TW200406387A - Compounds, methods and compositions - Google Patents

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Han-Jie Zhou
David J Morgans Jr
Steven David Knight
Kenneth A Newlander
Dashyant Dhanak
D Adams Nicholas
Gustave Bergnes
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Cytokinetics Inc
Smithkline Beecham Corp
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Description

200406387 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
計 線 200406387 A7 B7 五、發明說明（2 ) 驗’也包括喜樹鹼(camptothecin)類之異構酶I抑制劑。由 沒兩種展望而言，有絲***傳動素是新抗癌藥劑有吸引力 之標的。 有絲***傳動素是有絲***紡錘體組合及功能之必要 酵素，但通常不是其他微管結構之一部份，例如在神經過 私中有絲***傳動素在有絲***之所有期間中扮演必要 =角色，這些酵素是、、分子運動體〃，其將藉由Ατρ水 解釋放的能量轉化成驅動細胞體沿著微管方向性地移動之 機械力。足以用於此任務之催化性功能部位為一約34〇個 胺2酸之緊密結構。在有絲***期間，傳動素將微管整理 ^二極。構之有絲***紡錘體，傳動素中介染色體沿著紡 言之移動，以及在有絲***紡錘體中與有絲***特 :相有關的結構變化，有絲***傳動素功能之實驗性混亂 造成有絲***紡錘體之故障或功能異常，通常導致細胞週 期停止及細胞死亡。 山在有絲***傳動素中已鑑定出的是KSP，KSP屬於正 =端導向（plus end-directed)的微管運動體之演化上保留性 二,素一人知’其組合成為由反向平行的同型二聚體所組成 二四聚體。在有絲***期間，KSP與有絲***纺 二之微f結合’微量注射直接對抗聊之抗體至人類 可防止細中__體極之分離，其導致單極性 =體，且造成有^L並引發計畫性細胞死亡。 =1目關的傳動素在其他非人類的器官中會包捆反向平 订的被管並彼此相對地滑動，因而促使兩個紡錘體極分 _________ -4- 本紙張尺度適用標準(CN^^ # i 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 A7 _B7 _ 五、發明說明（3 ) 離。KSP也可居間影響後期B紡錘體之延長並集中微管在 紡錘體極。 已揭示人類 KSP (也稱為 HsEg5) (Blangy，et al.，Cell， 83:1 159-69 (1995); Whitehead，et al·，Arthritis Rheum” 39:1635-42 (1996); Galgio, et al·，J· Cell Biol·，135:339-414 (1996); Blangy，et al·，J· Biol. Chem·，272:19418-24 (1997); Blangy，et al” Cell Motil Cytoskeleton，40:174-82 (1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci.3 1 1 1:2551-61 (1998); Kaiser，et al·，JBC 274:18925-31 (1999); GenBank accession numbers: X85137, NM004523 and U37426)。且 KSP 基因 (TRIP5)之片段已被敛述（Lee，et al.，Mol Endocrinol.， 9:243-54 (1995); GenBank accession number L40372)。蟾屬 KSP 同系物(Eg5)以及 Drosophila KLP61 F/KRP1 30 已被報 導。 包括KSP之有絲***傳動素係為發現及發展新穎的抗 有絲***化學療劑之引人標的。因此，本發明之目標是提 供有效抑制KSP之化合物、組成物及方法。 【發明内容】 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明概述 根據上述目標，本發明提供可用於治療細胞增生疾病 之化合物。該等化合物為KSP抑制劑，特別是人類KSp 抑制劑。本發明也提供包含這類化合物之組成物，以及利 用這類化合物或組成物之方法，其可用於治療細胞增生疾 病0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五 、發明說明（4 ) 方面，本舍明係關於用於治療細胞增生疾病及用 於經由抑制KSP活性治療病症之方法。該方法係使用式J 代表之化合物：
式I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R1係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基…選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基_ 、及選擇地經取代之雜芳烷基 R2及R2’係獨立地選自氫、選擇地經取代之烷基…選 擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之芳燒基_、選擇地經 取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基或&及 R2’一起形成選擇地經取代之3_至7-員環； R3係選自選擇地經取代之咪唑基-、選擇地經取代之咪 唑咁基---NHR6 ; -N(R6)(COR7) ; -N(R6)(S02R7a);及一 N(R6)(CH2R7b)所組成之族群中； R4及R5係獨立地選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇 地經取代之烧氧基、鹵素、經基-、靖基、氰基、二烧基 胺基、烷基磺醯基-、烷基磺醯胺基、烷基硫烧基…叛基 烷基-、羧醯胺基、胺基羰基-、選擇地經取代之芳基…選 -6- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（5 ) 擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳烷基及選擇 地經取代之雜芳基或R4及R5與其專連接之碳原子一起 形成選擇地經取代之5-、6-或7-員脂族碳環； 116係選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳烷 基-、及選擇地經取代之雜環基-; 117係選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基-、選擇地經取代之雜芳烷基-、R80-及Rh-NH-; R7a係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基-、 選擇地經取代之雜芳烷基…及Rh-NH-; R7b係選自氫、選擇地經取代之烧基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基 R8係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之芳烷基…選擇地經取代之雜芳基-、及 選擇地經取代之雜芳烷基且
Rl4係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基_ 、及選擇地經取代之雜芳烷基-; (式I包括單一立體異構物及立體異構物之混合物）； 式I化合物之醫藥上可接受的鹽類； 式I化合物之醫藥上可接受的溶劑化物；或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 式I化合物之醫藥上可接受的 劑化物。 I㈣類之醫社可接受的溶 在-個方面’本發明係關於用於治療 =:! 了療的其他病症之方法，其軸 :丄Γ物;式1化合物之醫藥上可接受的鹽 的溶劑化物。這類疾病及病症包括癌症、增生、 心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 在另-方面’本發明係關於用於抑制KSP傳動辛之化 合物，該等化合物具有上述< J Μ 一 L 边式1之結構；式I化合物之醫 :上=㈣鹽類；幻化合物之醫藥上可接受的溶劑化 物；或式1化合物之醫藥上可接受的鹽類之醫藥上可接受 的，劑化物。本發明也關於醫藥組成物，其包含：有效醫 療量之式I化合物’·式；[化合物之醫藥上可接受的鹽類； 式y匕合物之醫藥上可接受的溶劑化物；或式α合物之 醫藥上可射的鹽類之醫藥上可接受的溶劑化物；以及一 或多種Μ賦形劑。在另_個方面，該組成物另外包含本 發明化合物以外之化學療劑。 在另-方面，本發明提供篩選可與财傳動素結合的 化合物之方法，例如，將取代或與本發明化合物之結合競 爭之化合物。该方法包括混合經標示之化合物、Ksp傳動 素及至少一種候選藥劑，且測量候選藥劑對KSp傳動素 之結合。 在另一方面，本發明提供篩選KSP傳動素活性的調節 本‘張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公爱） 200406387 A7 B7 五、發明說明（7) 劑之方法，該方法包括混合本發明化合物、KSP傳動素及 至少一種候選藥劑，且測量候選藥劑對KSP傳動素活性 之效應。 發明之詳細說明 定義 如用於本說明書中時，下列字及詞通常意欲係具有下 列所述意義，除非於内文中指明其等表示另外意義時。下 列縮寫及名詞具有下列所示意義： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ac = 乙醯基 BNB = 4-溴甲基-3-硝基苯甲酸 Boc = t-丁氧基魏基 Bu = 丁基 o = 環 CBZ = 碳苯甲氧基=苯甲氧基羰基 DBU = 二氮雜二環[5.4.0]十一 _7-烯 DCM = 二氯曱烷=亞甲基氯=CH2C DCE = 二氯乙烷 DEAD = 偶氮二羧酸二乙酯 DIC = 二異丙基碳化二亞胺 DIEA = N，N-二異丙基乙胺 DMAP = 4-N，N-二曱基胺基吡啶 DMF = N，N-二曱基曱醯胺 DMS〇 = 二甲基亞石風 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（8) DVB = 1，4-二乙烯基苯 EEDQ= 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喳咁
Et =乙基 ETOH =乙醇
Fmoc = 9-苐基甲氧基羰基 GC =氣體層析 HATU=〇-(7-氮雜苯并***-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁 六氟磷酸鹽 HMDS=六甲基二矽氮烷 HOAc =乙酸 HOBt =羥基苯并***
Me =甲基 mesyl =甲石黃酸基 MTBE=甲基第三丁基醚 NMO = N-甲基嗎咁氧化物 PEG =聚乙二醇
Ph =苯基
PhOH =齡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
PfP =五氟盼 PPTS =對甲苯磺酸吡錠
Py =卟匕口定
PyBroP =溴-三•吡咯啶基·六氟磷酸鱗 rt =室溫 sat’d =飽和 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（9 ) S- =第二 t- =第三 TBDMS =第三丁基二曱基矽烷基 TES =三乙基矽烷基 TFA =三氣乙酸 THF =四氫呋喃 TMOF=三甲基鄰甲酸酯 TMS =三曱基矽烷基 tosyl =對甲苯石黃酷基
Trt =三苯基甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 烷基係意欲包括線形、支鏈或環狀脂族烴結構及其組 合，該結構可為飽和或不飽和。低碳烷基係指具有1至5 個碳原子之烷基，較宜為1至4個碳原子。低碳烷基之實 例包括曱基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基…第二-及第 三-丁基等，較佳的烧基是C2G或更低碳烧基，更佳的烧基 是Cu或更低碳烧基。環烧基是烧基之次族且包括具有3 至13個碳原子之環狀脂族烴基。環烷基之實例包括環丙 基-、環丁基-、環戊基-、正莰基-、金剛基等。環燒基-燒 基-疋烧基之另一次族且係指經由非環狀烧基連接至母結 構之環烷基，環烷基-烷基-之實例包括環己基甲基…環丙 基甲基…環己基丙基-等。在此申請案中，烷基包括烧 基稀基及炔基；其係意欲包括乙稀基_、稀丙基…異戊 烯基-等。當指明具有特定碳原子數目之烷基時，係意欲 -11- 本、，氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200406387 A7
涵蓋具有鱗原子數目之所錢何異構物；因此，例如， ‘‘丁基，，表示包括正丁基-、第二丁基…異丁基及第三丁 基，丙基包括正丙基_、異丙基…及環丙基。 伸烷基-、伸烯基-及伸炔基_是烷基之另一次族，包括 汝烧基相同之g基，但在化學結構内具有兩個接點。伸烧 基之貫例包括伸乙基(-CH^CH2-)、伸丙基(-ch2CH2CH2-)、 一曱基伸丙基(-CH2C(CH3)2CH2_)及環己基伸丙基(_ 。同樣地，伸稀基之實例包括伸乙烯 基(-CH=CH-)、伸丙烯基(-Ch=CH-CH2-)及環己基伸丙烯基 (-CH-CHCE^C^Hi3)-)。伸炔基之實例包括伸乙快基(_ce C-)及伸丙炔基(-CH三CH-CH2-)。 環稀基為院基之次族且包括具有3至13個碳原子之不 飽和環狀烴基。環烯基之實例包括環己烯基-、環戊稀基 等。 炫氧基(alkoxy)或烧氣基(alkoxyl)係指透過一氧原子連 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 接至母結構之直鍵、支鍵或壞狀組悲或其組合之較佳包括 1至8個碳原子之烷基（亦即烷基基）。實例包括甲氧基_ 、乙氧基-、丙氧基-、異丙氧基-、環丙氧基-、環己氧基_ 等。低碳烷氧基係指含有一至四個碳原子之烷氧基。 逋基係指具有1至8個碳原子之直鏈、支鏈或環狀組 態或其組合、經由羰基官能連接至母結構之基。這類基可 為飽和或不飽和、及脂族或芳族，在醯基中的一或多個碟 可被氧、氮(如叛醯胺基）或硫取代，祇要連接至母結構之 點保持在羰基上。實例包括乙醯基—、苯甲醯基-、丙醯基- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406387 A7 B7 五、發明說明（11 ) 、異丁si基-、草酿基-、第三丁氧基幾基-、苯甲氧基幾 基、嗎福咁基羰基等。低碳醢基係指含有一至四個碳原子 之酸基。 胺基係指-NH2基’“經取代之胺基”一詞係指 NRR基，其中各R是獨立地選自包括：選擇地經取代之 烷基、選擇地經取代之烷氧基、選擇地經取代之胺基幾 基-、選擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之雜芳基-、選 擇地經取代之雜環基-、醯基-、烷氧基羰基…烷硫基—、 亞磺醯基及磺醯基，例如二乙胺基、曱基磺醯胺基、呋喃 基-氧基-磺醯胺基。 胺基羰基·係指-NReCORb、-NReC02Rb、或-NReCONRbRe 基，其中
Rb是Η或選擇地經取代之CrC6烷基、芳基、雜芳 基、芳基-C1-C4烧基-、或雜芳基-C1-C4烧基-;且
Re是氫或CrC4烷基；且 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 其中各選擇地經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 或多個獨立地選自CrC4烷基…芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C4烧基-、雜方基-C1-C4烧基-、C1-C4 4烧基、-〇c「C4 烧基、-〇Ci_C4烧基苯基、-C1-C4烧基-〇H、-OC1-C4鹵烧 基、i 素、-OH、-NH2、-CrC4 烷基-NH2、-N(CrC4 烷 基XCVQ 烷基）、-NHCCVQ 烷基）、-N(CrC4 烷基)(Ci-C4 烷基笨基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基(作 為雜芳基之取代基）、-C〇2H、-c(〇)ocrc4烧基、-CON(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONHCQ-Q 烷基）、- -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格.（210x297公釐） 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（12) C〇NH2、-NHCCOXCrQ 烧基）、-NHC(0)(苯基）、-N(crc4 烷基)C(0)(CrC4 烷基）、-N(CrC4 烷基)C(0)(苯基）、_ C(〇)CrC4烧基、-C(〇)CrC4烧基苯基、-C(0)CrC4鹵烧 基、_OC(〇)CrC4 烷基、-S〇2(crc4 烷基）、-so2(苯基）、_ S〇2(CrC4 虐烧基）、-S02NH2、-S〇2NH(CrC4 烧基）、-S〇2NH(苯基）、-NHS〇2(CrC4 烷基）、-NHS02(苯基)及-NHSC^Ci-C4函烧基)之取代基取代。 抗有絲***劑係指用於抑制或預防有絲***之藥劑， 例如藉由造成中期停止。部份抗腫瘤藥劑會阻斷增生且被 視為抗有絲***劑。 芳基及雜芳基係指5-或6-員芳族或雜芳族環，其含有 〇或I、4個分別選自〇、N或§之雜原子；二環9_或1〇_員 芳族或雜芳族環系統，其含有〇或丨_4個（或更多）分別選 二0、N或S之雜原子；或三環12-或14-員芳族或雜芳族 環，其含有0或1-4個（或更多）分別選自〇、N* s之雜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子。芳族卜至14—員碳環包括例如苯基-、萘基-、氫節 f…四嘴基-及场基，且至10-員芳族雜環包括例如咪 =…比咬基…引σ朵基…塞吩基_、苯并吼喃_基…噻 ^ 呋喃基_、苯并咪唑基…喳啉基-、異喳咁基-、喳 呤咁基…嘧啶基-、咄畊基-、四唑基及吡唑基。 a ^貌基-係指其中芳基部份經由烧基連接至母結構之 二^包括苯甲基_、苯乙基―苯基乙稀基…苯基稀丙 二μ 彡燒基-係指其中雜芳基部份經由烧基連接至母 之基，實例包括,基甲基_、Κ基甲基·、♦定基 本纸張尺度適用中國國 -14· 200406387 A7 B7 五、發明說明（I3 乙基等。 芳烧氧基-係指芳烧基。類似地，雜芳垸氧基_係 指雜芳烧基；芳氣基-係指-α芳基；醭氧基_係指-〇_醯 基，雜芳氣基-係指雜芳基，且雜環氧基-係指雜環 基（亦即芳烧基-、雜芳烧基-、芳基…酸基…雜環基—或雜 芳基經由氧連接至母結構）。 羧基烷基-係指-烷基-C00H。 羧醢胺基係指-C0NRbRe基，其中 Rb*H或選擇地經取代之Crc0烷基…芳基_、雜芳 基-、芳基-CrC4烷基-、或雜芳基-CrC4烷基_ ;且 Re是氫或CrC4烷基-;且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中各選擇地經取代之Rb基是獨立地未經取代或經一 或多個獨立地選自C1-C4烷基-、芳基…雜芳基…芳基_ C1-C4烧基-、雜芳基-C1-C4烧基-、C1-C4鹵烧基-、-〇Ci-C4 烷基-、-0CVC4烷基苯基-、-CrC4烷基-〇H、-〇CrC4鹵烷 基-、i 素、-OH、-NH2、-CrC4 烷基_ΝΗ2、-Ν(ίν(：4 烷 基)(CrC4 烷基）、_NH(CrC4 烷基）、-Nfi-Q 烷基 XCVC4 烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基(作 為雜芳基之取代基）、-C02H、-C(〇)OCrC4烷基-、-CON(CVC4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONH(CrC4 烷基）、-C〇NH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、-NHC(0)(苯基）、-N(CrC4 烷基)c(0)(crc4 烷基）、-N(CrC4 烷基)c(0)(苯基）、-c(〇)CrC4烷基、-C(〇)CrC4烷基苯基-、-C(〇)CrC4鹵烷 基-、-〇C(〇)CrC4 烷基-、-SC^CrQ 烷基）、-S02(苯基）、- -15- -------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 、發明說明 S〇2(CrC4 鹵烷基）、-S〇2NH2、-S02NH(CrC4 烷基）、-S〇2NH(苯基）、-NHS〇2(CVC4 烷基）、-NHS02(苯基)及-NHSC^CVC4齒烷基)之取代基取代。羧醯胺基係表示包括 胺甲醯基低碳烷基胺甲醯基苯甲基胺甲醯基苯基 胺甲酸基甲氧基甲基-胺甲醯基_;及類似物。 由素或鹵基係指氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及 属。二i芳基-、二i烷基-、三鹵芳基等係指芳基及烷基 鉍指定之多個鹵素(在此分別為2、2及3個）取代，但不必 頊為多個相同的鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基係在二鹵芳 基、之範圍内。 缝濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 雜環基係指其中一至四個碳經雜原子例如氧、氮或硫 取代之環烷基或芳基。在本發明範圍内的雜環基實例包括 吖丁啶基-、咪唑咁基-、吡咯啶基…吡唑基…吡咯基_、 吲哚基_、喳咁基…異喳啩基…四氫異喳唯基…苯并呋 南基…苯并二畤烷基_、苯并二氧基（當以取代基出現時， 通常稱為亞曱二氧基苯基_)、四唑基_、嗎福啩基…噻唑 基…咄啶基-、嗒畊基-、六氫吡啶基…嘧啶基_、噻吩基_ 呋喃基_、啐唑基_、噚唑啩基…異呤唑基…二畤烷基— 二四氫呋喃基等。“N-雜環基，，係指含氮的雜環基;雜環土基 :詞包括雜芳基-，其係雜環基-之次族。N，環基之實^ =括吖丁啶基-、4-嗎福咁基…4-硫嗎福啉基…卜六氫咄 啶基二1-吡咯啶基-、3-噻唑啶基一六氫吡畊基_及4_(3，‘ 一虱笨并啐畊基）。經取代之雜環基之實例包括4_曱基·i’一 六氫吼畊基及4_苯曱基_1_六氫吡啶基_。 -16- 本紙張尺度適用規格⑵0x29T^ 200406387 A7 --- B7 五、發明說明（15) 離去基或原子是在反應條件下可由起始物質裂開因而 促進特定部位反應之任何基或原子。除非另外說明，這類 基之合適實例為_素原子、曱確酷氧基、對_硝基苯績酸 氧基及甲苯石黃酸氧基。 選擇或選擇地係表示後續揭示之事件或情形可能或可 能不發生，且敘述包括該事件或情形發生之情況及沒有發 生之情況，例如，，選擇地經取代之烷基，，包括在此定義之 “燒基”及“經取代之烷基”。熟習該項技術者將瞭解關於含 有一或多個取代基之任何基，此基不意欲導入為位阻上不 可行及/或合成上無法實行及/或本質上不安定之任何取代 或取代模式。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 經取代之烷氧基係指其中烷基成份是經取代(也就是-〇·(經取代之烷基))之烷氧基，一合適的經取代之烷氧基是 聚烧氧基”或_〇(選擇地經取代之伸烧基)_(選擇地經取代 之燒氧基），且包括例如-〇CH2CH2OCH3之基及乙二醇醚類 例如聚乙二醇之基及-〇(CH2CH20)xCH3，其中X為約2-20 之整數，較佳為約2-10，且更佳為約2-5。另一合適的經 取代之炫氧基為經基烧氧基或-〇CH2(CH2)y〇H，其中y為 約1-10之整數，較佳為約1-4。 經取代之烷基-、芳基-及雜芳基-係分別指其中一或多 個（至多約5個，較佳至多約3個）氫原子經獨立地選自下 列之取代基取代之烷基-、芳基-及雜芳基-Ra、_〇Rb、-〇(CrC2：)：完基)〇-(作為芳基取代基）、-SRb、胍基、其中一 或多個胍氫原子經低碳烧基置換之胍基、_NRbRc、鹵素、 -17- ---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）一 _ 200406387 A7 B7 五、發明說明（l6) 氰基、硝基、-CORb、_C02Rb、-c〇NRbRc、-〇C0Rb、_ 〇C02Rb、-0C0NRbRc、_NRcC0Rb、-NRcC02Rb、_ NRcCONRbRc、-C〇2Rb、-C〇NRbRc、-NRcCORb、-SORa、· S〇2Ra、-S〇2NRbm-NRcS〇2Ra， 其中Ra是選擇地經取代之CrC6烷基-、芳基-、雜芳 基-、芳基-CrC4烷基-、或雜芳基-CrC4烷基-;
Rb是Η或選擇地經取代之CrC6烷基-、芳基-、雜芳 基-、芳基-CrC4烷基-、或雜芳基-CrC4烷基 Re是氫或C1-C4烧基-; 其中各選擇地經取代之Ra及Rb基為獨立地未經取代或經 一或多個獨立地選自CrC4烷基-、芳基-、雜芳基_、芳基_ C1-C4烧基-、雜芳基-C1-C4烧基-、C1-C4鹵烧基-、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基-、-OCrC4烷基苯基-、-CrC4烷基-OH、-〇CrC4鹵烷 基-、il 素、-OH、-NH2、-CrC4 烧基-NH2、-N(CrC4 院 基)(CrC4 烷基）、-NH(CrC4 烷基）、-N(CrC4 烷基)(CrC4 烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基(作 為雜芳基之取代基）、-C02H、-C(0)0CrC4烷基-、-CON(CrC4 烷基)(CrC4 烷基）、-CONH(CrC4 烷基）、-C〇NH2、-NHC^OXCVC^ 烧基）、-NHC(〇)（苯基）、-N(crc4 烷基)C(0)(CrC4 烷基）、-N(CrC4 烷基)C(0)(苯基）、-c(〇)crc4 烷基-、-c(o)crc4 烷基苯基-、-c(o)crc4 鹵烷 基-、-oc(o)crc4 烷基-、-S〇2(CrC4 烷基）、-S02(苯基）、-S〇2(CVC4 鹵烧基）、-S02NH2、-SOiNHCCrC^ 烧基）、-S〇2NH(苯基）、-NHS02(CVC4 烷基）、-NHS〇2(苯基)及- -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（17) NHS〇2(Ci-C4鹵烧基)之取代基取代。 硫烷基係指下列基：-s-(選擇地經取代之烷基）、-S· (選擇地經取代之芳基）、(選擇地經取代之雜芳基)及-S-(選擇地經取代之雜環基）。 亞磺醯基係指下列基：-S(0)-H、-S(〇)-(選擇地經取代 之烷基）、-s(o)-(選擇地經取代之芳基）、-s(o)-(選擇地經 取代之雜芳基）、-s(o)-(選擇地經取代之雜環基)及-S(0)-(選擇地經取代之胺基）。 磺醢基係指下列基：-S(02)-H、-s(o2)-(選擇地經取代 之烷基）、-S(02)-(選擇地經取代之芳基）、-s(02>(選擇地經 取代之雜芳基）、-S(02)-(選擇地經取代之雜環基）、-s(02)-(選擇地經取代之烷氧基）、-S(02)-(選擇地經取代之芳氧 基）、-S(〇2)-(選擇地經取代之雜芳氧基）、-S(〇2)-(選擇地經 取代之雜環氧基)及-s(02>(選擇地經取代之胺基）。 醫藥上可接受的盥類係指保留游離化合物的生物有效 性且非生物上不欲或不適合醫藥用途、與合適鹽或鹼形成 之鹽類’且包括醫藥上可接受的酸加成鹽及驗加成鹽。醫 藥上可接受的酸加成盥類包括衍生自無機酸例如氫氣酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸等及衍生自有機酸例如乙酸、 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水揚酸等之鹽類。 醫藥上可接受的驗加成鹽類包括衍生自無機鹼例如 鈉_、鐘、銨、妈、鎂、鐵、鋅、銅、龜、鋁鹽等之鹽 -19- 200406387 A7 B7 五、發明說明（l〇 類，特別之具體實例為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽，鹼加成鹽 也包括衍生自醫藥上可接受的有機無毒驗之鹽類，包括— 級、二級及三級胺類、經取代之胺類包括天然產生的經取 代之胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、 三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺之鹽類。 保護基具有在有機合成中習用相關之意義，亦即在多 官能基的化合物中選擇性阻斷一或多個反應部位，使得化 學反應可以選擇性地在另一個未保護的反應部位上進行且 在選擇性反應完成後可容易地將此基去除。多種保護基被 揭示例如於 Τ·Η· Greene and P.G.M· Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，New
York (1999)，其整份併於本文中以供參考。舉例而言，經 基保護之形式是存在於化合物中的至少一個經基經經基保 遵基保護。同樣地’胺及其他反應性基可以類似地被保 護。 溶劑化物係指溶劑與式I化合物或其鹽類相互作用形 成的化合物，式I化合物或其鹽類之合適的溶劑化物是醫 藥上可接受的溶劑化物，例如水合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印制衣 許多在此揭示的化合物含有一或多個不對稱中心（例 如，與R2及R2，連接的碳，其中R2不同於R2，)且可因而 得到鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式， 其絕對立體化學可定義成(R)_或(S)-。本發明係包括全部這 些可能的異構物，包括消旋混合物、純光學形式及中間物 混合物。具光學活性之(R)_及(S)-異構物可使用對掌性合成 -20- 本紙張尺度中國國家標準(CNS)A4規格⑵0 x 297公髮^ ~ 200406387 A7 __ B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 發明說明（β) 基㈣她㈣或對掌性試難備，或制習用技術使其解 離。當在此敘賴化合物含有㈣雙鍵錢何不對稱之其 他中心時，除非另外說明’該等化合物意欲同時包括E及 Z幾何異構物。同樣地，也意欲包括全部互變·物形式 及旋轉異構物。 當需要時，R-及S-異構物可經由熟習此技術中已知的 方法解離，例如經㈣麟鏡像㈣性㈣或複合物，其 可經由例如結晶法分離；經由形成非鏡像異構性衍生物其 可經由例如結晶法、氣體，賴或液體層析法分離；使一 種鏡像異構物與鏡像異構物專—㈣試劑進行選擇性反 應’例如催化性氧化或還原，隨後分離改良及未改良的鏡 像異構物；或在對掌性環境中的氣體_液體或液體層析 去’例如在對|性載體上，如含鍵結對掌性配體之石夕勝或 在對掌性溶劑存在下。將瞭解到的是，當經由其中一種上 述方法將所欲鏡像異構物轉化成另一種化學形式時，可能 需要其他步驟以釋放所欲鏡像異構性形式。或是，特定的 鏡像異構物可使用光學活性試劑、物質、觸媒或溶劑經由 不對稱合成法合成，或使一種鏡像異構物經由不對稱轉化 法轉化。 本發明之化合物 本發明係關於一類之新穎化合物，其可被敘述為嘴。定 酮衍生物類，其係一或多種有絲***傳動素之抑制劑。藉 由抑制有絲***傳動素而非其他傳動素(例如運載傳動 素），可達成細胞增生之特定抑制作用。不意欲侷限在任 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 五、發明說明（2〇 ) 何理論，本發明係利用發現擾亂有絲***傳動素功能造成 有絲***紡錘體之畸形或功能異常，其經常導致細胞週期 停止及細胞死亡。根據本發明之一個具體實例，在此敘述 之化合物會抑制有絲***傳動素KSp，特別是人類Ksp。 在另一個具體實例中，該等化合物會抑制有絲***傳動素 KSP、以及調節一或多種選自包括下列之人類有絲***傳 動素· HSET (見美國專利案號6,361，993，其併於本文供 參考）；MCAK (見美國專利案號6,331，424，其併於本文供 苓考）；CENP-E (見PCT公告案號WO 99/13061，其併於 本文供參考）；Kif4 (見美國專利案號6,44〇,684，其併於本 文供茶考）；MKLP1 (見美國專利案號6,448,025，其併於 本文i、參考），Kifl5 (見美國專利案號6,355,466，其併於 本文供參考）；Kid (見美國專利案號6,387,644，其併於本 文供芩考）；Mppl、CMKrp、Kinl-3 (見美國專利案號 6,461，855，其併於本文供參考）；Kip3a (見pCT公告案號 0 01/96593，其併於本文供參考）；幻㈣（見美國專 號6,492，151，其併於本文供參考）；及^刪。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 與傳系包括使本發明之抑制劑
+、甘 頒傳動素，更特別是人類KSP 或其片I又及變種。抑制作 V,, 乍用可為KSP傳動素之ATP水解 活〖生及/或有絲***紡錘辦 鮮 體被破抒體形成活性，使得有絲***紡錘 體被破壞，也可破壞減數***纺錘體。 本:明=提供有絲***傳動素之抑制劑， 且尤其是人類KSP，用趴、Λ ^ 用於治療與細胞增生相關的病症。在 -22- X 297公釐） 本紙張尺度翻中關家標準(CNS)A4 ^"7^ 200406387 A7 B7 五、發明說明（2 1 此敘述之化合物、組成物及方法可有不同的選擇性且係用 於治療細胞增生之疾病’包括但不限於癌症、增生、再狹 窄、心臟肥大、免疫病症、真菌病症及發炎。 因此，本發明係關於使用式I代表的化合物之方法：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
式I 其中
Ri係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基·、選擇地經取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基-; R2及R2’係獨立地選自氫、選擇地經取代之烷基-、選 擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經 取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基或R2及 R2’一起形成選擇地經取代之3-至7-員環； R3係選自包括選擇地經取代之味唾基-、選擇地經取代 之咪唑咁基---NHR6 ; -N(R6)(COR7) ; -N(R6)(S〇2R7a); 及-N(R6)(CH2R7b);
R6係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基_、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳燒 基-、及選擇地經取代之雜環基S -23_ 一 - _ - _ ....... … ------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7
五、發明說明GO 尺7係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基一選擇地經取代之雜芳基_ 、選擇地經取代之雜芳烧基-、R8〇-及R14-NH , R7a係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 某-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基… 選擇地經取代之雜芳烧基-、及RH-NH-; R7b係選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜方烧基-; r8係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基一及 選擇地經取代之雜芳烧基s R14係選自氫、選擇地經取代之院基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烧基選擇地經取代之雜芳基_ 、及選擇地經取代之雜芳烷基且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4及R5係獨立地選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇 地經取代之烷氧基、iS素、羥基-、硝基、氰基、二烷基 胺基、烷基磺醯基-、烷基磺醯胺基、烷基硫烷基_、鲮基 烧基-、胺基、胺基幾基-、選擇地經取代之芳基_、選 擇地經取代之方烧基-、選擇地經取代之雜芳烧基及選擇 地經取代之雜芳基或R4及Rs與其等連接的碳一起形成 選擇地經取代之5-、6-或7-員脂族碳環； 包括單一立體異構物及立體異構物之混合物； 式I化合物之醫藥上可接受的鹽類； -24- 200406387 A7 B7 五、發明說明（23 ) 式I化合物之醫藥上可接受的溶劑化物； 或式I化合物之醫藥上可接受的鹽類之醫藥上可接受的 溶劑化物。在一特別之具體實例中，化及汉2,連接之立體 對掌（stereogenic)中心係具R組態。 命名 式I化合物可以下述方式被命名及編號（例如，使用
