JP2006508030A - ピリミジノン化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年5月9日に出願された米国仮特許出願60/379,658に基づく優先権を主張する。この出願をすべての目的のために参照により本明細書に組み入れる。
本発明は、有糸***キネシンKSPの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害、真菌障害および炎症の治療に有用な化合物に関する。
R1は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R2およびR2’は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択されるか;または、R2およびR2’は、一緒になって、場合により置換されている3〜7員の環を形成し;
R3は、場合により置換されているイミダゾリル-、場合により置換されているイミダゾリニル-、-NHR6;-N(R6)(COR7);-N(R6)(SO2R7a);および-N(R6)(CH2R7b)からなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル-、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド、アルキルスルファニル-、カルボキシアルキル-、カルボキシアミド、アミノカルボニル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル、および場合により置換されているヘテロアリール-から選択されるか;または、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている5、6もしくは7員の脂肪族炭素環を形成し;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロシクリル-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R7は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、R8O-、およびR14-NH-から選択され;
R7aは、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、およびR14-NH-から選択され;
R7bは、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R8は、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R14は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択される]
を有する化合物(式Iは単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む)、
式Iの化合物の薬学的に許容される塩;
式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;または
式Iの化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を使用する。
本明細書において、一般的に以下の用語および表現を、これらが文脈上別の意味で用いられた場合を除き、下記の意味を有するものとして用いる。
BNB = 4-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸
Boc = t-ブチルオキシカルボニル
Bu = ブチル
c- = シクロ
CBZ = カルボベンゾキシ = ベンジルオキシカルボニル
DBU = ヂアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM = ジクロロメタン = 塩化メチレン = CH2Cl2
DCE = ジクロロエタン
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC = ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA = N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DVB = 1,4,-ジビニルベンゼン
EEDQ = 2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン
Et = エチル
ETOH = エタノール
Fmoc = 9-フルオレニルメトキシカルボニル
GC = ガスクロマトグラフィー
HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HMDS = ヘキサメチルジシラザン
HOAc = 酢酸
HOBt = ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me = メチル
mesyl = メタンスルホニル
MTBE = メチルt-ブチルエーテル
NMO = N-メチルモルホリンオキシド
PEG = ポリエチレングリコール
Ph = フェニル
PhOH = フェノール
PfP = ペンタフルオロフェノール
PPTS = ピリジニウムp-トルエンスルホネート
Py = ピリジン
PyBroP = ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt = 室温
sat’d = 飽和
s- = 第2級
t- = 第3級
TBDMS = t-ブチルジメチルシリル
TES = トリエチルシリル
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TMOF = オルトギ酸トリメチル
TMS = トリメチルシリル
tosyl = p-トルエンスルホニル
Trt = トリフェニルメチル
アルキルは、直鎖、分枝鎖、または環状脂肪族炭化水素構造およびそれらの組合せを含むものとし、これらの構造は飽和または不飽和であってよい。低級アルキルは1〜5炭素原子、好ましくは1〜4炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル-、エチル-、プロピル-、イソプロピル-、ブチル-、s-およびt-ブチル等が含まれる。好ましいアルキル基はC20以下のものである。より好ましいアルキル基はC13以下のものである。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、3〜13炭素原子の環状脂肪族炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、c-プロピル-、c-ブチル-、c-ペンチル-、ノルボルニル-、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルアルキルはアルキルの別の部分集合であり、環状でないアルキル-を介して親構造に結合するシクロアルキルを指す。シクロアルキルアルキルの例には、シクロヘキシルメチル-、シクロプロピルメチル-、シクロヘキシルプロピル-等が含まれる。この適用において、アルキルはアルカニル-、アルケニル-およびアルキニル残基を含む。すなわち、ビニル-、アリル-、イソプレニル等を含む。特定の数の炭素を有するアルキル残基を指定する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が含まれるものとする。したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含むことを意味し、「プロピル」は、n-プロピル、イソプロピルおよびc-プロピルを含む。
式中、
Raは、場合により置換されているC1-C6アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル-基であり;
Rbは、Hまたは場合により置換されているC1-C6アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル-基であり;および
Rcは、水素またはC1-C4アルキル-であり;そして、
それぞれの場合により置換されているRb基は、独立して、置換されていないか、またはC1-C4アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-S2O (フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、および-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基により置換される。
Rbは、Hまたは場合により置換されているC1-C6アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル基であり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキルであり;および
それぞれの場合により置換されているRb基は、独立して、置換されていないか、または、C1-C4アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル-、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4フェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、およびNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている。カルボキシアミドは、カルバモイル;低級アルキルカルバモイル;ベンジルカルバモイル;フェニルカルバモイル;メトキシメチル-カルバモイル等を含むことを意味する。
-Ra、-ORb、-O(C1-C2アルキル)O-(アリールの置換基として)、-SRb、グアニジン、1つ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置換されたグアニジン、-NRbRc、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Rb、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Rb、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、および-NRcSO2Ra、
式中、
Raは、場合により置換されているC1-C6アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル-であり;
Rbは、Hまたは場合により置換されているC1-C6アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C4アルキル-基であり;
Rcは、水素またはC1-C4アルキル-であり;また、
それぞれの場合により置換されているRa基およびRb基は、独立して、置換されていないか、または、C1-C4アルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル-、-OC1-C4アルキル-、-OC1-C4アルキルフェニル-、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル-、ハロゲン、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、-CO2H、-C(O)C1-C4アルキル-、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル-、-C(O)C1-C4フェニル-、-C(O)C1-C4ハロアルキル-、-OC(O)C1-C4アルキル-、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、およびNHSO2(C1-C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている。
本発明は、1つ以上の有糸***キネシンの阻害剤である、ピリミジノン誘導体と表記することができる新規の化合物のクラスに関する。有糸***キネシンを阻害し、他のキネシン(例えば、輸送キネシン)を阻害しないことにより、細胞増殖の特異的阻害が達成される。理論に拘束されることを目的としないが、本発明は、有糸***キネシン機能の混乱が有糸***紡錘体の形成異常または機能不全を起こし、しばしば細胞周期の停止および細胞の死をもたらすという知見を利用している。本発明の一実施形態によれば、本明細書に記載される化合物は有糸***キネシン、KSP、特にヒトKSPを阻害する。別の実施形態によれば、上記化合物は有糸***キネシン、KSPを阻害すると同時に、HSET(米国特許第6,361,993号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);MCAK(米国特許第6,331,424号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);CENP-E(PCT公開番号WO 99/13061を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Kif4(米国特許第6,440,684号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);MKLP1(米国特許第6,448,025号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Kif15(米国特許第6,355,466号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Kid(米国特許第6,387,644号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Mppl、CMKrp、KinI-3(米国特許第6,461,855号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Kip3a(PCT公開番号WO 01/96593を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);Kip3d(米国特許第6,492,151号を参照されたい。この文献を参照により本明細書に組み入れる);およびRabK6からなる群より選択される1つ以上のヒト有糸***キネシンをモジュレートする。
R1は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R2およびR2’は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択されるか;または、R2およびR2’は、一緒になって、場合により置換されている3〜7員の環を形成し;
R3は、場合により置換されているイミダゾリル-、場合により置換されているイミダゾリニル-、-NHR6;-N(R6)(COR7);-N(R6)(SO2R7a);および-N(R6)(CH2R7b)からなる群から選択され;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロシクリル-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R7は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、R8O-、およびR14-NH-から選択され;
R7aは、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、およびR14-NH-から選択され;
R7bは、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R8は、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R14は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され、
R4およびR5は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル-、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド、アルキルスルファニル-、カルボキシアルキル-、カルボキシアミド、アミノカルボニル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル、および場合により置換されているヘテロアリール-から選択されるか;または、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている5、6もしくは7員の脂肪族炭素環を形成する]
