JP2006503864A - タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての４，６−ジアミノ置換−２−［オキシ又はアミノキシ］−［１，３，５］トリアジン - Google Patents

タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての４，６−ジアミノ置換−２−［オキシ又はアミノキシ］−［１，３，５］トリアジン Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2006503864

本発明は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１及びＡ２が明細書中に示されている式（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物、ならびにその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩に向けられており、それはタンパク質チロシンキナーゼ、特にＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ及びｔｉｅ−２キナーゼを阻害する。本発明は式（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の製造法にも向けられている。

Description

関連出願へのクロス−リファレンス
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§ １１９（ｅ）の下に、２００２年１０月１日に申請された米国暫定出願第６０／４１４，６３６号の利益を請求し、その記載事項はその全体が本明細書の内容となる。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な置換トリアジンに関する。さらに特定的に、本発明は、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ及びｔｉｅ−２キナーゼの阻害剤として機能する４，６−ジアミノ置換−２−［オキシ又はアミノキシ］−［１，３，５］トリアジンに関する。
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基のヒドロキシ基への末端ホスフェートの転移を触媒することにより、シグナル伝達経路の重要成分として働く酵素である。結果として、タンパク質キナーゼ阻害剤及び基質は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果の評価のための有用な道具である。哺乳類における正常な又は突然変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不十分な発現は、ガン及び糖尿病を含む多くの疾患の発現（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）において有意な役割を果たすことが示された。
タンパク質キナーゼを２つの種類：チロシン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）及びセリン及び／又はトレオニン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ）に分けることができる。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長及び分化の刺激から細胞増殖の停止（ａｒｒｅｓｔ）までの範囲の多様な機能を果たす。それらを受容体タンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼとして分類することができる。細胞外リガンド結合ドメイン及び固有のチロシンキナーゼ活性を有する細胞内触媒ドメインを有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは、２０個の亜群（ｓｕｂｆａｍｉｌｉｅｓ）に分類される（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ａｍｏｎｇ）。
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を含む表皮成長因子（“ＥＧＦ”）群の受容体チロシンキナーゼは細胞外結合ドメイン、貫膜ドメイン及び細胞内細胞質触媒ドメインを含有する。受容体結合は多数の細胞内チロシンキナーゼ依存性リン酸化プロセスの開始に導き、それは結局ガン遺伝子転写を生ずる。乳ガン、結腸直腸ガン及び前立腺ガンはこの群の受容体に結び付けられてきた。
インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン−様成長因子 Ｉ 受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造的及び機能的に関連するが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒ発現は乳ガンと関連付けられてきた。
Ｍｅｔは肝細胞成長因子（ＨＧＦ）のための高親和性受容体として働き、それを介するシグナリングは増殖、形態形成の散乱及び分枝に導く。ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は遺伝性乳頭状腎臓ガン、卵巣ガン、頭部及び頚部扁平上皮ガン及び他を含む複数のガンに結び付けられてきた。
血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は、増殖、移動及び生存を含む細胞応答を媒介し、ＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを含む。これらの受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症及び増殖性硝子体網膜症のような疾患に結びつけられてきた。
線維芽細胞成長因子（“ＦＧＲ”）受容体は４つの受容体から成り、それらは血管の製造、四肢の派生（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）ならびに多数の細胞型の成長及び分化を担う。
内皮細胞の有力なマイトジェンである血管内皮成長因子（“ＶＥＧＦ”）は、卵巣ガンを含む多くの腫瘍により高められた量で生産される。ＶＥＧＦに関する既知の受容体、ｆｌｔ及びＫＤＲはＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と呼ばれる。関連する群の受容体、ｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼは血管内皮及び造血細胞中で同定された。ＶＥＧＦ受容体は血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関連付けられてきた。
細胞内タンパク質チロシンキナーゼは非−受容体タンパク質チロシンキナーゼとしても既知である。２４個を超えるそのようなキナーゼが同定され、１１個の細分群に分類されている。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは、細胞タンパク質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内である。
糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼疾患、精神***病、慢性関節リウマチ、心臓血管病及びガンは、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と結び付けられてきた病原的状態の例である。かくして選択的且つ有力な小−分子タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が必要である。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４ならびにＰＣＴ国際出願、特許文献５及び特許文献６は、そのような阻害剤を合成するための最近の試みを示す。
米国特許第６，３８３，７９０号明細書 米国特許第６，３４６，６２５号明細書 米国特許第６，２３５，７４６号明細書 米国特許第６，１００，２５４号明細書 国際公開第０１／４７８９７号パンフレット 国際公開第０１／４７９２１号パンフレット
発明の概略
本発明は選択的且つ有力なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する現在の必要性に答えるものである。本発明の１つの態様は、式Ｉ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は直接結合あるいは
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
別の態様において、本発明は式ＩＩ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は直接結合あるいは
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ又は−ＣＯＮＲｅＲｆであり、ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
さらに別の態様において、本発明は式ＩＩＩ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
Ｒ２は
Figure 2006503864
であり、
ここで
Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はアルキルであり；
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
本発明のさらに別の態様は、式ＩＶ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
Ｒ２は
Figure 2006503864
であり、
ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素又はアルキルであり；
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣＯＲｇＲｈ、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
Ｒｇ及びＲｈは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
式Ｉ及びＩＩＩの化合物は、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ及びｔｉｅ−２タンパク質チロシンキナーゼの特に有力な阻害剤である。式ＩＩ及びＩＶの化合物は類似の阻害有効性を示すと思われる。
さらに別の態様において、本発明は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の製造法に関する。
本発明は、少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の治療的に有効な量の投与による、哺乳類におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害の方法にも関する。
発明の詳細な記述
本発明は式Ｉ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は直接結合あるいは
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
