JP2016514703A - 置換インドール−5−オール誘導体及びそれらの治療適用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願61/852,309(2013年3月15日出願)の利益を主張し、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立して、N又は以下に記載された通りであり;
Rは:
(i)水素、アミノ、アルキルアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)K−Ar(Arは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して:
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル;及び
(2)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから選ばれる0ないし4個の二次置換基で置換されている。)
から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されており;
Kは、
a)O、S、SO、SO2;
b)(CH2)m(m=0〜3)、−O(CH2)p(p=1〜3)、−S(CH2)p(p=1〜3)、−N(CH2)p(p=1〜3)、−(CH2)pO(p=1〜3);
c)NR1
から選ばれ;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。)
(iv)式(Ia):
R2は、水素、C1−C4アルキル、オキソを示し;
R3が水素の場合にXがCHであるか;或いはX−R3がOであるか;或いはXがNであり、R3が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている。)の基を示す。)
の基から選ばれ;
R11及びR12は、独立して:水素、F、Cl、Br、CN、C1−C4アルキル、C1−C6アルコキシから選ばれ;
R13、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、CF2H、CFH2、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシから選ばれる。]
を有する化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
Rx及びRy−は独立してT−R4から選ばれるか、或いはRx及び−Ryは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個の環ヘテロ原子を有する不飽和又は部分不飽和の5〜7員の縮合環を形成し;Rx及びRyにより形成する上記の縮合環上の置換可能な任意の炭素は、オキソ又はT−R4で置換されており、Rx及びRyにより形成する上記の環上の置換可能な任意の窒素は、R5で置換されており;
Tは、原子価結合又はC1−4アルキリデン鎖であり;
R4は、−R6、−ハロ、−OR6、−C(=O)R6、−CO2R6、−COCOR6、−COCH2COR6、−NO2、−CN、−S(O)R6、−S(O)2R6、−SR6、−N(R5)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R6、−N(R7)COR6、−N(R7)CO2(置換されていてもよいC1−6脂肪族)、−N(R5)N(R5)2、−C=NN(R5)2、−C=N−OR6、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R6又は−OC(=O)N(R7)2から選ばれ;
各R6は、独立して、水素、或いはC1−6脂肪族、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環又は5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選ばれる置換されていてもよい基から選ばれ;
各R5は、独立して、−R7、−COR7、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R7)2又は−SO2R7から選ばれるか、或いは同じ窒素上の2つのR5が一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
各R7は、独立して、水素、又は置換されていてもよいC1−6 脂肪族基から選ばれるか、或いは同じ窒素上の2個のR7が、窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;
R8は、−R6、ハロ、−OR6、−C(=O)R6、−CO2R6、−COCOR6、−NO2、−CN、−S(O)R6、−SO2R6、−SR6、−N(R4)2、−CON(R5)2、−SO2N(R5)2、−OC(=O)R6、−N(R5)COR6、−N−(R5)CO2(置換されていてもよいC1−6脂肪族)、−N(R5)N(R5)2、−C=NN(R5)2、−C=N−OR6、−N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R5)SO2R6又は−OC(=O)N(R5)2から選ばれる。
Rは:
(i)水素、アミノ、アルキルアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)K−Ar(Arは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して:
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル;及び
(2)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから選ばれる0ないし4個の二次置換基で置換されている)から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されており、
Kは、
a)O、S、SO、SO2;
b)(CH2)m(m=0〜3)、−O(CH2)p(p=1〜3)、−S(CH2)p(p=1〜3)、−N(CH2)p(p=1〜3)、−(CH2)pO(p=1〜3);
c)NR1
から選ばれ;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。)
(iv)式(Ia):
R2は、水素、C1−C4アルキル、オキソを示し;
R3が水素の場合にXがCHであるか;或いはX−R3がOであるか;或いはXがNであり、R3が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている)の基を示す。)
の基から選ばれ;
Hetは、独立して:
(i)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
(iii)アリール
から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ;
インドールの置換基は以下の通りであり:
R11及びR12は、独立して:水素、F、Cl、Br、CN、C1−C4アルキル、C1−C6アルコキシから選ばれ;
R13、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシから選ばれる。]
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体若しくはそのプロドラッグに関する。
(i) 水素;
(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii) 1−4個の任意の置換基を有していてもよいアリール;
(iii) −C(=O)R6(R6は以下に記載されたもの)
から選ばれる。
実施形態(1)においては、式(I)
Rは:
(i)水素、アミノ、アルキルアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)K−Ar(Arは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して:
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル;及び
