NO172392B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO172392B
NO172392B NO901237A NO901237A NO172392B NO 172392 B NO172392 B NO 172392B NO 901237 A NO901237 A NO 901237A NO 901237 A NO901237 A NO 901237A NO 172392 B NO172392 B NO 172392B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
alkyl
pyridyl
phenylalkyl
general formula
Prior art date
Application number
NO901237A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172392C (no
NO901237D0 (no
NO901237L (no
Inventor
Claude James
Daniel Lave
Francoise Soler
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO901237D0 publication Critical patent/NO901237D0/no
Publication of NO901237L publication Critical patent/NO901237L/no
Publication of NO172392B publication Critical patent/NO172392B/no
Publication of NO172392C publication Critical patent/NO172392C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 1H.3H-[1,2—c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid.
1H,3H-[1,2-c]-pyrrolo-7-tiazolkarboksamidene har den generelle formel I:
der
Z betyr en valensblndlng og R2 betyr en l-metyl-4-piperidyl-
rest og p betyr 2, eller
Z betyr en Ci_4alkylenrest og R2 betyr en piperazinylrest og p betyr 0.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle
formel (I) fremstilles ved at man
a) omsetter et hydroksylamin med den generelle formel:
H2N0-Z-R2 (VI)
der Z og R2 er som angitt ovenfor, med et keton med formelen:
I praksis benytter man hydroksylaminet med den generelle
formel (VI) i form av dets hydroklorid og man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel som pyridin eller en alkohol med
lav molekylvekt som propanol 1 nærvær av en syreakseptor som et alkalimetallkarbonat ved en temperatur mellom 20° C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Produktene med den generelle formel (VI) kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av litteraturkjente metoder.
Ifølge oppfinnelsen kan videre forbindelser med den generelle formel (I) der symbolene er som angitt ovenfor, fremstilles ved at man
b) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
der Z og R2 er som angitt ovenfor, og X betyr et halogenatom,
med en forbindelse med formelen (XIII)
eller man omsetter en forbindelse med formelen: i R- eller S-form med et oksim med den generelle formel:
der Z og R2 er som angitt for formel (I), i E- eller Z-form eller blandinger derav.
Den første omsetning gjennomføres generelt i et organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur nær 20°C i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for eksempel et alkalihydrid som natriumhydrid eller i en alkohol med lav molekylvekt som etanol eller t-butanol i nærvær av et alkoholat av et alkalimetall, for eksempel natriumetylat eller kalium-t-butylat, under tilbakeløp.
Generelt blir den andre reaksjonen, kondensasjonen, gjennom-ført ved vanlige betingelser for fremstilling av amider ved innvirkning av et syreklorid på et primært amin.
Produktet med den generelle formel (X) kan oppnås ved innvirkning av et produkt med den generelle formel (VIII) på et oksim med den generelle formel:
der År og R^ er som angitt ovenfor, i E- eller Z-form eller blandinger derav.
Generelt gjennomføres reaksjonen i nærvær av et alkalimetall-hydrid som natriumhydrid ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved en temperatur nær 20°C.
Oksimet med den generelle formel (XI) i E- eller Z-form kan oppnås ved separering, for eksempel ved kromatografi, av blandingen av E- og Z-formene.
Blandingene av E- og Z-formene av oksimet med den generelle formel (XI) kan oppnås ved innvirkning av et hydroksylamin-salt (hydroklorid, tosylat) på et produkt med den generelle formel:
der Ar og R^ er som angitt ovenfor.
Generelt arbeider man i et organisk oppløsningsmiddel som pyridin eller en alkohol med lav molekylvekt som propanol i nærvær av en syreakseptor som et alkalimetallkarbonat, for eksempel natriumkarbonat, ved en temperatur mellom 20°C og koketemperaturen til reaksjonsblandingen.
Produktet med den generelle formel (X) kan også oppnås ved innvirkning av et hydroksylamin med den generelle formel (VI) på et keton med den generelle formel (XII) under de betingelser som er beskrevet ovenfor for omsetning av et hydroksylamin med formelen (VI) med et keton med formelen
(VII).