AutoNom 2·1 版或 ISIS-DRAW，各利用 IUPAC 命名系 統）。舉例而言，下式化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦即，根據式I之化合物，其中心為苯甲基-，R2為丙基 (或異丙基），R2,為氫；R3為一N(R6)(COR7) ; R4為甲基-; R5為氫；R6為胺基丙基-;且R7為對甲苯基，可被命名為 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（24 ) N-(3-胺基-丙基)-Ν-[ 1 -(1 -苯甲基-4-甲基-6-氧代-1，6 -二氮_ 嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺。 同樣地，下式化合物
亦即，根據式I之化合物，其中心為苯甲基-，R2為乙基-，R2,為氫；R3為經取代之咪唑基-;且R4及R5為氩，可 被命名為3-苯曱基-2-[l-(2-甲基-咪唑-1-基)-丙基]-3H-嘧 口定-4-酿1 〇 下式化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（25 )
經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 亦即，根據式I之化合物，其中Rl為苯曱基-，R2為異丙 基_，R2,為氫；為-N(R6)(COR7) ; R6為胺基丙基-;仏為 對甲苯基；且R4及R5與其等連接之碳一起形成6_員碳 環，可被命名為N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(3-苯甲基-4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫-咹唑啉-2-基)-2-甲基-丙基]_4_甲基-苯甲醯 胺。 合成反應參數 式I化合物可根據參照如下反應流程所敘述之程序而製 備。 除非另外指明，π溶劑”、π惰性有機溶劑”或”惰性溶劑 ”一詞係表示在敘述與其相關的反應條件下為惰性之溶劑 [包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫吱喃(“THF”）、二甲基甲 醯胺(“DMF”）、氯仿、二氯甲烧、二***、甲醇、。比。定 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 26 五、發明說明 料朗，在本發贬應巾使㈣溶劑為㈣ q.s.’’-詞係指添加足以制所述的功能， 達到所欲體積（亦即100%)之量。 吏溶液 通常，紐之自旨類可藉由傳統的§旨化方法 製備貌基自旨可藉由將必須的紐以適#的鱗’例如 在酸性條件下進行。同樣地，醯賴可使料通常 方法製備，例如醯賴可藉由將經活化的驗二知化 處理而製備。或是，低碳絲關㈣之fs旨可經Z胺 而得到所欲的軸，視需要在三甲基贿在下，根據 於 Tetrahedron Lett· 48, 4171-4173,（1977)之方法製備。攻逃 基可以院基酯被保護，例如曱酯，該酯類可使用習用方法 製備及移除，一種將曱酯轉化成羧基之方便方法係使用氫 氧化鋰水溶液。 里 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在此提及的化合物之鹽類及溶劑化物可如需要根據藉 由δ亥項技術中習用之方法製備。例如，如果本發明化合物 為酸’所欲的鹼加成鹽可藉由將游離酸以無機或有機驗例 如胺（一級、二級或三級）；鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物等 處理而製備。合適的鹽類之說明性實例包括衍生自胺基酸 例如甘胺酸及精胺酸；氨；一級、二級及三級胺例如乙二 胺及環狀胺類，例如環己胺、六氫σ比咬、嗎福π林及六氫ir比 畊之有機鹽類；以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、 銅、鋅、銘及鋰:之無機鹽類。 如果化合物為驗，所欲的酸加成鹽可藉由此項技術已 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 _ B7 五、發明說明（27) 知的合適方法製備，包括將游離鹼以無機酸例如氫氯酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或以有機酸例如醋酸、馬來 酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、扁桃酸、丙酮酸、草酸、 乙醇酸、水楊酸、吡喃甙基酸例如葡糖盤酸或半乳糖酸 酸、α-羥基酸例如檸檬酸或酒石酸、胺基酸例如天冬胺 酸或穀胺酸、芳族酸例如苯曱酸或肉桂酸、磺酸例如對甲 苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸等處理而製備。 在此敘述的化合物及中間物之分離及純化若需要時可 藉由任何合適的分離或純化方法進行，例如過漶法、萃取 法' 結晶法、管柱層析法、薄層層析法或厚層層析法或這 些方法之組合。合適的隔離及分離方法之特定說明可參見 下列實例而得，但是，當然也可使用其他相當的隔離或分 離方法。 式I化合物之合成 式I化合物可藉由參照如下反應流程之之程序而製備。 反應流程之簡單說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程1說明其中R3為-N(R6)(C〇R7)的式I化合物 之合成。 反應流程2說明說明式205化合物之合成，其可作為 合成式I化合物之中間物。 反應流程3說明其中R3為-N(R6)(S〇2R7a)的式ί化合物 之合成。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（28) 反應流程4說明其中R3為-N(R6)(CH2R7b)的式I化合物 之合成。 反應流程5說明其中R3為選擇地經取代之咪唑基-的 式I化合物之合成。 反應流程6說明其中R3為選擇地經取代之咪唑基-的 式I化合物之替代合成。 反應流程7說明其中R3為選擇地經取代之咪唑啉基-的 式I化合物之合成。 反應流程8說明其中R3為選擇地經取代之咪唑啉基-的 式I化合物之替代合成。 反應流程9說明式907化合物之合成，其可作為合成 式I化合物之中間物。 反應流程10說明式907化合物之替代合成，其可作為 合成式I化合物之中間物。 反應流程11說明式1103化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程12說明式1203化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程13說明其中R4為-(C〇)NH2或-CN的式I化 合物之合成。 反應流程14說明式1405化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程15說明式1505化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（29 反應流程16說明式1605化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程17說明其中115為溴或苯基的式I化合物之合 成。 反應流程18說明其中R5為-CN或-(CH2)NH(C〇)CH3 的式I化合物之合成。 反應流程19說明其中R3為-N(R6)(COR7)且R7為-OR9 的式I化合物之合成。 反應流程20說明其中R3為-N(R6)(COR7)且R7為-NHR14的式I化合物之合成。 反應流程21說明式2103化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程22說明式2205化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程23說明式2305化合物之合成，其可作為合 成式I化合物之中間物。 反應流程24說明其中R3為-N(R6)(C〇R7)的式I化合物 之合成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程25說明其中R3為-N(R6)(COR7)的式I化合物 之合成。 反應流程26說明其中R3為選擇地經取代之咪唑咁基的 式I化合物之替代合成。 反應流程27說明其中R3為選擇地經取代之咪唑基-的 式I化合物之替代合成。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 ---------B7 五、發明說明（3〇) 反應流程28說明其中R5為選擇地經取代之胺基的式I 化合物之合成。 起始物質 選擇地經取代之式101的β-酮基醯胺及其他反應物為 市面上叮传·者’例如由AldHch chemical Company， Milwaukee，WI得到，或可容易由熟習該項技術者使用經 常使用的合成方法而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（31 反應流程1 〇 〇 nh2 〇 步驟1 101 r5 r5 103 〇 〇 r2. r5、 103
NHPG 步驟2 R2, 〇
105 NHPG 105 步驟3 r2. 106
106 NHPG 〇 R5\ /R1 步驟4 nt 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2. ,r2 107 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（32 107 步驟5 r ο Rs
R2· 109
O 為
Re 109 步驟6 110
Ry r2· #R2
O > 110 步驟7 111
,r2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、r6 式103之製備 參照反應流程1，步驟1，將選擇地經取代之乙醯乙醯 胺（式101化合物）或乙醯乙酸酯於惰性有機溶劑（例如二甲 苯)之化合物加入裝配乾冰回流冷凝器之燒瓶中。將所得 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 --- B7五、發明說明（33) 混合物加熱至喊且以魏持續清洗約3小時且接著冷 部至室溫。肢應混合物過濾且使濾液在減壓下濃縮。 =選擇地經取代W巴豆酿胺(式⑽化合物)分離且純 式1〇5之製備 參照反應錄卜步驟2，將·生之乙氧化納加入式 103化合触龍量(較麵1.1當量m纽賴的α_胺基 酸醋（式104化合物，較佳其中保護基PG為㈣於乙酵之 混合物中。將所得溶液於回流加熱數小時。將產物式105 嘧啶酮分離且純化。 式106之製備 #參照反應流程卜步驟3，將過量(較佳約1.2當量)之 氫化鐘加人式1()5錢峡極性、非f子性溶劑例如二崎 烧之溶液中，㈣時_室溫。將所㈣浮_摔15分 鐘，接著加入稍過量(較佳約1.1當量)之具有RrX結構 (其中X為離去基，較佳為甲苯賴鹽，且Ri為如上定義 者）的化δ物使反應混合物在回流加熱約20-24小時。將 產物式106嘧咬酮分離且純化。 式之製備 參照反應流程1，步驟4，將式106化合物之胺基保護 基移除。例如，將三氟乙酸加入式1〇6啼咬酮（其中胺基 保護基PG為B0C)於極性、非質子性溶劑例如二氯甲烷之 溶液中，同時維持溫度於〇°C。然後，將所得溶液在室溫 授摔一小時且在真空下濃縮。將產物式107化合物分離， -35-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 200406387 A7 B7 五、發明說明（34) 且用於下一步驟而不須另外純化。熟習此技術者將容易瞭 解使用此技術中已知的條件可達到保護基之移除，參見如 Greene，et aL ’ 如上所述。 式109之製備 參照反應流程1，步驟5，將稍過量(較佳約1 ·2當量） 之含有R6,的醛(亦即具有式R0，CHO的化合物，其中 R^’CH2·相等於R0，且R0為如上所述，或為對取代基例如 (3-氧代-丙基)-胺基甲酸第三丁酯之經保護的前質）及還原 劑例如三乙醯氧硼氫化鈉連續加入式1〇7嘧啶酮溶液中。 將所得混合物攪拌數小時。將產物式109嘧啶_分離且純 化。 式110之製備 參照反應流程1，步驟6，將R7乙醯氣(例如 C1-C(0)_R7，其中R7為如上所述)加入式1〇9嘧啶_及胺 驗例如一異丙基乙胺於惰性、非質子性溶劑例如二氣曱统 之溶液中。將所得溶液在氮氣下於室溫攪拌數小時。將產 物式110喊咬酮分離且純化。 式hi之製儀 視情況而定，接著移除式110化合物上的任何保護 基。例如，若R0包含保護胺，其中保護基為B〇c基時， 則參照反應流程1步驟7，將三氟乙酸加入式11〇嘧啶酮 於惰性、非質子性溶劑如二氯甲烷之溶液中，同時保持反 應在室溫。以例如TLC監測反應。在完成時，將產物式 111嘧啶酮分離且純化。 工 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 計 線 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 Α7 五、發明說明（35) 式光學活性化合物之製備 ^本發明之特定化合物中，特定之立體組態(例如⑻異 構物)在112連接的立體對掌中心可為較佳者。光學活性化 =可藉由此技射已知的方法製備。例如，將式107胺 =解於惰性有機溶劑(例如IPA)中且溫熱至㈣。在另一 令器中’將解離劑(例如二苯甲酿基_D·酒石酸)溶解，較佳 溫熱溶劑中，·然後迅速添加（同時授拌)至溫熱的 田冷、文。將反魏合物放置經由在持㈣拌下冷卻至室 if j6小時而結晶。將所欲異構物例如（R)異構物分離 亚砘化。 一 ^使式I化合物合紅其錄述_，應瞭解不論是單 、構物或異構物之混合物可用於得到對應的產物。 反應流程2
步驟1
0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 R?· 203 +
EtO〆
NHPG 204
Rs> 步驟2 205 R2. -R2
NHPG -37- 本紙張尺度賴^iiiicNS)A4 5^7210 χ 297公楚) 200406387 A7 B7 五、發明說明（36 ) 式203之製備 參照反應流程2，步驟丨，將式2〇1選擇地經取代之卜 酮基胺於惰性有機溶劑(例如二甲苯）中之混合物加入配置 乾冰回流冷凝器之燒瓶中。將所得混合物於回流加熱且持 續以氨氣清洗約5小時、接著冷卻至室溫。使反應混合物 過濾且使濾液在減壓下濃縮。將產物(選擇地經取代之式 203化合物）分離且用於下一步驟而不須另外純化。 式205之製備 裝 計 參照反應流程2，步驟2，將新產生的乙氧化鈉加入式 203化合物及稍過量(較佳約hl當量）的適當經保護胺基 酸酯（式204化合物，且更佳為其中Pg為b〇c之式204化 合物)於乙醇之混合物中。將所得溶液於回流加熱數小 時，將產物式205嘧唆酮分離且純化。 反應流程3 線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 五、發明說明（37 )
參照反應流程3，將具有式cl_s(0)2_R7a4 〇_(s(〇)r Rh)2 (其中R?a為如上所述)之化合物加入式1〇9嘴咬網2及 胺鹼例如二異丙基乙胺於極性、非質子性溶劑例如二氣 貌之溶液中。將所得溶液於氮氣下在室溫授拌數小時' 產物式302嘧啶酮分離且純化。 、 反應流程4
〇 /NH R2
V Ν· 109 402 fv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參照反應流程4，將具有式X_CH2_R7(其中R7為如上 所述，且X為離去基(較佳為幽化物))之化合物加入式1〇9 嘧啶酮及胺驗例如二異丙基乙胺於極性、非質子性溶劑例 如二氯甲烷之溶液中。將所得溶液於氮氣下在室溫或加熱 攪拌數小時，將產物式402嘧啶酮分離且純化。反應流程5 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） ,Ri R2· r2 R7b
200406387 A7 B7 五、發明說明（38) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式503之製備 參照反應流程5，步驟1 ’將一當量的選擇地經取代之 適當經保護的醛（其中該酸另外包含一離去基，較佳為鹵 化物）在鹼(例如碳酸鉀)存在下加入溶於極性、非質子性溶 劑（例如DMF)之式107選擇地經取代的化合物中。將溶液 在回流加熱，並監測反應之完成（如藉由TLC)。使反應混 合物冷卻，並將對應的選擇性經取代之式503喊咬_分離 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（39 ) 且純化。 式505之製備 參照反應流程5，步驟2，將約1.5莫耳當量之119氣 化醯例如C1-C(0)-R9 (其中％為在此所述)在約ι·5莫耳當 量胺鹼（例如三乙胺）存在下加入於惰性溶劑（例如二氣曱烷） 之選擇地經取代的式503化合物中。在授拌下於室溫進行 反應4至24小時期間。藉由例如TLC監測反應之完成。 將對應之式505化合物分離且純化。 式507之製備 參照反應流程5，步驟3 ’將式5〇5化合物及過量乙酸 錄於乙酸之溶液於回流加熱W小時。藉由例如EC監測 反應之完成。將對應之式507化合物分離且純化。 〇 反應流程6 r5、 步驟1 R2· r2· R4 ,r2 107 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 r5、
FV ,R2 -N、 .R9 200406387 A7 B7
五、發明說明（40 ) 605 步称3 〇
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式603之製備 參照反應流程6，步驟1，將式107化合物、气 R10(CO)CH2X(其中X為鹵化物)之α·鹵基_試劑、$及約— 當量的鹼(例如碳酸鉀)於極性、非質子性溶劑例如dmf之 懸浮液在室溫下攪拌。以水稀釋反應物，日κ， ι所得固體式 603化合物係用於後續步驟而不須另外純化。 式6〇5之製備 參照反應流程6,步驟2,將式603化合物、約一合量 的胺鹼例如三乙胺及約一當量的氯化醯(例如式R9_c〇&里 化合物）於有機溶劑例如二氯甲烷之溶液在室溫下攪拌數 】時。藉由例如TLC監測反應之完成。將所得對應之式 -42- ^紙張尺度適用中^^S"J(CNS)A4規格（210x297公 --— 200406387 A7 _^___ _B7_ 五、發明說明（41) 605化合物分離且純化。 式607之製偁 參照反應流程6，步驟3，使用Dean-Stark捕集器(trap) 及冷凝器將式605化合物及過量乙酸銨於乙酸之溶液在回 流加熱。藉由例如TLC監測反應之完成。將所得對應之 式607化合物分離且純化。 式609之製僳 參照反應流程6，步驟4，若是607以酞醯胺經保護 時，將式607化合物及過量無水肼於惰性、非質子性溶劑 例如乙醇之溶液在回流加熱。使反應冷卻至約5°C且將沉 澱物濾出，在真空下將濾液濃縮且純化得到式609化合 物。 反應流程7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200406387 A7 B7 五、發明說明（43) 707 式703之製備 參照反應流程7，步驟1，以選擇地經取代之含醛胺芙 甲酸酯（Seki以· a/· C7z⑽·烈狀所仇"1996, «，2〇6ι)使式 1〇7胺（以WO 0130768中所述製備）進行還原性胺化作二 係得到胺基甲酸酯中間物。移除Boc保護基係提供式7〇5 胺。 更特定言之，將稱過量的還原劑例如三乙醯氧基棚氮 化鈉加入式107化合物及一當量適當經保護的醛(Sekiw a!· Chem· Pharm· BuU. W6, 44, 2061)於二 Ιψ 烷之溶液 中。使所得模糊狀混合物保持於室溫。藉由例如tlc監 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
測反應之完成。將所得對應之式7〇3化合物分離且用於後 續步驟而不須純化。 式7〇5之製備 參照反應流程4，步驟2，將強酸例如三氟乙酸加入式 7〇3化合物於極性、非f子性溶咖如二氣曱烧之溶液 中使所传溶液維持在周圍溫度隔夜且在減壓下濃縮。將 -45-〔297公釐） 200406387
五、發明說明（44 ) 而不須 殘留物分離得到式705化合物，其可用於後續步驟 純化。 式707之製備 參照反應錄4, _3，將過量較㈣ =如三乙胺、接著約-當量或稍過量的氣化醯加入式7〇5 ^物於極性、非質子性溶劑例如二氣甲烧之溶液中。將 所传溶液於周圍溫度下授拌約3小時。藉由例如Τα監 測反應之完成。將對應之式7G7化合物分離且純化。 式709之製備 參照反應流程7 ’步驟4，將式707化合物於過量氧基 氣化鱗之雜在回流加熱1 ，始反應混合物冷 計 卻至周圍溫度且在減壓下濃縮。㈣應之式化合物分 離且純化。 反應流程8 〇 線
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式709之製備 作為反應流程7之步驟3及4的替代方法，式 胺之醯化作用及接著乙酸中介的環化作用八 伯 間物醯胺下進行’以提供式709之目標化合物：此：離中 於反應流程8中。 把示 更特定s之’將過量較佳約二當量的胺驗例如 胺、接著約—當量或稍過量的氣化醯加入式705化;物於 極性、非質子性溶_如二氣伐之溶液中。將所^溶放 於周圍溫度下麟2小時、然後在減壓下祕。以冰醋酸 處理所得固體，接著將所得懸浮液在回流加熱約牝小 時。使反應冷卻至室溫，然後在減壓下蒸發。將對應之式 709化合物分離且純化。 AR2 HO 八1r2. NHPG 901 反應流程9 步驟1 NHPG 903 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 903 905 步驟2
R2 NC —|— R2. NHPG 步驟3 905
R2· NHPG 907 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 _B7 五、發明說明（46 ) ^ 式903化合物之製備 參照反應流程9，步驟1，將過量(較佳約ι·3當量)之 異丁基氣甲酸酯加入式901化合物及過量(較佳約1 4當量) 的W甲基嗎福咁於無水、非極性、非質子性溶劑例如四氣 呋喃之〇°C溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌約4小 時。然後使燒瓶裝配一乾冰回流冷凝器且以氨氣持續清洗 約2小時，接著將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將 產物式903化合物分離且不須另外純化而使用。 式905化合物之製備 參照反應程9 ’步驟2 ’將過量(較佳約2 · 5當量)σ比 啶及過量(較佳約2當量）三氟乙酸酐連續加入式903化合 物於非極性、非質子性溶劑例如二π等烷之室溫溶液中。將 所得溶液擾拌約4小時，直到未出現起始物質為止。將產 物式905化合物分離且純化。 式9〇7化合物之製備 參照反應流程9，步驟3，將固體乙酸錄加入式905化 合物及尽乙醯基半胱胺酸於極性、質子性溶劑例如乙二醇 之至溫>谷液中。將所得溶液加熱至約約48小時， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大部分乙二醇於真空下蒸餾出。將產物式9〇7化合物分離 且不須另外純化而使用。 反應流程10 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）--- 200406387 A7 B7 五、發明說明（47 905 步驟1
h2n HON R2· NHPG 909 909 步驟2
h2n r 1 R2 HN 人]-R2_ NHPG 907 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式909化合物之製備 參照反應流程10，步驟1，將甲氧化鈉於甲醇之溶液 (較佳0·5 Μ溶液約2當量）再加入式905化合物中。加入 過量(較佳約2當量）氳氣化羥基胺於所得反應混合物中。 然後將反應混合物加熱至約50°C隔夜。將產物式909化 合物分離且不須另外純化而使用。 式9〇7化合物之製備 將過量（較佳約1.5當量）之乙酸酐及Pd/C加入式909 化合物於乙酸之室溫溶液中。使反應混合物在氫氣壓下授 拌約24小時且接著通過矽藻土過濾。將產物式907化合 物分離且不須另外純化而使用。反應流程11 h1r2HN NHPG 907
Rs
OEt R4 〇 1102 O R5vA Ti IM Γ. r2 r4’、n’^-r2· NHPG 1103 NH. .裝· •計 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規2l〇 x297公麓） 200406387 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（48) 式1103化合物之製備 參照反應流程11，將甲氧化鈉於甲醇之溶液(較佳為 0·5 Μ溶液約2.4當量)加入式1102化合物及式907化合物 之溶液中。使所得溶液加熱至60°C約30分鐘。將產物式 1103化合物分離且純化。 反應流程12
h2n HN
907
R2· NHPG 0 丫 OEt,Rs/o EtO 人 Ο 1202 Ο
式1203化合物之製備 參照反應流程12，將約一當量式1202化合物加入式 907化合物及約一當量二異丙基乙胺於無水乙醇之室溫溶 液中。將所得混合物加熱至約70QC約16小時。將產物式 1203化合物分離且純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程13 〇
步驟1 〇
-50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（49) Ο 1303 步驟2
Rs NC
Ra 1305 式1303化合物之製備 參照反應流程13，步驟卜將濃縮氨水溶液加入式 1301化合物於極性、質子性溶劑例如乙醇之室溫溶液中。 使所得混合物在室溫下擾拌約24小時。將產物式13〇3化 合物分離且純化。 式1305化合物之製備 參照反應流程13，步驟2，將過量亞硫醯氣加入式 1303化合物於吼咬之室溫溶液中。將產物式13〇5化合物 分離且純化。 反應流程14
MeO Ο Λ CN 1401 步驟1
Ο 1403
EtO、^_〇Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1403 + ΝΗ X R2 步驟2 Η2Ν 厂 π2. NHPG 907 〇
ΝΗ n々r2· NHBoc 1405 式1403化合物之製備 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（5〇) 參照反應流程14，步驟1，將式1401氰基乙酸甲醋及 過量（較佳約1·1當量）鄰乙酸三乙酯於乙酸酐之溶液加熱 至回流約3小時。將產物式1403化合物分離且不須另外 純化而使用。 式1405化合物之製備 參照反應流程14，步驟2，將甲氧化鈉於甲醇之溶液 (較佳為0·5 Μ溶液)加入式1403化合物及過量(較佳約3 當量）式907化合物於極性、質子性溶劑例如乙醇之溶液 中。將所得溶液在約60°C於氮氣下攪拌約3〇分鐘。將產 物式1405混合物分離且純化。 式14〇5化合物之替代製備 或是，參照反應流程14，步驟2，將約一當量式1403 化合物加入式907化合物於極性、質子性溶劑例如乙醇之 攪拌溶液中。使反應回流約18小時且冷卻至室溫。將產 物式1405化合物分離且純化。 反應流程15
NHPG 1505 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200406387 A7 B7 五、發明說明（Μ) 式1S03化合物之製備 參照反應流程15，步驟1，將過量甲氧化納於 佳為於曱醇之0.5 Μ溶液)之溶液加入式15〇2化合物例如 選擇地經取代之丙二酸二烷酯及過量(較佳約i 5當量）式 907化合物於甲醇之室溫溶液中。使所得溶液加熱至約 60QC約4小時。將產物式1503化合物分離且不須另外純 化而使用。 式1505化合物之製備 參照反應流程15，步驟2，將碳酸氫納及硫酸二甲g旨 加入式1503化合物於非極性、非質子性溶劑例如j)MF之 溶液中。使所得溶液在約0°C下授拌約4小時。將產物式 1505化合物分離且純化。 反應流輕16 h2n ηΓ Ν r2 R2' NHPG 907 Ο f^OMe _^驟 1 CN ~ 1401 o NH R2 H2N^N^^f r2. NHPG 1603 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
O 1603 步驟2
NH
AcHN N R2 • R2· NHPG 1605 式1603化合物之製備 53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公d 200406387 A7 B7 五、發明說明（52 ) 參照反應流权16，步驟1，將甲氧化納於甲醇之溶液 (較佳於甲酵之0·5Μ溶液約ΐ·8當量)加入氰基乙酸甲酯 (即式1401化合物)及過量(較佳約15當量）式9〇7化合物 於甲醇之至溫溶液中。將所得溶液加熱至約約4小 時。將產物式1603化合物分離且不須另外純化而使用。 式1605化合物之製備 將二異丙基乙胺及過量(較佳約2當量）氣化醯(例如乙 醯氣)連續加入式1603於非極性、非質子性溶劑例如 呋喃之約〇°C溶液中。將所得溶液在約0〇c攪拌約四氫 時。將產物式1605化合物分離且純化。 ^ 反應流程17 〇
NH 1 R2R，、N^(-R2· Rs 1701 步驟1 Ο Br
R4 N R2. 1703 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1703 步驟2
PhyVRi 1705 式l7〇3化合物之製備 參照反應流程17，步驟1，將約一當量的爪彡臭琥珀 亞胺加入式1701化合物於四氣化碳之室溫溶液中 醯 使所 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（53 ) 得混合物加熱至約85°C約一小時。將產物式17〇3化合物 分離且純化。 式1705化合物之製備 參照反應流程17，步驟2，將式17〇3化合物、約〇 2 當量2-(二環己基膦基)聯苯、約〇·ι當量乙酸把、過量(車交 佳約1·5當量）苯基棚酸及過量(較佳約3當量）氟化鉀置於 可再密封的Schlenk管中。將該管撤空且以氮氣回填數 次。然後藉由針筒加入甲苯，且將所得混合物加熱至約 80°C約72小時。將產物式1705化合物分離且純化。 式17〇5化合物之替代製備 參照反應流程17，步驟2，將式1703化合物、約一當 量 3-氣硼酸、NaWO3 及 PdCIXPPh3)2、接著 MeCN_H2〇 (1:1)裝入10毫升Smith微波反應小管中。以氬氣清洗混 合物，使其密封、且置於微波反應器中於下約5分 鐘。將產物式1705化合物分離且純化。 反應流程18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
r3 1807 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（54) 1807 步驟3 ΗζΝΧ^, r3 1809 步驟4 1809
1811 r\ 1811
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式1805化合物之製備 參照反應流程18，步驟1，將約0·25當量1，3-雙(二苯 基膦基）丙烷、過量三乙胺及約0.2當量乙酸鈀加入在厚壁 玻璃管内式1703化合物於無水乙醇的溶液中。將該管撤 空且以一氧化碳回填三次，然後以〆氧化碳(在約30 psi) 壓力化。將混合物加熱至約7〇°C約48小時。將產物式 1805化合物分離且純化。 式18〇7化合物之製備 參照反應流程18，步驟2，將氫氧化卸水溶液加入式 1805化合物於四氫呋喃及曱醇之室溫溶液中。使所得混合 物加熱至約70°C約4小時。將產物式1807化合物分離且 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（55) 不須另外純化而使用。 式1809化合物之製備 參照反應流私18 ’步驟3 ’將過量(較佳約3當量）一 異丙基乙胺及過量(較佳約1·2當量）氣甲酸異丁酯連續加 入式1807化合物於無水四氳呋喃之室溫溶液。使所得混 合物在室溫於氮氣下攪拌約3小時，接著使反應冷卻至約 0°C且以氨氣清洗約45分鐘’然後使混合物回溫至室溫額 外45分鐘。將產物式1809化合物分離且純化。 式1811化合物之製備 參照反應流程18，步驟4，將亞硫酿氣加入式18〇9化 合物於0比咬之室溫溶液中。使混合物在室溫下攪拌約16 小時。將產物式1811化合物分離且純化。 式1813化合物之製備 參照反應流程18，步驟5，將l〇%pDd/C小心加入式 1811於乙酸之攪拌溶液中。使反應在氫氣球下在室溫氫化 約18小時，且分離粗胺。再攪拌下將鹼例如三乙胺及乙 酸酐加入於非極性、非質子性溶劑例如CH2C12之粗胺 中。在室溫下攪拌約2小時後，將產物式1813混合物分 離且純化。 反應流程19 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（56) Ο 109 .Ri r2. - R2 R5、 0> 〇、 r2· 'R6 1903 式1903化合物之製備 參照反應流程19，將式109化合物與稍過量的式 R70(C0)C1化合物再減例如三乙胺存在下於非極性、非質 子性溶劑例如二氯甲烷中反應。將產物式1903化合物分 離且純化。反應流程20 〇 〇 R5、 r2. r2. ,r2 2003 109 Οχ /N、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、r6 R14 式2003化合物之製備 參照反應流程20，以稍過量異氰酸酯R14-N=C=0在 鹼例如三乙胺存在下於非極性、非質子性溶劑例如二氣甲 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（57 ) 烷中處理式109化合物。將產物式2003化合物分離且純 化。反應流程21 903 R2· NHPG 2103 式2103化合物之製備 參照反應流程21，將過量(較佳約ι·〇5當量）二乙芙氧 鑷六氟磷酸酯加入式903化合物於非極性、非質 二乳 例如CH2C12之攪拌溶液中。使反應在室溫攪拌約48=劑 7，倒入分離漏斗中，使其洗滌、乾燥、過濾且於真空、 濃縮。將式R^NH2化合物及極性、質子性溶劑例如乙醇力 入殘留油中。使反應在約60。(：下攪拌約24小時。將=加 式2103化合物分離且不須純化而使用。 ；物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H2N R-i - N R2 R2· NHPG 2103 反應流程22 ο
o- 2201 〇
〇 2203
•59-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200406387 A7 B7 五、發明說明（58) 式2203化合物之製備 參照反應流程22，步驟1，將約一當量式2201化合物 (即二甲基亞乙基丙二酸酯）加入式2103化合物於極性、質 子性溶劑例如甲醇之溶液中。使反應緩慢加熱至約110°C 使溶劑蒸餾出。使將反應在約ll〇°C下攪拌約5小時，且 使其冷卻至室溫。將產物式2203化合物分離且純化。 式2205化合物之製備 參照反應流程22，步驟2，將K2CO3、N-溴琥珀亞醯 胺及苯曱醯基過氧化物加入式2203化合物於非極性、非 質子性溶劑例如CC14之攪拌溶液中。使反應回流約0.5 小時且冷卻至室溫。將產物式2205化合物分離且純化。 反應流程23 R5 2103 + 。丨丫人丫〇一^ Ο 0 2301 Ο
NHPG 2305 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
步驟1 式2303化合物之製備 參照反應流程23，步驟1，將鹼例如Et3N、接著過量 (較佳約1.1當量）式2301化合物(較佳其中R5為甲基)在 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 〇°C冷卻下於15分鐘内逐滴加入式2103化合物於非極 性、非質子性例如二氣甲烧之搜拌溶液中。使反應回溫至 室溫且攪拌約4小時。將產物式2303化合物分離且純 化。 式23〇5化合物之製備 參照反應流程23，步驟2，將NaH於礦物油之60%分 散液逐部分加入式2303化合物之授拌溶液中。在室溫下 攪拌約15分鐘後，將過量(較佳約1丨當量)N_苯基三氟甲 崎亞醜胺加入。使反應在室溫下搜拌約小時。將產 物、對應三氟曱烷磺酸鹽(triflate)分離且純化。將 Zn(CN)2及(PPh3)4Pd加入攪拌下於非極性、非質子性溶 劑例如DMF之粗三氟甲烷磺酸鹽中。使反應在惰性氣壓 下於約90 C下加熱約4小時且冷卻至室溫。將產物式 2305化合物分離且純化。 反應流程24 〇 Jl J R2 R4 n^(-r2,2401 〇YNx^NH2 r7 ο
