JP2004262758A - 多孔性β−リン酸三カルシウム顆粒および同一のものを生成する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、20〜500μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
Description
ヒト体内の骨組織は、身体結合組織質量の最も大部分を構成する。しかし、他の結合組織とは異なり、そのマトリクスは、組織化コラーゲン構造中に分散されたヒドロキシアパタイトと呼ばれる基本的な炭酸塩含有リン酸カルシウムの、生理学的に石灰化された小さな結晶子(クリスタライト)からなる。この組織の修復は、足場の形成、ならびに欠損の石灰化、続く本来の構造に達するための欠損部位の最終的な再構築に向かって方向付けられた、多数の細胞内機能にかかわる複雑なプロセスである。
複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、20〜500μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
(項目2)
複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、410〜460μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
(項目3)
複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、40〜190μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
(項目4)
複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、20〜95μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
(項目5)
複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、50〜125μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
(項目6)
前記β−リン酸三カルシウムが焼結されている、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目7)
前記β−TCPが顆粒であり、そして0.1〜2mmの粒子サイズを有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目8)
前記β−TCPが顆粒であり、そして0.5〜1.7mmの粒子サイズを有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目9)
前記β−TCPが顆粒であり、そして1〜1.7mmの粒子サイズを有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目10)
前記β−TCPが顆粒であり、そして0.5〜1.0mmの粒子サイズを有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目11)
全孔隙率が5〜80%の範囲である、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目12)
全孔隙率が40〜80%の範囲である、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目13)
全孔隙率が65〜75%の範囲である、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目14)
全孔隙率が70%である、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目15)
生物活性剤をさらに含有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
(項目16)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、項目15に記載の多孔性β−TCP。
(項目17)
前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、項目16に記載の多孔性β−TCP。
(項目18)
前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、項目15に記載の多孔性β−TCP。
(項目19)
形態形成タンパク質刺激因子をさらに含有する、項目16に記載の多孔性β−TCP。
(項目20)
前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、項目19に記載の多孔性β−TCP。
(項目21)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、項目15に記載の多孔性β−TCP。
(項目22)
前記生物活性剤が、生分解性剤中にカプセル化されている、項目15に記載の多孔性β−TCP。
(項目23)
前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの誘導体および修飾物からなる群より選択される、項目22に記載の多孔性β−TCP。
(項目24)
前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、項目23に記載の多孔性β−TCP。
(項目25)
前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、項目23に記載の多孔性β−TCP。
(項目26)
前記生物活性剤が、同種移植片または自己移植片である、項目15に記載の多孔性β−TCP。
(項目27)
項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPおよび結合剤を含有する、成形可能なパテ組成物。
(項目28)
前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目27に記載の成形可能なパテ組成物。
(項目29)
前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、項目28に記載の成形可能なパテ組成物。
(項目30)
生物活性剤をさらに含有する、項目27に記載の成形可能なパテ組成物。
(項目31)
キットであって、以下:
a)項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP;および
b)生物活性剤、
を備える、キット。
(項目32)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、項目31に記載のキット。
(項目33)
前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、項目32に記載のキット。
(項目34)
前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、項目31に記載のキット。
(項目35)
形態形成タンパク質刺激因子をさらに備える、項目32に記載のキット。
(項目36)
前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、項目35に記載のキット。
(項目37)
キットであって、以下:
a)項目1〜5のいずれか1項に記載の、多孔性β−TCP;および
b)結合剤、
を備える、キット。
(項目38)
前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目37に記載のキット。
(項目39)