Når, ifølge oppfinnelsen, man henviser til et produkt ved dets kjemiske navn, skal det være klart at i fravær av spesielle spesifikasjoner mener man bestandig det racemiske produkt eller en blanding av syn- og anti-isomerene.
Produktene med den generelle formel (I) der substituentene Ar og O-Z-R2 i oksimfunksjonen befinner seg i syn- eller anti-'posisjon (E eller Z) kan fremstilles ut fra de tilsvarende blandinger ved konvensjonelle klassiske metoder som HPLC.
Produktene med den generelle formel (I) kan foreligge i racemisk form eller i form av rene enantiomerer på grunn av at karbonatomet i 3-posisjon i pyrrolotiazolringen er asymmetrisk. For å oppnå produktene med den generelle formel (I) i form av rene enantiomerer er det fordelaktig å benytte de ovenfor angitte prosesser ved å benytte et produkt med den generelle formel (VII) som allerede er spaltet; disse kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet EP-publ. 0 253 711.
Det skal være klart for fagmannen at det, for å gjennomføre de ovenfor angitte prosesser, kan være nødvendig å innføre beskyttende grupper for visse funksjoner som er til stede i restene Ar, R^ og R2 i de forskjellige produkter som anvendes. De beskyttende grupper kan derefter fjernes på et ønsket tidspunkt i syntesen. Når det således i restene Ar, R^ og/eller R2 er til stede en amino- eller alkylaminofunksjon, kan denne for eksempel beskyttes med en t-butyloksykarbonyl-rest og derefter settes fri efter reaksjonen ved hjelp av en vandig syre, for eksempel ved hjelp av en vandig saltsyre-oppløsning, eller ennu bedre ved hjelp av en eddiksur HC1-gassoppløsning. Når det i restene Ar, R^ og/eller R2 er til stede en hydroksyfunksjon, kan denne med fordel beskyttes ved hjelp av en tetrahydropyranyloksy- eller metoksymetyloksyrest som derefter settes fri ved hydrolyse.
De nye produkter med den generelle formel (I) kan renses ved i og for seg kjente metoder, for eksempel ved krystallisering eller kromatografi.
De nye produkter med den generelle formel (I) kan omdannes til addisjonssalter med syrer ved omsetning med en syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Saltet felles ut, eventuelt efter konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye produkter ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter oppviser interessante farmasøytiske egenskaper forbundet med en lav toksisitet. De er generelt aktive i konsentrasjoner under 0,5 nM i en prøve på måling av den inhiberende virkning in vitro vis-å-vis plateaggregering indusert av l-0-oktadecyl-2-0-acetyl-ns-3-glycerofosforyl-cholin (PAF-aceter) i henhold til teknikken ifølge G.V.R. Born et al. i "J. Physiol.", 168, 178 (1963).
Den letale dose, uttrykt som LD5Q, hos mus ligger generelt mellom 300 og 900 mg/kg oralt.
For terapeutisk bruk kan man gjøre bruk av de nye produkter med formel (I) som sådanne eller eventuelt i form av farmasøytisk akseptable salter, det vil si salter som er ikke-toksiske ved anvendelsesdosene.
Som farmasøytisk akseptable salter skal nevnes syreaddisjons-salter med mineralsyrer, for eksempel hydroklorider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller med organiske syrer, for eksempel acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, metansulfonater, isetionater, teofyllin-acetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-b-oksynaftonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Den terapeutiske virkning for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble påvist ved forsøk med henblikk på inhibering av plateaggregering, indusert av PAF-aceter.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til de følgende illustrerende eksempler som viser hvordan oppfinnelsen kan gjennomføres i praksis.
