TWI670261B - 熱休克蛋白90抑制劑 - Google Patents

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劉景平
鄧哲明
潘秀玲
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臺北醫學大學
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Abstract

本發明揭示如下示之經取代之式(I)芳族化合物：

Description

熱休克蛋白90抑制劑
分子伴隨蛋白導引多肽正確地摺疊以使得其降低在暴露於富含蛋白質之胞內環境時蛋白質組裝之風險。熱休克蛋白90 (HSP90) (一種分子伴隨蛋白)充當HSP90客戶蛋白(client protein)之穩定劑及活化劑，該等客戶蛋白諸如蛋白激酶B、週期蛋白依賴型激酶4及fms類酪胺酸激酶3。在細胞生長中至關重要的某些HSP90客戶蛋白被稱為腫瘤蛋白。 HSP90由於其與眾多客戶蛋白之緊密聯繫而變為引人注目之靶標。抑制HSP90之優點中之一者為該抑制使得若干腫瘤蛋白同時停止作用。因此，抑制HSP90使得逐漸降解某些腫瘤蛋白且最終遏制癌症生長。 若干種HSP90抑制劑已在臨床試驗中經鑑別及測試。一般而言，HSP90抑制劑歸類為兩個群組：天然產物及合成分子。天然HSP90抑制劑衍生自17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin) (17-AAG)，其結構通常具有與巨環稠合之象徵性醌環。合成HSP90抑制劑分類為嘌呤衍生物(例如，來自Biogen Idec之BIIB021及來自Novatis之NVP-HSP990)、間苯二酚衍生物(例如，來自Novatis之NVP-AUY922及來自Astex之AT13387)及苯甲醯胺衍生物(例如，來自Pfizer之SNX-2112)。此等HSP90抑制劑具有某些缺陷，包括難以合成、低功效及安全餘裕差。 需要研發不具有以上描述之缺陷的新型HSP90抑制劑。
本發明係基於以下出人意料之發現：某些經取代之芳族化合物藉由良好安全性概況有效地抑制HSP90。 在一個態樣中，本發明係關於經取代之式(I)芳族化合物：(I)。 在此式中，X為CO、SO2 、CH2 、NRa 或鍵，Ra 為H或C1-6 烷基；Y為N、CH2 、CO、SO2 或鍵；Z為芳基或雜芳基；R1 及R2 中之每一者獨立地為OH或NH2 ；R3 為C1-6 烷基或鹵素；R4 為H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-6 烷基胺或C1-6 烷基醇；且當Z為芳基時，R5 為CF3 、CN、NO2 、NR6 R7 、-NHCO(CH2 )n CONHOH、-CONH(CH2 )n CONHOH、CONHOH、CO2 NH2 、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 雜環烷基、芳基或雜芳基；或當Z為雜芳基時，R5 為H、鹵素、CF3 、CN、NO2 、NR6 R7 、-NHCO(CH2 )n CONHOH、-CONH(CH2 )n CONHOH、CONHOH、CO2 NH2 、CH2 NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R6 及R7 中之每一者獨立地為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 雜環烷基、芳基或雜芳基；或R6 連同R7 及鍵結至R6 及R7 之氮原子一起為C3-10 雜環烷基；或R6 連同Z及鍵結至R6 及R7 之氮原子一起形成稠合雙環；且n為5至7。 術語「烷基」在本文中係指飽和的直鏈或分支鏈烴部分，諸如-CH3 或分支鏈-C3 H7 。術語「環烷基」係指非芳族單環、雙環、三環或四環烴部分，諸如環己基、環己-3-基或金剛烷基。術語「烷氧基」係指-O-烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語「雜環烷基」係指具有一或多個環雜原子(例如，N、O或S)的非芳族單環、雙環、三環或四環部分，諸如4-四氫哌喃基或4-哌喃基。術語「芳基」係指具有一或多個芳族環之烴部分。芳基之實例包括(但不限於)苯基(Ph)、伸苯基、萘基、伸萘基、芘基、蒽基及菲基。術語「雜芳基」係指具有一或多個含有至少一個雜原子(例如，N、O或S)之芳族環的部分。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、伸呋喃基、茀基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基及吲哚基。術語「烷基胺」係指經至少一個胺基取代之烷基。烷基胺之實例包括胺甲基及2-胺乙基。術語「烷基醇」係指經至少一個羥基取代之烷基。烷基醇之實例包括羥甲基及羥乙基。 除非另外規定，否則本文中所提及之烷基、環烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷基胺及烷基醇包括經取代之部分及未經取代之部分兩者。環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基上可能的取代基包括C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-20 環烷基、C3-20 環烯基、C1-20 雜環烷基、C1-20 雜環烯基、C1-10 烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1-10 烷胺基、C1-20 二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、羥基、鹵素、硫基、C1-10 烷硫基、芳硫基、C1-10 烷磺醯基、芳磺醯基、醯胺基、胺醯基、胺硫醯基、甲脒基、胍、脲基、氰基、硝基、醯基、硫醯基、醯氧基、羧基及羧酸酯。另一方面，烷基上可能的取代基包括上文所敍述之所有取代基，除C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基以外。環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基亦可彼此稠合。 以上所描述之經取代之芳族化合物包括化合物本身，以及其鹽、前藥及溶劑合物(若適用)。舉例而言，鹽可形成於陰離子與經取代之芳族化合物上帶正電之基團(例如，胺基)之間。適合陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽及順丁烯二酸鹽。同樣，鹽亦可形成於陽離子與經取代之芳族化合物上帶負電之基團(例如，羧酸酯)之間。適合陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子。經取代之芳族化合物亦包括含有四級氮原子之彼等鹽。前藥之實例包括酯及其他醫藥學上可接受之衍生物，其在向個體投與後能夠提供活性雜環化合物。溶劑合物係指形成於活性經取代之芳族化合物與醫藥學上可接受之溶劑之間的複合物。醫藥學上可接受之溶劑之實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。 經取代之芳族化合物可含有非芳族雙鍵及一或多個不對稱中心。因此，其可以外消旋體或外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體、非對映異構體混合物或順式異構體或反式異構體形式出現。涵蓋所有此等異構體形式。 本發明之另一態樣係關於一種用於治療與HSP90相關的醫學病症的方法。該方法包括向有需要之個體投與有效量之以上所描述的經取代之式(I)芳族化合物中之一或多者。與HSP90相關之醫學病症可為癌症。癌症之實例包括乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、淋巴瘤及多發性骨髓瘤。 亦在本發明之範疇內的為含有上述經取代之式(I)芳族化合物中之一或多者的醫藥組合物。該醫藥組合物可用於治療與HSP90相關之醫學病症。與HSP90相關之例示性醫學病症為癌症。 本發明之特徵亦在於使用上述經取代之式(I)芳族化合物中之一或多者來製造用於治療與HSP90相關的醫學病症(例如，癌症)的藥劑。 術語「治療(treating/treatment)」係指向患有上述疾病、具有此類疾病之症狀或易患此疾病之個體投與經取代之芳族化合物中之一或多者，目的在於賦予例如治癒、減輕、改變、影響、改善或預防上述疾病、其症狀或對其之傾向性的治療效果。「有效量」係指賦予治療效果所需之活性化合物的量。如由熟習此項技術者所識別，有效劑量將視所治療疾病之類型、投與途徑、賦形劑用量及與其他治療劑共同使用之可能性而變化。 為實踐本發明之方法，具有上述經取代之芳族化合物中之一或多者的組合物可非經腸、經口、經鼻、經直腸、局部或經頰投與。如本文所用之術語「非經腸」係指皮下、皮內、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內或顱內注射，以及任何適合之輸注技術。 無菌可注射組合物可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑之溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用的為甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，不揮發油習知地用作溶劑或懸浮介質(例如，合成單甘油酯或二甘油酯)。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，如同天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化之形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用界面活性劑(諸如Tween及Span)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的其他類似乳化劑或生物可用性增強劑。 用於經口投與之組合物可為任何可經口接受之劑型，包括膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及經乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液或乳劑經口投與時，活性成分可與乳化劑或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。視需要可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。 經鼻氣霧劑或吸入組合物可根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備。舉例而言，此組合物可採用任何適合防腐劑或吸收促進劑(例如，苄醇)或任何增溶劑或分散劑(例如，碳氟化合物)而製備為生理鹽水溶液。 具有上述經取代之芳族化合物中之一或多者的組合物亦可以栓劑形式投與以用於經直腸投與。 醫藥組合物中之載劑必須為「可接受的」，意義在於其與組合物之活性成分相容(且較佳地，能夠穩定活性成分)且不對待治療之個體有害。一或多種增溶劑可用作用於遞送活性1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物之醫藥賦形劑。其他載劑之實例包括膠態氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉及D&C Yellow # 10。 本發明之一或多個實施例之細節如下闡述於實施方式中。本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及自申請專利範圍顯而易見。
如下詳細揭示經取代之式(I)芳族化合物：(I)。 變數R1 至R5 、X、Y及Z定義於以上發明內容章節中。 經取代之式(I)芳族化合物之一個子集包括其中R1 及R2 中之每一者為OH且R3 為異丙基的彼等化合物。此子集中之化合物可使X作為CO且使Y作為N，其中Z為苯基且R5 為-NHCO(CH2 )n CONHOH或-CONH(CH2 )n CONHOH，或Z為，R7 為C1-6 烷基。替代地，Z可為雜芳基，諸如 。通常，Z為 。特定言之，Z可為，且R4 可為C1-6 烷基。此子集中之經取代之芳族化合物的實例包括(但不限於)以下： 。 經取代之式(I)芳族化合物之另一子集包括其中X為CO，Y為N且Z為以下之彼等化合物： 。 經取代之式(I)芳族化合物之又一子集包括其中X為CO、NRa 或鍵且Y為CO、SO2 或鍵的彼等化合物。 亦在本發明內的為一種含有上文所描述用於治療與HSP90相關之醫學病症(例如，癌症)的經取代之式(I)芳族化合物中之一或多者的醫藥組合物。 本發明進一步涵蓋的為一種用於治療與HSP90相關之醫學病症的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物。與HSP90相關之醫學病症可為乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。 用於上述方法中之例示性式(I)化合物包括(但不限於) 。 在一例示性方法中，化合物用於治療與HSP90相關之醫學病症(例如，癌症)。 上文所描述之經取代之式(I)芳族化合物可根據本領域中熟知之方法製備。參見例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (第2版, VCH Publishers 1999)；P. G. M. Wuts及T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版, John Wiley and Sons 2007)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994)；L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (第2版, John Wiley and Sons 2009)；及G. J. Yu等人, J. Med. Chem. 2008, 51, 6044-6054。 以下展示於流程A中的為可遵循以合成經取代之式(I)芳族化合物的合成方案。更特定而言，多種苯甲酸(A)在諸如HBTU、EDC及DCC之偶合試劑存在下與經胺基取代之雜環反應以得到對應醯胺(B)。藉由分別與硝酸及POCl3 /DMF反應執行芳族親電取代(如硝化及甲醯化)，從而得到C及D。用多種格林納試劑(Grignard reagent)處理C，隨後氧化，得到二苯甲酮E。藉由使D與經取代之苯甲醯基氯化物或磺醯基氯化物反應來實現F之合成。E及F兩者皆為式(I)化合物。 流程 A. 合成HSP90抑制劑 由此製備之式(I)化合物可使用活體外分析(例如，以下實例2中所描述之放射性配位體結合分析)初始篩檢其抑制SDF-1與CXCR4之結合的效能。其隨後可使用活體內分析(例如，群落形成分析)來評估其增強哺乳動物中之造血幹細胞移動的效能。所選化合物可經進一步測試以驗證其治療組織損傷(例如，急性腎損傷)、癌症、發炎性疾病及自體免疫疾病的效能。舉例而言，可向患有局部缺血性急性腎損傷之動物(例如，小鼠)投與化合物且隨後評估其治療效果。基於該結果，可判定適當劑量範圍及投與途徑。 無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於以上描述最大程度地利用本發明。因此以下特定實例應理解為僅為說明性的，不以任何方式限制本發明之其餘部分。本文所引用之所有公開案均以引用之方式併入。 下文緊接著展示例示性式(I)化合物之結構。用於製備此等化合物之方法以及針對由此製備之化合物的分析資料闡述於以下實例1中。測試此等化合物之程序亦描述於以下實例2-4中。 以下描繪的為遵循以供合成某些上文所列之式(I)化合物且展示於以下實例1中之合成途徑。 流程1*試劑及條件 (a)苄基溴、K2 CO3 、丙酮，回流，93% (b)溴化甲鎂、THF，0℃至室溫，77% (c)三乙基矽烷、TFA、DCM，-78℃至室溫，92% (d) POCl3 、DMF，0℃至80℃，92% (e)胺磺酸、NaCIO2 、H2 O、THF、DMSO，0℃至室溫，65% 流程2*試劑及條件 (a)苄胺或經取代之苄胺、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，78-83% (b) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於1a 、2a 、3a 、4a ，85-94% (c)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於1b-1d 、2b-2d 、3b-3d 、4b-4d ，60-70% 流程3*試劑及條件 (a)丙酮、NaBH3 CN、MeOH、乙酸，室溫，41-44% (b)47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，67-71% 流程4*試劑及條件 (a)苯胺或經取代之苯胺、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，71-82% (b) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於5a 、6a 、7a 、8a 、9a 、10a ，84-89% (c)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於5b-5e 、6b-6e 、7b-7e 、8b-8e 、9b-9e 、10b-10e ，56-74% 流程5*試劑及條件 (a)嗎啉，回流，97% (b) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，隨後47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，63% (c) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於11a ，90% (d)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於11b-11d ，68-74% 流程6*試劑及條件 (a) (i)嗎啉、TEA、DCM，室溫 (ii) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫 (iii)47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於71-72 ，50-65% (b) (i)嗎啉、TEA、DCM，室溫(ii) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流 (iii)47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於73-74 ，52% (c) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於12a 、14a 、15a 、17a ，48-93% (d)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於12b-12d 、14b-14e 、15b-15c 、17b-17c ，52-74% 流程7*試劑及條件 (a)胺磺酸、NaCIO2 、H2 O/THF/DMSO，室溫，隨後嗎啉、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於76 ，62% (b)嗎啉、NaBH3 CN、MeOH、乙酸，室溫，對於77 ，42% (c) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，隨後47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於78 ，58% (d) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流，隨後47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，針對79 ，51% (e) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於13a 、16a ，56%、93% (f)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於13b-13e 、16b-16d ，58-71% 流程8*試劑及條件 (a) 3-胺基吡啶或4-胺基吡啶、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於80-81 ，71-73% (b) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於18a 、19a ，87-88% (c)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，18b-18d 、19a-19d ，60-70% 流程9*試劑及條件 (a) (i) Boc酸酐、DMAP、DCM，室溫(ii) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流 (iii)47 、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫，79% (b) (i) TFA、DCM，室温 (ii) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於20a ，73% (c) (i)烷基碘、NaH、DMF，室溫(ii) TFA、DCM，室溫(iii) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於20b-20e 、21a ，48-57% (d) NaBH3 CN、乙酸，0℃至室溫，70-76% 流程10*試劑及條件 (a) Mel、NaH、DMF，室溫，92% (b) (i) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流(ii)47 、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫，36% (c) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於20f 、21b 、22a ，81% (d)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH、THF，40 psi，室溫，對於20g-20i ，69-75% (e)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於21c-21e 、22b-22e 。 流程11*試劑及條件 (a) Mel、NaH、DMF，室溫，88% (b) (i) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流(ii)47 、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫，46% (c) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於23f ，81% (d)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於23g-23h ，67-71% 流程12*試劑及條件 (a) (i) K2 CO3 、ACN、苯磺醯氯，回流(ii) TEANO2 、TFAA、CH2 CI2 ，室溫(iii) 5N NaOH (水溶液)、MeOH，回流 (b) NaH、Mel、DMF，室溫 (c) (i) Fe粉末、NH4 Cl、IPA/H2 O，回流 (ii)47 、HBTU、DIPEA、DMF，室溫 (d) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於24a-24b (e) (i)烷基碘、NaH、DMF，室溫 (ii) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於24c-24f 流程13*試劑及條件(a) 47 、HBTU、DIPEA、DMF，室溫(b) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於25a (c) (i)碘甲烷、NaH、DMF，室溫(ii) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於25b 流程14*試劑及條件 (a) NaNO2 、H2 O、EtOH，55℃，隨後3-胺基吡唑、AcOH，90℃ (b) NaH、Mel、DMF，室溫 (c) (i) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流 (ii)47 、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫 (d) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於26a-26b (e) (i)烷基碘、NaH、DMF，室溫(ii) 10% Pd/C、MeOH，室溫，對於26c-26f 流程15*試劑及條件 (a) NaH、CH3 I、DMF，室溫，隨後NH4 OH (水溶液)，100℃，密封管 (b)47 、HBTU、DIPEA、DMF，50℃，隨後NaH、烷基碘、DMF，室溫 (c) H2 、10% Pd/C、MeOH，室溫 流程16*試劑及條件 (a) (i) EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫，對於113 、116 ，(ii) EDC、DMAP、DCM，室溫，對於114 、115 (iii) EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，50℃，對於117 (b) (i) 10% Pd/C、H2 、烷基醇，室溫，對於28a 、30a 、31a (ii) 10% Pd/C、HCOOH、MeOH，回流，對於29a 、32a (iii)烷基碘、KOtBu、THF，隨後10% Pd/C、H2 、EtOH，室溫，對於28b 、30c (iv)烷基碘、KOtBu、THF，隨後10% Pd/C、HCOOH、烷基醇，回流，對於28c-28d 、31c 流程17*試劑及條件 (a) (i) TBDMSCI、DIPEA、CH2 Cl2 ，室溫 (ii) KOtBu、烷基碘、THF，室溫(iii) TBAF、CH2 Cl2 ，室溫 流程18*試劑及條件 (a) (i)乙醯氯、CH2 Cl2 ，室溫(ii) Ac2 O、HNO3 ，50℃ (iii)H2 、10% Pd/C、MeOH，室溫 (b) (i) 47、EDC.HCI、HOBt、NMM、DMF，室溫(ii) NaH、烷基鹵化物、DMF，室溫(iii) 1N KOH、EtOH，回流 (c) H2 、10% Pd/C、MeOH，室溫，對於33a-33b (d) (i) TEA、CH3 l、CH2 Cl2 (ii) H2 、10%Pd/C、MeOH，室溫，對於33c-33d 流程19*試劑及條件 (a)47 、HBTU、DIPEA、DMF，40℃，對於124 (b) (i)丙酮、苄基溴，回流，隨後Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流 (ii)47 、HBTU、DIPEA、DMF，40℃，對於125 (c) (i) KOtBu、碘化乙基、THF，室溫(ii) 10% Pd/C、MeOH、H2 ，室溫 流程20*試劑及條件 (a) (i) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流 (ii)47 、HBTU、DIPEA、DMF，40℃ (b) (i)烷基碘、NaH、DMF，室溫(ii) 10% Pd/C、MeOH、H2 ，室溫 流程21*試劑及條件 (a) HNO3 、H2 SO4 ，室溫，54% (b) Fe粉末、NH4 CI、IPA/H2 O，回流，73% 流程22*試劑及條件 (a)129 、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫，61-64% (b) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於36a 、37a ，81-86% (c)烷基碘、NaH、DMF，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，對於36b-36e 、37b-37d ，54-63% 流程23*試劑及條件 (a)129 、DCM，室溫，隨後10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，64-65% 流程24*試劑及條件 (a) (i)三苯膦、甲苯，回流 (ii)46 、NaH、甲苯，室溫(iii) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，51-56% 流程25*試劑及條件 (a) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，40 psi，隨後乙酸、ZnCI2 ，回流，58% (b) 4-甲氧基苄基氯、Cs2 CO3 、CH3 CN，回流，66% 流程26*試劑及條件 (a)140 、1N NaHO (水溶液)、MeOH、DCM，50℃，51-52% (b) TiCl4 、DCM、0℃，47-54% 流程27*試劑及條件 (a) 10% Pd/C、H2 、MeOH，室溫，40 psi，隨後POCI3 、DMF，室溫，56% (b) 4-甲氧基苄基氯、TEA、CH2 Cl2 ，室溫，64% 流程28*試劑及條件 (a)146 、1N NaOH (水溶液)、MeOH、DCM，室溫，43% (b) TiCl4 、DCM，0℃，48% 流程29試劑及條件：(a) DMAP、TEA、DCM，室溫；(b) (i)不同烷基碘、NaH、DMF，0℃至室溫；(ii) NH4 Cl、Fe、IPA:H2 O (4:1)，回流。 流程30試劑及條件：(a) HOBt、DIPEA、DMF；(b) H2 O、二噁烷，回流；(c) HOBt、DIPEA、DMF；(d) (i) 1M LiOH (水溶液)、二噁烷，40℃；(ii) NH2 OBn、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫；(iii) Pd/C、MeOH，H2 氛圍。 流程31試劑及條件：(a) HOBt、DIPEA、DMF；(b) H2 O、二噁烷，回流；(c) HOBt、DIPEA、DMF；(d) (i) 1M LiOH (水溶液)、二噁烷，40℃；(ii) NH2 OBn、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫；(iii) Pd/C、MeOH，H2 氛圍。 