を有する、単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む化合物、
式Iの化合物の薬学的に許容される塩;
式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;または
式Iの化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物
を使用する方法に関する。
式Iの化合物は、以下に記載の方法に従って(例えば、ISIS-DRAWまたはChemDrawのAutoNom version 2.1を用いて)、命名および番号付けすることができる。例えば、化合物:
式Iの化合物は、以下の反応スキームを参照しながら記載された方法に従って製造することができる。
式Iの化合物は、後記の反応スキームを参照しながら、次の手順により製造できる。
反応スキーム1は、R3が-N(R6)(COR7)である式Iの化合物の合成を説明するものである。
場合により置換されている式101のβ-ケトアミドおよび他の反応物は、例えばAldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から販売されているか、あるいは、当業者であれば一般に用いられる合成方法を用いて容易に製造することができる。
反応スキーム1のステップ1を参照すると、不活性有機溶媒(例えばキシレン)中の場合により置換されているアセトアセトアミド(式101の化合物)またはアセトアセテートエステルの混合物を、ドライアイス還流冷却器を備えたフラスコに添加する。得られた混合物を加熱還流し、約3時間にわたり気体アンモニアで連続的にパージし、次に室温まで冷却する。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。場合により置換されているβ-アミノクロトンアミド(式103の化合物)を単離し、精製する。
反応スキーム1のステップ2を参照すると、新たに生成させたナトリウムエトキシドを、エタノール中の式103の化合物とわずかに過剰(好ましくは約1.1当量)の適切に保護したα-アミノ酸エステル(式104の化合物、好ましくは保護基(PG)がBocであるもの)との混合物に添加する。得られた溶液を数時間にわたり加熱還流する。生成物である式105のピリミジノンを単離し、精製する。
反応スキーム1のステップ3を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジオキサン)中の式105のピリミジノンの溶液に、室温で維持しながら、過剰(好ましくは約1.2当量)の水素化リチウムを添加する。得られた懸濁液を約15分間撹拌し、続いてわずかに過剰(好ましくは約1.1当量)の構造R1-X[式中、Xは脱離基、好ましくはトシレートであり、R1は上記で定義したとおりである]を有する化合物を添加する。反応混合物を約20〜24時間にわたり加熱還流する。生成物である式106のピリミジノンを単離し、精製する。
反応スキーム1のステップ4を参照すると、式106の化合物のアミノ保護基を除去する。例えば、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中の式106のピリミジノン[式中、アミノ保護基(PG)はBocである]の溶液に、温度を約0℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸を添加する。次に、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮する。生成物である式107の化合物を単離し、さらに精製せずに次のステップで使用する。当業者であれば、他の保護基の除去は当業界で公知の条件を用いて達成できることが容易に理解されよう。例えば、Greeneら(前掲)を参照されたい。
反応スキーム1のステップ5を参照すると、式107のピリミジノンの溶液に、わずかに過剰(好ましくは約1.2当量)のR6’を含むアルデヒド(すなわち、式R6’CHO[式中、R6’CH2-はR6と同等であり、R6は上記で定義したとおりであるか、そのような置換基の保護された前駆体である]を有する化合物であり、例えば(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルである)および還元剤(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)を順次添加する。得られた混合物を数時間撹拌する。生成物である式109のピリミジノンを単離し、精製する。
反応スキーム1のステップ6を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中の式109のピリミジノンおよびアミン塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)の溶液に、R7アシル塩化物(例えばCl-C(O)-R7[式中、R7は上記に記載されているとおりである])を添加する。得られた溶液を、窒素下で、室温にて数時間撹拌する。生成物である式110のピリミジノンを単離し、精製する。
次に、場合によっては、式110の化合物の保護基を除去する。例えば、R6が保護したアミンを含み、その保護基がBoc基である場合、反応スキーム1のステップ7を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中の式110のピリミジノンの溶液に、反応物を室温付近に維持しながら、トリフルオロ酢酸を添加する。反応は、例えばTLCによりモニターする。完了したら、生成物である式111のピリミジノンを単離し、精製する。
本発明の特定の化合物では、R2が結合している立体中心において特定の立体構造(例えば(R)異性体)が好ましいことがある。この光学的に活性な化合物は、当業界で公知の方法により製造できる。例えば、式107のアミンを不活性有機溶媒(例えばIPA)に溶解し、60℃まで温める。別の容器で、分割剤(例えばジベンゾイル-D-酒石酸)を好ましくは温めた同じ溶媒に溶解し、次に温めた上記のアミン溶液に(撹拌しながら)素早く添加する。反応混合物を撹拌を続けながら16時間にわたり室温まで冷却することにより結晶化させる。目的とする異性体(例えば(R)異性体)を単離し、精製する。
反応スキーム2のステップ1を参照すると、不活性有機溶媒(例えばキシレン)中の場合により置換されている式201のβ-ケトアミドの混合物を、ドライアイス還流冷却器を備えたフラスコに加える。得られた混合物を加熱還流し、気体アンモニアで約5時間にわたり連続的にパージし、次に室温まで冷却する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。生成物である場合により置換されている式203の化合物を単離し、さらに精製せずに次のステップで用いる。
反応スキーム2のステップ2を参照すると、新たに生成させたナトリウムエトキシドを、エタノール中の式203の化合物とわずかに過剰(好ましくは約1.1当量)の適切に保護したαアミノ酸エステル(式204の化合物、さらに好ましくはPGがBocである式204の化合物)との混合物に添加する。得られた溶液を数時間にわたり加熱還流する。生成物である式205のピリミジノンを単離し、精製する。
反応スキーム5のステップ1を参照すると、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中に溶解させた場合により置換されている式107の化合物に、1当量の場合により置換されている適切に保護したアルデヒド(ここでは、そのようなアルデヒドは、さらに脱離基、好ましくはハライドを含む)を添加する。この溶液を加熱還流し、反応の完了を(例えばTLCにより)モニターする。反応混合物を冷却し、場合により置換されている対応の式503のピリミジノンを単離し、精製する。
反応スキーム5のステップ2を参照すると、約1.5モル当量のアミン塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中の場合により置換されている式503の化合物に、約1.5モル当量のR9酸塩化物(例えばCl-C(O)-R9[式中、R9は本明細書中に記載されているとおりである])を添加する。反応は、室温にて、4〜24時間にわたり、撹拌しながら行う。完了は、例えばTLCによりモニターする。対応する式505の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム5のステップ3を参照すると、酢酸中の式505の化合物および過剰の酢酸アンモニウムの溶液を1〜4時間にわたり加熱還流する。完了は、例えばTLCによりモニターする。対応する式507の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム6のステップ1を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中の式107の化合物、式R10(CO)CH2X[式中、Xはハライドである]のα-ハロケトン試薬および約1当量の塩基(例えば炭酸カリウム)の懸濁液を室温で撹拌する。反応物を水で希釈し、得られた固体の式603の化合物をさらに精製せずに次のステップで使用する。
反応スキーム6のステップ2を参照すると、有機溶媒(例えば塩化メチレン)中の式603の化合物、約1当量のアミン塩基(例えばトリエチルアミン)および約1当量の酸塩化物(例えば式R9-COClの化合物)の溶液を、室温で数時間にわたり撹拌する。完了は、例えばTLCによりモニターする。対応する式605の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム6のステップ3を参照すると、酢酸中の式605の化合物および過剰の酢酸アンモニウムの溶液を、Dean-Starkトラップおよび冷却器を用いて加熱還流する。完了は、例えばTLCによりモニターする。対応する式607の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム6のステップ4を参照すると、607がフタリミドとして保護されている場合、極性でプロトン性の溶媒(例えばエタノール)中の式607の化合物および過剰の無水ヒドラジンの溶液を加熱還流する。反応物を約5℃まで冷却し、析出物を濾別する。濾液を減圧濃縮し、精製して、式609の化合物を得る。
反応スキーム7のステップ1を参照すると、式107のアミン(WO 0130768に記載のようにして製造したもの)の、場合により置換されているアルデヒド含有カルバミン酸エステル(Sekiら, Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2061)による還元アミノ化により、ウレタン中間体が得られる。Boc保護基を除去して、式705のアミンが得られる。
反応スキーム4のステップ2を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中の式703の化合物の溶液に、強酸(例えばトリフルオロ酢酸)を添加する。得られた溶液を周囲温度にて一晩維持し、減圧下で濃縮する。残渣を単離して式705の化合物を得て、これを精製せずに次のステップで使用する。
反応スキーム4のステップ3を参照すると、極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中の式705の化合物の溶液に、過剰(好ましくは約2当量)のアミン塩基(例えばトリエチルアミン)を添加し、続いて約1当量またはわずかに過剰の酸塩化物を添加する。得られた溶液を周囲温度にて約3時間撹拌する。完了は、例えばTLCによりモニターする。対応する式707の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム7のステップ4を参照すると、過剰のオキシ塩化リン中の式707の化合物の溶液を加熱還流する。8時間後、反応混合物を周囲温度まで放置冷却し、減圧下で濃縮する。対応する式709の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム7のステップ3および4の別法として、式705の第一級アミンのアシル化、およびそれに続く酢酸仲介環化を、中間体であるアミドを単離せずに進行させて、目的とする式709の化合物を得る。この経路を反応スキーム8に示す。
反応スキーム9のステップ1を参照すると、非極性で非プロトン性の無水溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中の式901の化合物および過剰(好ましくは約1.4当量)のN-メチルモルホリンの0℃溶液に、過剰(好ましくは約1.3当量)のイソ-ブチルクロロホルメートを添加する。得られた混合物を室温で約4時間撹拌する。次に、フラスコにドライアイス還流冷却器を装備し、気体アンモニアで約2時間にわたり連続的にパージする。次に、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌する。生成物である式903の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム9のステップ2を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばジオキサン)中の式903の化合物の室温溶液に、過剰(好ましくは約2.5当量)のピリジンおよび過剰(好ましくは約2当量)の無水トリフルオロ酢酸を順次添加する。得られた溶液を、出発物質が存在しなくなるまで、約4時間撹拌する。生成物である式905の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム9のステップ3を参照すると、極性でプロトン性の溶媒(例えばエチレングリコール)中の式905の化合物およびN-アセチルシステインの室温溶液に、固体の酢酸アンモニウムを添加する。得られた溶液を約100℃まで約48時間にわたり加熱する。エチレングリコールの大部分を減圧下で留去する。生成物である式907の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム10のステップ1を参照すると、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(好ましくは約2当量の0.5M溶液)を式905の化合物に添加する。得られた反応混合物に、過剰(好ましくは約2当量)の塩酸ヒドロキシルアミンを添加する。次に、反応混合物を約50℃まで一晩加熱する。生成物である式909の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
