ES2289563T3 - Derivados de piperazinil-quinolina utiles para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que: R1 representa hidrógeno, -alquil C1-6, -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8, -alcoxi C2-4-alquilo C1-4, -alquil C1-4-arilo, -alquil C1-4-heteroarilo o -alquil C0-4-heterociclilo, o R1 está unido a R2 formando un grupo (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4; pudiendo estar dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R1 opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, amino o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; m representa un número entero de 1 a 4, tal que, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R2 pueden en cambio unirse para formar un grupo CH2, (CH2)2 o (CH2)3; R3, R4 y R5 representan independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6 o un grupo -CONR6R7; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R6 y R7 junto con elnitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno; n representa un número entero de 1 a 3; p representa 1 ó 2; J representa CH2, CO, CF2, CH(OR8), NR9, SO, O o S; R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; A representa un grupo -aril, -heteroaril, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-arilo o - heteroaril-heteroarilo; pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C1-6, aril-alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfoniloxi, alquil C1-6-sulfonilalquilo C1-6, arilsulfonilo,arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonamido, alquil C1-6-amido, alquil C1-6-sulfonamidoalquilo C1-6, alquil C1-6- amidoalquilo C1-6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C1-6, arilcarboxamidoalquilo C1-6, aroilo, aroilalquilo C1-6, arilalcanoilo C1-6 o un grupo CONR10R11 o SO2NR10R11, en los que R10 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno; o sus solvatos.
Description
Derivados de
piperazinil-quinolina útiles para el tratamiento de
transtornos del SNC.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
quinolina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para
su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
El documento JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber
Co) describe una serie de derivados de quinolina sustituidos útiles
como elementos conversores de la longitud de onda. El documento WO
00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de compuestos de
quinolina y quinoxalina para usar como agonistas de
GLP-1. El documento US 2003/013708 describe
derivados de quinolina como antagonistas de 5HT_{1B} y
5HT_{1D}.
Se ha encontrado ahora que una clase
estructuralmente nueva de compuestos poseen también afinidad por el
receptor 5-HT_{6}. Por tanto, la presente
invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquil
C_{1-6}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-8}, -alcoxi
C_{2-4}-alquilo
C_{1-4}, -alquil
C_{1-4}-arilo, -alquil
C_{1-4}-heteroarilo o -alquil
C_{0-4}-heterociclilo, o R^{1}
está unido a R^{2} formando un grupo (CH_{2})_{2},
(CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};
pudiendo estar dichos grupos alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{1}
opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
m representa un número entero de 1 a 4, tal que,
cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2} pueden
en cambio unirse para formar un grupo CH_{2},
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3},
-CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un
grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{6} y R^{7}
junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
J representa CH_{2}, CO, CF_{2},
CH(OR^{8}), NR^{9}, SO, O o S;
R^{8} y R^{9} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A representa un grupo -aril, -heteroaril,
-aril-arilo, -aril-heteroarilo,
-heteroaril-arilo o
-heteroaril-heteroarilo;
pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo
de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó
3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se
seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6},
aril-alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-8}, cicloalquil
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}-sulfonilalquilo
C_{1-6}, arilsulfonilo arilsulfoniloxi,
arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonamido, alquil
C_{1-6}-amido, alquil
C_{1-6}-sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amidoalquilo
C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamidoalquilo C_{1-6},
arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo,
aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo
C_{1-6} o un grupo CONR^{10}R^{11} o
SO_{2}NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y R^{11}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
o sus
solvatos.