前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、項目38に記載のキット。
(項目40)
移植可能なプロテーゼデバイスであって、以下:
a)標的組織に隣接して移植可能な表面領域を有する、プロテーゼ移植物;および
b)該表面領域の上に配置された、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP、
を備える、デバイス。
(項目41)
前記多孔性β−TCP内に分散された生物活性剤をさらに備える、項目40に記載のプロテーゼデバイス。
(項目42)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、項目41に記載のプロテーゼデバイス。
(項目43)
前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、項目42に記載のプロテーゼデバイス。
(項目44)
前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、項目41に記載のプロテーゼデバイス。
(項目45)
形態形成タンパク質刺激因子をさらに含有する、項目42に記載のプロテーゼデバイス。
(項目46)
前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、項目45に記載のプロテーゼデバイス。
(項目47)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、項目41に記載のプロテーゼデバイス。
(項目48)
前記生物活性剤が、生分解性剤中にカプセル化されている、項目41に記載のプロテーゼデバイス。
(項目49)
前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの誘導体および修飾物からなる群より選択される、項目48に記載のプロテーゼデバイス。
(項目50)
前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、項目49に記載のプロテーゼデバイス。
(項目51)
前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、項目49に記載のプロテーゼデバイス。
(項目52)
前記デバイスが、股関節部デバイス、融合ケージ、および顎顔面デバイスからなる群より選択される、項目40に記載のプロテーゼデバイス。
(項目53)
結合剤をさらに含む、項目40に記載のプロテーゼデバイス。
(項目54)
前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目53に記載のプロテーゼデバイス。
(項目55)
前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、項目54に記載のプロテーゼデバイス。
(項目56)
多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目57)
多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程であって、該細孔形成剤の割合が、37.5重量%である、工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目58)
多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程であって、該篩が、500〜1000μmまたは1000〜1700μmの範囲の大きさである、工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目59)
多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;
(d)該顆粒を700〜800℃で気化させる工程;および
(e)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目60)
多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を、1000〜1200℃で焼結し、次いでゆっくりと冷却して、多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。
(項目61)
前記細孔形成剤が、ポリアクリレートのプレポリマー、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、結晶性セルロース、繊維状セルロース、ポリウレタン、ポリエチレン、ナイロン樹脂およびアクリル樹脂からなる群より選択される、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記顆粒化溶液が、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルブチラールおよび酢酸酪酸セルロースからなる群より選択される化合物を含む、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記多孔性β−TCPが、形成後に再度篩分けされる、項目56〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、20〜500μmの直径を有する、組成物。
(項目65)
リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、410〜460μmの直径を有する、組成物。
(項目66)
リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、40〜190μmの直径を有する、組成物。
(項目67)
リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、20〜95μmの直径を有する、組成物。
(項目68)
リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、50〜125μmの直径を有する、組成物。
(項目69)
前記細孔形成剤の割合が、30〜40重量%である、項目64〜68のいずれか1項に記載の組成物。
(項目70)
哺乳動物において骨形成を誘導する方法であって、該哺乳動物の欠損部位に、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPを含有する組成物を移植する工程を包含する、方法。
(項目71)
前記組成物が、生物活性剤をさらに含有する、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記組成物が、結合剤をさらに含有する、項目70に記載の方法。
(項目74)
骨形成を必要とする部位において、生物活性剤を送達する方法であって、哺乳動物の欠損部位において、項目1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPおよび生物活性剤を含有する組成物を移植する工程を包含する、方法。
(項目75)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記生物活性剤が、生分解性剤中にカプセル化されている、項目74に記載の方法。
(項目77)
前記生物活性剤の送達が、徐放性である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、項目74に記載の方法。
(項目79)
軟骨形成を必要とする部位において、生物活性剤を送達する方法であって、哺乳動物の欠損部位において、生物活性剤および生分解性剤を含有する組成物を移植する工程を包含し、該生分解性剤は、20〜500μmの粒子サイズを有し、該生物活性剤は、該生分解性剤中にカプセル化されている、方法。
(項目80)
