JP4343987B2 - スタチン化合物の単離精製方法 - Google Patents
スタチン化合物の単離精製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4343987B2 JP4343987B2 JP2008026632A JP2008026632A JP4343987B2 JP 4343987 B2 JP4343987 B2 JP 4343987B2 JP 2008026632 A JP2008026632 A JP 2008026632A JP 2008026632 A JP2008026632 A JP 2008026632A JP 4343987 B2 JP4343987 B2 JP 4343987B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pravastatin
- salt
- solution
- ammonium salt
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明の目的は、水溶性醗酵ブロスからスタチン化合物を単離する有効な方法を提供することである。具体的において本発明は、クロマトグラフによる分離を必要とせずプラバスタチン、コンパクチンおよびロバスタチンを精製するための工業的製造規模の方法を提供する。
本発明は、水溶性醗酵ブロスからプラバスタチン、コンパクチン、およびロバスタチンを単離するための方法である。本発明は、醗酵ブロスからプラバスタチンナトリウムの単離することで示される。しかしながら、上記方法を、微生物または酵素による方法で作成される他の化合物を精製するために使用できることが理解されよう。
プラバスタチンナトリウムは、米国特許第5,942,423および4,346,227で記載のようにコンパクチンの酵素による水酸化で合成される。プラバスタチンを単離できる水酸化されたブロスは、コンパクチンの工業的規模の醗酵として知られる任意水溶性ブロスでよい。上記ブロスは、醗酵の競合による中性または塩基性である場合、ブロスを約1と6の間のpH、好ましくは1と5.5の間、より好ましくは2と4の間のpHとなるように、酸が加えられる。使用できる酸は、塩酸、硫酸、トリフロロ酢酸、または他の任意のプロトン性酸、好ましくは水中1M溶液として1以下のpHを有するものを含んでいる。醗酵ブロスの酸性化は、ブロス中のプラバスタチンのカルボキシル塩を遊離酸におよび/またはラクトンに転換させる。
本発明の方法は、プラバスタチンの濃縮溶液を形成するステップ、上記濃縮溶液からプラバスタチンの塩を得るステップ、上記プラバスタチンの塩を精製するステップ、プラバスタチン塩をプラバスタチンナトリウム塩に塩転換させるステップ、およびプラバスタチンナトリウム塩を単離するステップを含んでいる。
プラバスタチンの精製
醗酵ブロス(100L)が、硫酸を付加することで約2.5から約5.0のpHに酸性化された。酸性化された醗酵ブロスをイソブチルアセテート(i-butyl acetate)(3x50L)で抽出した。イソブチルアセテート(i-butyl acetate)による抽出の収率は、上記ブロス中の内部基準に校正されたHPLC分析で95%にあることがわかった。HPLC条件(逆相):カラム:C18,粒子サイズ5μm、長さ150mm、直径4.6mm;移動相:45%メタノール/水、0.1%Et3N,0.1%氷酢酸;流量1.3mlmin-1;カラム温度25℃,注入容量10μl;内部基準エチルパラヒドロキシルベンゾエイト;検出:UVλ=238nmである。
実施例1の方法に従うが水/アセトン/アセトニトリルの混合液からの再結晶化を除いて、プラバスタチンナトリウムが、水中におけるプラバスタチンナトリウム濃縮溶液の凍結乾燥によって、純度約99%、収率約72%で得られた。実施例1と本試料の最終純度の比較では、プラバスタチンナトリウムの凍結乾燥よりむしろ再結晶化が、ある程度高い純度の生成物を生成することを実証した。
実施例1の方法に従って、プラバスタチンナトリウムが、該当する有機溶媒が塩転換処理(trans-salification process)に使用される時、表1に示される収率および純度で醗酵ブロスから単離された。
実施例1の方法に従うが、プラバスタチンアンモニウム塩の結晶化を一度繰り返すことにより、プラバスタチンアンモニウム塩をさらに精製すると、プラバスタチンナトリウムが、約99.6%の純度と、58.4%の収率で得られた。
実施例1の方法に従うが、プラバスタチンアンモニウム塩の結晶化を2度繰り返すことにより、プラバスタチンアンモニウム塩をさらに精製すると、プラバスタチンナトリウムが、約99.8%の純度と、53%の収率で得られた。
実施例1の方法に従い、醗酵ブロス(100L)を、硫酸を付加することでpHを約2.5から約5.0に酸性化した。酸性化された醗酵ブロスをイソブチルアセテート(i-butyl acetate)(3x50L)で抽出した。次に組み合わされたイソブチルアセテート(i-butyl acetate)相を、濃縮された水酸化アンモニウムを加えることで、pH約7.5からpH約11.0のpHに塩基化された水(35L)で抽出した。
実施例1の方法に従うが、プラバスタチンナトリウム塩は、水/アセトン、1/15の混合液から結晶化され、HPLCで測定されたように醗酵開始活性物質の全収率64%、および純度99.6%である。
実施例9の方法に従うが、第2節の最初で、濃縮された水溶性抽出物(140g.L-1)が得られた。これらの濃縮された水溶性抽出物を、3等分に分割した。次に得られた濃縮溶液を、1MのHCl付加によってpH約4.0からpH約8.0のpHに酸性化した。次に実施例9の第3文節の方法し従い、塩化アンモニウムを表2の塩と代えて、プラバスタチン塩を上記部分のそれぞれから析出し、ナトリウム塩に転移した。
Claims (34)
- プラバスタチンの医薬として許容される塩の単離又は精製方法において、
(a)プラバスタチン塩の水溶液を用意し;そして
(b)工程(a)の前記溶液にアンモニウム塩を部分に分けて添加して飽和アンモニウム溶液からプラバスタチンアンモニウム塩の結晶を得る;
ことを含んでなり、
ここで、工程(a)におけるプラバスタチン塩の純度が94%であり、得られるプラバスタチンアンモニウム塩の純度が工程(a)におけるプラバスタチン塩の純度より高い、当該方法。 - プラバスタチンの医薬として許容される塩の単離又は精製方法において、
(a)プラバスタチン塩の水溶液を用意し;そして
(b)工程(a)の前記溶液と、抗溶媒及び部分に分けたアンモニウム塩とを一緒にして、飽和アンモニウム溶液からプラバスタチンアンモニウム塩の結晶を得る;
ことを含んでなり、
ここで、工程(a)におけるプラバスタチン塩の純度が94%であり、得られるプラバスタチンアンモニウム塩の純度が工程(a)におけるプラバスタチン塩の純度より高い、当該方法。 - 前記得られたプラバスタチンアンモニウム塩の結晶の純度が少なくとも98%である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記得られたプラバスタチンアンモニウム塩の結晶の純度が98%と99.3%との間である、請求項3に記載の方法。
- 前記得られたプラバスタチンアンモニウム塩の結晶の純度が少なくとも99.3%である、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の前記プラバスタチン塩がプラバスタチンアンモニウム塩である、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(a)の前記プラバスタチンアンモニウム塩が、
(i)プラバスタチンを含む有機溶液を用意し;そして
(ii)工程(i)の前記溶液をアンモニア、アンモニウム塩、アミン、アミンの塩又はこれらの組合せと一緒にする;
ことにより得られる、請求項6に記載の方法。 - 工程(ii)において、アンモニウム塩が、アンモニア、アミン、金属塩又はこれらの組合せと共に添加される、請求項7に記載の方法。
- 工程(i)の前記有機溶液が、
(I)プラバスタチン塩を含む水溶液に酸を添加し;そして
(II)工程(I)の前記溶液を有機溶媒により抽出する;
ことにより得られる、請求項7に記載の方法。 - 工程(I)の前記水溶液が、プラバスタチンを含む有機溶液を塩基性水溶液により抽出することにより得られる、請求項9に記載の方法。