酢酸中の式909の化合物の室温溶液に、過剰(好ましくは約1.5当量)の無水酢酸およびPd/Cを添加する。反応混合物を水素雰囲気下で約24時間撹拌し、次にセライトで濾過する。生成物である式907の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム11を参照すると、式1102の化合物と式907の化合物との溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(好ましくは約2.4当量の0.5M溶液)を添加する。得られた溶液を約60℃まで約30分間加熱する。生成物である式1103の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム12を参照すると、無水エタノール中の式907の化合物と約1当量のジイソプロピルエチルアミンの室温溶液に、約1当量の式1202の化合物を添加する。得られた混合物を約70℃まで約16時間加熱する。生成物である式1203の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム13のステップ1を参照すると、極性でプロトン性の溶媒(例えばエタノール)中の式1301の化合物の室温溶液に、濃アンモニア水を添加する。得られた混合物を室温で約24時間撹拌する。生成物である式1303の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム13のステップ2を参照すると、ピリジン中の式1303の化合物の室温溶液に、過剰の塩化チオニルを添加する。生成物である式1305の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム14のステップ1を参照すると、無水酢酸中の式1401のシアン酢酸メチルと過剰(好ましくは約1.1当量)のオルト酢酸トリエチルの溶液を約3時間にわたり加熱還流する。生成物である式1403の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム14のステップ2を参照すると、極性でプロトン性の溶媒(例えばメタノール)中の式1403の化合物と過剰(好ましくは約3当量)の式907の化合物の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(好ましくは0.5M溶液として)を添加する。得られた溶液を、窒素雰囲気下で約60℃にて約30分間撹拌する。生成物である式1405の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム14のステップ2を参照すると、別法として、極性でプロトン性の溶媒(例えばエタノール)中の式907の化合物の撹拌溶液に、約1当量の式1403の化合物を添加する。反応混合物を約18時間還流し、室温まで冷却する。生成物である式1405の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム15のステップ1を参照すると、メタノール中の式1502の化合物(例えば、場合により置換されているマロン酸ジアルキル)と過剰(好ましくは約1.5当量)の式907の化合物の室温溶液に、メタノール中の過剰のナトリウムメトキシドの溶液(好ましくはメタノール中の0.5M溶液として)を添加する。得られた溶液を約60℃まで約4時間加熱する。生成物である式1503の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム15のステップ2を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中の式1503の化合物の溶液に、炭酸水素ナトリウムおよび硫酸ジメチルを添加する。得られた溶液を約0℃で約4時間撹拌する。生成物である式1505の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム16のステップ1を参照すると、メタノール中のシアン酢酸メチル(すなわち、式1401の化合物)と過剰(好ましくは約1.5当量)の式907の化合物の室温溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(好ましくは、約1.8当量のメタノール中0.5M溶液)を添加する。得られた溶液を約60℃まで約4時間加熱する。生成物である式1603の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
非極性で非プロトン性の溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中の式1603の化合物の約0℃溶液に、ジイソプロピルエチルアミンおよび過剰(好ましくは約2当量)の酸塩化物(例えば塩化アセチル)を順次添加する。得られた溶液を約0℃で約6時間撹拌する。生成物である式1605の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム17のステップ1を参照すると、四塩化炭素中の式1701の化合物の室温溶液に、約1当量のN-ブロモスクシンイミドを添加する。得られた混合物を約85℃まで約1時間加熱する。生成物である式1703の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム17のステップ2を参照すると、式1703の化合物、約0.2当量の2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、約0.1当量の酢酸パラジウム、過剰(好ましくは約1.5当量)のフェニルホウ酸および過剰(好ましくは約3当量)のフッ化カリウムを、再封止可能なシュレンク(Schlenk)チューブに入れる。このチューブを脱気し、窒素を数回にわたり逆充填する。次に、トルエンをシリンジで添加し、得られた混合物を約80℃まで約72時間加熱する。生成物である式1705の化合物を単離し、精製する。
再び反応スキーム17のステップ2を参照すると、10mL容のスミス(Smith)マイクロ波反応バイアルに、式1703の化合物、約1当量の3-クロロボロン酸、Na2CO3およびPdCl2(PPh3)2を投入し、続いてMeCN-H2O(1:1)を投入する。混合物をアルゴンガスでパージし、封止し、マイクロ波反応装置に約150℃で約5分間かける。生成物である式1705の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム18のステップ1を参照すると、厚肉ガラスチューブ内の無水エタノール中の式1703の化合物の溶液に、約0.25当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、過剰のトリエチルアミンおよび約0.2当量の酢酸パラジウムを添加する。このチューブを脱気し、一酸化炭素を3回にわたり逆充填し、次に一酸化炭素で加圧した(約30psi)。混合物を約70℃まで約48時間加熱する。生成物である式1805の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム18のステップ2を参照すると、テトラヒドロフランおよびメタノール中の式1805の化合物の室温溶液に、水酸化カリウム水溶液を添加する。得られた混合物を約70℃まで約4時間加熱する。生成物である式1807の化合物を単離し、さらに精製せずに使用する。
反応スキーム18のステップ3を参照すると、無水テトラヒドロフラン中の式1807の化合物の室温溶液に、過剰(好ましくは約3当量)のジイソプロピルエチルアミンおよび過剰(好ましくは約1.2当量)のイソブチルクロロホルメートを順次添加する。得られた混合物を室温にて窒素雰囲気下で約3時間加熱する。次に、反応物を約0℃まで冷却し、気体アンモニアで約45分間パージする。次に、混合物をさらに45分間にわたり放置して室温まで温める。生成物である式1809の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム18のステップ4を参照すると、ピリジン中の式1809の化合物の室温溶液に、塩化チオニルを添加する。反応混合物を室温で約16時間撹拌する。生成物である式1811の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム18のステップ5を参照すると、酢酸中の式1811の化合物の撹拌溶液に、10%のPDd/Cを慎重に添加する。反応物を水素のバルーン下で室温に約18時間にわたり水素化し、粗製アミンを単離する。非極性で非プロトン性の溶媒(例えばCH2Cl2)中のこの粗製アミンに、塩基(例えばトリエチルアミン)および無水酢酸を撹拌しながら添加する。室温で約2時間撹拌した後、生成物である式1813の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム19を参照すると、式109の化合物を、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中で、わずかに過剰の式R7O(CO)Clの化合物と反応させる。生成物である式1903の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム20を参照すると、式109の化合物を、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロメタン)中で、わずかに過剰のイソシアネートR14-N=C=Oで処理する。生成物である式2003の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム21を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばCH2Cl2)中の式903の化合物の撹拌溶液に、過剰(好ましくは約1.05当量)のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェートを添加する。反応物を室温で約48時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ、洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残った油状物に、式R1NH2の化合物および極性でプロトン性の溶媒(例えばエタノール)を添加する。反応物を約60℃で約24時間撹拌する。生成物である式2103の化合物を単離し、精製せずに使用する。
反応スキーム22のステップ1を参照すると、極性でプロトン性の溶媒(例えばメタノール)中の式2103の化合物の溶液に、約1当量の式2201の化合物(すなわち、ジメチルエチリデンマロネート)を添加する。反応物を約110℃までゆっくり加熱し、溶媒を留去させる。反応物を約110℃で約5時間撹拌し、次に室温まで放置冷却する。生成物である式2203の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム22のステップ2を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばCCl4)中の式2203の化合物の撹拌溶液に、K2CO3、N-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを添加する。反応物を約0.5時間還流し、室温まで冷却する。生成物である式2205の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム23のステップ1を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばCH2Cl2)中の式2103の化合物の撹拌溶液に、約0℃で冷却しながら、塩基(例えばEt3N)を、続いて過剰(好ましくは約1.1当量)の式2301の化合物(好ましくは、式中、R5がメチルであるもの)を約15分間かけて滴下する。反応物を放置して室温まで温め、約4時間撹拌する。生成物である式2303の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム23のステップ2を参照すると、式2303の化合物の撹拌溶液に、鉱油中のNaHの60%分散液を何回かに分けて添加する。室温で約15分間撹拌した後、過剰(好ましくは約1.1当量)のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを添加する。反応物を室温で約18時間撹拌する。生成物である対応するトリフレートを単離し、精製する。この粗製トリフレートに、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中で撹拌しながら、Zn(CN)2および(PPh3)4Pdを添加する。反応物を不活性雰囲気下で約90℃にて約4時間加熱し、室温まで冷却する。生成物である式2305の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム25のステップ1を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばCH2Cl2)中の式107の化合物と塩基(例えばトリエチルアミン)に、式R7-(CO)Clの化合物を添加する。反応物を室温で約48時間撹拌する。生成物である式2503の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム25のステップ2を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中の式2503の化合物に、塩基(例えば水素化ナトリウム)を添加する。反応物を室温で約15撹拌し、次に式R6-X[式中、Xは脱離基(好ましくはハライド)である]の化合物を添加する。反応物を室温で約24時間撹拌する。生成物である式111の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム26のステップ1を参照すると、式107の化合物および過剰の式PG-N-CH2CHOの化合物(好ましくは、2H-イソインドール-2-アセトアルデヒド)を非極性で非プロトン性の溶媒(例えばジクロロエタン)に溶解する。氷酢酸を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応物を窒素下で室温にて約3.5時間撹拌する。生成物である式2603の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム26のステップ2を参照すると、わずかに過剰(好ましくは約1.1当量)の式R9-(CO)-Clの化合物を非極性で非プロトン性の溶媒(例えばトルエン)に溶解し、塩基(例えば)で処理し、続いて式2603の化合物で処理する。反応物を約110℃で約3時間撹拌する。反応物を室温まで冷却する。生成物である式2605の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム26のステップ3を参照すると、アミノ官能基がフタリジミド(phthalidmide)として保護されている場合、式2605の保護アミンを、極性でプロトン性の溶媒(例えばエタノール)中でヒドラジン一水和物で約70℃にて約12時間処理する。生成物である式709の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム27のステップ1を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばDMF)中の式107の化合物に、式X-CH2-(CO)-R10[式中、Xは脱離基、好ましくはハライドである]の化合物および塩基(例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン)を添加する。反応物を室温で約16時間撹拌する。生成物を単離し、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばトリエチルアミン)および式R9-(CO)-Clの化合物に添加する。反応物を室温で約16時間撹拌する。生成物である式2703の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム27のステップ2を参照すると、氷酢酸中の式2703の化合物に酢酸アンモニウムを添加し、反応物を約16時間にわたり加熱還流する。生成物である式609の化合物を単離し、精製する。
反応スキーム28を参照すると、非極性で非プロトン性の溶媒(例えばトルエン)中の式1703の化合物に、式H-NRR’のアミン、塩基(例えばNaO-tBu)、Pd2DBAおよび(S)-BINAPを添加する。反応物を約90℃で約72時間撹拌する。生成物である式2803の化合物を単離し、精製する。
式Iの化合物は、場合により、薬学的に許容される酸または塩基と接触させて、対応する酸または塩基付加塩を形成する。
R 1
式Iの化合物を考察すれば、一実施形態では、R1は、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、および場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-(さらに好ましくは、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-)から選択される。1つのさらに特定の実施形態では、R1は、水素、場合により置換されているC1-C4アルキル-、場合により置換されているフェニル-C1-C4アルキル-、場合により置換されているナフタレニルメチル-、場合により置換されているフェニル-、およびナフチル-から選択される。一層さらに特には、R1は、場合により置換されているフェニル-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-、またはナフタレニルメチル-である。
式Iの化合物を考察してみると、当業者であれば理解されるように、本明細書で記載される化合物は、R2とR2'が結合している炭素に、潜在的なキラル中心を有する。R2基とR2'基は、同一であっても異なっていてもよい。異なっている場合、この化合物は、キラルである(すなわち、立体中心を有する)。R2とR2'とが異なる場合、特定の実施形態では、R2'は水素であり、R2は水素以外である。本発明は、純粋なエナンチオマー、およびラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物の使用を想定しているが、実質的に光学的に純粋なエナンチオマーの使用が一般に好ましい。「実質的に純粋な」という用語は、少なくとも約95%の化学的純度を有し、1つの不純物を約1%を超えて含んでいないことを意味する。「実質的に光学的に純粋な」または「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、少なくとも約97.5%のエナンチオマー過剰率を有することを意味する。1つの特定の実施形態では、R2およびR2’が結合している立体中心は、R立体配置のものである。