別の態様において、本発明は式ＩＩ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は直接結合あるいは
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ又は−ＣＯＮＲｅＲｆであり、ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
さらに別の態様において、本発明は式ＩＩＩ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
Ｒ２は
Figure 2006503864
であり、
ここで
Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はアルキルであり；
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の新規な化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
本発明のさらに別の態様は、式ＩＶ：
Figure 2006503864
［式中、
Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
Ｒ２は
Figure 2006503864
であり、
ここで
Ｒｅ及びＲｆは独立して水素又はアルキルであり；
ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣＯＲｇＲｈ、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
Ｒｇ及びＲｈは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩を目的とする。
式Ｉの好ましい化合物は、
Ａ１が
Figure 2006503864
であり、
ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ２−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１が−Ｈであり；
Ｒ２が−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、
Figure 2006503864
であり、
ここでＲｃはアルキルであり；
Ｒ３が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−であり；そして
Ａ２が
Figure 2006503864
であり、
ここでＸはＯ又はＳである
化合物である。
特に好ましい式Ｉの化合物には
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；（Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニル−プロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（キノリン−５−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（フラン−２−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（チオフェン−２−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（チオフェン−３−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；３−｛［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ベンジアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イルエチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−６−（キノリン−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ヒドロキシルアミン；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−ベンジルイソプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（２−フルオロベンジル）アミノ］−
［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；３−［［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）イソプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［エチル−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛２−フルオロベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−｛［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝酪酸；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛（２−ピペラジン−１−イルエチル）−キノリン−５−イルアミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−ベンジルプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール及びそれらの製薬学的に許容され得る塩が含まれるが、これらに限られない。
式ＩＩの好ましい化合物は、式Ｉの好ましい化合物と比較して類似もしくは同一のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１及びＡ２置換基を有すると思われる。
式ＩＩＩの好ましい化合物には、４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（３−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（モルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール及びそれらの製薬学的に許容され得る塩が含まれる。
式ＩＶの好ましい化合物は、式ＩＩの好ましい化合物と比較して類似もしくは同一のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１及びＡ２置換基を有すると思われる。
本発明のさらに別の態様は：
ａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを４−メトキシベンジルアルコールで置き換えて２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；
ｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて４−アミノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；そして
ｃ）第３の置き換え可能な基をマイクロ波条件下に第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換え、付随してｐ−メトキシベンジル基を失い、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得る
段階を含んでなる、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造の新規な方法（下記のスキーム２）に関する。
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造のためには、段階ａ）−ｃ）への以下の通りの追加の段階が必要であろう：
ｄ）４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンにアシル化、スルホニル化又はホスホリル化剤を加え、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る。
本発明の他の態様は：
ａａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて２−アミノ−［１，３，５］トリアジンを得；
ｂｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換えて２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンを得；そして
ｃｃ）第３の置き換え可能な基を試薬用ＴＦＡで置き換えて４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得る
段階を含んでなる、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造の新規な方法（下記のスキーム３）に関する。
Ｒが−ＮＨＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造のために、スキーム３の段階ｃｃ）で第３の置き換え可能な基を置き換えるために、水ではなくてヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた。次いでヒドロキシルアミノ窒素に結合する−ＯＨを、場合によりＲａにより定義される通りに適宜誘導体化することができた。
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造のためには、段階ａａ）−ｃｃ）への以下の通りの追加の段階が必要であろう：
ｄｄ）４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンにアシル化、スルホニル化又はホスホリル化剤を加え、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る。
上記の段階ａ）−ｃ）及びａａ）−ｃｃ）における好ましい置き換え可能な基は塩素である。好ましいアミン（ｉ）及び（ｉｉ）には６−アミノベンズチアゾール及びクミルアミンが含まれる。
代表的なアシル化剤には無水酢酸及び塩化ブチリルが含まれるが、これらに限られない。
代表的なスルホニル化剤にはメタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドが含まれるが、これらに限られない。
代表的なホスホリル化剤には塩化ホスホリルが含まれるが、これに限られない。
本発明は、少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の治療的に有効な量の投与による、哺乳類におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害の方法にも関する。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのすべての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体ならびにそれらのラセミ混合物も含むと考えられる。さらに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶにより示される化合物のいくつかはプロドラッグ、すなわち作用薬と比較してそれより優れた送達性能及び治療的価値を有する作用薬の誘導体である。プロドラッグは生体内酵素的もしくは化学的プロセスにより活性な薬剤に変換される。