(2)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから選ばれる0ないし4個の二次置換基で置換されている。)
から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されており;
Kは、
a)O、S、SO、SO2;
b)(CH2)m(m=0〜3)、−O(CH2)p(p=1〜3)、−S(CH2)p(p=1〜3)、−N(CH2)p(p=1〜3)、−(CH2)pO(p=1〜3);
c)NR1
から選ばれ;
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。)
(iv)式(Ia):
R2は、水素、C1−C4アルキル、オキソを示し;
R3が水素である場合にXがCHであるか;或いはX−R3がOであるか;或いはXがNであり、R3が水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている)の基を示す。)
の基から選ばれ;
Hetは、独立して:
(i)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
(iii)アリール
から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ;
R11及びR12は、独立して:水素、F、Cl、Br、CN、C1−C4アルキル、C1−C6アルコキシから選ばれ;
R13、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシから選ばれる。]
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ
、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグを示す。
また、実施例10と同じ手順にて、化合物12〜44を化合物9から調製し、LC-MSで特徴づけた。
また、実施例53と同様の手順で、化合物52から化合物54〜73を調整し、LC-MSで特徴づけた。
また、実施例81と同様の手順で、化合物82〜85を化合物80から調製し、LC-MSで特徴づけた。
また、実施例87と同様の手順で、化合物88〜99を化合物86から調製し、LC-MSで特徴づけた。
また、実施例103と同じ手順で、化合物104〜109を化合物102から調製し、LC-MSで特徴づけた。
本実施例は、c−Srcキナーゼ、Aurora−Aキナーゼ、Flt3キナーゼ、Retキナーゼ及びTrkAキナーゼのアッセイで代表的な本発明の化合物の阻害特性を試験する(Daniele Fancelli et al, J. Med. Chem., 2006, 49 (24), pp 7247-7251を参照)。KinaseProfilerTMサービスアッセイプロトコル(ミリポア)を用いて、本発明の新規化合物のキナーゼ阻害活性を試験した。試験のためのバッファー組成物を:20mM MOPS、1mM EDTA、0.01%Brij−35、5%グリセロール、0.1%β−メルカプトエタノール、1mg/mL BSAとした。はじめに、試験化合物を所望の濃度でDMSOに溶解し、次いで連続的にキナーゼアッセイバッファーに希釈した。最終反応体積25μLで、Aurora−A(h)(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、200μM LRRASLG(Kemptide)、10mM 酢酸Mg及び[γ33P−ATP]でインキュベートする。反応はMgATPmixの添加により開始した。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3%リン酸溶液の添加により反応を停止した。次いで、10μLの反応を、P30フィルターマットにスポットし、50mMリン酸で5分間三回洗浄し、メタノールで一度洗浄し、乾燥させ、シンチレーションをカウントした。基質を含むがキナーゼを含まないウェル、及びホスホペプチド対照を含むウェルを用いて、0%及び100%のリン酸化値をそれぞれ設定した。
実施例81(化合物81)(本明細書では化合物「NTW−3475」とも称する)に記載の本発明の実施形態は、実施例128において全てのキナーゼの強力な阻害を示した。これを、さらなる試験のために選択した。
NTW−3475を、NCI60癌細胞株パネルの細胞株を用いて、その抗増殖性ポテンシャルについて試験した。
Ti>/=Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100
Ti<Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]x100
として計算する。
本実施例は、白血病のSCIDマウス異種移植片モデル、並びに子宮内膜癌、膵臓癌及び甲状腺癌のヌードマウス異種移植片モデルを用いてNTW−3475の抗腫瘍活性を評価する。また、NTW−3475の併用療法をマウス異種移植片で試験した。
実施例87に記載の本発明の実施形態(化合物87)(本明細書では化合物「NTW−3456」としても称する)は、実施例128のキナーゼ全ての強力な阻害を示した。これを、さらなる試験のために選択した。
NTW−3456を、NTW−3475を試験するために用いた60NCI癌細胞株のためのプロトコルを用いて、インビトロ増殖に対するその効果について試験した。
本実施例は、AML癌、CML癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、膵臓癌について、異種移植片モデル系におけるNTW−3456の抗腫瘍活性を試験する。
本実施例は、NTW−3456細胞及びNTW−3475細胞の生化学を試験する。
広範囲のキナーゼについてキナーゼ活性に対する化合物10及び11の効果を試験し、それを表3に示す。
開示された化合物は、広範囲のキナーゼに対して強力なキナーゼ阻害を示した(表4及び5)。
また、化合物53を、NCI60癌細胞株パネル由来の細胞株を用いてその抗増殖性ポテンシャルについて試験した。
Ti>/=Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]x100
Ti<Tzの濃度については、[(Ti−Tz)/Tz]x100
として計算する。
本実施例は、本発明から選択された化合物の増殖細胞の増殖阻害を示した。これを行うため、細胞を、0.4e6の細胞/mlの密度で新しいIscove増殖培地に播種し、対数期24時間で増殖させた。次いで、細胞を0.1e6細胞/mlでそれらの新しい各増殖培地に再懸濁し、384ウェル黒色透明底マイクロプレートに36ul/ウェルで播種した。初めに、試験化合物及び対照を所望の濃度でDMSOに溶解し、次いで、アッセイバッファーに段階希釈した。これらの溶液を加え、細胞を37℃で72時間インキュベートした。CellTiterBlue(プロメガcat#G7572)を、BeckmanFXに加えた。プレートを37℃のCO2インキュベーターに4時間戻し、次いで、蛍光をVictorプレートリーダーで測定した。データを、マイクロソフトExcelを用いて処理し、GI50値を、Prism(GraphPad Software,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて導いた。
本実施例は、雌SCIDマウスでのヒトK562慢性骨髄性白血病(CML)異種移植片モデルにおける化合物10及び11の抗腫瘍活性を示した。
本実施例は、TTヒト甲状腺癌異種移植片についてSCIDマウス異種移植片モデルを用いて化合物10、53及び88の抗腫瘍活性を評価する(図65〜69)。
第一の試験の目的は、雌SCIDマウスにおけるヒトMV411ヒト急性骨髄性白血病(AML)異種移植片モデルに対する新規多種キナーゼ阻害剤化合物11、68及び82の抗腫瘍活性を評価することであった。
第三の試験の目的は、無胸腺ヌードFaxn1マウスのヒトMIAPaCa−2膵臓癌異種移植片における新規多種キナーゼ阻害剤化合物10、11、12、53、68、82、83、88及び90の抗腫瘍活性を評価することであった。