Ν R2 2403
R4 ν'十r2. nh o…n、八.A 丫 r7 H nh2 將心比嗤领脒氫氣化物及二異丙基乙胺加入式 讀化合物於非極性、非質子性溶劑例如讀之溶液 中。使反應在室溫下_約16小時。將產物式細化合 物分離且純化。 -61- ^紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（21Gx297公楚y 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（60 )
反應流租2S 107 步驟1 ο
2503 步驟2 ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式2503化合物之製俤 參照反應雜25，步⑴，料 W化合物及驗例如三乙胺於非極性
=二氣甲烧中。使反應在室溫下擾拌約4M、時。將J 物式2503化合物分離且純化。 T 式111化合物之製備 參照反應流程25 ’步驟2，將驗例如氫化納加入於导 極性、非質子性溶劑例如DMF之式25〇3化人 應在室溫下攪拌約15小時，且接著 口 使 其中X為離去基(較佳為齒化物）。使^二，化合物 以小時。將產物式⑴化合物分離且溫下㈣ 反應流程26 -62- 200406387 A7 B7 五、發明說明（6〇
709 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式2603化合物之製備 參照反應流程26，步驟1，將式107化合物及過量式 PG-N-CH2CHO化合物（較佳為2H-異吲哚-2-乙醛)溶解於非 極性、非質子性溶劑例如二氯甲烧中。加入冰醋酸、接著 三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應在室溫於氮氣下攪拌約3.5 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（62) 小時。將產物式2603化合物分離且純化。 式2605化合物之製備 參照反應流程26，步驟2，將稍過量(較佳約1;1當量） 式R9_(CO)-Cl化合物溶解於非極性、非質子性溶劑例如甲 苯中，且以鹼、接著式2603化合物處理。使反應在約11〇 °(3下反應約3小時，使反應冷卻至室溫。將產物式26〇5 化合物分離且純化。 式709化合物之製備 參照反應流程26，步驟3 ,其中胺基官能性以酞亞胺 保護時，以胼單水合物於極性、質子性溶劑例如乙醇中在 約70°C處理式26〇5化合物約π小時。將產物式7〇9化合 物分離且純化。 反應流程27
2703 R1〇/^o 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公楚） 200406387 B7 A 7
式2703化合物之製備 參照反應流程27，步驟丨，將式x_CH2_(c〇)_Rig (其 中X為離去基，較佳為鹵化物)及鹼例如y…二異丙基乙 胺加入於非極性、非質子性溶劑例如DMF之式1〇7化合 物中。使反應在室溫下攪拌約16小時。將產物分離且加 入非極性、非質子性溶劑例如三乙胺及式R9_(c〇)_cl中。 使反應在室溫下攪拌約16小時。將產物式2703化合物分 離且純化。 式6〇9化合物之製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參照反應流程27，步驟2，將乙酸銨加入於冰醋酸之 式2703化合物中，且使反應於回留下加熱約16小時。將 產物式609化合物分離且純化。 反應流程28 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公楚） 200406387 A7 B7 五、發明說明（6〇 0 :%¾ R3 R3 1703 2803 式2803化合物之製備 參照反應流程28，將式H-NRR’胺、鹼例如NaO-tBu、Pd2DBA及(S)-BINAP加入於非極性、非質子性溶劑 例如甲苯之式1703化合物中。使反應在約90°C下攪拌約 72小時。將產物式2803化合物分離且純化。 特別方法及最後步驟 式I化合物選擇地與醫藥上可接受的酸或鹼接觸，以 形成對應酸或鹼加成鹽。 式I化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽選擇地與鹼接 觸，以形成對應式I之游離鹼。 式I化合物之醫藥上可接受的鹼加成鹽選擇地與酸接 觸，以形成對應式I之游離酸。 本發明化合物之特別具艟實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ri 田考i式I化合物於一具體實例中，心係選自氫、選 擇地經取代之CrC8烷基-、選擇地經取代之芳基_、選擇 地經取代之雜芳基…選擇地經取代之芳基_c广烷美、 及選擇地經取代之雜芳基_CrC4_垸基_(更佳地，選凡擇土地經 取代之芳基及選擇地經取代之芳基_CKV烧基·）。在一更 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200406387 A7 B7 五、發明說明（65 ) 特別之具體實例中，Ri選自氫、選擇地經取代之 ci_C4烷基-、選擇地經取代之苯基-CrC4-烷基…選擇地 經取代之萘基甲基_、選擇地經取代之苯基_及萘基_。更特 別地’心為選擇地經取代之苯基-(：1-(：4-烷基…選擇地經 取代之雜芳基-CrCV烷基-、或萘基曱基_。 更為特別地，&為萘基-、苯基_、溴苯基_、氣苯基… 甲氧基苯基-、乙氧基苯基_、甲苯基…二甲基苯基…氣 氟苯基-、甲基氣苯基…乙基笨基…苯乙基一苯甲基_、 氣苯甲基-、甲基苯曱基-、曱氧基苯甲基-、氰基苯甲基_ 、羥基苯曱基-、二氣苯甲基_、二甲氧基苯甲基_、或萘基 甲基-。更合適地，^為苯甲基_、氰基苯曱基…甲氧基苯 甲基…或萘基甲基-〇最特別地，Ri為苯甲基_。 R2 及 R2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當考量式I化合物且如將為熟習該項技術者所理解 者，在此所述之化合物係具有在化及R2.所連接碳上之潛 在對掌中心。仏及^，基團可為相同或不同；若不同時， 該化合物為對掌性(亦即具有立體對掌中心）。當化及^ 不同時，在特別具體實例中R2,為氫且R2不為氫。本發曰^ 包括純鏡像異構物及鏡像異構物混合物包括消旋混合物之 用—途’雖然實質上純光學鏡像異構物之用途通常為較佳。 “貫質上純的詞表示具有至少約95%化學純度，不含單 一雜質超過約1%。“實質上純光學，，或“純鏡像異構性，，一 詞係指具有至少約97·5%鏡像異構性過量。在一個特別的 具體實例中，連接R2AR2，之立體對掌中心具有汉組熊。 67- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 A7 B7 發明說明（66) 當考量式I化合物，R2及Rr為獨立地選自氫、選擇地 經取代之烷基-、選擇地經取代之烷氧基、選擇地經取代 之芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳 基·、及選擇地經取代之雜芳烷基或心及r2，一起形成 選擇地經取代之3-至7-員環。 在一具體實例中，R2為選擇地經取代之CrC4烷基-， 且Rr為氫或選擇地經取代之CrC4烷基-。更合適地，r2, 為氫且R2為選擇地經取代之CrC4烷基-。在最特別的具 體實例中，R2選自甲基-，乙基-，丙基（特別是c-丙基或 i-丙基），丁基（特別是t-丁基），曱基硫基乙基-，甲基硫 基甲基-，胺基丁基-，（CBZ)胺基丁基-，環己基甲基-，苯 甲氧基甲基-，甲基硫烷基乙基-，甲基硫烷基甲基-，及羥 基甲基-，且Rr為氫。特別選擇之具體實例為當R2,為氫且 R2為乙基或丙基（特別是c·丙基或i-丙基）。更特別地， R2為i-丙基。更為特別地，R2及R2,連接之立體對掌中心 為具R組態。 在一具體實例中，若112或112,為氫，則另一者非為氫。 在另一具體實例中，R2及R2,兩者為氫。 R4 及 R5 當式I化合物時，在一具體實例中，R4為氫；醯基-; 烷氧基；氰基；羧基，羧醯胺基；胺基羰基低碳烷基-;低碳烷基，其經一或多個下列取代基取代··鹵基，低碳 烷氧基，或羥基；苯基或經一或多個下列取代基取代 之苯基：自基，低碳烷氧基，或羥基。更特別地，R4為 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200406387 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（67) 氫、氰基、甲基、或經-或多個下列取代基取代之甲基： 齒基，低碳烧氧基，或羥基（特別是自基，例如_CF3)。 當考量式I化合物，在_具體實例巾，R5為氫；醯基_ ，竣基；_胺基，氰基；低碳絲（特別是甲基或乙 基）；函基（特別是溴、氣或氟）；笨曱基向曰葵基蒸 基-，呋喃基-，噻吩基-;吲哚基嗎福啉基-;苯基苯 并一ϋ亏基，或經一或多個下列取代基取代之苯基：選擇地 經取代之胺基，二烷基胺基，醯基胺基（例如乙醯基胺 基）’氰基，函基，選擇地經取代之低碳烷基·（包括三氟 甲基及羥基烷基，例如羥基甲基），選擇地經取代之低碳 烷氧基，選擇地經取代之低碳烷基硫烷基（包括甲基硫烷 基）’經基’或硫基。 更合適地，R5為甲基乙基溴；羧基；氰基；苯 基-;鹵基苯基-;低碳烷基苯基_ ;三氟甲基苯基_ ;低碳 烧氧基苯基-;二(低碳烷氧基)苯基—；多齒基苯基_ ;鹵基 低碳烷基苯基（例如鹵基甲基苯基;呋喃基_ ;噻吩基_ ; 低碳烷基硫烷基苯基硫苯基胺基苯基胺基羰基苯 基氰基苯基二(低碳烷基)胺基苯基二(低碳烷基） 苯基乙醯基胺基苯基經胺基取代之低碳烷基苯基-; 經羥基取代之低碳烷基苯基-(例如甲基羥基苯基-);向曰 葵基-;萘基-;胺曱醯基-;低碳烷基胺曱醯基-(例如甲 基、乙基、或丙基胺甲醯基）；苯甲基胺甲醯基苯基胺 甲醯基甲氧基甲基胺甲醯基甲氧基乙基胺甲醯基 羥基曱基胺甲醯基羥基乙基胺甲醯基吲哚基草醯 -69-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（68) 基嗎福咁基氰基；羧基；及嗎福咁基羰基_。 更合適地，R5為氫、甲基、或氰基。 當考量式I化合物，在另一具體實例中，仏及仏與其 等連接的碳一起形成選擇地經取代之5_、6_或7_員脂族碳 環。該環可經一或多個下列取代基取代：鹵基、選擇地經 取代之低碳烧基…選擇地經取代之低碳烧氧基、及/或羥 基。 其中R3為選擇地經取代之咪唑基之化合物 當&為選擇地經取代之咪嗤基_，在特別具體實例中， R3具下式：
計 其中 R9選自氫、選擇地經取代之CrC：8烷基…選擇地經取 代之务基選擇地經取代之芳基-CpCV烧基_、選擇地經 取代之雜芳基—ever烷基-、選擇地經取代之芳基_Ci_C4_ 烧氧基、選擇地經取代之雜芳基々c4_烧氧基二選擇4地 經取代之雜芳基且 .
Ri〇及獨立地為氫、選擇地經取代之 :擇地經取代之芳基_、或選擇地經取代之芳基二烧、 基-〇 根據-具體實例，R9為經Cl々认、Ci<v烧氧基_ -70- 本紙張尺度適μ國iii?^NS)A4規格(210 χ297公楚) 線 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 A7 B7 五、發明說明（69 ) 、及/或i基取代之笨基；苯基-;苯甲基-;硫苯基-;或 經CrCr烷基-、CrC4-烷氧基-、及/或_素取代之硫笨基_ 。更合適地，R9為經一或多個鹵素及/或甲基取代之笨 基。 根據另一具體實例，Rn為氫且R1()為經取代之CrC4 烷基-〇更合適地，Rh為氫且R10為胺基甲基-、胺基乙基· 、胺基丙基-、乙醯基胺基-甲基-、乙醯基胺基乙基-、笨 甲氧基羰基胺基-甲基-或苯甲氧基羰基胺基-乙基-。 其中R3為選擇地經取代之咪唑啉基之化合物 其中R3為咪唑咁，在一具體實例中，r3具下式
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經 其中， R9選自氫、選擇地經取代之Cl_Cs烷基_、選擇地經取 代之芳基-、選擇地經取代之芳基烷基_、選擇地經 取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳基_Ci_C4_烷基·； 且 、Rn、及R!3’係獨立地選自氫、選擇地經取 代之、選擇地經取代之芳基、及選擇地經取 代之芳基-CrCr烷基-。 在—具體實例中，R9為亞甲基二氧基苯基苯基 -71. 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x29T^Jy 200406387 A7 B7 五、發明說明（7〇)
Ci_C4烧基-、CrC4烧氧基-、及/或鹵基取代之苯基；苯甲 基-;經CrC4烷基取代之噻吩基；苯甲基；硫苯基-;或 經Q-CV烷基-、CrC4-烷氧基-、及/或齒基取代之硫苯基-。更合適地，R9為亞甲基二氧基苯基-;苯基-;甲苯基-; 甲氧基苯基或鹵基甲基苯基-。 在一具體實例中’ Rl2、Rl2,、Rl3，、及Rl3係獨立地為 氫或選擇地經取代之CrC4烷基-。更合適地，r13，及r13 為氫。 其中 R3 為-NHR6、-NR6(COR7)、或-NR6(CH2R7b)之化合 物 在一具體實例中，Re選自氫、選擇地經取代之烷基… 選擇地經取代之芳基-、選擇地經取代之芳烷基_、選擇地 經取代之雜芳烧基-、及選擇地經取代之雜環基_。更合適 地’ ！^為R10-伸烷基，且Ri0選自烷氧基、胺基、烷基胺 基、一院基胺基、緩基、脈基、經基_、及雜環基_。 在一更特別之具體實例中，R0選自選擇地經取代之低 碳烷基…選擇地經取代之環己基經羥基、低碳烷氧基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或低碳烷基-取代之苯基；苯曱基雜芳基甲基雜芳基 乙基-;及雜芳基丙基_。 在最特別之具體實例中，選自曱基_，乙基_，丙基_ ，丁基環己基-，羧基乙基_，羧基甲基_，曱氧基乙基_ ，羥基乙基-，羥基丙基_，二甲基胺基乙基_，二甲基胺基 丙基-，二乙基胺基乙基_，二乙基胺基丙基_，胺基丙基_ ’曱基胺基丙基2,2-二甲基·3-(:ψ基胺基)丙基-，卜 -72- @ ^i^s)A4 規^1() χ297 公楚----- 200406387 A7 B7 五、發明說明（71) 環己基-4-(二乙基胺基)丁基-，胺基乙基胺基丁基-，胺 基戊基-，胺基己基胺基乙氧基乙基-，異丙基胺基丙 基-，二異丙基胺基乙基1·甲基-4-(二乙基胺基)丁基-， (t-Boc)胺基丙基-，羥基苯基-，苯甲基_，曱氧基苯基_， 甲基甲氧基苯基-，二曱基苯基-，甲笨基_，乙基苯基一， (氧代吡咯啶基）丙基-，（甲氧基羰基）乙基苯甲基六氫吡 啶基-，吡啶基乙基-，吡啶基甲基-，嗎福咁基乙基，嗎福 σ林基丙基-，六氫吡咬基-，吖丁咬基(azetidinyl)甲基-，π丫 丁咬基乙基-，吖丁啶基丙基-，吡咯啶基甲基_，吡哈唆基 乙基-，吡咯啶基丙基-，六氫吡啶基甲基_，六氫吡啶基乙 基-，味嗤基丙基-，味嗤基乙基-，（乙基吡洛淀基）甲基_ ，（甲基吼^7各咬基）乙基-，（甲基六氫吼咬基）丙基_，（曱基 六氫^比0井基）丙基· ’脈基-乙基脈基-丙基_，吱喃基甲基 及弓卜朵基乙基-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當考篁式I化合物時’在一特別具體實例中，r7選自 氫、選擇地經取代之烧基-、選擇地經取代之芳烧基…選 擇地經取代之雜芳烧基-、選擇地經取代之雜芳基_、選擇 地經取代之芳基_、RsO-及 Rw-NH-，其中r8選自選擇地 經取代之烧基及選擇地經取代之芳基，且ri4選自氫、選 擇地經取代之烷基及選擇地經取代之芳基_。 在較特別之具體實例中，當R7不是r14NH_4 r8〇_ 時，R7選自選擇地經取代之烷基-;芳基_(包括苯基_、聯 苯基-、及萘基-);經取代之芳基-(包括經一或多個氰基、 鹵基、低碳烧基-、低碳烧氧基、經基_低碳烷基_、確基、 -73· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（72 ) 羧基、亞甲基二氧基、三氟甲氧基、或三氟甲基-取代之 苯基）；苯甲基-;及選擇地經取代之雜芳基-。 在最特別之具體實例中，當R7不是R14NH-或R80-時，R7選自乙基-，丙基-，氣丙基-，丁氧基，庚基-，丁 基·，辛基-，十三烧基-，（乙氧基戴基）乙基-，二甲基胺基 乙基-，二甲基胺基甲基-，苯基-，萘基-，鹵基苯基-，聚 鹵基苯基-，氰基苯基-，羥基甲基苯基·，鹵基(三氟曱基） 苯基-，氣苯氧基甲基-，甲氧基苯基-，羧基苯基-，乙基 苯基甲苯基-，經基甲基苯基乙基苯基聯苯基亞 甲基二氧基苯基-，甲基磺醯基苯基-，曱氧基氯苯基-，氯 茶基-’乙酿基苯基-’甲基_基苯基-5二氣甲基苯基-’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氟甲氧基苯基-，丁基苯基-，戊基苯基-，曱基硝基苯 基-，苯氧基甲基-，二甲氧基苯基-，苯基乙烯基-，硝基 氯苯基-，硝基苯基-，二硝基苯基-，雙(三氟甲基)苯基-， 苯甲氧基曱基-’苯甲基-’咬喃基-’苯弁咬喃基-’吼唆 基-，σ比咬基-，朵基-，甲基σ比唆基-，甲基°比°定基-，（3-胺甲醯基)吡啶基-[菸醯胺]，3-胺曱醯基-6-甲基吡啶基-， σ奎σ林基-，曱基吼17定基-，吼°坐基-，吼11 井基-，甲基ϋ比17井基-，嗎福σ林基曱基-，曱基硫基甲基-，曱氧基曱基-，u米唾 基-;異哼唑基-，甲基-異呤唑基-;苯并噻二唑基-;亞甲 基二氧基苯基-’ 17塞吩基-’甲基ϋ塞吩基-’甲基-於酿胺基-;甲基-吡畊基；苯并二哼基；及曱基-硫苯基-。 更合適地，R7為曱苯基-，鹵基苯基-，鹵基曱基苯基-，羥基甲基苯基-，亞甲基二氧基苯基-，甲醯基苯基或氰 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（73 ) 基苯基_。 在另一特別之具體實例中，當R7為R14NH-時，R14選 自低碳烷基-;環己基-;苯基-;及經崮基、低碳烷基-、 低碳烷氧基或低碳烷基硫烷基-取代之苯基。 在另一特別之具體實例中，當R?為R14NH-時，Rh為 異丙基-，丁基-，環己基-，苯基-，溴苯基-，二氣苯基-， 甲氧基苯基-，乙基苯基-，甲苯基-，三氟甲基苯基或甲 基硫苯基-。 在一特別之具體實例中，當117為R8〇-時，118選自低碳 烧基-’ ί衣己基-，本基;及經齒基、低碳烧基-、低碳烧 氧基、或低碳烷基硫烷基-取代之苯基。 在最特別之具體實例中，當尺7為R8〇-時，R8為異丙 基·，丁基-，環己基-，苯基-，溴苯基-，二氣苯基-，甲氧 基苯基-，乙基笨基-，曱苯基_，三氟曱基笨基或甲基硫苯 基-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適地，R?b選自q-Cu烷基-;選擇地經取代之低碳 烷基-;苯基-;萘基-;經氰基、函基、低碳烷基_、低碳 烷氧基、硝基、亞甲基二氧基或三氟甲基_取代之苯基； 聯苯基-，苯甲基及雜環基_。最合適地，R7b選自經一或 多個鹵基、甲基…氰基；三氟甲基_、三氟甲氧基、羧 基、或曱氧基羰基取代之苯基；六氫吡啶基及萘基_。 更合適地，:^^為齒基苯基_，甲基鹵基苯基…聚函基苯 基甲本基二甲基苯基_，甲氧基苯基_，二甲氧基苯 基-，氰基苯基-，三貌甲基苯基_，三氟甲氧基笨基_，雙 -75- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公楚) """"' -- 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74) (二敗甲基)苯基敌基苯基第三丁基苯基_，甲氧基幾 基苯基-，六氫吡啶基-，及萘基-· 其中為-NR6(S02R7a)之化合物 當R3為-NR6(S〇2R7a)時’ R0係如上所述且選自cr Cn烷基-;苯基-;萘基_ ;經氰基、齒基、低碳烷基_、低 碳烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、或三氟甲基_取代之笨 基；聯苯基及雜芳基_。更合適地，R7a選自經鹵基、低碳 烧基_、低碳烧氧基、氰基、硝基、亞甲基二氧基、或三 氟甲基取代之苯基-;及萘基-。 特別亞屬（Subgenus) 在式Ϊ化合物之一特別亞屬中， R!為選擇地經取代之芳基-CrC4_烷基_、選擇地經取代 之雜芳基-CrCV烷基-、或萘基曱基； R2為選擇地經取代之CrC4-烷基·； R2,為氫； R4為氫、氰基、或經一或多個下列取代基取代之曱 基· _基、低碳烧氧基、或經基； &為氫、曱基、或氰基；且 &為選擇地經取代之咪ϋ坐基_、選擇地經取代之咪唾嘴 基---NHR6 ; -N(R6)(C〇R7) ; -N(R6)(S02 R7a);及一 N(R6)(CH2 R7b)。 在其中R3為選擇地經取代之味。坐基-之式I化合物特別 亞屬中，
Ri、R2、R2’、R4、及r5為如上述所定義； -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公»)
200406387 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（75) - R9為經一或多個鹵基及/或甲基取代之笨基；且 Rl 1為風且RlQ為經取代之C1-C4烧基-(特別是胺基甲 基、、胺基乙基-、胺基丙基-、乙醯基胺基-甲基…乙醯基 胺基乙基-、苯甲氧基羰基胺基-甲基-或笨甲氧基羰基胺 基-乙基-)。 在其中R3為選擇地經取代之咪ti坐咐基之式I化合物之 特別亞屬中，
Rl、R2、R2’、R4、及R5為如上述定義； R9為亞甲基二乳基苯基-;苯基-;甲笨基曱氧基笨 基·；或i基甲基苯基且
Ru、Rir、R〗3,、及Rn獨立地為氫或選擇地經取代之 Ci-C4烷基。更特別地，r13,及r13為氫。 在其中R3為-NHR0之式I化合物之特定亞屬中， I、R2、Rr、R4、及R5為如上述定義； R6選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之芳 基…選擇地經取代之芳烷基_、選擇地經取代之雜芳烷基_ 、及選擇地經取代之雜環基_。 在其中&為-NRJCOR?)之式I化合物之特定亞屬中， Ri、R2、Rr、R4、及反5為如上述定義； R6選自氫、選擇地經取代之烧基_、選擇地經取代之芳 基-、選擇地經取代之芳烷基…選擇地經取代之雜芳烷基_ 、及選擇地經取代之雜環基_，且 R7選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之芳 院基-、選擇地經取代之雜芳烷基_、選擇地經取代之雜芳 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^7^^i7
200406387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（76) 基-、選擇地經取代之芳基-、R8〇-及R14-NH-，其中1^8選 自選擇地經取代之烷基及選擇地經取代之芳基，且R14選 自氫、選擇地經取代之烷基及選擇地經取代之芳基。 更特別地，Ri、R2、R2,、R4、及R5為如上述定義； R6為Rw伸烷基-，且R16選自烷氧基、胺基、烷基胺 基、二烷基胺基、羧基、羥基、及N-雜環基-(特別地，r6 選自選擇地經取代之低碳烷基-、選擇地經取代之環己基_ ;經羥基、低碳烷氧基或低碳烷基-取代之苯基；苯甲基_ ;雜芳基甲基雜芳基乙基雜芳基丙基-); 且 R?選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 烧基-、選擇地經取代之雜芳烷基-、選擇地經取代之雜芳 基-、選擇地經取代之芳基-、RsO-及，其中化選 自選擇地經取代之烷基及選擇地經取代之芳基，且心4選 自氫、選擇地經取代之烷基及選擇地經取代之芳基。 在其中R3為-NR0(COR7)之式I化合物之特別亞屬中， R!、R2、Rr、R_4、及r5為如上述定義； R6選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之芳 基-、選擇地經取代之芳烷基·、選擇地經取代之雜芳烷基_ 、及選擇地經取代之雜環基-，及 R7選自選擇地經取代之烷基芳基_ ;經取代之芳基_ ;苯甲基-;及選擇地經取代之雜芳基_。 在其中R3為-NRXCOR7)之式I化合物之特別亞屬中， Rt、、R2,、R4、尺5及116為如上述定義；且
-78- 200406387 A7 B7 五、發明說明〇) R7為甲苯基-、齒基笨基-、_基甲基笨基-、經基曱基 苯基-、亞甲基二氧基苯基_、甲醯基笨基或氰基苯基-。 在其中R3為-N(R6)(CH2R7b)之式I化合物之特別亞屬 中，
Ri、R2、R2，、R4、及為如上述定義； R6選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳烧基_ 、及選擇地經取代之雜環基-，且 R7b選自經一或多個鹵基、甲基-、氰基、三氟甲基_、 三氟甲氧基、羧基、或曱氧基羰基取代之苯基；六氫吡咬 基-;及萘基-。 在其中R3為-NRdSC^Rh)之式I化合物之特別亞屬 中， R!、R2、Rr、R4、及r5為如上述定義； R6選自氫、選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 基…選擇地經取代之芳燒基-、選擇地經取代之雜芳烧基· 、及選擇地經取代之雜環基_，且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺7&選自經_基、低碳烷基-、低碳烷氧基、氰基、硝 基、亞甲基二氧基或三氟甲基_取代之苯基；及萘基·。 特別之化合物包括： N-(3-胺基-丙基甲基_5_氰基_4_甲基_6_氧代_ 1，6-二氫“密啶冬基)士甲基_丙基]+甲基苯曱醯胺； Ν-(3-胺基-丙基苯甲基_5_氰基_4_曱基氧代_ 1’6 一氫_噹0定-2_基)_2_甲基_丙基]_3_氟_4_甲基_笨甲醯胺· -79- 本紙張尺度適用中iii^(CNS)A4規格（^χ297公楚） 200406387 A7 B7 五、發明說明（78) N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1_(1-苯甲基-5-乳基·4-甲基-6-氧代_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-乙基-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氮基-4-甲基-6-氧代· 1，6-二氮-嘴咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1·(1·苯甲基-5-氰基_4_甲基-6-氧代-1，6-二氮-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氮-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4->臭-苯甲酿胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氮基_4_甲基-6-氧代_ 1，6-二氮-癌唆-2-基)-2-甲基-丙基]-4-二氣曱基-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1 -(1 -苯甲基-5 -亂基-4-甲基-6-氧代_ 1，6-二氮-癌咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-三氣甲氧基·苯甲酿胺; N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-乳基_4_曱基-6-氧代-1，6-二風-嘴咬-2-基)-2-甲基-丙基]_3_甲基·苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1 -(1 -苯曱基-5 -乳基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氣-哺咬-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1 -(1 -苯甲基-5 -亂基-4-甲基-6-乳代_ 1，6-二氣-ϋ密咬-2-基)_2-甲基-丙基]-3-氣-苯曱酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[ 1 -(1 -苯曱基-5 -亂基-4-曱基-6-氧代-1，6-二鼠-^密11定-2-基)-2-甲基·丙基]-3-亂基-苯曱酿胺； N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1 -(1-苯曱基-5 -乳基-4-曱基-6 -氧代_ 1，6-二氮-^密咳-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氣-3-甲基-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1 -(1 -苯甲基-5-亂基-4-曱基-6 -氧代_ 1，6-二氮-略咬-2-基)-2-甲基·丙基]-3-氣-4·氣-苯甲酿胺； -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（79) N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氮-♦唆-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氣-3·三氣甲基-苯曱酿 胺； N-(3-胺基-丙基)·Ν-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1，6_二鼠-♦咬-2-基)-2-甲基-丙基]-3，4_二氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1，6-二鼠-♦咬-2·基)-2_甲基-丙基]-3,4-二甲氧基-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代·1，6_ 二氮-哺唆-2-基)-2-甲基-丙基]-4·曱基-苯曱酿胺； ^^-[1-(1-苯曱基-4,5_二甲基-6-氧代_1，6-二氮-癌咬-2-基)_ 2-甲基-丙基]-4-甲基-Ν-(2-σ1^洛唆-1 -基-乙基)-苯甲酿胺； N-[l-(l-苯甲基-4,5-二甲基-6-乳代-1，6-二氮-喊唆-2-基)_ 2·甲基-丙基]-4-甲基-N-吼洛淀-3-基甲基-苯甲酿胺； N-[l-(l-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1，6_二氫-嘧啶-2_基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-Ν-11比洛咬-2-基曱基-苯甲酿胺； N-[l-(l-苯曱基-4,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氮·喊唆-2-基)_ 2-曱基-丙基]-4-曱基-Ν-11比嘻唆-4-基曱基-苯曱酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-吖丁啶-3-基曱基-N-[l-(l-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氮-嘴咬-2-基)-2-曱基-丙基]-4-曱基-苯曱酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯曱基-4-鼠基-5-曱基-6-氧代-1，6-二鼠-嘴。定-2-基)-2-曱基-丙基]-4,曱基-苯甲酿胺； N-(2-胺基-乙基)-N-[ 1 -(1 -苯甲基-4-亂基-5-甲基-6 -氧代-1，6-二氮-嘴。定-2-基)-2-曱基-丙基]-4-甲基-苯甲酿胺； N-[l-(l-苯甲基-4-氰基-5-曱基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2- -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（8〇) 基)-2-甲基-丙基]-N-(2-胍基-乙基)-4-甲基-苯甲醯胺； N-(3-胺基·丙基)-Ν-{1-[1·(3-甲氧基-苯甲基)-4,5-二甲 基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-甲基-丙基卜4-甲基-苯甲 醯胺； 3-苯甲基-5,6-二甲基-2-[2-曱基-1_(2-對甲苯基-4,5-二氫-咪嗅_1_基)-丙基]-3Η-嘧啶-4-酮； 1- 苯甲基甲基-2-[2-甲基-1-(2-對甲苯基-4,5-二氫-咪 嗤-1-基)-丙基]-6-氧代-1，6-二氮-嘴淀-4-猜； 1^-[1-(5-乙酿基-1_苯甲基-4-甲基-6-氧代_1，6-二氣-嘴唆_ 2-基)-2_甲基-丙基]-Ν·(3_胺基-丙基)-4-甲基苯甲酿胺； 2_{ 1_[(3-胺基·丙基)-(4-甲基-苯甲醯基)-胺基]_2_甲基-丙 基}-1-苯曱基_4-甲基_6_氧代_1，6_二氫-嘴咬_5-幾酸醯胺； 2- {1-[(3-胺基-丙基)-(4·甲基-苯甲醯基)-胺基]-2-甲基_丙 基}-1·苯甲基-4-甲基-6_氧代-1，6-二氫_嘧咬-5-叛酸甲基酿 胺； 2-{1_[(3_胺基丙基)_(4_甲基-苯甲醯基)-胺基]_2_甲基-丙 基}-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫·喷唆-5-幾酸乙基醢 胺； 2_{ H(3-胺基-丙基)_(4·甲基-苯甲醯基胺基]_2_甲基_丙 基}-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-喷咬_5_緩酸苯甲基 醯胺； 2-{1-[(3-胺基-丙基H4·曱基-苯甲醯基胺基]_2_曱基一丙 基}-1-苯曱基-4-曱基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶羧酸苯基醯 胺； -82-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 200406387 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（81) 2-{l-[〇3-胺基-丙基)-(‘甲基_苯甲醯基胺基]I甲基-丙 基卜1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-i，6-二氫-嘧啶-5-羧酸（乙醯基 胺基-甲基)-醯胺； 2-{ 1-[(3-胺基-丙基)-(4_甲基_苯甲醯基)_胺基]-2-甲基-丙 基}-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-i，6-二氫-嘧啶-5-羧酸甲氧基 甲基·醯胺； 2-{1-[(3-胺基-丙基)-(4-甲基·苯甲醢基)-胺基]_2_甲基-丙 基}-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-i，6-二氫-嘧啶-5-羧酸羥基甲 基-醯胺； N-(3-胺基-丙基)_N_{1-[1_苯甲基冬甲基_5_(嗎福唯冰幾 基)-6-氧代_1，6_一氮-响咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲 醯胺； (2-{1-[(3-胺基-丙基)-(4-曱基-苯甲酿基)_胺基]甲基_ 丙基}-1-苯甲基甲基_6_氧代心’卜工氫，啶氧代-乙酸； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1·(1-苯甲基甲基-6-氧代-5-苯基_ 1，6_二氫-嘲咬_2_基)_2·甲基·丙基]·4_甲基_苯曱酿胺； Ν-(3-胺基-丙基hN-p-G —苯曱基_4,5_二甲基_6_氧代十心 二氫-哺啶_2·基)_2_甲基-丙基]冬甲基-苯曱醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-5-笨基一 1，6_二氫K2_基)_2·甲基·丙基]冰甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)秦{^卜苯f基_5_(3_氟_苯基)_心甲基-6_氧代_1，6_二氫_喷啶冬基]_2_甲基-丙基}_4_甲基·苯曱醯胺 N-(3-胺基-丙基沖七七·苯曱基_5_(3_氣·苯基)_4_甲基- -83-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 -〜______ 五、發明說明（82) 氣代-1，6_二風_嘴咬_2_基]_2_甲基-丙基}_4_甲基-苯甲醯胺; N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4_甲基-6-氧代-5-間甲 本基-1，6-二氫痛咬_2_基)_2_甲基·丙基]·4_甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν_{1-[1-苯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-甲基-丙基}_4_甲基-苯 甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-5-(3-三 氟甲基-苯基)-1，6_二氫-喊啶-2-基]-2_甲基_丙基卜4-甲基-苯 甲醯胺； N-(3-胺基丙基)-Ν-{1-[1_苯甲基-5·(4-氟·苯基)_4_甲基-卜氧代-1，6-二氫·哺啶_2·基]I曱基_丙基卜4-甲基·苯甲醯胺; N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-5-對甲 本基-1，6-—風咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醢胺； N-(3_胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-：5-(4_氣_苯基)冰甲基-氧代_1，6_二虱_哺咬·2_基]_2_曱基-丙基}·4·甲基_苯甲醢胺; Ν-(3-胺基·丙基)_Ν·{1-[1-苯甲基-5-(4-甲氧基-苯基)_4_ 甲基_6_氧代-1，6· —鼠"癌咬基]曱基-丙基卜4_曱基-苯 曱醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-笨甲基-5-呋喃_2_基·‘曱基_6_ 氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-曱基-笨甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5_呋喃_3_基_‘甲基_6_ 氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-曱基-丙基]-4-曱基-笨甲醯胺 N-(3-胺基-丙基)·Ν-[1-(1-苯曱基-4-甲基氧代_5_噻吩_ 3-基-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-曱基-丙基]_4_甲基_笨甲醯胺； •84-
