと)、オキシドリルキナゾリン誘導体(例えば、WO 99/10349を参照のこと)、1,4−ジアザアントラシン誘導体(例えば、米国特許第5、763、441を参照のこと)、およびシンノリン誘導体(例えば、WO 97/34876を参照のこと)、および種々のインダゾール化合物(例えば、WO 01/02369およびWO 01/53268を参照のこと)が挙げられる。
本発明は、キノリノン化合物(例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物)を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、およびリチウムの使用を必要としないがそれを含まないこのような化合物および処方を合成する方法を提供する。
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
R5、R6、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
Zは、−OR9a基または−NR9bR9c基から選択され;
R9aは、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基であるか、またはZが−NR9bR9c基であるなら、存在せず;
R9bおよびR9cは、別個に、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはZが−OR9a基であるなら、両方とも、存在せず;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
R16は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
本発明は、アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法を提供する。このような化合物は、レセプタチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、さらに特定すると、PDGFRαおよびPDGFRβ、bFGFおよび/またはVEGF−RTK機能の阻害剤として、作用する。このような化合物はまた、他のチロシンキナーゼに関連して、また、種々のセリン/スレオニンキナーゼに関連して、強力な活性を有する。本明細書中で提供した化合物は、医薬処方に処方でき、これらは、例えば、特に、毛細血管増殖を減らす組成物および方法および癌の治療で使用するために、VEGF−RTKの阻害剤を必要としている患者を治療する際に有用である。アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法により、リチウムの量を減らした処方および化合物を合成することが可能となる。
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
R5、R6、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
Zは、−OR9a基または−NR9bR9c基から選択され;
R9aは、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基であるか、またはZが−NR9bR9c基であるなら、存在せず;
R9bおよびR9cは、別個に、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはZが−OR9a基であるなら、両方とも、存在せず;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
R16は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
R5、R6、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
R16は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;さらに、ここで、
この組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、1重量%未満である。
EtOH:エタノール
H2O:水
HCl:塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaOH:水酸化ナトリウム
N2:窒素
TBME:t−ブチルメチルエーテル
THF:テトラヒドロフラン
実施例化合物の命名法は、Advanced Chemistry Development,Inc.から入手できるACD Nameバージョン5.07ソフトフェア(2001年11月14日)、Chemlnnovation Software,Inc.から入手できるCheminnovation NamExpert+Nomenclator(商標)ブライドソフトウェア、およびChemOffice(登録商標)Ultraソフトウェアパッケージバージョン7(これは、CambridgeSoft Corporation(Cambridge,MA)かせ入手できる)で入手できるAutoNomバージョン2.2を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なIUPAC命名法を使用して、命名した。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの合成
手順A
四ッ口5000mL丸底フラスコ(これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた)に、5−クロロ−2−ニトロアニリン(308.2g、1.79mol)を加えた。次いで、このフラスコをN2でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、1−メチルピペラジン(758.1g、840mL、7.57mol)および200プルーフ(proof)エタノール(508mL)を加えた。このフラスコをN2で再度パージし、その反応物をN2下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、97℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、そしてHPLCで決定したとき反応が完結するまで(典型的には、約40時間)、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約20℃〜25℃の内部温度まで冷却し、そして2〜3時間撹拌した。沈殿が既に起こっていなければ、その反応混合物に、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの種結晶(0.20g、0.85mmol)を加えた。撹拌している反応混合物に、内部温度を約20℃〜30℃の範囲の温度で維持しつつ、約1時間にわたって、水(2,450mL)を加えた。水の添加が完了した後、得られた混合物を、20℃〜30℃の温度で、約1時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水(3×2.56L)で洗浄した。その山吹色固形生成物を、真空下にて、約50℃で、真空オーブン中にて、416g(収率98.6%)の一定重量まで乾燥した。
四ッ口12L丸底フラスコ(これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた)に、5−クロロ−2−ニトロアニリン(401g、2.32mol)を加えた。次いで、このフラスコをN2でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、1−メチルピペラジン(977g、1.08L、9.75mol)および100%エタノール(650mL)を加えた。このフラスコをN2で再度パージし、その反応物をN2下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、97℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、そしてHPLCで決定したとき反応が完結するまで(典型的には、約40時間)、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約80℃の内部温度まで冷却し、内部温度を82℃(+/−3℃)で維持しつつ、その混合物に、滴下漏斗を経由して、1時間にわたって、水(3.15L)を加えた。水の添加が完了した後、加熱を停止し、その反応混合物を、4時間以下にわたって、20〜25℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応混合物を、20〜30℃の内部温度で、さらに1時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水(1×1L)、50%エタノール(1×1L)および95%エタノール(1×1L)で洗浄した。その山吹色固形生成物を乾燥パンに入れ、そして真空下にて、約50℃で、真空オーブン中にて、546g(収率99%)の一定重量まで乾燥した。
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの合成
5000mLの四ッ口フラスコに、攪拌機、温度計、冷却器およびガス入口/出口を取り付けた。装備したフラスコに、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン265.7g(1.12mol.1.0当量)および200プルーフEtOH(2125mL)を充填した。得られた溶液を、15分間にわたって、N2でパージした。次に、5%Pd/C(50%H2O w/w)20.0gを加えた。その反応物を、この混合物にH2を泡立たせつつ、40〜50℃(内部温度)で、激しく撹拌した。この反応を、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの消失について、HPLCで毎時間モニターした。典型的な反応時間は、6時間であった。
5000mLのジャケット付き四ッ口フラスコに、機械攪拌機、冷却器、温度計プローブ、ガス入口およびオイルバブラーを取り付けた。装備したフラスコに、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン300g(1.27mol)および200プルーフEtOH(2400mL)を充填した(この反応は、95%エタノールを使って行い得、行い、この反応には、200プルーフEtOHを使用する必要はない)。得られた溶液を撹拌し、そして15分間にわたって、N2でパージした。次に、この反応フラスコに、5%Pd/C(50%H2O w/w)22.7gを加えた。反応容器を、15分間にわたって、N2でパージした。N2でパージした後、反応容器を、フラスコを通ってH2のゆっくりではあるが一定の流れを維持することにより、H2でパージした。その反応物を、この混合物にH2を泡立たせつつ、40〜50℃(内部温度)で、HPLCで決定したとき5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンが完全に消費されるまで、撹拌した。典型的な反応時間は、6時間であった。
([6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの含水量を減らす方法)
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(120.7グラム)(これは、予めワークアップし、そして約8〜9%のH2Oの一定重量まで乾燥した)を2000mL丸底フラスコに入れ、そして無水エタノール(500mL)に溶解した。その琥珀色溶液を、全ての溶媒が除去されるまで、加熱しつつ、ロータリーエバポレーターを使用して、濃厚油状物に濃縮した。この手順を、さらに2回繰り返した。そのように得た濃厚油状物をこのフラスコに残し、そして真空オーブンに入れて、50℃で、一晩加熱した。カールフィッシャー分析結果により、5.25%の含水量が明らかとなった。この方法により得られた低い含水量により、実施例4の手順において、高い収率が得られた。この乾燥工程には、エタノールに代えて、トルエンおよびTHFのような他の溶媒が使用され得る。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの合成
(手順A)
5000mLのジャケット付き四ッ口フラスコ(これには、蒸留装置、温度計プローブ、N2ガス入口、滴下漏斗および機械攪拌機を備え付けた)。この反応器に、[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(173.0g、570mmol)を充填し、そして15分間にわたって、N2をパージした。次いで、このフラスコに、撹拌しつつ、乾燥THF(2600mL)を充填した。全ての固形物が溶解した後、必要なら加熱して、蒸留により溶媒を除去した(真空または大気圧(温度を高くすると、水の除去を促進する))。溶媒1000mLを除去した後、蒸留を停止し、その反応物をN2でパージした。次いで、反応容器に、乾燥THF(1000mL)を加え、全ての固形物が溶解したとき、さらに1000mLの溶媒が除去されるまで、蒸留(真空または大気圧)を再度行った。乾燥THFを加えて溶媒を除去するというこの工程を少なくとも4回繰り返し(最初の3回の蒸留では、溶媒の40%しか除去されなかったのに、4回目の蒸留では、溶媒の60%が除去された)、その後、カールフィッシャー分析のために、試料1mLを取り出して、含水量を決定した。もし、この分析により、この試料が0.20%未満の水を含有していたなら、次の段落のように、反応を継続した。しかしながら、もし、この分析により、0.20%より多い水が明らかとなったなら、0.20%未満の含水量に達するまで、上記乾燥工程を継続した。
(4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル−1H−キノリン−2−オンの精製)
