KR101241085B1 - 잔틴 유도체, 이를 포함하는 ｐｉ３ｋ 저해제 조성물 및 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환 치료에 사용되는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 및 이의 약학적으로 수용 가능한 염에 관한 것으로서, 이를 포함하는 PI3K저해제 조성물 및 PI3K와 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물은 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질병 및 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사질환, 내분비 질환 및 신경성 질환과 관련된 PI3K 의 저해제와 상기 질환의 치료제로 사용 가능하다.
[화학식 1]
Figure 112010042426216-pat00066

상기 [화학식 1]에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다

Description

잔틴 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋ 저해제 조성물 및 ＰＩ３Ｋ와 연관된 질환 치료에 사용되는 조성물 {Xanthine derivatives, PI3K inhibitoring composition and composition used in diseases linked to PI3K comprising the same}
본 발명은 잔틴 유도체, 이를 포함하는 포스파티딜이노시톨(phosphatidyl inositol) 3-키나제(이하, "PI3K"로 약칭함.) 저해제 조성물 및 PI3K와 연관된 질환의 치료에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(본원에서는 "PI"로 축약)은 세포막에서 발견되는 수많은 인지질 중 하나이다. 최근에는 PI가 세포내 신호 형질도입에서 중요한 역할을 하는 것이 분명해졌다. 1980년대 후반, PI3 키나제(PI3K)는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3번 위치를 인산화하는 효소인 것으로 밝혀졌다(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)
PI3K는 본래 단일 효소인 것으로 간주되었으나, 현재는 PI3K에 수많은 아형이 존재하는 것이 명백해졌다. 각각의 아형은 활성도를 조절하기 위한 독자적인 매카니즘을 보유한다. PI3Ks의 세 가지 주요 클래스는 이들의 생체내 기질 특이성을 기준으로 분류되었다. (B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267) 클래스 ⅠPI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다. 클래스 Ⅰ PI3Ks는 이들의 활성 매카니즘 측면에서 추가로 두 그룹, 클래스 Ⅰa 및 클래스 Ⅰb으로 분리된다. 클래스 Ⅰa PI3K는 티로신 키나제 커플된 수용체로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스 Ⅰb PI3K는 G 단백질 커플된 수용체로 활성화된 p110r 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스 Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려져 있다. 클래스 Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2r아형을 포함한다. 클래스 Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 단독 PI이다. PI3K 아형에서, 클래스 Ⅰa 아형은 가장 광범위하게 사용되어 온 것으로 조사되었다.
클래스 Ⅰa의 세 가지 아형은 촉매 110 kDa 서브유닛(subunit)의 헤테로다이머(heterodimer) 및 85 kDa 또는 55 kDa의 제어 서브유닛이다. 제어 서브유닛은 SH2 도메인을 포함하고, 티로신 키나제 활성을 가진 성장 인자 수용체 또는 발암유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 아형은 세포 증식 및 발암현상과 관련이 있는 것으로 파악된다.
Class II의 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하고, PI3KC2α, C2β, C2γ 서브 타입을 포함한다. C 말단에 C2 도메인을 갖고, Class I의 효소로 인정되는 조절 서브유닛은 지금까지 발견되지 않았다.
Class III의 효소는 PI만을 기질로서 하고, 효모로부터 단리된 Vps34의 인간 호모로그인 인간 Vps34와 p150이 상호 작용하여, 막 수송의 제어에 관여하고 있다는 보고가 있다.
이들 PI3K의 녹아웃 마우스를 이용한 해석에 의해, Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다. (Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003))
이들 결과에 기초하여 class I의 p110δ, p110γ를 표적으로 함으로써, 자기 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환 등에 대한 유용성이 기대되고 있다.
최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α를 코딩하는 유전자 PIK3CA의 증폭, 변이에 의한 항상적 활성화, 그에 따라 단백 수준에 있어서의 p110α의 고발현이 보고되고 있고, 이들에 의해 서바이벌 시그널의 항상적 활성화에 의한 아포토시스(apoptosis)의 억제가 암화의 메카니즘의 일부분을 담당한다고 알려져 있다.(High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004))
또한, PI3K의 프로덕트 중 하나인 PI(3,4,5)P3을 기질로 하는 인지질 포스파타아제인 PTEN의 결실, 변이도 암에 있어서 수많이 보고되고 있다. PTEN은 PI(3,4,5)P3을 기질로서 이용함으로써, PI3K의 억제 인자(suppressor)로서 기능하기 때문에, PTEN의 결실, 변이는 PI3K 시그널에 있어서의 PI3K의 활성화로 연결된다고 알려져 있다.