200406387 A7 B7 五、發明說明（83 ) N-(3-胺基-丙基)-Ν-{ 1-Π-苯甲基_4·甲基-5_(4_甲基硫烷 基-苯基)-6-氧代-1，6-二氮-喊咬·2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基_ 苯甲醢胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-5-(4-氰基-苯基)-4-甲 基-6-氧代-1，6-二鼠-♦咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲 醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基_5-(4-乙氧基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二氮-哺唆-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯 甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν_{1-[1-苯甲基-5-(3·乙氧基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二氮-喊唆-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯 曱醯胺； N-{ 1-[5-(3-胺基-苯基)-1-苯甲基-4-曱基-6-氧代_1，6·二 虱-♦咬-2-基]-2-曱基-丙基}-N-(3-胺基-丙基)-4-甲基-苯甲 醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-曱基-6-氧代-5-鄰甲 苯基-1，6-二鼠-嘴°定-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲隨胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-{ 1-[5_(3 -乙酿基胺基-苯基)-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-1，6-二鼠-。密唆-2-基]-2-甲基·丙基}-N-(3-胺基-丙基)-4-甲基-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-5-(3-氰基-苯基)-4-甲 基-6-氧代-1，6-二鼠-。密。定-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲 醯胺； N-(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1-苯甲基-5-(3-二曱基胺基-苯 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（84) 基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二氮-嘴咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲 基-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1-苯曱基-5-(2-曱氧基-苯基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基-苯 甲醯胺； N_(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1_苯甲基_5-(2·乙氧基-苯基)_4· 甲基-6-氧代-1，6-二氮-哺咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯 曱醯胺； N_(3-胺基-丙基)_N-{ 1-[1-苯曱基-5-(2-氣·苯基)-4-甲基_ 6-氧代-1，6-二氮-嘴唆-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲酿胺; N-(3-胺基-丙基)_N-{ 1-[1-苯甲基-5-(3,4-二氟-苯基)-4-曱 基-6-氧代-1，6-二氮-癌咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯甲 醢胺； N-(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1-苯曱基_5-(2,3·二氣苯基)-4-甲 基-6-氧代-1，6-二風-癌唆-2-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基-苯甲 醯胺； Ν-(3·胺基-丙基)-N-{ 1_[1_苯甲基-5_(2,4_二氣-苯基)-4-甲 基-6-氧代_ 1，6-二風-癌唆-2-基]-2-曱基-丙基} -4-甲基-苯甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺； N-(3-胺基-丙基)-N-{ 1-[1-苯甲基-5·(2,5-二氟1-苯基)-4-甲 基-6 -氧代-1，6-二風-♦11 定-2-基]-2-甲基-丙基} -4-曱基-苯甲 醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯曱基-5-(2,5-二曱基-苯基)-4-甲基-6-乳代-1，6-二鼠-♦咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（85 ) 甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-5-(3,4-二甲基-苯基)-4-甲基-6-乳代-1，6·二氮-嘴咬-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲基-苯 甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν_{ 1-[1-苯甲基-5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-甲基-6-氧代-1，6-二風嘴唆-2-基]-2-甲基-丙基}-4-甲 基-苯甲醢胺； ^^-(3-胺基-丙基)-1^-{1-[1-苯甲基_5-(4-氣-3-甲基-苯基)_ 4-甲基-6_乳代-1，6-二風-嘴咬-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基- 苯曱醯胺； N-{ 1-[5-(3-胺基-4-曱基-苯基)-1-苯甲基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-曱基-丙基}-N-(3-胺基-丙基)·4·甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-{ 1-[1-苯甲基-5-(4-經基曱基-苯基)-4-甲基-6-氧代_ 1,6-二氮-嘴咬-2-基]-2-曱基-丙基}-4-曱基_ 苯曱醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-5-(3-曱氧基-苯基)-4-曱基-6-氧代-1，6_二氮-痛σ定-2-基]-2-曱基-丙基}-4-甲基-苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-{1-[1-苯甲基-5-(向曰葵基)-4-甲基-6-乳代-1，6-二氮-。密σ定-2-基]_2_曱基-丙基}-4-曱基-苯甲酿胺; Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-甲基-5-萘-1-基曱基-6-氧代-1，6-二鼠-♦σ定-2-基)-2-曱基-丙基]-4-甲基-苯曱酿胺; N-(3_胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基-6-氧代- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（86 ) 1，6-二風-绩咬-2-基)-2-甲基-丙基]-3-敗-4_甲基-苯甲酿胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν_[1-(1_苯甲基-4-氰基-5-甲基-6-氧代-1，6-二風-啼咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基-6-氧代-1，6-二鼠·♦唆-2-基)-2-曱基-丙基]-4-乙基-苯曱酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν·[1-(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-5三氟甲基-苯甲醯胺； N_(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-乱基_5·甲基-6-氧代-1，6-二氮-嘴咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-三氣甲氧基-苯曱酿胺; N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1_(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基-6-氧代-1，6-二鼠-喊唆-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氣-苯甲酿胺； Ν-(3·胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-亂基-5-曱基-6-氧代· 1，6-二氮-嘴咬-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氣-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν·[ 1 -(1 -苯甲基-4-乱基-5_甲基-6-氧代-1，6-二氮-嘴唆-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氮基-苯曱酿胺； N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1 -(1 -苯甲基-4-亂基-5 -甲基-6-氧代-1，6-二氣-癌唆-2-基)-2-甲基-丙基]-3 -氣-4-二氟i甲基-苯甲酿 胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯曱基-4-亂基-5-甲基·6-氧代-1，6-二氮-哺咬-2-基)-2-曱基-丙基]-3,4-二氟-苯曱酸胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[ 1 -(1 ·苯曱基-4-乳基-5 -曱基-6-氧代-1，6-二鼠密σ定-2-基)-2-甲基-丙基]-3，4-二甲氧基-苯甲酿胺； Ν·(3-胺基，丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4·甲基-6-氧代-1，6-二 鼠α定-2-基)-2-曱基-丙基]-4-甲基-苯甲酿胺； -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 N-(3_胺基-丙基沖七♦笨甲基士氧代+苯基4，卜二 氫-癌咬-2-基)-2-甲基·丙基]_4_甲基-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基冬氧代-4-丙基-i，6-二 氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基;]_4_甲基_苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-〇苯甲基_4_異丙基•氧代β1，6_ 二氫-嘧啶-2-基)-2•甲基-丙基]-4•甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-4-甲氧基甲基_6_氧代_ 1，6-二氫-嘴咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醢胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν_[1_(1-苯甲基—4-羥基曱基各氧代-1，6_二氫-癌啶基)_2甲基丙基]_4·甲基-苯曱醯胺； N-(3-胺基·丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-6-氧代三氟甲基_ 1，6_二氫-哺啶_2_基)_2·曱基·丙基]斗甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν·[1-(1-苯甲基-4,5-二曱基-6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]_4_甲基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基-丙基)-Ν·[1-(1_苯甲基_4_甲氧基_6_氧代-1，6- 二氫-喊咬_2_基)_2·曱基-丙基]_4_曱基-苯曱醯胺； 2-{1-[(3·胺基-丙基)-(4-甲基-苯甲醢基)_胺基]1曱基丙 基}-1-苯甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧嘴-4_羧酸乙基醋； 2-{1-[(3_胺基-丙基)-(4·甲基苯甲醯基)_胺基]_2_甲基_丙 基}-1-苯甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘴咬-4-竣酸盤胺； N-[l-(4-乙醯基胺基-1-苯甲基冬氧代-丨，6•二氫_嘧。定_2· 基)-2-甲基-丙基]-Ν-(3-胺基-丙基)-4-甲基-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν_[1_(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基冬氧代-1，6-二氫-嘧啶-2·基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺； -89-
200406387 A7 B7 五、發明說明（88) N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯曱基-5-甲基-6-氧代-1，6-二 氫-嘴咬基)_2_甲基-丙基]_4_甲基_苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基_6·氧代_1，6-二氫-喊啶_ 2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基·5-異丙基-4-甲基-6-氧 代-1，6_二氫-嘧啶_2_基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N-(3-胺基_丙基)-Ν-[1·(1-苯甲基·5_氟-4-甲基各氧代-1，6-二氫-嘴啶-2-基)-2·甲基-丙基]_4_曱基-苯甲醯胺； Ν-(3-胺基·丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-溴-4-甲基_6_氧代-1，6·二氫-嘧啶_2_基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺； N_(3_胺基丙基二苯甲基冰甲基-6_氧代-l，6-二氫-嘴啶_2_基)_2_甲基·丙基]冰曱基苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)_ν_[1·(1-苯甲基冬甲基-6-氧代-5-苯基-1，6_二氫癌啶-2_基)_2_曱基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 2-{ 1-[(3-胺基-丙基)-(4-曱基-苯甲醯基)_胺基]-2-甲基-丙 基}-1_苯甲基_4_甲基-6·氧代-1，6_二氫-嘧啶-5-羧酸乙基酯； N-(3-胺基-丙基苯甲基-4，孓二甲基_6_氧代_ι，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟·4-甲基-苯曱醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(3-胺基-丙基)_Ν-[1-(1-苯甲基_4,5_二甲基-6-氧代-1，6-二氫密啶-2-基)-2-曱基-丙基]-4-甲氧基-苯甲醯胺； 苯并[1，2,3]噻二唑-5-羧酸(3-胺基-丙基)-[1-(1-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-l，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]•醯胺; N-(3-胺基-丙基苯曱基_4,5_二甲基_6_氧代4,6_ 二氫-嘧啶-2-基)-2·曱基-丙基]-4-氰基-苯曱醯胺； -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（89 ) 本并[1，3] —11号戊-5-叛酸(3-胺基-丙基)苯甲基_4,5_ 二甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基>2-甲基-丙基]_醯胺； N-(2-胺基-乙基)-Ν_[1-(1-苯甲基_4,5-二甲基-6-氧代4,6_ 二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基·丙基]-苯甲醯胺； N-(3-胺基-丙基)-N-|>〇苯曱基_4_氰基-5-甲基-6-氧代-1，6_二氫嘴咬_2_基)_2_甲基_丙基]冰甲基笨甲酿胺； N-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基_4,5-二甲基-6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-3-氟-4-甲基-苯甲醢胺； N_(2_胺基-乙基)-Ν-[1_(1-苯甲基_4,5_二甲基各氧代{卜 二氫-°密°定-2_基)-2-甲基-丙基]-4_氰基-苯甲酿胺； 5-甲基-嗜吩-2-叛酸(2-胺基-乙基)-[ΐ-(ι_苯甲基4,5-二 曱基氧代-I，6-二氫密咬_2-基)_2_甲基_丙基]_醢胺； 5-甲基-異ϋ号嗤-3-緩酸(3-胺基-丙基)-[ΐ-(ι_苯甲基_4,5_ 二甲基_6_氧代_1，6_二氫-嘴贫-2-基)_2_甲基-丙基]•醯胺； 5-曱基-吡口井-2-竣酸(3_胺基-丙基)-[1_(ΐ-苯甲基_4,5·二 曱基-6-氧代-1，6-二氫癌啶-2_基)-2·甲基_丙基]-醯胺； Ν_(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯曱基_4,5-二曱基_6·氧代-1，6-二氫-嘧啶_2_基)-2-曱基_丙基]-2-曱氧基-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N_(3-胺基-丙基)-Ν_[1_(4,5-二甲基-1_萘-1_基甲基-6-氧 代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-2-甲氧基-乙醯胺； 2- {1-[4-(2-胺基-乙基)-2-對曱苯基-味σ坐-1-基]-2-曱基-丙 基}-3-苯曱基-5,6-二曱基-3 3- 苯曱基-5,6-二曱基·2-[2-曱基-1-(2-對曱苯基-4,5-二氫-味唾-1 -基)-丙基]-3H-哺咬_4_嗣； -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 _____B7_ 五、發明說明（9〇) 3-苯甲基-5,6-二甲基-2-{2-甲基-l-[2-(5-甲基-嗔吩-2-基)-4,5-二氫-咪唑-1-基]-丙基}-3H-嘧啶-4-酮； N-(3-胺基-丙基)-Ν_[1-(1_苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代_l，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基>4-甲基-苯磺醯胺； N-(3-胺基-丙基)·Ν-[1_(3-苯甲基-4-氧代-3,4,5,6,7，心六 氫-喳唑咁-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺； 胺基-丙基)_N-[1_(3-苯甲基-4-氧代-4,5,6,7-四乳_ 3H-環戊嘧啶基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-笨甲醯胺；及 2-(1-胺基-2-甲基-丙基)-3-苯甲基-3,5,6,7-四氫-環戊嘧 咬-4-酮。 用途、試驗及投讅 一般用途 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 一旦製得，本發明之化合物可發現用於涉及有絲*** 改變之多種應用，如將可為熟習該項技術者所瞭解，有絲 ***可以多種方式改變，亦即，藉由增加或減少在有絲分 裂途徑中一種成份的活性可影響有絲***。換言之，經由 抑制或活化某種成份而干擾平衡可影響(例如破壞)有絲分 裂，類似的方法可用於改變有絲***。 在一個較佳的具體實例中，本發明化合物用於抑制有 絲***紡錘體形成，因而造成在有絲***中延長細胞周期 停止。在本文中所稱的“抑制，，係指減少或干擾有絲***紡 錘體形成或造成有絲***紡錘體功能障礙。“有絲八穸紡 錘體形成，，在此係指藉由有絲***傳動素使微管成雙 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公*) ^________ A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 極性結構。“絲***紡錘體功能障礙，，在此係指有絲***停 止及單極性紡錘體形成。 τ 本發明之化合物可驗結合至、及/或抑财絲***傳 動素KSP之活性。在-較佳的具體實例中，Ksp為人類 KSP ,雖然此化合物也可用於結合至或抑制來自其他生物 的KSP傳動素之活性。在本文中，“抑制，，係表示增加或減 少紡錘體極點分離，造成畸形，即向外展開絲***紡錘體 極點，或者是造成絲***紡錘體形態擾亂。對於此目的而 言，也包括於KSP定義内的是KSP之變異物及/或片段， 見美國專利案號6,437，115，其整份併於本文供參考。本發 明化合物已顯示對KSP有專一性，但是，本發明也包括又 此化合物結合至或調節其他有絲***傳動素之用途。 本發明之化合物可用於治療細胞增生疾病，可經由在 此提供的化合物、組成物及方法治療的疾病狀態包括但不 限於癌症（進一步討論於下文）、自體免疫疾病、真菌病 症、關節炎、移植排斥、發炎性腸疾、醫療步驟包括但不 限於手術、血管成形術等後誘發的細胞增生。治療包括抑 制細胞增生，可知在某些情形下，細胞可能並非在不正常 的狀態且仍需要治療，因此，在一個具體實例中，本發明 在此包括應用於患有或急迫患有這些病症或狀態任何一者 之細胞或個體。 本發明提供之化合物、組成物及方法特別認為有效用 於治療癌症包括固體腫瘤例如皮膚癌、乳癌、腦癌、頸 癌、睪丸癌等。更特別地，可經由本發明化合物、組成物 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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及方法治療的癌症包括但不限於：心臟：肉瘤（血管肉 瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤）、黏液瘤、橫紋 肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細 ，三未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌）、肺泡(支 氣官)癌、支氣官腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟肉瘤的缺陷 瘤、間皮瘤；胃腸道：食道(鱗狀細胞瘤、腺癌、平滑肌 肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、爭滑肌肉瘤）、胰（導管 腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌樣瘤、腸血管 活性多肽瘤）、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌樣瘤、卡波西 (Karposi)氏瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維 瘤、纖維瘤）、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤 、缺陷 瘤、平滑肌瘤）；泌尿生殖道：腎(腺癌、戚爾(wilm)氏瘤 (腎母細胞瘤）、淋巴瘤、血癌）、膀胱及尿道(鱗狀細胞 瘤、移行細胞癌、腺癌）、***(腺癌、肉瘤）、睪丸(精 原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉 瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤 、脂肪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 瘤）；肝··肝腫瘤（肝細胞癌）、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管 肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨··骨肉瘤、纖維肉瘤、惡 性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、艾文(Ewing)氏肉瘤、惡 性淋巴瘤（網狀細胞肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤 脊索瘤、骨軟骨性外生骨瘤、良性軟骨瘤、軟骨母細胞 瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統： 頭顱骨（骨肉瘤、血管瘤、肉牙腫、黃色瘤、變形性骨 炎）、腦脊髓膜(腦膜瘤、腦膜癌、神經膠質瘤）、腦（星形 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（93 ) 細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖 細胞瘤（松果體瘤）、多形性成膠質細胞瘤、募樹突膠質母 細胞瘤、神經鞘瘤（schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天 性腫瘤）、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉 瘤）；婦科：子宮（子宮内膜瘤）、頸（子宮頸瘤、腫瘤前子 宮頸發育異常）、卵巢(卵巢瘤(嚴重囊腺瘤、黏液性囊腺 瘤、未分類的瘤）、粒層-泡膜細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞 瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤）、女陰(鱗狀細胞瘤、上皮 内癌、腺瘤、纖維肉瘤、黑色素瘤）、***(透明細胞瘤、 鱗狀細胞瘤、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤）、輸卵管 瘤）；血液：血液（骨髓性白血病（急性及慢性）、急性淋巴 母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生疾病、多 發性骨髓瘤、骨髓發育不良徵候群）、何杰金(Hodgki…氏 症、非何杰金氏淋巴瘤（惡性淋巴瘤）；皮膚：惡性黑色素 瘤、基底細胞瘤、鱗狀細胞瘤、卡波西氏瘤、結構不良 痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；及腎 上腺··神經母細胞瘤。因此，如本文提供的名詞“癌症細 胞”係包括經由任何一種上述確認病況所折磨的細胞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗 對於KSP-調節活性之分析，通常將KSP或根據本發明 之化5物非可擴政性地結合至有分離的樣品接收區域(例 如微滴定盤、陣列(array)等）之不溶性支持物。不溶性支持 物可由可與樣品結合之任何組成物製得，其容易與可溶性 物質分離，或與整個筛選方法柄容。這類支持物之表面可 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2.297公爱） 200406387 A7 發明說明（94) 為固趙或多孔狀且具有任何方便的形狀 ，合適的不溶性支 持物之實例包括微較盤、陣列、膜及絲，這些通常是 由玻璃、塑膠(例如聚笨乙烯）、多糖類、尼龍或石肖基纖維 素Teflon等製成。微滴定盤及陣列為特別方便者，此 係由於使时量的試劑及樣品可同時進行大量的分析。樣 口口結合之特定方式並不重要，只要其能與本發明之試劑及 整個方法相谷、維持樣品之活性且非可擴散性。特別的結 合方法包括使用抗體（當蛋白質結合至支持物時，其不會 位阻|±地阻礙配體結合部位或活化序列）、直接結合至“黏 性離子性支持物、化學交聯、蛋白質或試劑於表面上 之合成等。在樣品結合後，經由清洗將過量未結合的物質 去除，樣品接收區域接著可藉由以牛血清白蛋白（BSA)、 酪蛋白或其他無害蛋白質或其他部分進行培養而封阻。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明化合物本身可用於抑制有絲***傳動素特別是 ksp之’舌性。在一個具體實例中，本發明化合物與〖π 、、且a，並分析KSP之活性。傳動素（包括KSP)活性於此技 藝中已知且包括一或多種傳動素活性，傳動素活性包括影 =ATP水解、微管結合、滑動及聚合/去聚合(對微管動力 學之影響）、與紡錘體之其他蛋白質結合、與涉及細胞_週 期控制的蛋白質結合、作為其他酵素例如激酶或蛋白酶的 欠質及特定傳動素細胞活性例如紡錘體極點分離之能力。 進行運動性分析之方法為熟習該項技術者所熟知（參見 例如 Hall et al· (1996)，Biophys· J，71:3467-3476, al·，1996, Anal· Biochem· 242 (l):20-5; Gittes et al·，1996 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（95 )
Biophys. J. 70(1):418-29; Shirakawa et al., 1995, J. Exp. Biol 198:1809-15; Winkelmann et al., 1995, Biophys. J. 68:2444-53; Winkelmann et al” 1995, Boophys. J· 68:72S.)。 也可使用此技藝中已知的方法測定ATPase水解活性， 合適地，使用溶液基質的分析，美國專利案號6,41〇,254 揭示此分析方法，其整份併於本文供參考。或是使用傳統 的方法，例如，可定量從傳動素釋出的Pi。在一個具體實 例中，ATPase水解活性分析係使用〇·3 μ PCA (過氣酸)及 孔雀綠試劑(8·27 mM鉬酸納Π、〇·33 mM孔雀綠草酸鹽及 0.8mMTi*itonX-100)。為進行此分析，將1〇微升反應混 合物在90微升冷卻的0.3 MPCA中淬滅。使用磷酸鹽標 準物以使得數據可被轉化成釋出之mM無機磷酸鹽。當全 部反應及標準物已在PCA中淬滅，將1〇〇微升孔雀綠試 劑添加至例如微滴定盤之相關凹槽内，使混合物顯影1〇_ 15分鐘並使培養盤在650 nm之吸收度下讀值。若使用稱 酸鹽標準物，吸收讀值可轉化成mMPi且隨著時間搶圖。 此外，於此技藝中已知之ATPase分析法包括螢光分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 傳動素運動功能部位之ATPase活性也可用於監測藥劑 之作用且為熟習該項技術者所熟知。在一個具體實例中， 傳動素之ATPase分析係在微管不存在下進行，在另一個 具體實例中，ATPase分析是在有微管存在下進行。在上 述分析中可偵測不同類型之藥劑。在一具體實例中，藥劑 之作用是與微管及ATP之濃度無關。在另一個具體實例 中，藥劑對傳動素ATPase之作用可藉由增加Ατρ、微管 -97· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（96) 或兩者之》辰度而下降。在另一具體實例中，藥劑之作用可 藉由增加ATP、微管或兩者之濃度而增加。 在體外抑制KSP生物化學活性之化合物可隨後在體内 蒒選’體内篩選方法包括細胞週期分佈、細胞存活或有絲 ***紡錘體之存在、形態、活性、分佈或數目之分析。用 於監測細胞群的細胞週期分佈之方法例如藉由流動血球計 數法係為熟習該項技術者所熟知，測定細胞生存力之方法 亦同，參見例如美國專利案號6,437，115，其整份併於本文 供參考。用於監測紡錘體形成及變形之顯微鏡法為熟習該 項技術者所熟知（參見例如Whitehead and Rattner (1998)， J. Cell Sci. 111:2551-61; Galgio et aL, (1996) J. Cell Biol., 135:399-4H)，其各整份併於本文供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 旦本發明化合物可抑制KSP傳動素，抑制作用之一種測 蓋為IC5〇值，其定義為相對於對照組Ksp活性降低％% 時之化合物濃度。較佳的化合物具有低於約i碰之 IC5〇，—較佳的具體實例具有低於約i〇〇^M2ic知更佳的 具體實例具有低於約1〇μΜ之ic5G，特別較佳的具體實 例具有低於約1μΜ之IC5〇,且尤其較佳的具體實例具有 低於約l〇〇nM4LIC5〇，且最佳的具體實例具有低於約 nM之1C5。。1(：5〇之測s係使用例如本文揭示之ATpase分 析而完成。 抑制作用之另-測量為K i值，對於！ c 5 〇低於i _之 化合物而言’KAKd係定義為本文揭示的化合物與KSp 相互作用之解離速率常數，佳的化合物 於約⑽ _ -98- T紙張尺度適用中國國u^(CNS)A4規格（210χ^^ 200406387