化合物53のインビボ抗腫瘍効果を、ヌードマウスにおけるU251ヒトCNS腫瘍異種移植片モデルを用いて試験した(図16)。これは、皮下初期段階の試験であった(200mg未満の平均腫瘍ステージングサイズとして定義される)。化合物53又はビヒクル対照を、様々な日の間、異なる投与量で腹腔内注射投与した。化合物53は、Q2Dx3の投与スケジュールを用いた場合、60mg/kgの投与量で有意な抗腫瘍活性を示した(治療/対照(T/C)値が30日で40%)。化合物53は、この投与量にて最大体重喪失3.4%で良好な耐容性を示した。
化合物53のインビボ抗腫瘍効能は、ヌードマウスにおけるSC LOX IMVI黒色腫異種移植片モデルを用いて試験した(図76)。これは、皮下初期段階の試験であった(200mg未満の平均腫瘍ステージングサイズとして定義される)。化合物53又はビヒクル対照を、様々な日の間、異なる投与量で腹腔内注射投与した。化合物53は、QDx4の投与スケジュールを用いた場合、50mg/kgの投与量で有意な抗腫瘍活性を示した(治療/対照(T/C)値が13日で21%)。化合物53は、この投与量にて最大体重喪失10.3%で良好な耐容性を示した。
Claims (55)
- 式(I)
Rは:
(i)水素、アミノ、アルキルアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)K−Ar(Arは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれ、独立して:
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル;及び
(2)C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから選ばれる0ないし4個の二次置換基で置換されている)から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されており、
Kは、
a)O、S、SO、SO2;
b)(CH2)m(m=0〜3)、−O(CH2)p(p=1〜3)、−S(CH2)p(p=1〜3)、−N(CH2)p(p=1〜3)、−(CH2)pO(p=1〜3);
c)NR1
から選ばれ、
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。)
(iv)式(Ia):
R2は、水素、C1−C4アルキル、オキソを示し;
R3が水素である場合XがCHであるか;或いはX−R3がOであるか;或いはXがNであり、R3は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル(それぞれ、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている。)の基を示す。)
の基から選ばれ、
Hetは、独立して:
(i)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、
(iii)アリール
から選ばれる0ないし4個の置換基で置換されている任意の複素環から選ばれ;
R11及びR12は、独立して:水素、F、Cl、Br、CN、C1−C4アルキル、C1−C6アルコキシから選ばれ;
R13、R14及びR15は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシから選ばれる。]
の化合物、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ
、又はその医薬上許容される誘導体、又はそのプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項3に記載の組成物。
- 式:
- 請求項5に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項5に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項7に記載の組成物。
- 式:
- 請求項9に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項9に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項11に記載の組成物。
- 式:
- 請求項13に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項13に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項15に記載の組成物。
- 式:
- 請求項17に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項17に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項19に記載の組成物。
- 式:
- 請求項21に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項21に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項23に記載の組成物。
- 式:
- 請求項25に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項25に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項27に記載の組成物。
- 式:
- 請求項29に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項29に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項31に記載の組成物。
- 式:
- 請求項33に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項33に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項35に記載の組成物。
- 式:
- 請求項37に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項37に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項37に記載の組成物。
- 式:
- 請求項41に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項41に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項41に記載の組成物。
- 式:
- 請求項45に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマーの調製方法。
- 請求項45に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩、及びその単一のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む請求項45に記載の組成物。
- キナーゼを請求項1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41又は45の何れか1項に記載の化合物と接触させ、それによってキナーゼ活性を阻害することを含むキナーゼ活性の阻害方法。
- 腫瘍細胞を請求項1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41又は45の何れか1項に記載の化合物と接触させることを含む癌の治療方法。
- 異種移植片モデルにおける正味の腫瘍容積増加の50%減少をもたらす医薬組成物の濃度が、0.01ないし1.9μMである請求項50に記載の方法。
- 癌が、白血病、肺癌、結腸癌、CNS癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、前立腺癌又は乳癌である請求項50に記載の方法。
- 白血病が、慢性骨髄性白血病(CML)である請求項52に記載の方法。