Eksempel 1
En oppløsning av 4,24 g ( + )-N-{3-{oc-[3-(4-tert-butyloksy-karbonyl-1-piperazinyl)propoksyimino]benzyl)fenyl}-3-(3-pyridyl)-lH,3H-[l,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid som blanding av formene E og Z i 100 cm<5> etylacetat omrøres i nærvær av 8 cm<J> 3,2N saltsur eter i 5 timer ved omgivelsestemperatur og filtreres derefter. Det oppnådde faststoff, vasket med 10 cm<5> dietyleter og 15 cm' etylacetat oppløses derefter i 50 cm<5> av en 10 56-ig natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres tre ganger med tilsammen 50 cm<5> diklormetan. De organiske ekstrakter vaskes med 50 cm<J> saltoppløsning med konsentrasjon 250 g pr. 1, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa. De oppnådde 3,6 g bringes I suspensjon i 50 cm<5> dietyleter, dertil settes 25 cm<5> 3N saltsur eter, det hele fortynnes med 20 cm<5> etylacetat og omrøres i 4 timer og 30 minutter ved omgivelsestemperatur. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<5> dietyleter og oppløses derefter i 50 cm<J> destillert vann, gjøres alkalisk til pH 9 med en 10 #-ig natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med tilsammen 450 cm<5> diklormetan. De organiske faser tørkes over vannfri magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 4CC. Man oppnår på denne måte 2,7 g av en rosafarvet marengmasse. Produktet kromatograferes over en kolonne med diameter 1,8 cm og inneholdende 50 g nøytral aluminiumoksyd (0,032-0,063 mm), deaktivert med 10^ vann. Man eluerer med etylacetat:metanol i volumforholdet 80:20 ved 51 kPa og gjenvinner fraksjoner på 20 cm5 . De tre første fraksjoner fjernes. De 17 følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40° C. Man oppnår på denne måte 1,82 g av en beigefarvet marengmasse hvortil det settes 0,4 g fra en annen fremstil-lingsoperasjon og det hele kromatograferes en andre gang på en kolonne med diameter 1,4 cm inneholdende 20 g nøytral aluminiumoksyd (0,032-0,063 mm), deaktivert med 10$ vann. Man eluerer med 300 cm<5> etylacetat, 180 cm<5> etylacetat:metanol i volumforholdet 95:5, 180 cm<J> 90:10 og 400 cm<*> 80:20 etylacetat :metanol ved 51 kPa hvorved man gjenvinner fraksjoner på 100 cm5 . Den første fraksjon fjernes. De 10 følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 4CC. Man oppnår 1,7 g produkt som oppløses i 20 cm<5> etylacetat. Til oppløsningen settes 0,7 cm<J >3.05N saltsur eter og hele omrøres ved 20°C i 10 minutter. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<5> etylacetat og 10 cm<5> dietyleter og tørkes ved 13,5 kPa og en temperatur nær 60'C. Man oppnår på denne måte 0,6 g (+)-N-{3-{cx-[3-(l-piperazinyl )propoksyimino]benzyl)fenyl>-3-(3-pyridyl )-lH,3H-[l ,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid.dihydroklorid som blanding av formene E og Z og med smeltepunkt 195°C. ;( + )-N-{3-{a-[3-(4-tert-butyloksykarbonyl-l-piperazinyl)-propoksyimino]benzyl }fenyl}-3-(3-pyridyl )-1H,3H-[1,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid som blanding av formene E og Z kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av 5,5 g ( + )-N-[3-(a-hydroksyiminobenzyl)-fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3E-[l,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid som blanding av formene E og Z i 50 cm<5> vannfri N,N-dimetylformamid tilsettes ved omgivelsestemperatur, under nitrogen og omrøring, 0,56 g 60 #-ig natriumhydriddispersjon i vaselinolje. Efter 1 time og 25 minutter omrøring ved omgivelsestemperatur innføres en oppløsning av 6,25 g 3-(4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinyl)propyl.paratoluensulfonat i 25 cm<5> vannfri N,N-dimetylformamid i løpet av ca. 5 minutter. Omrøringen opprettholdes i 19 timer ved omgivelsestemperatur og oppløsningsmidlet fordampet til tørr tilstand ved 13,5 kPa og en temperatur nær 45° C. Resten bringes i suspensjon i 100 cm<J> etylacetat ved omgivelsestemperatur; uoppløselig materiale separeres ved filtrering, vaskes med 40 cm<5> etylacetat og filtratet fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 35°C. Resten på 13,5 g kromatograferes over en kolonne på 3,5 g inneholdende 250 g nøytral aluminiumoksyd (0,032-0,063 mm), deaktivert med 10$ vann. Man ;eluerer med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 80:20 ved 51 kPa og gjenvinner