流程32試劑及條件：(a) (i) DMAP、TEA、DCM；(ii)碘甲烷、NaH、DMF，0℃至室溫；(iii) 1M LiOH (水溶液)、二噁烷，40℃；(b) HOBt、DIPEA、DMF；(c) H2 O、二噁烷，回流；(d) HOBt、DIPEA、DMF；(d) (i) 1M LiOH (水溶液)、二噁烷，40℃； (ii) NH2 OBn、EDC、HOBt、NMM、DMF，室溫；(iii) Pd/C、MeOH，H2 氛圍。 由此合成之式(I)化合物藉由諸如管柱層析法、高壓液相層析法或再結晶之方法純化。 用於上文所描述之合成的中間物為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法製備。在本文中專門描述的步驟之前或之後，方法亦可包括額外步驟，以在必要時添加或移除適合保護基以促進化合物之合成。另外，可依替代順序或次序執行多個合成步驟，以得到所要化合物。 以下為用於製備及測試上文所描述之經取代之芳族化合物的材料及方法。化學材料及分析 所有化學製品及溶劑均購自商業供應商且按原樣使用。所有反應均在乾燥氮氣氛圍下進行。藉由TLC使用Merck 60 F254矽膠玻璃背板(5×10 cm)監測反應；且在紫外線照射(254 nm)下或藉由用磷鉬酸反應劑(Aldrich)噴塗隨後在80℃下加熱來以肉眼檢測區。用Merck Kieselgel 60第9385號230-400目ASTM矽膠作為固定相執行所有急驟管柱層析法。在Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光譜儀上量測質子(1 H)核磁共振光譜。相對於溶劑峰之共振，以德耳塔(δ)刻度尺上之百萬分率(ppm)為單位記錄化學位移。以下縮寫用於描述偶合：s =單峰；d =雙重峰；t =三重峰；q =四重峰；quin =五重峰；br =寬峰；且m =多重峰。在Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS、Agilent 1200系列LC/MSD VL及Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS系統上量測LCMS資料。細胞培養 人類癌細胞購自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA, USA)。在RPMI 1640培養基或補充有10% FBS (v/v)及青黴素(100 U/mL)/鏈黴素(100 ug/mL)/雙性黴素B (0.25 ug/mL)之DMEM中培養此等細胞株。在5% CO2 /95%空氣之潮濕氛圍中將培養物保持在37℃。磺醯羅丹明 B (SRB) 分析 在96孔培養盤中將細胞接種於含有5%胎牛血清之培養基中。24小時後，用10%三氯乙酸固定細胞，以代表藥物添加時(T0)之細胞群體。再另外培育DMSO或藥物48小時之後，用10%三氯乙酸固定細胞且添加含0.4%磺醯羅丹明B(w/v)之1%乙酸，以染色細胞。藉由1%乙酸洗出未結合之磺醯羅丹明B，且用10 mmol/L Trizma鹼溶解與磺醯羅丹明B結合之細胞。在515 nm波長處讀取吸光度。使用以下吸光度量測值，諸如時間零(T 0)、對照組生長(C)及在藥物存在下之細胞生長(Tx)，在每種化合物濃度下計算生長百分比。生長抑制百分比之計算法為100 - [(Tx -T 0)/(C -T 0)] × 100。在化合物培育期間，在導致對照細胞中增加之總蛋白質降低50%的藥物濃度測定為50%之生長抑制(GI50)。HSP90 ATP 結合分析及競爭分析 為評估細胞環境內之HSP90活性之抑制，用某些經取代之式(I)芳族化合物處理細胞，且藉由使用ATP下拉分析(ATP pull-down assay)測定細胞中之HSP90 ATP結合活性之抑制。用化合物處理細胞24小時且接著在4℃下，使用TNESV緩衝液(50 mM Tris，2 mM EDTA，100 nM NaCl，1 mM活化原釩酸鈉，25 mM NaF，1% Triton X-100 [pH 7.5]) 溶胞30分鐘。溶胞物在4℃及12000 rpm下旋轉30分鐘。蛋白質(200 μg)與經條件調理之γ-ATP-聚丙烯醯胺樹脂一起在4℃下，在培育緩衝液(10 mM Tris-HCl，50 mM KCl，5 mM MgCl2 ，20 mM Na2 MoO4 ，0.01% Nonidet P-40)中旋轉培育隔夜。隨後用培育緩衝液洗滌樹脂四次。藉由與SDS緩衝液煮沸來分離結合之蛋白質。對於競爭研究，在以下條件下執行螢光偏極化分析：各96孔培養盤含有5 nM螢光GM (格爾德黴素)、30 nM HSP90 α蛋白質與試驗抑制劑，最終體積為100 uL。對於各分析，各分析培養盤上包括背景孔(僅緩衝液)、示蹤劑對照物(僅游離，螢光GM)及結合之GM對照物(在HSP90存在下之螢光GM)。與HSP90結合之示蹤劑比例與mP值相關，且針對競爭者濃度之log10值繪製曲線。藉由擬合資料而獲得置換50%結合GM的抑制劑濃度。西方墨點分析 執行西方墨點分析以偵測由經取代之式(I)芳族化合物活化之細胞凋亡信號傳導。藉由用溶解緩衝液(1 mM EGTA，1 mM EDTA，150 mM NaCl，1% Triton X-100，2.5 mM焦磷酸鈉，1 mM PMSF，1 mM Na3 VO4 ，1 ug/mL亮抑酶肽，1 ug/mL抑肽酶，含5 mM NaF之20 mM Tris-HCl緩衝液，pH 7.5)刮擦來採集細胞。以13,000 g離心細胞溶解物30分鐘。測定總蛋白且藉由SDS-PAGE分離等量蛋白質且用特異性抗體進行免疫墨點法。藉由增強型化學螢光目測蛋白質(Amersham, Buckinghamshire, UK)。實例 1 ：式(I)化合物之合成 1-(2,4-雙(苄氧基)苯基)乙酮(43 ) 使1-(2,4-二羥基苯基)乙酮(10 g，65.77 mmol)、苄基溴(18 ml，151.33 mmol)、碳酸鉀(28 g，202.60 mmol)及丙酮(250 ml)之混合物回流隔夜，過濾沈澱物。收集有機層並在真空中濃縮以得到油狀產物，且向油狀產物添加正己烷並攪拌隔夜。藉由抽濾來過濾殘餘物以得到白色產物且不經進一步純化以得到呈白色固體狀之43 (20.43 g，93.42%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 2.55 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.62 (m, 2H), 7.38 (m, 10H), 7.84 (d,J = 9 Hz, 1H)。 2-(2,4-雙(苄氧基)苯基)丙-2-醇(44 ) 在0℃下向43 (20 g，60.17 mmol)及THF (100 ml)之混合物添加溴化甲基鎂(3 M，33 ml)。使反應物回至室溫並攪拌4 h。在0℃下用水淬滅反應物。藉由抽濾來過濾殘餘物以得到白色產物且不經進一步純化以得到呈白色固體狀之44 (16.21 g，77.30%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.67 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.38 (m, 10H)。 (((4-異丙基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))二苯(45 ) 在-78℃下向44 (16 g，45.92 mmol)及CHCl2 (125 ml)之混合物添加三乙基矽烷(9 ml，56.35 mmol)及TFA (4.5 ml，58.77 mmol)。使反應物回至室溫並攪拌4 h。用1N NaOH (水溶液)淬滅，並用CH2Cl2 (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:19，Rf = 0.35)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之45 (14.06 g，92.08%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.37 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.63 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 10H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲醛(46 ) 在0℃下攪拌POCl3 (3.3 ml，35.40 mmol)及DMF (2.7 ml)之混合物10 min，隨後添加溶解於DMF (3 ml)中之45 (4 g，12.03 mmol)。在80℃下加熱反應物並攪拌1.5 h。用6N NaOH (水溶液)淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到黃色產物。殘餘物不經進一步純化以得到呈黃色固體狀之46 (4.01 g，92.40%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.21 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.28 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.37 (m, 10H), 7.74 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲酸(47 ) 在0℃下向46 (3 g，8.32 mmol)、胺磺酸(6.5 g，66.94 mmol)、DMSO (2 ml)、THF (20 ml)及水(20 ml)之混合物添加溶解於水(20 ml)中之NaClO2 (6 g，66.34 mmol)。使反應物回至室溫並攪拌2 h。用乙酸乙酯(40 ml×3)萃取並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.25)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之47 (2.02 g，64.61%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.98 (s, 1H), 3.30 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.39 (m, 10H), 8.03 (s, 1H)。 N-苄基-2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲醯胺(48 ) 攪拌47 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (0.9 g，6.67 mmol)、NMM (1.4 ml，12.75 mmol)及DMF (8 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加苄胺(0.7 ml，6.53 mmol)隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.6)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之48 (2.05 g，83.00%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.33 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.34 (m, 15H), 8.16 (s, 2H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(2-氟苄基)-5-異丙基苯甲醯胺(49 ) 攪拌47 (2.52 g，6.69 mmol)、EDC.HCl (2 g，10.47 mmol)、HOBt (1.1 g，8.15 mmol)、NMM (2 ml，18.19 mmol)及DMF (8 ml)之混合物10 min，隨後添加2-氟苄胺(1 g，8 mmol)隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.3)純化殘餘物以得到呈白色固體狀狀之49 (2.54 g，78.40%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.32 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (m, 11H), 8.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(3-氟苄基)-5-異丙基苯甲醯胺(50 ) 攪拌47 (2.7 g，7.17 mmol)、EDC.HCl (2.1 g，10.99 mmol)、HOBt (1.2 g，8.89 mmol)、NMM (2 ml，18.19 mmol)及DMF (8 ml)之混合物10 min，隨後添加3-氟苄胺(1.07 g，8.57 mmol)隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.5)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之50 (2.89 g，83.29%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 7.5 Hz, 6H), 3.34 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 10H), 8.17 (s, 1H), 8.20 (t, J= 5.5 Hz, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(3-氟苄基)-5-異丙基苯甲醯胺(51 )攪拌47 (2.6 g，6.90 mmol)、EDC.HCl (2 g，10.47 mmol)、HOBt (1.2 g，8.89 mmol)、NMM (2 ml，18.19 mmol)及DMF (8 ml)之混合物10 min，隨後添加4-氟苄胺(1 g，8 mmol)隔夜。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之51 (2.76 g，82.63%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.48 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (m, 11H), 8.14 (s, 1H)。 N-苄基-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(1a ) 將48 (0.42 g，0.90 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化有機層以得到呈白色固體狀之1a (0.23 g，88.46%)。m.p. 142.5- 144.8 。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.19 (d,J =7 Hz, 6H), 3.17 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.19 (t,J =7 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.58 (s, 1H)。 N-苄基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(1b ) 在室溫下向48 (0.38 g，0.82 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加碘甲烷(0.1 ml，1.61 mmol) 2 h。用水淬滅反應，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.5)純化，得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (8 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌通過矽藻土填充墊來移除10%鈀/活性碳。有機層經真空濃縮，並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化，得到呈白色固體狀之1b (0.17 g，68%)。m.p. 133.7- 135.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.10 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.13 (Sep,J = 7Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.28 (m, 5H)。 N-苄基-N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(1c ) 使用48 (0.35 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之1c (0.17 g，70.83%)。m.p. 117.9- 119.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.09 (m, 9H), 3.13 (Sep,J = 7Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (m, 5H)。 N-苄基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(1d ) 使用48 (0.40 g，0.86 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之1d (0.19 g，67.86%)。m.p. 158.6- 160.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.80 (s, 3H), 1.09 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.57 (6,J =7 Hz, 2H ), 3.14 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (m, 5H)。 N-(2-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(2a ) 使用49 (0.32 g，0.66 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之2a (0.17 g，85.0%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.17 (SepJ = 7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (s, H)。 N-(2-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(2b ) 使用49 (0.38 g，0.79 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之2b (0.16 g，64.0%)。m.p. 92.3-94.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.10 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.97 (s, 3H), 3.13 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (t,J = 9 Hz, 1H), 7.15, (t,J = 7 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 1H)。 N-乙基-N-(2-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(2c ) 使用49 (0.30 g，0.62 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之2c (0.14 g，66.67%)。m.p. 113.2- 114.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.1 (m, 9H), 3.13 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.38 (d,J =7 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (t,J = 9Hz, 1H), 7.12 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (s, 1H)。 N-(2-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(2d ) 使用49 (0.39 g，0.81 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之2d (0.17 g，60.71%)。m.p. 126.9-127.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.81 (s, 3H), 1.10 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.58 (m, 2H), 3.14 (hept,J = 7 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (t,J = 9 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (s, 1H)。 N-(3-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(3a ) 使用50 及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之3a (0.18 g，94.74%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.18 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (s, 1H)。 N-(3-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(3b ) 使用50 (0.39 g，0.81 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈粉紅色固體狀之3b (1.8 g，69.23%)。m.p. 149.8- 150.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.11 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.13 (t,J = 7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (m, 1H)。 N-乙基-N-(3-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(3c ) 使用50 (0.33 g，0.68 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之3c (0.16 g，69.57%)。m.p. 118.1- 118.9。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.94 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.27 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.38 (s, 1H), 3.04 (hept,J = 7 Hz, 1H), 3.49 (q,J = 7 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.00 (m, 5H), 7.34 (m, 1H), 10.16 (s, 1H)。 N-(3-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(3d ) 使用50 (0.38 g，0.79 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物以得到呈無色油狀之3d (0.17 g，62.96%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.91 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.75 (m, 2H), 3.03 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 10.35 (s, 1H)。 N-(4-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(4a ) 使用51 (0.3 g，0.62 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之4a (0.17 g，89.47%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.18 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.16 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.99 (t,J = 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.56 (s, 1H)。 N-(4-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(4b ) 使用51 (0.33 g，0.68 mmol)、NaH (0.04 g，1 mmol)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之4b (0.15 g，68.18%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.12 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.14 (hept,J = 7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (t,J = 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H)。 N-乙基-N-(4-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(4c ) 使用51 (0.37 g，0.77 mmol)、NaH (0.04 g，1 mmol)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之4c (0.17 g，65.38%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.09 (m, 9H), 3.14 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.31 (m, 2H)。 N-(4-氟苄基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(4d ) 使用51 (0.40 g，0.83 mmol)、NaH (0.04 g，1 mmol)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之4d (0.18 g，62.07%)。m.p.103.2-103.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.79 (s, 3H), 1.10 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.56 (6,J = 7 Hz, 2H), 3.14 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (t,J = 9 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H)。 N-苄基丙-2-胺(55 ) 使用苄胺(3 g，28.00 mmol)、丙酮(2.3 ml，31.32 mmol)、MeOH (15 ml)及乙酸(催化劑)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之55 (1.8 g，43.06%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.10 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.92 (Sep,J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.22 (m, 5H)。 N-(3-氟苄基)丙-2-胺(56 ) 使用3-氟苄胺(2 g，11.96 mmol)、丙酮(1 ml，13.62 mmol)、MeOH (14 ml)及乙酸(催化劑)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈油狀產物形式之56 (0.87 g，43.50%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 1.08 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.83 (Sep,J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.24 (m, 1H)。 N-(4-氟苄基)丙-2-胺(57 )使用4-氟苄胺(2 g，11.96 mmol)、丙酮(1 ml，13.62 mmol)、MeOH (15 ml)及乙酸(催化劑)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈油狀產物形式之57 (0.81 g，40.50%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 1.08 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.83 (Sep,J = 6.5), 3.72 (s, 2H) 6.98 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。 