μΜ之心，較佳的具體實例具有低於約ΙΟμΜ之Ki ,且 特別較佳的具體實例具有低於約1 μΜ之Ki，且尤其較佳 的具體實例具有低於約100 nM之Ki，且最佳的具體實例 具有低於約10 nM之&。 化a物之係根據三個假設及Michaelis-Menten公式 由ICso而測定。首先，只有一個化合物分子與酵素結合且 無合作性。第二，活性酵素與測試的化合物之濃度為已知 (亦即製劑中無明顯的雜質或無活性形式）。第三，酵素_抑 制劑複合物之酵素速率為零，速率（亦即化合物濃度)數據 套入公式： (E0 + I〇 + Kd)_ \/(E0 + I0 + Kd)'4E^
L 2E〇 J 其中v是觀察的速率，Vmax是自由態酶之速率，1〇是 抑制劑濃度’ E〇是酶濃度，且Kd是酶-抑制劑複合物之解 離常數。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 抑制作用之另一個測量是GIso，其定義為導致細胞生 長速率下降50%之化合物濃度。較佳的化合物具有低於約 1 mM之GI5〇，具有低於約20μΜ之GI5〇的化合物更佳， 具有低於約ΙΟμΜ之GI5G的化合物更佳，具有低於約i μΜ之GIm)的化合物又更佳，具有低於約ι〇〇ηΜ之GI5Q 的化合物為更佳，且具有低於約10 nM之Gb的化合物尤 •99-
200406387 A7 B7 五、發明說明（98 ) 其更佳。GI%之測量係使用例如在此所述之細胞增生分析 完成，發現此類化合物可抑制細胞增生。 小分子抑制劑之體外效力測定係藉由分析人類卵巢癌 細胞(SKOV3)經暴露於9-小數點連續稀釋之化合物72小 時後的存活力。細胞存活力是經由測量佛馬嗣(f〇rmaz〇n) 之吸收而測定，其是一種商業上可得的試劑MTS/PMS經 生物還原作用形成之產物，在劑量-反應曲線上的各點係 計算成未處理的對照組細胞在72小時減去背景吸收(完全 細胞殺死）之百分比。 已成功臨床應用於癌症治療之抗增生化合物(癌症化學 治療劑）具有變化極大之GI%，例如在A549細胞，派利塔 索(paclitaxel)之 GI5〇 是 4 nM，阿黴素(d〇xorubicin)是 63 nM，5-氟尿嘧啶是i μΜ，且羥基脲是5〇〇 μΜ (數據由
National Cancer Institute, Developmental Therapeutic
Program，http://dtp.nci.nih· gov/提供）。因此，抑制細胞增 生的化合物，不考慮顯示抑制作用之濃度，具有潛在臨床 之有效性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了使用本發明化合物於篩選與Ksp傳動素結合的化 合物之方法中，將KSP結合至一支持物，且將本發明化 合物加入分析。或是，將本發明化合物結合至支持物且加 入KSP。新穎結合劑中可尋找的化合物種類包括特定的抗 體、在_化學資料庫中鑑定出之非天然結合劑、胜肤^ 似物等。特別有興趣的是對人類細胞具有低毒性的候選藥 劑之筛選分析，多種分析法可时此目的，包括標示的體 •100- 200406387 Λ7 B7 五、發明說明（99) 外蛋白質·蛋白質結合分析、電泳遷移分析、用於蛋白質 結合之免疫分析、功能性分析(磷酸化分析等)及類似者。 本發明化合物與KSP結合之測定可以多種方式完成。 在-個具體㈣巾’化合物係，如螢光錢雜部分標 示’且直接測定結合。舉例而言，可以藉由將全部或部份 的KSP結合至固體支持物、加入標示的測試化合物(例如 本發明化合物’其中至少-個原子經可偵測的同位素取 代）、洗去過量的試劑、且測定標示的化合物量是否為存 在固體支持物上的量。 “標示”在此係表示以提供可偵測到的訊號之標記直接或 間接標示化合物，例如放射性同位素、螢光標籤、酵素、 抗體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特定的結合分 子等。特定的結合分子包括配對物，例如生物素及抗生蛋 白鏈菌素、地高辛(digoxin)及抗地高辛等。對於特定的結 合成員，互補的成員通常經根據上述已知方法提供偵測的 分子標示，標記可直接或間接提供可偵測的訊號。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一些具體實例中，僅其中一個成份被標示，例如傳 動素蛋白質可在酷胺酸位置使用[或螢光基團標示，或 是，以不同的標記標示超過一個成分，例如使用^、標示 蛋白質，及使用螢光基團標示抗有絲***劑。 本發明化合物也可作為筛選其他藥物候選劑之競爭 物，本文使用的“候選藥劑”或”藥物候選劑，，或文法上相等 的名詞係敘述用於測試生物活性之任何分子，例如蛋白 夤、泰狀、小有機分子、多糖、多核苷酸等，其可直接或 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（100 間接改變細胞增生表現型或細胞增生序列之表現，包括核 酸序列及蛋白質序列。在其他情況下，篩選細胞增生蛋白 質結合及/或活性之改變，此類篩選可在有或無微管存在 下進行，在篩選蛋白質結合或活性之情況下，較佳的具體 實例排除已知結合該特定蛋白質之分子，例如聚合物結構 例如微管，及能量來源例如ATP，本文分析法之特別具體 實例包括在其内源性本質狀態不會結合至細胞增生蛋白質 之候選藥劑，在此稱為“外源性”藥劑，在另一個具體實例 中，外源性藥劑另外排除結合至KSP之抗體。 候選藥劑可包括多種化學類型，雖然其通常是有機分 子，較佳為分子量大於100且低於約2,500道耳吞之小有 機分子。候選藥劑包含與蛋白質結構相互作用所需的官能 基，特別是氫鍵及親脂性結合，且通常包括至少一個胺 基、羰基-、羥基-、醚或羧基，較佳至少兩個官能化學 基。候選藥劑常包含經一或多個上述官能基取代之環狀碳 或雜環結構及/或芳族或多芳族結構，在生物分子中亦發 現候選藥劑包括胜肽、糖類、脂肪酸、類固醇、嘴吟、哺 咬、衍生物、結構性類似物或其組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 候選藥劑係得自許多不同來源，包括合成及天然的化 合物庫，例如一些方法可用於多種有機化合物及生物分子 之隨機及引導合成，包括隨意化的募核苷酸之表現。或 是，呈細菌、真菌、植物及動物萃取物形式之天然化合物 庫可獲得或容易製造。此外，天然或合成製造庫及化合物 可藉由傳統的化學、物理及生物化學方法輕易地改良，已 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' "" 200406387
I I I I I I I I I I I I I I 200406387 A7 B7 五、發明說明（102) "~ - 此可結合至且潛在性抑制Ksp之活性。在此具體實例 中，任一成分可被標示，因此，例如，若競爭物被標示， 在洗務/讀中存在的標記顯示藥劑之取代，歧，若候選 藥劑被標示，在支持物上的標記之存在顯示取代。 在替代的具體貫例中，先加入候選藥劑，培養及洗務 後加入競爭物。無競爭劑之結合可表示候選藥劑以較高親 和=與KSP結合，因此，若候選藥劑被標示，在支持物 上標記之存在且同時無競爭物結合，可表示候選藥劑可與 KSP結合。 >抑制作用係藉由_可抑制KSP活性之候選藥劑而測 試’其步驟包括如上述結合候選藥劑與Ksp，並測定Ksp 生物活性之改變。因此，在此具體實例中，候選藥劑必須 與KSP結合(雖然此並非必要)且如上述定義改變其生物或 生化活性，此方法包括如上述一般對於細胞週期分佈、細 胞存活力、或對於有絲***紡錘體之存在、形態、活性、 分佈或量之改變之體外篩選方法及體内細胞篩選。 或是，可使用差異性篩選以鑑定結合至天然KSP而非 結合至改良的KSP之候選藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此分析中可以使用陽性對照組及陰性對照組。合適 地，全部的對照組及測試樣品是在至少三重複下進行以得 到統計上顯著的結果，全部樣品之培養係於足夠使藥劑結 合至蛋白質之時間。在培養後，清洗全部樣品，使不含非 專一性結合之物質並測定通常是標示劑之結合量，例如， 當使用放射性標記時，可在閃爍計數器上計數樣品以測定 -104 - 本紙張尺度適时目®^(CNS)A4^(2T〇x297 ^)------ 200406387 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 結合化合物之量。 許多其他試劑可包括在薛選分析法内，這些試劑包括 例如鹽、天然蛋白質例如白蛋白、清潔劑等，其可用於促 進最適化蛋白質-蛋白質結合及/或降低非專_性或背景之 相互作用。另外，可促進分析功效之試劑，例如可使用蛋 白酶抑制劑、核酸酶抑制劑、抗微生物劑等，成分之混合 物可以提供必要結合之任何順序加入。 投藥 因此，本發明之化合物可投藥於細胞。在此“投藥，，係指 將治療有效劑量之本發明化合物投予在細胞培養液或病患 中的細胞。在此“治療有效劑量，，係指產生投藥所欲效果之 劑量’實際劑量將視治療目的而定，且可由熟習該項技術 者使用已知的技術決定，如已知於此技藝中者，可能需要 調整全身或局部輸送、年齡、體重、一般健康狀況、性 別、飲食、投藥時間、藥劑相互作用、及狀況嚴重性，且 可經熟習該項技術者以一般實驗確定。在此“細胞，，係指有 絲***或減數***可改變之任何細胞。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 對於本發明之目的而言，“病患，，係包括人類及其他動 物’特別是哺乳動物及其他生物，因此，本方法可適用於 人類治療及獸醫應用。在一個較隹的具體實例中，病患為 哺乳動物，且在最佳的具體實例中，病患為人類。 具有所欲藥理活性之本發明化合物，如上所述較佳作 為含醫藥賦形劑之醫藥上可接受的組成物投藥至病患中。 視導入方式而定，化合物可以如下述討論之多種方式調 -105- 本紙張尺度適用中iiJ^(CNS)A4規格（2ι〇χ297公爱）· Α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 製物中治療活性化合物之濃度可從約w重量 盆他t樂絲合其他治療㈣放射線治療或 樹m _在微管形成之紫杉_藥劑或直 t”th⑽)類之抬撲異構酶 》 其他化學療劑可以葙凑Ψ 9 投藥。在本發明之一個方:時=藥本發明化合物之後 其他化學療劑共同投藥。合物是與-或多種 ^ ^ ^ ^ ，、冋用樂係指本發明化合物係 ==::Γί病患血液中發現本發明化合㈣ 括同時投藥。 、化合物之貫際投藥時間無關’包 本發明化合物及組成物之投藥可以多種方式完成，勺 括但不限於口服、皮下、靜脈内、鼻内、 匕 肌肉内、肺内、***、直腸或眼内。在—些情況;膜内、
=及發炎時’化合物或組成物可作為二或C 醫藥劑量料包括式Ϊ化合物或其醫藥上可 溶劑化物、或其鹽之溶劑化物，及—或多種 = 如已知於此技藝中，醫藥賦形劑是次級成分，其。 使或增進呈多種劑量形式的藥劑或藥物之輸送i例如犯疋促 服形式如錠劑、膠囊及液體；局部形式例如皮膚、ϋ ·二 耳用的形式；栓劑；注射劑；呼吸劑形式等）較—月及 劑包括惰性或無活性成分、協乘劑或實質上造賦形 的醫療效果之化學品。例如，醫藥賦形劑的功萨可了 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200406387 A7 B7 五、發明說明（105) 動特性、產品均勻性、安定性、口感或外觀、容易處理及 劑量投藥、方便使用或控制生物可利用性。雖然醫藥賦形 劑通常敘述為惰性或無活性，此技藝中可瞭解醫藥賦形劑 與含其的劑量形式之間的性質有關聯性。 合適作為載體或稀釋劑使用之醫藥賦形劑熟知於此項 技藝’且可用在多種調製物中，見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. R. Gennaro, Editor Lippincott Williams & Wilkins (2000)； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical
Press (2000)及 Handbook of Pharmaceutical Additives， compiled by Michael and Irene Ash，Gower (1995)，其各併 於本文供參考用於全部的目的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口服固體劑量形式例如片劑通常含一或多種醫藥賦形 劑，其可例如幫助滿足處理及擠壓特性，或提供額外所需 的物理特性給片劑，此種醫藥賦形劑可選自稀釋劑、黏著 劑、助流劑、潤滑劑、分解劑、染劑、調味劑、甜化劑、 聚合物、蝶或其他延遲溶解的物質。 靜脈投藥之組成物通常包含靜脈流體，亦即簡單化學 品例如糖、胺基酸或電解質之無菌溶液，其可容易經由循 環系統載送及吸收，此種流體是用注射用USP的水製 備。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚5 ------- 200406387 A7 _ B7 五、發明說明（1〇6) 經常用於靜脈(IV)使用的流體揭示於RemingtQn，tlle Science and Practice of Pharmacy [先前已提供全部引文]， 且包括 酒精(例如在右旋糖或水中（“D/W”)[例如抓右旋糖]或 右旋糖及水[例如5%右旋糖]於一般鹽水溶液(“nss”）；例 如5%酒精）； 合成胺基酸如Aminosyn ' FreAmine、Travaso卜例如分 別是 3·5 或 7 ; 8.5 ; 3·5、5·5 或 8.5% ; 氣化銨例如2.14% ; 葡聚糖40於NSS例如10%或於D5/W例如10% ; 葡聚糖70於NSS例如6%或於D5/W例如6% ; 右旋糖(右旋糖，D5/W)例如2.5-50% ; 右旋糖及氯化鈉，例如5-20%右旋糖及0.22-0.9%
NaCl ； 乳酸化的 Ringer’s (Hartmann’s)，例如 NaCl 0.6%、KC1 0.03%、CaCl2 0·02ο/〇 ; 乳酸鹽0.3% ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甘露醇例如5%，視需要混合右旋糖例如ι〇%或NaCl 例如15或20% ; 具有不同組合的電解質、右旋糖、果糖、反轉糖 一
Ringef’s之多重電解質溶液，例如NaCl 0.86%、KC1 0.03% > CaCl2 0.033% ； 碳酸氫鈉例如5% ; 氣化鈉例如0.45、0.9、3或5% ; -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200406387 A7
乳酸鈉例如1/6M;及 注射用的無菌水。 3 $至^體之Ρίί可以改變，且如已知於此技藝中通常是 【實施方式】 下列實例係作為更完全說明使用上述發明之方法，以 及說明進行本發明多方面之最韻式。瞭_是這些實例 不能以任何方式限制本發明之實際範圍，而是呈現用於說 明之目的，全部的出版品，包括但不限於在此說明書中引 用的專利及專利申睛案，係併於本文以供參考，如同個別 出版品為特定且個別地指出以併於本文供參考使充分說 明。 實例 所有無水》谷劑係構自Aldrich Chemical Company於 SureSeal® 容器中。
實例1 方法A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο 0 A^NH2 氣態nh3,二曱苯 3h, 115°C * ΝΗ2 Ο >^kh2 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l〇8 νη2 ο + NHBoc 4
NaOEt, EtOH 80°C,2h
、NH NHBoc 5
BnOTs,二》号烧 LiH, 65 °C, 20 h
DCM/TFA(1:1) 1 h, r.t.
O
N
O
N
NHBoc NaBH(OAc)3 DCM, r.t., 3 h
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 户-MeC6H5COCl DIPEA, DCM, r.t., 4 h
NHBoc
O
N
N
DCM/TFA(1:1) r.t., lh 將乙醯乙醯胺2(12.0公克，0.119莫耳)及二甲苯 (200毫升）加入配置乾冰回流冷凝器之3-頸500毫升圓底 燒瓶中。將所得混合物加熱至115°C且以氨氣持續清洗3 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 小時’且接著冷卻至室溫，使反應混合物過濾且將濾液於 減壓下濃縮。剩下之白色固體係經1H NMR分析測定為純 的所欲產物3 (1·491公克，14.9毫莫耳）。將200毫升蒸餾 水加入得自過濾之剩餘固體殘留物_，以乙酸乙酯（3χ 1〇〇毫升)及熱氣仿（3 χ 1〇〇毫升)萃取水溶液。使合併之 有機層於硫酸鈉上乾燥且在減壓下濃縮，得到額外所欲產 物3 (3.628公克，36·2毫莫耳），反應之總產率為474〇/〇。 在室溫下藉小心加入鈉金屬（L0公克)於無水乙醇(5〇毫 升）中新產生乙氧化鈉。將乙氧化鈉於無水乙醇之溶液(5〇 毫升)在室溫下加入於250毫升燒瓶内β-胺基巴豆醯胺3 (1.389公克，13·87毫莫耳)及酯4 (3.744g，15.26毫莫耳)之 混合物。使所得溶液加熱至8〇它且在氮氣下攪拌2小時。 然後使混合物冷卻至室溫且於真空下濃縮。將剩下的殘留 物與50毫升蒸餾水合併且以丨MHC1水溶液中和，接著 以乙酸乙酯（3x 40毫升)及熱氣仿（3x40毫升）萃取。使 合併之有機層於硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮，且經由急 驟管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷的混合物做為洗提液將 黃色殘留物純化。所欲產物5(1.261公克，32.3%)係藉由 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR 及 LC/M 定特性(LRMS (MH) m/z 282.2)。 將氫化鐘(17毫克，2·16毫莫耳)在室溫下加入錢酮 5 (506毫克，υο毫莫耳)於二姐(3〇毫升)之溶液中。將 所得懸浮液在室溫下搜拌15分鐘，接著加入甲 甲醋⑽毫克，1別毫莫耳）。使所得反應混合物於机 在氮氣下攪拌20小時。將二啐烷在真空下除去，且以 -111- I乙S曰(50毫升)及蒸餾水(5〇毫升)稀釋殘留物。將有 分開且以額外乙酸乙醋(3x25毫升)萃取水相。以鹽均 條合併之有機層且使其於械納上乾、燥。經溶劑蒸發後， =由急驟管柱層析法使用乙酸乙軌己㈣化合物左 提液而將殘留之無晶形固體純化。分離出呈白色固體 的所欲產物6 (388毫克’ 58.1%)，其使用b-NMR及 LC/MS 完全定特性（LRMS (MH) m/z 372.2)。 將二氟乙酸(15毫升)在〇°C加入嘧啶酮6 (π8毫克， 1·0^毫莫耳)於二氣甲烷(15毫升)之溶液中。使所得溶液 於至溫下擾拌-小時且接著於真空下濃縮。將殘留物您解 於乙酸乙酯（25毫升）中且以飽和碳酸氫鈉水溶液(25亳升） 中和之。將有機層分開且以乙酸乙酯(3 χ25毫升）萃取水 相使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥且濃縮，得到呈油狀 之所欲產物7 (245毫克，88.0%)，其藉由LC/MS分析定 特性(LRMS (MH) m/z 272·2)且不須另外純化而使用於下— 步驟中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醛8(188毫克，1.084毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化 納(230毫克’ 1·〇84毫莫耳)在室溫下連續加入嘧啶酮7 (245毫克，0.903毫莫耳)於二氯甲烧(2〇毫升)之溶液中。 使所得混合物在氮氣下攪拌3小時，接著加入水(4〇毫 升）。將有機層分開，且以二氣甲烷（3 χ 40毫升）萃取水 相。以鹽水洗滌合併之有機層且於硫酸鈉上乾燥。在溶劑 蒸發後’經由急驟管柱層析法使用乙酸乙酯及己烷的混合 物做為洗提液而純化殘留物，得到呈白色固體之所欲產物 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200406387 A7
9 (250毫克，64·5〇/。），其使用^HNMR及LC/MS完全定特 性(LRMS (ΜΗ) m/z 429.6)。 將對曱苯醯氣(108毫克，0.700毫莫耳)在❹力加入嘧啶 酮9 (2S0毫克，〇·583毫莫耳)及二異丙基乙胺(9〇毫克， 0.700毫莫耳)於二氣甲烷(20毫升)之溶液中。使所得溶液 於室溫在氮氣下攪拌4小時，且以飽和碳酸氫鈉水溶液 (20毫升)驟冷之。將有機層分開且以二氣甲烷(3 χ 25毫升) 萃取水相。以鹽水洗滌合併之有機層且於硫酸鈉上乾燥。 在/谷劑蒸發後，經由急驟管柱層析法使用乙酸乙酯及^烧 的混合物做為洗提液而純化殘留物，分離出呈無晶形固體 之純產物10(191毫克，60.0%)，其使用ih_nmr& LC/MS 定特性(LRMS (ΜΗ) m/z 547·7) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二氟乙酸（1〇宅升)在室溫下加入嘯σ定綱(Ο毫 克，0· 12宅莫耳)於二氯曱烧(1〇宅升)之溶液中。使所得 溶液於室溫下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。將殘留物 在高真空下乾燥且溶解於乙酸乙酯(25毫升）中，以飽和碳 酸氫鈉水溶液(25毫升)使其中和，且以乙酸乙醋（3 χ25毫 升）萃取水相。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，在溶劑 蒸發後，經由急驟管柱層析法(NEUOH/MeOH/DCM 0.1.1.10作為洗提液)純化殘留物。分離出呈玻璃狀固體之 所欲產物1 (52毫克，90.0%)，其以1H-NMR及LC/MS 分析完全定特性(LRMS (MH)m/z 447.3 )。
方法B -113· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 112 五、發明說明 氣態NH,，二甲苯& 〇 、NHBn 5 h, ^ ， v、 ΝΗΒη νη2 Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼 將β-酮基醯胺11 (13.0公克，68.0毫莫耳)及二甲苯 (200毫升)加入配置乾冰回流冷凝器的3·頸5〇〇毫升圓底 燒瓶中。將混合物加熱製115°C，以氨氣連續清洗5小 時，並接著使其冷卻至室溫。將所得混合物濃縮且使剩下 灰白色殘留物於高真空下乾燥12小時。ih_nmr顯示殘 留物含有88%之所欲產物12 (11·4公克）。粗產物不須另外 純化而用於下《—步驟中。 >藉由在室溫下小心將金屬鈉（1·〇公克)加入無水乙醇(5〇 宅升）中而新產生乙氧化鈉。將於無水乙醇(50毫升)之乙氧 化納溶液在室溫下加入於250毫升燒瓶内β_胺基酿胺12 ⑻3笔克，4·27毫莫耳)及醋4 (1 258公克，512毫莫耳） 之混合物中。將所得溶液加熱至8(rc且在氮氣下祕3小 時二然後使混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。將殘留物 與蒸館水(5〇毫升)合併且以1MHC1水溶液中和之，且 著以乙酸乙醋(3 X 4〇毫升)萃取。使合併之有機層於硫酸 納上乾燥且在減塵下濃縮’並經由急驟管柱層析法使用乙 酸乙醋及己躺混合物作為洗提液而純化黃色 離所欲產物6(H)毫克，咖），其藉由丨⑽應及lc^s -114- 297公釐）
200406387 _ A7 B7 五、發明說明（m) 定特性(LRMS (ΜΗ) m/z 372.2)且發現與方法A中所得到之 產物相同。 實例2 N-Boc-Val-胨之製備 〇
13 彳氣甲酸異丁酯 NMM,THF，0°ORT，4h NHBoc 2. NH3⑼，RT， 隔夜 Ο h2n
NHBoc 14
(CF3CO)2〇, Py 二呤烷，0GC〜RT
NHBoc 15 方法A:
NC
0.2 eq N-乙醯基-半胱胺酸 NH HN NHBoc 15
NH4OAc(10 equiv), 乙二醇 ，100oC
NHBoc 16 方法B:
NHBoc 15 nh2oh.hci
NaOMe/MeOH 5〇0C,隔夜 NH2 HON 一 NHBoc 17 H2/Pd-C(10%)
AcOH/AcaO RT，隔夜 nh2
NHBoc 16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯曱酸異丁 S旨（8·5耄升’ 66·0毫莫耳)加入wb〇c-DL-Val-OH(化合物13，11.0公克，50.0毫莫耳)及甲基 嗎福σ林(7·5宅升’ 70·0宅莫耳)於無水四氫吱喃（3⑼毫升） 之〇°C溶液中。使所得混合物於室溫下攪拌4小時，然後 將乾冰回流冷凝器裝設於燒瓶且以氨氣連續清洗2小時， 接著將所得反應混合物於室溫下攪拌隔夜。在大部分溶劑 蒸發後’以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘留物且以乙酸乙醋 卒取。使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥且蒸發，藉由1H_ NMR及LC/MS判定，確認殘留物(1〇.8公克)為戶歡醯 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200406387 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1U) 胺14 (LRMS (ΜΗ) m/z 216.28)。醯胺14不須純化用於後 續之轉化作用。 將吡啶（1·0毫升，12.5毫莫耳)及三氟乙酸酐（1.41毫 升，10.0毫莫耳)連續加入醯胺14 (1·2公克，5.0毫莫耳） 於二啐烷(20毫升)之室溫溶液中。使所得溶液攪拌4小時 直到不出現起始物質為止。以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應 驟冷，且以乙酸乙酯(3x100毫升）萃取。將合併之有機層 於硫酸鈉上乾燥且於真空下濃縮。藉由急驟層析法(矽 膠，己烷/乙酸乙酯）純化殘留物，得到化合物15(1.0公 克），其經由 iH-NMR 及 LC/MS 定特性(LRMS (MH) m/z 198.26)。 將固體乙酸銨（17.8公克，231.0毫莫耳)加入腈15 (14.0 公克，71.0毫莫耳)及乙醯基半胱胺酸（230毫克，1.4 毫莫耳)於乙二醇（200毫升)於室溫溶液中。將所得溶液 加熱至100 °C 48小時，使大部份乙二醇於真空下蒸餾。 將所得殘留物溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液(1〇〇毫升）中且 以二***及己烧的混合物（3 X 50毫升）萃取。然後以氣化 鈉使水相飽和且以四氫呋喃(4 X 100毫升）萃取。將合併之 有機層於硫酸鈉上乾燥且在真空下濃縮，得到殘留物16 (4.5公克），其測定為純的足以用於後續轉化作用中（ιΗ-NMR 及 LC/MS (LRMS (ΜΗ) m/z 217.20))。 將腈15(1.0公克，5.0毫莫耳)裝載於100毫升燒瓶 中，然後將曱氧化鈉於曱醇之溶液(2〇·〇毫升，ι〇·〇毫莫 耳，0.5 Μ)加入該燒瓶中。將羥基胺氫氯化物(69〇毫克， -116-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 B7 五、發明說明（η5) 10.0毫莫耳)加入所得反應混合物質中，接著使溶劑於真 空下蒸發，且將殘留物溶解於飽和氣化鈉溶液中且以四氫 呋喃（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥 且於真空下濃縮。化合物17 (960毫克)測定為純的足以用 於後續轉化作用中而不須另外純化(LC/MS (LRMS (ΜΗ) w/z 232.29)) 〇 將乙酸酐(300微升，3.0毫莫耳)及Pd/C (10% wt，65毫 克)加入中間物17 (462毫克，2.0毫莫耳)於乙酸(5.0毫升） 之室溫溶液中。使反應混合物在氮氣下攪拌24小時且接 著通過矽藻土過濾，以額外甲醇洗滌矽藻土塞。在溶劑蒸 發後’將殘留物溶解於飽和碳酸氮納水溶液(20毫升）中且 以二***/己烷的混合物(3 X 10毫升）萃取。然後以氯化鈉 使水相飽和且以四氫呋喃（4 X 50毫升）萃取。將合併之四 氫呋喃層於硫酸鈉上乾燥且於真空下濃縮。腓16 (315毫 克）測定為純的足以用於下一轉化作用中Ch-nmr及 LC/MS (LRMS (MH) m/z 217.20)) 〇 實例3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由MBoc-Val-脒⑷中嘧啶酮核心之製備 -117- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 200406387 A7 B7 五、發明說明（1〖6 Γ2丄 HN八丫入\ + NHBoc 16 Ο OEt 、0 18
NaOMe/MeOH 60 °C
NHBoc 19 Γ2丄 + NHBoc 16 O 人丨 20 、OEt
NaOMe/MeOH 60 °C
O
NHBoc
21 O NH | 〇〇 H2n\^ + Β〇^γ\ NHBoc ' 〇 16 22 OEt
EtOH, DIEA
I 70°C, 16 h ΒΟγΑΝ- 0 NHBoc 23
A
CN
MeC(OEt〉3 Ac:。，丨回流，3 h CN EtO^k/OMe H2N>
O 24 25 NHBoc 16
〇 NaOMe/MeOH NC 60 °C
NHBoc 26
NaOMe/MeOH
NH (Me0)2S02 27 NHBoc 60 〇C HO N 16 28
NaHC03, DMF Me〇…n NHBoc 〇 〇G，4 h NHBoc 29 + NH〇
HNT
NaOMe/MeOH
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 NHBoc 60 °C η2Ν^"ν'
AcCI, DIEA 16 NHBoc 30
AcHN N NHBoc 31 將乙酸乙酯（Ml毫升，11.34毫莫耳)與甲氧化鈉(416 毫克，7·70毫莫耳)合併，且使所得懸浮液攪拌5分鐘並 冷卻至io°c，然後逐滴加入甲酸甲酯(250微升，4 〇5毫 莫耳）。使所得黃色糊狀物在室溫於氮氣下檀拌16小時， -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（m) 所知醛18係不需額外純化而直接使用於下一步驟中。 將甲氡化鈉於曱醇之溶液(20毫升，1〇·〇〇毫莫耳，〇·5 Μ)加入醛18 (523毫克，4 〇5毫莫耳)及未純化脒16(872 毫克，4.05毫莫耳)之溶液中。使所得溶液加熱至6〇c>c3〇 分鐘，將大部分甲醇在真空下除去且以乙酸乙酯(2()毫升） 及蒸館水(20毫升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙酯(3 X 20毫升）萃取水相，以鹽水洗滌合併有機層、使其於硫酸 鈉上乾燥且於真空下濃縮以提供棕色無晶形固體。藉由急 驟層析法(矽膠，乙酸乙酯及己烷)得到呈泡沫狀白色固體 之所欲喊咬酮19 (477毫克），其係由11^]^及1^/1^ 定特性(LRMS (MH) m/z: 267.32)。 將甲氧化鈉於甲醇之溶液（1〇毫升，5 〇〇毫莫耳，〇 5 M)加入β-酮基酯20 (238毫克，h65毫莫耳)及粗脎16 (355毫克，1.65毫莫耳)於甲醇之溶液中。將所得溶液加 熱至60°C30分鐘，使大部分之甲醇於真空下除去，且以 乙酸乙酯(20毫升)及蒸餾水(20毫升)稀釋殘留物。分離層 且以乙酸乙酯（3 x20毫升）萃取水相，然後以鹽水洗滌合 併之有機層、使其於硫酸鈉上乾燥且濃縮以提供棕色無晶 形固體。藉由急驟層析法(石夕膠，乙酸乙g旨及己烧)得到呈 泡沫狀固體之所欲嘧啶酮21(98毫克），其經由4_1^]^& 及 LC/MS 定特性(LRMS (MH) m/z: 295.38)。 將酯22 (2.98公克’ 14.7毫莫耳咖入絲(317公 克’ 14.7宅莫耳)及二異丙基乙胺(2.56毫升，14·7毫莫耳） 於無水乙醇(75毫升)之室溫溶液中。使所得混合物加熱至 -119 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）
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7(TC 16小時，大部分乙醇在真空下除去，且以乙酸乙酯 (50宅升)及水(50宅升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙酯 (3x50毫升）萃取水相，以鹽水洗滌合併之有機層且於硫 酸鈉上乾燥。在溶劑於真空下蒸發後，藉由急驟層析法 (矽膠，乙酸乙酯及己烷)純化殘留之無晶形黃色固體，得 到呈白色固體之所欲嘧啶酮23 (936毫克），其經由ιΗ_ NMR 及 LC/MS 定特性(LRMS (ΜΗ) m/z·· 353.41)。 將氰基乙酸甲酯24 (1.673公克，16.88毫莫耳)及鄰乙 酸三乙酯（3.424毫升，18.57毫莫耳)於乙酸酐(3〇毫升)之 溶液加熱至回流3小時。使所得溶液冷卻至室溫，且在真 空下除去大部分乙酸酐。使殘留物靜至三天至結晶形成， 藉由過濾分離結晶25且直接用於下一轉化作用中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲氧化鈉於甲醇之溶液(3毫升，15毫莫耳，〇·5μ) 加入酯25(51毫克，〇·28毫莫耳)及脒16 (20毫克，0.90 毫莫耳)於曱醇之溶液，使所得溶液在6〇t於氮氣下攪拌 30分鐘。在減壓下除去大部分甲醇，且以乙酸乙酯毫 升)及水(50毫升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙酯（3 X 耄升）萃取水相，以鹽水洗滌合併之有機層且於硫酸鈉上 乾燥。在溶劑蒸發後，藉由急驟層析法(矽膠，乙酸乙酯 及己烷)純化殘留物，得到所欲之嘧啶酮26 (27毫克），其 經1H-NMR 及 LC/MS 定特性(LRMS (MH) m/z·· 306.36)。 將曱氧化鈉於甲醇之溶液(35 0毫升，Η ;毫莫耳，Ο ; Μ於曱醇)加入丙二酸二乙酯（27，16毫升，1〇〇毫莫耳） 及未純化脒16(2.5公克，15毫莫耳)於甲醇之室溫溶液 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇7^公楚） 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（119) 中。將所得溶液加熱至6〇〇C4小時，然後使反應混合物冷 卻至至/服’並在真空下除去溶劑。將所得殘留物溶於蒸餾 水（15毫升)且以氣化鈉使其飽和。以四氫呋喃（3 X 1〇〇毫 升）萃取水溶液，且使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥。經 真空濃縮後，殘留物28係用於下一步驟而不須另外純 化。化合物28係經LC/MS定特性(LRMS (MH) m/z: 283·32) 〇 將碳酸氫鈉(4·0公克)及硫酸二甲酯（0·8毫升)在〇〇c下 加入未純化28(2·0公克)於二甲基甲醯胺（1〇〇毫升)之溶液 中。使所得溶液在（TC攪拌4小時，直到LC/MS分析顯示 單甲基化29為主要產物。然後以水(1〇〇毫升)使反應驟冷 且以二氣甲烷(3 X 60毫升)及乙酸乙酯（3 X 60毫升）萃取， 使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥。在真空下濃縮後，藉由 急驟層析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇)純化殘留物，得到所欲 之嘧啶酮29 (855毫克），其經1H-NMR及LC/MS定特性 (LRMS (MH)滅 297.35) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將曱氧化鈉於甲醇之溶液(3〇·〇毫升，15 〇毫莫耳，〇.5 Μ於甲醇)加入鼠基乙酸甲醋(24，〇·8毫升，8 〇毫莫耳)及 未純化脎16(2.0公克，12毫莫耳)於甲醇之室溫溶液中， 使所得浴液加熱至60 C4小時。在反應冷卻至室溫後，在 真空下除去溶劑，且使殘留物溶於蒸餾水(15毫升）中且以 氯化鈉飽和之。以四氫呋喃（3 X 1〇〇毫升）萃取水溶液，且 使合併有機層於硫酸鈉上乾燥。在溶劑蒸發後，化合物3〇 (1.4公克）用於下一步驟中而不須另外純化，化合物邡 -121- 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（m) 使用 LC/MS 定特性(LRMS (ΜΗ) m/z: 282.34)。 將二異丙基乙胺（1·〇毫升)及氯化乙醯(〇·24毫升，2·82 毫莫耳)連續加入未純化胺30 (400毫克，1.42毫莫耳)於 四氫呋喃(60毫升)之〇°c溶液中，使所得溶液在攪拌6 小時。然後以碳酸氫鈉水溶液使反應驟冷且以二氯甲烷(3 X 60毫升)及乙酸乙酯(3 x6〇毫升）萃取，接著使合併有機 層於硫酸鈉上乾燥。在溶劑蒸發後，藉由急驟層析法(矽 膠’二氣甲烷/甲醇)純化殘留物，得到所欲嘧啶酮31 (265 毫克），其經1H-NMR 及 LC/MS 定特性(LRMS (MH) m/z: 324·38” 實例4 NBS, CCI4 85 °C, 1h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NHBoc 32 將尽>臭琥酿亞胺(2.95公克，16.6毫莫耳)加入η密唆 酮32 (4.66公克，16.6毫莫耳)於四氣化碳(75毫升)之室溫 溶液中，使所得混合物加熱至85°C—小時。然後以水(50 毫升)使反應混合物驟冷且以二氣曱烷(3 χ25毫升）萃取。 以鹽水洗滌合併之有機層且於硫酸鈉上乾燥。在溶劑蒸發 後，藉由急驟層析法(矽膠，乙酸乙酯及己烷)純化粗產 物，提供呈白色固體之溴化物33 (3.24公克），其經1Η- -122- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 _B7 五、發明說明（l2!) NMR 及 LC/MS 定特性(LRMS (ΜΗ) m/r 360.25)。 實例5 製備所欲嘧啶酮之一般程序