式Iの化合物を考察してみると、一実施形態では、R4は、水素;アシル-;アルコキシ;シアノ;カルボキシ、カルボキシアミド;アミノカルボニル-;低級アルキル-;1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキル;フェニル-;または、1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されているフェニルである。さらに特には、R4は、水素、シアノ、メチル、または1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシ(特にハロ、例えば-CF3)で置換されているメチルである。
R9は、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルコキシ、および場合により置換されているヘテロアリール-から選択され;
R10およびR11は、独立して、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、または場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-である]
を有する。
R9は、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-から選択され;
R12、R12’、R13およびR13’は、独立して、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、および場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-から選択される]
を有する。
一実施形態では、R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択される。さらに好適には、R6はR16-アルキレン-であり、R16はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、グアニジン、ヒドロキシル-、およびN-ヘテロシクリル-から選択される。
R3が-NR6(SO2R7a)である場合、R6は上記に記載したとおりであり、R7aは、C1-C13アルキル-;フェニル-;ナフチル-;シアノ、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;ビフェニリルおよびヘテロアリール-から選択される。さらに好適には、R7aは、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレン(methlene)ジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;およびナフチル-から選択される。
式Iの化合物の1つの特定の亜属において、
R1は、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-、またはナフタレニルメチルであり;
R2は、場合により置換されているC1-C4アルキル-であり;
R2’は水素であり;
R4は、水素、シアノ、または1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されているメチルであり;
R5は、水素、メチル、またはシアノであり;
R3は、場合により置換されているイミダゾリル-、場合により置換されているイミダゾリニル-、-NHR6;-N(R6)(COR7);-N(R6)(SO2R7a);および-N(R6)(CH2R7b)である。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R9は、1個以上のハロおよび/またはメチルで置換されているフェニルであり;
R11は、水素であり、R10は、置換C1-C4アルキル-(特にアミノメチル-、アミノエチル-、アミノプロピル-、アセチルアミノ-メチル-、アセチルアミノエチル-、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル-もしくはベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル-)である。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R9は、メチレンジオキシフェニル-;フェニル-;トリル-;メトキシフェニル-;またはハロメチルフェニル-であり;
R12、R12’、R13’およびR13は、独立して、水素、または場合により置換されているC1-C4アルキル-である。さらに特には、R13’およびR13は水素である。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択される。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択され;
R7は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているアリール-、R8O-およびR14-NH-[式中、R8は、場合により置換されているアルキルおよび場合により置換されているアリールから選択され、R14は、水素、場合により置換されているアルキル、および場合により置換されているアリールから選択される]から選択される。
R6は、R16-アルキレン-であり、R16は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシル-、およびN-ヘテロシクリル-から選択され(特に、R6は、場合により置換されている低級アルキル-、場合により置換されているシクロヘキシル-;ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキル-で置換されているフェニル;ベンジル-;ヘテロアリールメチル-;ヘテロアリールエチル-;ヘテロアリールプロピル-から選択され);
R7は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているアリール-、R8O-およびR14-NH-[式中、R8は、場合により置換されているアルキルおよび場合により置換されているアリールから選択され、R14は、水素、場合により置換されているアルキル、および場合により置換されているアリールから選択される]から選択される。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択され;
R7は、場合により置換されているアルキル-;アリール-;置換アリール-;ベンジル-;および場合により置換されているヘテロアリール-から選択される。
R1、R2、R2’、R4、R5およびR6は、上記で定義したとおりであり;
R7は、トリル-、ハロフェニル-、ハロメチルフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニル、またはシアノフェニル-である。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択され;
R7bは、1個以上のハロ、メチル-、シアノ、トリフルオロメチル-、トリフルオロメトキシ、カルボキシもしくはメトキシカルボニル基で置換されているフェニル;ピペリジニル-;およびナフチル-から選択される。
R1、R2、R2’、R4およびR5は、上記で定義したとおりであり;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択され;
R7aは、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;およびナフチル-から選択される。
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-エチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-クロロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-シアノ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-フルオロ-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-クロロ-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド;
N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-N-ピロリジン-3-イルメチル-ベンズアミド;
N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-N-ピロリジン-2-イルメチル-ベンズアミド;
N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-ベンズアミド;
N-アゼチジン-3-イルメチル-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(2-グアニジノ-エチル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
3-ベンジル-5,6-ジメチル-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-3H-ピリミジン-4-オン;
1-ベンジル-5-メチル-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-カルボニトリル;
N-[1-(5-アセチル-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸アミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸ベンジルアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸フェニルアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸(アセチルアミノ-メチル)-アミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸メトキシメチル-アミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-4-メチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
(2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-イル)-オキソ-酢酸;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-m-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-p-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-メトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-フラン-2-イル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-フラン-3-イル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-チエン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-4-メチル-5-(4-メチルスルファニル-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-シアノ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-エトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-{1-[5-(3-アミノ-フェニル)-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-o-トリル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-{1-[5-(3-アセチルアミノ-フェニル)-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-シアノ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2-エトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(2,5-ジメチル-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3,4-ジメチル-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-{1-[5-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(3-メトキシ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[1-ベンジル-5-(ピペロニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-5-ナフタレン-1-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-エチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-クロロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-シアノ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-6-オキソ-4-プロピル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メトキシメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-6-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メトキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-カルボン酸アミド;
N-[1-(4-アセチルアミノ-1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-イソプロピル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-フルオロ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-5-ブロモ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1,5-ジベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
2-{1-[(3-アミノ-プロピル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-2-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド;
N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-シアノ-ベンズアミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(4,5-ジメチル-1-ナフタレン-1-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-メトキシ-アセトアミド;
2-{1-[4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3-ベンジル-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-4-オン;
3-ベンジル-5,6-ジメチル-2-[2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-3H-ピリミジン-4-オン;