N-苄基-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(1e ) 使用47 (0.6 g，1.59 mmol)、EDC.HCl (0.45 g，2.36 mmol)、HOBt (0.3 g，2.22 mmol)、NMM (0.5 ml，4.5 mmol)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之1e (0.37 g，71.15%)。m.p.176.1- 178.0。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.12 (m, 12H), 3.14 (qui,J = 7 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (t,J = 7 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (d,J =7,5 Hz, 2H)。 N-(3-氟苄基)-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(3e ) 使用47 (0.5 g，1.33 mmol)、EDC.HCl (0.4 g，2.09 mmol)、HOBt (0.25 g，1.85 mmol)、NMM (0.5 ml，4.5 mmol)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之3e (0.32 g，73.91%)。m.p. 164.3-165.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.14 (d,J = 7 Hz, 12H), 3.16 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 1H)。 N-(4-氟苄基)-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(4e ) 使用47 (0.5 g，1.33 mmol)、EDC.HCl (0.4 g，2.09 mmol)、HOBt (0.25 g，1.85 mmol)、NMM (0.5 ml，4.5 mmol)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之4e (0.31 g，67.39%)。m.p. 195.9-197.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.12 (d,J = 7 Hz, 12H), 3.14 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.36 (m, 2H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(58 ) 使用47 (2.8 g，7.44 mmol)、EDC.HCl (2.3 g，12.04 mmol)、HOBt (1.5 g，11.11 mmol)、NMM (2 ml，18.19 mmol)及DMF (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀產物形式之58 (2.71 g，80.65%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 14H), 8.20 (s, 1H), 9.85 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(2-氟苯基)-5-異丙基苯甲醯胺(59 ) 使用47 (2.6 g，6.91 mmol)、EDC.HCl (2 g，10.47 mmol)、HOBt (1.3 g，9.63 mmol)、NMM (2 ml，18.19 mmol)及DMF之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之59 (2.40 g，74.07%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.32 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.28 (m, 13H), 8.17 (s, 1H), 8.55 (t,J = 8 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(3-氟苯基)-5-異丙基苯甲醯胺(60 ) 使用47 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (1 g，7.41 mmol)、NMM (1.5 ml，13.64 mmol)及DMF (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之60 (2.03 g，81.53%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.08 (m, H), 7.21 (m, 1H), 7.47 (m, 10H), 8.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-N-(4-氟苯基)-5-異丙基苯甲醯胺(61 ) 使用47 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (0.9 g，6.67 mmol)、NMM (1.5 ml，13.64 mmol)及DMF (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之61 (1.89 g，75.90%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.88 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.44 (m, 10H), 8.18 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(62 ) 使用47 (3 g，7.97 mmol)、EDC.HCl (2.4 g，12.57 mmol)、HOBt (1.4 g，10.37 mmol)、NMM (2.5 ml，22.74 mmol)及DMF (10 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之62 (3.09 g，71.53%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.37 (qui,J = 7 Hz, 1H) 3.69 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.43 (m, 10H), 8.21 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(4-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(63 ) 使用47 (2.2 g，5.84 mmol)、EDC.HCl (1.7 g，8.9 mmol)、HOBt (1 g，7.41 mmol)、NMM (1.5 ml，13.64 mmol)及DMF (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之63 (2.52 g，80.51%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.08 (t,J = 5 Hz, 4H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.84 (t,J = 5 Hz, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.77 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 10H), 8.20 (s, 1H), 9,74 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(5a ) 使用58 (0.3 g，0.66 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之5a (0.16 g，88.89%)。197.1- 198.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺(5b ) 使用58 (0.33 g，0.73 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之5b (0.15 g，71.42%)。m.p. 126.8- 128.0。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.76 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.89 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.58 (s, 1H) 7.16 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-苯基苯甲醯胺(5c ) 使用58 (0.36 g，0.80 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之5c (0.17 g，70.83%)。m.p. 143.2- 144.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.75 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.88 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.90 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-苯基-N-丙基苯甲醯胺(5d ) 使用58 (0.34 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物以得到呈白色固體狀之5d (0.15 g，62.50%)。m.p. 119.8-120.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.76 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0,91 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.88 (hept,J = 7 Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (m, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-苯基苯甲醯胺(5e ) 使用58 (0.34 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物以得到呈白色固體狀之5e (0.14 g，58.33%)。m.p. 135.8-137.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.17 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.90 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.95 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 2H)。 N-(2-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(6a ) 使用59 (0.34 g，0.72 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物以得到呈黃色固體狀之6a (0.18 g，85.71%)。m.p. 67.3-68.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD):δ 1.22 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.20 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.14 (m, 1H)。 N-(2-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(6b ) 使用59 (0.31 g，0.66 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之6b (0.14 g，70.0%)。m.p. 146.7-147.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.81 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.92 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (m, 2H)。 N-乙基-N-(2-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(6c ) 使用59 (0.35 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之6c (0.16 g，66.67%)。m.p. 153.1-154.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.80 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.16 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.91 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.85 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。 N-(2-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(6d ) 使用59 (0.32g，0.68mmol)、NaH (0.04g，1毫莫耳)及DMF (3ml)之混合物來製備標題化合物，且在室溫下添加1-碘丙烷(0.1 ml，1.03 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (6 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.2)純化有機層以得到呈白色固體狀之6d (0.14 g，60.87%)。m.p. 132.1-132.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.92 (t,J = 7 Hz, 3H), 1.60 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (Sep,J = 7, 1H), 3.76 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 2H)。 N-(2-氟苯基)-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(6e ) 使用59 (0.38 g，0.81 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈粉紅色固體狀之6e (0.15 g，55.56%)。m.p. 125.1-126.7。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 0.78 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H), 2.84 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.97 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 1H). 7.05 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, 1H)。 N-(3-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(7a ) 使用60 (0.34 g，0.72 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之7a (0.18 g，85.71%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.21 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.14 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.21 (m,1H), 7.28 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 11.96 (s, 1H)。 N-(3-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(7b ) 使用60 (0.34 g，0.72 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之7b (0.16 g，72.72%)。m.p. 113.4-114.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.30 (m, 1H)。 N-乙基-N-(3-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(7c ) 使用60 (0.36 g，0.76 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之7c (0.17 g，70.83%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.81 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.91 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (m, 3H), 7.31 (m, 1H)。 N-(3-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(7d ) 使用60 (0.39 g，0.83 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之7d (0.17 g，60.71%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.83 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.92 (t,J = 7 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.93 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 17.30 (m, 1H)。 N-(3-氟苯基)-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(7e ) 使用60 (0.39 g，0.83 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之7e (0.17 g，60.70%)。m.p. 138.7-139.5。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.88 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.95 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.94(m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.30 (m, 1H)。 N-(4-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(8a ) 使用61 (0.31 g，0.66 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之8a (0.17 g，89.47%)。m.p. 165.3-166.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.73 (s, 1H)。 N-(4-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(8b ) 使用61 (0.35 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之8b (0.17 g，73.91%)。m.p. 120.1-121.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)。 N-乙基-N-(4-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(8c ) 使用61 (0.34 g，0.72 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之8c (0.17 g，73.91%)。m.p. 121.6-122.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.81 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.16 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.87 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H)。 N-(4-氟苯基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(8d ) 使用61 (0.30 g，0.64 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之8d (0.14 g，66.67%)。m.p. 137.6-138.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.84 (d,J = 7Hz, 6H), 0.92 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)。 N-(4-氟苯基)-2,4-二羥基-N,5-二異丙基苯甲醯胺(8e ) 使用61 (0.33 g，0.70 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之8e (0.14 g，60.87%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.78 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.86 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.05 (Sep,J = 6.5 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.06 (m, 4H), 11.41 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(9a ) 使用62 (0.37 g，0.68 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (10 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之9a (0.21 g，84.0%)。m.p. 113.9-115.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.34 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.73 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(9b ) 使用62 (0.38 g，0.70 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之9b (0.17 g，65.38%)。m.p. 163.0-164.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.85 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.72 (s, 9H), 6.20 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.70 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(9c ) 使用62 (0.34 g，0.63 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之9c (0.16 g，64.0%)。m.p. 130.2-131.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.84 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.95 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 3 Hz, 9H), 3.91 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 6.68 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(9d ) 使用62 (0.37 g，0.68 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之9d (0.17 g，62.96%)。m.p.168.9- 171.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.84 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.94 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.95 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 4 Hz, 9H), 3.82 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.67 (s, 1H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯甲醯胺(9e ) 使用62 (0.39 g，0.72 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之9e (0.17 g，58.62%)。m.p. 140.5-142.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.89 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.23 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.95 (qui,J = 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.70 (s,1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(10a ) 使用63 (0.31 g，0.58 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之10a (0.18 g，85.71%)。m.p. 202.1- 203.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.22 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.10 (t,J = 5Hz, 4H), 3.18 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.82 (t,J = 5 Hz, 4H), 6.32 (s, 1H) 6.93 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(4-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(10b ) 使用63 (0.31 g，0.58 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之10b (0.15 g，71.43%)。m.p. 171.1-172.8。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.73 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.87 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.11 (t,J = 5 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.85 (t,J = 5 Hz, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 11.63 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(10c ) 使用63 (0.34 g，0.63 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之10c (0.17 g，70.83%)。