- 前記添加されるアンモニウム塩が塩化アンモニウムである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記塩化アンモニウムが4時間〜6時間に亘って、分けて添加される、請求項11に記載の方法。
- 前記結晶化が、−10℃と60℃との間の温度で行われる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記抗溶媒が、アセトン、アセトニトリル、酢酸アルキル、イソブタノール、エタノール及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記抗溶媒が、アセトン、酢酸イソブチル、イソブタノール及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 工程(a)の前記水溶液が、プラバスタチンを含む有機溶液を塩基性水溶液を用いて抽出することにより得られる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せを用いて形成される、請求項16に記載の方法。
- 前記塩基性水溶液が7.0〜13.7のpHを有する、請求項16に記載の方法。
- プラバスタチンを含有する前記有機溶液が、
(i)微生物により生産されたプラバスタチンを含む水性発酵液を用意し;そして
(ii)有機溶媒を用いて、前記発酵液からプラバスタチンを抽出する;
ことにより得られる、請求項10又は16に記載の方法。 - 前記有機溶媒が、ギ酸C2−C4アルキル、及びC2−C4カルボン酸のC1−C4アルキルエステルから選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、及びこれらの組合せから選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸イソブチルである、請求項21に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、及びこれらの組合せである、請求項21に記載の方法。
- 工程(i)の前記発酵液に酸を添加することにより不純物を減少させることを更に含んでなる、請求項19に記載の方法。
- 酸を添加した後の発酵液のpHが1〜6である、請求項24に記載の方法。
- 酸を添加した後の発酵液のpHが2.5〜5.06である、請求項25に記載の方法。
- 前記酸が硫酸である、請求項24に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩の添加の前に、下記の工程:
(i)プラバスタチン塩の水溶液に塩基を添加し;
(ii)前記溶液を10分〜200分間維持し;そして
(iii )前記溶液に酸を添加する;
が行われる、請求項1又は2に記載の方法。 - 工程(i)における前記添加される塩基が水酸化ナトリウムである、請求項28に記載の方法。
- 工程(i)における前記塩基の添加前の前記水溶液のpHが7〜13である、請求項29に記載の方法。
- 工程(ii)において、前記溶液を10℃〜50℃の温度に維持する、請求項28に記載の方法。
- 工程(iii )において添加される前記酸が硫酸である、請求項28に記載の方法。
- 工程(iii )における前記酸の添加の後の前記溶液のpHが4〜9である、請求項28に記載の方法。
- 不純物が分解により減少される、請求項16、24又は28に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16805699P | 1999-11-30 | 1999-11-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005304900A Division JP2006055174A (ja) | 1999-11-30 | 2005-10-19 | 塩析によるスタチン化合物の単離精製方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008109948A JP2008109948A (ja) | 2008-05-15 |
JP4343987B2 true JP4343987B2 (ja) | 2009-10-14 |
Family
ID=22609918
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001541501A Expired - Fee Related JP3881240B2 (ja) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
JP2004206262A Pending JP2004350687A (ja) | 1999-11-30 | 2004-07-13 | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
JP2005304900A Withdrawn JP2006055174A (ja) | 1999-11-30 | 2005-10-19 | 塩析によるスタチン化合物の単離精製方法 |
JP2006141646A Pending JP2006273861A (ja) | 1999-11-30 | 2006-05-22 | 高純度スタチンナトリウム |
JP2008026632A Expired - Fee Related JP4343987B2 (ja) | 1999-11-30 | 2008-02-06 | スタチン化合物の単離精製方法 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001541501A Expired - Fee Related JP3881240B2 (ja) | 1999-11-30 | 2000-11-28 | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
JP2004206262A Pending JP2004350687A (ja) | 1999-11-30 | 2004-07-13 | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
JP2005304900A Withdrawn JP2006055174A (ja) | 1999-11-30 | 2005-10-19 | 塩析によるスタチン化合物の単離精製方法 |
JP2006141646A Pending JP2006273861A (ja) | 1999-11-30 | 2006-05-22 | 高純度スタチンナトリウム |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6444452B1 (ja) |
EP (1) | EP1265604B1 (ja) |
JP (5) | JP3881240B2 (ja) |
KR (1) | KR20030026920A (ja) |
CN (2) | CN1433305A (ja) |
AT (2) | ATE382344T1 (ja) |
AU (1) | AU1804601A (ja) |
CA (1) | CA2393057C (ja) |
CY (1) | CY1105925T1 (ja) |
DE (3) | DE60037687D1 (ja) |
DK (1) | DK1265604T3 (ja) |
ES (2) | ES2273737T3 (ja) |
HR (1) | HRP20020454A2 (ja) |
HU (1) | HUP0204012A3 (ja) |
MX (1) | MXPA02005283A (ja) |
PL (1) | PL364918A1 (ja) |
PT (1) | PT1265604E (ja) |
RU (1) | RU2002114072A (ja) |
SK (1) | SK7342002A3 (ja) |
WO (1) | WO2001039768A1 (ja) |
YU (1) | YU39102A (ja) |
ZA (1) | ZA200203912B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
RU2002114072A (ru) * | 1999-11-30 | 2004-07-20 | Биогал Джиоджисзерджиар РТ (HU) | Способ выделения соединений статина из ферментационного бульона |