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將虱化經(23毫克，2.27毫莫耳)加入錢嗣21 (67〇毫 克，2’27笔莫耳)於二今院(3〇毫升)之室溫溶液中，使所 得懸洋液授拌15分鐘。然後加入甲笨績酸苯甲酯㈣毫 ^ 2.95 $莫耳）’且使反應齡物在氮氣下加熱至贼 ==減壓下除去大部分二細，且以乙酸乙醋(5〇 :升=館水(50毫升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙醋 升）萃取水相，以鹽水洗務合併之有機層且於硫 燥。在溶劑蒸發後，藉由急驟層析法⑼膠，二 乳甲院)純化粗產物’得到呈白色固體之所欲產 -123-
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物34 (686毫克），其經丨H_NMR及Lc/Ms定特性 (ΜΗ) 所/z: 385.50) 〇 將二氟乙酸(5笔:升)加入嘴咬酮34 (99毫克，〇 26毫莫 耳)於二氣甲烧(5毫升)之〇〇c溶液中，使所得溶液在室溫 下攪拌1小時。_在真空下除去大部分溶劑，再使殘留 物在高真空下乾燥1小時，接著以乙酸乙s|(5()毫升)_ 所得物質且以飽和碳酸氫鈉溶液(25毫升)洗滌。以乙酸乙 酯（3 X 25毫升）萃取水相，且使合併之有機層於硫酸鈉上 乾燥。在溶劑蒸發後，胺35 (65毫克)係用於下一步驟中 而不須另外純化。化合物35經由iH-NMR及LC/MS定特 性（LRMS (MH) m/z: 285.38) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三乙醯氧基硼氫化鈉(718毫克，3·39毫莫耳)及醛36 (587宅克，3.39宅莫耳)連續加入胺35 (744毫克，2.61毫 莫耳)於二氣甲烷(25毫升)之室溫溶液中，使所得混合物在 室溫於氮氣下攪拌3小時，直到幾乎沒有起始物質存在為 止。然後以碳酸氫鈉水溶液使反應驟冷，且以二氪甲烷(3 X 60毫升）萃取水相。使合併之有機層於硫酸鈉上乾燥且 於真空下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇)純 化所得殘留物，得到所欲產物37 (1.038公克），其經 LC/MS 定特性(LRMS (ΜΗ) m/z: 442.59) 〇 將二異丙基乙胺（1.0毫升)及對曱苯醯氯(434毫克， 2·81毫莫耳)連續加入嘴σ定酮37 (1.038公克，2·；35毫莫耳) 於二氣甲烷(25毫升）之0°C溶液。使所得溶液於室溫在氮 氣下授拌隔夜，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應驟冷， -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200406387 A7 B7 五、發明說明（l24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基-丙基)-N-【1-(1-苯甲基_ 6-氧代-4-苯基-1,6-二氮-喊咬-2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯甲酿 胺 508.654 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-6 -氧代-4 -丙基-1，6-二氮-°¾咬-2-基）-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯 胺 474.63778 Ν-(3·胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4 -異丙基-6 -氧代-1，6-二氮-嘴咬-2-基）-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯曱醯 胺 474.63778 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4-曱氧基曱基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 啶-2-基)-2·甲基-丙基】-4-甲基-苯 曱醯胺 476.6106 Ν-(3·胺基-丙基）-N-[1-(1-苯甲基-4-經基甲基-6-氧代-1,6-二氮-°¾ 咬-2-基)-2-曱基-丙基]-4-甲基-苯 曱醯胺 462.58402 N-(3-胺基-丙基）-N-[1-(1-苯曱基-6-氧代-4-三氟曱基-1,6-二氫-嘧 °定-2 -基）-2 -甲基-丙基]-4 -甲基-苯 曱醯胺 500.5560096 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（！25) N-(3-胺基-丙基笨曱基_ 4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫_嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基卜4-甲基_苯 甲醯胺 460.6112 N-(3-胺基-丙基)-N-[ 1-(3-笨甲基-4_氧代-3,4,5,6,7,8-六氫-喳唑咐-2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯甲酿 胺 486.64848 N-(3-胺基-丙基苯甲基_ 4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氫_喷咬-2-基)-2-甲基-丙基卜4-甲基-苯甲醯 胺 462.58402 N-[1-(4-乙醜基胺基苯甲基_6_ 氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基】-N-(3-胺基-丙基)-4-甲基-苯 曱醯胺 489.6094 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯曱基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫-喊咬-2-基）-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯甲醯 胺 446.58462 N-(3-胺基-丙基）-Ν·[1-(1-苯曱基-6·氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基）-2-曱 基-丙基]-4-甲基·苯甲醯胺 432.55804 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五 、發明說明（U6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·(3-胺基·丙基苯甲基-&異丙基-4-曱基氧代·i，6_二 氣·嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基】·4-甲 基-苯甲醯胺 488.66436 ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯曱基-氟-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯 甲醯胺 464.5750832 Ν-(3-胺基-丙基)_N-[1-(1-苯甲基-5-溴-4_曱基-6-氧代-1,6-二氫《嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯 甲醯胺 525.48068 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1,5-二笨曱 基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-喷咬· 2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯甲醯 胺 536.70716 N-(3-胺基-丙基)_N-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-2-曱基-丙基】-4-甲基- 苯曱醯胺 471.59412 N-(3-胺基-丙基)苯曱基-4,5-二曱基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 咬：·2-基）-2-曱基-丙基]-3-1-4-甲 基-苯甲醯胺 478.6016632 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l27) N-(3-胺基-丙基)-N_[1-(1-苯甲基-4,5·二甲基-6-氧代-1,6-二氫-°¾ 咬-2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲氧基_ 苯曱醯胺 476.6106 5-甲基-異〇寻嗤-3-叛酸（3-胺基··丙 基苯甲基-4,5-二甲基-6-氧 代-1,6-二氮-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙 基】-醯胺 451.56142 苯并[1,2,3】噻二唑-5-羧酸(3-胺基-丙基苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙基】-醯胺 504.64822 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基_ 4,5_二甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基]-6-甲基-於 醯胺 461.5993 5-甲基-吡畊-2-羧酸(3-胺基-丙 基)苯甲基-4,5-二甲基-6-氧 代-1,6-二氮-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙 基】-醯胺 462.5874 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4，5-二曱基-6-氧代-1,6-二氮-°¾ 啶-2-基）-2-曱基-丙基]-4-氰基-苯 曱醯胺 471.59412 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200406387 A7 B7 五、發明說明（l28) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基]-2-甲氧基- 乙醯胺 414.54122 N-(3_胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧 咬-2-基)-2-甲基-丙基】-4-甲基-苯 磺醯胺 496.6659 苯并[1,3】二崎茂-5-羧酸(3-胺基-丙基苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫-°¾咬-2-基)-2-甲基-丙基]-醯胺 490.59412 2-{1-[(3-胺基-丙基H4-甲基-苯甲 醯基)-胺基】-2-曱基-丙基}-1-苯曱 基-5-曱基-6-氧代-1,6-二氮-喊咬· 4-羧酸乙基酯 518.64728 5-甲基-硫苯-2-叛酸（3-胺基-丙 基苯甲基-4,5-二曱基-6-氧 代-1,6-二氫-嘧啶-2-基）-2-曱基-丙 基]-醯胺 466.63992 實例6 製備所欲嘧啶酮衍生物之一般程序 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 Α7 Β7 五、發明說明（129)
Ο EtO
N 〇 N
NH4OH/EtOH RT，24 h NHBoc
0 H2N
N Ο Ο
NHBoc 40 S〇CI2/Py RT, 24 h Ο
NC N
M
°VN^^ NHBoc
RT 42 tfa/dcm
NH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將濃縮氨水(5毫升)加入嘧啶酮4〇 (238毫克，〇·385毫 莫耳)於乙醇(3毫升)之室溫溶液中。將所得混合物在室溫 下授拌24小時’然後在真空下除去乙醇，且以乙酸乙酯 (3 X 10毫升）萃取剩下水層。以鹽水洗滌合併之有機層且 使其於硫酸鈉上乾燥。在溶劑蒸發後，藉由急驟層析法 (矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化所得無晶形固體，得到呈白色 固體41 (135毫克），其經ih_NMr及LC/MS分析定特性 (LRMS (MH) m/z: 589.73)。 將亞硫醯氣(200微升，1 〇3毫莫專)加入喷咬_ 41 (76 毫克，0·128毫莫耳)於吡啶(5毫升)之室溫溶液十。使反 131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（no) 應混合物在室溫下授拌16小時，接著在真空下除去溶劑 且藉由急驟層析法(碎膠’乙酸乙醋/己烧)純化殘留物，得 到呈白色固體之腈42 (46毫克），其經ih_NMr及lc/ms 定特性(LRMS (MH) w/z: 571.71)。 將三氟乙酸(5毫升)加入嘧啶酮42 (46毫克，〇·〇8毫莫 耳)於一氣甲烧(5毫升)之0 C溶液中，使所得溶液在室溫 下攪拌2小時，且接著在真空下濃縮。將殘留物在高真空 下乾燥1小時，然後溶於乙酸乙酯(25毫升）中。以飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌所得溶液，以乙酸乙酯(3 X 50毫升）萃 取水相。將合併之有機層在硫酸鈉上乾燥且於真空下濃 縮。藉由急驟管柱層析法(碎膠’甲醇/二氣甲烧)進行純 化，得到所欲產物43 (27毫克），其經1H-NMR及LC/MS 分析定特性(LRMS (MH) m/z: 471.59)。 使用如上所述程序，製得下列化合物： 結構 分子董 2-{1-[(3-胺基-丙基卜(4-甲基-苯甲 酸基)-胺基]-2-甲基-丙基苯曱 基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫-响咬― 4-羧酸乙基酯 518.64728 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200406387 A7 B7 五、發明說明（m) 2·{1-[(3_胺基-丙基)-(4-甲基-苯曱 酿基)-胺基]-2-甲基-丙基}-1-苯甲 基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氮-喷唆- 4-羧酸醯胺 489.6094 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-4-氣基-5-甲基-6-氧代-1,6-二氮 咬-2-基)-2-甲基-丙基]-4-曱基-苯 甲醯胺 471.59412 實例7 製備所欲嘧啶酮衍生物之一般程序 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -133-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l32)
NHBoc 44
Pd(OAc)2, PhB(OH)2 2«(二環己基膦基)聯苯基 KF，甲苯，8〇〇C.72h
NHBoc
NHBoc 44 U3-雙(聯苯基膦基)丙烷 CO, Pd(OAc)2, EtOH, 70 °C, 48 h
NHBoc 46 KOH (aq), THF/MeOH 60°C,4h
NHBoc 2).NH3⑼,RT，2h 1>氣甲酸異丁酯 DIEA, THF, RT, 3 h
NHBoc 48 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SOCI2/Py RT, 24 h
NHBoc 49
TFA/DCM
NH2
RT 將嘧啶酮44 (375毫克，0.599毫莫耳）、2-(二環己基膦 基)聯苯基（4.0毫克，0.012毫莫耳）、乙酸鈀(1.3毫克， 0.006毫莫耳）、苯基硼酸(110毫克，0.899毫莫耳）、及氟 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（133) 化鉀（104毫克，1/798毫莫耳）置於可再密封之Sehlenk 管。將該管撤空且以氮氣回填三次。然後藉由針筒加入甲 苯(3毫升）·’且將所得混合物加熱至72小時，接著以 二***（15毫升)稀釋反應混合物且以氫氧化鉀水溶液(2〇 毫升，1 M)溶液。以二***(2 χ 15毫升）萃取水層，且將 合併之有機層於硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。藉由急驟 管枉層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)進行純化得到所欲產物4s (160毫克），其經iH-NMR及LC/MS分析完全定特性 (LRMS (MH)滅· 622.80)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將I，3-雙(二笨基膦基）丙烷(m毫克，〇 3〇毫莫耳）、 三乙胺（1.673毫升，12·〇毫莫耳)及乙酸鈀(51毫克，0.23 毫莫耳)加入厚壁玻璃管内之嘧啶酮44 (75〇毫克，12〇毫 莫耳)於無水乙醇(5毫升)之溶液中。將該管撤空且以一氧 化碳回填三次，然後以一氧化碳(30 psi)壓力化。使混合物 加熱至70 C 18小時，使乙醇蒸發，且以乙酸乙酯（2〇毫升) 及水(2〇毫升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙酯(3 X 1〇毫 升）萃取水相，使合併之有機層於硫酸納乾燥且於真空下 濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化得到46 (357毫克），其經iH-NMR及LC/MS分析定特性(lrms (ΜΗ) m/z: 618.76) 〇 將氫氧化鉀水溶液(2·5毫升，ι·〇 μ)加入酯46 (382毫 克，0.617毫莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升)及曱醇(5毫升)之室 溫=液中，將所得混合物加熱至7(TC4小時。使反應冷卻 至至溫且在真空下除去溶劑。以乙酸乙酯稀釋殘留物且 i 張尺度剌 + θ 國^iJ(cNS)A4 -135- 200406387 A7 B7 五、發明說明（！34) 氫氣酸水溶液（1·0 Μ)酸化。以乙酸乙酯(3 χ15毫升）萃取 水層，將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥且濃縮。酸47 (320毫克）用於下一步驟而不須另外純化。化合物47係經 b-NMR 及 LC/MS 分析定特性(LRMS (MH) m/z: 590.71)。 將二異丙基乙胺(274微升，ΐ·58毫莫耳)及氣甲酸異丁 S旨（83微升，0.63毫莫耳)連續加入酸47(310毫克，0.53 毫莫耳)於無水四氫呋喃(5毫升)之室溫溶液中。將所得混 合物在室溫氮氣下攪拌3小時，接著使反應冷卻至〇。(：且 以氣氣清洗45分鐘。然後使混合物回溫至室溫額外45分 鐘’在真空下除去溶劑且以乙酸乙酯（15毫升)及水（15毫 升)稀釋殘留物。分離層且以乙酸乙酯(2 X 15毫升）萃取水 層’使合併有機層於硫酸鈉上乾燥且在真空下濃縮。藉由 急驟管柱層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化得到產物48 (156毫克），其經1H-NMR及LC/MS分析定特性(LRMS (MH) m/z: 589.73)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將亞硫醯氣(250微升，ι·25毫莫耳)加入嘧啶酮48(105 毫克’ 0.178毫莫耳)於吡啶(10毫升)之室溫溶液中。使反 應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在真空下除去溶 劑’並藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物， 得到呈光滑狀固體49 (65毫克），其經由1H-NMR及 LC/MS 定特性(LRMS (MH) m/z: 571.71)。 將二氟乙酸(5毫升)加入喊唆酮49 (65毫克，0.08毫莫 耳）於二氯曱烷(5毫升)之〇°C溶液中，將所得溶液於室溫 下授拌2小時且接著在真空下濃縮。使所得殘留物於高真 -136- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4規格⑽^们公楚） 200406387 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（丨35 ) 空下乾燥1小時且接著溶於乙酸乙酯(25毫升）中。以飽和 碳酸氫納水溶液洗條所得溶液，且以乙酸乙酯（3 χ 5〇毫升) 萃取水層。使合併有機層於硫酸納上乾燥且於真空下濃 縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，甲酵/二氣甲烷)純化，得到 所欲產物50 (37毫克），其經由h-NMR及LC/MS分析完 全定特性(LRMS (MH) m/z: 471.59)。 使用如上所述程序，製得下列化合物： 結構 分子置 N-(3-胺基-丙基)-N-[1-(1-苯甲基-5-溴-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基】-4-曱基-苯甲醯胺 525.48068 N-(3-胺基-丙基苯甲基-4-甲基-6-氧代-5-苯基-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基卜4-甲基-苯甲醯 胺 522.68058 2-{1-[(3-胺基-丙基)_(4-甲基-苯甲醯 基)-胺基卜2-曱基-丙基}-1_苯甲基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶_5_羧 酸乙基酯 518.64728 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l36) 2-{1-[(3-胺基-丙基)·(4_甲基-苯甲醯 基)-胺基】-2-甲基-丙基}-1-苯甲基-4-曱基·6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-5-羧 酸醯胺 489.6094 Ν-(3-胺基-丙基)-Ν-[1-(1-苯甲基-5-氰基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-苯甲醯 胺 471.59412 實例8 a Boc-D-Val -
NH-Boc b
H2N
NH-Boc 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 條件·· a) iBuOCOCl，Et3N，THF; NH4OH ; b) Et3O.PF6, CH2CI2; RlPhCH2NH2, EtOH，60°C，24 h。 [(R)-l-(N-苯甲基-胺甲酿亞胺酿基)-2-甲基-丙基]-胺基曱酸 第三丁基酯 a) Boc-D-纈胺酸醯胺 在〇°C於5分鐘期間加入N-甲基嗎福17林（15毫升，136 毫莫耳）、接著逐滴加入異丁基氣甲酸酯（18毫升，139毫 莫耳)於BooD-纈胺酸(25公克，115毫莫耳)在THF(300 毫升)之攪拌溶液中。在30（50毫升，385 毫莫耳)溶液快速倒入反應中後，使反應於〇°C下攪拌30 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(cNS)A4規格（210 X297公楚） 200406387 A7 _ B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（m) 刀鐘’（可見劇烈氟體升呈，其在數分鐘後沉下）。使反應 回復至室溫且攪拌4小時，將反應在真空下於旋轉蒸發器 上濃縮至沉澱大部分產物之體積。以相等體積的水稀釋厚 白色漿狀物，使其過濾、以水清洗、壓乾且接著在真空下 乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(22.56公克，91%): lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.17 (br s, 1 H), 5.75 (br s, 1 H)，5.12 (d，1 H)，4.00 (app· t，1 H)，2.13 (m，1 H)，1·44 (s，9 H)，0·99 (d，3 H)，0·94 (d，3 H)。 b) [(R)-1-(N_笨甲基胺甲醯亞胺醯基)_2_甲基-丙基胺基甲 酸第三丁基酯 將三乙基氧鑌六氟磷酸酯（13·0公克，48毫莫耳)加入 Boc-D-綠胺酸醯胺（1〇公克，46毫莫耳)於CH2Cl2(200毫 升)之攪拌溶液中，（反應呈懸浮液開始，其逐漸澄清）。 使反應在室溫下攪拌48小時，將其倒入一分離漏斗中， 以1 NNa2C03洗滌、乾燥(Na2S〇4)、過濾且在真空下濃 縮。將苯甲胺(5.0毫升，23毫莫耳)及EtOH(20毫升)加入 剩下油中，使反應在60°C下攪拌24小時。在冷卻至室溫 後’使反應於真空下蒸發。不須純化而得到呈淡黃色油之 標題化合物（14.16公克，經LCMS >95%純度），其最終固 化為蠟狀固體：MS (ES)m/e 306.4 (M + H)+。 實例9 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200406387 A7 五、發明說明（
NH-Boc 條件·· a)鄰乙酸三乙酯，h〇Ac，蒸餾；b)EtOH，同流，18 h 〇 [1-(3_本甲基-5-氰基-6·甲基-4-氧代·3,4-二氫_喊咬-2-基） 曱基-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯 a) 2-乙氣基亞乙基-氰基乙酸乙醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將HOAc (1.2毫升，21毫莫耳)加入安裝短道蒸餾鎮的 25〇毫升圓底燒瓶内之氰基乙酸乙酯(46.8公克，414毫莫 耳)及鄰乙酸三乙酯（84.4公克，520毫莫耳)之攪袢溶浪 中。使反應緩慢加熱至135°C且保持在該溫度以蒸餾出產 生的乙醇，（蒸餾於〜l〇6°C開始）。在15分鐘間隔時將 H〇Ac(le2毫升，21毫莫耳)加入反應額外三次，然彳 反應緩慢加熱至150°C，接著冷卻至〜80°C。藉由短道蒸顧 在高真空(bp 128 〇C，HV)下得到呈淡黃色結晶固體之標題 化合物(62·64公克，82%)。（注意；冷卻至冷凝器被關掉 以防止阻塞）：lH NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.27 (q，2 Η)， 4·22 (q5 2 H)，2·61 (s，3 H)，1.43 (t，3 H)，1.31 (t，3H)。 b) [1-(3-苯曱基-5-氰基-6-曱基-4_氧代_3,4·二氫4啶基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯 將2-乙氧基亞乙基-氰基乙酸乙酯（8.4公克，46毫莫耳) 加入[(R)-l-(N-苯甲基-胺曱醯亞胺醯基)-2-甲基-丙基>胺 -140· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200406387 A7
基甲酸第三丁基酯（14·16公克，46毫莫耳)於EtOH(50毫 升)之授拌溶液中。使反應回流18小時、冷卻至室溫且在 真空下濃縮。藉由於矽膠上急驟層析(5%EtOAc，CH2Cl2) 純化、接著由EtOAc '己烧及Et2〇、石油謎中結晶，得 到呈白色固體之標題化合物(8.03公克，44%) : MS (ES) m/e 397·2 (M + H)+。
I 實例ίο
條件：a)二甲基亞乙基丙二酸酯；b)NBS，cat·笨甲醯基 過氧化物，K2C〇3，CCl4回流。 镑 1-本甲基_2-(l-t-丁氧基幾基胺基-2-甲基-丙基)-4-甲基_6_氧 代-1，6-二氫-嘧啶-5·羧酸甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 1-苯甲基-2-(1-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙基)-4-甲 基-6-氧代-1，4,5,6-四氫嘧啶-5-羧酸曱基酯 將二甲基亞乙基丙二酸酯(3.64公克，23毫莫耳)加入 [(R)-l-(N-苯曱基-胺甲醯亞胺醯基)-2-甲基-丙基]•胺基甲酸 第三丁基酯（7.08公克，23毫莫耳)於MeOH(15毫升)之溶 液中。將反應緩慢加熱至ll〇°C，使得MeOH餾出。使反 應110°C下攪拌5小時，接著使其冷卻至室溫。藉由急驟 層析(25% EtOAc，己烷)純化得到呈油狀之標題化合物 -141- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） ------ 200406387 A7 __ _ B7 五、發明說明（MO) (6·37公克’ 64%):藉LCMS之〜(3:1)非鏡像異構物之混 合物；MS (ES) m/e 432.2 及 432.4 (M + H)+。 b) 1-笨甲基-2-(1-第三丁氧基羰基胺基甲基-丙基)_4_甲 基-心氧代_1，6_二氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯 將Κ2(：〇3(4·0公克，29毫莫耳）、N_溴琥珀醯亞胺 (2·63公克’ 14.8耄莫耳)及苯甲醯基過氧化物(〇 18公克， 0.74毫莫耳)加入1-苯甲基_2_(1 +丁氧基羰基胺基_2_甲基_ 丙基甲基-6-氧代-l，4,5,6-四氩，啶·5-羧酸甲基酯(6·37 公克’ 14·8毫莫耳)於CCl4(150毫升)之攪拌溶液中。使反 應回流0.5小時、冷卻至室溫、通過celite®墊過濾、且以 CH2C12清洗。在真空下使濾液濃縮且藉由急驟層析(於 CH2C12中0至5。/❶EtOAc之步驟梯度)純化。在產物開始 結晶之時點，將所得到半純化產物置於20% Et〇Ac於己 烷（10毫升)之溶液中。以10%Et2O於石油(pet.)Et2O(50 毫升)之溶液稀釋混合物、使其輾磨、過濾及於真空下乾 燥，得到呈白色固體之標題化合物(2·56公克，40%) : MS (ES) m/e 432.2 及 430.2 (M + H)+。 實例11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件：a) 2-氣羰基丙酸乙酯，Et3N，CH2CI2 ; DMF 100°c 18 h ; b) NaH，DMF ; PhN(Tf)2 ; Zn(CN)2,（PPh3)4Pd， -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 _ B7 五、發明說明（Ml) DMF，90 〇C，4 h 〇 [1-(3-苯甲基-5_曱基-6-氰基_4-氧代_3,4-二氫-喊咬_2_基)_2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯 a) [1-(3_苯曱基-5_甲基_6_羥基-4-氧代-3,4-二氫啶-2-基)- 2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁基酯 在15分鐘期間在〇°c冷卻下逐滴將Et3N(9毫升，64·3 毫莫耳）、接著2-氣羰基-丙酸乙酯（1〇公克，6〇·8毫莫耳） 加入[(R)-l-(N-苯甲基-胺甲醯亞胺醯基)_2_甲基-丙基胺基 甲酸第三丁基酯（16.37公克，53.6毫莫耳)於CH2CI2 (150 毫升)之攪拌溶液中。使反應回復至室溫且攪拌4小時， 倒入一分離漏斗，以水、鹽水洗滌，使其乾燥(Na2S〇4)， 並在真空下蒸發至乾。將未純化之乙醯基脒(藉LCMS之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〜90%純度，MS (ES) m/e (Μ+Η)+ 434·4)置於 DMF(150 毫 升）中且在攪拌下加熱至100°c 18小時。於真空下使反應 濃縮且藉由急驟層析(90:10:1，CH2Cl2:EtOAc:HOAc);接 著(30:70:1，EtOAc:己烧:HOAc)純化，得到呈淡黃色固體 之標題化合物(8·42 公克，41%) : MS (ES) m/e 388.2 (M + H)+。 b) [1-(3-本曱基-5-曱基-6-氰基-4-氧代-3,4-二氫-嘴唆-2-基)· 2-甲基“丙基]-胺基曱酸第三丁基酯 將NaH於礦物油60%懸浮液(0.95公克，24毫莫耳)逐 部分加入[1-(3_苯曱基-5-曱基-6_羥基-4-氧代-3,4_二氫-嘧 啶-2-基)-2-甲基-丙基]_胺基曱酸第三丁基酯（8·42公克， -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' 200406387
21·7毫莫耳)於DMF(150毫升)之攪拌溶液中。在室溫下攪 拌15分鐘後，加入N·笨基三氟甲磺醯亞胺(8·6公克，24 毫莫耳）。使反應於在室溫下攪拌18小時、在真空下濃 縮、溶於EtOAc，以飽和NH4C1洗務、乾燥(MgS〇4)、過 渡並於真空下蒸發。藉由急驟層析(於CH2Cl2之〇至5 % EtOAc之步驟梯度）、接著（10%Et〇Ac/己烷)純化，得到半 純化之呈白色固體的三氟甲烷續酸鹽(triflate)(117〇公克)， (經 LCMS，MS (ES) m/e 520·2 (M + H)+ ,含 23% PI1NHSO2CF3) 0 將 Zn(CN)2 (2·6 公克，22·2 毫莫耳)及(pph3)4Pd (2.6 公 克’ 2·3毫莫耳)在授掉下加入於DMF (150毫升)之粗三氟 甲烷磺酸鹽中。使反應於Ar下於90°C加熱4小時，冷卻 至室溫且在真空下蒸發。藉由急驟層析(於CH2Cl2之〇至 5 % EtOAc的步驟梯度)純化，得到呈白色固體之標題化合 物(7·11 公克，82%) : MS (ES) m/e 520.2 (Μ + H)+。 實例12
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件·· a) 1 N KOH，THF，MeOH，60 °C ; b) RR，NH，EDC， HOBt，TEA，CH2C12，周圍溫度；接著 TFA。 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200406387 Α7