m.p. 145.4-146.5。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.74 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.85 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.12 (t,J = 5 Hz, 4H), 3.87 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (m, 2H), 11.75 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-嗎啉基苯基)-N-丙基苯甲醯胺(10d ) 使用63 (0.36 g，0.67 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之10d (0.18 g，66.67%)。m.p. 191.2-193.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.75 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.9 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (Sep,J = 7.5 Hz, 1H), 3.10 (t,J = 5 Hz, 4H), 3.78 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 9 Hz, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(4-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(10e ) 使用63 (0.39 g，0.73 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之10e (0.18 g，62.07%)。m.p. 144.1-145.6。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.75 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.16 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.86 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.13 (t,J = 5 Hz, 4H), 3.85 (t,J = 5 Hz, 4H), 5.05 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.84 (d,J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 9 Hz, 2H), 11.78 (s, 1H)。 4-(2-硝苯基)嗎啉(65 ) 使用1-溴-2-硝基苯胺(2 g，9.90 mmol)及嗎啉(1.3 g，14.92 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈紅色油狀產物形式之65 (1.99 g，96.60%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.03 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.81 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.74 (m, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(2-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(66 ) 使用65 (1.99 g，9.56 mmol)、10%鈀/活性碳(0.4 g，0.38 mmol)及MeOH (15 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之66 (2.70 g，63.08%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.70 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.33 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.50 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 5.06 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.25 (m, 12H), 8.15 (s, 1H), 8.50 (d,J = 8 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(11a ) 使用66 (0.31 g，0.58 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之11a (0.19 g，90.19%)。m.p. 264.8- 266.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.88 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.2 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.89 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.23 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(2-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(11b ) 使用66 (0.33 g，0.61 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之11b (0.17 g，73.91%)。m.p.166.4-168.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.61 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.61 (d,J = 2.5 Hz, 4H), 6.22 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.38 (m, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-嗎啉基苯基)苯甲醯胺(11c ) 使用66 (0.35 g，0.65 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之11c (0.18 g，72.0%)。m.p.72.4-73.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.70 (m, 6H), 1.29 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.85 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.47 (q,J = 6 Hz, 1H), 3.64 (t,J = 4 Hz, 4H), 4.29 (d,J = 6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-嗎啉基苯基)-N-丙基苯甲醯胺(11d ) 使用66 (0.38 g，0.71 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之11d (0.19 g，67.86%)。m.p.70.7-71.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.71 (m, 6H), 0.97 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.78 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.85 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(2-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(71 ) 使用2-硝基苯甲醯氯(3 g，16.17 mmol)、TEA (7 ml，49.81 mmol)及DCM (30 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之71 (2.94 g，65.33%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.68 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 11H), 8.17 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(72 ) 使用4-硝基苯甲醯氯(3 g，16.17 mmol)、TEA (7 ml，49.81 mmol)及DCM (30 ml)之混合物及如本文中所提及之類似來方法製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之72 (2.26 g，50.22%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.66 (s, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.41 (m, 14H), 8.18 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(2-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(73 ) 使用1-(氯甲基)-2-硝基苯(3.00 g，17.48 mmol)、TEA (7 ml，49.81 mmol)及DCM (25 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之73 (2.27 g，51.82%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.23 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.34 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.29 (m, 13H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(4-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(74 ) 使用1-(氯甲基)-4-硝基苯(3.00 g，17.48 mmol)、TEA (7 ml，49.81 mmol)及DCM (25 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之74 (2.27 g，51.82%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.41 (s, 4H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.41 (m, 14H), 8.19 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(12a ) 使用71 (0.35 g，0.62 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之12a (0.22 g，91.67%)。m.p. 191.7- 193.0。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.15 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.70 (s, 8H), 6.35 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.27 (d,J = 8 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(2-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(12b ) 使用71 (0.33 g，0.58 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之12b (0.17 g，73.91%)。m.p. 247.5-24.9。1 H-NMR (500MHz, DMSO): δ 0.57 (m, 6H), 3.30 (m, 12H), 6.26 (s, 1H), 7.10 (m, 5H), 9.80 (m, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(12c ) 使用71 (0.37 g，0.66 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之12c (0.19 g，70.37%)。m.p. 211.3- 213.0。1 H-NMR (500MHz, DMSO): δ 0.75 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 3.45 (m, 9H), 4.30 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 7.30 (m, 3H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉-4-羰基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(12d ) 使用71 (0.38 g，0.67 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之12d (0.2 g，68.97%)。m.p. 190.1-192.3。1 H-NMR (500MHz, DMSO): δ 0.88 (m, 9H), 1.75 (m, 4H), 3.41 (m, 8H), 4.32 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (m, 3H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(14a ) 使用72 (0.41 g，0.73 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之14a (0.26 g，92.86%)。m.p. 284.5- 288.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.70 (m, 8H), 6.35 (s, 1H), 7.43 (t,J = 7 Hz, 2H), 7.74 (m, 3H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(14b ) 使用72 (0.33 g，0.58 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之14b (0.15 g，65.22%)。m.p. 187.9-189.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.85 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.68 (m, 8H), 6.18 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.26 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8 Hz, 2H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(14c ) 使用72 (0.35 g，0.62 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之14c (0.18 g，69.23%)。m.p. 216.2- 217.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.80 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.18 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.90 (Sep,J = 7Hz, 1H), 3.48 (m, 8H), 3.93 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(14d ) 使用72 (0.37 g，0.66 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之14d (0.19 g，67.86%)。m.p. 206.3- 207.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.78 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.82 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(14e ) 使用72 (0.39 g，0.69 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之14e (0.19 g，65.51%)。m.p.176.8- 177.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.92 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.21 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.94 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.65 (m, 8H), 4.93 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(15a ) 使用73 (0.31 g，0.56 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之15a (0.11 g，52.38%)。m.p. 191.0-192.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.30 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.52 (s, 4H), 3.10 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.79 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.10 (d,J = 8 Hz, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(15b ) 使用73 (0.35 g，0.64 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈無色油狀之15b (0.15 g，57.69%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.64 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.26 (d,J = 5.5 Hz, 4H), 2.85 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.61 (m, 6H), 4.14 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (d,J = 4 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 7 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-(嗎啉基甲基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(15c ) 使用73 (0.36 g，0.65 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈黃色固體狀之15c (0.13 g，48.15%)。m.p. 137.2-139.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.64 (d,J = 4 Hz, 3H), 0.77 (d,J = 4 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.84 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.47 (m, 6H), 4.09 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(17a ) 使用74 (0.31 g，0.56 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈粉紅色固體狀之17a (0.1 g，47.62%)。m.p. 111.2-113.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.45 (m, 4H), 3.19 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.66 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 6.33 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(17b ) 使用74 (0.38 g，0.69 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之17b (0.14 g，51.85%)。m.p. 153.0-154.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.77 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.42 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 (sep,J = 7 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.89 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(17c ) 使用74 (0.34 g，0.62 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之17c (0.14 g，53.84%)。m.p. 144.3- 145.0。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.78 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.61 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.87 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.81 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。 N-嗎啉基(3-硝苯基)甲酮(76 ) 使用3-硝基苯甲醛(3.00 g，19.85 mmol)、胺磺酸(10.15 g，104.53 mmol)、DMSO (2 ml)、THF (20 ml)及水(20 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈黃色固體狀之76 (2.89 g，61.62%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.61 (m, 8H), 7.59 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H)。 4-(3-硝苄基)嗎啉(77 ) 使用3-硝基苯甲醛(3.00 g，19.85 mmol)、嗎啉(2.5 ml，28.90 mmol)、MeOH (15 ml)及乙酸(催化劑)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈油狀產物形式之77 (1.83 g，41.50%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 2.45 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.71 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 7.48 (tJ = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.21 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(78 ) 使用76 (2.5 g，10.58 mmol)、10%鈀/活性碳(0.25 g，0.23 mmol)及MeOH (15 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之78 (3.52 g，57.70%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.35 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.68 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 11H), 8.17 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(3-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(79 ) 使用77 (1.80 g，8.10 mmol)、Fe粉末(2.26 g，40.47 mmol)、NH4 Cl (1.70 g，31.78 mmol)、IPA (64 ml)及H2 O (16 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之79 (1.5 g，51.36%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.41 (s, 4H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 3H), 3.69 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.40 (m, 14H), 8.21 (s, 1H), 9.89 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(13a ) 使用78 (0.40 g，0.71 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之13a (0.25 g，92.59%)。m.p. 246.0- 247.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.65 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 7.17 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H) 7.55 (s, 1H), 7.79 (d,J = 1.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(13b ) 使用78 (0.35 g，0.62 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之13b (0.17 g，68.0%)。m.p. 216.3-217.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.84 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.96 (Sex,J = 7 Hz, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 6.19 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(13c ) 使用78 (0.33 g，0.58 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之13c (0.17 g，70.83%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.83 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.19 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.89 (Sex,J = 7 Hz, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.96 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.53 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(13d ) 使用78 (0.36 g，0.63 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之13d (0.19 g，70.37%)。