fraksjoner på 50 cm5 . De 2 første fraksjoner fjernes. De 9 derpå følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 45°C. Man oppnår på denne måte 7,1 g produkt som rekromatograferes en andre gang på en kolonne med diameter 2,7 cm inneholdende 150 g nøytral aluminiumoksyd (0,032-0,063 mm), deaktivert med 10% vann. Man eluerer med etylacetat : cykloheksan i volumforholdet 50:50. De 4 første fraksjoner fjernes. De 7 derpå følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man oppnår på denne måte 4,4 g ( + )-N-(3-{oc-[3-(4-tert-butyloksykarbonyl-l-piperazinyl )propoksyimino]benzyl }-fenyl>-3-(3-pyridyl)-lH,3H-[l,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid som blanding av formene E og Z i form av en oransje olje. ;Paratoluensulfonatet av 3-(4-tert-butoksykarbonyl-l-pipera-zinyl)propyl kan fremstilles på følgende måte: Man tilsetter i løpet av 1 time og 50 minutter en oppløsning av 11,6 g paratoluensulfonylklorid i 50 cm<5> pyridin til en oppløsning av 13,5 g l-(3-hydroksypropyl)-4-tert-butoksy-karbonylpiperazin i 50 cm<J> pyridin, avkjølt til 0°C, og man omrører i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Temperaturen bringes til 15°C, 8,5 cm<J> trietylamin innføres og derefter 170 cm<5> destillert vann og 170 cm<5> etylacetat. Den organiske fase dekanteres, den vandige ekstraheres med tilsammen 300 cm<3> etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 750 cm<J> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, behandles med 0,2 g avfarvingskull, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa og en temperatur nær 45°C. Man oppnår på denne måte 16,3 g av paratoluensulfonatet av 3-(4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinyl)propyl i form av en rød olje. l-(3-hydroksypropyl)-4-tert-butoksykarbonylpiperazin kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 12 g di-tert-butyldikarbonat i 100 cm<5 >diklormetan tilsettes til en oppløsning av 7,2 g l-(3-hydroksypropyl)-piperazin i 100 cm<5> diklormetan, omrøringen fortsettes i 24 timer ved omgivelsestemperatur og oppløs-ningsmidlet fordampes til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 45<*>C. Man oppnår på denne måte 13,8 g l-(3-hydroksypropyl)-4-tert-butoksykarbonylpiperazin i form av en gul olje (Rf - 0,25, tynnsjiktkromatografi på S102, elueringsmiddel etylacetat).
Eksempel 2
En oppløsning av 0,5 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-[1,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid-2,2-dioksyd og 0,23 g (l-metyl-4-piperidyl)oksyamin.dihydroklorid i 10 cm<3 >pyridin oppvarmes til tilbakeløp i 7 timer. Man tilsetter 0,12 g (l-metyl-4-pyridyl)oksyamin.dihydroklorid og tilbake-løpskokingen fortsettes i en time. Blandingen avkjøles til en temperatur nær 20° C, oppløsningsmidlet konsentreres ved 2,7 kPa og en temperatur nær 45°C, resten fortynnes i 30 cm<5 >destillert vann og det tilsettes 3,4 cm<5> IN NaOH. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med tilsammen 20 cm<5> destillert vann og tørkes ved 13,5 Pa og en temperatur nær 20°C. Det beigefarvede pulver som ble oppnådd i en mengde av 0,59 g, ble oppløst i 4 cm<5> aceton. Oppløsningen filtreres, det tilsettes 2,5 cm<5> etylacetat og derefter 0,49 cm<3 >4, IN saltsur eter. Efter 15 minutters omrøring ved omgivelsestemperatur ble de oppnådde krystaller separert ved filtrering, vasket med tilsammen 15 cm<3> dietyleter og tørket ved 13,5 Pa og en temperatur nær 60°C. 590 mg dihydroklorid, oppløst i 10 cm<3> destillert vann, gjøres alkalisk med 2 cm<3 >IN NaOH hvorefter krystallene separeres ved filtrering, vaskes med destillert vann til nøytral tilstand og tørkes ved 13,5 Pa og en temperatur nær 20°C. Faststoffet i en mengde av 416 mg oppløses i 2 cm<3> absolutt etanol, behandles med 10 mg avfarvingskull, filtreres, vaskes med 6 cm<3> etylacetat og det tilsettes 0,36 cm<3> 3,65N saltsur eter. Efter 15 timers omrøring ved omgivelsestemperatur blir krystallene separert ved filtrering, vasket med tilsammen 30 cm<3> etyleter og tørket i luft. Man oppnår på denne måte 470 mg dihydroklorid av N-{a-3-[(l-metyl-4-piperidyl)oksyiminobenzyl]fenyl>-3-(3-pyrldyl )-lH,3H-[1,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid-2,2-(3RS)-dioksyd som blanding av E- og Z-formene i form av kremfarvede krystaller og med smeltepunkt 200°C.