2-{(R)-[(3-胺基-丙基)_(1-對甲笨基甲酿基)胺 J}-1·笨甲基·4-甲基-6-氧代-丨，6•二氫㈣二乙:: a) 笨甲基·2·{(ΚΗ(3·第三丁氧基縣胺基丙基 甲苯基-甲酿基)-胺基]-甲基-丙基卜甲基^氧 — 嘧啶_5_羧酸 _，6_二氫- Ϊ 將Me〇H(30毫升）、接著1Νκ〇Η(18 2毫升，a 莫耳)加人丨.笨曱基wwnu基縣胺基丙毫 基Hi-對甲苯基-甲醯基)-胺基]_甲基_丙基}_4甲基 1，6-二氫’咬·5_麟曱基醋(2 75公克，4 55毫莫 THF (60毫升)之溶液中。使所得溶液加熱至6叱$小 時，接著在減壓下使其濃縮。以Η2〇(75毫升)稀釋殘留 物，以1NHC1調整其至pH〜7 ,且以EtOAc(3X75毫升) 萃取。使萃取物於NadO4上乾燥、過濾且於減壓下濃 縮，得到呈油狀2_69公克（100%)之丨_笨甲基 三丁氧基羰基胺基-丙基)-(1-對曱苯基_甲醢基)_胺基]_曱美 丙基}-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-5-羧酸，其用於後續 步驟中而不須純化：MS (ES)m/e 591.4 (M + H)+。 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 2-{(RH(3-胺基-丙基)-(1-對曱苯基—曱醯基)·胺基]_甲 基-丙基}-1-苯曱基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氫-哺咬_5•羧酸 乙基醯胺 將EDC(36毫克，0.186毫莫耳）、HOBt(25毫克， 0·186毫莫耳）、TEA(28微升，0·203 毫莫耳）、接著乙胺 (85微升於THF之2.0M溶液，0.169毫莫耳)加入苯甲 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 幽 " ----- 200406387
基-2-{(R)-[(3_第三丁氧基羰基胺基·丙基)介對甲笨基甲 醯基)-胺基]-甲基-丙基卜4_甲基-6-氧代-1，6_二氫-嘧啶_5_羧 酸（100毫克，0.169毫莫耳)於CH2C12(17毫升)之溶液 中。使反應混合物於周圍溫度下授拌16小時、接著加入 TFA(1毫升）。經3小時後，使反應混合物在減壓下濃縮 且藉由逆相HPLC純化，得到呈淡黃色固體的47毫克 (53%)之2_{(R)-[(3-胺基-丙基)-(1-對甲苯基甲醯基)胺基] 甲基-丙基}-1-笨甲基-4-甲基-6-氧代-1，6_二氫-嘧啶_5_羧酸 乙基酿胺：MS (ES) m/e 518.4 (M + H)+。 實例13
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件：a)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，MeOH ; b)4MHCl/二口号 烷，接著 1 MNaOH 水溶液；〇HC(CH2)2NHBoc，NaB(OAc)3H， CH2C12 ； c) RyCOCl, DIEA, CH2CI2 ； d)
4 Μ KOH，EtOH/H2〇 ; e) RR，NH2, EDC/HOBt，DMF ;接著 4 M -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（HS) HC1/二畤烷。 2-{[(3-胺基-丙基Ml-對甲笨基-甲醯基)-胺基]-甲基-丙基}_丨-苯甲 基-6-氧代-1,6-二氫-嘧啶-5_羧酸笨基醯胺氫氣化物 a) 1-苯甲基-2-(1-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙基)_6_氧代-i，6-二 1-癌咬>5-叛酸乙基酯 根據Veale，J· Og· CTzem”巡(7外3)之程序，將乙 氧基亞甲基丙二酸二乙酯基(7·7公克，35.6毫莫耳)加入於 甲醇（160毫升)之[Η#-苯甲基-胺甲醯亞胺醯基)-2-甲基-丙 基]-胺基甲酸第三丁基醋（10·86公克，35.6毫莫耳）中。使 反應裝配Dean-Stark捕集器，將反應於i〇〇°c下加熱直到 除去所有溶劑為止。將殘留物溶於二氣甲烧中，以1N HC1及水洗滌、乾燥(Na2S〇4)、且使其濃縮。所得淡黃色 糖漿物係用於下一步驟中而不須另外純化。 b) 1-苯曱基_2_[1-(3-第三丁氧基幾基胺基丙基胺基)·2_甲基-丙基]_ 6-氧代-1，6-二氫咬-5-敌酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將於1，4-二噚烷（50毫升，200毫莫耳)之4MHC1加 入1-苯曱基-2-(1-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙基)-6-氧 代-1，6-二氫-嘧啶_5_羧酸乙基酯（來自先前步驟之14 22公 克）之溶液中，且使反應於室溫下攪拌2.0小時。將反應於 真空下濃縮，且使殘留物溶於水中並以***洗滌。以1N NaOH鹼化水層且萃取於***中。以水洗滌***層，使其 乾燥(Na2S〇4)且漠縮，得到結晶橘色固體。將固體(7.08 公克’ 21.5毫莫耳)溶於乾CH2C12(100毫升）中，且其中 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l46) 加入於乾CH2C12(50毫升)之(3_氧代-丙基)_胺基甲酸第三 丁基酯(3·076公克，17.76毫莫耳），接著逐滴加入三乙氧 基硼氫化鈉(5.65公克，26·64毫莫耳）。使反應在室溫於氮 氣下授拌72小時，在該時以飽和碳酸氫鈉使反應驗化。 分離層、以二氣甲烷萃取水層、且以鹽水洗滌合併之有機 層，使其乾燥(Na2S〇4)且蒸發至乾。藉由於矽膠上急驟層 析（1:1己燒：EtOAc)純化殘留物，得到呈淡黃色泡床之找 題化合物(5.59 公克，32%，3 步驟）。MS(ES+) m/e 487 [M+H]+ 〇 c) 1-苯甲基-2-{[3-第三丁氧基羰基胺基·丙基]_(ι_對甲笨基_甲胃 基)_胺基卜甲基丙基}-6-氧代-1，6-二氫-喊变-5-叛酸乙基_ 將1-苯甲基-2-[1-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙基胺基)、2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-丙基]-6-氧代-1，6-二氩，啶-5-羧酸乙基酯（1·45公 克，2.98毫莫耳）、厦#-二異丙基乙胺（1.93公克，14.91毫 莫耳)及對甲苯醯基氣(1.38公克，8·95毫莫耳)於 CH2C12(30毫升)之溶液在室溫下攪拌24小時。以1 Ν HC1及鹽水洗滌反應、使其乾燥(Na2S〇4)且蒸發至乾。藉 由急驟層析(2:1己烷：EtOAc)純化殘留物，得到呈白色固 體之標題化合物（1.22公克，68%)。MS(ES+) m/e 605 [M+H]+ 〇 d) 1-苯甲基_2-{[3-第三丁氧基羰基胺基-丙基]-(1-對甲苯基 基)~胺基甲基丙基}-6-氧代-1，6-二風-哺咬-5-竣酸 將氫氧化鉀(0.453公克，8.068毫莫耳)於水(2毫升)之 ✓谷液加入1-苯甲基-2-{[3-第三丁氧基幾基胺基-丙基] -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 A7 B7 發明說明（Μ7 甲笨基-甲醯基)-胺基卜甲基丙基卜孓氧代孓二氫·嘧啶_5_ 羧酸乙基酯（1·22公克，2·02毫莫耳)於Et0H(18毫升)之 溶液中，且使反應在室溫下攪拌24小時。在真空下使反 應濃縮，且將殘留物溶於水中並以1NHC1酸化至pH= 2。將所得沉澱物溶於EtOAc、以水及鹽水洗滌、使其乾 燥(Na2S〇4)且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（1124 公克，96%)。MS(ES+) m/e 577 [M+H]+。 e) 2·{[(3-胺基-丙基)_(1_對甲苯基_甲醯基甲基-丙基]β1_苯甲基·6_ 氧代-1，6-二氫-嘧唆-5-叛酸苯基醯胺氫氣化物 將EDCI (0.0568公克，〇·297毫莫耳）、HOBt單水合物 (〇·〇4公克，〇·297毫莫耳）、及苯胺(0 0276公克，〇 297毫 莫耳)加入1-苯曱基-2-{[3-第三丁氧基羰基胺基_丙基]_(1_ 對甲苯基-甲醯基)-胺基}_甲基丙基}_6_氧代_i，6_二氫-嘧啶- 5-羧酸(0.171公克，〇·297毫莫耳)於DMF(3毫升)之溶液 中，且使反應在室溫下攪拌24小時。以水使反應驟冷、 萃取於CH2CI2中、使其乾燥(Na2S〇4)且濃縮。以於二噚 烧之過量4MHC1在室溫下攪拌所得殘留物2小時，使反 應於真空下濃縮、以二***輾磨且過濾，得到呈黃褐色固 體之標題化合物(0.086公克，50 %，2步驟）。MS(ES+) m/e 552 [M+H]+。 實例14 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200406387 A7 B7 五、發明說明（
條件：a) H2, 10% Pd/C，HOAc; Ac2〇, Et3N，CH2Cl2 ; b) 4 NHC1，二哼烷。 N-{ l-[5-(乙醯基胺基-甲基苯甲基冬甲基_4-氧代-3,4_二 氫·嘧啶-2-基]-2-甲基-丙基}-N-(3-胺基-丙基)-4-甲基-苯甲 醯胺鹽酸鹽 a) {1-[{ 1-[5-(乙酿基胺基甲基)-3-苯甲基_6_甲基-4-氧代-3,4-二氫，啶_2_基]_2_甲基丙基卜(1•對甲苯基-甲醯基)_胺 基]-丙基卜胺基曱酸第三丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將10% Pd/C (150毫克)小心加入{l-[{i-[5-氰基-3-苯甲 基-6-甲基-4-氧代-3,4-二氫-嘧啶-2-基]-2-甲基-丙基}-(1-對 甲苯基_甲醢基)-胺基]_丙基卜胺基曱酸第三丁基酯(35〇毫 克，〇·6毫莫耳)於HOAc (10毫升)之攪拌溶液中。使反應 於氫氣球下於室溫氫化18小時、通過Celite®墊過濾、以 HOAc清洗且於真空下蒸發。將Et3N (28〇微升，2毫莫耳) 及Ac20(114微升，h2毫莫耳)在攪拌下加入於 CH2CI2UO毫升)之粗胺(藉LCMS之〜34%純度，MS (ES) m/e 576_4(M + H)+)中。在室溫下攪拌2小時後，使反應 於真空下漢縮，置於EtOAc，以1 NNa2C〇3、1 N HC1、 -150- 本紙張尺度適用中關家#⑽Τ797 ϋ-- 200406387
鹽水洗滌，使其乾燥(MgS〇4)、過濾且在真空下蒸發。藉 由急驟層析(80% EtOAc/己烷)純化得到呈灰白色固體之標 題化合物(0.10 公克，27%) : MS (ES) m/e 618 4 (M + H)+ 〇 )Ν {ΐ-[5-(乙醢基胺基_甲基)苯曱基甲基氧代_3,4_ 二氫-嘧啶基Η-甲基-丙基}-Ν-(3·胺基-丙基)_4_曱基-苯 甲醯胺HC1鹽 將於二呤烷之4 NHCl(2〇毫升)之溶液加入{1_[{]μ[5_ (乙酿基胺基甲基)_3_苯甲基_6_f基_4_氧代_3,4_二氫_哺咬_ 孓基]<_甲基-丙基H1-對甲苯基甲酿基)·胺基p丙基卜胺基 I酸第二丁基酯(0·10公克，016毫莫耳）中。使反應在室 溫下攪拌1小時、接著在真空下蒸發。以Et2〇輾磨、使 其過據且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物 (54 毫克，61 %) : MS (ES) m/e 518·6 (Μ + H)+。 實例is 4 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件 鐘。
Ν
Re a) Na2C03, PdCl2(PPh3)2, MeCN-H2〇,微波，5 分 #-(3·胺基-丙基hv_{(r)-H1_苯甲基_5_(3_氣_苯基M_甲基- -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200406387 A7 -____B7 五、發明說明（ISO) 6-氧代-1，6-二氫·嘧啶-2-基;j-2_甲基_丙基卜4-甲基-苯甲醢胺 a)尽(3-胺基-丙基苯甲基-5-(3_氣_苯基)_4_甲 基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶_2_基]·2_甲基-丙基卜4-甲基-苯甲 醯胺 將ΑΚ3-胺基-丙基苯甲基溴_4_甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基·笨甲醯胺 (50毫克，0·095毫莫耳）、弘氣硼酸(14 9毫克，〇 〇95毫莫 耳）、Na2CO3(20.1 毫克，〇·19〇 毫莫耳）、pdcl2(pph3)2 (3 3 毫克，0.005毫莫耳）、接著MeCN-H2〇(1], 〇 4毫升)裝 載於10毫升Smith微波反應小管中。以氬氣清洗混合 物、密封且在150°C置於微波反應器中5分鐘。藉由逆相 HPLC純化殘留物，得到呈黃色固體之27·5毫克(51%)〇f 則> 胺基-丙基)善{(R)_l_[l-苯甲基_5_(3·氣·苯基)-4-甲基-6_氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-甲基·丙基}-4-曱基·苯甲醯 胺：MS (ES) m/e 557·4 (M + H)+。 實例16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
條件：a) 1//•吡唑-1-羧月米氫氣化物，DIEPA，DMF，室溫。 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（I51) 苯甲基-4-氰基_5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2_甲基-丙基]_乂(2-脈基-乙基)-4甲基·苯甲醯胺 I t 將1//-°比会卜敌棘氫氣化物(25毫克，〇17毫莫耳)及 二異丙基乙胺(57微升，0·33毫莫耳)加入Λ41-(1-苯甲基-4-氰基-5-甲基氧代-1，6·二氫-癌咬-2-基)-2-甲基-丙基]-(2-胺基-乙基)-4-甲基-苯曱醯胺(75毫克，〇·μ毫莫耳)於 DMF(1.5毫升)之溶液中。使反應在室溫下攪拌16小時、 以水(2毫升)驟冷且以二氣甲烧(2毫升)稀釋。將水層調整 至pH 7且二氯甲烧(2 X 5毫升)萃取。使合併之有機層乾 燥(Na2S〇4)、過滤且蒸發。藉由逆相HPLC純化殘留物， 獲得呈白色粉末之標題化合物(38毫克，37°/。）。MS (ES) 計 m/e 500·4 (Μ + H)+ 〇 實例17 線 r5
nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
條件：a) KCOCl，三乙胺，二氣曱烧，周圍溫度；b) C4H8NCH2CH2C1，氫化鈉，二曱基曱醢胺，周圍温度。 A^[(R)-l-〇苯曱基_4,5·二甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘧唆_2-基)-2-甲基-丙基]-4-甲基-#-(2-吡咯啶-1-基-乙基y笨甲醯胺 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l52) a) A4(R)-1-(1-苯甲基-4,5-二甲基-6-氧代-i，6-二氫-嘧啶-2_ 基)-2-甲基-丙基]-4-曱基-苯甲醯胺 將4-甲基-苯甲醯氣(21微升，〇 1S7毫莫耳)加入於 CH2C12之2-(⑻-1-胺基-2-甲基-丙基苯甲基_5,6·二曱 基-3//-嘧啶-4-酮(50毫克，0.175毫莫耳)及三乙胺(49微 升，〇·350毫莫耳）中。使反應在室溫下攪拌佔小時、以 水驟冷且以乙酸乙醋(3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層 乾燥(NajO4)、過濾且蒸發，得到呈無色油之標題化合物 (50 毫克，72 %)。MS (ES) m/e 404.2 (M + H)+。 b) A4(R)-1-(1-苯甲基-4,5·二甲基氧代」，卜二氫啶 基)-2-曱基-丙基]_4_甲基-Λ42-吡咯啶-丨-基―乙基>苯甲醯胺 將風化納(5宅克’ 0.147毫莫耳)加入於dmf之iV-[(R)-1-(1-本曱基-4,5-一甲基_6-氧代·1，6-二氫-哺咬_2-基)_2_甲 基-丙基]-4-甲基-苯甲醯胺(50毫克，〇123毫莫耳）中。使 反應在室溫下攪拌15小時，且接著加入“(孓氣-乙基)_吡 口各咬(20 毫克，（U35 毫莫耳）（Tiifordetal ; ; Am Chem
Soc·; 70; 1948; 4001)中。將反應在室溫下攪拌24小時、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以水驟冷且以乙酸乙酯（3x20毫升)萃取。以水（1乂2〇毫 升）、鹽水(1 x20毫升)洗務合併之有機層，使其乾燥 (NhSOd、過濾且蒸發，得到呈無色油之標題^合物(3〇 毫克 ’ 49 %) : MS (ES) m/e 501·4 (M + H)+。 實例18 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公着了 200406387 A7 B7 五、發明說明（153)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 條件：a) NaBH(AcO)3, AcOH，DCE，rt ; b) R9COCl， DIEPA，甲苯，100°C ; c)肼，EtOH，70°C。 3-苯甲基-5,6-二曱基-2-[(R)-2-曱基-1-(2-對曱苯基-4,5-二 風口米。坐-1-基)_丙基]-3 嗣 a) 2-{2-[(R)-l-(l_苯甲基-4,5-二曱基-6-氧代-1，6-二氫·嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基胺基]-乙基}•異弓| 〇朵-1，3-二嗣 將2_((R)-1-胺基_2_曱基丙基)-3·苯曱基-5,6-二甲基_3_ H-嘧啶-4-酮(0.500公克，1.75毫莫耳)及2H-異吲哚-2-乙 醛[2913-97-5] (0.661公克，3.50毫莫耳)溶於二氣乙烷（20 毫升）。加入冰醋酸(0.400毫升，0.70毫莫耳）、接著三乙 醯氧基硼氫化鈉(0.942公克，4.40毫莫耳）。使反應在室溫 於氮氣下攪拌3.5小時，以NaHC〇3 (飽和水溶液)使反應 驟冷且以EtOAc(3x)萃取。在減壓下蒸發有機層且藉由急 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（l54) 驟層析法純化(EtOAc/己烷50-95%梯度)純化，得到標題 化合物420毫克(0.92毫莫耳）MS(ES)m/e 459 (M + H)+ 〇 b) N-[(R)-1-(1-笨甲基-4,5-二甲基-6_氧代-1，6_二氫-嘧啶4 基)-2-甲基·丙基]-N-[2(l，3-二氧代_1，3_二氫異口引口朵-2-基-乙 基)_4_甲基-苯甲醯胺 將對曱苯醢氣(0.033毫升，〇·25毫莫耳)溶於甲苯(2毫 升）中，且以DIPEA( 0.093毫升，〇·53毫莫耳）、接著2-{2-[(R)-l-(l·苯甲基-4,5·二甲基-6·氧代-1，6-二氫·喊咬-2-基)-2-甲基-丙基胺基]•乙基}-異弓卜朵-ΐ，3-二酮(0.100公克， 0.22毫莫耳)處理。使反應在11〇它下攪拌3小時，將反應 冷卻至室溫且在減壓下蒸發，並藉由急驟層析(EtOAc/已 烷0-55%梯度)純化，得到標題化合物〇·〇75公克(0·13毫 莫耳）MS (ES) m/e 577 (Μ + Η)+。 c) 3_苯甲基-5,6_二甲基-2-[(R)-2-甲基小(2_對甲苯基-4,5-二 氫-咪唑-1_基)-丙基]-3 Η-嘧啶_4_酮 以於乙醇(1宅升)之耕早水合物(0.013毫升，〇·26毫莫 耳)在70°C下處理酞醯亞胺取代胺N-[(R)-1-(1-苯甲基_4,5-二曱基-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-2-甲基-丙基]-N-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-4-甲基-苯甲醯胺 (0.075公克，0.13毫莫耳）12小時。使該反應過濾、在真 空下濃縮且溶於甲苯（1毫升），並加熱至12〇。〇 20小時。 使反應於真空下濃縮、置於CH3CN中且藉由逆相HPLC (YMC，ODS-A，20 分鐘，5-90%梯度，CH3CN : H2〇， -156-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 200406387 Α7 五、發明說明（！55) 0.1%TFA)純化。收集部分且蒸發，得到呈清澈油狀之標 題化合物(0.016 公克）：奶（ES) m/e 429.4 (M + H)+。
Nhij 實例19
條件：a) DIPEA，DMF，rt ; b) R9C0C1，Et3N，CH2C12, rt ; c) NH40Ac，AcOH，回流；d)肼，EtOH，rt。 2-{ l-[4-(2-胺基-乙基)-2-對曱苯基-味唑-基]-2-甲基-丙基苯甲 基-5,6_二甲基-3//-喊咬-4·_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-{4-[1_(1-苯甲基_4,5_二甲基-6_氧代-1，6-二氫-癌啶_2_ 基)-2-甲基-丙基胺基]_3_氧代-丁基丨·異吲哚]，3-二酮 將2_(4-溴-3-氧代-丁基)_異吲呼、-丨义二酮(0·69公克， 2.33毫莫耳，如奶9抑/川3仍中敘述製備)及愚AL二異丙 基乙胺(0.3〇1公克，2·33毫莫耳)加入於DMF (15毫升)之 2-(1-胺基·2_甲基-丙基)_3_苯甲基_5,6_二曱基_3仏嘧啶_4__ (〇·66公克，2.33毫莫耳）中。使反應在室溫下攪拌16 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 _ B7 五、發明說明（l56) 時、在真空下濃縮、溶於Et〇Ac/H2〇，以水洗務、使其乾 燥及蒸發，得到呈白色泡沫之標題化合物（1〇4公克， 89%)。MS(ES+) m/e 501 [M+H]+。 b) N-[l-(l-本甲基-4,5-二甲基-6-氧代-1，6_二氫-嘴咬_2·基)_ 2-甲基-丙基]-N-[4-(l，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚_2_基)_2_氧 代丁基]-4-曱基-苯甲酿胺 將三乙胺(〇·31公克，3·069毫莫耳)及對甲苯醯氣(〇·474 公克，3·〇69毫莫耳)加入於Ch2C12(14毫升)之2-{4-[1-(ΐ-苯甲基_4,5_二甲基-6-氧代-1，6_二氫-嘴啶_2_基)_2_甲基-丙 基胺基]-3-氧代-丁基卜異吲哚-ΐ，3-二酮（ι·〇24公克，2·〇46 毫莫耳）中。使反應在室溫下攪拌16小時、以水洗滌，使 其乾燥(Na2S〇4)且蒸發至乾。藉由於矽膠上急驟層析（1:1 己烷：EtOAc)而純化殘留物，得到呈白色泡沫之標題化合 物(0.885 公克，70%)。MS(ES+) m/e 619 [M+H]+。 c) 2-(2_{l-[l-(l-苯甲基_4,5-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-嘯唆- 2_基)_2_甲基·丙基]-2_對甲苯基-li/-咪唑冰基}乙基>異^ 口朵-1，3_二_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將乙酸銨(6·22公克，80.8毫莫耳)加入於冰醋酸(15毫 升)之N-[l-(l-苯曱基_4,5_二曱基-6_氧代-1，6·二氫-喷咬_2_ 基)-2-甲基-丙基]_ν_[4-(1，3_二氡代-1，3-二氫-異吲鳴_2_基)-2-氧代-丁基]-4-甲基·苯曱醯胺(0.884公克，1·62毫莫耳） 中，且使反應於回流加熱16小時。在真空下濃縮反應且 以飽和NaHC〇3鹼化殘留物、萃取於EtOAc、以水及鹽水 洗滌’使其乾燥(Na2S〇4)且蒸發至乾。藉由於矽膠上急驟 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 Α7 Β7 五、發明說明 曰析(3:1 EtOAc :己烧)純化殘留物’得到呈淡黃泡泳之標 題化合物(0.371 公克，38%)。MS(ES+) m/e 600 [M+H]+。 d) 2] 胺基-乙基Η-對甲苯基-哺唑小基]曱基-丙基卜3_苯 甲基-5,6-二甲基-3//·嘧啶-4·酮 將胼單水合物(〇·138公克，2.48毫莫耳)加入於EtOH (14 毫升)之 2_(2_{ 1-[1_(1·苯甲基_4,5_二甲基-6-氧代_1，6·二 氫-嘧啶_2_基)-2-甲基·丙基]·2-對甲苯基_1//_咪唑斗基}•乙 基)_異吲哚_1，3_二酮(0.371公克，0.619毫莫耳）中，且使 反應於室溫下攪拌72小時。將反應過濾且使濾液於真空 下濃縮至乾。藉由於矽膠上急驟層析(90:9:1 αΐ2(：ΐ2:Μβ〇Η··ΝΗ4〇Η)純化殘留物，得到呈白色固體之標 題化合物(0.209 公克，72%)。MS(ES)+ m/e 470 [Μ+Η]+。 實例20
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 i~R1
條件·· a)RR’NH，第三丁氧化鈉，Pd2dba3，（s)-BINAP， CH3CN，90°C。 N-(3-胺基-丙基)-N_{(R)-l_[l_苯甲基-4_甲基冬氧代_5_苯基 胺基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-2-曱基_丙基卜4-曱基笨甲醯胺 159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) ------- 200406387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（158 ) 將苯胺(〇·〇11毫升，0J2毫莫耳）、NaCMBu (〇 〇13公 克，0·14毫莫耳）、pd2DBA (〇 〇〇3公克，〇 〇〇〇3毫莫 耳）、及(S)-BINAP (〇·〇05公克，〇 〇〇〇8毫莫耳)加入於甲 苯(0·30毫升)之Ν-(3-胺基-丙基苯甲基j-Br-4_基-6-氧代-1，6_二氫基]1甲基丙基}_4_甲基苯甲 醯胺(0.060公克’ 0·1毫莫耳）中。使反應在9〇它下攪拌72 小時，在真空下濃縮，置於CH3CN中且藉由逆相HPLC (YMC，ODS-A，20 分鐘，wo%梯度，CH3CN : Η20， 0.1% TFA)純化。收集部分且使其蒸發，並以4Ν HC1/二4 烷處理1小時，且藉由逆相HPLC (YMC，ODS-A，20分 鐘，5-90%梯度，CH3CN : Η2〇 , 〇·1% TFA)純化且蒸發， 得到呈澄清半固體之標題化合物(0.008公克）：MS (ES) m/e 538 (M + H)+ 〇 實例21 下列化合物係藉由所示方法製備：
-160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l59) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 R. R. r7 [μ+ηΓ 15 3-Cl-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 557.4 15 4-Cl-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 557.2 15 3-F-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 541.4 15 3-CFs-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 591.2 15 3-NHAc-Ph (ch2)3nh2 4-Me-Ph- 580.6 15 3-MeO-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 553.4 15 3-CN-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 548.4 15 4-Me2N-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 552.4 15 3,4-二 F-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 559.4 15 3-EtO-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 567.4 15 4-EtO-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 567.4 15 4-F-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 541.4 15 2-咬喃基 .(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 513.4 15 3-硫苯基 -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 529.2 15 3-Me-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 537.4 15 4-Me-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph· 537.2 15 3,4-(0CH20)-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 567.4 15 3-NH2-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 538.4 15 1-萘基 -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 573.4 15 4-MeO-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 553.4 15 4-MeS-Ph _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 569.2 15 2-Me-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 537.4 15 2-MeO-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 553.6 15 2-F-Ph (ch2)3nh2 4-Me-Ph- 541.2 15 2-EtO-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 567.4 15 4-HOCH2-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 553.4 15 3,4-二 Me-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 551.2 15 3,4-二 MeO-Ph -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 583.4 15 2-NH2-4-Me-Ph -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 552.6 15 3-HOCH2-Ph- -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 553.4 15 3,5-二 F-Ph- _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 559.4 15 4-CN-Ph- -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 548.4 15 2,4-二 F-Ph- •(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 559.4 15 3 -u夫喃基- -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 513.4 -161- 計丨 .線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（⑽） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 R. R. Rt ίΜ+ΗΓ 15 5-吲哚基- _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 562.2 15 2,3-二 F-Ph· -(CH2)3NH2 4-Me-Ph_ 559.2 15 2,5-二 F-Ph_ -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 559.4 15 2,5-二 Me-Ph- .(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 551.4 15 4_F，3-Me-Ph- _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 554.2 12 -GONHEt _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 518.4 12 -CONHMe -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 504.4 12 -CO-嗎福啉基 _(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 560.4 12 -CONHBn -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 580.6 12 CONH(CH2)2NHAc -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 575.4 12 CONH(CH2)2OMe (ch2)3nh2 4-Me-Ph- 548.2 20 嗎福啉基 (ch2)3nh2 4-Me-Ph- 532 12 -CONHPh .(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 566.4 12 -CONH(CH2)2OH (ch2)3nh2 4-Me-Ph- 534.4 12 -COOH -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 491.4 05 Me •(ch2)3nh2 4-MeO-Ph- 477.2 05 Me _(ch2)3nh2 3-(5-甲基-異u等唑)- 452.4 05 Me (ch2)3nh2 5-苯并 [1，2,3]噻二 σ坐㈣ 505.2 05 Me .(CH2)3NH2 6-甲基-菸 醯胺· 462.4 05 Me -(CH2)3NH2 2-(5_甲基- 口比口井）- 463.4 05 Me -(ch2)3nh2 4-CN-Ph- 472.4 05 Me -(ch2)3nh2 MeOCH2- 415.6 05 Me -(CH2)3NH2 5-苯并[1，3] 二呤茂- 491.4 05 Me -(CH2)3NH2 2-(5-甲基-硫苯基)- 467.2 05 Et •(ch2)3nh2 4-MePh- 475 05 Et -(ch2)3nh2 3-F-4- 493 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（⑹） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 R. R6 r7 【M+H】+ MePh- 05 Et .(ch2)3nh2 3-(6-甲基- 吡啶基）- 476 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 3-F-4- MePh- 490.4 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 3,4-二 MeO-Ph- 518.4 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 3-Me-Ph- 472.4 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 4-Et-Ph- 486.4 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 4-CF30-Ph- 542.2 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 4-F-3-Me- Ph- 490.2 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 4-F-3-CF3- Ph_ 544.2 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 3_F-4-CF3- Ph_ 544.2 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 3-Cl-Ph- 492.2 09, 05 -CN .(ch2)3nh2 4-CF3-Ph- 526.4 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 4_F-Ph_ 476.2 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 4-Cl-Ph- 492.2 09, 05 -CN .(ch2)3nh2 3,4_二 F-Ph- 494.2 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 3-CN-Ph- 483.2 09, 05 -CN -(ch2)3nh2 4-Br-Ph- 536.2 09, 05 -CN -(CH2)3NH2 3-F-Ph- 476.2 09, 05 -CN •(ch2)3nh2 3-C1-4-F- Ph- 510.2 09, 05 -CN .(ch2)3nh2 4_HOCH2- Ph- 488.2 05 Me -CH2(4-六 氫吼啶基） 4-Me-Ph- 501.4 05 Me -CH2(3-六 氫吼咬基） 4-Me-Ph- 501.4 05 Me -CH2(2-吡 4-Me-Ph- 487.4 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l62) 方法 R. R6 R7 【μ+ηΓ 咯啶基） 05 Me -CH2(3·吖 丁啶基） 4-Me-Ph- 473.4 05 Me -CH2(3-吖 丁啶基） 4-HOCH2- Ph- 489.4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法 r5 R4 R6 R7 [M+H】 + 11，05 Me -CN -(ch2)3nh2 3-F-4-MePh- 490.2 11，05 Me -CN -(ch2)3nh2 3_F-Ph- 476.2 11，05 Me -CN -(CH2)3NH2 4-F-Ph- 476.2 11，05 Me -CN -(ch2)3nh2 3-Cl-Ph- 492.2 11，05 Me -CN (ch2)3nh2 3-F-4-CF3-Ph- 544.2 11，05 Me -CN (ch2)3nh2 4-CF30-Ph- 542.2 11，05 Me -CN -(ch2)3nh2 4-CF3-Ph- 526.2 11，05 Me -CN -(ch2)3nh2 4-Et-Ph- 486.4 11，05 Me -CN •(ch2)3nh2 3,4-二 MeO-Ph- 518.4 11，05 Me -CN -(CH2)3NH2 3,4-二 F-Ph- 494.4 11，05 Me -CN -(CH2)3NH2 3-CN-Ph- 483.2 05 Me cf3 -(CH2)3NH2 4-MePh- 515 05 Me _cf3 -(CH2)3NH2 3-F-4-MePh- 533 05 Me -cf3 -(CH2)3NH2 3 - (6 -甲基-吼咬 基）- 516 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A7 B7 五、發明說明（l63) Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R? 方法 Ri r7 [μ+ηΓ 05 3-氰基苯甲基- 6-甲基酿胺- 487.4 05 3-氰基笨甲基- 4-Me-Ph- 486.2 05 3-甲氧基苯甲基- 4-Me-Ph- 491.4 -165- 13 CONHMe H .(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 490 13 -CONHBn H -(CH2)3NH2 4-Me-Ph- 566 13 CONH(C H2)2OH H •(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 520 13 CONHC3 h5 H -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 516 11，05 Me -CN (ch2)2nh2 4-Me-Ph- 458.4 11，05 Me -CN (CH2)2NHC( NH)NH2 4-Me-Ph- 500.4 05 (CH2)3- -(ch2)3nh2 3-F_4-Me-Ph· 491.4 15 Ph- H -(ch2)3nh2 4-Me-Ph- 509.4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387