CA2394200C (en) * | 1999-12-14 | 2006-10-03 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel forms of pravastatin sodium |
US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
CZ20031166A3 (cs) * | 2000-10-05 | 2004-04-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi |
JP2002121172A (ja) * | 2000-10-16 | 2002-04-23 | Sankyo Co Ltd | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法 |
DE10119718A1 (de) * | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung inhalierfähiger Arzneistoffe, Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und nach diesem Verfahren hergestellter Arzneistoff |
JP2003026634A (ja) * | 2001-07-17 | 2003-01-29 | Mercian Corp | プラバスタチンナトリウム塩の製造方法 |
US6716615B2 (en) | 2002-02-27 | 2004-04-06 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase |
KR100540761B1 (ko) * | 2002-08-09 | 2006-01-16 | 코바이오텍 (주) | 프라바스타틴 나트륨의 제조방법 |
EP1477471A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-17 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., Ltd. | Process for purifying pravastin sodium from a fermentation broth |
PT1641447E (pt) * | 2003-11-24 | 2008-12-10 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Método de purificação da pravastatina |
SI1697383T1 (sl) * | 2003-12-05 | 2014-09-30 | Biocon Limited | Postopek za čiščenje takrolimusa |
WO2006046130A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pravastatin |
WO2006086680A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Methods of making pravastatin sodium |
JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
DE102006028817A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Evonik Degussa Gmbh | Aufarbeitung von Reaktionslösungen aus Ganzzell-Biotransformationen |
WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
US20110130450A1 (en) * | 2008-04-02 | 2011-06-02 | Aad Johannes Bouman | Pravastatin extraction |
IN2009MU00380A (ja) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4319039A (en) * | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
ATE69602T1 (de) * | 1985-09-13 | 1991-12-15 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
US4857547A (en) * | 1988-01-07 | 1989-08-15 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4857522A (en) * | 1988-03-21 | 1989-08-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis |
US5180589A (en) * | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
US5099035A (en) * | 1989-02-27 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
US5140012A (en) * | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
US5616595A (en) | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
US5942423A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
AU6726398A (en) * | 1997-02-20 | 1998-09-09 | Gist-Brocades B.V. | Nitrogen feed in statin fermentation |
WO1999010499A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Dsm N.V. | Statin production by fermentation |
SI9800046A (sl) * | 1998-02-18 | 1999-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti |
SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
US6682913B1 (en) * | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
WO2000046175A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
HUP9902352A1 (hu) | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
RU2002114072A (ru) * | 1999-11-30 | 2004-07-20 | Биогал Джиоджисзерджиар РТ (HU) | Способ выделения соединений статина из ферментационного бульона |
CZ20031166A3 (cs) * | 2000-10-05 | 2004-04-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi |
-
2000
- 2000-11-28 RU RU2002114072/13A patent/RU2002114072A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 ES ES00980834T patent/ES2273737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 HU HU0204012A patent/HUP0204012A3/hu unknown