m.p. 219.1-220.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.78 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.92 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sep,J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.85 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.51 (m, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(3-(嗎啉-4-羰基)苯基)苯甲醯胺(13e ) 使用78 (0.36 g，0.63 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之13e (0.18 g，66.67%)。m.p. 224.8-227.0。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.80 (d,J = 5.5 Hz, 6H), 1.22 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.87 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 4.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(16a ) 使用79 (0.5 g，0.91 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之16a (0.19 g，55.88%)。m.p. 90.0-90.7。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.48 (s, 4H), 3.20 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.69 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 6.34 (s, 1H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (s 1H), 7.45 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺(16b ) 使用79 (0.40 g，0.73 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之16b (0.18 g，62.07%)。m.p. 201.5-203.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.79 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.19 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 2.87 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.57 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.95 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.18 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(3-(嗎啉基甲基)苯基)-N-丙基苯甲醯胺(16c ) 使用79 (0.35 g，0.64 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之16c (0.15 g，57.69%)。m.p. 224.8-227.0。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.62 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.86 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.58 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 4.5 Hz, 4H), 2.76 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.51 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.75 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.86 (s,1 H), 7.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 8 Hz, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(80 ) 使用47 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (0.9 g，6.67 mmol)、NMM (1.4 ml，12.75 mmol)及DMF (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之80 (1.76 g，73.33%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.36 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.45 (m, 10H), 7.95 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 9.93 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(81 ) 使用47 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (0.9 g，6.67 mmol)、NMM (1.4 ml，12.75 mmol)及DMF (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之81 (1.7 g，70.83%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.35 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.41 (m, 10H), 8.16 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 10.01 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(18a ) 使用80 (0.42 g，0.93 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之18a (0.22 g，88.0%)。m.p. 269.1-270.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.24 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.20 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.82 (d,J = 2.5 Hz, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(18b ) 使用80 (0.35 g，0.77 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈黃色固體狀之18b (0.16 g，69.57%)。m.p. 179.6-181.5。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.90 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 7 Hz 3H), 2.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.95 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.28 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(18c ) 使用80 (0.40 g，0.88 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之18c (0.19 g，67.85%)。m.p. 196.3- 198.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 9H), 1.63 (6,J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.87 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.29 (m, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(18d ) 使用80 (0.34 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈黃色固體狀之18d (0.15 g，60.25%)。m.p. 172.4-174.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.96 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.98 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.29 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(19a ) 使用81 (0.38 g，0.84 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈黃色固體狀之19a (0.20 g，86.95%)。m.p. 235.9-238.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.40 (d,J = 6.5 Hz, 2H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(19b ) 使用81 (0.33 g，0.73 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之19b (0.14 g，63.64%)。m.p. 185.2-186.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.86 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.21 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.97 (Sep,J = 7 Hz, 1H) 4.01 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.40 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(19c ) 使用81 (0.32 g，0.71 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之19c (0.14 g，63.64%)。m.p. 196.3- 198.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.86 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.94 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.92 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 8.39 (m, 2H)。 2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(19d ) 使用81 (0.34 g，0.75 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (3 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之19d (0.15 g，60.25%)。m.p. 165.4-166.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.89 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.27 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.96 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.89 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.21 (d,J = 6 Hz, 2H), 8.44 (m, 2H)。 5-(2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲醯胺基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(84 ) 使用溶解於DCM (15 ml)中之5-硝基吲哚(2 g，12.33 mmol)混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之84 (2.46 g，78.59%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.28 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H), 3.36 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.15 (s, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (m, 11H), 7.91 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)。 6-(2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲醯胺基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(85 ) 使用溶解於DCM (10 ml)中之6-硝基吲哚(0.2 g，1.23 mmol)、DMAP (0.23 g，1.85 mmol)及Boc酸酐(0.4 g，1.85 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之85 (0.26 g，82.45%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 1.28 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.68 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.47 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 11H), 8.23 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.92 (s, 1H)。 2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(20a ) 使用溶解於DCM (5 ml)中之84 (0.5 g，0.85 mmol)及TFA (1 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈綠色固體狀之20a (0.19 g，73.07%)。m.p. 221.1-223.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.22 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.41 (d,J = 7 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H)。 2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-5-基)-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(20b ) 使用84 (0.8 g，1.35 mmol)、NaH (0.07 g，1.75毫莫耳)及DMF (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20b (0.25 g，56.82%)。m.p. 217.7-219.5。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.49 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.74 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.41 (d,J = 3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.26 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(20c ) 使用84 (0.75 g，1.27 mmol)、NaH (0.07 g，1.75毫莫耳)及DMF (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20c (0.22 g，51.16%)。m.p. 234.4-236.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.46 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.72 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.94 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.17 (s. 1H), 6.39 (d,J = 3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.24 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-5-基)-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(20d ) 使用84 (0.78 g，1.32 mmol)、NaH (0.07 g，1.75毫莫耳)及DMF (6 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20d (0.24 g，51.06%)。m.p. 206.0-207.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.48 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (Sex,J = 6.5 HZ, 1H), 3.86 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.40 (d,J = 3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.25 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-5-基)-N,5-二異丙基苯甲醯胺(20e ) 使用84 (0.81 g，1.37 mmol)、NaH (0.07 g，1.75毫莫耳)及DMF (7 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20e (0.23 g，47.91%)。m.p. 226.1-227.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.56 (d,J = 5.5 Hz, 6H), 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.76 (qui,J = 7 Hz, 1H), 5.04 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.42 (d,J = 3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.24 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-N-(1H-吲哚-6-基)-5-異丙基苯甲醯胺(21a )2,4-二羥基-N-(吲哚啉-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(23a )使用溶解於乙酸(5 ml)中的20a (0.25 g，0.81 mmol)及NaBH3 CN (0.2 g，3.18 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈綠色固體狀之23a (0.19 g，76.0%)。m.p. 104.9-107.5。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.23 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.00 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.19 (hept,J = 7 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.66 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。 2,4-二羥基-N-(吲哚啉-5-基)-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(23b ) 使用溶解於乙酸(6 ml)中的20b (0.27 g，0.83 mmol)及NaBH3 CN (0.2 g，3.18 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈粉紅色固體狀之23b (0.2 g，74.07%)。m.p. 176.7-178.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.92 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.46 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.90 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-N-(吲哚啉-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(23c ) 使用溶解於乙酸(5 ml)中的20c (0.2 g，0.59 mmol)及NaBH3 CN (0.2 g，3.18 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之23c (0.14 g，70.0%)。213.3- 215.6。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.91 (m, 3H), 3.47 (t,J = 8 Hz, 2H), 3.83 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.87 (d,J = 1.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-N-(吲哚啉-5-基)-5-異丙基-N-丙基苯甲醯胺(23d ) 使用溶解於乙酸(5 ml)中的20d (0.24 g，0.68 mmol)及NaBH3 CN (0.2 g，3.18 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈褐色固體狀之23d (0.17 g，70.83%)。m.p. 150.1-152.2。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.82 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.92 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.46 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.56 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.88 (d,J = 1.5 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-N-(吲哚啉-5-基)-N,5-二異丙基苯甲醯胺(23e ) 使用溶解於乙酸(4 ml)中之20e (0.2 g，0.57 mmol)及NaBH3 CN (0.2 g，3.18 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈粉紅色固體狀之23e (0.14 g，70.0%)。m.p. 226.3-228.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.87 (d,J = 7 Hz, 6H), 1.15 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.94 (m, 3H), 3.47 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.54 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.86 (s, 1H)。 1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(89 )在室溫下向5-硝基吲哚(2 g，12.33 mmol)、NaH (0.6 g，15毫莫耳)及DMF (10 ml)之混合物添加碘甲烷(1.5 ml，24.09 mmol) 2 h。用水淬滅並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.2)純化以得到呈黃色固體狀之89 (2 g，91.71%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.86 (s 3H), 6.67 (d,J = 3Hz, 1H), 7.20 (d,J = 3Hz, 1H), 7.33 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.58 (d,J = 2 Hz, 1H)。 1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(90 )1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(91 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(92 ) 使用溶解於IPA (68 ml)中之89 (1.50 g，8.51 mmol)及H2 O (17 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之92 (0.96 g，35.82%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.28 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.36 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (d,J = 3Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7 Hz, 1H), 7.46 (m, 10H), 7.70 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.86 (d, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺(93 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(93 )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(20f ) 將92 (0.40 g，0.79 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之20f (0.21 g，80.77%)。m.p. 221.2- 223.