3-ベンジル-5,6-ジメチル-2-{2-メチル-1-[2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-プロピル}-3H-ピリミジン-4-オン;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(3-ベンジル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-シクロペンタピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド;および
2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-3,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-4-オン。
一般的有用性
製造された後、本発明の化合物には、有糸***の改変に関するさまざまな適用への使用法が見いだされる。当業者に理解されるように、有糸***はさまざまな方法で改変することができる。すなわち、有糸***経路における構成成分の活性を増加または減少させることにより、有糸***に影響を与えることができる。言い換えれば、有糸***は、ある構成成分を阻害するか活性化するかのいずれかにより平衡を妨害することにより、影響(たとえば、崩壊)され得る。同様のアプローチを、減数***を改変するために用いることができる。
KSPをモジュレートする活性のアッセイのために、一般的に、KSPまたは本発明の化合物のいずれかを、分離されたサンプル受容領域を有する不溶性支持体(たとえば、マイクロタイタープレート、アレイ(array)等)に拡散しないように結合する。不溶性支持体は、サンプルが結合することができる組成物で作られるが、可溶性の材料から容易に分離し、また、スクリーニング法全体に適合するものである。上記の支持体の表面は固体または多孔性であって、使用に便利な形状である。適当な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜およびビーズが含まれる。これらは典型的にはガラス、プラスチック(たとえば、ポリスチレン)、多糖、ナイロンまたはニトロセルロース、テフロン(登録商標)等で作られる。マイクロタイタープレートおよびアレイは、少量の試薬およびサンプルを用いて多くのアッセイを同時におこなうことができるので、特に便利である。具体的なサンプルの結合方法は、それが本発明の試薬および全体の方法に適合し、サンプルの活性を維持し、拡散しないものである限り、いかなるものであってもよい。結合の好ましい方法には、抗体の使用(タンパク質が支持体に結合した時に、リガンド結合部位または活性化配列のいずれをも立体的に遮断しないもの)、「粘着性」またはイオン性支持体への直接的結合、化学的架橋、表面上におけるタンパク質または試薬の合成等が含まれる。サンプルを結合した後、過剰な結合していない物質を洗浄により除去する。次に、サンプルが結合した領域を、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼインまたは他の無害なタンパク質または他の基と共にインキュベートすることにより遮断する。
上記のように、本発明の化合物は細胞に投与される。本明細書において、「投与」とは、治療上有効な用量の本発明の化合物を、細胞培養または患者のいずれかの細胞に投与することを意味する。本明細書において、「治療上有効な用量」とは、それが投与された目的である効果を生じさせるような用量を意味する。正確な用量は治療の目的に依存し、当業者が公知の技術を用いて確定することができる。当業者に知られているように、全身送達か局所送達かの調整、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用、および症状の重篤度が必要であり、当業者により通常の実験により確定される。本明細書において、「細胞」とは、有糸***または減数***を改変することができるすべての細胞を意味する。
アミノシン(Aminosyn)、フレアミン(FreAmine)、トラバソール(Travasol)のような合成アミノ酸、たとえば、それぞれ、3.5または7;8.5;3.5、5.5または8.5%;
塩化アンモニウム、たとえば、2.14%;
デキストラン40、NSS中、たとえば10%、またはD5/W中、たとえば10%;
デキストラン70、NSS中、たとえば6%、またはD5/W中、たとえば6%;
デキストロース(グルコース、D5/W)、たとえば2.5〜50%;
デキストロースおよび塩化ナトリウム、たとえば5〜20%デキストロースおよび0.22〜0.9% NaCl;
乳酸を加えたリンガー液(Hartmannの)、たとえば、NaCl 0.6%、KCl 0.03%、CaCl2 0.02%;
乳酸 0.3%;
マンニトール、たとえば5%、必要に応じてデキストロース、たとえば10%、またはNaCl、たとえば、15または20%と組み合わせて;
さまざまな組合せの電解質、デキストロース、フルクトース、転化糖リンガー液、たとえば、NaCl 0.86%、KCl 0.03%、CaCl2 0.033%を含む多電解質溶液;
炭酸水素ナトリウム、たとえば5%;
塩化ナトリウム、たとえば0.45、0.9、3または5%;
乳酸ナトリウム、たとえば1/6M;および
注射用無菌水。
実施例
[(R)-1-(N-ベンジル-カルバムイミドイル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
a) Boc-D-バリンアミド
Boc-D-バリン(25g, 115mmol)のTHF (300mL)溶液を撹拌しながら、0℃で、N-メチルモルホリン(15mL, 136mmol)を加えた後、クロロギ酸イソブチル(18mL, 139mmol)を5分間かけて滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌した後、反応液に30重量% NH4OH (50mL, 385mmol)溶液をすばやく注いだ。(激しい気体の発生が見られ、2、3分後に収まった。)反応液を室温に戻し、4時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターにより、ほとんどの生成物が沈殿するような量まで減圧濃縮した。濃い白色のスラリーを同量の水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、圧縮して乾燥した後、減圧で乾燥し、表題の化合物(22.56g, 91%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.17(br s, 1H), 5.75(br s, 1H), 5.12(d, 1H), 4.00(app. t, 1H), 2.13(m, 1H), 1.44(s, 9H), 0.99(d, 3H), 0.94(d, 3H)。
Boc-D-バリンアミド(10g, 46mmol)のCH2Cl2 (200mL)溶液を撹拌しながら、ヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム(13.0g, 48mmol)を加えた。(反応の初めには懸濁液であったが、次第に透明になった。)反応液を室温で48時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ込んで、1N Na2CO3により洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過および減圧濃縮した。残ったオイルにベンジルアミン(5.0mL, 23mmol)およびEtOH (20mL)を加えた。反応液を60℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧下で蒸発させた。精製を行わずに、表題の化合物(14.16g, LCMSにより95%以上純粋)を得た。これは淡黄色のオイルであったが、後にワックス状の固体に固化した。MS (ES) m/e 306.4(M+H)+。
[1-(3-ベンジル-5-シアノ-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
a) エチル2-エトキシエチリデンシアノアセテート
シアノ酢酸エチル(46.8g, 414mmol)およびオルト酢酸トリエチル(84.4g, 520mmol)の溶液を、短経路蒸留塔(short path distillation head)を取り付けた250mLの丸底フラスコに入れて、撹拌しながら、HOAc (1.2mL, 21mmol)を加えた。反応液をゆっくり加熱して135℃にして、生成したエチルアルコールが蒸留により除去されるように、この温度を維持した。(蒸留は約106℃で始まった。)HOAc (1.2mL, 21mmol)をさらに3回、15分間隔で反応液に加えた。次いで、反応液をゆっくりと150℃に加熱した後、約80℃に冷却した。高真空での短経路蒸留(沸点128℃、HV)により、表題の生成物(62.64g, 82%)が淡黄色の結晶性の固体として得られた。(注:詰まるのを防ぐため冷却器を冷却しなかった。)1H NMR (400MHz, CDCl3) δ4.27(q, 2H), 4.22(q, 2H), 2.61(s, 3H), 1.43(t, 3H), 1.31(t, 3H)。
[(R)-1-(N-ベンジル-カルバムイミドイル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(14.16g, 46mmol)のEtOH (50mL)溶液を撹拌しながら、エチル2-エトキシエチリデンシアノアセテート(8.4g, 46mmol)を加えた。反応液を18時間還流し、室温に冷却して減圧濃縮した。シリカゲル(5% EtOAc、CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、EtOAc、ヘキサンおよびEt2O、石油エーテルから結晶化して表題の化合物(8.03g, 44%)を白色の固体として得た。MS (ES) m/e 397.2 (M+H)+。
1-ベンジル-2-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル
a) 1-ベンジル-2-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル
[(R)-1-(N-ベンジル-カルバムイミドイル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(7.08g, 23mmol)のMeOH (15mL)溶液に、ジメチルエチリデンマロネート(3.64g, 23mmol)を加えた。反応液をゆっくりと加熱して110℃にして、MeOHが蒸留により減少するままにした。反応液を110℃で5時間撹拌した後、室温に冷却するまで放置した。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc、ヘキサン)により精製して、表題の化合物(6.37g, 64%)をオイルとして得た。LCMSによれば、約3:1のジアステレオマーの混合物であった。MS (ES) m/e 432.2および432.4 (M+H)+。
1-ベンジル-2-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル(6.37g, 14.8mmol)のCCl4 (150mL)溶液を撹拌しながら、K2CO3 (4.0g, 29mmol)、N-ブロモコハク酸イミド(2.63g, 14.8mmol)および過酸化ベンゾイル(0.18g, 0.74mmol)を加えた。反応液を0.5時間還流し、室温に冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、CH2Cl2によりすすいだ。濾液を減圧濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0から5% EtOAcの段階勾配)により精製した。得られた半精製生成物を20% EtOAc-ヘキサン溶液(10mL)中に入れると、その時点で生成物は結晶化し始めた。混合物を10%Et2O-石油Et2O溶液(50mL)により希釈して、磨砕し、濾過し、減圧で乾燥して表題の化合物(2.56g, 40%)を白色の固体として得た。MS (ES) m/e 432.2および430.2 (M+H)+。
[1-(3-ベンジル-5-メチル-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
a) [1-(3-ベンジル-5-メチル-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
[(R)-1-(N-ベンジル-カルバムイミドイル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(16.37g, 53.6mmol)のCH2Cl2 (150mL)溶液を0℃に冷却し、撹拌しながらEt3N (9mL, 64.3mmol)を加え、次いで2-クロロカルボニルプロピオン酸エチルエステル(10g, 60.8mmol)を15分間かけて滴下した。反応液を室温に戻し、4時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ込み、水、食塩水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発乾固させた。未精製のアシルアミジン(LCMSによれば約90%純粋、MS (ES) m/e (M+H)+ 434.4)をDMF (150mL)に入れ、撹拌しながら18時間100℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(90:10:1, CH2Cl2:EtOAc:HOAc)、次いで、30:70:1, EtOAc:ヘキサン:HOAc)により精製して、表題の化合物(8.42g, 41%)を白っぽい固体として得た。MS (ES) m/e 388.2 (M+H)+。
[1-(3-ベンジル-5-メチル-6-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸t-ブチルエステル(8.42g, 21.7mmol)のDMF (150mL)溶液を撹拌しながら、NaHの鉱油中の60%分散物(0.95g, 24mmol)を、何回かに分けて加えた。室温で15分間撹拌した後、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(8.6g, 24mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮し、EtOAcに取り、飽和NH4Clにより洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0〜5% EtOAcの段階勾配、次いで10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、半精製されたトリフレート(11.70g)(MS (ES) m/e 520.2 (M+H)+、LCMSによれば、23%のPhNHSO2CF3を含んでいた。)を白色の固体として得た。
2-{(R)-[(3-アミノプロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミド
a) 1-ベンジル-2-{(R)-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸
1-ベンジル-2-{(R)-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステル(2.75g, 4.55mmol)のTHF (60mL)溶液に、MeOH (30mL)、次いで1N KOH (18.2mL, 18.2mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で3時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をH2O (75mL)により希釈し、1N HClによりpHを約7に調整し、EtOAc (3×75mL)により抽出した。抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過および減圧濃縮して、2.69g (100%)の1-ベンジル-2-{(R)-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸をオイルとして得た。これを、精製を行わずに次のステップに使用した。MS (ES) m/e 591.4 (M+H)+。
1-ベンジル-2-{(R)-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸(100mg, 0.169mmol)のCH2Cl2 (1.7mL)溶液に、EDC (36mg, 0.186mmol)、HOBt (25mg, 0.186mmol)、TEA (28μL, 0.203mmol)を加え、次いでエチルアミン(2.0M THF溶液を85μL, 0.169mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、TFA (1mL)を加えた。3時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して47mg (53%)の2-{(R)-[(3-アミノプロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルアミドを淡黄色の固体として得た。MS (ES) m/e 518.4 (M+H)+。
2-{[(3-アミノプロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸フェニルアミドヒドロクロリド
a) 1-ベンジル-2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル
Veale, J. Org. Chem., 58, 4490 (1993)の方法に従って、メタノール(160mL)中の [1-(N-ベンジル-カルバムイミドイル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.86g, 35.6mmol)に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル(7.7g, 35.6mmol)を加えた。反応はDean-Starkトラップを取り付けて行った。反応液を100℃に加熱して、すべての溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、1N HClおよび水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた淡黄色のシロップを、それ以上精製を行わずに次のステップに用いた。
1-ベンジル-2-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(前のステップの生成物を14.22g)に、4M HCl 1,4-ジオキサン溶液(50mL, 200mmol)を加えて、反応液を室温で2.0時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣を水に溶かしてエーテルにより洗浄した。水層を1N NaOHにより塩基性にして、エーテルにより抽出した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して橙色の結晶性の固体を得た。この固体(7.08g, 21.5mmol)を、無水CH2Cl2 (100mL)に溶かして、ここに(3-オキソプロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.076g, 17.76mmol)の無水CH2Cl2 (50mL)溶液を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.65g, 26.64mmol)を何回かに分けて加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で72時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにより塩基性にした。層を分離して、水層を塩化メチレンにより抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物を淡黄色の泡として得た(5.59g, 32%, 3段階)。MS (ES+) m/e 487 [M+H]+。
1-ベンジル-2-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルアミノ)-2-メチル-プロピル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(1.45g, 2.98mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.93g, 14.91mmol)、および塩化p-トルオイル(1.38g, 8.95mmol)をCH2Cl2 (30mL)中、室温で24時間撹拌した。反応液を1N HClおよび食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物を白色の固体(1.22g, 68%)として得た。MS(ES+) m/e 605 [M+H]+。
1-ベンジル-2-{[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチルプロピル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル(1.22g, 2.02mmol)のEtOH (18mL)溶液に、水酸化カリウム(0.453g, 8.068mmol)の水(2mL)溶液を加えて、反応液を室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かして、1N HClによりpH2に酸性化した。生成した沈殿をEtOAcに溶かして、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.124g, 96%)として得た。MS(ES+) m/e 577 [M+H]+。
1-ベンジル-2-{[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-メチル-プロピル}-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸(0.171g, 0.297mmol)のDMF(3mL)溶液に、EDCI (0.0568g, 0.297mmol)、HOBt一水和物(0.04g, 0.297mmol)およびアニリン(0.0276g, 0.297mmol)を加えて、反応液を室温で24時間撹拌した。水を加えて反応を止め、CH2Cl2により抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた残渣に過剰な4M HClジオキサン溶液を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加えて磨砕し、濾過して表題の化合物を黄褐色の固体として得た(0.086g, 50%, 2段階)。MS(ES+) m/e 552 [M+H]+。
N-{1-[5-(アセチルアミノ-メチル)-3-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-N-(3-アミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミドHCl塩
a) {1-[{1-[5-(アセチルアミノ-メチル)-3-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{1-[{1-[5-シアノ-3-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(350mg, 0.6mmol)のHOAc (10mL)溶液を撹拌しながら、10% Pd/C (150mg)を注意深く加えた。室温で18時間、 H2のバルーンにより水素化を行い、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、HOAcによりすすぎ、減圧下で蒸発させた。粗アミン(LCMSによれば約34%純粋、MS (ES) m/e 576.4 (M+H)+)をCH2Cl2 (10mL)中で撹拌しながら、Et3N (280μL, 2mmol)およびAc2O (114μL, 1.2mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、EtOAcに取り、1N Na2CO3、1N HCl、食塩水により洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.10g, 27%)を白っぽい固体として得た。MS (ES) m/e 618.4 (M+H)+。
{1-[{1-[5-(アセチルアミノ-メチル)-3-ベンジル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-(1-p-トリル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g, 0.16mmol)に、4N HCl ジオキサン溶液(20mL)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。Et2Oを加えて磨砕し、濾過し、減圧で乾燥させて、表題の化合物(54mg, 61%)を白っぽい固体として得た。MS (ES) m/e 518.6 (M+H)+。
N-(3-アミノプロピル)-N-{(R)-1-[1-ベンジル-5-(3-クロロ-フェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド
a) N-(3-アミノプロピル)-N-{(R)-1-[1-ベンジル-5-(3-クロロフェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド
10mLのSmithマイクロ波反応バイアルにN-(3-アミノ-プロピル)-N-[(R)-1-(1-ベンジル-5-ブロモ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド(50mg, 0.095mmol)、3-クロロボロン酸(14.9mg, 0.095mmol)、Na2CO3 (20.1mg, 0.190mmol)、PdCl2(PPh3)2 (3.3mg, 0.005mmol)を入れ、次いでMeCN-H2O (1:1, 0.4ml)を加えた。混合物にアルゴンガスをパージし、密閉して、150℃で5分間マイクロ波反応器にかけた。残渣を逆相HPLCにより精製して、27.5mg (51%)のN-(3-アミノプロピル)-N-{(R)-1-[1-ベンジル-5-(3-クロロフェニル)-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミドを黄色の固体として得た。MS (ES) m/e 557.4 (M+H)+。
N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(2-グアニジノ-エチル)-4-メチル-ベンズアミド
N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(2-アミノエチル)-4-メチル-ベンズアミド(75mg, 0.16mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジンヒドロクロリド(25mg, 0.17mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(57μL, 0.33mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、水(2mL)を加えて反応を止め、塩化メチレン(2mL)により希釈した。水層をpH7に調整して、塩化メチレン(2×5mL)により抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより精製して、表題の化合物(38mg, 37%)を白色の粉末として得た。MS (ES) m/e 500.4 (M+H)+。
N-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-ベンズアミド
a) N-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド
2-((R)-1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-4-オン(50mg, 0.175mmol)およびトリエチルアミン(49μL, 0.350mmol)のCH2Cl2溶液に、塩化4-メチル-ベンゾイル(21μL, 0.157mmol)を加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、水を加えて反応を止め、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させて表題の化合物(50mg, 72%)を無色のオイルとして得た。MS (ES) m/e 404.2 (M+H)+。
DMF中のN-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド(50mg, 0.123mmol)に、水素化ナトリウム(5mg, 0.147mmol)を加えた。反応液を室温で15撹拌した後、1-(2-クロロエチル)-ピロリジン(20mg, 0.135mmol) (Tilfordら、J. Am. Chem. Soc.; 70; 1948; 4001)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、水を加えて反応を止め、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。有機層を合わせて水(1×20mL)、食塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて表題の化合物(30mg, 49%)を無色のオイルとして得た。MS (ES) m/e 501.4 (M+H)+。
3-ベンジル-5,6-ジメチル-2-[(R)-2-メチル-1-(2-p-トリル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-イル)-プロピル]-3H-ピリミジン-4-オン
a) 2-{2-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン
2-((R)-1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-4-オン(0.500g, 1.75mmol)および2H-イソインドール-2-アセトアルデヒド[2913-97-5] (0.661g, 3.50mmol)をジクロロエタン(20mL)に溶解した。氷酢酸(0.400mL, 0.70mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.942g, 4.40mmol)を加えた。反応液を、窒素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。NaHCO3(飽和水溶液)により反応を止め、EtOAc (3×)により抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 50-95%勾配)により精製して、表題の化合物(420mg, 0.92mmol)を得た。MS (ES) m/e 459 (M+H)+。
塩化p-トルオイル(0.033mL, 0.25mmol)をトルエン(2mL)に溶解して、DIPEA (0.093mL, 0.53mmol)、次いで2-{2-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン(0.100g, 0.22mmol)により処理した。反応液を110℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0〜55%勾配)により精製して、表題の化合物(0.075g, 0.13mmol)を得た。MS (ES) m/e 577 (M+H)+。
フタルイミド保護アミン、N-[(R)-1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-4-メチル-ベンズアミド(0.075g, 0.13mmol)を、70℃で12時間、ヒドラジン一水和物(0.013mL, 0.26mmol)のエタノール(1mL)溶液により処理した。反応液を濾過し、減圧濃縮し、トルエン(1mL)に溶解して、120℃で20時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、CH3CNに取り、逆相HPLC (YMC, ODS-A, 20分、5〜90%勾配、CH3CN:H2O, 0.1% TFA)により精製した。画分を集めて溶媒を蒸発させ、表題の化合物(0.016g)を透明なオイルとして得た。MS (ES) m/e 429.4 (M+H)+。
2-{1-[4-(2-アミノ-エチル)-2-p-トリル-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-プロピル}-3-ベンジル-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-4-オン
a) 2-{4-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-3-オキソ-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオン
DMF (15mL)中の2-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-3-ベンジル-5,6-ジメチル-3H-ピリミジン-4-オン(0.66g, 2.33mmol)に、2-(4-ブロモ-3-オキソ-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.69g, 2.33mmol, WO 89/10360に記載される方法により調製した)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.301g, 2.33mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、減圧濃縮し、EtOAc/H2Oに溶解し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を白色の泡として得た(1.04g, 89%)。MS (ES+) m/e 501 [M+H]+。
CH2Cl2 (14mL)中の2-{4-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-3-オキソ-ブチル}-イソインドール-1,3-ジオン(1.024g, 2.046mmol)に、トリエチルアミン(0.31g, 3.069mmol)および塩化p-トルオイル(0.474g, 3.069mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物を白色の泡として得た(0.885g, 70%)。MS (ES+) m/e 619 [M+H]+。
氷酢酸(15mL)中のN-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-N-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-オキソ-ブチル]-4-メチル-ベンズアミド(0.884g, 1.62mmol)に、酢酸アンモニウム(6.22g, 80.8mmol)を加えて、反応液を16時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和NaHCO3により塩基性にしてEtOAcにより抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題の化合物を淡黄色の泡として得た(0.371g, 38%)。MS (ES+) m/e 600 [M+H]+。
EtOH (14mL)中の2-(2-{1-[1-(1-ベンジル-4,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2-メチル-プロピル]-2-p-トリル-1H-イミダゾール-4-イル}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(0.371g, 0.619mmol)に、ヒドラジン一水和物(0.138g, 2.48mmol)を加えて、反応液を室温で72時間撹拌した。反応液を濾過して濾液を濃縮、乾固した。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)により精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.209g, 72%)。MS (ES)+ m/e 470 [M+H]+。
N-(3-アミノ-プロピル)-N-{(R)-1-[1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-5-フェニルアミノ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド
トルエン(0.30mL)中のN-(3-アミノプロピル)-N-{(R)-1-[1-ベンジル-5-ブロモ-4-イル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド(0.060g, 0.1mmol)に、アニリン(0.011mL, 0.12mmol)、NaO-tBu (0.013g, 0.14mmol)、Pd2DBA (0.003g, 0.0003mmol)および(S)-BINAP (0.005g, 0.0008mmol)を加えた。反応液を90℃で72時間撹拌し、減圧濃縮し、CH3CNに取り、逆相HPLC (YMC, ODS-A, 20分、5〜90%勾配、CH3CN:H2O, 0.1% TFA)により精製した。画分を集めて溶媒を蒸発させ、4N HCl/ジオキサンにより1時間処理して、逆相HPLC (YMC, ODS-A, 20分、5〜90%勾配、CH3CN:H2O, 0.1% TFA)により精製し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を透明な半固体として得た(0.008g)。MS (ES) m/e 538 (M+H)+。
材料および溶液:
・細胞:SKOV3、卵巣癌(ヒト)。
粘着性のSKOV3細胞を10 ml PBSで洗浄した後、2 mlの0.25%トリプシンを添加して37℃にて5分間インキュベートする。細胞をフラスコから、8 mlの培地(フェノールレッドを含まないRPMI+5%FBS)を用いてすすぎ落とし、新しいフラスコに移す。細胞濃度をコールターカウンター(Coulter counter)によって測定し、1000細胞/100μlとするために適当な細胞の量を算出する。培地細胞懸濁液(1000細胞/100μl)100μlを96ウェルプレートの全ウェルに入れ、続いて18〜24時間37℃にて湿度100%、CO2 5%でインキュベートし、細胞をプレートに付着させる。
高圧滅菌済みアッセイブロックの縦1列のウェルに、求められる最高濃度の400倍のテスト化合物の最初の2.5μlを入れる。400倍濃度の(400μM)トポテカン1.25μlを他のウェルに入れる(これらのウェルから得られる光学濃度は死滅細胞および溶媒のバックグラウンド吸光度として差し引くために用いられる)。DMSOを含まない培地500μlを、テスト化合物を入れたウェルに添加し、250μlをトポテカンのウェルに加える。培地+0.5% DMSOを残るすべてのウェルに250μl添加し、その中にテスト化合物を段階希釈して入れる。横列ごとに化合物含有培地をアッセイブロックから対応する細胞プレートへ(2連で)レプリカプレーティングする。細胞プレートを37℃、湿度10%、CO2 5%にて72時間インキュベートする。
プレートをインキュベーターから取り出し、40μl MTS/PMSを各ウェルに添加する。その後、プレートを37℃、湿度10%、CO2 5%にて120分間インキュベートし、続いて96ウェル分光光度計で5秒の振盪サイクル後に490 nmでODを読み取る。
対照(吸光度-バックグラウンド)に対して標準化された%を算出し、XLfitを用いて用量反応曲線を作成し、その曲線から、生存を50%まで阻害するために必要な化合物の濃度を決定する。本発明の化合物は上記の方法でテストした場合、活性を示す。
一般的に、上記の方法は、適切なR-またはS-立体配置の出発アミノ酸を選択することにより、実質的に純粋なまたは富化されたR-またはS-エナンチオマーを製造するために使用することができる。本発明のより好ましい化合物は、R2が結合している立体中心においてR-立体配置を有する化合物である。R:S混合物は、当業者に周知の方法によって、その構成要素である純粋なエナンチオマーに分離することができる。これには、光学的に純粋な酸(例えばジベンゾイル酒石酸)との反応によって生成するものなどのジアステレオマー誘導体の生成および分離が含まれる。あるいは、分離は、例えば以下の条件を使用するような、キラルクロマトグラフィーによって実施することができる:
カラム: Chiralcel OD 20 x 250 mm;
0.01% イソプロピルアミンを含む1:2 エタノール:ヘキサン中に約100 mg mL-1でサンプルをロード;
クロマトグラフィー条件: 0.01% イソプロピルアミンを含む1:2 エタノール:ヘキサンを用いた流速15 mL/分のアイソクラチック溶出;
254 nmでUV検出
例えば、富化されたエナンチオマーの3:1のR:S混合物を以下の条件を用いたキラルクロマトグラフィーによって純粋なエナンチオマーに分離した。
ヒト腫瘍細胞Skov-3(卵巣)を、ウェル当たり4.00細胞の密度で96ウェルプレートに蒔き、24時間付着させておいて、さらに24時間さまざまな濃度のピリミジノン誘導体で処理した。細胞を4% ホルムアルデヒドで固定し、抗チューブリン抗体(蛍光標識された二次抗体によって後に認識される)およびHoechst色素(DNAを染色する)によって染色した。
96ウェルプレートのウェル当たり1000-2500細胞の密度で細胞を96ウェルプレートに蒔き、24時間付着/増殖させた。その後、これをさまざまな濃度の薬物で48時間処理した。化合物を添加した時をT0と見なす。3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム(MTS)試薬(特許第5,185,450号)(Promega 製品カタログ #G3580, CeIlTiter 96(商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assayを参照されたい)を用いた、テトラゾリウムに基づくアッセイを使用して、T0での生存細胞の数、および48時間化合物に接触させた後に生き残った細胞数を測定した。48時間後に生残する細胞数を薬物添加時の生存細胞数と比較して、増殖阻害を算出することができた。
100 x [(Treated48 - T0) / (Control48 - T0)] = 50
となるが、ここで式中Treated48は処理された細胞の48時間での値であり、Control48は対照集団の48時間での値である。
化合物のKSP活性に対するIC50の測定は、ATPアーゼアッセイを使用する。次の溶液を使用する:溶液1は3 mM ホスホエノールピルビン酸カリウム塩(Sigma P-7127)、2 mM ATP (Sigma A-3377)、1 mM IDTT (Sigma D-9779)、5μM パクリタキセル(Sigma T-7402)、10 ppm 消泡剤289 (Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8 (Sigma P6757)、2 mM MgC12 (VWR JT4003-01)、および1 mM EGTA (Sigma E3889)で構成される。溶液2は1 mM NADH (Sigma N8129)、0.2 mg/ml BSA (Sigma A7906)、ピルビン酸キナーゼ 7U/ml、L-乳酸デヒドロゲナーゼ 10 U/ml (Sigma P0294)、100 nM KSP モータードメイン、50 μg/ml 微小管、1 mM DTT (Sigma D9779)、5 μM パクリタキセル(Sigma T-7402)、10 ppm 消泡剤289 (Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6.8 (Sigma P6757)、2 mM MgC12 (VWR JT4003-01)、および1 mM EGTA (Sigma E3889)からなる。溶液1を用いて化合物の段階希釈(8-12 二倍希釈)を96ウェルマイクロタイタープレート(Corning Costar 3695)に作製する。段階希釈した後に、各ウェルに溶液1が50μl入っている。各ウェルに溶液2を50μl添加して反応を開始する。これは、手動でマルチチャンネルピペッターを用いて行っても、自動液体処理装置を用いて行ってもよい。その後マイクロタイタープレートをマイクロプレート吸光度リーダーに移し、340 nmでの多数の吸光度の数値を、各ウェルについて速度の形式で記録する。観測された変化の速度はATPアーゼの速度に比例するが、これを化合物濃度の関数としてプロットする。取得されたデータは、非線形フィッティングプログラム(たとえばGrafit 4)を用いた下記の4パラメーターの等式により、標準的なIC50測定に適している:
ここでyは観測された速度であり、xは化合物濃度である。
Claims (56)
- 構造:
R1は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R2およびR2’は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択されるか;または、R2およびR2’は、一緒になって、場合により置換されている3〜7員の環を形成し;
R4およびR5は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル-、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル-、アルキルスルホンアミド、アルキルスルファニル-、カルボキシアルキル-、カルボキシアミド、アミノカルボニル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル、および場合により置換されているヘテロアリール-から選択されるか;または、R4およびR5は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている5、6もしくは7員の脂肪族炭素環を形成し;
R3は、場合により置換されているイミダゾリル-、場合により置換されているイミダゾリニル-、-NHR6;-N(R6)(COR7);-N(R6)(SO2R7a);および-N(R6)(CH2R7b)からなる群から選択され;
R7は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、R8O-、およびR14-NH-から選択され;
R7aは、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、およびR14-NH-から選択され;
R7bは、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R6は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロシクリル-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R8は、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択され;
R14は、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-または場合により置換されているヘテロアラルキル-である]
を有する、単一の立体異性体および立体異性体の混合物を含む化合物、
式Iの化合物の薬学的に許容される塩;
式Iの化合物の薬学的に許容される溶媒和物;または
式Iの化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R1が、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、および場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、場合により置換されているC1-C4アルキル-、場合により置換されているフェニル-C1-C4アルキル-、場合により置換されているナフタレニルメチル-、場合により置換されているフェニル-、およびナフチル-から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されているフェニル-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-、またはナフタレニルメチル-である、請求項3に記載の化合物。
- R1が、ナフチル-、フェニル-、ブロモフェニル-、クロロフェニル-、メトキシフェニル-、エトキシフェニル-、トリル-、ジメチルフェニル-、クロロフルオロフェニル-、メチルクロロフェニル-、エチルフェニル-、フェネチル-、ベンジル-、クロロベンジル-、メチルベンジル-、メトキシベンジル-、シアノベンジル-、ヒドロキシベンジル-、ジクロロベンジル-、ジメトキシベンジル-、またはナフタレニルメチル-である、請求項4に記載の化合物。
- R2およびR2’が、独立して、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、および場合により置換されているヘテロアラルキル-から選択されるか;または、R2およびR2’が、一緒になって、場合により置換されている3〜7員の環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R2が場合により置換されているC1-C4アルキル-であり、R2’が水素または場合により置換されているC1-C4アルキル-である、請求項6に記載の化合物。
- R2’が水素であり、R2が場合により置換されているC1-C4アルキル-である、請求項7に記載の化合物。
- R2が、メチル-、エチル-、プロピル-、ブチル-、メチルチオエチル-、メチルチオメチル-、アミノブチル-、(CBZ)アミノブチル-、シクロヘキシルメチル-、ベンジルオキシメチル-、メチルスルファニルエチル-、メチルスルファニルメチル-、およびヒドロキシメチル-から選択され、R2’が水素である、請求項8に記載の化合物。
- R2’が水素であり、R2がエチルまたはプロピルである、請求項9に記載の化合物。
- R2がi-プロピルである、請求項10に記載の化合物。
- R2またはR2’のいずれか一方が水素である場合は、他方が水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR2’の両者が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素;アシル-;アルコキシ;シアノ;カルボキシ、カルボキシアミド;アミノカルボニル-;低級アルキル-;1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されている低級アルキル;フェニル-;または1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素、シアノ、または1個以上の次の置換基:ハロ、低級アルコキシもしくはヒドロキシで置換されているメチルである、請求項14に記載の化合物。
- R5が、水素;アシル-、カルボキシ;カルボキシアミド、シアノ;低級アルキル;ハロ;ベンジル-;ピペロニル-;ナフチル-;フリル-;チエニル-;インドリル-;モルホリニル-;フェニル-;ベンゾジオキソリル-;または、1個以上の次の置換基:場合により置換されているアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ-、シアノ、ハロ、場合により置換されている低級アルキル-、場合により置換されている低級アルコキシ、場合により置換されている低級アルキルスルファニル、ヒドロキシもしくはチオで置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、メチル-;エチル-;ブロモ;カルボキシ;シアノ;フェニル-;ハロフェニル-;低級アルキルフェニル-;トリフルオロメチルフェニル-;低級アルコキシフェニル-;ジ(低級アルコキシ)フェニル-;ポリハロフェニル-;ハロ低級アルキルフェニル;フリル-;チエニル-;低級アルキルスルファニルフェニル-;チオフェニル-;アミノフェニル-;アミノカルボニルフェニル-;シアノフェニル-;ジ(低級アルキル)アミノフェニル-;ジ(低級アルキル)フェニル-;アセチルアミノフェニル-;アミノ置換低級アルキルフェニル-;ヒドロキシ置換低級アルキルフェニル-;ピペロニル-;ナフチル-;カルバモイル-;低級アルキルカルバモイル-;ベンジルカルバモイル-;フェニルカルバモイル-;メトキシメチルカルバモイル-;メトキシエチルカルバモイル-;ヒドロキシメチルカルバモイル-;ヒドロキシエチルカルバモイル-;インドリル-;オキザリル-;モルホリニル-;シアノ;カルボキシ;およびモルホリノカルボニル-である、請求項16に記載の化合物。
- R5が、水素、メチルまたはシアノである、請求項17に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている5、6もしくは7員の脂肪族炭素環を形成している、請求項1に記載の化合物。
- R3が場合により置換されているイミダゾリル-であり、R3が、式:
R9は、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルキル-、場合により置換されているアリール-C1-C4アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール-C1-C4アルコキシ、および場合により置換されているヘテロアリール-から選択され;
R10およびR11は、独立して、水素、場合により置換されているC1-C8アルキル-、場合により置換されているアリール-、または場合により置換されているアリール-C1-C4アルキル-である]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R9が、C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ-および/もしくはハロで置換されているフェニル;フェニル-;ベンジル-;チオフェニル-;またはC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ-および/もしくはハロで置換されているチオフェニル-である、請求項20に記載の化合物。
- R9が、1個以上のハロおよび/またはメチルで置換されているフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- R11が水素であり、R10が置換C1-C4アルキル-である、請求項20に記載の化合物。
- R11が水素であり、R10が、アミノメチル-、アミノエチル-、アミノプロピル-、アセチルアミノ-メチル-、アセチルアミノエチル-、ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル-またはベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル-である、請求項23に記載の化合物。
- R9が、メチレンジオキシフェニル-;C1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ-および/もしくはハロで置換されているフェニル;フェニル-;ベンジル-;チオフェニル-;またはC1-C4アルキル-、C1-C4アルコキシ-および/もしくはハロで置換されているチオフェニル-である、請求項25に記載の化合物。
- R9が、メチレンジオキシフェニル-;フェニル-;トリル-;メトキシフェニル-;またはハロメチルフェニル-である、請求項26に記載の化合物。
- R12、R12’、R13’およびR13が、独立して、水素または場合により置換されているC1-C4アルキル-である、請求項25に記載の化合物。
- R13’およびR13が水素である、請求項28に記載の化合物。
- R3が、-NHR6、-NR6(COR7)または-NR6(CH2R7b)であり、R6が、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアリール-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、および場合により置換されているヘテロシクリル-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6がR16-アルキレン-であり、R16が、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシル-、およびN-ヘテロシクリル-から選択される、請求項30に記載の化合物。
- R6が、場合により置換されている低級アルキル-、場合により置換されているシクロヘキシル-;ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキル-で置換されているフェニル;ベンジル-;ヘテロアリールメチル-;ヘテロアリールエチル-;ヘテロアリールプロピル-から選択される、請求項30に記載の化合物。
- R6が、メチル-、エチル-、プロピル-、ブチル-、シクロヘキシル-、カルボキシエチル-、カルボキシメチル-、メトキシエチル-、ヒドロキシエチル-、ヒドロキシプロピル-、ジメチルアミノエチル-、ジメチルアミノプロピル-、ジエチルアミノエチル-、ジエチルアミノプロピル-、アミノプロピル-、メチルアミノプロピル-、2,2-ジメチル-3-(ジメチルアミノ)プロピル-、1-シクロヘキシル-4-(ジエチルアミノ)ブチル-、アミノエチル-、アミノブチル-、アミノペンチル-、アミノヘキシル-、アミノエトキシエチル-、イソプロピルアミノプロピル-、ジイソプロピルアミノエチル-、1-メチル-4-(ジエチルアミノ)ブチル-、(t-Boc)アミノプロピル-、ヒドロキシフェニル-、ベンジル-、メトキシフェニル-、メチルメトキシフェニル-、ジメチルフェニル-、トリル-、エチルフェニル-、(オキソピロリジニル)プロピル-、(メトキシカルボニル)エチル-、ベンジルピペリジニル-、ピリジニルエチル-、ピリジニルメチル-、モルホリニルエチルモルホリニルプロピル-、ピペリジニル-、アゼチジニルメチル-、アゼチジニルエチル-、アゼチジニルプロピル-、ピロリジニルメチル-、ピロリジニルエチル-、ピロリジニルプロピル-、ピペリジニルメチル-、ピペリジニルエチル-、イミダゾリルプロピル-、イミダゾリルエチル-、(エチルピロリジニル)メチル-、(メチルピロリジニル)エチル-、(メチルピペリジニル)プロピル-、(メチルピペラジニル)プロピル-、グアニジノ-エチル-、グアニジノ-プロピル-、フラニルメチルおよびインドリルエチル-から選択される、請求項32に記載の化合物。
- R3が-NR6(COR7)であり、R7が、水素、場合により置換されているアルキル-、場合により置換されているアラルキル-、場合により置換されているヘテロアラルキル-、場合により置換されているヘテロアリール-、場合により置換されているアリール-、R8O-およびR14-NH-[式中、R8は、場合により置換されているアルキルおよび場合により置換されているアリールから選択され、R14は、水素、場合により置換されているアルキルおよび場合により置換されているアリールから選択される]から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7が、場合により置換されているアルキル-;アリール-;置換アリール-;ベンジル-;および場合により置換されているヘテロアリール-から選択される、請求項34に記載の化合物。
- R7が、エチル-、プロピル-、クロロプロピル-、ブトキシ、ヘプチル-、ブチル-、オクチル-、トリデカニル-、(エトキシカルボニル)エチル-、ジメチルアミノエチル-、ジメチルアミノメチル-、フェニル-、ナフチル-、ハロフェニル-、ポリハロフェニル-、シアノフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル-、ハロ(トリフルオロメチル)フェニル-、クロロフェノキシメチル-、メトキシフェニル-、カルボキシフェニル-、エチルフェニル-、トリル-、ヒドロキシメチルフェニル-;エチルフェニル-;ビフェニリル-、メチレンジオキシフェニル-、メチルスルホニルフェニル-、メトキシクロロフェニル-、クロロナフチル-、アセチルフェニル-、メチルハロフェニル-、トリフルオロメチルフェニル-、トリフルオロメトキシフェニル-、ブチルフェニル-、ペンチルフェニル-、メチルニトロフェニル-、フェノキシメチル-、ジメトキシフェニル-、フェニルビニル-、ニトロクロロフェニル-、ニトロフェニル-、ジニトロフェニル-、ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、ベンジルオキシメチル-、ベンジル-、フラニル-、ベンゾフラニル-、ピリジニル-、ピリジル-、インドリル-、メチルピリジニル-、メチルピリジル-、(3-カルバモイル)ピリジニル-[ニコチンアミド]、3-カルバモイル-6-メチルピリジニル-、キノリニル-、ピコリニル-、ピラゾリル-、ピラジニル-、メチルピラジニル-、モルホリノメチル-、メチルチオメチル-、メトキシメチル-、イミダゾリル-;イソキサゾリル-、メチル-イソキサゾリル-;ベンゾチアジアゾリル-;メチレンジオキシフェニル-、チエニル-、メチルチエニル-、メチル-ニコチンアミジル-;メチル-ピラジニル;ベンゾジオキソリル;およびメチル-チオフェニル-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7が、トリル-、ハロフェニル-、ハロメチルフェニル-、ヒドロキシメチルフェニル-、メチレンジオキシフェニル-、ホルミルフェニルまたはシアノフェニル-である、請求項36に記載の化合物。
- R3が-NR6(CH2R7b)であり、R7bが、C1-C13アルキル-;置換低級アルキル-;フェニル-;ナフチル-;シアノ、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;ビフェニリル-、ベンジルおよびヘテロシクリル-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R7bが、1個以上のハロ、メチル-、シアノ、トリフルオロメチル-、トリフルオロメトキシ、カルボキシもしくはメトキシカルボニル基で置換されているフェニル;ピペリジニル-;およびナフチル-から選択される、請求項38に記載の化合物。
- R7bが、ハロフェニル-、メチルハロフェニル-、ポリハロフェニル-、トリル-、ジメチルフェニル-、メトキシフェニル-、ジメトキシフェニル-、シアノフェニル-、トリフルオロメチルフェニル-、トリフルオロメトキシフェニル-、ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、カルボキシフェニル-、t-ブチルフェニル-、メトキシカルボニルフェニル-、ピペリジニル-、およびナフチル-である、請求項39に記載の化合物。
- R3が-NR6(SO2R7a)であり、R7aが、C1-C13アルキル-;フェニル-;ナフチル-;シアノ、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;ビフェニリルおよびヘテロアリール-から選択される、請求項39に記載の化合物。
- R7aが、ハロ、低級アルキル-、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシもしくはトリフルオロメチル-で置換されているフェニル;およびナフチル-から選択される、請求項41に記載の化合物。
- R2およびR2'が、それぞれ、R立体配置を有する立体中心に結合している請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 塩酸塩、リン酸塩またはシュウ酸塩である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬品添加物と、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物、その塩もしくは溶媒和物とを含む組成物。
- 式Iの化合物またはその薬学的な塩もしくは溶媒和物以外の化学療法剤をさらに含む、請求項45に記載の組成物。
- タキサンをさらに含む、請求項46に記載の組成物。
- ビンカアルカロイドをさらに含む、請求項46に記載の組成物。
- トポイソメラーゼI阻害剤をさらに含む、請求項46に記載の組成物。
- KSPキネシンの活性をモジュレートする方法であって、そのキネシンを、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む上記方法。
- KSPを阻害する方法であって、そのキネシンを、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む上記方法。
- 細胞増殖性疾患の治療方法であって、それが必要な被験体に、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法。
- 細胞増殖性疾患の治療方法であって、それが必要な被験体に、請求項45〜49のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む上記方法。
- 疾患が、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症からなる群から選択される、請求項52または53に記載の方法。
- 細胞増殖性疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- KSPキネシン活性に関連する障害を治療するための薬剤を製造するための、請求項55で規定される化合物の使用。
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