- 2000-11-28 PT PT00980834T patent/PT1265604E/pt unknown
- 2000-11-28 JP JP2001541501A patent/JP3881240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 DE DE60037687T patent/DE60037687D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 PL PL00364918A patent/PL364918A1/xx unknown
- 2000-11-28 CA CA002393057A patent/CA2393057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 CN CN00818725A patent/CN1433305A/zh active Pending
- 2000-11-28 AU AU18046/01A patent/AU1804601A/en not_active Abandoned
- 2000-11-28 DE DE04010770T patent/DE04010770T1/de active Pending
- 2000-11-28 EP EP00980834A patent/EP1265604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-28 SK SK734-2002A patent/SK7342002A3/sk unknown
- 2000-11-28 AT AT04010770T patent/ATE382344T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 AT AT00980834T patent/ATE342717T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 US US09/723,711 patent/US6444452B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 ES ES04010770T patent/ES2239937T1/es active Pending
- 2000-11-28 KR KR1020027006920A patent/KR20030026920A/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 DK DK00980834T patent/DK1265604T3/da active
- 2000-11-28 WO PCT/US2000/032391 patent/WO2001039768A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-28 MX MXPA02005283A patent/MXPA02005283A/es unknown
- 2000-11-28 CN CNA2005100739122A patent/CN1754872A/zh active Pending
- 2000-11-28 YU YU39102A patent/YU39102A/sh unknown
- 2000-11-28 DE DE60031447T patent/DE60031447T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-16 ZA ZA200203912A patent/ZA200203912B/en unknown
- 2002-05-23 HR HR20020454A patent/HRP20020454A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 US US10/200,149 patent/US6689590B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-05 US US10/700,567 patent/US20040115781A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-13 JP JP2004206262A patent/JP2004350687A/ja active Pending
-
2005
- 2005-10-19 JP JP2005304900A patent/JP2006055174A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-05-22 JP JP2006141646A patent/JP2006273861A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-15 CY CY20071100052T patent/CY1105925T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-06 JP JP2008026632A patent/JP4343987B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4343987B2 (ja) | スタチン化合物の単離精製方法 | |
JP2015212300A (ja) | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 | |
RU2265665C2 (ru) | Способ очистки ферментационного бульона | |
JP3236282B1 (ja) | プラバスタチンを精製する方法 | |
EP1481674B1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
JP2009161542A (ja) | プラバスタチンの精製方法 | |
EP1798214A1 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
US6936731B2 (en) | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same | |
ZA200302968B (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt. | |
US20050003499A1 (en) | Ion-exchange filtration of fermentation broth |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080307 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080422 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080718 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080724 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081022 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20081022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090217 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090518 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090609 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090709 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120717 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |