JP2006036781A - プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 プラバスタチンラクトン及びエピプラバの随伴が少ない高純度プラバスタチンナトリウム、および酸処理と塩基処理による、プラバスタチンナトリウムの単離及び精製方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、プラバスタチンラクトン及び、プラバスタチンのC-6エピマーであるエピプラバ、を実質的に含まないプラバスタチンナトリウムを提供する。本発明は更に、その様な実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを製造するための、工業的な規模で実施され得る方法を提供する。
プラバスタチンが単離される酵素的ヒドロキシル化培養液は、コンパクチンの工業的な規模での培養について知られている任意な水性の培養液であってもよく、そのような方法は米国特許第5,942,423号及び第4,346,227号に記載されている。好ましくは、酵素的ヒドロキシル化は、コンパクチン及びデキストロースの栄養混合物を含む、生きているステプトミセス(Steptomyces)の培養液を用いて実施される。
プラバスタチンは、一連の抽出及び逆抽出段階によって、比較的高度に濃縮された有機溶液中での水性培養液から最初に単離される。
プラバスタチンナトリウムはまた、プラバスタチンナトリウムの水溶液の凍結乾燥によって単離されうる。
以下の例は、本発明の態様のいくつかにおけるその実施を例示するが、当該例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。他の態様は、明細書及び実施例を考慮することによって当業者に理解される。実施例を含む明細書は単に模範であることを考慮しており、本発明の精神及び範囲は特許請求の範囲によって示唆されることを意図する。
例1. プラバスタチンの精製
培養液(100 L)を硫酸の添加によって約2.5〜約5.0に酸性化した。酸性化した培養液を酢酸i−ブチル(3×50 L)で抽出した。酢酸i−ブチル抽出物の収率は、培養液の内部標準に対して校正したHPLC解析によって95%であることが明らかとなった。一緒にした酢酸i-ブチル層を、続いて濃水酸化アンモニウムの添加によって約pH7.5〜約pH11.0となった水(35 L)を用いて抽出した。
水/アセトン/アセトニトリル混合物からの再結晶化を省略したことを除き、例1の手順に従い、プラバスタチンナトリウムは、プラバスタチンナトリウムの濃縮水溶液の凍結乾燥によって約99%の純度及び約72%の収率で得られた。
プラバスタチンアンモニウム塩の結晶化を1回繰り返すことによってプラバスタチンアンモニウム塩を更に精製したことを除き、例1の手順に従い、プラバスタチンナトリウムが約99.8%の純度及び68.4%の収率で得られた。
プラバスタチンアンモニウム塩の結晶化を2回繰り返すことによってプラバスタチンアンモニウム塩を更に精製したことを除き、例1の手順に従い、プラバスタチンナトリウムは約99.6%の純度及び53%の収率で得られた。
例1の手順に従い、培養液(100 L)を硫酸の添加によって約2.5〜約5.0のpHに酸性化した。酸性化した培養液を酢酸i−ブチル(3×50 L)で抽出した。一緒にした酢酸i−ブチル層を、濃水酸化アンモニウムの添加によって約pH 7.5〜約pH 11.0のpHに塩基性化した水(35 L)で抽出した。
水性抽出物を再び酸性化し、そして例1で行った様に更に濃縮された溶液を得るために酢酸i−ブチルで抽出する代わりに、水性の抽出物を減圧下で140g/Lに濃縮した。生じた濃縮溶液は、続いて1M HClの添加によって約pH 4.0〜約pH 7.5のpHに酸性化された。
例1の手順に従い、プラバスタチンナトリウム塩は、HPLCによって測定した場合に、64%の、出発時の培養によって生成された活性物質からの全収率及び99.8%の純度で、1/15の水/アセトン混合物から結晶化された。
例5の最初の2つの段落の方法に従い、濃縮された水性の抽出物(140 g/L)が得られた。濃縮された水性の抽出物は等分に分割された。
例1の手順に従い、プラバスタチンアンモニウム塩が培養液から単離されたが、活性物質は溶解され、そしてアンモニアガスで沈澱した後に結晶化された。
濃縮した、プラバスタチンの酢酸i−ブチル溶液(6500 L)を活性炭(6.5kg)で脱色した。続いて、この溶液を濾過して活性炭を除去し、そしてガス注入口を備えた容器に移した。溶液は183.2 kgの活性物質を含んでいた。
プラバスタチンアンモニウム塩は、例1の手順に従いアンモニアガスを用いて沈澱した。
プラバスタチンアンモニウム塩は、塩化アンモニウム(412 kg)を容器に加えることにより結晶化した。塩化アンモニウムは、30〜32℃で、31部で5時間加えられた。懸濁液は24〜26℃で1時間撹拌された。結晶を濾過し、酢酸i−ブチル中で懸濁し、そして濾過して、次に酢酸i−ブチル:アセトン(2:1)中で懸濁し、そして濾過し、続いてアセトン中で懸濁して濾過した。結晶は、アセトンで洗浄した後に減圧下で乾燥された。
当該方法により、I=238nmでUV検出するHPLCによって決定した場合に約93%の純度であるプラバスタチンアンモニウム塩が生成した。
例1の手順に従い、プラバスタチンアンモニウム塩を培養液から単離したが、結晶化が、アンモニアガスによる沈澱の代わりに使用された。
濃縮した、プラバスタチンの酢酸i−ブチル溶液(4150 ml)を活性炭(4.15 g)で脱色した。この溶液を濾過して活性炭を除去し、そしてフラスコに移した。
水(300 ml)を酢酸i−ブチル溶液に加えた。pHを濃アンモニア溶液(27 ml)を用いて9.36に調節した。
本方法により、HPLCによって決定した場合に約95%の純度のプラバスタチンアンモニウム塩が生成した。結晶化された活性物質は42.7 gであった。
活性物質(10 g)を、水(60 ml):アセトン(6ml):酢酸イソブチル(6ml)の混合物中に35〜40℃で溶解した。この溶液を30〜32℃に冷却した。塩化アンモニウム(22 g)が、この溶液中に更に量を増して5時間加えられた。
懸濁物を24〜36℃に冷却し、そしてそれを1時間撹拌し、続いてプラバスタチンアンモニウム塩を濾過し、酢酸イソブチル、続いてアセトンで洗浄した。
プラバスタチンアンモニウム塩を40℃で乾燥した。収率は96%であった。純度は97%であった。
例8の手順に従い、プラバスタチンアンモニウム塩を約93%の純度で生成した。