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.25 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.21 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.39 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(20g ) 使用92 (0.36 g，0.71 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20g (0.18 g，75.0%)。m.p. 157.2-158.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.49 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.74 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.39 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.18 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(20h ) 使用92 (0.35 g，0.69 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20h (0.17 g，70.83%)。m.p. 167.6-169.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.47 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.73 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.37 (d,J = 3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.31 (m 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-丙基苯甲醯胺(20i ) 使用92 (0.40 g，0.79 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之20i (0.2 g，68.96%)。m.p. 179.9-182.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.49 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t,J = 7 Hz, 3H), 1.66 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.87 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.38 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺(21b) 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺(21c )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺(21d )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-丙基苯甲醯胺(21e )2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺(21f )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(22a )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(22b )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(22c )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-N-丙基苯甲醯胺(22d )2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(22e )1-甲基-5-硝基吲哚啉(96 ) 在室溫下向5-硝基吲哚啉(2 g，12.33 mmol)、NaH (0.6 g，15毫莫耳)及DMF (10 ml)之混合物添加碘甲烷(1.5 ml，24.09 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到呈橙色固體狀之96 (1.93 g，87.72%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 2.90 (s, 3H), 3.05 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 6.25 (d,J = 9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (m, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基吲哚啉-5-基)苯甲醯胺(97 ) 將96 (1.50 g，8.51 mmol)之混合物溶解於IPA (68 ml)及H2 O (17 ml)中並添加鐵粉(2.5 g，45.45 mmol)及NH4 Cl (2 g，37.04 mmol)。攪拌反應物並回流1 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除鐵粉。在真空中濃縮有機層且不經進一步純化。攪拌46 (2 g，5.31 mmol)、EDC.HCl (1.5 g，7.85 mmol)、HOBt (0.9 g，6.67 mmol)、NMM (1.4 ml，12.75 mmol)及DMF (8 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下向其添加粗產物隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.6)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之97 (1.24 g，45.93%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.26 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.86 (t,J = 7 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.34 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.32 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (m, 10H), 8.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基吲哚啉-5-基)苯甲醯胺(23f ) 將97 (0.32 g，0.63 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈黃色油狀之23f (0.17 g，80.95%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.96 (d,J = 5 Hz, 2H), 3.16 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.45 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.67 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基吲哚啉-5-基)苯甲醯胺(23g ) 使用97 (0.35 g，0.69 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之23g (0.17 g，70.83%)。m.p. 136.5-138.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.78 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.16 (t,J = 7 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.85 (t,J = 8 Hz, 2H), 2.91 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.25 (t,J = 8 Hz, 2H), 3.82 (q,J = 7 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.42 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.84 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基吲哚啉-5-基)-N-丙基苯甲醯胺(23h ) 使用97 (0.33 g，0.65 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之23h (0.16 g，66.67%)。m.p. 132.0-133.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.79 (d,J = 7 Hz, 6H), 0.91 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (Sex,J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.85 (t,J = 8 Hz, 2H), 2.91 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.26 (t,J = 8 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.42 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.85 (s, 1H)。 5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(99 )1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(101 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(102 )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(24a )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(24b )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(24c )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(24d )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-丙基苯甲醯胺(24e )2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(24f )2,4-雙(苄氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(104 )2,4-二羥基-N-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基苯甲醯胺(25a )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(25b )5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(106 )1-甲基-5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(107 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(108 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(109 )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(26a )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(26b )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(26c )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(26d )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-丙基苯甲醯胺(26e )2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(26f )7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(111 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(112 )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(27a )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(27b )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(27c )2,4-二羥基-5-異丙基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲醯胺(27d )2,4-二羥基-N,5-二異丙基-N-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(27e )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(113 )使用47 (1.28 g，3.40 mmol)、EDC.HCl (0.97 g，5.06 mmol)、HOBt (0.55 g，4.07 mmol)、NMM (0.9 ml，8.19 mmol)及DMF (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到113 (1.03 g，61%)。1 H-NMR (300MHz, CDCl3 ): δ 1.29 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.37 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.35-7.64 (m, 13H), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.00-8.15 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (d, J =2.4 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺(114 ) 攪拌47 (1.28 g，3.40 mmol)、EDC.HCl (0.97 g，5.06 mmol)、4-二甲基-胺基吡啶(0.42 g，3.40 mmol)及DCM (5 ml)之混合物10 min，隨後添加6-胺基喹啉(0.49 g，3.40 mmol)隔夜，用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到粗產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2)純化殘餘物以得到114 (0.93 g，54%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 1.29 (d,J =6.6 Hz, 6H), 3.38 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 11H), 7.69-7.90 (m, 2H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.8 (d,J = 4.2 Hz, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(115 ) 使用47 (1.28 g，3.40 mmol)、EDC.HCl (0.97 g，5.06 mmol)、4-二甲基-胺基吡啶(0.42 g，3.40 mmol)及DCM (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到115 (0.91 g，53%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 1.31 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.38 (qui,J =6.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 6.6, 9 Hz, 1H), 7.24-7.60 (m, 12H), 7.86 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.25-8.30 (m, 2H), 8.75 (dd,J = 2.4, 3.9 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺(116 ) 使用47 (1.28 g，7.97 mmol)、EDC.HCl (0.97 g，5.06 mmol)、HOBt (0.55 g，4.07 mmol)、NMM (0.9 ml，8.19 mmol)及DMF (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到呈白色固體狀之116 (0.78 g，45.64%)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 3.25 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.13-8.19 (m, 11H), 8.33 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.99 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.02 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 12.25 (s,1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺(117 ) 使用47 (1.42 g，3.79 mmol)、EDC.HCl (1.09 g，5.69 mmol)、HOBt (0.55 g，4.07 mmol)、NMM (1.0 ml，9.10 mmol)及DMF (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到117 (0.97 g，49%)。1 H-NMR (300MHz, CDCl3 ): δ 1.27 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.26-7.62 (m, 13H), 7.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(28a ) 向113 (0.1 g，0.19 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物添加10%鈀/活性碳(催化劑)。在H2 下攪拌混合物6 h。經由矽藻土填充過濾反應物且在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(EtOAc:正已烷= 1:1)純化有機層以得到28a (0.10 g，31%)。m.p. 232.0-234.5。1 H-NMR (300MHz, DMSO): δ 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.13 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.06 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(28b ) 向溶解於乙腈(5 mL)中之113 (1.00 g，1.98 mmol)之混合物添加碳酸銫(0.65 g，1.98 mmol)。在60~70℃下加熱混合物並攪拌30 min。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4)純化殘餘物以得到產物。將此產物之溶液溶解於乙醇(10 mL)中並在H2 下在室溫下攪拌3小時。經由矽藻土填充過濾反應物且在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(EtOAc:正已烷= 1:4)純化有機層以得到28b (0.04 g，79%)。m.p. 236.9-238.6。1 H-NMR (300MHz, d-丙酮): δ 1.27 (d,J = 7.2 Hz, 10H), 3.26 (qui,J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.35 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(28c ) 使用113 (0.5 g，1 mmol)、NaH (0.05 g，2毫莫耳)及DMF (5 ml)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到28c (0.10 g，73%)。m.p. 207.2-209.8。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.70 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.67(s, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.7Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 2.4 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(28d ) 使用含化合物113 (0.35 g，0.90 mmol)之四氫呋喃(5 mL)及第三丁醇鉀(0.15 g，1.35 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到28d (0.04 g，13%)。m.p. 197.8-199.5。1 H-NMR (300MHz, CDCl3 ): δ 0.42 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.75 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.67-7.81 (m, 2H), 7.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺(29a ) 向114 (0.2 g，0.40 mmol)於甲醇(15 mL)中之混合物添加10%鈀/活性碳(催化劑)及甲酸(0.9 mL，23.85 mmol)。在H2 下攪拌混合物12小時。經由矽藻土填充過濾反應物且在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(EtOAc:正已烷= 1:1)純化有機層以得到29a (0.06 g，45%)。m.p. 222.0-224.5。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 7H), 3.18-3.24 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.78-7.99 (m, 4H), 8.48 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.88 (d,J = 3.9 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺(29b ) 使用含29a (0.10 g，0.31 mmol)之DCM (5 mL)、第三丁基二甲基氯矽烷(0.09 g，0.62 mmol)及DIPEA (0.08 g，0.62 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到29b (0.02 g，71%)。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.22-1.30 (m, 9H), 3.20-3.28 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.63 (q,J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺(29c ) 使用含29a (0.10 g，0.31 mmol)之DCM (5 mL)、第三丁基二甲基氯矽烷(0.09 g，0.62 mmol)及DIPEA (0.08 g，0.62 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到29c (0.02 g，33%)。m.p. 152.3-154.9。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.24 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.57 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 4.33 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.89-8.01 (m, 3H), 8.15 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(30a ) 向115 (0.1 g，0.19 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物添加10%鈀/活性碳(催化劑)。在H2 下攪拌混合物12小時。經由矽藻土填充過濾反應物且在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(EtOAc:正已烷= 1:1)純化有機層以得到30a (0.04 g，63%)。m.p. 162.1-164.2。1 H-NMR (300MHz, DMSO): δ 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.14 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.50 (q,J = 4.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.28-8.42 (m, 2H), 8.78-8.84 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(30b ) 使用含30a (0.61 g，1.89 mmol)之DCM (15 mL)、第三丁基二甲基氯矽烷(0.57 g，3.78 mmol)及DIPEA (0.49 g，3.78 mmol)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到30b (0.1 g，40%)。m.p. 277.5-279.8。1 H-NMR (300MHz, DMSO): δ 1.17 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.28 (dd,J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.76-8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(30c ) 使用溶解於四氫呋喃(5 mL)中之115 (0.40 g，0.80 mmol)、第三丁醇鉀(0.13 g，1.20 mmol)及碘乙烷(3.30 mL)之混合物及如本文中所提及之類似方法來製備標題化合物，以得到30c (0.09 g，38%)。m.p. 220.8-221.2。1 H-NMR (300MHz, DMSO): δ 0.57 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.93 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.49 (q,J = 4.2 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 2.4, 9 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.83-8.87 (m, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-丙基-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(30d ) 向30a (0.61 g，1.89 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.57 g，3.78 mmol)及DIPEA (0.49 g，3.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於四氫呋喃(5 mL)中且將第三丁醇鉀(0.06 g，0.51 mmol)及1-碘丙烷(1.65 mL) 添加至反應溶液並在室溫下攪拌12小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於DCM (3 mL)中並添加氟化四正丁基銨(0.15 ml)。