JP3486752B2 - キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、キナゾリン−４−オン誘導体、特に糖尿病
治療剤等の医薬化合物の合成中間体として、或いはそれ
自体糖尿病治療剤有効成分として有用な、新しいキナゾ
リン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
治療剤等の医薬化合物の合成中間体として、或いはそれ
自体糖尿病治療剤有効成分として有用な、新しいキナゾ
リン−４−オン誘導体の製造方法に関する。
従来技術
従来よりキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法とし
ては、例えばJ.Org.Chem.,41（10）,1763（1976）に記
載の方法が、一般に知られている。該方法は、ジアミド
誘導体を加熱して環化するものであるが、加熱温度が25
0℃以上と高温であるため、得られるキナゾリン−４−
オン誘導体の収率が極めて低くなり、副生成物も多くな
る欠点がある。
ては、例えばJ.Org.Chem.,41（10）,1763（1976）に記
載の方法が、一般に知られている。該方法は、ジアミド
誘導体を加熱して環化するものであるが、加熱温度が25
0℃以上と高温であるため、得られるキナゾリン−４−
オン誘導体の収率が極めて低くなり、副生成物も多くな
る欠点がある。
従って、本発明の目的は医薬品乃至その合成中間体と
して有用な一連のキナゾリン−４−オン誘導体を、より
高収率で且つ副生物の生成を抑制して、製造可能とする
新しい方法を提供することにある。
して有用な一連のキナゾリン−４−オン誘導体を、より
高収率で且つ副生物の生成を抑制して、製造可能とする
新しい方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、上記目的が下記方法
により達成されることを見いだし、ここに本発明を完成
するに至った。
により達成されることを見いだし、ここに本発明を完成
するに至った。
発明の開示
即ち、本発明は、一般式
〔式中R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン置換低級アル
キル基を、R5は置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を
有することのあるフェニル基、低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのある
フェニル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ低級アルキル基又は低級アルキニル基を、R6は低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又は置換基として低級アルキル基も
しくは基 （式中Ａは酸素原子又は単結合を、Ｚは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す）を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に係わ
る。
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン置換低級アル
キル基を、R5は置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を
有することのあるフェニル基、低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのある
フェニル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ低級アルキル基又は低級アルキニル基を、R6は低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又は置換基として低級アルキル基も
しくは基 （式中Ａは酸素原子又は単結合を、Ｚは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す）を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法に係わ
る。
特に、本発明によれば、塩基が３級アミンである上記
方法、ハロゲン化トリアルキルシランがクロロトリアル
キルシランである上記方法、塩基及びハロゲン化トリア
ルキルシランの使用量がそれぞれ３〜20当量である上記
方法、及び反応温度が０〜100℃である上記方法が提供
される。
方法、ハロゲン化トリアルキルシランがクロロトリアル
キルシランである上記方法、塩基及びハロゲン化トリア
ルキルシランの使用量がそれぞれ３〜20当量である上記
方法、及び反応温度が０〜100℃である上記方法が提供
される。
本発明方法により提供されるキナゾリン−４−オン誘
導体を表わす上記一般式において、R1〜R6で定義される
各基としては、次の各基を例示できる。即ち、ハロゲン
原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等を、低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を、それぞれ例示できる。
導体を表わす上記一般式において、R1〜R6で定義される
各基としては、次の各基を例示できる。即ち、ハロゲン
原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等を、低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を、それぞれ例示できる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−フェネチル、β−フェネチル、１−フェニル
プロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベ
ンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４
−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、２−ブロモ
−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−４−ブロモベ
ンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２−フル
オロ−４−クロロベンジル、２−ブロモ−４−クロロベ
ンジル、２−クロロ−４−ブロモベンジル、２−ヨード
−４−ブロモベンジル、３−クロロ−５−ブロモベンジ
ル、３−ブロモ−５−フルオロベンジル、３−クロロ−
５−フルオロベンジル、３−ヨード−５−ブロモベンジ
ル、３−クロロ−５−ヨードベンジル基等を例示でき
る。
とのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−フェネチル、β−フェネチル、１−フェニル
プロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベ
ンジル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４
−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、２−ブロモ
−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−４−ブロモベ
ンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２−フル
オロ−４−クロロベンジル、２−ブロモ−４−クロロベ
ンジル、２−クロロ−４−ブロモベンジル、２−ヨード
−４−ブロモベンジル、３−クロロ−５−ブロモベンジ
ル、３−ブロモ−５−フルオロベンジル、３−クロロ−
５−フルオロベンジル、３−ヨード−５−ブロモベンジ
ル、３−クロロ−５−ヨードベンジル基等を例示でき
る。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、１−メチ
ルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、2,2−ジメチルビ
ニル、２−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
基等を例示できる。
ルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、2,2−ジメチルビ
ニル、２−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
基等を例示できる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばトリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ
プロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペン
チル、トリデカフルオロヘキシル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ヨードメチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、
