JP2020536944A - 3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンの固体形態 - Google Patents
3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンの固体形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
XRPD分析
LynxEye検出器を備えたX線回折計(Bruker D8アドバンス)を使用して、XRPD分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン:3°(2θ)〜40°(2θ)
増分:0.02°(2θ)
スキャン速度:0.3秒/工程
電圧:40KV
電流:40mA
回転:オン
サンプルホールド:バックグラウンドゼロのサンプルホルダー
TA Instruments TGA Q500、または、Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)でTGA分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、10℃/分の速度で室温から最終温度まで加熱した。
DSC分析は、DSC Q200、または、Discovery DSC 250(TA Instruments,US)で実施された。加重サンプルをDSCピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。サンプルは10℃/分の速度で最終温度まで加熱された。
IGAsorp(HidenIsochema Ltd.)でDVS分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の25.0±1.0℃の水浴で維持した。
PLM分析は、偏光顕微鏡ECLIPSE LV100POL(Nikon,JPN)を用いて行われた。
機器:Agilent 1260 Infinityシリーズ
希釈剤:アセトニトリル
流量:1.5mL/分
移動相: A:水中0.05%TFA
B:アセトニトリル中0.05%TFA
注入量:1μL
カラム:XDB−C18、4.6*50mm、1.8μm
カラム温度:40℃
検出:220nm
実行時間:8分(次の注入まで2分の遅延)
勾配(T/B%):0.0/30、6.0/100、8.0/100
実施例1:9−ING−41の調製
粗9−ING−41は、米国特許第8,207,216号およびGaisinaらのFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863)に記載されている一般的な方法により得ることができる。
中間体2の合成
中間体3の合成
中間体4の合成
中間体5の合成
中間体6の合成
中間体7の合成
中間体8の合成
結晶形態Iでの9−ING−41の合成
9−ING−41の結晶形態IIは、以下のように9−ING−41の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。29.12mgの9−ING−41(形態I)をガラスバイアルに量り取り、3mLの3−メチルブタノールを添加した。80.43mgの9−ING−41(形態I)を別のガラスバイアルに量り入れ、3mLのアセトンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、100μLの各濾液を96ウェルプレートのウェルで混合した。混合物を実験室のドラフト内にて周囲条件下で蒸発させ、固体の9−ING−41結晶形態IIを得た。この材料により、図1に示すXRPDが生成された。
約100mgの9−ING−41形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物7mlをバイアルに加えた。混合物を80℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9−ING−41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。XRPDは、得られた固体が形態IIであることを示した。
約2.0gの形態Iをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール:アセトニトリルの10:1(vol/vol)混合物150mlをバイアルに加えた。混合物を90℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態II9−ING−41を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。結晶性固体(1.46g)は、PLM、XRPD、DSC、およびTGAによって特徴付けられた。PLMは、結晶性固体が不規則な塊の結晶であることを示した。XRPD(図2を参照)は、結晶性固体が形態IIであることを示した。DSCは、形態IIの融解に起因する216℃の開始温度の最初の吸熱を示し、続いて形態I結晶化に起因する発熱、続いて開始温度228℃の2番目の吸熱を示した(図3を参照)。これは、フォームIの溶融に起因する。TGAは、250℃の前に重量で約0.4%減少する形態を示した。図4を参照。
10.0mgの9−ING−41形態IIを乳鉢に量り入れ、5分間粉砕した。残った固体を収集し、XRPDにより分析した。粉砕された固体は形態II9−ING−41のままであった。
9−ING−41形態IIは、10℃/分の速度で260℃の最終温度までDSCにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、15分間保持した。残留物をXRPDで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。
形態Iまたは形態IIのいずれかである9−ING−41を、バイアル中の10の異なる溶媒のそれぞれ1mLに加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。混合物を視覚的に調べ、飽和を確認した。24時間後、1mLの懸濁液を0.45μmのナイロン精密濾過膜でそれぞれ別の透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をHPLCで分析し、残りの固体を、XRPDを使用して分析した。溶解度の結果を以下の表2に示す。
工程1:十分な量の形態Iを1mLの溶媒(EtOH、ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、PEG400:Tween80:EtOH(75:8:17)およびPEG300:BzOH:水(65:10:25))に加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で24時間、シェーカー内にて2000rpmで振盪した。
Claims (22)
- 3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンの結晶形態IIである、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2−シータスケールで、7.8度±0.2度2−シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2−シータスケールで、7.8、12.9、15.8および18.9度±0.2度2−シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2−シータスケールで、12.9、18.1、28.0および28.5度±0.2度2−シータにピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、ラムダ=1.54オングストローム(Cu Kα)の2−シータスケールで、7.8、12.9、15.8、18.1、18.9、19.5、22.1、22.7、28.0および28.5度±0.2度2−シータの3つ以上にピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、(i)溶液を形成するために、3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンを溶媒に溶解する工程、および、(ii)前記溶液を濃縮する工程を有する、過程。
- 請求項記載の過程において、前記溶媒は、3−メチル−ブタノール/アセトンを約1:1の体積比で有するものである、過程。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態および薬学的に許容な賦形剤を有する医薬組成物。
- 請求項9記載の医薬組成物を調製するための過程であって、前記過程は、前記固体形態を水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物に溶解する工程、または、前記固体形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を有する、過程。
- 患者の癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項11記載の方法において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、方法。
- 患者の外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、(i)溶液を形成するために、3−(5−フルオロベンゾフラン−3−イル)−4−(5−メチル−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−7−イル)ピロール−2,5−ジオンを温かい溶媒に溶解する工程、および、(ii)前記溶液を冷却する工程を有する、過程。
- 請求項14記載の過程において、前記溶媒は、イソアミルアルコール:アセトニトリルを約10:1の体積比で有するものである、過程。
- 癌の治療に使用するための請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態。
- 請求項16記載の固体形態において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、固体形態。
- 外傷性脳損傷の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、約218℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図3に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1記載の固体形態であって、実質的に図2に示されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の固体形態であって、10℃/分の速度で加熱された場合、実質的に図4に示される熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、固体形態。
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