生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、20〜500μmの粒子サイズを有する、組成物。
(項目81)
生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、20〜140μmの粒子サイズを有する、組成物。
(項目82)
生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、75〜140μmの粒子サイズを有する、組成物。
(項目83)
前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの任意の誘導体および修飾物からなる群より選択される、項目80〜82のいずれか1項に記載の組成物。
(項目84)
前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、項目83に記載の組成物。
(項目85)
前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、項目83に記載の組成物。
本発明は、生体の骨組織の再生を改善するための組成物、細孔サイズ、多孔度および顆粒サイズを有する、多孔性のセラミック材料を同定すること、ならびにヒトまたは動物における骨欠損を修復することによって、これらの問題を解決する。本発明は、骨インプラント適用における使用のための多孔性のβ−リン酸三カルシウム(β−TCP)材料を提供する。本発明は、多孔性形態のβ−TCP顆粒を提供し、このβ−TCP顆粒は、生体適合性であり、かつその構造形態の全体にわたって新しい骨の発生を支援する。
本明細書中に記載される発明が完全に理解されるために、以下の詳細な説明を示す。
本発明は、ヒトまたは動物における欠損部位での骨形成、骨再生および骨修復に適切な細孔サイズおよび粒子サイズを有する、多孔性β−TCPを提供する。本発明に記載される多孔性β−TCP本体は、多くの細孔を有するβ−TCPを含む。各細孔は、壁によって分けられた単一の別々の空隙であり、相互連絡されていない。本発明の多孔性β−TCP自体は、隣接する細孔の間に毛細系の空隙路または相互連絡を含む、海綿状または開窓状の構造とは異なる。本発明の多孔性β−TCPの細孔直径は、20〜500μmの範囲である。1つの実施形態において、細孔直径は、410〜460μmの範囲である。好ましい実施形態において、細孔直径は、40〜190μmである。別の実施形態において、細孔直径は、20〜95μmの範囲である。より好ましい実施形態において、細孔直径は、50〜125μmの範囲である。これらの細孔は、β−TCP材料が生体内に包埋された場合に、浸潤する骨溶解細胞および骨芽細胞のための滞留空間を提供する。1つの実施形態において、細孔は、球形であり、かつ均一に分布している。20〜500μmの範囲の直径を有する球形の細孔が、骨芽細胞浸潤に適切である。球形の細孔はまた、その多孔性の本体に、新しい骨が合成されている期間中に必要な機械的強度を提供し、従って、この期間中の骨折を防止する。
Surq.、63A、798頁、(1981);およびDuelandら、Clin.Orthop.、169、264−268頁、(1982)を参照のこと。これらの2つの参考文献の開示は、本明細書中で参考として援用されている。
Materials Research、26、467−479頁(1992))およびHerbertら、Pharmaceutical Research、15、357−361頁(1998)に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。上記の参考文献は、本明細書中で参考として援用されている。後者の方法は、タンパク質をカプセル化するのに特に適切である。他の方法は、米国特許第6,110,503号、同第5,654,008号および同第5,271,961号に記載されており、これらは、本明細書中で参考として援用されている。好ましい実施形態において、このOP−1は、カプセル化プロセスの間に、ラクトースを添加することにより安定化される。
本発明はまた、多孔性β−TCP顆粒を製造する方法に関する。この多孔性β−TCPを調製するのに使用されるTCPは、当該分野で公知の方法に従って調製される。TCPは、スプレー乾燥を介して、好ましくは、10μm未満の粒子サイズで収集される。粒子サイズが非常に大きい場合、細孔の形成を干渉する。
本発明の多孔性β−TCPは、生体適合性結合剤と組み合わされて、成型可能なパテ組成物を形成し得る。成型可能なパテは、十分な粘度を有するペーストまたは半固体の形態であり得る。成型可能なパテ組成物は、新たな骨成長が望ましい空隙、欠損または他の領域内に位置づけそして成形することを可能にする。パテの粘着性はまた、整形外科適用、顎顔面適用、および歯科適用のための移植材料に関連する粒子の移動の問題を防ぐ。
Inc.,Aqualone(登録商標)Division,Delaware;FMC Corporation,Pennsylvania;British Celanese,Ltd.,United Kingdom;およびHenkel KGaA,United Kingdom。カルボキシメチルセルロールナトリウムは、セルロースのポリカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩であり、代表的な分子量は、90,000〜700,000の範囲である。異なる粘度を有する種々の等級のカルボキシメチルセルロールナトリウムが市販される。種々の等級のカルボキシメチルセルロールナトリウムの粘度は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(第2版),American Pharmaceutical Association & Royal Pharmaceutical Society of Great Britainに報告される。例えば、低粘度50〜200cP、中程度粘度400〜800cP、高粘度1500〜3000cP。多数の等級のカルボキシメチルセルロールナトリウムが市販され、最も頻繁に使用される等級は、0.7の置換の程度(a degree of substitution)(DS)を有する。DSは、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシル基の平均数として規定される。ポリマーの水溶性を決定するのはこのDSである。置換の程度および記載された濃度の水溶液の標準粘度は、任意のカルボキシメチルセルロールナトリウムラベル上に示される。低粘度CMC(Aqualone(登録商標)Division,Hercules Inc.,Wilmington,DE)が現在好ましい。現在好ましい置換の程度は、0.65〜0.90の範囲(DS=0.7、Aqualone(登録商標)Type 7L)である。
HCL中に溶解された、精製ペプシン可溶化ウシ真皮コラーゲンの滅菌溶液)が挙げられる。正味中性のヒドロゲルの例は、高架橋ポリエチレンオキシドまたはポリビニルアルコールである。
BMPファミリー(その代表的な骨形成/骨原性タンパク質ファミリーメンバーについて名付けられる)は、TGF−βスーパーファミリーに属する。主に配列相同性に基づいて単離された、報告されている「BMP」(BMP−1〜BMP−18)のうち、BMP−1以外の全てが、骨形成タンパク質のBMPファミリーのメンバーとして分類されたままである(Ozkaynakら,EMBO J.,9,2085−93頁(1990))。
天然に存在する骨モルフォゲンは、それらのC末端領域(ドメイン)において、実質的なアミノ酸配列相同性を共有する。代表的には、上記天然に存在する骨原性タンパク質は、前駆体として翻訳され、この前駆体は、代表的に約30残基未満のN末端シグナルペプチド配列、続いて、約100〜140アミノ酸の成熟C末端ドメインを生じるように切断される「プロ」ドメインを有する。シグナルペプチドは、Von Heijne,Nucleic Acids Research,14,4683−4691頁(1986)の方法を使用して所与の配列において予測され得る切断部位において、翻訳時に迅速に切断される。プロドメインは、代表的に、完全にプロセスされた成熟C末端ドメインよりも約3倍長い。