Ｉ．定義
「アルキル」という用語は、他にことわらなければ最高で１２個の炭素原子の直鎖状及び分枝鎖状基の両方を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを含むが、これらに限られない。
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子から成る環を指す。場合により環上にアルキル置換基が存在することができる。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子及びＮ、Ｏ又はＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子から成る非芳香族の環を指す。場合により環上にアルキル置換基が存在することができる。例にはテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル及びピペラジニルが含まれる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはジヒドロピラニルエチル及び２−モルホリニルプロピルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個のヒドロキシル基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個の第１級もしくは第２級アミノ基を指す。
「ポリアルコキシアルキル」という用語は、長鎖アルコキシ化合物を指し、分離した（ｄｉｓｃｒｅｅｔ）又は単分散寸法（ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｓｉｚｅｓ）のポリエチレングリコールが含まれる。
「チオアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個の硫黄基を指す。硫黄基はいずれの酸化状態にあることもでき、スルホキシド、スルホン及びサルフェートを含む。
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合した少なくとも１個のカルボキシレート基を指す。「カルボキシレート基」という用語はカルボン酸及びアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルカルボキシレートエステルを含む。
「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、５−〜７−員単−又は８−〜１０−員二環式芳香環系を指し、その環はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここで窒素及び硫黄原子はいずれの許される酸化状態で存在することもできる。例にはベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが含まれる。
「ヘテロアリルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはフリルエチル及び２−キノリニルプロピルが含まれる。
「ヘテロ原子」という用語は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を指し、ここで窒素及び硫黄原子はいずれの許される酸化状態で存在することもできる。
「アルコキシ」という用語は、他にことわらなければ、酸素原子に結合した最高で１２個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが含まれる。
「アリール」という用語は、環中に６〜１２個の炭素を含有し、且つ場合によりアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びヘテロアリールから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていることができる単環式又は二環式芳香環系を指す。例にはベンゼン、ビフェニル及びナフタレンが含まれる。
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルが含まれる。
「アシル」という用語は基−Ｃ（Ｏ）Ｒａを指し、ここでＲａはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルキルである。「アシル化剤」は、分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を付加する。
「スルホニル」という用語は基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを指し、ここでＲａはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルキルである。「スルホニル化剤」は、分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を付加する。
「ホスホリル」という用語は基−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａを指し、ここでＲａはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリルキルである。「ホスホリル化剤」は、分子に−Ｐ（Ｏ）２ＯＲａ基を付加する。
ＩＩ．治療的使用
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物はタンパク質チロシンキナーゼの新規な有力な阻害剤に相当し、これらのキナーゼの作用から生ずる障害の予防及び処置において有用であり得る。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼを少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の有効阻害量と接触させることを含んでなるタンパク質チロシンキナーゼの阻害の方法も提供する。阻害され得るタンパク質チロシンキナーゼにはＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ及びｔｉｅ−２キナーゼが含まれるが、これらに限られない。
本発明の種々の態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは細胞中、哺乳類中又は試験管内にある。ヒトを含む哺乳類の場合、製薬学的に許容され得る形態の少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の治療的に有効な量を投与する。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の製薬学的に許容され得る組成物の治療的に有効な量を投与することによる、ヒトを含む哺乳類におけるガンの処置の方法を提供する。代表的なガンには乳ガン、結腸ガン、胃ガン、ヘアリー・セル白血病及び非−小肺ガン（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）が含まれるが、これらに限られない。本発明の１つの態様において、少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の有効量を化学療法薬の有効量と組み合わせて投与する。
本発明は、製薬学的に許容され得る形態の少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の治療的に有効な量を投与することによる、ヒトを含む哺乳類における血管病、眼疾患及び再狭窄の処置の方法も提供する。
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として用いられる場合、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投薬量範囲内の有効量で、１回の、もしくは分割された１日の投薬量において本発明の化合物を投与することができる。投与される投薬量は、投与の経路、受容者の健康、体重及び年令、処置の頻度ならびに同時の及び関連しない処置の存在のような因子により影響されるであろう。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を、いずれかの既知の製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に調製することができる。代表的な担体にはいずれかの適した溶媒、分散媒、コーティング、抗バクテリア剤及び抗菌・カビ剤ならびに等張化剤が含まれるが、これらに限られない。やはり調剤の成分であることができる代表的な賦形剤には充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤が含まれる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の製薬学的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無−毒性塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が含まれる。
塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びアルギニンのようなアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素−含有基を、例えばハロゲン化アルキルを用いて第４級化することもできる。
本発明の製薬学的組成物を、それらの意図される目的を果たすいずれの手段によっても投与することができる。例には非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、頬的又は眼内経路による投与が含まれる。代わりに又は同時に、投与は経口的投与によることができる。非経口的投与のための適した調剤には、水溶性形態、例えば水溶性塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体における活性化合物の水溶液が含まれる。
ＩＩＩ．製造法
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、通常の固相支持法又は新規な溶液−相合成のいずれかにより製造することができる。スキーム１は、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造に用いられる固相支持段階の例である：
Figure 2006503864
スキーム１に示される通り、Ｗａｎｇ樹脂を塩基の存在下で過剰のシアヌル酸クロリドで処理し、樹脂−結合［１，３，５］トリアジンエーテル（Ａ）を得た。樹脂（Ａ）を次いで第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ＲＲ’ＮＨ）で処理し、樹脂−結合−４−アミノ−［１，３，５］トリアジンエーテル（Ｂ）を得た。樹脂（Ｂ）を次いで第１級もしくは第２級アミン（Ｒ”Ｒ”’ＮＨ）で処理し、樹脂−結合４，６−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンエーテル（Ｃ）を得た。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いる結合４，６−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンの樹脂からの切断は４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジン（Ｄ）を、溶液中でそのＴＦＡ塩として与えた。