이러한 이유로, PI3K 활성이 향상된 암에 있어서, 특히 p110α의 활성을 억제함으로써, 유용한 항암 작용이 얻어질 것으로 기대되고 있다.
이와 같이 면역 질환 영역, 항염증제 영역, 항암제 영역 등에서 높은 유용성이 기대되는 PI3K 저해제로는 특이적 저해제로서 하기의 구조식을 가지는 LY294002(H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993), 워트만닌(WO 9105784) 등이 알려져 있다.
Figure 112010042426216-pat00001
Figure 112010042426216-pat00002
[LY294002] [워트만닌]
최근, 그 밖에도 다수의 PI3K 저해 작용을 갖는 화합물이 보고되고 있지만, 지금까지는 의약품으로서 항암제 등의 임상 시험에 제공되는 것은 존재하지 않고, PI3K 저해 작용에 기초하는 항암 작용 등에 대해서는 실험적인 것에 그치고 있어, 임상적으로 사용할 수 있는 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등의 조기 개발이 요망되고 있는 실정이다.
이에 대하여, 후술하는 본 발명의 화합물인 잔틴 유도체는 종래 알려져 있지 않고, 추가로 이 유도체의 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등으로서의 유용성도 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 PI3K 저해제 조성물과 PI3K와 관련된 질환을 치료하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 [화학식 1]에 따른 화합물의 형광 발광 특징으로 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링하는 방법과 상기 화합물의 분포를 모니터링하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 첫 번째 과제를 달성하기 위하여,
하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112010042426216-pat00003
상기 [화학식 1]에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 알킬기, 알콕시기 및 할로겐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 아세트아미드기, 술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기 및 아닐린기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure 112010042426216-pat00004
Figure 112010042426216-pat00005
Figure 112010042426216-pat00006
Figure 112010042426216-pat00007
[구조식 2]
Figure 112010042426216-pat00008
Figure 112010042426216-pat00009
Figure 112010042426216-pat00010
Figure 112010042426216-pat00011
Figure 112010042426216-pat00012
Figure 112010042426216-pat00013
Figure 112010042426216-pat00014
Figure 112010042426216-pat00015
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;
N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드;
N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드;
N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온;
N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;
1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아;
N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드; 및
N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 잔틴 화합물은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다.
상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산,말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 상기 두 번째 과제를 달성하기 위하여,
상기 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 잔틴 화합물을 함유하는 PI3K저해제 조성물과 PI3K 관련 질환을 치료하는 조성물을 제공한다.
또한, 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 조성물은 PI3 키나제와 관련이 있는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 면역질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있고, 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 상기 세 번째 과제를 달성하기 위하여,
상기 [화학식 1]에 따른 화합물의 형광 발광 특징을 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링하는 방법과 상기 화합물의 분포를 모니터링하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 [화학식 1] 잔틴 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서,
용어 ‘알킬’은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다.
전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.
용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로 아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물에서, 용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F)일 수 있다.
상기 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기“약학적 조성물”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기“담체(carrier)”라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기“희석제(diluent)”라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기“약학적으로 허용되는”이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 잔틴 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 PI3K, AKT, c-KIT 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있고, 잔틴 화합물의 형광 발광 특징을 이용하여 PI3K 키나제를 모니터링할 수 있으며, 화합물의 분포를 모니터링할 수도 있다.
도 1은 LY294002 화합물과 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 PI3K 저해효과 측정를 각각의 투입량에 따라 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴화합물에 UV(365nm)를 비춘 경우에 형광 발광 이미지이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물의 농도에 따른 형광 광도와 방출 스펙트럼의 파장을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
PI3K Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 관여하고, Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, p110δ, p110γ는 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환에 관여하고, 특히 최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α의 발현이 관여하는 것으로 알려져 있다.
