JP4813841B2 - プラバスタチンナトリウムの製造方法 - Google Patents
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特表2003−516959号には、プラバスタチンナトリウムの多形体フォームの製造方法が開示されている。例えば、特表2003−516959号の例8には、酢酸エチルを用いてプラバスタチンナトリウムの結晶化を行なう方法が開示されている。しかしながら、この例では、結晶化にあたり、5gのプラバスタチンナトリウムを250mlの酢酸エチルで希釈する。このように、酢酸エチルを用いてプラバスタチンナトリウムの再結晶を行なう際に、プラバスタチンナトリウムを酢酸エチルに溶解させるためには、通常、大容量の酢酸エチルが必要である。特に、プラバスタチンナトリウムの工業的生産を行なう上では、使用する有機溶媒の量を低減することにより、効率良い製造方法の開発が求められている。
本発明のプラバスタチンナトリウムの製造方法は、(a)粗製プラバスタチンおよび/またはその塩と、酢酸エチルとの混合物を調製する工程、(b)エタノールおよび水の混合液に前記混合物を溶解させて、溶液を調製する工程、(c)前記溶液のpHを9以上に調整した後、ナトリウムイオンの存在下でプラバスタチンナトリウムを析出させる工程を含む。以下、各工程について詳細に説明する。
工程(a)は、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩と、酢酸エチルとの混合物を調製する工程を含む。
工程(a)ではまず、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩を原料として使用する。本発明において、「粗製プラバスタチン」とは、微生物発酵により製造されたプラバスタチンをいう。また、本発明において「粗製プラバスタチンの塩」としては、特に限定されないが、プラバスタチンの化学的に許容しうる塩であることが好ましく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
次に、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩と、酢酸エチルとの混合物を調製する。ここで、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩を酢酸エチルに懸濁させることにより、流動状の前記混合物を調製することができる。例えば、この混合物において、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の大部分が酢酸エチルに溶解せずに、酢酸エチル中に分散させる。より具体的には、粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の結晶の大部分が、固体状態を保持したまま酢酸エチル中で膨潤していることが好ましい。
工程(b)は、エタノールおよび水の混合液に、上記工程(a)で調製した混合物を溶解させて、溶液を調製する工程を含む。
工程(c)は、前記溶液のpHを9以上に調整した後、ナトリウムイオンの存在下(すなわち、前記溶液中にナトリウムイオンが存在する条件下)でプラバスタチンナトリウムを析出させる工程を含む。この工程によれば、結晶化により精製されたプラバスタチンナトリウムを得ることができる。
本発明の製造方法により得られたプラバスタチンナトリウムは医薬品組成物として、家族性コレステロール血症、高脂血症の治療に使用することができる。
次に、本発明を実施例および比較例に基づき、さらに詳細に説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例において、被測定物質のHPLC装置、吸光度、旋光度、およびpHは以下の機器を用いて測定された。
HPLC装置:waters 2690, 996 (waters製)
旋光度:SEPA-200 ((株)堀場製作所製)
pH:F-52 ((株)堀場製作所製)
3.2.1.粗製プラバスタチンおよびその塩の混合物の製造
Penicillium Citrinumを用いてグルコースを培養してコンパクチンを製造し、次いで、水酸基導入菌株(Mucor Hiemalis)を用いて、コンパクチン0.07%を含有する培養液2000L中で25℃にてpH6〜7の条件下で40時間培養を行なった(例えば、「岸田他,薬学雑誌,111(9),469−487(1991)」参照)。
まず、得られた粗製プラバスタチンおよびその塩の混合物500gを酢酸エチル1000mLに添加して、流動状の混合物を調製した。次に、この混合物にエタノールおよび水の混合液(エタノール:水=10:1)1000mLを添加して、40℃に加温し、1時間攪拌して、粗製プラバスタチンおよびその塩を完全に溶解させることにより、溶液を調製した。
実施例1と同様の方法にて、グルコースから粗製プラバスタチンおよびその塩の混合物の粉末(乾燥物)500gを得た。これに酢酸エチル1500mLを予め添加し、粗製プラバスタチンおよびその塩を物理的に微小化し、結晶が固結していない状態の混合物を得た。
実施例3,4では、酢酸エチルの添加から、溶液の調製、溶液のpH調整、および結晶析出までの操作(結晶化)をそれぞれ3回,4回繰り返した以外は、実施例2と同様の操作を行なうことにより、プラバスタチンナトリウムを白色の結晶状粉末として得た。
実施例5では、使用する混合液におけるエタノールと水との割合(容積比)がそれぞれ、エタノール:水=4:1,5:1,10:1,15:1,20:1である場合に、酢酸エチルの使用量を変えて、実施例1と同様の操作(結晶化1回)を行なった。
実施例6では、使用する混合液におけるエタノールと水との割合(容積比)がそれぞれ、エタノール:水=4:1,5:1,10:1,15:1,20:1である場合に、混合液の使用量を変えて、実施例1と同様の操作(結晶化1回)を行なった。
Claims (9)
- (a)微生物発酵により製造されてプラバスタチンの類縁物質を含む粗製プラバスタチンおよび/またはその塩と、酢酸エチルとの混合物を調製する工程、
(b)エタノールおよび水の混合液に前記混合物を溶解させて、溶液を調製する工程、および
(c)ナトリウムイオンを生じる塩基を前記溶液に溶解して該溶液のpHを9以上に調整した後、ナトリウムイオンの存在下でプラバスタチンナトリウムを析出させる工程を含む、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1において、
前記工程(a)は、前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩を前記酢酸エチルに懸濁させることにより、前記混合物を調製する工程を含む、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1または2において、
前記工程(a)において、前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記酢酸エチルの使用量が2〜6mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1または2において、
前記工程(a)において、前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記酢酸エチルの使用量が4〜6mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1ないし4のいずれかにおいて、
前記工程(b)において、前記混合液におけるエタノールに対する水の割合(容積比)が1/15〜1/5であり、かつ、前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記混合液の使用量が1〜6mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1ないし5のいずれかにおいて、
前記工程(b)において、前記混合液におけるエタノールに対する水の割合(容積比)が1/15〜1/5であり、かつ、前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記混合液の使用量が2〜4mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1ないし6のいずれかにおいて、
前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記混合液の使用量および前記酢酸エチルの使用量の合計が3〜10mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1ないし7のいずれかにおいて、
前記粗製プラバスタチンおよび/またはその塩の使用量1gに対して、前記混合液の使用量および前記酢酸エチルの使用量の合計が4〜9mlである、プラバスタチンナトリウムの製造方法。 - 請求項1ないし8のいずれかにおいて、
前記工程(a)〜(c)の後に、以下の工程(d)〜(f)の工程を1セットして、該セットを少なくとも1回行う、プラバスタチンナトリウムの製造方法。
(d)前工程により得られた析出したプラバスタチンナトリウムと、酢酸エチルとの混合物を調製する工程、
(e)エタノールおよび水の混合液に前記混合物を溶解させて、溶液を調製する工程、および
(f)ナトリウムイオンを生じる塩基を前記溶液に溶解して該溶液のpHを9以上に調整した後、ナトリウムイオンの存在下でプラバスタチンナトリウムを析出させる工程。
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