( + )-N-( 3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3E-[l,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid-2,2-dioksyd oppnås i henhold til den metode som er beskrevet i EP-publ. 0 253 711.
Dihydrokloridet av (l-metyl-4-piperidyl)oksyamin kan oppnås som følger: (l-metyl-4-piperidyl)oksyamin.dihydroklorid kan oppnås på følgende måte: Man oppvarmer til tilbakeløp og i 3 timer en vandig oppløs-ning av 18,7 g N-(l-metyl-4-piperidinyloksy)ftalimid i 100 cm5 av en vandig 6N saltsyreoppløsning. Den oppnådde . suspensjon filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand og 2,7 kPa ved en temperatur nær 45°C. Det oppnådde produkt bringes i suspensjon i 100 cm<J> etanol og de oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<5> etanol og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne måte 11,2 g (l-metyl-4-piperldyl )oksyamin.dihydroklorid i form av hvite krystaller med smelte 220°C.
N-(l-metyl-4-piperidyloksy)ftalimid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 30,6 g 4-hydroksy-l-metylpiperidin, 43,7 g N-hydroksyftalimid og 68,3 g trifenylfosfin i 450 cm<5 >tetrahydrofuran, tilsettes i løpet av 90 minutter og en temperatur nær 0°C, 53,8 g dietylazodikarboksylat. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 20° C i 18 timer hvorefter reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Det oppnådde produkt tas opp i 500 cm<J> etylacetat og den oppnådde suspensjon filtreres. Filtratene konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Det oppnådde produkt gjenoppløses i 500 cm<5> av en IN vandig saltsyreoppløsning. Den oppnådde suspensjon filtreres og filtratet ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm<5 >etyleter, bringes til en pH-verdi nær 10 ved tilsetning av 500 cm<5> av en vandig NaOH-oppløsning. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C. Man oppnår på denne måte 19 g N-(l-metyl-4-piperidyloksy)ftalimid i form av beige krystaller som smelter ved 90°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 1H,3H-[1,2-c]pyrrolo-7-tiazolkarboksamid med den generelle formel:
    der
    Z betyr en valensblndlng og R2 betyr en l-metyl-4-piperidyl-rest og p betyr 2, eller
    Z betyr en Ci_4alkylenrest og R2 betyr en piperazinylrest og p betyr 0, karakterisert ved at man a) omsetter et hydroksylamin med den generelle formel:
    der Z og R2 er som angitt ovenfor, med et keton med formelen: eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel: X-Z-R2 (VIII) der Z og R2 er som angitt ovenfor, og X betyr et halogenatom, med en forbindelse med formelen (XIII)
    eller man omsetter en forbindelse med formelen:
    i R- eller S-form med et okslm med den generelle formel:
    der Z og R2 er som angitt for formel (I), i E- eller Z-form eller blandinger derav.