配列番号9
配列番号9
本発明に従う形態形成タンパク質刺激因子(MPSF)は、形態形成タンパク質が前駆細胞からの組織形成を誘導する能力を刺激可能である因子である。このMPSFは、この形態形成タンパク質による組織誘導に対して付加的効果を有し得る。好ましくは、このMPSFは、この形態形成タンパク質による組織誘導に対して相乗効果を有し得る。
本発明はまた、骨の形成、再生および修復を促進するための移植デバイスにも関する。この移植デバイスは、本発明の多孔性β−TCP材料、および必要に応じて少なくとも1つの生物活性剤を含む。
本発明の多孔性β−TCP材料が、プロテーゼデバイスにおいて使用され得ることもまた、企図される。プロテーゼデバイスは、哺乳動物の標的組織に隣接して移植され得る、表面領域、および表面領域上に配置される組成物を含む。プロテーゼデバイスは、処置される哺乳動物における、整体外科的な欠損、損傷または奇形を補修することに有用である。好ましくは、哺乳動物はヒト患者である。プロテーゼデバイスは、金属、セラミックまたはポリマーの複合体材料を含む材料から作製され得る。好ましいプロテーゼデバイスは、Co−Cr−Mo合金、チタン合金およびステンレス金属から選択される、負荷を受けるコアを含む。好ましいプロテーゼデバイスは、股関節部デバイス、融合ケージ(fusion cage)および顎顔面デバイスからなる群より選択される。
本発明はまた、哺乳動物において骨形成を誘導する方法を提供する。好ましくは、その哺乳動物はヒトの患者である。この方法は、哺乳動物の欠損部位に、本発明の多孔性β−TCPを含む組成物を移植する工程を包含する。好ましい実施形態において、その組成物はさらに結合剤および/または生物活性剤を含み得る。その欠損は軟骨内欠損、骨軟骨欠損または分節欠損であり得る。この方法は、非接合性骨折;骨空洞;腫瘍切除;新たな骨折(粉砕または非粉砕);頭蓋、顎顔面および顔面の奇形(例えば、顔面骨の再構築、特に、眼窩底再構築における奇形)、歯槽堤または歯槽湾曲部(alveolar sinus)の増強、歯周部欠損および歯抜去ソケット;頭蓋形成、おとがい形成、顎増強、口蓋再構築、および他の大規模な骨の再構築;椎骨形成(vertebroplasty)、頚部、胸部および腰部の脊椎における椎体間融合、ならびに胸部および腰部の脊椎における後方側面融合(posteriolateral fusion);骨再生に関する骨髄炎において;四肢融合、足根関節融合、全体的な股関節部、膝および関節の融合または関節形成;腱および/または靭帯の組織欠損の修正(例えば、前方、後方、側方および内側の膝靭帯)、膝蓋骨およびアキレス腱、など、ならびに癌、関節炎(変形性関節炎を含む)に起因する、それらの欠損、ならびに骨軟骨炎(osteochondritis
dessican)のような、他の骨変性障害、に適用されるが、これらに限定されない。この方法は、骨増強、骨補てつ、硬組織移植、骨の足場、固定システム(例えば、ネジ、縫合糸、縫合留め具、ステープル(staple)、外科手術のびょう、クリップ、プレートおよびネジ)において、使用され得る。
石灰(酸化カルシウム水和物)のスラリーを調製して、そしてスラリーを一定に攪拌して、希釈したリン酸をそのスラリーに滴下する。酸化カルシウム対リン酸のモル比率は、3:2である。その生成物の特徴を、X線回折により評価して、そして必要な場合、その比率に調整を施す。生じたスラリーを噴霧乾燥により回収する。スラリーをフィルター濾過により回収する場合、乾燥したケーキをアモルファスTCPの微細な粉末まで粉砕する。好ましくは、アモルファスTCPの粒子径は10μmよりも小さい大きさである。
TCP粉末を、ポリスチレンビーズ(NUNC A/S−Denmark)(0〜160μmビーズ)と混合した。10% ポリビニルピロリドン(PVP)顆粒化溶液を、溶液が透明になるまで、ビーカーまたはフラスコ中にPVP C−30(Plasdone
C−30,ISP technologies ロット番号TX60810)を、水を攪拌しながら少量ずつ添加することによって調製した。約37mlの10% PVP溶液を、5mlずつTCP混合物に添加して、脆い塊を形成した。表1に例示するように、混合物を、異なる割合の細孔形成ビーズおよびTCPにより調製した。
、ゆっくりと39℃まで冷却した。焼結サイクルの後、得られた材料を、X線回折により多孔性結晶β−TCPであることを確認した。
このアッセイは、エーテル麻酔下でのレシピエントラットの皮下部位におけるサンプルの移植からなる。雄性Long−Evansラット(28〜32日齢)を使用し得る。無菌条件下で胸郭領域の皮膚に垂直切開(1cm)を作製し、ポケットを、鈍的剥離(blunt dissection)により調製した。約25mgの試験サンプルを、ポケットの深くに移植し、この剥離を、金属皮膚クリップを使用して閉じる。移植日を、実験の1日目とした。移植物を、その後の異なる時間(すなわち、12日、18日)にて除去した。従属栄養(heterotrophic)部位により、垂直向性部位の使用から生じる、あり得る不明確性を有さない骨誘導の研究が可能になる。
首尾よい移植物は、タンパク質誘導性軟骨内骨発生の段階を通じて、制御された発達を示す。この段階は、以下を含む:(1)多形核白血球による一過性の浸潤;(2)間葉細胞移動および増殖;(3)軟骨細胞の出現;(4)軟骨マトリクス形成;(5)軟骨カルシウム沈着(calcification);(6)血管侵襲、骨芽細胞の出現、および新たな骨の形成;(7)破骨細胞の出現、骨の再構築および移植したマトリクスの分解;ならびに(8)小骨における造血性骨髄分化。ラットにおける時間経過は、添加されるOP−1の量を増大することにより加速され得る。1以上のMPSFの漸増量もまたこの時間経過を加速し得ることがあり得る。新たな骨の形状は、移植したマトリクスの形と同じになる。
移植物における骨形成の程度を決定するためには、組織学的切片化および染色が好ましい。移植物を、Bouins溶液中で固定し、パラフィン中に包埋し、そして6〜8μm切片に切断する。トルイジンブルーまたはヘマトキシリン/エオシンでの染色により、軟骨内骨の最終的な発生が明らかに示される。12日目の移植物は、通常、移植物が新たに誘導された骨を含むか否かを決定するに十分である。
アルカリホスファターゼ(AP)活性を、骨原性についてのマーカーとして使用し得る。この酵素活性を、移植物のホモジナイゼーション後に分光光度計により決定し得る。活性は、インビボで9〜10日にピークに達し、その後ゆっくりと減少する。組織学により骨発生を示さない移植物は、これらのアッセイ条件下では、アルカリホスファターゼ活性がほとんどないか、まったくない。このアッセイは、定量およびラットから移植物が除去された後に迅速に骨形成の予測を得るために有用である。あるいは、骨形成の量は、移植物のカルシウム含有量を測定することにより決定され得る。
骨格が成熟した雌性ヒツジを、この研究に含めた。3つの欠損を、各動物の左脛骨および右脛骨の両方について近位骨幹端の領域にドリルで作製した。欠損は、直径6mmであり、少なくとも10mmの深さであった。この欠損のサイズは、全ての試験動物で一貫していた。この欠損を、骨間線維脂肪骨髄の構造を維持するように作製した。この骨髄は、移植物材料間で障壁として働き、試験マトリクス材料の骨間の混合を防止する。表2に例示されるように、β−TCPパテI、β−TCPパテII、β−TCPパテIII、β−TCPパテIVおよびコラーゲンを、OP−1ありまたはなしで欠損部位にて試験した。OP−1は、β−TCP処方物中に直接添加したかまたはPLGA中にカプセル化したかのいずれかであった。表3は、OP−1がPLGA中にカプセル化される処方物の例を示す。各動物における6つの欠損部位のうち、試験物質を含まない1つの欠損部分を、コントロールとして使用した。