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造のために、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジン（Ｄ）をアシル化剤、スルホニル化剤又はホスホリル化剤で処理し、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の新規な溶液相合成は、典型的には２つの経路のいずれか１つにより進行する。スキーム２により示される第１の経路の場合、シアヌル酸クロリドを４−メトキシベンジルアルコールで処理し、４，６−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得、それを次いで第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ＲＲ’ＮＨ）で処理し、続いて別の第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（Ｒ”Ｒ”’ＮＨ）で処理し、付随するＯ−４−メトキシベンジル保護基の喪失の後、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得る。
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造のために、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンをさらにアシル化剤、スルホニル化剤又はホスホリル化剤で処理し、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る。
Figure 2006503864
スキーム３により示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物への別の新規な溶液相経路の場合、シアヌル酸クロリドを連続的に第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ＲＲ’ＮＨ及びＲ”Ｒ”’ＮＨ）で処理し、６−クロロ−２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンを得、それを試薬用トリフルオロ酢酸で処理し、中和の後、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジン化合物を得る。
Ｒが−ＮＨＯＲａである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造のために、スキームＩＩＩの最後の段階において、６−クロロ−２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンをＴＦＡではなくてヒドロキシルアミンで処理した。
式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造のために、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジン（Ｄ）をさらにアシル化剤、スルホニル化剤又はホスホリル化剤で処理し、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る。
Figure 2006503864
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのタンパク質キナーゼ阻害剤の製造のためのスキーム２の方法は、合成における各段階が塩基性条件下で行なわれるので、酸に敏感な化合物のために理想的である。スキーム３の経路の最後の段階は、室温及び１５分未満の反応時間の非常に穏やかな反応条件下でそれが行なわれる点で、文献に報告されている類似の転換より優れている。
実施例
実験
続く以下の実施例は、本発明を制限するのではなく、例示することを目的とする。実施例中で以下の試薬を用いた：
固体支持体であるＷａｎｇ樹脂は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡにより販売されている。
シアヌル酸クロリド、トリクロロ［１，３，５］トリアジンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩにより販売されている。
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びすべての無水の溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入され、さらなる精製なしでそのまま使用された。
トリアジン環上の置換基として用いるためのアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ及びＡｃｒｏｓを含む種々の化学品供給会社から購入され、さらなる精製なしでそのまま使用されたか、あるいは標準的な文献の方法に従って合成された。
Ｉ．固相支持合成のための一般的方法（スキーム１）：
１８０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のシアヌル酸クロリド（２２．８ｇ，１２２ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下でＷａｎｇ樹脂（１２ｇ，２０ミリモル）に一度に加えた。得られる懸濁液を室温（ｒｔ）で１５分間振った。シリンジを介してジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２１．６ｍＬ，１２２ミリモル）をゆっくり混合物に加え、続いて懸濁液をｒｔで１８時間振った。懸濁液を濾過し、樹脂をＴＨＦ及びジクロロメタン（ＤＣＭ）で連続して洗浄した。次いで樹脂を真空中で乾燥し、１５ｇの淡黄色がかった樹脂（Ａ）を得た（重量及び最初の１．７ミリモル／ｇの負荷量に基づいて１００％の収率）。
樹脂（Ａ）に、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の第１級もしくは第２級芳香族もしくはアルキルアミン（１００ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。得られる懸濁液をｒｔで１８時間振り、濾過し、樹脂をＴＨＦ、ＤＣＭ、メタノール（ＭｅＯＨ）及びＤＣＭで連続して洗浄した。次いで樹脂を真空中で乾燥し、深い黄色がかった樹脂（Ｂ）を得た（重量及び最初の１．７ミリモル／ｇの負荷量に基づいて１００％の収率）。
樹脂（Ｂ）（０．１７ミリモル）をいくつかのバイアル中に等しく配分した。各バイアルにジオキサン中の種々のアミン溶液（０．２５Ｍ）の２ｍＬ及び１００μｌのＤＩＥＡを加え、バイアルを密封し、樹脂を加熱し、９０度で１６時間攪拌した。室温に冷ました後、バイアルを開け、各バイアル中の樹脂を別々に濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで連続して洗浄した。次いで各樹脂（Ｃ）を真空中で乾燥した。
バイアル中の上記の樹脂（Ｃ）の各部分に２ｍＬの５〜５０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭを加えた。バイアルを密封し、時々手動で振りながらｒｔで３時間放置した。バイアルを開け、各バイアル中の樹脂を別々に濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭの０．５ｍＬ分（ｐｏｒｔｉｏｎ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を各バイアルに関して集め、真空中で１２時間濃縮した。得られる化合物（Ｄ）のそれぞれをＬＣ／ＭＳ及び１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキーム１に記載されている方法であった。収量は２５０ｍｇ（８２％）であった。ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９７％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１０４ｍｇ（８８％）であった。ＭＳ：３５１（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９８％。
（Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１１６ｍｇ（９６％）であった。ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９８％。
（Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１１４ｍｇ（９５％）であった。ＭＳ：３６５（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９９％。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１０４ｍｇ（８５％）であった。ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９７％。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［メチル−（２−ピリジル−２−イルエチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は９．９１ｍｇ（＞８０％）であった。ＭＳ：３８０（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９４％。）
４−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−６−（キノリン−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は６．４ｍｇ（＞８０％）であった。ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：８７％。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１３ｍｇ（８０％）であった。ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：８８％。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は９．１ｍｇ（＞８０％）であった。ＭＳ：４２３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９７％。
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
従った方法は、スキームＩに記載されている方法であった。収量は１４ｍｇ（＞８０％）であった。ＭＳ：４２３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：８７％。
３−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチルアミノ］−フェノール
Figure 2006503864
従った方法は、スキーム１に記載されている方法であった。収量は３４ｍｇ（７９％）であった。ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９９％。
ＩＩ．溶液相合成に関する典型的な方法（スキーム２）：