Los grupos alquilo, tanto solos o como parte de
otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos
alcoxi y alcanoilo se interpretarán de manera similar. Los restos
alquilo son más preferiblemente alquilo C_{1-4},
por ejemplo, metilo o etilo. El término 'halógeno' se utiliza aquí
para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo
seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" incluye anillos
sencillos y condensados por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" pretende
significar un anillo aromático monocíclico de 5-7
miembros o uno aromático bicíclico condensado de
8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de
dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo,
pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo,
pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados
de dichos anillos aromáticos condensados incluyen anillos
aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo,
indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo,
benzoisotiazolilo, benzoxadiozolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Los grupos heteroarilo, como se describe anteriormente, pueden
unirse al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o,
cuando esté presente, a un átomo de nitrógeno adecuado excepto que
se indique anteriormente otra cosa.
La expresión "heteroarilo que contiene
nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heteroarilo,
según se definió anteriormente, que contiene un átomo de
nitrógeno.
Se apreciará que donde los grupos arilo o
heteroarilo mencionados anteriormente tengan más de un sustituyente,
dichos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo, por
ejemplo, un grupo carboxilo y amina pueden unirse para formar un
grupo amida.
El término "heterociclilo" pretende
significar un anillo alifático monocíclico saturado o parcialmente
saturado de 4 a 7 miembros o un anillo alifático saturado o
parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno condensado con un
anillo benceno o heteroarilo monocíclico. Los ejemplos adecuados de
tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo, azepanilo,
dihidroimidazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo y
tetrahidrofuranilo. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos
benzocondensados incluyen dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidrobenzazepinilo y
tetrahidroisoquinolinilo.
La expresión "heterociclilo que contiene
nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo,
según se definió anteriormente, que contiene un átomo de
nitrógeno.
Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno,
metilo, etilo, isopropilo, isobutilo o
2,2-dimetilpropilo. Más preferiblemente, R^{1}
representa hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno.
Preferiblemente R^{2} representa hidrógeno, metilo (por ejemplo
3-metilo, 2-metilo,
3,3-dimetilo o 2,5-dimetilo) o está
unido a R^{1} formando un grupo (CH_{2})_{3}. Más
preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno o metilo (por
ejemplo, 3-metilo), en especial hidrógeno.
Preferiblemente R^{3} representa hidrógeno,
metilo (por ejemplo 6-metilo) o halógeno (por
ejemplo 7-cloro). Más preferiblemente, R^{3}
representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} representan
independientemente hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno.
Preferiblemente, n representa 1.
Preferiblemente, m y p representan
independientemente 1 ó 2, más preferiblemente m y p representan
ambos 1.
En una realización preferida, m representa 2 y
ambos grupos R^{2} están unidos formando un grupo CH_{2} que
une C-2 y C-5 del anillo de
piperazina.
Preferiblemente, J representa CH_{2}, O, CO,
SO o S, más preferiblemente CH_{2}, CO u O, en especial CH_{2}
o CO, lo más preferible CH_{2}.
Preferiblemente, A represente -aril (por ejemplo
fenilo), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno
(por ejemplo cloro o -heteroaril (por ejemplo piridilo), más
preferiblemente A representa -aril (por ejemplo fenilo)
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo
3-cloro), en particular
3-clorofenilo.
Los compuestos preferidos según la invención
incluyen los ejemplos E1-E3 como se muestra a
continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sus
sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en
medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables, adecuadas, serán evidentes para los expertos en la
materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácido
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por
ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluensulfónico,
metansulfónico o naftalensulfónico. La presente invención incluye
dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no
estequiométricas posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
en forma cristalina o no cristalina, y, si es en forma cristalina,
opcionalmente pueden solvatarse, por ejemplo como el hidrato. Esta
invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos
(por ejemplo, hidratos) así como compuestos que contienen cantidades
variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diastereoisómeros
y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas
formas estereoisoméricas y sus mezclas que incluyen racematos. Las
diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras
por los métodos habituales, o cualquier isómero dado puede
obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención
también se extiende a cualesquiera formas tautómeras y sus
mezclas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho
procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} es como se
define para R^{1} o un grupo protector de N, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, p, J y A son como se han definido
antes y L^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como un
átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de bromo o yodo) o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi, y seguidamente cuando sea necesario,
retirar un grupo protector de N R^{1a}. El grupo protector
de N usado puede ser cualquier grupo convencional,por
ejemplo t-butiloxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo. Otros grupos protectores de N que se
pueden usar incluyen
metilo.