IVのペントバルビタールで安楽死させた。近位頸骨を採取し、切断して、最適の組織固定を可能にした。標本を、10%中性緩衝化ホルマリン中で固定した。標本を、実現可能であれば、1つの標本中に全ての移植物部位を捕捉するように切断した。固定の後、標本を脱石灰化し、プラスチック中に包埋し、Exackt技術を使用して長手軸方向に切片を作製し、組織学的解釈のために適切な切片厚に挽いた。
Lyophil 1およびLyophil 2(プラシーボ)を、2.5mlの再構成培地を1バイアルのLyophil(全ての成分を、使用時まで2〜8℃にて凍結保存した)に添加し、均一な(透明〜濁っている)ゲルが形成されるまで2分間にわたり穏やかに培地を振盪することにより再構成した。0.4mlの再構成したLyophilゲルを、多孔性β−TCPマトリクスにゆっくりと注意しながら添加した。細いスパチュラを利用して、多孔性β−TCPマトリクスをゲルと混合して、パテ様材料を形成した。
近位頸骨切片は、3つの欠損を含んだ。これらの欠損は、厚みのある大きな切片にされた。その結果、この3つの欠損全てが、1つの切片に含められた。厚みのある切片の観察、臨床的アッセイ、およびこの切片のfaxitron X線に基づくと、この切片は、サンプルの代表であると考えられた。この方向により、欠損の上に重なる骨膜反応および試験材料に対する骨髄内応答の評価が可能になった。標本を、4週間および8週間の外植片から評価した(図1〜8)。1つの頸骨切片内の3つの欠損全ては、プラシーボまたはOP−1溶液のいずれかを受容した。プラシーボおよびOP−1インプラントのこの分離により、移植物材料の活性または不活性な生物学的性質の決定が容易になった。
4週間にて、β−TCPパテI(89A)は、全ての部位中に存在した(図3の中央部位および図2の遠位部位)。概して、このマトリクスは、有意に再吸収されず、活発な再吸収を受けることもなかった。OP−1で処置した部位は、いくらかの新たな骨形成を生じたが、顕著な骨形成は生じなかった(図3中央部位)。プラシーボで処置した部位は、皮質のレベルで骨形成を有した(図2遠位部位)。
β−TCPパテI(89A)は、8週間で全ての部位に存在した(図7近位部位および図6遠位部位)。OP−1処置移植物は、概して、強い骨誘導応答の証拠を示した(図7近位部位)。2つのOP−1処置部位において、β−TCPマトリクスは、有意に分解されたようであった。OP−1で処置した部位は、骨髄腔内のマトリクスへの中程度の骨浸潤を伴って、皮質レベルで顕著な新たな骨形成活性を生じた。プラシーボ処置部位は、皮質のレベルにてあまり骨形成を生じなかった(図6遠位部位)。
FBGC応答と結びついた急性炎症および慢性炎症を示したコラーゲンマトリクスと比較して、4回の多孔性β−TCP処方は、4週目および8週目に、炎症をほとんど生じないか、全く生じなかった。多孔性β−TCP材料におけるOP−1処理は、皮質レベルでの顕著な骨形成、および骨欠損閉鎖をしばしば生じる反応性の骨膜応答を一貫して示した。大きな顆粒(1〜2mm)β−TCP パテ IV処方によって、骨はマトリクスにより深く内殖し得るようであるが、小さな顆粒β−TCP パテにおいて観察されたものと比較してより大きな顆粒間空間が存在した。
粒子内および粒子周囲における骨形成に対する、インプラント材料の粒子サイズおよび多孔度の効果を評価するために、ヒツジモデルバイオアッセイからの組織を、パラフィン切片、ならびにヘマトキシリンおよびエオシンの染色を使用して評価した。
β−TCP処方物について、細孔における骨形成は、空隙率が増加するにつれてより明らかとなる。細孔における骨形成は、37.5%の細孔形成物で作製される材料と比較して、12.5%の細孔形成物で作製される材料においてはほとんどなかった。骨形成は、より大きな粒子(1〜2mm)においてより明らかであるが、これらの大きさの粒子において骨架橋はほとんど観察されなかった。
大腿骨切り術欠損(femoral osteotomy defect)を、外科的に調製する。さらなる介入なしに、シミュレートした骨折欠損は、一貫して非合併に進行する。作製した骨欠損へ移植した骨原性組成物およびデバイスの効果を、以下の研究プロトコルによって評価する。
このアッセイは、Oppermannら、米国特許第5,354,557号に詳細に記載される。Cookら、J.of Bone and Joint Surgery,76−A、827〜38頁(1994)もまた参照のこと(これらは、本明細書中に参考として援用される)。1.5cmの尺骨非合併欠損を、X線で示された骨端閉鎖を有する、成熟した(10lbs未満)New Zealand Whiteウサギに作製する。この実験は、以下のような群当たり少なくとも8羽のウサギへのデバイスの移植を含み得る:I群 試験材料なしのネガティブコントロール移植;II群 多孔性β−TCPでの移植;III群 多孔性β−TCPおよび骨形成性タンパク質での移植;IV群 多孔性β−TCP、骨原性タンパク質およびMPSFの組み合わせでの移植。尺骨欠損を、各群のウサギにおいて8週の研究の全過程について追跡する。
このアッセイを、Cookら、Clinical Orthopaedics and
Related Research、301、302〜112頁(1994)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるように本質的に行う。簡単には、尺骨セグメント化欠損モデルを使用して、35〜45kgの雄成犬における骨治癒を評価する。500mgの多孔性β−TCPを含む実験用コンポジットを、漸増濃度の、1つ以上の推定のMPSFの非存在下または存在下で、OP−1の量を変化させながら再構成する。任意の骨形成性タンパク質を、このアッセイにおいてOP−1の代わりに使用し得る。欠損部位での移植を行い、1つのキャリアコントロールならびにOP−1およびOP−1/MPSF組合わせの一連の実験を試験する。移植12週後にコンポジットを受けた動物の尺骨にて、機械的な試験を行う。術後12週または16週のいずれかで動物を屠殺するまで、毎週、前肢のX線撮影を得る。欠損部位および隣接する正常骨からの組織学的切片を分析する。
この骨治癒アッセイを、Cookら、J.Bone and Joint Surgery、77A、734〜50頁(1995)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、アフリカミドリザルにおいて本質的に行う。簡単には、2.0cm骨骨膜欠損を、尺骨体の中央に作製し、そして漸増濃度の、1つ以上の推定のMPSFの非存在下または存在下で、OP−1を含む多孔性β−TCP材料を含むインプラントで埋める。漸増濃度の、1つ以上の推定のMPSFの非存在下または存在下で、OP−1の量を変化させながら、多孔性β−TCP材料を含む実験用コンポジットを再構成し、そして脛骨の骨幹に作製した2.0cm 骨骨膜欠損を埋めるために使用する。任意の骨原性タンパク質を、このアッセイにおいてOP−1の代わりに使用し得る。欠損部位での移植を行い、1つのキャリアコントロールならびにOP−1およびOP−1/MPSF組合わせの一連の実験を試験する。コンポジットを受けた動物の尺骨および脛骨にて、機械的な試験を行う。欠損部位および隣接する正常骨からのX線撮影および組織学的切片を、Cockらに記載されるように分析する。