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のシアヌル酸クロリド（４５６ｍｇ，２．４８ミリモル）、４−メトキシベンジルアルコール（５５７ｍｇ，４．０３ミリモル）及びＤＩＥＡ（３７１ｍｇ，２．９ミリモル）の溶液を１５分間攪拌した。得られる曇った懸濁液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、反応物をＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン（２５６ｍｇ，１．２５ミリモル）を与えた。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン（６１３ｍｇ，２．１５ミリモル）、クミルアミン（２８５ｍｇ，２．１１ミリモル）及びＤＩＥＡ（２６７ｍｇ，２．０７ミリモル）の溶液をｒｔで５分間攪拌した。得られる曇った懸濁液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８５：１５）は［４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミン（５１２ｍｇ，１．３３ミリモル）を与えた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミン（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、６−アミノベンゾチアゾール（２５ｍｇ，０．１６ミリモル）及びＤＩＥＡ（１８ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液を密封管中で調製し、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）中で１２０℃に９０分間加熱した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，勾配１９：１，９：１）は４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール（３ｍｇ，８ｘ１０−３ミリモル）を与えた。ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９７％。
ＩＩＩ．溶液相合成に関する典型的な方法（スキーム３）：
４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール
Figure 2006503864
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシアヌル酸クロリド（７３７ｍｇ，４．０ミリモル）の溶液を６−アミノベンゾチアゾール（５３３ｍｇ，３．５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ，４．０ミリモル）で処理した。３０分間の攪拌の後、得られる懸濁液を８００ｍＬのＨ２Ｏ及び１００ｍＬのＤＣＭ中に注いだ。反応物を分配し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。さらなる精製なしで、得られるベンゾチアゾール−６−イル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミンをＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、クミルアミン（４５０ｍｇ，３．３ミリモル）、続いてＤＩＥＡ（０．７ｍＬ，４．０ミリモル）で処理した。１０分間の攪拌の後、反応物を２５０ｍＬのＨ２Ｏ及び２０ｍＬのＤＣＭ中に注いだ。反応物を分配し、水層を追加の２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２：１）は３０８ｇのＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−クロロ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンを与えた。ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（５．４ミリモル）の溶液を５０ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡ中に溶解し、５ｍＬのＨ２Ｏで処理した。反応物をｒｔで４８時間攪拌し、４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オールをトリ−ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：３７９＋３ＴＦＡ（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。
Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ヒドロキシルアミン
Figure 2006503864
従った方法は、最後の段階を除いてスキームＩＩＩに関して記載された方法であった。試薬ＴＦＡを用いるトリアジン環上の塩素の置き換えを、以下の段階により置き換えた：
エタノール（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液をＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−（クロロ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（９５ｍｇ，０．２４ミリモル）で処理した。溶液を７５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をセライト（１０ｍｇ）上に蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（９５／５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、１５ｍｇ（０．０４ミリモル）のＮ−［４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ヒドロキシルアミンを得た。ＭＳ ３９３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ ９．０（ｓ，１Ｈ）；７．２−８．０（ｍ，８Ｈ）；１．８（ｓ，６Ｈ）。
ＩＶ．比較実施例
Ｎ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン
Figure 2006503864
Ｋｎｏｒｒ樹脂（３５０ｍｇ，０．２５ミリモル）をＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液で処理し、１２０分間振った。樹脂をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で交代に３回濯いだ。樹脂をＤＣＭ（１．５ｍＬ）で再膨潤させ、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−ベンゾチアゾール−６−イル−６−クロロ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液で処理した。攪拌されている懸濁液を密封バイアル中で１１０℃において１６時間加熱した。５０／５０（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて樹脂からの切断を行なった。得られる溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９：１）を用いてＴＬＣ調製プレート（ｐｒｅｐ ｐｌａｔｅ）上でクロマトグラフィーにかけ、１．５ｍｇのＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：３７８（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：８７％。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2006503864
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−クロロ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．２５モル）の溶液をギ酸アンモニウム（３５０ｍｇ，５．２ミリモル）及び５％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ，０．２５ミリモル）で処理し、６５℃に１６時間加熱した。得られる混合物のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９：１）はＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンの遊離の塩基を与えた。材料を５０／５０（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、濃縮して２．９ｍｇのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ：３６３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−メトキシ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2006503864
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン（３２８ｍｇ，２ミリモル）及び６−アミノベンゾチアゾール（３００ｍｇ，２ミリモル）の溶液をＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ，２ミリモル）で処理し、１時間攪拌した。得られる懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中に注ぎ、分配した。水層を５０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１）はＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−（４−クロロ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（１３０ｍｇ，０．４４ミリモル）を与えた。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（６−アミノ−ベンゾチアゾリル）−３−クロロ−５−メトキシトリアジン（１３０ｍｇ，０．４４ミリモル）の溶液をクミルアミン（６５ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＤＩＥＡ（８９ｍｇ，０．６９ミリモル）で処理し、１６時間加熱還流させた。反応物をｒｔに冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）は１１０ｍｇのＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−メトキシ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミンを与えた。ＭＳ：３９３（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：９９％。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−ベンジルオキシ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