(b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido; y después opcionalmente
(c) interconvertir a otros compuestos de fórmula
(I) y/o formar una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable.
\newpage
El procedimiento (a) se puede llevar a cabo en
presencia de catalizador de paladio, níquel o cobre, por ejemplo,
una mezcla de una fuente de paladio tal como
Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como
(R)-, (S)- o
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) o
(2-diciclohexilfosfanilfenil)dimetilamina o
1,1'-bis-difenilfosfinoferroceno
junto con una base adecuada tal como t-butóxido sódico, en
un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano. El
procedimiento requiere de forma típica temperatura elevada y puede
llevarse a cabo de forma ventajosa usando un horno de
microondas.
En los procedimientos (a) y (b), pueden
encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su
retirada en T. W. Greene "Protective Groups in Organic
Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de
amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por
ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y
arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante
hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido, tal como ácido
clorhídrico) o de forma reductora (por ejemplo, la hidrogenolisis
de un grupo bencilo o la eliminación reductora de un grupo
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en
ácido acético), según sea apropiado. Otros grupos protectores de
amino adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se
puede separar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo
bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo
2,6-dimetoxibencilo unido a resina de Merrifield
(enlazador de Ellman), que se puede separar por hidrólisis
catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
Otro grupo protector de amina incluye metilo, que puede retirarse
usando métodos convencionales para la
N-desalquilación (por ejemplo, cloroformiato de
1-cloroetilo en condiciones básicas, seguido de
tratamiento con metanol).
El procedimiento (c) puede llevarse a cabo
usando procedimientos convencionales de interconversión tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación reductora,
alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila,
hidrólisis de éster o formación de enlace amida. Por ejemplo, la
N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{1} representa un grupo alquilo para dar un compuesto de fórmula
(I) en la que R^{1} representa hidrógeno, o reducción de un
compuesto de fórmula (I) en la que J representa un grupo CO para
dar un compuesto de fórmula (I) en la que J representa CH_{2} o
CH(OH). Se apreciará que dicha interconversión puede ser la
interconversión de derivados protegidos de fórmula (I) que puede
desprotegerse posteriormente después de la interconversión.
Además, el procedimiento (c) puede comprender,
por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la
que R^{1} representa hidrógeno, con un aldehído o cetona apropiado
en presencia de un agente reductor para generar un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{1} representa otro distinto de hidrógeno.
Esto se puede llevar a cabo usando un agente donante de hidruro tal
como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o una
forma de cianoborohidruro unida a resina en un disolvente alcohol
tal como etanol y en presencia de un ácido tal como ácido acético,
o en condiciones de hidrogenación catalítica. De forma alternativa,
dicha transformación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa hidrógeno,
con un compuesto de fórmula R^{1}-L, en la que
R^{1} es como se ha definido antes y L representa un grupo lábil
tal como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) o grupo
metilsulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base adecuada
como carbonato potásico o trietilamina usando un disolvente
apropiado tal como N,N-dimetilformamida o un alcanol
C_{1-4}.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J
representa O se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y L^{1} son como se definen antes y L^{2} representa
un grupo lábil tal como yodo o trifluorometilsulfonilo, con un
compuesto de fórmula A-OH en la que A es como se ha
definido antes, en presencia de una sal de metal adecuada. Dicha
reacción se puede llevar a cabo ventajosamente en presencia de una
sal de cobre (I) tal como fenilacetiluro de cobre (I), opcionalmente
usando un exceso del compuesto de fórmula A-OH, en
un disolvente adecuado como piridina a temperatura elevada, por
ejemplo, a temperatura de
reflujo.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) en la que J
representa CH_{2} se pueden preparar por reacción de un compuesto
de fórmula (IV)^{a}
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y L^{1} son como se han definido antes y L^{2a}
representa un átomo de halógeno tal como bromo o preferiblemente
yodo, con un haluro de alquil magnesio (por ejemplo cloruro de
isopropilmagnesio) en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, seguido por la inactivación del haluro de
3-quinolinilmagnesio resultante con un compuesto de
fórmula A-CHO en la que A es como se ha definido
antes, y la posterior reducción con un agente reductor adecuado tal
como yodotrimetilsilano en un disolvente apropiado como
acetonitrilo. Para la etapa de reducción final, el
yodotrimetilsilano se puede generar opcionalmente in situ a
partir de clorotrimetilsilano y una fuente de yodo tal como yoduro
sódico, y la reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada,
por ejemplo 150ºC, opcionalmente usando radiación de
microondas.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J
representa CO se pueden preparar mediante reacción de un compuesto
de fórmula (IV)^{a}, como se ha definido antes, con un
haluro de alquilmagnesio (por ejemplo cloruro de isopropilmagnesio)
en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, seguido por
reacción del haluro de 3-quinolinilmagnesio
resultante con un compuesto de fórmula
A-C(=O)L^{3} en la que A es como se ha
definido antes y L^{3} representa un grupo lábil tal como
halógeno (por ejemplo un átomo de cloro) o
N-metil-O-metilhidroxiamino. Cuando L^{3}
representa un átomo de cloro, la reacción se puede llevar a cabo
ventajosamente por tratamiento del haluro de
3-quinolinilmagnesio con una sal de metal adecuada
tal como cianuro de cobre (I) antes de la adición del compuesto de
fórmula A-C(=O)L^{3}. Dicho procedimiento
se lleva a cabo de forma típica por debajo de la temperatura
ambiente, por ejemplo -40ºC.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J
representa S se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (IV), como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
A-SH, en la que A es como se ha definido antes, en
presencia de una base como hidruro sódico o fosfato potásico en un
disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida anhidra o
etilenglicol, de forma ventajosa en presencia de una sal de cobre
(I) como catalizador, por ejemplo, yoduro de cobre (I) o complejo
de trifluorometilsulfonato de cobre (I) y benceno.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J
representa SO se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (IV), como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula
A-SH del mismo modo descrito antes, seguido por
tratamiento del tioéter resultante con un agente oxidante adecuado
tal como peroxiftalato de monomagnesio, ácido
3-cloroperbenzoico, ácido peracético o
monopersulfato potásico.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que L^{2}
representa halógeno y los compuestos de fórmula (IV)^{a}
se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (V)
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y L^{1} son como se han definido antes con un
reaccionante halogenante apropiado, por ejemplo cuando L^{2} o
L^{2a} representa un átomo de yodo, un procedimiento apropiado
comprende la reacción del compuesto (V) con
N-yodosuccinimida en presencia de ácido acético a temperatura
elevada, por ejemplo 80ºC. Dicha reacción se puede llevar a cabo
ventajosamente usando ácido acético como
disolvente.
Los compuestos de fórmula (III) y (V) son
conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante métodos
análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar de forma convencional por reacción con el ácido o derivado
de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor
5-HT_{6} y se cree que son de uso potencial en el
tratamiento de ciertos trastornos de CNS tales como ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña,
trastornos de la memoria cognitiva (por ejemplo enfermedad de
Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro
cognitivo leve), Enfermedad de Parkinson, ADHD (Trastorno de
Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad), trastornos del
sueño (incluyendo trastornos del ritmo Circadiano), trastornos de
alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
retirada del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia (en particular déficits cognitivos
de esquizofrenia), apoplejía y también trastornos asociados con
traumatismo de la médula espinal y/o lesiones en la cabeza tal como
hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención
sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI
(gastrointestinales) tales como IBS (síndrome del intestino
irritable). Los compuestos de la invención se espera también que se
usen en el tratamiento de la obesidad.
Así, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en particular en
el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En
particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el
tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer,
disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad,
deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en
esquizofrenia y apoplejía.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
Los antagonistas 5-HT_{6}
tienen el potencial de poder aumentar la frecuencia neuronal
polisialilada basal e inducida por aprendizaje en regiones
cerebrales tales como el lóbulo temporal medio de la rata y el
hipocampo asociado, como se describe en el documento WO 03/066056.
Así, según un aspecto adicional de la presente invención, se
proporciona un método de promover el crecimiento neuronal dentro del
sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la etapa de
administrar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en
terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica
de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente
invención proporciona además una composición farmacéutica, que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, normalmente se adapta para
administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o para infusión o
supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden
contener excipientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos,
disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se
pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la
práctica farmacéutica clásica.
Los preparados líquidos orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de usar. Dichos preparados líquidos pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden ser incluso aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y
colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de
la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usados, puede estar suspendido, o bien disuelto en el
vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede
disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de
cargarse en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera
ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes o agentes de tamponamiento. Para
intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar
después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma
manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar
de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a
óxido de etileno antes de ser suspendido en un vehículo estéril. De
manera ventajosa, en la composición se incluye un tensioactivo o
agente humectante para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se usa en el
tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de
la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del
peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como
regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a
1000 mg, más habitualmente de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40
mg; y dichas dosis unitarias se administrarán preferiblemente, una
vez al día, aunque pueda necesitarse administración más de una vez
al día; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o
varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
Descripción
1
Se añadió N-yodosuccinimida (67,9 g, 0,30
mmol) en porciones a una solución agitada de
8-cloroquinolina (49 g, 0,30 mmol) (J. Org. Chem.,
1987, 52, 1673-80) en ácido acético (300 ml)
a 70ºC en argon. La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 18 h y
después se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver en
diclorometano (600 ml) y se lavó la solución sucesivamente con
solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (2 x 300 ml) y solución
acuosa al 10% de hidrogenocarbonato sódico (2 x 300 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido. El sólido se
recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto del
epígrafe (D1) como un sólido amarillo (42 g, 0,145 mol, 48%). El
residuo de la recristalización se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con un gradiente de tolueno/acetona
proporcionando una segunda tanda del producto (18 g, rendimiento
total
69%).
69%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,49 (1H, t, J =
8,1Hz), 7,65 (1H, dd, J =1,4Hz, 8,3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,3Hz,
7,4Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,15 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{9}H_{5}ClIN requiere
289, 291; encontrado 290,292 (MH^{+}).
Descripción
2
Se añadió gota a gota durante 0,25 horas cloruro
de iso-propil magnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano)
(3,76 ml, 7,5 mmol) a una solución agitada de
8-cloro-3-yodoquinolina
(D1) (2,0 g, 6,9 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) a -40ºC en
argon. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 0,5
horas, se añadió gota a gota durante 10 minutos
3-clorobenzaldehído (0,77 ml, 6,8 mmol). Se dejó
calentar la solución hasta temperatura ambiente durante 1 hora y
luego se inactivó mediante la adición de una solución saturada de
cloruro sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (D2) como un
sólido bruto (1,84 g, 6,0 mmol, 88%) que se usó directamente en la
etapa siguiente (véase D3).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 2,54 (1H, d, J =
3,5Hz), 6,06 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,29 (3H, s ancho),
7,43-7,51 (2H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 1,3Hz,
8,2Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,5Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,6Hz),
8,99 (1H, d, J = 1,6Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{11}Cl_{2}NO
requiere 303, 305; encontrado 304, 306 (MH^{+}).
Descripción
3
Se calentó en un tubo sellado en horno de
microondas a 150ºC durante 35 minutos una suspensión agitada de
(3-clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanol
(D2) (1,4 g, 4,6 mmol), cloruro de trimetilsililo (3,5 ml, 28 mmol)
y yoduro sódico (4,2 g, 28 mmol) en acetonitrilo (28 ml). La mezcla
se filtró y el sólido se lavó con diclorometano (5 ml) y éter
dietílico (5 ml). El filtrado y las aguas de lavado se concentraron
a vacío hasta un sólido marrón oscuro, que se volvió a disolver en
diclorometano (75 ml) y se lavó la solución con solución acuosa al
10% de sulfito sódico (75 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno
dando el compuesto del epígrafe (D3) como un sólido amarillo pálido
(1,04 g, 3,6 mmol, 78%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,49 (1H, t, J =
8,1Hz), 7,65 (1H, dd, J =1,4Hz, 8,3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,3Hz,
7,4Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,15 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{11}Cl_{2}N
requiere 287, 289; encontrado 288, 290 (MH^{+}).
\newpage
Descripción
4
Se calentó a 80ºC en argón durante 18 horas una
suspensión agitada de
8-cloro-3-[(3-clorofenil)metil]quinolina
(D3) (0,25 g, 0,87 mmol), 1-piperazincarboxilato de
1,1-dimetiletilo (0,228 g, 1,2 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,025 g,
0,027 mmol),
2-diciclohexifosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,03 g, 0,076 mmol) y terc-butóxido sódico (0,118 g, 1,23
mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (3,8 ml). La
mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano (50 ml) y
se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío hasta un aceite. El aceite se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno
dando el compuesto del epígrafe (D4) como un aceite (0,202 g, 0,46
mmol, 53%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (9H, s),
3,31-3,36 (4H, m), 3,73-3,77 (4H,
m), 4,12 (2H, s), 7,06-7,12 (2H, m),
7,20-7,27 (3H, m), 7,37-7,46 (2H,
m), 7,85 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,75 (1 H, d, J = 2,3Hz).
Espectro de masas:
C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{2} requiere 437, 439; encontrado 438,
440 (MH^{+}).
Descripción
5
Se añadió gota a gota durante 5 minutos cloruro
de iso-propilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano)
(2,85 ml, 5,7 mmol) a una solución agitada de
8-cloro-3-yodoquinolina
(D1) (1,5 g, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -40ºC en
argón. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 0,3
horas, se añadió cianuro de cobre (I) (0,47 g, 5,2 mmol) en
porciones durante 5 minutos. Toda la mezcla se dejó agitando a -40ºC
durante otros 10 minutos y luego se añadió gota a gota cloruro de
3-clorobenzoilo (1,0 g, 5,7 mmol). La temperatura
se mantuvo a -40ºC durante 0,5 h y luego se calentó la reacción
hasta 0ºC, temperatura a la que se inactivó mediante la adición de
una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío hasta dar un sólido.
El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de acetona/tolueno dando el compuesto del epígrafe
(D5) como un sólido blanco (0,95 g, 3,1 mmol, 60%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,52 (1 H, t, J =
7,8Hz), 7,60-7,75 (3H, m), 7,85-7,91
(2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,5Hz), 8,60 (1 H, d, J = 2,1
Hz), 9,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{9}Cl_{2}NO
requiere 301, 303; encontrado 302, 304 (MH^{+}).
Descripción
6
Se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 10
minutos en un horno de microondas una suspensión agitada de
(3-clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanona
(D5) (0,63 g, 2,1mmol), 1-piperazincarboxilato de
1,1-dimetiletilo (0,43 g, 2,3 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,058 g, 0,064
mmol),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,074 g, 0,19 mmol) y terc-butóxido sódico (0,22 g, 2,3
mmol) en tolueno desgasificado (3,5 ml). La mezcla de reacción
enfriada se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del epígrafe
(D6) como una espuma amarilla (0,37 g, 0,81 mmol, 39%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,51 (9H, s),
3,36-3,40 (4H, m), 3,76-3,80 (4H,
m), 7,49 (1 H, t, J = 7,8Hz), 7,55-7,66 (4H, m),
7,71-7,76 (1H, m), 7,84-7,86 (1H,
m), 8,54 (1H, d, J = 2,3Hz), 9,24 (1 H, d, J = 2,3Hz).
Espectro de masas:
C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{3} requiere 451, 453; encontrado 452,
454 (MH^{+}).
Descripción
7
Se calentó a reflujo durante 18 horas en argón
una suspensión agitada de fenol (0,35 g, 3,7 mmol) y fenilacetiluro
de cobre (I) (0,306 g, 1,9 mmol) en piridina seca (8 ml). Se añadió
entonces
8-cloro-3-yodoquinolina
(D1) (0,55 g, 1,9 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo otra vez
durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta dar
un residuo oleoso que se volvió a evaporar con tolueno (2 x 50 ml).
La goma resultante se disolvió en diclorometano (50 ml) y la
solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionando un aceite (0,19
g) con Rf 0,35 (eluyente de la tlc, acetato de etilo:hexano 1:9).
Este aceite se agitó con éter dietílico/hexano (1:1) (3 ml) dando
un sólido no deseado que se separó por filtración. El filtrado se
concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (D7)
como un aceite (0,12 g, 0,47 mmol, 25%).
\delta_{H} (CDCl_{3})
7,10-7,26 (3H, m), 7,39-7,51 (4H,
m), 7,58 (1H, dd, J = 1,3Hz, 8,3Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 1,3Hz,
7,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,7Hz).
Espectro de masas: C_{15}H_{10}CINO requiere
255, 257; encontrado 256, 258 (MH^{+}).
Descripción
8
Se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 10
minutos en un horno de microondas una suspensión agitada de
(8-cloro-3-(feniloxi)quinolina)
(D7) (0,115 g, 0,45 mmol), 1-piperazincarboxilato de
1,1-dimetiletilo (0,084 g, 0,45 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,012 g, 0,014
mmol),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,016 g, 0,041 mmol) y terc-butóxido sódico (0,043 g, 0,45
mmol) en tolueno desgasificado (2,5 ml). La mezcla de reacción
enfriada se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del epígrafe
(D8) como un aceite amarillo (0,09 g, 0,22 mmol, 49%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (9H, s),
3,33-3,36 (4H, m), 3,74-3,78 (4H,
m), 7,02-7,45 (8H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,74
(1H, d, J = 2,8Hz).
Espectro de masas:
C_{24}H_{27}N_{3}O_{3} requiere 405; encontrado 406
(MH^{+}).
Se calentó a 70ºC durante 3 h en argón una
solución agitada de
4-{3-[(3-clorofenil)metil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D4) (0,25 g, 0,57 mmol) en
1,4-dioxano (2,5 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M
(2,5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo
se disolvió en solución acuosa 0,2 M de hidróxido acuoso (15 ml) y
se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío hasta
dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/hidróxido
amónico (sg = 0,88) proporcionando la base libre correspondiente
(0,1 g) del compuesto del epígrafe (E1). El tratamiento de una
solución de este material en acetona con cloruro de hidrógeno 1 M
en éter dietílico proporcionó el compuesto del epígrafe (E1) (0,085
g, 0,23 mmol, 40%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO)
3,36 (4H, s ancho), 3,43 (4H, s ancho), 4,21 (2H, s),
7,24-7,41 (5H, m), 7,53-7,67 (2H,
m), 8,38 (1H, s ancho), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,11 (2H, s
ancho).
Espectro de masas: C_{20}H_{20}ClN_{3}
requiere 337, 339; encontrado 338, 340 (MH^{+}).