ヒツジでのこの骨折治癒アッセイを、本質的にBlokhiusら,Biomaterials,22,725−730頁(2001)(これは、本明細書中で参考として援用される)に記載されたようにして実施する。骨幹中部の閉鎖骨折(closed midshaft fraction)を、特注の三点屈曲デバイスを用いて、成体雌性ヤギの左脛骨に作製した。この骨折は、その脛骨の外側に配置された外固定装置で安定化される。3つの異なる型の物質を、注射を介してこのヤギの欠損部に移植する;第I群は、試験物質を有さないネガティブコントロール群である;第II群は、生物学的に活性な多孔性β−TCPを移植される;第III群は、多孔性β−TCPおよび骨形成性タンパク質を移植される;ならびに第IV群は、多孔性β−TCPおよびPLGA中にカプセル化された骨形成性タンパク質を移植される。試験物質を、骨折した隙間に配置する。機械的試験(四点非破壊性屈曲試験)を、2週間目および4週間目に、混合物を受容した動物において実施する。この機械的試験後、この骨折した隙間の前側、後側、側面、および内側の切片を切り出し、X線写真撮影および組織学的切断を実施する。
このアッセイは、骨および椎間板靭帯(discoligamentous)の不安定性の治癒を研究する。脊椎の運動セグメントは、一方が他方の上に横たわる2つの椎体、および椎間板から構成される、機能的単位である。
神経学的試験を毎日実施して、動物の歩行および術後に生じ得る神経学的欠損を評価する。手術による創傷を毎日、綿密に調べる。体重を、手術前および安楽死時に測定する。
評価する前に、腰椎を完全に新たに切開し、そして内固定を注意深く取り除く。手術した脊椎セグメントの前後方向および単純な横方向でのX線写真を、0週間目および8週間目に、ミリアンペア、キロボルトおよび秒数について一貫した条件下で取得して、融合評価を助ける。融合状態を、Lenkeら,J.Spinal Disord,5,433−442頁(1992)(本明細書中で参考として援用される)に記載された段階評価系を使用して評価する。この系によると、Aは、大きく固い柱状の両側性の融合塊を示し(明らかに固い);Bは、小さな対側性の融合塊を有する、大きく固い片側性の融合塊を示し(おそらく固い);Cは、見かけ上亀裂を有する、薄い両側性の融合塊を示し(おそらく固くない);そしてDは、移植片の両側性の吸収または明らかな両側性の偽関節を有する融合塊を示す(明らかに固くない)。
各群の4つの検体を、生体力学的に評価する。X線分析後、靱帯および骨の構造を維持しつつ、注意深くすべての筋肉を取り出す。脊椎を−20℃で凍結させる。これらの各検体について、運動セグメントL4/L5の上部椎骨の上半分および下部椎骨の下半分を、ポリメチルメタクリレート(Technovit 3040;Heraeus Kulzer GmbH,Wehrheim/Ts,Germany)中に包埋する。次いで、各検体を固定し、そして非破壊性試験様式で、脊椎テスター(spine tester)において前負荷なしで試験する。交互の順序での屈曲/伸長、軸の右回転/左回転、および右側/左側の屈曲モーメントを、脊椎テスターのジンバルに組み込まれたステッパー電動機によって、1.7度/秒の一定速度で連続的に適用する。2回のプレサイクルを適用して、粘弾性応答における粘着性成分の影響を最少にし、そしてデータを、3サイクル目に収集する。運動、中立域および2つの剛性のパラメーターの範囲を、得られた負荷−変形曲線から決定する。
各群の8つの検体を、術後の2週間後、4週間後、または8週間後に組織学的に評価する。X線分析後、脊椎を10%ホルマリン溶液中で固定する。各々の検体の横断面を得て、骨の融合、細胞性反応、生体適合性、およびセメントの形成/分解の徴候を評価する。手術部位での融合塊の質的な組織学的評価を、巨細胞、炎症細胞、または移植された物質がカプセル化され得る箇所での繊維性応答の存在について下す。さらに、小柱状の融合塊において見出される類骨、および海綿質の量を評価する。組織形態計測的な変量(例えば、類骨の割合、類骨の厚さ、骨表面1mmあたりの骨芽細胞の数、および骨表面1mmあたりの破骨細胞の数)を決定する。
8個体の動物を、手術後2週間目に体重1kgあたり90mgのキシレノールオレンジ、手術後4週間目に体重1kgあたり10mgのカルセイングリーン(Calcein green)、および手術後6週間目に体重1kgあたり25mgのドキシサイクリンハイクラートイエロー(doxycyclinhyclate yellow)の静脈内適用に供する。このレジメンは、RahnおよびPerrenによって公表された方法に従う。例えば、Rahnら,Stain Technology,46,125−129頁(1971);Rahnら,Akt Traumatol,10,109−115頁(1980)を参照のこと。次いで、蛍光色素の逐次分析を、定性的評価および定量的な動的評価のために、検体においてUV光の下での蛍光顕微鏡検査法によって実施する。
合計12個体の成体雄性イヌを利用する。肋軟骨下の骨を貫通する、両側性の骨軟骨性欠損(直径5.0mmおよび深さ6mm)を、各々の内側大腿顆(medial femoral condyle)の中心負荷支点領域に作製する。6個体の動物において、右側の欠損は、PLGAにカプセル化された高用量のOP−1を受ける。すべての動物の左肢は、コラーゲンマトリクス+CMCを受け、コントロールとして機能する。残りの6個体のイヌは、右側でPLGAにカプセル化された低用量のOP−1を受け、そして左側でコントロールを受ける。この動物を、移植後16週間目に屠殺する。屠殺に際して、遠位大腿をひとまとめにして回収し、そして欠損部位を、Moranら,J.Bone Joint Surg.74B,659−667頁(1992)(本明細書中で参考として援用される)のスキームに基づいて、組織学的にそして全体的に評価する。
Claims (86)
- 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、20〜500μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
- 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、410〜460μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
- 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、40〜190μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
- 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、20〜95μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
- 複数の細孔を含むβ−リン酸三カルシウムの多孔性本体を備える、多孔性β−TCPであって、該細孔は、50〜125μmの細孔直径サイズを有する、単一の別個の空隙である、多孔性β−TCP。
- 前記β−リン酸三カルシウムが焼結されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 前記β−TCPが顆粒であり、そして0.1〜2mmの粒子サイズを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 前記β−TCPが顆粒であり、そして0.5〜1.7mmの粒子サイズを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 前記β−TCPが顆粒であり、そして1〜1.7mmの粒子サイズを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 前記β−TCPが顆粒であり、そして0.5〜1.0mmの粒子サイズを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 全孔隙率が5〜80%の範囲である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 全孔隙率が40〜80%の範囲である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 全孔隙率が65〜75%の範囲である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 全孔隙率が70%である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 生物活性剤をさらに含有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、請求項15に記載の多孔性β−TCP。