活性物質(10g)を水(60 ml):アセトン(6 ml)、酢酸イソブチル(6ml)混合物中に35〜40℃で溶解した。この溶液を30〜32℃に冷却した。塩化ナトリウム(11.4 g)をこの溶液中に更に量を増して3時間加えた。
プラバスタチンナトリウム塩を濾過し、酢酸イソブチル、次にアセトンで洗浄し、続いてそれを40℃で乾燥した。
収率は77%であった。純度は97%であった。
例8の手順に従い、プラバスタチンアンモニウム塩を約93%の純度で生成した。
活性物質(10 g)を水(60 ml):アセトン(6ml):酢酸イソブチル(6ml)混合物中で35〜40℃で溶解した。この溶液を30〜32℃に冷却した。塩化リチウム(9.3 g)を結晶化の塩折のために使用した。
濾過したプラバスタチンリチウム塩を酢酸イソブチルで洗浄し、そして乾燥させた。
プラバスタチンリチウム塩は96%の純度において、89%の収率で得られた。
Claims (61)
- 0.5重量%未満のプラバスタチンラクトンが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.2重量%未満のエピプラバが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.5重量%未満のプラバスタチンラクトン及び0.2重量%未満のエピプラバが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.2重量%未満のプラバスタチンラクトンが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.1重量%未満のエピプラバが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.2重量%未満のプラバスタチンラクトン及び0.1重量%未満のエピプラバが混入している、プラバスタチンナトリウム。
- 0.5%未満のプラバスタチンラクトンを含んで成るプラバスタチンナトリウム製剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬組成物。
- 請求項8に記載の医薬組成物を含んで成る医薬投与形。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬投与形。
- 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式:CH3CO2R(式中、Rは3〜4個の炭素を有するアルキル基である)を有する有機溶剤を使用することを特徴とする方法。
- 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式:CH3CO2R(式中、Rは3〜4個の炭素を有するアルキル基である)を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
- 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式:CH3CO2R(式中、Rは3〜4個の炭素を有するアルキル基である)を有する有機溶剤を使用し、そして塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
- 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式:CH3CO2R(式中、Rは3〜4個の炭素を有するアルキル基である)を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程及び塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
- 前記酸として無機酸を使用し、前記不純物の減少を不純物の分解により行い、その際のpHが2〜5である、請求項12又は14に記載の方法。
- Rがn−プロピル基又はn−ブチル基である、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不純物を分解により減少させる、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 発酵液からプラバスタチン又はそのナトリウム塩を単離する方法であって、
発酵液中にプラバスタチンを生成せしめ;そして
前記の発酵液から、ギ酸C2−C4アルキル又はC2−C4カルボン酸のC1−C4アルキルエステルの少なくとも1種類から本質的に成る溶剤を使用して、プラバスタチン又はそのナトリウム塩を抽出する、ことを含んで成る方法。 - 前記溶剤が、酢酸C3又はC4アルキルである、請求項18に記載の方法。
- 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項18又は19に記載の方法。
- 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸及び塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩にプラバスタチンラクトンが実質的に含まれない、請求項18〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.5重量%未満である、請求項22又は23に記載の方法。
- 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.2重量%未満である、請求項22又は23に記載の方法。
- 不純物を分解により減少させる、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 工業的に生産されたプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物であって、
当該組成物は、前記プラバスタチンナトリウムに対して、0.1重量%以下のエピプラバを含んで成り、そして
当該組成物は、
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出し、ここで前記抽出工程において、式:CH3CO2R(式中、Rは3〜4個の炭素を有するアルキル基である)を有する有機溶剤を使用し;
酸を用いて不純物を減少せしめ;
塩基を用いて不純物を減少せしめ;そして
結晶化せしめる;
工程の組合せにより得られうる、
ことを特徴とする組成物。 - 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項27に記載の組成物。