이에 따라 PI3K 특이적 저해제로서 다양한 피리딘 유도체 화합물과 LY294002, 워트만닌 등의 화합물이 알려져 있으나, PI3K 활성 저해를 위하여는 많은 양의 투여가 필요한 문제점이 있었다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 하기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 적은 양의 투여로도 생물학적 검사에서 PI3K 키나제의 저해 활성효가 우수하고, 팬(pan) 억제제로서 α, β, γ 및 δ를 비롯한 p110 이소형을 억제할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112010042426216-pat00016
상기 [화학식 1]에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기일 수 있고, 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있으며, 보다 바람직하게는, R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 및 할로겐기 중에서 1종 이상으로 치환될 수 있고, R2는 아세트아미드기, 술폰아미드기, 벤젠술폰아미드기 및 아닐린기 중에서 1 종 이상으로 치환될 수 있다.
본 발명이 이에 의해서 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;
N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드;
N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드;
N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드 로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드;
N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온;
N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H, 7H)-디온;
1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아;
N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H -퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드; 및
N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드;
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 p110 이소형 중 하나의 선택적 억제에 의하여 p110 이소형 선택적 억제제가 될 수 있고, 상기 화합물은 Ib형보다 Ia형 PI3 키나제에 대해 선택적이고, 바람직하게는 상기 화합물은 p110δ 이소폼, 예컨대 p110γ보다 p110δ에 대해 선택적일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 PI3K 키나제의 저해활성효는 종래 PI3K 키나제의 저해 화합물인 LY294002와 비교하여 실험하고, PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에서 반응완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 측정할 수 있다. 이에 대해서는 후술하기로 한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 잔틴 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 잔틴 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 PI3 키나제의 저해제로서, 특히 Ia형 PI3 키나제의 저해제로서 사용될 수 있으므로, PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 용매 하에서 특정 파장에 노출시에 형광 발광되는 특징을 가지며, 이를 이용하여 잔틴 화합물이 세포내에서 PI3K 키나제를 저해하는 기작을 모니터링할 수 있고, 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 디클로로메탄 용매에 본 발명에 따른 화합물을 투입하고, 용액 상태에 UV(Vilber Lourmat UV)램프를 사용하여 UV(365nm)를 비추게 되면 형광 발광을 하게 되고 이를 이용하여 PI3K배지 및 세포내에서 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 PI3K 키나제 저해와 화합물의 분포를 모니터링할 수 있다.
도 1에서 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물에 UV(365nm)를 비춘 경우에 형광 발광하는 모습을 확인할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 농도에 따라 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 농도에 비례하여 형광을 띤다. 따라서, 화합물이 PI3K와 결합한 후 적절한 파장의 빛에 노출되었을 때 방출되는 형광을 이용하면 세포내의 PI3K 키나제의 모니터링이 가능하며, 또한 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 농도별 상대형광강도 측정에서, 흡광도 측정은 Jasco사의 V-530모델을 사용하였고, 형광강도 측정은, Shimatzu사의 RF-5301PC를 사용하였다.
흡광도 측정시, 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있고, 형광측정은 흡광도가 최대로 나오는 파장인 322nm를 이용할 수 있으며, fluoroscein을 0.1N NaOH에 녹여서 측정한 것과 비교하여 상대형광으로 측정할 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 잔틴 화합물의 농도에 따른 형광 광도와 방출 스펙트럼의 파장을 나타낸 그래프로서, 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 농도에 비례하여 형광을 띠는 특징을 확인할 수 있다.
본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 설명한다.
하기 테오필린 전구체를 사용하여, 이 전구체로부터 출발하여 7N 자리에 여러 붕소산과의 챈-램 가교 커플링을 실행하고, 8C 자리에는 팔라듐을 촉매로 하는 C-H 결합 활성화 커플링으로 각각 R1 및 R2아릴 그룹을 도입하여, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112010042426216-pat00017
Figure 112010042426216-pat00018
[테오필린 전구체] [화학식 1]
구체적으로, 7N 자리의 유도체 합성은, 다양한 아릴붕소산과 아세트산 구리(Ⅱ), 피리딘을 사용하는 챈-램 타입의 커플링 반응을 이용하고, 디클로로 메탄을 용매로 하며 용매의 끓는점(40℃)으로 가열하고 교반하여 7N 자리에 R1을 치환시키고, 8C 자리에 아릴을 도입하는 반응에는 아세트산팔라듐(Ⅱ)을 촉매로 사용하며 요오드화구리(I), 탄산세슘을 N,N'-디메틸포름아미드에 녹여 140℃로 가열하고 밀폐관(sealed tube)에서 반응시켜서 8C 자리에 R2를 치환시켜서 제조할 수 있다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여용량은 예를 들면 1일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 PI3K저해 활성효를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<제조예>
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 하기의 제조절차에 따라 제조하였다.