- 前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項16に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、請求項15に記載の多孔性β−TCP。
- 形態形成タンパク質刺激因子をさらに含有する、請求項16に記載の多孔性β−TCP。
- 前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、請求項19に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、請求項15に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生物活性剤が、生分解性剤中にカプセル化されている、請求項15に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの誘導体および修飾物からなる群より選択される、請求項22に記載の多孔性β−TCP。
- 前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、請求項23に記載の多孔性β−TCP。
- 前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、請求項23に記載の多孔性β−TCP。
- 前記生物活性剤が、同種移植片または自己移植片である、請求項15に記載の多孔性β−TCP。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPおよび結合剤を含有する、成形可能なパテ組成物。
- 前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項27に記載の成形可能なパテ組成物。
- 前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、請求項28に記載の成形可能なパテ組成物。
- 生物活性剤をさらに含有する、請求項27に記載の成形可能なパテ組成物。
- キットであって、以下:
a)請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP;および
b)生物活性剤、
を備える、キット。 - 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、請求項31に記載のキット。
- 前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項32に記載のキット。
- 前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、請求項31に記載のキット。
- 形態形成タンパク質刺激因子をさらに備える、請求項32に記載のキット。
- 前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、請求項35に記載のキット。
- キットであって、以下:
a)請求項1〜5のいずれか1項に記載の、多孔性β−TCP;および
b)結合剤、
を備える、キット。 - 前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項37に記載のキット。
- 前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、請求項38に記載のキット。
- 移植可能なプロテーゼデバイスであって、以下:
a)標的組織に隣接して移植可能な表面領域を有する、プロテーゼ移植物;および
b)該表面領域の上に配置された、請求項1〜5のいずれか1項に記載の多孔性β−TCP、
を備える、デバイス。 - 前記多孔性β−TCP内に分散された生物活性剤をさらに備える、請求項40に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、請求項41に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項42に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、請求項41に記載のプロテーゼデバイス。
- 形態形成タンパク質刺激因子をさらに含有する、請求項42に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、請求項45に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、請求項41に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記生物活性剤が、生分解性剤中にカプセル化されている、請求項41に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの誘導体および修飾物からなる群より選択される、請求項48に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、請求項49に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、請求項49に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記デバイスが、股関節部デバイス、融合ケージ、および顎顔面デバイスからなる群より選択される、請求項40に記載のプロテーゼデバイス。
- 結合剤をさらに含む、請求項40に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記結合剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、ペプチド、ムチン、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポロキサマー、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリグルタミン酸、ポリラクトン、マンニトール、白色鉱油、マンニトール/デキストランの組み合わせ、マンニトール/白色鉱油の組み合わせ、ゴマ油、フィブリン膠、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項53に記載のプロテーゼデバイス。
- 前記フィブリン膠が、ヒトフィブリノーゲンおよびトロンビンの混合物である、請求項54に記載のプロテーゼデバイス。
- 多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。 - 多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程であって、該細孔形成剤の割合が、37.5重量%である、工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。 - 多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程であって、該篩が、500〜1000μmまたは1000〜1700μmの範囲の大きさである、工程;および
(d)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。 - 多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;