- Rがn−プロピル基またはn−ブチル基である、請求項27又は28に記載の組成物。
- 前記酸が硫酸である、請求項27〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が2〜5である、請求項27〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 塩基を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項32に記載の方法。
- 酸を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。
- 前記酸が硫酸である、請求項34に記載の方法。
- 前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が2〜5である、請求項34又は35に記載の方法。
- 不純物を分解により減少せしめる、請求項32〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 0.5重量%未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 0.2重量%未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 0.5重量%未満のプラバスタチンラクトン及び0.2重量%未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 0.2重量%未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 0.1重量%未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 0.2重量%未満のプラバスタチンラクトン及び0.1重量%未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 次の段階:
a)プラバスタチンの濃縮有機溶液を形成し、
b)そのアンモニウム塩としてプラバスタチンを沈殿し、
c)再結晶化によって当該アンモニウム塩を精製し、
d)当該アンモニウム塩をプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
e)プラバスタチンナトリウム単離すること、
を含んで成る方法によって製造される、プラバスタチンラクトンの随伴量が0.5重量%未満であり、エピプラバの随伴量が0.2重量%未満であるプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。 - プラバスタチンの濃縮有機溶液が水性の培養液を第一の有機溶媒で抽出し、プラバスタチンを約8.0〜約9.5のpHの水溶液でプラバスタチンを逆抽出し、塩基性溶液を2.0〜3.7のpHに酸性化し、そして酸性化した水溶液を第二の有機溶媒で抽出してプラバスタチンの濃縮有機溶液を形成する、請求項44に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 第一と第二の有機溶媒が酢酸イソブチルである、請求項45に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- アンモニウム塩が少なくとも1回の結晶化によって、水と逆溶媒の混合物から精製される、請求項44に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 逆溶媒が酢酸イソブチル及びアセトンから成る群から選択される、請求項47に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 塩化アンモニウム塩が水と逆溶媒の混合物に添加され、アンモニウム塩の結晶化を誘導する、請求項47に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- アンモニウム塩が、酸性又はキレート型のイオン交換樹脂を用いて置き換えられる、請求項44に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- プラバスタチンナトリウムが再結晶化によって単離される、請求項44に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- プラバスタチンナトリウムが凍結乾燥によって単離される、請求項44に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 前記組成物が工業的に製造される、請求項27に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
- 次の段階:
a)プラバスタチンの有機溶液を形成し、
b)プラバスタチン塩として固体プラバスタチンを得、
c)再結晶化によって当該プラバスタチン塩を精製し、
d)当該アンモニウム塩のカチオンをプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
e)プラバスタチンラクトン及びエピプラバを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムを単離すること、
を含んで成る固体プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 前記プラバスタチンの有機溶液が、プラバスタチンの濃縮された有機溶液である、請求項54に記載の方法。
- 前記プラバスタチン塩のカチオンがアミンである、請求項54に記載の方法。
- 前記アミンが、アンモニウム、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンから成る群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記プラバスタチン塩のカチオンが、アルカリ金属カチオンである、請求項54に記載の方法。
- 前記アルカリ金属カチオンが、リチウム、ナトリウム及びカリウムからなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 固体プラバスタチンナトリウムが結晶の形態である、請求項54に記載の方法。
- 固体プラバスタチンナトリウムが非晶質沈澱の形態である、請求項54に記載の方法。
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