테오필린 유도체(1당량), 아릴브로마이드(1.5당량), 요오드화구리(I)(3당량), 아세트산팔라듐(Ⅱ)(0.2당량), 탄산세슘(2.5당량)을 밀폐관(sealed tube)에 넣고 무수 디메틸폼아마이드(DMF)를 넣었다. 혼합물은 130~140oC에서 24시간 동안 질소하에서 가열하였다. 반응 종료 후 혼합물은 팔라듐을 제거하기 위해 셀라이트하에서 필터하였고, 디클로로메탄(DCM)과 물로 추출한 후 황산 마그네슘으로 물을 제거하였다. 혼합물은 저압 하에서 용매를 날린 후, 재결정이나 컬럼크로마토그래피로 원하는 생성물을 얻었다.
<실시예> 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 합성.
<실시예 1> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온의 합성.
[반응식 1]
Figure 112010042426216-pat00019
상기 [반응식 1]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40mg,0.14mmol), 4-브로모-N,N-디메틸아닐린(42mg, 0.21mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 헥산을 이용한 재결정을 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온을 얻었다. (수율: 78%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.01 (6H, s), 3.33 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.50 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.32 (2H, d); C22H24N5O3[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 406.1879, 발견: 406.1879.
<실시예 2> N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 2]
Figure 112010042426216-pat00020
상기 [반응식 2]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (50 mg, 0.17 mmol) 과 N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (56 mg, 0.26 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 반응 혼합물을 클로로포름과 디에틸에테르로 재결정하여 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 18mg 을 얻었다. (수율: 25%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.16 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J= 9 Hz), 7.21 (2H, d, J= 9 Hz), 7.45 (4H, m); C22H21N5O4에 대한 HR-MS (EI+) m/z [M+H]+: 420.1672, 발견: 420.1668.
<실시예 3> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트 라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드의 합성.
[반응식 3]
Figure 112010042426216-pat00021
상기 [반응식 3]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.07g, 0.245mmol)에 N-(5-브로모피리딘-3-일)메테인술폰아미드(0.092g, 0.367mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드 64mg을 수득하였다. (수율: 57%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.91(3H, s), 3.35(3H, s), 3.68(3H, s), 3.83(3H, s), 6.76(1H, bs), 6.88(2H, d), 7.22(2H, d), 7.58(1H, s), 8.37(1H, bs), 8.52(1H, bs)
<실시예 4> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드의 합성.
[반응식 4]
Figure 112010042426216-pat00022
상기 [반응식 4]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6-(3H,7H)-디온(0.08g,0.279mmol)에 N-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(메틸술폰)메테인 술폰아미드(0.138g, 0.419mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드 90mg을 수득하였다. (수율: 71%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.13(3H, s), 3.34(3H, s), 3.66(3H, s), 3.84(3H, s), 6.96(2H, d), 7.10(1H, bd), 7.21(2H, d), 7.74(1H, d), 8.54(1H, s), 9.08(1H, bs)
<실시예 5> N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드의 합성.
[반응식 5]
Figure 112010042426216-pat00023
상기 [반응식 5]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H,7H)-디온(0.1g, 0.349mmol)에 N-(3-브로모페닐)-N-(메틸술폰)메테인술폰아미 드(0.172g, 0.524mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미 드 92mg을 수득하였다. (수율: 58%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.85(3H, s), 3.35(3H, s), 3.67(3H, s), 3.85(3H, s), 6.59(1H, s), 6.96(2H, d), 7.21(2H, d), 7.24(2H, d), 7.31(1H, d)
<실시예 6> N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 6]
Figure 112010042426216-pat00024
상기 [반응식 6]에 따라, 7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6 (3H,7H)-디온(36mg, 0.132mmol)에 N-(4-브로모페닐)아세트아미드(42mg, 0.197 mmol)를 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드를 수득하였다. (수율: 48%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.14(3H, s), 3.43(3H, s), 3.67(3H, s), 7.02(1H, dt), 7.10(1H, d), 7.17(1H, td), 7.37(5H, dd); C21H19FN5O3[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 408.1472, 발견: 408.1465
<실시예 7> 메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트의 합성.