3000mLの四ッ口フラスコ(これには、冷却器、温度計プローブ、N2ガス入口および機械攪拌機を取り付けた)を、加熱マントルに入れた。次いで、フラスコに、4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(101.0g、0.26mol)を充填し、その黄色固形物を95%エタノール(1000mL)に懸濁し、そして撹拌した。いくつかの場合、8:1の溶媒比を使用する。次いで、この懸濁液を、約1時間にわたって、撹拌しつつ、穏やかな還流状態(約76℃の温度)まで加熱した。次いで、その反応物を、還流しつつ、45〜75分間撹拌した。この時点で、フラスコから熱を除き、その懸濁液を、25〜30℃の温度まで冷却した。次いで、この懸濁液を濾過し、濾過パッドを水(2×500mL)で洗浄した。次いで、その黄色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、50℃で、一定重量が得られるまで(典型的には、16時間)乾燥して、黄色粉末として、97.2g(96.2%)の精製生成物を得た。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの乳酸塩の調製
Claims (71)
- 置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法であって、該方法は、以下の工程:適切な溶媒中で、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、式Iを有する第一化合物と式IIを有する第二化合物とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を提供する工程を包含し、ここで、該第一化合物および該第二化合物は、以下の構造:
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
R5、R6、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
Zは、−OR9a基または−NR9bR9c基から選択され;
R9aは、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基であるか、またはZが−NR9bR9c基であるなら、存在せず;
R9bおよびR9cは、別個に、1個〜8個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはZが−OR9a基であるなら、両方とも、存在せず;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
R16は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
さらに、ここで、該置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル化合物は、以下:
- R1は、H、Cl、Br、FまたはIから選択される、請求項1に記載の方法。
- R1はFである、請求項1に記載の方法。
- R2、R3およびR4は、全てHである、請求項1に記載の方法。
- R6またはR7のうちの少なくとも一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、請求項1に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、そしてR6またはR7のうちの他方は、Hである、請求項1に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される、請求項1に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方が、置換もしくは非置換のピペラジニル基である、請求項8に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方が、N−アルキルピペラジニル基である、請求項9に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方が、N−メチルピペラジニル基であり、そしてR6またはR7のうちの他方が、Hである、請求項10に記載の方法。
- R9aは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、該直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、i−プロピル、s−ブチルまたはt−ブチル基から選択される、請求項13に記載の方法。
- R9aは、エチル基である、請求項14に記載の方法。
- 前記適切な溶媒は、ジアルキルエーテル、環状エーテル、芳香族溶媒、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒は、トルエンである、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドである、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、カリウムt−ブトキシドである、請求項19に記載の方法。
- 前記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムビス(トリアルキルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリアルキルシリル)アミドである、請求項1に記載の方法。
- 前記ナトリウムビス(トリアルキルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリアルキルシリル)アミドは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項21に記載の方法。
- 前記適切な溶媒中で、前記第一化合物および前記第二化合物の混合物に、前記塩基の前記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、請求項16に記載の方法。
- 前記塩基の前記ナトリウム塩またはカリウム塩は、前記第一化合物のモル量に関して、2〜4当量の量で存在している、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基の前記ナトリウム塩またはカリウム塩は、前記第二化合物のモル量に関して、2〜4当量の量で存在している、請求項1に記載の方法。
- 前記第二化合物は、前記第一化合物のモル量に関して、1〜2当量の量で存在している、請求項1に記載の方法。
- 15℃〜50℃の温度で、前記第一化合物、前記第二化合物および前記適切な溶媒を含有する混合物に、前記塩基の前記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- (a)反応フラスコに芳香族溶媒を加えて、該溶媒、前記第一化合物および前記第二化合物を含有する反応混合物を提供する工程、(b)該反応フラスコから該芳香族溶媒の一部を蒸留する工程、および(c)該反応混合物の含水量が0.05%未満になるまで、(a)および(b)を繰り返す工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記第二化合物は、反応フラスコに入れられ、そして(a)該反応フラスコにTHFを加えて反応混合物を作製し、(b)該反応フラスコから該THFの一部を蒸留し、そして(c)該反応混合物の含水量が0.05%未満になるまで、(a)および(b)を繰り返すことにより、乾燥される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応混合物の含水量が0.2%以下になるまで、(a)および(b)を繰り返す工程をさらに包含する、請求項29に記載の方法。
- 前記第二化合物は、以下の工程:(a)該第二化合物を有機溶媒と混合して、溶液を形成する工程;(b)該有機溶媒の一部を除去して、乾燥した第二化合物を提供する工程;(c)必要に応じて、(a)および(b)をさらに1回以上繰り返す工程;ならびに(d)真空下にて加熱することにより、該乾燥した第二化合物をさらに乾燥する工程、により乾燥される、請求項1に記載の方法。
- 前記第一化合物は、前記塩基の前記ナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、30〜360分間の時間にわたって、前記第二化合物と反応される、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含有する前記反応生成物と水とを混合して、クエンチした反応混合物を提供する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記クエンチした反応混合物を濾過する工程およびそれを水で洗浄して集めた生成物を提供する工程をさらに包含する、請求項33に記載の方法。
- (a)前記集めた生成物をエタノールと混合して、該集めた生成物の含エタノール混合物を提供する工程;(b)該集めた生成物の該含エタノール混合物を、40℃〜78℃の温度で、10分間〜180分間の時間にわたって、加熱する工程;(c)該集めた生成物の該含エタノール混合物を、40℃未満の温度まで冷却する工程;ならびに(d)該集めた生成物の該冷却した含エタノール混合物を濾過する工程をさらに包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、40%未満の収率で調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記式IVを有する化合物は、アルコール溶媒中にて、30℃〜70℃の内部温度で、45分間〜240分間の時間にわたって、前記式Vを有する化合物と反応されて、前記第二化合物を調製する、請求項37に記載の方法。
- H2および水素化触媒を使用して、式VIAを有する化合物、式VIBを有する化合物、またはそれらの混合物を還元する、請求項41に記載の方法。
- 前記水素化触媒は、炭素担持パラジウムを含む、請求項42に記載の方法。
- R6およびR7は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される、請求項44に記載の方法。
- R6およびR7は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、請求項45に記載の方法。
- R6またはR7のうちの一方は、N−アルキルピペラジニル基である、請求項46に記載の方法。
- 前記式IVを有する化合物を提供するように還元される化合物は、前記式VIHを有する化合物である、請求項48に記載の方法。
- R7は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、請求項50に記載の方法。
- R7は、N−アルキルピペラジニル基である、請求項52に記載の方法。
- 前記式VIIを有する化合物および前記式HR7を有する化合物は、70℃〜120℃の温度で、2時間〜24時間の時間にわたって反応されて、前記式VIAを有する化合物を調製する、請求項52に記載の方法。
- R7が、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、請求項56に記載の方法。
- R7は、置換もしくは非置換のN−アルキルピペラジニル基である、請求項57に記載の方法。
- 前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物と乳酸とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を提供する工程をさらに包含する、請求項59に記載の方法。
- 前記乳酸および前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、水およびエタノールの混合物中で反応される、請求項60に記載の方法。
- 式IIIを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含有する組成物であって、ここで該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式III:
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
R5、R6、R7およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;そして
R16は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;さらに、ここで、
該組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、1重量%未満である、
組成物。 - 前記組成物中のリチウムの量は、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.5重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.1重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.05重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.01重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.005重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の前記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、0.001重量%未満である、請求項62に記載の組成物。
- リチウムが、前記組成物中に存在していない、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物は、前記式IIIBを有する化合物の乳酸塩を含有する、請求項70に記載の組成物。
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