將反應溶液在室溫下攪拌2小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到30d (0.01 g，13%)。1 H-NMR (300MHz, DMSO): δ 1.03 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 6.9 Hz, 7H), 1.87-1.99 (m, 2H), 3.15 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.49 (q,J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 2.4, 9 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.76-8.81 (m, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺(31a ) 將116 (0.21 g，0.42 mmol)、10%鈀/活性碳(催化劑)及MeOH (10 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物12 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化有機層以得到呈黃色油狀之31a (0.07 g，51.70%)。m.p. 172.5-174.6。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.27 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.23 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.80 (dd,J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 8.85 (dd,J =1.5, 4.2 Hz, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺(31b ) 向31a (0.21 g，0.65 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.20 g，1.30 mmol)及DIPEA (0.18 g，1.30 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於四氫呋喃(5 ml)中且將第三丁醇鉀(0.03 g，0.25 mmol)及碘甲烷(0.51 ml)添加至反應溶液並在室溫下攪拌4小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:8)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於DCM (3 mL)中並添加氟化四正丁基銨(0.11 ml)。在室溫下攪拌反應溶液3小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到31b (0.02 g，9%)。m.p. 229.5-231.5。1 H-NMR (300MHz, d-丙酮): δ 1.27 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 3.03 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.96-9.07 (m, 2H), 12.33 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺(31c ) 向化合物116 (0.35 g，0.69 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加第三丁醇鉀(0.12 g，1.03 mmol)。攪拌混合物10 min且添加碘乙烷(2.85 mL)並在室溫下攪拌6小時。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3)純化以得到產物。向上述產物於乙醇中之混合物添加甲酸(0.68mL)、10%鈀/活性碳(催化劑)。使所得混合物回流12小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2)純化有機層以得到31c (0.07 g，66%)。m.p. 82.5-85.9。1 H-NMR (300MHz, CDCl3 ): δ 1.21 (qui,J = 7.2 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.66 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 3H), 7.75 (dd,J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.96 (dd,J = 1.8, 4.2 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺(32a ) 向117 (0.73 g，1.41 mmol)、10%鈀/活性碳(催化劑)及MeOH (105 ml)之混合物添加甲酸(3.2 ml，84.81 mmol)。在室溫下攪拌反應物12 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 2:1)純化有機層以得到32a (0.15 g，31%)。m.p. 216.3-218.6。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.23-1.28 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.21 (qui,J = 6.9 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.94 (d,J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺(32b ) 向32a (0.15 g，0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.13 g，0.89 mmol)及DIPEA (0.12 g，0.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於四氫呋喃(5 ml)中且將第三丁醇鉀(0.04 g，0.36 mmol)及碘甲烷(0.77 ml)添加至反應溶液並在室溫下攪拌5小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於DCM (3 mL)中並添加氟化四正丁基銨(0.09 ml)。在室溫下攪拌反應溶液3小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到32b (0.02 g，27%)。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.25 (d,J = 6.9 Hz, 7H), 2.67 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。 N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺(32c ) 向32a (0.15 g，0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.13 g，0.89 mmol)及DIPEA (0.12 g，0.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於四氫呋喃(5 ml)中且將第三丁醇鉀(0.02 g，0.17 mmol)及碘乙烷(0.77 ml)添加至反應溶液並在室溫下攪拌6小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到產物。隨後將此產物溶解於DCM (3 mL)中並添加氟化四正丁基銨(0.09 ml)。在室溫下攪拌反應溶液3小時。用水淬滅，並用DCM (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1)純化以得到32c (0.02 g，20%)。1 H-NMR (300MHz, MeOD): δ 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 1H), 4.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.94-8.09 (m, 3H), 8.45 (s, 1H)。 1-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酮(119 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(120 )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(121 )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(33a )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(33b )2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(33c )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺(33d )2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺(124 )2,4-雙(苄氧基)-N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-5-異丙基苯甲醯胺(125 )N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺(34a )N-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(34b )N-(苯并[d]異噁唑-5-基)-2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯甲醯胺(127 )N-(苯并[d]異噁唑-5-基)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(35a )N-(苯并[d]異噁唑-5-基)-N-乙基-2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醯胺(35b )(((4-異丙基-6-硝基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))二苯(128 )在室溫下攪拌45 (3.00 g，9.04 mmol)、硝酸(20 ml)及乙酸(50 ml)之混合物10 min。用水淬滅，並用CH2 Cl2 (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.4)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之128 (1.83 g，53.67%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.22 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.28 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.39 (m, 10H), 7.89 (s, 1H)。 2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯胺(129 )攪拌128 (1 g，2.65 mmol)、Fe粉末(0.8 g，14.33 mmol)、NH4 Cl (0.6 g，11.11 mmol)、IPA (20 ml)及H2 O (5 ml)之混合物並回流1.5 h。藉由乙酸乙酯洗滌經由矽藻土填充來移除Fe粉末。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到以得到呈黑色固體狀之129 (0.67 g，72.83%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.18 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.31 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.36 (m, 10H)。 N-(2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯基)-3-氟苯甲醯胺(130 )攪拌129 (1 g，7.14 mmol)、EDC.HCl (2 g，10.47 mmol)、HOBt (1.20 g，8.89 mmol)、NMM (2 ml，18.98 mmol)及DMF (10 ml)之混合物10 min，隨後添加3-氟苯甲酸(2 g，5.76 mmol)隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.6)純化殘餘物以得到呈黑色固體狀之130 (1.73 g，64.07%)。1 H-NMR (500MHz,CDCl3 ): δ 1.30 (d,J = 7Hz, 6H), 3.42 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.36 (m, 14H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)。 N-(2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯基)-4-氟苯甲醯胺(131 ) 攪拌129 (1 g，7.14 mmol)、EDC.HCl (2 g，10.47 mmol)、HOBt (1.20 g，8.89 mmol)、NMM (2 ml，18.98 mmol)及DMF (10 ml)之混合物10 min，隨後添加4-氟苯甲酸(2 g，5.76 mmol)隔夜，用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.7)純化殘餘物以得到呈黑色固體狀之131 (1.64 g，60.74%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ1.25 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.38 (Sep,J = 7Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.36 (m, 10H), 7.78 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-氟苯甲醯胺(36a ) 將130 (0.35 g，0.75 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (8 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化有機層以得到以得到呈褐色油狀之36a (0.19 g，86.36%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.19 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.67 (qui,J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.5 Hz, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-氟基-N-甲基苯甲醯胺(36b ) 在室溫下向130 (0.37 g，0.79 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加碘甲烷(0.1 ml，1.61 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (8 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.2)純化有機層以得到以得到呈褐色油狀之36b (0.15 g，62.50%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.90 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 7 Hz, 3H), 3.00 (Sep,J = 7Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3-氟苯甲醯胺(36c ) 在室溫下向130 (0.33 g，0.70 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加碘乙烷(0.1 ml，1.24 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (7 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之36c (0.13 g，59.09%)。m.p. 183.8- 184.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.92 (d,J = 7Hz, 3H), 1.06 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.17 (t,J = 7 Hz, 3H), 3.01 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.58 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 4.01 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.15 (m, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-氟基-N-丙基苯甲醯胺(36d ) 在室溫下向130 (0.34 g，0.72 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加1-碘丙烷(0.1 ml，1.03 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (9 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之36d (0.14 g，58.33%)。m.p. 185.1- 186.4。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 6H), 1.06 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.61 (m, 2H), 3.01 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.16 (m, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-氟基-N-異丙基苯甲醯胺(36e ) 在室溫下向130 (0.34 g，0.72 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加2-碘丙烷(0.1 ml，1.03 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (7 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之36e (0.13 g，54.17%)。m.p. 226.4-228.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.02 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.12 (t,J = 7 Hz, 6H), 1.25 (d,J = 7 Hz, 3H), 3.05 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-氟苯甲醯胺(37a ) 將131 (0.34 g，0.72 mmol)、10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)及MeOH (9 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到以得到呈褐色油狀之37a (0.17 g，80.95%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.20 (d,J = 7Hz, 6H), 3.14 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(37b ) 在室溫下向131 (0.37 g，0.79 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加碘甲烷(0.1 ml，1.61 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.6)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (7 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈白色固體狀之37b (0.14 g，58.33%)。m.p. 180.1-180.9。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.90 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.04 (d,J = 7 Hz, 3H), 3.00 (Sep,J = 1H), 3.29 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.31 (m, 1H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-氟苯甲醯胺(37c ) 在室溫下向131 (0.32 g，0.68 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加碘乙烷(0.1 ml，1.24 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (7 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈白色固體狀之37c (0.13 g，59.09%)。m.p. 209.9-211.3。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.91 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.16 (t,J = 7 Hz, 3H), 3.02 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.58 (6,J = 7 Hz, 1H), 4.00 (6,J = 7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.31 (m, 2H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-氟-N-丙基苯甲醯胺(37d ) 在室溫下向131 (0.36 g，0.77 mmol)、NaH (0.04 g，1毫莫耳)及DMF (4 ml)之混合物添加1-碘丙烷(0.1 ml，1.03 mmol) 2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (8 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.04 g，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之37d (0.15 g，57.69%)。m.p. 178.1-178.7。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 0.92 (m, 6H), 1.05 (d,J = 7 Hz 3H), 1.59 (m, 2H), 3.00 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(38a ) 向131 (0.8 g，2.3 mmol)、吡啶(2 ml)及DCM (8 ml)之混合物添加4-甲氧基苯磺醯氯(0.7 g，3.39 mmol)並在室溫下攪拌2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.6)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (15 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.10 g，0.09 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.2)純化有機層以得到以得到呈黑色固體狀之38a (0.51 g，65.38%)。m.p. 127.5-129.8。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.93 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.96 (qui,J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 9 Hz, 2H)。 N-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-氟苯磺醯胺(38b ) 向131 (0.45 g，1.30 mmol)、吡啶(2 ml)及DCM (8 ml)之混合物添加4-氟苯磺醯氯(0.4 g，2.06 mmol)並在室溫下攪拌2 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.5)純化以得到油狀產物，隨後將油狀產物溶解於MeOH (7 ml)中並在氫氣下添加10%鈀/活性碳(0.05 g，0.05 mmol)。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈褐色固體狀之38b (0.27 g，64.29%)。m.p. 168.3-169.1。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 0.94 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.98 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。 4-異丙基-6-(3,4,5-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(39a ) 回流3,4,5-三甲氧基苄基氯(0.8 g，3.69 mmol)、三苯膦(3 g，11.44 mmol)及甲苯(10 ml)之混合物隔夜。藉由己烷洗滌過濾反應物並獲取沈澱物且直接用於下一步驟中。攪拌46 (1 g，2.78 mmol)、NaH (0.15 g，3.75 mmol)及甲苯(15 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加之前的沈澱物隔夜。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取殘餘物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.6)純化以得到油狀產物並直接用於下一步驟中。將油狀產物、10%鈀/活性碳(0.1 g，0.09 mmol)及MeOH (6 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈無色油狀之39a (0.54 g，56.25%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.06 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.74 (s, 4H), 3.09 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.28 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.55 (s, 1H)。 4-異丙基-6-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(39b ) 使4-甲氧基苄基氯(0.6 g，3.83 mmol)、三苯膦(3 g，11.44 mmol)及甲苯(9 ml)之混合物回流隔夜。藉由己烷洗滌過濾反應物並獲取沈澱物且直接用於下一步驟中。攪拌46 (1 g，2.78 mmol)、NaH (0.15 g，3.75 mmol)及甲苯(15 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加之前的沈澱物隔夜。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取殘餘物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.7)純化以得到油狀產物並直接用於下一步驟中。將油狀產物、10%鈀/活性碳(0.1 g，0.09 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.2)純化有機層以得到以得到呈褐色油狀之39b (0.43 g，53.75%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 2.80 (m, 4H), 3.06 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.81 (m, 3H), 7.07 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。 4-(4-氟苯乙基)-6-異丙基苯-1,3-二醇(39c ) 回流4-氟苄基氯(0.5 g，3.47 mmol)、三苯膦(3 g，11.44 mmol)及甲苯(9 ml)之混合物隔夜。藉由己烷洗滌過濾反應物並獲取沈澱物且直接用於下一步驟中。攪拌46 (1 g，2.78 mmol)、NaH (0.15 g，3.75 mmol)及甲苯(15 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加之前的沈澱物隔夜。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取殘餘物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.6)純化以得到油狀產物並直接用於下一步驟中。將油狀產物、10%鈀/活性碳(0.1 g，0.09 mmol)及MeOH (7 ml)之混合物置於氫氣下。在室溫下攪拌反應物2 h。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.3)純化有機層以得到呈粉紅色固體狀之39c (0.39 g，51.31%)。m.p. 82.6-83.3。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (qui,J = 7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.09 (m, 2H)。 1-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)乙酮(139 ) 在室溫下將45 (3.00 g，9.04 mmol)、10%鈀/活性碳(0.4 g，0.38 mmol)及MeOH (15 ml)之混合物置於氫氣及40 psi下隔夜。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.5)純化有機層以得到油狀產物並直接用於下一步驟中。回流油狀產物、ZnCl2 (2.00 g，20 mmol)及乙酸(8 ml)之混合物隔夜。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.3)純化以得到呈油狀產物形式之139 (1.02 g，58.29%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.13 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 12.53 (s, 1H)。 1-(5-異丙基-2,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酮(140 ) 在室溫下向139 (1.02 g，5.25 mmol)、Cs2 CO3 (5 g，15.35 mmol)、KI (催化劑)及DMF (8 ml)之混合物添加4-甲氧基苄基氯(2 ml，14.75 mmol)隔夜。用6N NaOH (水溶液)淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.4)純化以得到呈黃色固體狀之140 (1.51 g，66.23%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.24 (qui,J = 7 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.74 (s, 1H)。 (E )-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(5-異丙基-2,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(143 ) 攪拌140 (1.00 g，2.30 mmol)、1N NaOH (5 ml)、MeOH (8 ml)及DCM (3 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加3,4-二甲氧基苯甲醛(0.6 g，3.61 mmol)隔夜。用水淬滅，並用CH2 Cl2 (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.2)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之143 (0.68 g，50.75%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.22 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.28 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 4.5 Hz, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.76 (m, 3H), 6.90 (m, 4H), 7.33 (m, 4H), 7.52 (d,J = 16 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 16 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)。 (E )-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-(5-異丙基-2,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(144 ) 攪拌140 (1.00 g，2.30 mmol)、1N NaOH (6 ml)、MeOH (9 ml)及DCM (3 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加2,5-二甲氧基苯甲醛(0.6 g，3.61 mmol)隔夜。用水淬滅，並用CH2 Cl2 (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.2)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之144 (0.70 g，52.24%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.25 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.31 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.66 (d,J = 16 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (d,J = 16 Hz, 1H)。 (E )-1-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40a ) 在0℃下向143 (0.6 g，1.03 mmol)及DCM (20 ml)之混合物添加氯化鈦(IV) (0.3 ml，2.73 mmol) 1 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:3，Rf = 0.3)純化以得到呈黃色固體狀之40a (0.19 g，54.29%)。m.p. 177.2- 178.1。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.27 (d,J = 7.5 Hz, 6H), 3.20 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 1H ), 7.32 (m, 1H), 7.37 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 15 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H)。 (E )-1-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(40b ) 在0℃下向144 (0.72 g，1.24 mmol)及DCM (25 ml)之混合物添加氯化鈦(IV) (0.3 ml，2.73 mmol) 1 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:2，Rf = 0.4)純化以得到呈橙色固體狀之40b (0.2 g，47.62%)。m.p. 140.3- 142.1。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.28 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.17 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (d,J = 3 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 8.10 (d,J = 16 Hz, 1H), 13.29 (s, 1H)。 2,4-二羥基-5-異丙基苯甲醛(145 ) 在室溫下將45 (3.00 g，9.04 mmol)、10%鈀/活性碳(0.4 g，0.38 mmol)及MeOH (15 ml)之混合物置於氫氣及40 psi下隔夜。藉由甲醇洗滌經由矽藻土填充來移除10%鈀/活性碳。在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.2)純化有機層以得到油狀產物並直接用於下一步驟中。在0℃下攪拌POCl3 (4 ml，42.91 mmol)及DMF (3.5 ml，45.40 mmol)之混合物10 min，隨後添加溶解於DMF (4 ml)中之油狀產物。在室溫下攪拌反應物隔夜。用6N NaOH (水溶液)淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到黃色產物。殘餘物不經進一步純化以得到呈黃色固體狀之145 (0.91 g，55.82%)。1 H-NMR (500MHz, MeOD): δ 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.16 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)。 5-異丙基-2,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(146 ) 在室溫下向145 (1 g，5.56 mmol)、K2 CO3 (2 g，14.47 mmol)、KI (催化劑)及DMF (8 ml)之混合物添加4-甲氧基苄基氯(2 ml，14.75 mmol)隔夜。用6N NaOH (水溶液)淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.4)純化以得到呈黃色固體狀之146 (1.49 g，63.67%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.23 (Sex,J = 7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.31 (d,J = 8.5 Hz, 4H), 7.72 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 (E )-3-(2,4-雙(苄氧基)-5-異丙基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(148 ) 攪拌1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮(0.6 g，2.86 mmol)、1N NaOH (5 ml)及MeOH (10 ml)之混合物10 min，隨後在室溫下添加146 (0.8 g，1.90 mmol)隔夜。用水淬滅，並用CH2 Cl2 (30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮以得到無色油狀產物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:4，Rf = 0.2)純化殘餘物以得到呈橙色固體狀之148 (0.50 g，43.10%)。1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.22 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.28 (hept,J = 7 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 2Hz, 9H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (m, 4H), 7.17 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 15.5 Hz, 1H)。 (E )-3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(41 ) 在0℃下向148 (0.66 g，1.07 mmol)及DCM (25 ml)之混合物添加氯化鈦(IV) (0.3 ml，2.73 mmol) 1 h。用水淬滅，並用乙酸乙酯(30 ml×3)萃取反應物。收集有機層並經無水MgSO4 乾燥，在真空中濃縮且藉由矽膠層析法(乙酸乙酯:正己烷= 1:1，Rf = 0.3)純化以得到呈紅色固體狀之41 (0.19 g，47.50%)。m.p. 114.8-115.9.1 H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 1.19 (d,J = 7 Hz, 6H), 3.13 (Sep,J = 7 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 2.5 Hz, 9H), 6.32 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 15.5 Hz, 1H)。 化合物G-9 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 1.25 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.39-1.42 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 4H), 2.12 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 4H), 7.75 (s, 1H)。LRMSm /z ：計算值480.49，實驗值480.2 (M+Na)。 化合物G-10 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 0.82 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.30-1.38 (m, 4H), 1.63-1.69 (m, 4H), 2.10 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.7 Hz, 1H)。LRMSm /z ：計算值494.52，實驗值494.2 (M+Na)。 化合物G-11 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 0.82 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.20 (t,J = 6.3Hz, 3H), 1.38-1.39 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.10 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.7 Hz, 1H)。LRMSm /z ：計算值508.55，實驗值508.2 (M+Na)。 化合物G-12 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 0.85 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.18 (d,J = 6.9Hz, 6H), 1.36 (m, 4H), 1.61-1.63 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 3H), 2.34 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 8.7 Hz, 1H)。 化合物G-13 1 H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.18 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.22-1.28 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.93 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 10.33 (s, 1H)。LRMSm /z ：計算值480.49，實驗值480.1 (M+Na)。 化合物G-14 1 H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.77 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (bs, 8H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.24 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.64 (s,1H), 9.72 (s,1H), 9.78 (s,1H), 10.31 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)。LRMSm /z ：計算值494.52，實驗值494.2 (M+Na)。 化合物G-15 1 H NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.75 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (bs, 9H), 1.42-1.53 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.24 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.83 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。LRMSm /z ：計算值508.55，實驗值508.2 (M+Na)。 化合物G-16 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 1.25 (d,J = 6.9 Hz, 7H), 1.29-1.34 (m, 4H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H) 2.02-2.04 (m, 2H), 2.44 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.8 Hz, 7H)。LRMSm /z ：計算值480.49，實驗值480.2 (M+Na)。 化合物G-17 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 0.82 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 2.11 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.11 (d,J = 9 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.7 Hz, 1H)。(尚未發送樣品質量) 化合物G-18 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 0.76 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.25-1.32 (m, 6H), 1.54-1.65 (m, 4H), 2.04 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 1H)。實例 2：用式(I)化合物活體外抑制HSP90 使用上述SRB分析來評估實例1中所製備之某些式(I)化合物。 展示於下表1中的為式(I)化合物在抑制肺A549、結腸直腸HCT116、肝Hep3B、***MDA-MB-231、***PC3、口腔KB及HUVEC細胞增殖時之抗增殖活性。 表1.針對人類癌細胞株及HUVEC細胞之活體外活性GI50 (µM) 使用上述HSP90 ATP結合分析及SRB分析來評估若干種經測試化合物及兩種參考HSP90抑制劑，即BIIB021及坦螺旋黴素(Tanespimycin) (亦即17-AAG)。 在經測試化合物當中，化合物18b、19b、20b、20c及20g展示針對肺A549、結腸HCT116、肝Hep3B、***MDA-MB-231癌細胞株之較高抗增殖活性，如以下表2中所展示。此等五種化合物均呈現比17-AAG更佳的HSP90酶抑制活性及比對BIIB021更佳的針對A549細胞株之細胞活性。出乎意料地，與HCT116中之17-AAG相比，化合物18b顯示抗增殖活性的4倍改良。另外，化合物18b展現治療指數為12.4 (藉由GI50 (HUVEC)/GI50 (A549)量測)之較高安全餘裕。化合物18b亦展示針對白血病HL60、淋巴母細胞MOLT4及骨髓K562之較高抗增殖活性。 表2.合成HSP90抑制劑之活體外活性 針對癌細胞之抗增殖活性 a TI：藉由GI50 (HUVEC)/GI50 (A549)量測之治療指數； b HSP90 IC50 ：酶抑制； c nd：無資料。 為確認HSP90之抑制，執行西方墨點法分析以評估在用化合物18b、20b及20g處理之HCT-116腫瘤細胞中之HSP90客戶蛋白(亦即，EGFR、Akt、CDK-4及HSP70)的含量。處理後24小時獲得全部細胞萃取物。觀測到所有經測試化合物均有效，使得大量消耗所檢測之客戶蛋白且引發確認HSP90之抑制的伴隨蛋白HSP70之表現量增加。 此等結果指示式(I)化合物在抑制HSP90方面具有較高活性。實例 3 ：式(I)化合物之活體內效能 進行活體內研究以評估式(I)化合物在遏制人類結腸HCT116異種移植模型中之腫瘤生長方面的效能。 如以下表3中所展示，在五種經測試化合物當中，化合物18b及20g展示在人類結腸HCT116異種移植模型(n = 7-8)中經由經口投與(100 mg/kg，每天)而分別具有74.3%及83.9%之腫瘤生長抑制(TGI)值的顯著抗癌活性。化合物20g與化合物18b相比造成10.4%體重減輕且展現更小的治療指數。另外，化合物18b與其他經測試化合物相比出乎意料地展現劑量依賴性腫瘤生長抑制，250 mg/kg之最高的最大耐受劑量(MTD)為及10之較高治療指數。 表3.HSP90抑制劑在HCT116異種移植模型(n = 7-8)中之抗腫瘤活性。 a TGI：腫瘤生長抑制。 b MTD：最大耐受劑量。 c TI：治療指數。將TI定義為最大耐受劑量(MTD)與最小有效劑量(MED)之比率。 亦經由每天經口投與在人類肺NSCLC A549癌症異種移植模型中來評估化合物18b。出乎意料地，此化合物以25 mg/kg、50 mg/kg及100 mg/kg之劑量下分別抑制腫瘤生長(TGI為46.7%、46.9%及50.9%)，且無顯著體重減輕。 此等結果指示式(I)化合物在遏制腫瘤生長方面具有較高活體內效能。實例 4 ：評估式(I)化合物之藥物動力學特性 進行藥物動力學研究以評估式(I)化合物之藥物動力學特性。提出藥物動力學以研究人類及動物中之藥物的吸收、分佈、生物轉化及消除(Rescigno A, Segre G. Drug and Tracer Kinetics. Blaisdell, Waltham (Mass) 1966)。 評估五種式(I)化合物(亦即，化合物18b、19b、20b、20c及20g)在大鼠中之藥物動力學特徵。參見下表4。觀測到化合物18b在以20 mg/kg經口給藥時展現約27.7小時之較長半衰期、約64 ml/min/kg之較低清除率、約1310 ng/mL×hr之較高AUC及25%之良好經口生物可用性。 表4.HSP90抑制劑在大鼠中之藥物動力學特徵。 此等結果指示式(I)化合物具有適用於經口投與之良好藥物動力學特性。其他實施例 本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可由服務相同、等效或類似目的之替代性特徵替換。因此，除非另外明確說明，否則所揭示之各特徵僅為一系列等效或類似通用特徵之一個實例。 根據以上描述，熟習此項技術者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦處於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI670261B_C0001
    其中X為CO、SO2、CH2、NRa或鍵，Ra為H或C1-6烷基；Y為N、CH2、CO或SO2；Z為苯基或雜芳基，該雜芳基為選自由以下組成之群：
    Figure TWI670261B_C0002
    、
    Figure TWI670261B_C0003
    Figure TWI670261B_C0004
    、
    Figure TWI670261B_C0005
    、
    Figure TWI670261B_C0006
    或
    Figure TWI670261B_C0007
    ；R1及R2中之每一者獨立地為OH或NH2；R3為C1-6烷基或鹵素；R4為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷基胺或C1-6烷基醇；且當Z為苯基時，R5為CF3、CN、NO2、NR6R7、-NHCO(CH2)nCONHOH、-CONH(CH2)nCONHOH、CONHOH、CO2NH2、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基或雜芳基；或當Z為雜芳基時，R5為H、鹵素、CF3、CN、NR6R7、-NHCO(CH2)nCONHOH、-CONH(CH2)nCONHOH、CONHOH、CH2NR6R7、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R6及R7中之每一者獨立地為H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基或雜芳基；或R6連同Z及鍵結至R6及R7之氮原子一起形成稠合雙環；n為5至7；芳基係選自由以下組成之群：苯基、伸苯基、萘基、伸萘基、芘基、蒽基及菲基；及雜芳基係選自由以下組成之群：呋喃基、伸呋喃基、茀基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基及吲哚基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中之每一者為OH且R3為異丙基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CO且Y為N。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為苯基且R5為-NHCO(CH2)nCONHOH或-CONH(CH2)nCONHOH，或Z為
    Figure TWI670261B_C0008
    或
    Figure TWI670261B_C0009
    。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為選自由以下組成之群的雜芳基：
    Figure TWI670261B_C0010
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為苯基且R5為-NHCO(CH2)nCONHOH或-CONH(CH2)nCONHOH。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
    Figure TWI670261B_C0011
    或且R7為C1-6烷基。
  8. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為或
    Figure TWI670261B_C0014
    。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
    Figure TWI670261B_C0015
    、或
    Figure TWI670261B_C0017
    且R4為C1-6烷基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為以下化合物中之一者：
    Figure TWI670261B_C0018
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CO，Y為N，且Z為選自由以下組成之群的雜芳基：
    Figure TWI670261B_C0019
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為或
    Figure TWI670261B_C0021
    。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
    Figure TWI670261B_C0022
    、或
    Figure TWI670261B_C0024
    且R4為C1-6烷基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CO、NRa或鍵，且Y為CO或SO2。
  15. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物的用途，其係用於製備治療與HSP90相關之醫學病症的藥物。
  17. 如請求項16之用途，其中該醫學病症為癌症。
  18. 如請求項17之用途，其中該癌症為乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
  19. 如請求項16之用途，其中該藥物係經口投與。
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