[반응식 7]
Figure 112010042426216-pat00025
상기 [반응식 7]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(35mg, 0.125mmol)에 N-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(메틸술폰)메틸술폰아 미드(42mg, 0.184mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 메틸 4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트를 수득하였다. (수율: 51%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.15 (2H, d, J= 9Hz), 7.21 (2H, d, J= 9Hz), 7.41 (4H, s); C21H18N5O4[M-OMe]+에 대한 LRMS (EI+) m/z: 계산: 404.1, 발견: 404.1.
<실시예 8> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드의 합성.
[반응식 8]
Figure 112010042426216-pat00026
상기 [반응식 8]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.367mmol)에 N-(5-브로모아세트아미드-3-일)-N-(페닐술폰)벤젠 술폰아미드(250mg, 0.551mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세 트아미드-3-일)벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율: 60%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.93 (2H, d, J= 9 Hz), 7.17 (2H, d, J= 6 Hz), 7.54 (1H, t, J= 9 Hz), 7.66 (2H, d, J= 9 Hz), 7.72 (1H, t, J= 3 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J= 3 Hz); C25H23N6O5S [M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 519.1450, 발견: 519.1460.
<실시예 9> N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드의 합성.
[반응식 9]
Figure 112010042426216-pat00027
상기 [반응식 9]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.349mmol)에 N-(5-브로모아세트아미드-3-일)-N-(페닐술폰)벤젠 술폰아미드(252mg, 0.524mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세 트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드를 수득하였다. (수율: 42%)
1H NMR δ (300 MHz, DMSO-d6)): 2.33 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.97 (2H, d, J= 3 Mz), 7.29 (2H, d, J= 3 Mz), 7.31 (2H, d, J= 9 Mz), 7.54 (2H, d, J= 9 Mz), 7.67 (1H, t, J= 3 Mz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s), 10.64 (1H, s); for C26H25N6O5S[M+H]+에 대한 HRMS (EI+) m/z: 계산: 533.1607, 발견: 533.1595.
<실시예 10> N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 10]
Figure 112010042426216-pat00028
상기 [반응식 10]에 따라, 1,3-디메틸-7-p-톨릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 (150 mg, 0.55 mmol) 과 N-(4-브로모페닐)-아세트아미드 (176 mg, 0.83 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다.이후 CH2Cl2:MeOH, 50:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라 히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 143 mg을 얻었다.(수율: 64%)
1H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.03 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.28 (4H, m), 7.30 (2H, d, J= 8 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8 Hz); C22H22N5O3에 대한 HR-MS (EI+) m/z [M+H]+: 404.1722, 발견: 404.1695.
<실시예 11> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온의 합성.
[반응식 11]
Figure 112010042426216-pat00029
상기 [반응식 11]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온(0.055g, 0.181 mmol) 과 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 (0.054g, 0.271 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온 41mg을 수득 하였다. (수율: 53%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.96(6H, s), 3.34(3H, s), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 6.53(2H d), 7.00(1H, t), 7.09(2H, m), 7.32(2H, d).
<실시예 12> N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 12]
Figure 112010042426216-pat00030
상기 [반응식 12]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온(0.200mg, 0.0.675mmol)과 N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (0.211g, 0.986mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 15:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일) 페닐)아세트아미드 168mg을 얻었다. (수율: 57%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17(3H, s), 3.37(3H, s), 3.65(3H,s), 3.94(3H, s), 6.96(1H, t), 7.05(2H, m), 7.40(2H, d), 7.40(1H, s), 7.43(2H, d)
<실시예 13> 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온의 합성.
[반응식 13]
Figure 112010042426216-pat00031
상기 [반응식 13]에 따라, 7-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.8g, 2.917mmol)과 4-브로모-N,N-디메틸아닐린(0.875g, 4.376 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 THF:CH2Cl2, 1:30조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로 페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온 704mg을 얻었다.(수율: 57%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.95(6H, s), 3.34(3H, s), 3.67(3H, s), 6.50(2H, d), 7.05(1H, dt), 7.17(2H, t), 7.28(2H, d), 7.41(1H, q).
<실시예 14> 1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아의 합성.
[반응식 14]
Figure 112010042426216-pat00032
상기 [반응식 14]에 따라, 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.18g,0.592mmol)과 1-(4-브로모페닐)-3-메틸유레아(0.203g, 0.8 87mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아 166mg을 수득하였다. (수율: 62%)
1H NMR δ (300 MHz, DMSO-D6): 2.60(3H, d), 3.16(3H, s), 3.52(3H, s), 3.89(3H, s), 6.10(1H, d), 7.13(1H, dd), 7.21(1H, t), 7.27(2H, d), 7.34(2H, d), 7.44(1H, dd), 8.74(1H, s)
<실시예 15> N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 15]
Figure 112010042426216-pat00033
상기 [반응식 15]에 따라, N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디 메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.055g, 0.181mmol)과 N-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세트아미드(0.054g, 0.271 mmol)를 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이후 CH2Cl2:MeOH, 20:1조건의 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3, 6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아 미드 41mg을 수득하였다.(수율: 53%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3-D): 2.17(3H, s), 3.35(3H, s), 3.68(3H, s), 3.79(3H, s), 3.92(3H, s), 6.91(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.03(1H, t), 7.07(1H, s), 7.11(1H, d), 7.78(1H, s), 8.25(1H, d)
<실시예 16> N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드의 합성.
[반응식 16]
Figure 112010042426216-pat00034
상기 [반응식 16]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(20mg, 0.07mmol)에 N-(4-브로모페닐)메탄술폰아미드(35mg, 0.14mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메탈술폰아미드 15mg을 얻었다.(수율: 47%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 3.03 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.58 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.48 (2H, d);
<실시예 17> N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드의 합성.
[반응식 17]
Figure 112010042426216-pat00035
상기 [반응식 17]에 따라, 7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H, 7H)-디온(100mg, 0.35 mmol)에 N-(4-브로모-3-메톡시페닐)아세트아미드 (117 mg, 0.52mmol)을 넣고 상기 제조예에 따라 반응을 수행하였다. 이 후, 플래시 실리카 젤 컬럼크로마토그래피를 통해 N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드 77mg을 수득하였다. (수율: 45%)
1H NMR δ (300 MHz, CDCl3): 2.12 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.78 (2H, d), 6.82 (2H, dd), 7.09 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.70 (1H, s);
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시 내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
상기 실시예 1 내지 17에 따른 본 발명의 구체적인 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.
구 조 이 름
1
Figure 112012078936066-pat00036
 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
2
Figure 112012078936066-pat00037
 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드.
3
Figure 112012078936066-pat00038
 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일)피리딘-3-일)메테인술폰아미드
4
Figure 112012078936066-pat00039
 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메테인술폰아미드
5
Figure 112012078936066-pat00040
 N-(3-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메테인술폰아미드
6
Figure 112012078936066-pat00041
 N-(4-(7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드
7
Figure 112012078936066-pat00042
 메틸-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)페닐카바메이트
8
Figure 112012078936066-pat00043
 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)벤젠술폰아미드
9
Figure 112012078936066-pat00044
 N-(5-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트아미드-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드.
10
Figure 112012078936066-pat00045
 N-(4-(1,3-디메틸-2,6-디옥소-7-p-톨릴-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드
11
Figure 112012078936066-pat00046
 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온
12
Figure 112012078936066-pat00047
 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)아세트아미드
13
Figure 112012078936066-pat00048
 8-(4-(디메틸아미노)페닐)-7-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-퓨린e-2,6(3H,7H)-디온
14
Figure 112012078936066-pat00049
 1-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)-3-메틸유레아
15
Figure 112012078936066-pat00050
 N-(4-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드
16
Figure 112012078936066-pat00051
 N-(4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐)메틸술폰아미드
17
Figure 112012078936066-pat00052
 N-(3-메톡시-4-(7-(4-메톡시페닐)-1,3-디메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)페닐) 아세트아미드
<실험예 1> PI3K 저해 활성효 측정.
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 화합물에 대한 PI3K 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
본 발명에 따른 PI3K 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 PI3Ka 활성은 PI3-키나아제 ELISA 키트(Echelon Bioscience Inc., Salt Lake City, UT, USA)를 사용하여 측정하였다.
PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지를 사용하였고, 상기 배지에 반응완충액(reaction buffer)을 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물과 함께 3시간 동안 배양시키고, PI3Ka 활성은 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 바뀌는 과정을 통해 측정하였다. 측정된 결과는 아래 [표 2]에 IC50으로 나타내었다.
IC50은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
구분 IC50 구분 IC50
실시예 2 <1 ㎛ 실시예 12 <1 ㎛
실시예 3 <1 ㎛ 실시예 13 <1 ㎛
실시예 10 <1 ㎛ - -
상기 실험예 1 및 표 2에서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물은 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 50% 억제함에 있어서 종래의 PI3-키나아제 저해제와 달리 1 ㎛이하의 적은 양으로도 PI3-키나아제 저해효과가 있음을 확인할 수 있다.
<비교예 1> LY294002와 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴화합물의 PI3K 저해효과 측정.
상기 실험예 1에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물 대신에 LY294002 화합물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.
LY294002 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛, 10㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였으며, 상기 실시예 2에 의해서 합성된 본 발명에 따른 잔틴 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛, 10㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였다. 이에 대한 측정 결과를 아래 [표 3]에 나타내었다. 도 1은 상기의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
LY294002 PI(3,4,5)P3 변형 실시예 2 PI(3,4,5)P3 변형
0.1㎛ 79% 0.1㎛ 56%
1㎛ 42% 1㎛ 24%
10㎛ 14% 10㎛ 4%
상기 비교예 1, 표 3 및 도 1에서, LY294002 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 79%로서, PI3K 저해 정도가 21%에 불과하나, 본 발명에 따른 실시예 2에 의해서 합성된 잔틴 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 56%로서, PI3K 저해효가 48%를 보여 PI3K 저해효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 농도별에 대한 상대형광강도 측정
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 잔틴 화합물의 농도별에 대한 상대형광강도 측정에서 흡광도 측정은 Jasco사의 V-530모델을 사용하였고, 형광강도 측정은, Shimatzu사의 RF-5301PC를 사용하였으며, 흡광도 측정시 디클로로메탄 용매에 잔틴 화합물을 녹여서 측정하였다. 형광측정은 흡광도가 최대로 나오는 파장인 322nm를 이용하였고, fluoroscein을 0.1N NaOH에 녹여서 측정한 것과 비교하여 상대형광으로 측정하였다.
상기 실시예 2에 따라 합성된 잔틴 화합물에 대한 농도별 상대형광강도 측정값을 도 3에 나타내었다.
또한, 상기 실시예2, 6, 12에 따라 제조된 잔틴 화합물을 각각 디클로케메탄 용매 하에서 UV로 비춘 경우의 흡수 및 방출 형광 파장의 최대값과 형광수율을 [표 4]에 나타내었다.
구분 흡수최대파장(nm) 방출최대파장(nm) 형광수율(%)
실시예 2 322 410 0.013
실시예 6 321 419 0.053
실시예 12 348 428 0.034
상기 실험예 2, 표 3 및 도 3에서, 본 발명에 따른 잔틴 화합물은 농도에 따라 형광 방출 스펙트럼의 파장 최대값의 이동 없이 농도에 비례하여 형광을 띠는 것을 알 수 있으며, 이에 따라 화합물이 PI3K와 결합한 후 특정 파장의 빛에 노출되었을 때 방출되는 형광을 이용하면 세포내의 PI3K 키나제의 모니터링이 가능하며, 또한 흡수된 화합물이 분포되는 과정을 모니터링할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 [화학식 2], [화학식 3], [화학식 10], [화학식 12] 또는 [화학식 13]으로 표시되고, PI3K 키나제를 저해하는 것을 특징으로 하는 잔틴 유도체 화합물.
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure 112012078936066-pat00070
    Figure 112012078936066-pat00071

    [화학식 10] [화학식 12]
    Figure 112012078936066-pat00072
    Figure 112012078936066-pat00073

    [화학식 13]
    Figure 112012078936066-pat00074
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