Figure 2006503864
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシアヌル酸クロリド（１．０ｇ，５．４ミリモル）の溶液を−３０℃においてベンジルアルコール（５５０ｍｇ，５．１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ，５．８ミリモル）で処理した。反応物を４時間かけてｒｔに温めた。黄色の反応混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏ及び２０ｍＬのＤＣＭ上に注いだ。反応物を分配し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、珪藻土上に濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１）は２−ベンジルオキシ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（６２０ｍｇ，２．４２ミリモル）を与えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（２５６ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液をクミルアミン（１３８ｍｇ，１．０２ミリモル）で処理し、続いてＤＩＥＡ（１３３ｍｇ，１．０４ミリモル）で処理した。反応物をｒｔで３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１）は（４−ベンジルオキシ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（１−メチル−１−フェニルエチル）−アミン（８３ｍｇ，０．２３ミリモル）を与えた。ＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（１−メチル−１−フェニルエチル）−アミン（８０ｍｇ，０．２２ミリモル）、６−アミノベンゾチアゾール（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（３３ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液をマイクロ波中で１２時間、１２０℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）はＮ−（ベンゾチアゾール−６−イル）−６−ベンジルオキシ−Ｎ’−（１−メチル−１−フェニルエチル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）を与えた。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）。ＬＣ／ＭＳ純度：１００％。
Ｖ．結果
選ばれた式Ｉ及びＩＩＩの化合物によるタンパク質チロシンキナーゼ阻害の力価を測定するために、２つの試験管内アッセイを行なった。力価測定が生体内研究により最も良く反映されるであろう点で、式ＩＩ及びＩＶの化合物は典型的なプロドラッグのように挙動すると思われる。
ＫＤＲ酵素アッセイ。 ＫＤＲに関する化合物の力価の決定のために、蛍光偏光競合イムノアッセイ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）を用いた。アッセイは黒い９６−ウェルマイクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）において行なわれた。用いられたアッセイ緩衝液は１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１ｍＭ ＤＴＴ，０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０であった。アッセイの直前に、４％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中で化合物を希釈した。各ウェルに５μｌの化合物を加え、続いてアッセイ緩衝液中に３３．３μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、３３．３μｇ／ｍｌ ポリ（Ｅ４，Ｙ）（Ｓｉｇｍａ）及び１６．７ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する３μｌの混合物を加えた。アッセイ緩衝液中の８ｎＭ ＫＤＲの２μｌを加えることにより、キナーゼ反応を開始させた。アッセイ中の最終的濃度は１．６ｎＭ ＫＤＲ、１０μＭ ＡＴＰ、１０μｇ／ｍｌ ポリ（Ｅ４，Ｙ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２％ ＤＭＳＯであった。各プレートにおいて標準反応を行なった：正及び負の標準ウェルにおいて、化合物をアッセイ緩衝液（ＤＭＳＯ中で４％を構成した）で置き換えた；さらに正の標準ウェルはＫＤＲを与えられなかった。
プレートを室温で５分間インキュベーションした。インキュベーションの最後に、１．２μｌの５０ｍＭ ＥＤＴＡを用いて反応をクエンチングした。５−分間のインキュベーションに続き、各ウェルにそれぞれ抗−ホスホチロシン抗体，１０Ｘ，ＰＴＫ グリーントレーサー，１０Ｘ（渦動），ＦＰ希釈緩衝液（すべてＰａｎ Ｖｅｒａから，カタログ番号Ｐ２８３７）の１：１：３混合物の１０μｌを加えた。プレートを覆い、室温で３０分間インキュベーションし、ＡＮＡＬＹＳＴＴＭ ＨＴ Ａｓｓａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）上で蛍光偏光を読み取った。計測器の設定は：４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ発光フィルター；Ｚ高：ウェルの中央；Ｇ因子：０．９３であった。これらの条件下で、正及び負の標準に関する蛍光偏光値はそれぞれ〜２６０及び〜１１０であり、ＫＤＲ反応の１００％及び０％阻害の定義のために用いられた。報告されるＩＣ５０値は３回の独立した測定の平均である。
細胞に基づくＫＤＲアッセイ（ＫＤＲ Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ）。 細胞中におけるＫＤＲ機能への試験化合物の効果の決定のために、内生Ｆｌｋ−１（ＫＤＲ）を発現するヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ−刺激ＭＡＰキナーゼ活性化を調べた。ＨＵＶＥＣｓを３７℃及び５％ＣＯ２においてＥＭＢ−２内皮細胞培地（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で密集まで成長させた。密集、静止（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ）ＨＵＶＥＣｓを試験化合物で３０分間処理してから、３７℃において２５ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦで１０分間刺激した。これらの細胞を次いでＨＮＴＧ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１％トリトン−Ｘ−１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０％ グリセロール，１０ｍＭ ＮａＦ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ピロリン酸ナトリウム，１ｕＭ ＰＭＳＦ及び２５０ｕＭ ＮａＶＯ４）中でライシスした。細胞ライセート（４０ｕｇ全タンパク質）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースに転移させた。イムノブロットをリン酸化ＭＡＰキナーゼに対するポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）及びアルカリ性ホスファターゼ共役二次抗体（Ｂｉｏｒａｄ Ｌａｂｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて精査した。基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）ホスフェート，ジアンモニウム塩（ＤＤＡＯホスフェート）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）とのアルカリ性ホスファターゼ反応の蛍光生成物をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定することにより、イムノブロット検出を行なった。ＤＤＡＯホスフェートシグナルの定量及びＩＣ５０決定は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて行なわれた。
表１に示される通り、４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール（実施例５、１２及び１３）は、調べられた最も有力なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の１つであった。Ｒ３における分枝を有していない類似の実施例２は、それぞれＲ３においてモノ−メチル置換を有する実施例３及び４ほど活性でなかった。Ｒ−エナンチオマー（実施例３）は、対応するＳ−エナンチオマー（実施例４）より有力であった。実施例９及び１０は式ＩＩＩにより示される有力な阻害剤の例である。実施例１４は式Ｉのヒドロキシルアミンである有力な阻害剤の例である。最も有力な化合物（実施例５、１２及び１３により示される）の１つのヒドロキシ基がそれぞれ−ＮＨ２、−Ｈ、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＨ２Ｐｈにより置き換えられている比較実施例１５〜１８は阻害の低下を示した。
Figure 2006503864

Claims (44)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006503864
     ［式中、
    Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
    Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
    Ｒ３は直接結合あるいは
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
    Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
    Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
    −ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲｃＲｄであり、ここで
    Ｒｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
    の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2006503864
     ［式中、
    Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
    Ｒ２は水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はポリアルコキシアルキルであり；