- 癌の治療のための、請求項5、9、13、17、21、25、29、33、37、41又は45の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療のための医薬を製造するための請求項5、9、13、17、21、25、29、33、37、41又は45の何れか1項に記載の化合物の使用。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006501176A (ja) * | 2002-06-20 | 2006-01-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
WO2007035309A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20070254896A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-11-01 | Jeannene Butler | Substituted pyrimidine kinase inhibitors |
JP2008526759A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
JP2009514887A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
JP2010524952A (ja) * | 2007-04-16 | 2010-07-22 | ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
WO2014071378A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Nant Holdings Ip, Llc | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CA2674803C (en) | 1999-02-10 | 2012-10-09 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6703420B1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Amino-thio-acrylonitriles as MEK inhibitors |
EP1309592B9 (en) | 2000-08-14 | 2007-02-28 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
US20070117785A1 (en) | 2000-08-14 | 2007-05-24 | Butler Christopher R | Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles |
US20050101587A9 (en) | 2000-08-14 | 2005-05-12 | Butler Christopher R. | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
DE60118004T2 (de) | 2000-08-14 | 2006-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituierte pyrazole |
RU2278863C2 (ru) | 2001-08-10 | 2006-06-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина s |
ES2361335T3 (es) * | 2002-06-20 | 2011-06-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Procedimiento para preparar pirimidinas sustituidas. |
TWI272271B (en) | 2002-07-19 | 2007-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds |
CA2488739A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing aromatic derivatives |
US7078419B2 (en) | 2003-03-10 | 2006-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
US7713960B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-05-11 | University Of South Florida | Inhibition of the Raf/Mek/P-Erk pathway for treating cancer |
TW200922590A (en) | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
CN102159214A (zh) * | 2008-07-16 | 2011-08-17 | 药品循环公司 | 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
KR20120034726A (ko) * | 2009-06-08 | 2012-04-12 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
US9056262B2 (en) * | 2012-11-08 | 2015-06-16 | Mks Instruments, Inc. | Pressure-less ozonated Di-water (DIO3) recirculation reclaim system |
WO2014145403A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Nantbio, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
WO2014210611A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Nantomics, Llc | Pathway analysis for identification of diagnostic tests |
-
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006501176A (ja) * | 2002-06-20 | 2006-01-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 |
JP2008526759A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
WO2007035309A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2009514887A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン |
US20070254896A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-11-01 | Jeannene Butler | Substituted pyrimidine kinase inhibitors |
JP2010524952A (ja) * | 2007-04-16 | 2010-07-22 | ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド | ピリミジン誘導体 |
WO2014071378A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Nant Holdings Ip, Llc | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications |
Also Published As
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