五、發明說明（ 164 Ο
N
R9 方法 R9 γμ+ηΓ 18 •CN 4-MePh- 440.4 18 Me 2-(5-甲基-硫苯)- 435.5 Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，N\/X^NH2 R〆 方法 Ri im—--- R [M+H] + 05 _S02(4-MePh) 497.4 05 基· -COCH2OMe 465.2 實例22 經KSP抑制刺處理的膪瘤細跑系細胞存活性之抑制 #料及方法： •細胞· SKQV3，卵巢癌（人類）。 •培養基：不含酚紅之RPMI + 5%胎牛血清+2mML- -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406387 A7 -—- B7 五、發明說明（⑹） 榖胺醯胺。 •測定細胞存活性之比色劑：Promega MTS四唾鏘化 合物。 •最大細胞殺死之對照化合物：Topotecan，ΙμΜ。 程序：第1天-細胞平皿培養： 以10毫升PBS洗滌吸附的SK0V3細胞且接著加入2 毫升0.25%胰蛋白酶，並於37°C培養5分鐘。使用8毫升 培養液(不含酚紅之RPMI+ 5%FBS)使細胞自燒瓶中沖洗且 轉移至新的燒瓶中。使用（：0此沉計數器測定細胞濃度， 且計算出達到1000細胞/100微升之細胞的大約體積。將 100微升培養基細胞懸浮液(調整至1000細胞/100微升)加 入96凹槽平盤之所有凹槽中，接著在37°c、100%溼度及 5% C〇2,下培養18至24小時以使細胞吸附於平盤上。 程序：第2天-添加化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將以400X最高所欲濃度之最初2.5微升的測試化合物 加入咼壓滅菌分析部件(autoclaved assay block)凹槽之一管 柱中。將1·25微升之400X (400μΜ) Topotecan加入其它 凹槽中（來自這些凹槽之光密度係用於減去死細胞及媒劑 之背景吸收率）。不含DMSO之500微升培養液加入含有 測試化合物之凹槽中，且加入25〇微升於T〇p〇tecan凹槽 中。將250微升培養液+(X5%DMS〇加入所有剩下凹槽 中，其中測試化合物被連續稀釋。將含化合物之培養基從 分析部件複製平盟培養(二重複)至對應的細胞平盤上，將 細胞平盤在37°C、100%溼度及5%C〇2下培養乃小時。 -167-
200406387 A7 ________ B7 五、發明說明（丨66) 程序：第4天—MTS添加及〇D讀值： 將平盤從培養箱中移出，且在各凹槽内加入4〇微升 MTS/PMS。然後將平盤在37〇c、1〇〇%溼度及5〇/❶€〇2下 培養120分鐘，接著在96凹槽分光光度計中經5秒搖動 週期後在490毫微米時讀取〇Ds值。 數據分析 計算對照組(吸收-背景）之正常化％，且使用xlflt產生 劑量-反應曲線’由此測定抑制5〇%生存力所需的化合物 濃度。當經由上述方法測試時，本發明之化合物係顯示活 性。 實例23 銳像異構物之分離 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常可使用上述程序，以經由篩選適當R或s組態之 起始胺基酸而製備實質上純的或濃化之R或8_鏡像異構 物。本發明之更佳化合物係為具有與尺2連接的立體隊長 中心之R-組態者。可藉由熟習該項技術者所熟知的方法將 R: S混合物分離成為其組成之純鏡像異構物，這些包括 非鏡像異構物衍生物之形成及分離，例如那些經由一與光學 上，的酸如二苯甲醯基酒石酸反應而形成者。或是，分離 可藉由掌性層析法例如使用下列條件完成： 管柱：Chiralcel OD 20 X 250 分鐘； 樣本褒載〜100毫克/毫升於含有〇 〇1%異丙胺之 乙醇··己烷； •168-
200406387 A7 B7 五、發明說明（！67) 層析條件：以含有0·01%異丙胺之1 ·· 2乙醇··己烷在 流速15毫升/分鐘下進行is〇cratic洗提； 舉例而言，藉由掌性層析法以下列條件將鏡像異構物 之濃化3 : 1 R : s混合物分離成為其純鏡像異構物：管柱
Chiralpak AD，250χ4·6 毫米(Diacel Inc·)，樣本一 22.5 毫克/ 毫升於1:1 i-PrOH :己烷，條件一 4〇分鐘在己烷中的 lsoemic 50% i_Pr〇H ’⑻-鏡像異構物在ι8·35分鐘洗提， (R) -鏡像異構物在26.87分鐘洗提。（r)_鏡像異構物明顯較 (S) -鏡像異構物更有效。 資例24 KSP抑制劑應用後單桎紡鐘嬗之形成 將人類腫瘤細胞Skov-3 (卵巢)在每凹槽4000個細胞之 密度下平皿培養於96-凹槽平盤内，使其附著24小時，且 以不同濃度之嘧啶酮衍生物處理24小時。將細胞固定在 4%甲醛中且以抗微管蛋白抗體(後續使用螢光標示的次級… 抗體確認)及Hoechst染料(其染色DNA)染色。 目視檢查顯示化合物在有絲***之前中期階段造成細 胞週期中止。DNA被縮合且已引發紡錘體形成，但是中 止的細胞不均勻地顯示單極紡錘體，表示有紡錘體極體分 離被抑制。微量注射抗-KSP抗體也造成有絲***中止且 中止的細胞顯示單極纺錘體。 實例25 以KSP抑制劑處理的腫瘤細胞系中細胞增生之抑制作用 將細胞在1000-2500個細胞/凹槽之密度下平皿培養在 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） a 鱗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387 A7 B7 五、發明說明（丨68) 96-凹槽平盤内且使其附著24小時，然後其等以不同濃度 之藥物處理48小時。加入化合物之時間視為τ〇,使用試 劑Η4,5-二曱基噻唑_2_基)-5-(3邊基甲氧基苯基)_2_(4_續 醯苯基)-2H-四唑钂(MTS)(專利號碼5，185,450)(參見 Promega 產品目錄#〇3580，CdlTiter 96® AQuecous One Solution Cell Proliferation Assay)之四唑鏘為基礎之分析係 用於測定在TG之存活細胞數目及經48小時化合物暴露後 剩餘的細胞數目。比較經48小時後剩餘的細胞數目及在 藥物添加時之存活細胞數目，以用於計算生長抑制作用。 在只用媒劑(0.25% DMSO)處理之對照組凹槽中之細胞 在48小時期間之生長視為100%生長，且在凹槽中細胞之 生長係與此進行比較。 藉由將呈微莫耳濃度之化合物濃度對處理凹槽中細胞 生長之比例繪圖而計算Gi5〇，化合物計算之Gi5()為估計的 濃度’在該濃度時生長相較於對照組被抑制50%，亦即濃 度其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 X [(處理組 48-T〇) / (對照組 48-Τ〇)] = 50 其中處理組48為經處理的細胞在48小時之值且對照組48 為對照組群的細胞在48小時之值。 化合物之所有濃度在二重複下測試且對照組是12凹槽 之平均。National Cancer Institute使用一種非常類似的96-凹槽平盤排列及Gi50計算圖式（參見1^〇111^^1&1.，1.他《· Cancer Inst· 83:757-766 (1991))，但是 National Cancer Institute的方法沒有使用MTS而是使用替代的方法定量細 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A7 __ B7 五、發明說明（⑽） 胞數目。 上述實例1-13之化合物在人類卵巢腫瘤細胞系（SKOV-3)中抑制細胞增生。 實例26 IC50之計算： 使用ATPase分析測量化合物對KSP活性之IC5〇。使用 下列溶液：溶液1係由3 mM磷酸烯醇丙酮酸鉀鹽(Sigma P-7127)、2 mM ATP (Sigma A-3377)、1 mM IDTT (Sigma D-9779)、5 mM paclitaxel (Sigma T-7402)、10 ppm 抗泡沫 劑 289 (Sigma A_8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6·8 (Sigma P6757)、2 mM MgCl2 (VWR JT400301)及 1 mM EGTA (Sigma E3889)組成，溶液 2 係由 1 mM NADH (Sigma N8129)、0.2毫克/毫升BSA (Sigma A7906)、丙酮酸鹽激 酶71；/毫升、1^乳酸鹽去氩酶1〇11/毫升(8丨§11^?0294)、 10〇11河1<：8?運動體區域、50微克/毫升微管、1111]^0丁丁 (Sigma D9779)、5 mM paclitaxel (Sigma T_7402)、10 ppm 抗泡洙劑 289 (Sigma A-8436)、25 mM Pipes/KOH pH 6·8 (Sigma P6757)、2 mM MgCl2 (VWR JT4003-01)及 1 mM EGTA(SigmaE3889)組成，化合物之連續稀釋(8_12兩倍 稀釋)係在96-凹槽微量滴定平盤(Corning Costar 3695)上使 用溶液1進行。在連續稀釋後，各凹槽含有50微升溶液 1，經由加入50微升溶液2至各凹槽而起始反應，此可藉 由多重管道吸量管以·手動或以自動液體處理裝置進行，然 後將微量滴定平盤轉移至微量平盤吸收讀取器，且在動力 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） '^^ 籲 ) 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406387
五、發明說明（, ^模式下在34Gnm讀取各凹槽之多重吸收讀值，接著將 、Pase逮率成比例之觀察的變化逮率以化合物濃度作 =數、、’θ圖。對於標準的IC^収，獲得的數據使用非線 入程式(例如Gmfit 4)經由下列四個參數方程式套入： y: 範圍 X 、S IC50i 背景 其中y是觀察的速率且X是化合物濃度 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

  1. 200406387 A8 B8 C8
    1. 一種化合物，其具有如下結構：
    擇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 起 其中： 係選自氫、選擇地經取代之烷基…選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基·、選擇地經取代之雜芳基· 、及選擇地經取代之雜芳烷基-; R2及R2係獨立地選自氫、選擇地經取代之烧基-、選 擇地經取代之芳基_、選擇地經取代之芳烷基_、選擇地經 取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基或&及 R2’一起形成選擇地經取代之3_至7-員環； R4及係獨立地選自氫、選擇地經取代之烧基_、選 地經取代之烧氧基、自素、經基_、硝基、氰基 '二燒美 胺基、烷基磺醯基-、烷基磺醯胺基、烷基硫烷基_、羧基 烷基-、羧醯胺基、胺基羰基…選擇地經取代之芳基…選 擇地經取代之芳烷基…選擇地經取代之雜芳烷基及選擇' 地經取代之雜芳基_ ;或I及Rs與其等連接之碳原子— 形成選擇地經取代之5-、6-或7-員脂族碳環； R3係選自選擇地經取代之咪唑基_、選擇地經取代之咪 唑咁基 NHR6 ; —N(R6)(COR7) ; —N(R6)(S02R7a);及〜 N(R6)(CH2R7b)所組成之族群中； -173-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406387 A8 B8 C8 Π8 六、申請專利範圍 R?係選自氫、選擇地經取代之烷基·、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基_ 、選擇地經取代之雜芳烷基-、r8〇-及r14-nh-; R?a係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳 基-、選擇地經取代之芳烷基·、選擇地經取代之雜芳基_、 選擇地經取代之雜芳烷基-、及r14-nh-; R7b係選自風、選擇地經取代之烧基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳烷基 R6係選自風、選擇地經取代之烧基-、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基-、選擇地經取代之雜環基— 、及選擇地經取代之雜芳烷基-; R8係選自選擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳基_ 、選擇地經取代之芳烷基_、選擇地經取代之雜芳基_、及 選擇地經取代之雜芳烷基且 R14係選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代之 芳基-、選擇地經取代之芳烷基…選擇地經取代之雜芳基_ 、及選擇地經取代之雜芳烷基_ ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括單一立體異構物及立體異構物之混合物； 式I化合物之醫藥上可接受的鹽類； 式I化合物之醫藥上可接受的溶劑化物；或 式I化合物之醫藥上可接受的鹽類之醫藥上可接受的溶 劑化物。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ri選自 ____ -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200406387 A8 B8 _ C8 __________—______ 六、申請專利範圍 ' -- 氫、選擇地經取代之CrC8烷基-、選擇地經取代之芳基_ 、選擇地經取代之雜芳基·、選擇地經取代之芳基·Ci_c 土 烷基-、及選擇地經取代之雜芳基-CrCV烷基_。 4 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中&係選 自氫、選擇地經取代之CrC4烷基…選擇地經取代之苯基 -CrCV烷基-、選擇地經取代之萘基甲基…選擇地經取代 之苯基-、及萘基。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中心為選 擇地經取代之苯基-心/^烷基…選擇地經取代之雜芳基 -CrCr烷基·、或萘基甲基_。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中心為萘 基、苯基-、溴苯基_、氣苯基_、甲氧基苯基_、乙氧基苯 基-、甲笨基-、二曱基苯基_、氣氟苯基-、曱基氣笨基… 乙基苯基-、苯乙基_、苯甲基…氣苯甲基…甲基苯甲基_ 、甲氧基苯曱基-、氰基苯曱基_、羥基苯曱基_、二氣苯甲 基-、二曱氧基苯甲基-、或萘基甲基-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化2及r2, 係獨立地選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇地經取代 之烧氧基、選擇地經取代之芳基_、選擇地經取代之芳烷 基-、選擇地經取代之雜芳基_、及選擇地經取代之雜芳烷 基-;或尺2及R2，一起形成選擇地經取代之3-至7-員環。 7_根據申請專利範圍第6項之化合物，其中R2為選 擇地經取代之CrC4烷基-，且r2,為氫或選擇地經取代之 C1-C4 烧基-。 _____-175-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200406387 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Rr為氫 且R2為選擇地經取代之CrC4烷基-。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R2係選 自甲基-、乙基-、丙基_、丁基、甲基硫基乙基-、曱基硫 基甲基-、胺基丁基-、（CBZ)胺基丁基-、環己基甲基-、苯 甲氧基甲基-、甲基硫烷基乙基-、甲基硫烷基甲基_、及羥 基甲基-’且R2,為氮。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R2，為氫 且R2為乙基或丙基。 11.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R2為異 丙基。 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中若R2或 R2,任一者為氫，則另一者非為氫。 13·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2或Rr 兩者為氫。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為 氫；醯基烷氧基；氰基；羧基，羧醯胺基；胺基羰基_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ;低碳烷基低碳烷基，其經一或多個下列取代基取 代：鹵基、低碳烷氧基、或羥基；苯基或經一或多個 下列取代基取代之苯基：鹵基、低碳烷氧基、或羥基。 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中仏為 氫、氰基、或經一或多個下列取代基取代之甲基：_基、 低石炭院氧基、或經基。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r5為 -176- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A8 B8 C8 ---m_ 六、申請專利範圍 氫；醯基-，羧基；羧醯胺基，氰基；低碳烷基；鹵基； 苯甲基向日婆基萘基咬喃基_ ;嗔吩基-;< σ朵基-;嗎福咁基苯基苯并二嘮基；或經一或多個下列取 代基取代之苯基··選擇地經取代之胺基，二烷基胺基，醯 基胺基，氰基，函基，選擇地經取代之低碳烷基-，選擇 地經取代之低碳烷氧基，選擇地經取代之低碳烷基硫烷 基，羥基，或硫基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R5為甲 基-;乙基-;溴；羧基；氰基；苯基-;函基苯基-;低碳 烷基苯基三氟甲基苯基低碳烷氧基苯基二(低碳 烧氧基)本基-，多_基本基-，由基低碳烧基苯基；峡喃 基-;噻吩基-;低碳烷基硫烷基苯基-;硫苯基-;胺基苯 基-;胺基羰基苯基-;氰基苯基-;二(低碳烷基)胺基苯基-:二(低碳烷基)苯基乙醯基胺基苯基經胺基取代之 低碳烷基苯基經羥基取代之低碳烷基苯基向日葵基-;萘基-;胺甲醯基-;低碳烷基胺甲醯基-;苯甲基胺甲醯 基苯基胺曱醯基曱氧基曱基胺甲醯基甲氧基乙基 胺曱醯基羥基甲基胺甲醯基羥基乙基胺甲醯基_ ;吲 哚基草醯基嗎福咁基氰基；羧基；及嗎福咁基羰 基-。 18·根據申請專利範圍第17項之化合物，其中R5為 氫、甲基、或氰基。 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^及r5 與其專連接的破一起形成選擇地經取代之5-、6-或7-員脂 _____-177-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A8 B8 _ C8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----—--— n« _______ 申請專利範圍 族碳環。 2〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中當r3為 選擇地經取代之咪唑基-，R3具下式：
    R11 其中 R9選自氫、選擇地經取代之CrC8烷基…選擇地經取 代之芳基…選擇地經取代之芳基-crc4-烷基-、選擇地經 取代之雜芳基-Ci_C4·烷基-、選擇地經取代之芳基-crc4- 烷氧基、選擇地經取代之雜芳基-CrCr烷氧基、及選擇地 經取代之雜芳基且 Rio及R"獨立地為氫、選擇地經取代之Crc8烷基- 、選擇地經取代之芳基-、或選擇地經取代之芳基-crcr 烷基-。 21·根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R9為經 CrCr烧基-、crC4-烷氧基_、及/或鹵基取代之苯基；苯 基-;苯曱基-;硫笨基-;或經CrC4-烷基-、CrC4-烷氧基_ 、及/或_素取代之硫苯基_。 22·根據申請專利範圍第21項之化合物，其中R9為經 一或多個鹵素及/或曱基取代之苯基。 23·根據申請專利範圍第20項之化合物，其中Rn為 鼠且Rio為經取代之C1-C4烧基-。 -178-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 斤24·根據申請專利範圍第23項之化合物，其中為 氫且為胺基甲基-、胺基乙基…胺基丙基一乙醯基胺 甲基-、乙醯基胺基乙基…苯甲氧基羰基胺基-甲基-或 本甲氧基幾基胺基-乙基-。 25.根據申請專利範圍第}項之化合物，其中為咪 唑唯且具下式
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R9選自氫、選擇地經取代之CrQ烷基…選擇地經取 代之芳基…選擇地經取代之芳基_CrC4•燒基…選擇地經 取代之雜芳基-、及選擇地經取代之雜芳基·C1_C4_烷基_ ; 且 ’ 、Rl2’、Rn、及Rl3’係獨立地選自氫、選擇地經取 代之（：「(：8絲_、選擇地經取代之芳基·、及選擇地經取 代之芳基-CrC4-烷基-。 26.根據申請專利範圍第25項之化合物其中R9為亞 曱基二氧基苯基-;經Crc4烧基·、Ci<：4燒氧基、及/或 函基取代n苯基_;苯甲m基·；或經CrC4_ 烧基-、CVCV烷氧基-、及/或_基取代之硫笨基_。 27_根據申請專利範圍第26項之化合物，^中R9為亞 -179· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 甲基二氧基苯基-;苯基-;甲苯基-;甲氧基苯基_ ;或鹵 基曱基苯基-。 28·根據申請專利範圍第25項之化合物，其中Ri2、 Rir、R!3,、及Rn係獨立地為氫或選擇地經取代之 CrC4烷基-。 29·根據申請專利範圍第28項之化合物，其中，及 Rl3為氫。 30·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化為-NHR6、-NR6(COR7)、或-NR6(CH2R7b)，且 R6 選自氫、選 擇地經取代之烷基-、選擇地經取代之芳基_、選擇地經取 代之芳烷基-、選擇地經取代之雜芳烷基_、及選擇地經取 代之雜環基-。 31·根據申請專利範圍第30項之化合物，其中以6為 Rir伸烷基，且R16選自烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷 基胺基、羧基、羥基-、及N-雜環基-。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32·根據申請專利範圍第30項之化合物，其中R6選自 選擇地經取代之低碳烷基·、選擇地經取代之環己基經 羥基、低碳烷氧基或低碳烷基-取代之苯基；苯甲基雜 芳基甲基雜芳基乙基及雜芳基丙基-。 33·根據申請專利範圍第32項之化合物，其中116選自 曱基-，乙基-，丙基-，丁基-，環己基-，羧基乙基·，羧基 甲基-’甲氧基乙基-，經基乙基-，經基丙基-，二曱基胺 基乙基-，二甲基胺基丙基-，二乙基胺基乙基-，二乙基胺 基丙基-，胺基丙基-，甲基胺基丙基-，2,2-二曱基-3-(二曱 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406387 A8 B8 C8 -------DS____ 六、申請專利範圍 基胺基）丙基-，1-環己基-4-(二乙基胺基)丁基-，胺基乙基-’胺基丁基-，胺基戊基-，胺基己基-，胺基乙氧基乙基-，異丙基胺基丙基-，二異丙基胺基乙基-，1-甲基-4-(二乙 基胺基)丁基-，（t-Boc)胺基丙基-，羥基苯基_，苯甲基-， 甲氧基苯基-，甲基曱氧基苯基_，二曱基苯基-，甲苯基_ ’乙基笨基-，（氧代吡咯啶基）丙基-，（曱氧基羰基）乙基_ ，苯曱基六氫吡咬基-，吡啶基乙基_，吡变基甲基-，嗎福 咁基乙基，嗎福啉基丙基-，六氫吡啶基_，吖丁啶基 (azetidinyl)甲基-，吖丁啶基乙基_，吖丁„定基丙基_，吡略 啶基甲基-，吡咯啶基乙基-，吡咯啶基丙基-，六氫吡啶 基甲基-，六氫吡啶基乙基-，咪唑基丙基_，咪唑基乙基_ ，（乙基吡咯啶基）曱基·，（甲基吡咯啶基）乙基_，（甲基六 氫吡啶基）丙基-，（甲基六氫吡畊基）丙基_，胍基_乙基_， 胍基-丙基_，呋喃基甲基及吲哚基乙基_。 34·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&為一 NR6(COR7)，且&選自氫、選擇地經取代之烷基_、選擇 地經取代之芳烷基…選擇地經取代之雜芳烷基_、選擇地 經取代之雜芳基-、選擇地經取代之芳基_、心〇_及R^_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH- ’其中Rs選自選擇地經取代之烷基及選擇地經取代之 芳基，且RH選自氫、選擇地經取代之烷基及選擇地經取 代之芳基-。 35.根據申請專利範圍第34項之化合物，其中心選自 選擇地經取代之烧基-;芳基-;經取代之芳基-;苯甲基_ :及選擇地經取代之雜芳基_。
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200406387 A8 B8 C8 -m____ ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 36·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7選自 乙基-’丙基-’氣丙基-’ 丁氧基，庚基-，丁基-，辛基… 十三烷基-，（乙氧基羰基）乙基-，二曱基胺基乙基-，二甲 基胺基甲基-，苯基-，萘基-，齒基苯基-，聚齒基笨基_， 氰基苯基-，羥基甲基苯基-，函基(三氟甲基)苯基氣苯 氧基曱基-，甲氧基笨基-，羧基笨基-，乙基苯基-，曱笨 基-，羥基甲基苯基-;乙基苯基-;聯苯基-，亞甲基二氧 基苯基-’甲基績醢基苯基-’甲氧基氣苯基-，氣萘基-， 乙酿基苯基-’甲基鹵基苯基-’三氣甲基苯基_，三氟^曱氧 基苯基-，丁基苯基-，戊基苯基-，甲基硝基笨基-，苯氧 基甲基-，二甲氧基苯基-，苯基乙烯基-，硝基氣苯基-, 硝基苯基-，二硝基苯基-，雙(三氟甲基)苯基-，苯曱氧基 甲基-’苯曱基-’吱喃基-’苯并σ夫喃基-，吼咬基-，σ比咬 基-，吲哚基-，甲基吡啶基-，甲基吡啶基-，（3-胺甲醯基） 吡啶基-[菸醯胺]，3-胺甲醯基-6-甲基吡啶基-，喳啉基-， 甲基吡咬基-，吡唑基-，吡畊基-，甲基吡畊基-，嗎福咁 基甲基-，甲基硫基甲基-，甲氧基甲基-，咪唑基-;異崎 唑基-，甲基-異畤唑基苯并噻二唑基亞曱基二氧基 苯基-，喧吩基-，甲基喧吩基-，甲基-終醯胺基-;甲基-吼 畊基；苯并二哼基；及甲基-硫苯基-。 37·根據申請專利範圍第36項之化合物，其中r7為甲 本基-，_基苯基-’鹵基甲基苯基-’經基曱基苯基-，亞 甲基二氧基苯基-，甲醯基苯基或氰基苯基-。 38.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r3為一 -182-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 8 8 8 ΟΛ A B C Π 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 NR6(CH2R7b)，且選自CrCu烧基_ ;選擇地經取代之 低石反烧基-;笨基_ ;萘基-;經氰基、鹵基、低碳燒基_、 低碳烷氧基、硝基、亞甲基二氧基或三氟甲基-取代之笨 基；聯苯基-，苯甲基及雜環基-。 39·根據申請專利範圍第38項之化合物，其中R7b選 自經一或多個鹵基、甲基·、氰基；三氟曱基-、三氟甲氧 基、羧基、或甲氧基羰基取代之苯基；六氫吡啶基及 萘基_。 40·根據申請專利範圍第39項之化合物，其中R7b為 鹵基苯基-，甲基鹵基苯基-，聚鹵基苯基-，甲苯基…二 甲基苯基-，甲氧基苯基-，二甲氧基苯基-，氰基苯基_， 三氟甲基笨基-，三氟曱氧基苯基-，雙(三氟曱基)笨基_， 羧基苯基-，第三丁基苯基-，甲氧基羰基苯基-，六氫吡咬 基-’及茶基-。 41·根據申請專利範圍第39項之化合物，其中心為― NR6(S02R7a)，且R7a選自Cl_Cl3烷基苯基萘基 經氰基、函基、低碳烷基_、低碳烷氧基、硝基、亞甲基 二氧基、或三氟曱基-取代之苯基；聯苯基及雜芳基_。 42·根據申請專利範圍第41項之化合物，其中R7a選 自經鹵基、低碳烷基…低碳烷氧基、氰基、硝基、亞曱 基二氧基、或三氟甲基取代之苯基及萘基_。 43·根據申請專利範圍第1至42項中任一項之化合 物，其中R2及I，各連接至一具有R組態之立體對掌中 心，或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物。 ---- -183-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200406387 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    A8 Βδ 申請歲-〜 44·根據申請專利範圍第丨至“項中任一項之化合 物，其為氫氣酸鹽、磷酸鹽或草酸鹽。 45·種組成物，其包含醫藥賦形劑及根據申請專利範 圍第1至44項中任—項之化合物、其鹽類或溶劑化物。 46·根據申請專利範圍第45項之組成物，其中該組成 物另外包含除式1化合物或其醫藥魏或溶劑化物以外之 化學治療劑。 47.根據申請專利範圍第46項之組成物，其該組成物 另外包含紫杉驗(taxane)。 狀·根據申請專利範圍第46項之組成物，其該組成物 另外包含長春花贗驗(vinca alkaloid)。 49·根據申請專利範圍第牝項之組成物，其該組成物 另外包含抬樸異構酶I抑制劑。 50.種調節KSP傳動素活性之方法，其包含使該激 動素接觸有效量之根據申請專利範圍第 1至44項中任一 、匕a物或其醫樂上可接受的鹽類或溶劑化物。 丄^1· 一種抑制KSP之方法，其包含使該激動素接觸有 效里之根據申請專利範圍第i至44項中任一項之化合 物或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物。 52· —種用於治療細胞增生疾病之方法，其包含將根據 申f專利範圍第1至44項中任一項之化合物、或其醫藥 上可接受的鹽類或溶劑化物投藥於需要的患者中。 53· —種用於治療細胞增生疾病之方法，其包含將根據 申明專利範圍第45至49項中任一項之組成物投藥於需要 _____ -184-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ297公釐) 200406387 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 的患者中。 54·根據申請專利範圍第52或53項之方法，其中該疾 病係選自癌症、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病症、及 發炎所組成之族群中。 55. —種根據申請專利範圍第1至44項中任一項之化 合物、或其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物之用途，其用 於製造治療細胞增生疾病之藥物。 56·根據申請專利範圍第55項定義之化合物之用途，其 用於製造治療與KSP傳動素活性相關之病症之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406387 (一) 、本案指定伐表幽爲：::第__圖（無: (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    無 本案若有化學式時’:編示最會麵麵_的 讎靈丨___*靈_鍵 _____國 化學式 〇
    r2. 第2-1頁
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