    Ｒ３は直接結合あるいは
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−６カルボキシアルキルであり；そして
    Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；
    Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環；あるいは
    −ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ又は−ＣＯＮＲｅＲｆであり、ここで
    Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
    の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 2006503864
     ［式中、
    Ｒは−ＯＨ又は−ＮＨＯＲａであり、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲａ及びＲａは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
    Ｒ２は
    Figure 2006503864
     であり、
    ここで
    Ｒｃ及びＲｄは独立して水素又はアルキルであり；
    ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
    Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
    Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＮＨＣＯＲｅＲｆ、ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ３Ｒｅ又は−ＳＯ２ＮＲｅＲｆで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
    Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
    の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2006503864
     ［式中、
    Ｒは−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＰＯ３ＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、アリール又はアラルキルであり；
    Ａ１はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｃ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣＯＲｃＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｒｃ又は−ＳＯ２ＮＲｃＲｄで置換されていることができる５−〜６−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここでＲｃ及びＲｄは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシであり；そして
    Ｒ２は
    Figure 2006503864
     であり、
    ここで
    Ｒｅ及びＲｆは独立して水素又はアルキルであり；
    ＸはＮ、Ｏ又はＳであり；そして
    Ａ２はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈの１個もしくはそれより多くで置換されていることができるフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
    Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１−６アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＨＣＯＲｇＲｈ、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇ又は−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換されていることができる５−〜７−員単環式又は８−〜１０−員二環式複素芳香環であり、ここで
    Ｒｇ及びＲｈは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである］
    の化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容され得る塩。
  5. Ａ１が
    Figure 2006503864
     であり、
    ここでＲａ及びＲｂは独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２−アルキル又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり；
    Ｒ１が−Ｈであり；
    Ｒ２が−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、
    Figure 2006503864
     であり、
    ここでＲｃはアルキルであり；
    Ｒ３が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−であり；そして
    Ａ２が
    Figure 2006503864
     であり、
    ここでＸはＯ又はＳである
    請求項１の化合物。
  6. ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    （Ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（メチル−２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−２−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−フェニル−プロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（キノリン−５−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［２−（２−ヒドロキシエチル）−フェニルアミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−７−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（フラン−２−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（チオフェン−２−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（チオフェン−３−イル−メチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ３−｛［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ベンジアミノ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−モルホリン−４−イルエチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−６−（キノリン−６−イルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−エチルベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    Ｎ−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ヒドロキシルアミン；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（キノリン−６−イルアミノ）−６−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−ベンジルイソプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（２−フルオロベンジル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ３−［［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（エチル−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−（２−フルオロベンジル）イソプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［エチル−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛２−フルオロベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−［ベンジル−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）アミノ］−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−｛［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−ヒドロキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝酪酸；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛（２−ピペラジン−１−イルエチル）−キノリン−５−イルアミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−｛ベンジル−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−６−（Ｎ−ベンジルプロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    及びそれらの製薬学的に許容され得る塩
    の１つである請求項１の化合物。
  7. ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（３−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（２−フェニル−チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（チオモルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    ４−（ベンゾチアゾール−６−イル−アミノ）−６−（モルホリン−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−オール；
    及びそれらの製薬学的に許容され得る塩
    の１つである請求項３の化合物。
  8. 請求項１〜４のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