(d)該顆粒を700〜800℃で気化させる工程;および
(e)該顆粒を焼結して多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。 - 多孔性β−TCP顆粒を製造する方法であって、以下:
(a)TCP粉末を細孔形成剤と混合する工程;
(b)顆粒化溶液を添加して、脆い塊を形成する工程;
(c)該脆い塊を篩に通して、顆粒を形成する工程;および
(d)該顆粒を、1000〜1200℃で焼結し、次いでゆっくりと冷却して、多孔性β−TCPを形成する工程、
を包含する、方法。 - 前記細孔形成剤が、ポリアクリレートのプレポリマー、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ポリスチレン、ポリエチレングリコール、結晶性セルロース、繊維状セルロース、ポリウレタン、ポリエチレン、ナイロン樹脂およびアクリル樹脂からなる群より選択される、請求項56〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記顆粒化溶液が、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルブチラールおよび酢酸酪酸セルロースからなる群より選択される化合物を含む、請求項56〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多孔性β−TCPが、形成後に再度篩分けされる、請求項56〜60のいずれか1項に記載の方法。
- リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、20〜500μmの直径を有する、組成物。
- リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、410〜460μmの直径を有する、組成物。
- リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、40〜190μmの直径を有する、組成物。
- リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、20〜95μmの直径を有する、組成物。
- リン酸三カルシウム粉末および細孔形成剤を含有する組成物であって、該細孔形成剤が、50〜125μmの直径を有する、組成物。
- 前記細孔形成剤の割合が、30〜40重量%である、請求項64〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物において骨形成を誘導する方法であって、該哺乳動物の欠損部位に、請求項1〜26のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPを含有する組成物または請求項27〜30のいずれか1項に記載の成形可能なパテ組成物を移植する工程を包含する、方法。
- 骨形成を必要とする部位において、生物活性剤を送達する方法であって、哺乳動物の欠損部位において、請求項15〜26のいずれか1項に記載の多孔性β−TCPを含有する組成物を移植する工程を包含する、方法。
- 前記生物活性剤の送達が、徐放性である、請求項71に記載の方法。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、請求項71に記載の方法。
- 生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、20〜500μmの粒子サイズを有する、組成物。
- 生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、20〜140μmの粒子サイズを有する、組成物。
- 生分解性剤中にカプセル化された生物活性剤を含有する組成物であって、該生分解性剤が、75〜140μmの粒子サイズを有する、組成物。
- 前記生分解性剤が、エチレンビニルアセテート、天然コラーゲンおよび合成コラーゲン、ポリ(グラキサノン)、ポリ(ホスファゼン)、ポリグラクチン、ポリグラクチン酸、ポリアルドン酸、ポリアクリル酸、ポリアルカノエート、ポリオルトエステル、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ(ζ−カプロラクトン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(ζ−カプロラクトン−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリアリーレート、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ無水物、ポリ(無水物−co−イミド)およびこれらのコポリマー、アミノ酸のポリマー、ポリエチレン−co−フマレート、1種以上のα−ヒドロキシカルボン酸モノマーのポリマー、生体活性ガラス組成物、これらの混合物ならびにこれらの任意の誘導体および修飾物からなる群より選択される、請求項74〜76のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記PLGAが、5kD〜500kDの分子量を有する、請求項77に記載の組成物。
- 前記PLGAが、10kD〜30kDの分子量を有する、請求項77に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質である、請求項74〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記骨形成タンパク質が、OP−1、OP−2、OP−3、COP−1、COP−3、COP−4、COP−5、COP−7、COP−16、BMP−2、BMP−3、BMP−3b、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、GDF−1、GDF−2、GDF−3、GDF−5、GDF−6、GDF−7、GDF−8、GDF−9、GDF−10、GDF−11、GDF−12、MP121、ドルサリン−1、DPP、Vg−1、Vgr−1、60Aタンパク質、NODAL、UNIVIN、SCREW、ADMP、NEURAL、TGF−β、および骨原性活性を有するこれらの保存的アミノ酸配列改変体からなる群より選択される、請求項80に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、ヒトOP−1のC末端アミノ酸102〜106と少なくとも70%の相同性を有するアミノ酸配列を含む骨原性タンパク質である、請求項74〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 形態形成タンパク質刺激因子をさらに含有する、請求項80に記載の組成物。
- 前記形態形成タンパク質刺激因子が、インスリン様増殖因子I(IGF−I)、エストラジオール、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)、成長および分化因子(GDF)、ヒドロコルチゾン(HC)、インスリン、プロゲステロン、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、レチノイン酸およびIL−6からなる群より選択される、請求項83に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、骨形成タンパク質をコードする配列を含む核酸分子である、請求項74〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 軟骨形成を必要とする部位において、生物活性剤を送達する方法であって、哺乳動物の欠損部位において、請求項74〜85のいずれか1項に記載の組成物を移植する工程を包含する、方法。
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