NO901237A 1989-03-17 1990-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider NO172392C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8903510A FR2644456B1 (fr) 1989-03-17 1989-03-17 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901237D0 NO901237D0 (no) 1990-03-16
NO901237L NO901237L (no) 1990-09-18
NO172392B true NO172392B (no) 1993-04-05
NO172392C NO172392C (no) 1993-07-14

Family

ID=9379793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901237A NO172392C (no) 1989-03-17 1990-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5086051A (no)
EP (1) EP0388309B1 (no)
JP (1) JPH02289586A (no)
KR (1) KR900014408A (no)
AT (1) ATE102210T1 (no)
BG (1) BG51159A3 (no)
CA (1) CA2012343A1 (no)
CS (2) CS276785B6 (no)
DD (1) DD297822A5 (no)
DE (1) DE69006872T2 (no)
DK (1) DK0388309T3 (no)
ES (1) ES2062432T3 (no)
FI (1) FI92069C (no)
FR (1) FR2644456B1 (no)
IE (1) IE63313B1 (no)
IL (1) IL93760A (no)
MA (1) MA21771A1 (no)
MX (1) MX26542A (no)
NO (1) NO172392C (no)
NZ (1) NZ232960A (no)
PL (1) PL284321A1 (no)
PT (1) PT93485B (no)
TN (1) TNSN90030A1 (no)
ZA (1) ZA902033B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW214545B (no) * 1992-02-17 1993-10-11 Ciba Geigy Ag
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
ES2152952T3 (es) 1992-07-13 2001-02-16 Millennium Pharm Inc 2,5-diaril tetrahidro-tiofenos, -furanos y analogos para el tratamiento de problemas inflamatorios e inmunes.
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
TW266206B (no) * 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CA2202578A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-15 Mitsuru Shiraishi Hydroxypyridine derivatives, their production and use
US20080266643A1 (en) * 2005-08-19 2008-10-30 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Electrode for Reversible Color Change Display Device and Method of Producing the Same, and Reversible Color Change Display Device and Reversible Color Change Lighting Control Device
WO2009125434A2 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
WO2014192023A1 (en) * 2013-05-22 2014-12-04 Cadila Healthcare Limited Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI92069B (fi) 1994-06-15
PL284321A1 (en) 1991-07-29
IL93760A (en) 1994-08-26
KR900014408A (ko) 1990-10-23
DK0388309T3 (da) 1994-04-11
CA2012343A1 (fr) 1990-09-17
TNSN90030A1 (fr) 1991-03-05
EP0388309A2 (fr) 1990-09-19
DD297822A5 (de) 1992-01-23
FI92069C (fi) 1994-09-26
FR2644456A1 (fr) 1990-09-21
CS438990A3 (en) 1992-03-18
US5086051A (en) 1992-02-04
NO172392C (no) 1993-07-14
NZ232960A (en) 1991-02-26
BG51159A3 (en) 1993-02-15
PT93485B (pt) 1996-02-29
MX26542A (es) 1993-09-01
CS125290A3 (en) 1992-03-18
EP0388309A3 (fr) 1991-07-24
MA21771A1 (fr) 1990-10-01
EP0388309B1 (fr) 1994-03-02
IE63313B1 (en) 1995-04-05
ZA902033B (en) 1990-12-28
ATE102210T1 (de) 1994-03-15
CS276785B6 (en) 1992-08-12
DE69006872D1 (de) 1994-04-07
DE69006872T2 (de) 1994-06-30
JPH02289586A (ja) 1990-11-29
IE900984L (en) 1990-09-17
NO901237D0 (no) 1990-03-16
FR2644456B1 (fr) 1991-07-05
PT93485A (pt) 1990-11-07
FI901325A0 (fi) 1990-03-16
NO901237L (no) 1990-09-18
ES2062432T3 (es) 1994-12-16
IL93760A0 (en) 1990-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
US5190938A (en) Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a nitrogen-containing ring and their application in therapy
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
NO781935L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater
CS236456B2 (en) Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production
IE41838B1 (en) 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
NO834798L (no) Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling
NO318383B1 (no) Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem
JP5066638B2 (ja) ピリジン−１−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法
US5607930A (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
JPH05194359A (ja) 新規尿素誘導体、その製法と治療用途
DK151803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO167031B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
NO167032B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
HU198676B (en) Process for production of derivatives of hydrocinnamic acid and medical compositions containing them as active substance
NO832894L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater
CA2258240A1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
JPS60178879A (ja) フラノン誘導体