  9. 請求項５の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
  10. 請求項６又は７の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
  11. ａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを４−メトキシベンジルアルコールで置き換えて２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて４−アミノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；そして
    ｃ）第３の置き換え可能な基をマイクロ波条件下に第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換え、付随してｐ−メトキシベンジル基を失わせ、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得る
    段階を含んでなる、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造法。
  12. ａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを４−メトキシベンジルアルコールで置き換えて２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて４−アミノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｃ）第３の置き換え可能な基をマイクロ波条件下に第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換え、付随してｐ−メトキシベンジル基を失わせ、４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；そして
    ｄ）４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンにアシル化、スルホニル化又はホスホリル化剤を加え、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る
    段階を含んでなる、式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造法。
  13. 置き換え可能な基が塩素である請求項１１又は１２の方法。
  14. ａａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて２−アミノ−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｂｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換えて２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンを得；そして
    ｃｃ）第３の置き換え可能な基を酸性条件下に水で置き換えて４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得る
    段階を含んでなる、Ｒが−ＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造法。
  15. ａａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて２−アミノ−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｂｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換えて２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンを得；そして
    ｃｃ）第３の置き換え可能な基を酸性条件下にヒドロキシルアミンで置き換えて４，６−ジアミノ−（［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドロキシルアミンを得る
    段階を含んでなる、Ｒが−ＮＨＯＨである式Ｉ及びＩＩＩの化合物の製造法。
  16. ａａ）１，３，５−トリアジン環のそれぞれ２−、４−及び６−位における３つの置き換え可能な基の１つを第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉ）で置き換えて２−アミノ−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｂｂ）第２の置き換え可能な基を第１級もしくは第２級アルキルもしくは芳香族アミン（ｉｉ）で置き換えて２，４−ジアミノ−［１，３，５］トリアジンを得；
    ｃｃ）第３の置き換え可能な基を酸性条件下に水で置き換えて４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンを得；そして
    ｄｄ）４，６−ジアミノ−（２−ヒドロキシ）−［１，３，５］トリアジンにアシル化、スルホニル化又はホスホリル化剤を加え、それぞれ４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−アシル）−［１，３，５］トリアジン、４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−スルホニル）−［１，３，５］トリアジン又は４，６−ジアミノ−（２−Ｏ−ホスホリル）−［１，３，５］トリアジンを得る
    段階を含んでなる、式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造法。
  17. キナーゼを少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の有効阻害量と接触させることを含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  18. キナーゼを少なくとも１種の請求項５の化合物の有効阻害量と接触させることを含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  19. キナーゼを少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の有効阻害量と接触させることを含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  20. キナーゼを少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物と接触させることを含んでなる、試験管内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  21. キナーゼを少なくとも１種の請求項５の化合物と接触させることを含んでなる、試験管内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  22. キナーゼを少なくとも１種の請求項６又は７の化合物と接触させることを含んでなる、試験管内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  23. キナーゼを少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物と接触させることを含んでなる、細胞内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  24. キナーゼを少なくとも１種の請求項５の化合物と接触させることを含んでなる、細胞内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  25. キナーゼを少なくとも１種の請求項６又は７の化合物と接触させることを含んでなる、細胞内におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  26. 少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  27. 少なくとも１種の請求項５の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  28. 少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
  29. タンパク質チロシンキナーゼがＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ又はｔｉｅ−２である請求項１７〜１９のいずれか１項に従う方法。
  30. タンパク質チロシンキナーゼがＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ｆｍｓ、ｃ−ｍｅｔ又はｔｉｅ−２である請求項２６〜２８のいずれか１項に従う方法。
  31. 少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるガンの処置方法。
  32. 少なくとも１種の請求項５の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるガンの処置方法。
  33. 少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類におけるガンの処置方法。
  34. 少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における血管病の処置方法。
  35. 少なくとも１種の請求項５の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における血管病の処置方法。
  36. 少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における血管病の処置方法。
  37. 少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における眼疾患の処置方法。
  38. 少なくとも１種の請求項５の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における眼疾患の処置方法。
  39. 少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における眼疾患の処置方法。
  40. 少なくとも１種の請求項１〜４のいずれか１項の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における再狭窄の処置方法。
  41. 少なくとも１種の請求項５の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における再狭窄の処置方法。
  42. 少なくとも１種の請求項６又は７の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における再狭窄の処置方法。
  43. 製薬学的に許容され得る担体及び少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか１項の化合物の約０．５ｍｇ〜約１０ｇを含んでなる製薬学的投薬形態物。
  44. 非経口的投与又は経口的投与に適合せしめられた請求項４３に従う投薬形態物。
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