Se calentó a 80ºC durante 1,5 horas en argón una
solución agitada de
4-{3-[(3-clorofenil)carbonil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D6) (0,15 g, 0,33 mmol) en
1,4-dioxano (3 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (3
ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
agitó con acetona/éter dietílico (2:1) (10 ml) proporcionando el
compuesto del epígrafe (E2) como un sólido amarillo (0,126 g, 0,32
mmol, 98%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO)
3,37 (4H, s ancho), 3,60 (4H, s ancho), 7,41 (1H, d, J = 7,6Hz),
7,60-7,68 (2H, m), 7,79-7,87 (4H,
m), 8,75 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,21 (2H, s
ancho).
Espectro de masas: C_{20}H_{18}ClN_{3}O
requiere 351, 353; encontrado 352, 354 (MH^{+}).
Se calentó a 80ºC durante 2 horas en argón una
solución agitada de
4-[3-(feniloxi)-8-quinolinil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D8) (0,085 g, 0,21 mmol) en
1,4-dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (2
ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta dar un
residuo que se volvió a evaporar con tolueno (2 x 50 ml)
proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma (0,075 g,
0,22 mmol, 100%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO)
3,36 (4H, s ancho), 3,55 (4H, s ancho), 7,17-7,27
(4H, m), 7,44-7,69 (4H, m), 7,88 (1 H, d, J =
2,8Hz), 8,79 (1 H, d, J = 2,8Hz), 9,44 (2H, s ancho).
Espectro de masas: C_{19}H_{19}N_{3}O
requiere 305; encontrado 306 (MH^{+}).
Los compuestos pueden probarse siguiendo los
procedimientos descritos en el documento WO98/27081.
Los compuestos de los Ejemplos
E1-E3 se probaron y mostraron afinidad por el
receptor 5-HT_{6}, teniendo valores pKi de >
6,0 en receptores humanos 5-HT_{6} clonados. Más
en particular, los compuestos de los Ejemplos E1-E2
presentaron valores de pKi > 7,5.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquil
C_{1-6}, -alquil
C_{0-4}-cicloalquilo
C_{3-8}, -alcoxi
C_{2-4}-alquilo
C_{1-4}, -alquil
C_{1-4}-arilo, -alquil
C_{1-4}-heteroarilo o -alquil
C_{0-4}-heterociclilo, o R^{1}
está unido a R^{2} formando un grupo (CH_{2})_{2},
(CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};
pudiendo estar dichos grupos alquilo,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{1}
opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
m representa un número entero de 1 a 4, tal que,
cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2} pueden
en cambio unirse para formar un grupo CH_{2},
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3},
-CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un
grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{6} y R^{7}
junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
J representa CH_{2}, CO, CF_{2},
CH(OR^{8}), NR^{9}, SO, O o S;
R^{8} y R^{9} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A representa un grupo -aril, -heteroaril,
-aril-arilo, -aril-heteroarilo,
-heteroaril-arilo o
-heteroaril-heteroarilo;
pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo
de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó
3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se
seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6},
aril-alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}-sulfonilalquilo
C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonamido, alquil
C_{1-6}-amido, alquil
C_{1-6}-sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amidoalquilo
C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamidoalquilo C_{1-6},
arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo,
aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo
C_{1-6} o un grupo CONR^{10}R^{11} o
SO_{2}NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y R^{11}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo
heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
o sus
solvatos.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno o
metilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que R^{2} representa hidrógeno o
metilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que R^{3} representa hidrógeno, metilo
o halógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} representan
independientemente hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que J representa CH_{2}, CO o O.
7. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, en el que A representa -aril opcionalmente
sustituido con un átomo de halógeno.
8. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
la reivindicación 1, que es:
3-[(3-Clorofenil)metil]-8-(1-piperazinil)quinolina;
(3-Clorofenil)[8-(1-piperazinil)-3-quinolinil]metanona;
3-(Feniloxi)-8-(1-piperazinil)quinolina;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación
8, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1 o la reivindicación 8 para uso en terapia.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de depresión,
ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada
con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve,
esquizofrenia, deficiencias cognitivas en esquizofrenia y
apoplejía.
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