６−クロロヘキシル基等を例示できる。
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ
プロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペン
チル、トリデカフルオロヘキシル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ヨードメチル、２−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、
６−クロロヘキシル基等を例示できる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメ
チル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４
−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキ
シヘキシル基等を例示できる。
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメ
チル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４
−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキ
シヘキシル基等を例示できる。
低級アルキニル基としては、例えばエチニル、２−プ
ロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシ
ニル基等を例示できる。
ロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシ
ニル基等を例示できる。
フェニル環上にハロゲン原子を有することのあるフェ
ニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオキ
シ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、
４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、
６−フェニルヘキシルオキシ、４−クロロベンジルオキ
シ、３−クロロベンジルオキシ、２−クロロベンジルオ
キシ、４−ブロモベンジルオキシ基等を例示できる。
ニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオキ
シ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、
４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、
６−フェニルヘキシルオキシ、４−クロロベンジルオキ
シ、３−クロロベンジルオキシ、２−クロロベンジルオ
キシ、４−ブロモベンジルオキシ基等を例示できる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン基等を例示できる。
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン基等を例示できる。
Ｎ−アルキルカルバモイル基としては、例えばＮ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペン
チルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例
示できる。
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペン
チルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例
示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタ
ノイルオキシ基等を例示できる。
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタ
ノイルオキシ基等を例示できる。
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
ハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を有することの
あるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば
２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメ
チルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨ
ードフェニル、４−フルオロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、
４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、
４−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、４−クロロ−２−
メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４
−メトキシ−３−メチルフェニル、３−メトキシ−４−
メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、
２−クロロ−４−メトキシフェニル、3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メトキシフェニル基等を例示できる。
ハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個を有することの
あるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば
２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメ
チルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨ
ードフェニル、４−フルオロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、
４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、
４−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、４−クロロ−２−
メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４
−メトキシ−３−メチルフェニル、３−メトキシ−４−
メチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、
２−クロロ−４−メトキシフェニル、3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メトキシフェニル基等を例示できる。
また、R6で定義される基の内で、前述した置換基を有
することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピ
ルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニ
ル、４−ヘキシルフェニル、４−〔（ジエトキシホスホ
リル）メチル〕フェニル、３−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、２−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジメトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジプロポキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジイソプロポキシホス
ホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ジブトキシホスホ
リル）メチル〕フェニル、４−〔（ペンチルオキシホス
ホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ジヘキシルオキシ
ホスホリル）メチル〕フェニル、４−〔２−（ジエトキ
シホスホリル）エチル〕フェニル、４−〔３−（ジエト
キシホスホリル）プロピル〕フェニル、４−〔４−（ジ
エトキシホスホリル）ブチル〕フェニル、４−〔５−
（ジエトキシホスホリル）ペンチル〕フェニル、４−
〔６−（ジエトキシホスホリル）ヘキシル〕フェニル、
４−〔（エトキシフェニルホスホリル）メチル〕フェニ
ル、４−〔（メトキシフェニルホスホリル）メチル〕フ
ェニル、４−〔（フェニルプロポキシホスホリル）メチ
ル〕フェニル、４−〔（ブトキシフェニルホスホリル）
メチル〕フェニル、４−〔（ペンチルオキシフェニルホ
スホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ヘキシルオキシ
フェニルホスホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ベン
ジルオキシエトキシホスホリル）メチル〕フェニル、４
−〔〔（４−クロロベンジルオキシ）エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェチル、４−〔〔（３−クロロベンジル
オキシ）エトキシホスホリル〕メチル〕フェニル、４−
〔〔（２−クロロベンジルオキシ）エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェニル、４−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、３−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、２−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、４−〔２−（ジエトキシホス
ホリル）エトキシ〕フェニル、４−〔３−（ジエトキシ
ホスホリル）プロポキシ〕フェニル、４−〔４−（ジエ
トキシホスホリル）ブトキシ〕フェニル、４−〔５−
（ジエトキシホスホリル）ペンチルオキシ〕フェニル、
４−〔６−（ジエトキシホスホリル）ヘキシルオキシ〕
フェニル基等を例示できる。
することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、
４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピ
ルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニ
ル、４−ヘキシルフェニル、４−〔（ジエトキシホスホ
リル）メチル〕フェニル、３−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、２−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジメトキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジプロポキシホスホリ
ル）メチル〕フェニル、４−〔（ジイソプロポキシホス
ホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ジブトキシホスホ
リル）メチル〕フェニル、４−〔（ペンチルオキシホス
ホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ジヘキシルオキシ
ホスホリル）メチル〕フェニル、４−〔２−（ジエトキ
シホスホリル）エチル〕フェニル、４−〔３−（ジエト
キシホスホリル）プロピル〕フェニル、４−〔４−（ジ
エトキシホスホリル）ブチル〕フェニル、４−〔５−
（ジエトキシホスホリル）ペンチル〕フェニル、４−
〔６−（ジエトキシホスホリル）ヘキシル〕フェニル、
４−〔（エトキシフェニルホスホリル）メチル〕フェニ
ル、４−〔（メトキシフェニルホスホリル）メチル〕フ
ェニル、４−〔（フェニルプロポキシホスホリル）メチ
ル〕フェニル、４−〔（ブトキシフェニルホスホリル）
メチル〕フェニル、４−〔（ペンチルオキシフェニルホ
スホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ヘキシルオキシ
フェニルホスホリル）メチル〕フェニル、４−〔（ベン
ジルオキシエトキシホスホリル）メチル〕フェニル、４
−〔〔（４−クロロベンジルオキシ）エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェチル、４−〔〔（３−クロロベンジル
オキシ）エトキシホスホリル〕メチル〕フェニル、４−
〔〔（２−クロロベンジルオキシ）エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェニル、４−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、３−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、２−〔（ジエトキシホスホリ
ル）メトキシ〕フェニル、４−〔２−（ジエトキシホス
ホリル）エトキシ〕フェニル、４−〔３−（ジエトキシ
ホスホリル）プロポキシ〕フェニル、４−〔４−（ジエ
トキシホスホリル）ブトキシ〕フェニル、４−〔５−
（ジエトキシホスホリル）ペンチルオキシ〕フェニル、
４−〔６−（ジエトキシホスホリル）ヘキシルオキシ〕
フェニル基等を例示できる。
本発明方法における一般式（Ｉ）で表わされる化合物
（出発物質）の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒
中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作
用させることにより行なわれる。
（出発物質）の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒
中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作
用させることにより行なわれる。
ここで、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭
化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、ジクロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用できる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の３級アミンを好ましく使用し得
る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例
えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラ
ン、クロロエチルジメチルシラン、クロロジメチルプロ
ピルシラン、クロロブチルジメチルシラン、クロロトリ
プロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチ
ルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシラン
を好適に使用できる。
エン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭
化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、ジクロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用できる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等の３級アミンを好ましく使用し得
る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例
えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラ
ン、クロロエチルジメチルシラン、クロロジメチルプロ
ピルシラン、クロロブチルジメチルシラン、クロロトリ
プロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチ
ルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシラン
を好適に使用できる。
上記ハロゲン化トリアルキルシラン及び塩基の使用量
は、特に限定されないが、一般に１〜過剰当量、好まし
くは３〜20当量とするのがよく、反応は通常０〜100℃
で、0.5〜20時間程度で完了する。
は、特に限定されないが、一般に１〜過剰当量、好まし
くは３〜20当量とするのがよく、反応は通常０〜100℃
で、0.5〜20時間程度で完了する。
尚、本発明における出発物質は、例えば下記反応工程
式に示す方法により得ることができる。
式に示す方法により得ることができる。
〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｙはハ
ロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式において、化合物（Ａ）と酸ハロゲン
化物（Ｂ）との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下
で実施できる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族炭化水素乃至脂
肪族炭化水素類やジエチルエーテル等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、N,N
−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類を好適に
利用できる。
ロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式において、化合物（Ａ）と酸ハロゲン
化物（Ｂ）との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下
で実施できる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族炭化水素乃至脂
肪族炭化水素類やジエチルエーテル等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、N,N
−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類を好適に
利用できる。
酸ハロゲン化物（Ｂ）の使用量は、化合物（Ａ）に対
して等モル量〜少過剰量とし、脱酸剤の使用量は、化合
物（Ａ）に対して等モル量〜過剰量とするのがよい。反
応は、一般に０℃〜室温付近の温度条件下に0.5〜50時
間程度を要して行ない得る。
して等モル量〜少過剰量とし、脱酸剤の使用量は、化合
物（Ａ）に対して等モル量〜過剰量とするのがよい。反
応は、一般に０℃〜室温付近の温度条件下に0.5〜50時
間程度を要して行ない得る。
かくして、本発明によれば容易に高収率で所望のキナ
ゾリン−４−オン誘導体を収得できる。得られるキナゾ
リン−４−オン誘導体は、糖尿病治療剤などの医薬品合
成中間体として、またそれ自体糖尿病治療剤有効成分化
合物として有用である。
ゾリン−４−オン誘導体を収得できる。得られるキナゾ
リン−４−オン誘導体は、糖尿病治療剤などの医薬品合
成中間体として、またそれ自体糖尿病治療剤有効成分化
合物として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明方法
に出発物質として利用する化合物の製造例を参考例とし
て挙げ、次いで本発明方法の実施例を挙げる。
に出発物質として利用する化合物の製造例を参考例とし
て挙げ、次いで本発明方法の実施例を挙げる。
参考例 １
４−〔（ジエトキシホスホリル）メチル〕安息香酸2
7.2gをジクロロメタン60ml及びDMF2mlに懸濁させ、これ
に塩化チオニル13.1gを加えて１時間還流した。反応終
了後、放冷した反応混合物を、２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−５−クロロアニリン18.5gのピリジン50ml及
びジクロロメタン30ml溶液中に、氷冷下撹拌しながらゆ
っくり滴下した。滴下終了後、室温で48時間撹拌し、反
応混合物中に水50mlを加え、析出した結晶を濾取し、水
で充分洗浄後、乾燥して、ジエチル ４−｛〔５−クロ
ロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバ
モイル｝ベンジルホスホナート23.6gを得た。
7.2gをジクロロメタン60ml及びDMF2mlに懸濁させ、これ
に塩化チオニル13.1gを加えて１時間還流した。反応終
了後、放冷した反応混合物を、２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）−５−クロロアニリン18.5gのピリジン50ml及
びジクロロメタン30ml溶液中に、氷冷下撹拌しながらゆ
っくり滴下した。滴下終了後、室温で48時間撹拌し、反
応混合物中に水50mlを加え、析出した結晶を濾取し、水
で充分洗浄後、乾燥して、ジエチル ４−｛〔５−クロ
ロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル〕カルバ
モイル｝ベンジルホスホナート23.6gを得た。
実施例 １
参考例１で得られた化合物80g（182.3mmol）をトリエ
チルアミン221g（2184.0mmol）とジクロロメタン2000mm
olに溶かし、室温下に撹拌しながらクロロトリメチルシ
ラン87g（800.8mmol）をゆっくり滴下した。滴下終了
後、40℃で17時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を濃縮し、残渣に１規定塩酸1000mlを加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。粗結
晶をエタノール−水より再結晶して、目的とするジエチ
ル ４−（７−クロロ−３−メチル−４（3H）−キナゾ
リノン−２−イル）ベンジルホスホナート88.6gを得
た。
チルアミン221g（2184.0mmol）とジクロロメタン2000mm
olに溶かし、室温下に撹拌しながらクロロトリメチルシ
ラン87g（800.8mmol）をゆっくり滴下した。滴下終了
後、40℃で17時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を濃縮し、残渣に１規定塩酸1000mlを加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。粗結
晶をエタノール−水より再結晶して、目的とするジエチ
ル ４−（７−クロロ−３−メチル−４（3H）−キナゾ
リノン−２−イル）ベンジルホスホナート88.6gを得
た。
実施例 ２〜13
参考例１及び実施例１と同様にして、第１表及び第２
表に記載の各化合物を製造した。各表には、各化合物の
構造、融点及び収率を記載する。
表に記載の各化合物を製造した。各表には、各化合物の
構造、融点及び収率を記載する。
尚、表中Meはメチル基を、Etはエチル基を、Phはフェ
ニル基を示す。
ニル基を示す。
実施例14〜49
参考例１及び実施例１と同様にして、第３表及び第４
表に記載の各化合物を高収率で製造することができる。
表に記載の各化合物を高収率で製造することができる。
尚、表中Me、Et及びPhは前記に同じであり、iPrはイ
ソプロピル基を、Acはアセチル基をそれぞれ示す。
ソプロピル基を、Acはアセチル基をそれぞれ示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 239/90
C07D 239/91
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 〔式中R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ
基又はハロゲン置換低級アルキル基を、R5は置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子
から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル
基、低級アルキル基、フェニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は
低級アルキニル基を、R6は低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は置
換基として低級アルキル基もしくは基 （式中Ａは酸素原子又は単結合を、Ｚは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す）を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−４−オン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】塩基が３級アミンである請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】ハロゲン化トリアルキルシランがクロロト
リアルキルシランである請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】塩基及びハロゲン化トリアルキルシランの
使用量が、それぞれ３〜20当量である請求項１〜３のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項５】反応温度が、０〜100℃である請求項１〜
４のいずれかに記載の方法。
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| JP7-221518 | 1995-08-30 | ||
| JP7-232146 | 1995-09-11 | ||
| JP23214695 | 1995-09-11 | ||
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| JP3486752B2 true JP3486752B2 (ja) | 2004-01-13 |
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| JP51011797A Expired - Fee Related JP3486752B2 (ja) | 1995-08-30 | 1996-08-26 | キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法 |
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| MXPA04011074A (es) * | 2002-05-09 | 2005-06-08 | Cytokinetics Inc | Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos. |
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