JP2003534359A - 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、瘢痕形成作用を有する局所用の医薬形態の医薬品を製造するための、下記一般式Ｉのビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩の使用： 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、シクロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキル基もしくはヘテロアリール基を表すか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ_２−Ｃ_７アルキレンを表し、かつＲ３基は、第一級、第二級、または第三級アミンを表す）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は創傷の瘢痕形成に関する。本発明は特に、瘢痕形成作用を有する医薬
品を製造するための、ビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩、有利に
はメトホルミン、の使用に関する。

【０００２】 多様な種類の組織における創傷または同様の損傷の瘢痕形成は、一般に、新し
い組織、すなわち上皮組織、内皮組織および結合組織の増殖によるものである。
そのため、これには一連の細胞および分子の共同作用による事象が関与する。こ
れは、静脈不全、動脈炎、糖尿病などのある長期疾患、およびある療法に伴う代
謝性障害によって遅延するか、または改変される可能性がある。

【０００３】 医薬市場では現在、創傷を瘢痕化するのに推奨される数多くの局所製剤が出回
っている。実際には、これらの作用は、これらを構成し、これらにある程度まで
の瘢痕形成特性を与える種々の製品の相補性から得られるものである。これらに
よれば、殺菌済包帯によって周囲の媒質から創傷が保護される。これらは血管新
生の進行を刺激し、表皮形成を調節する。これらの局所用形態は主に脂質混合物
（ラノリン、ワセリン、グリセロールなど）で構成され、これに酸（サリチル酸
、安息香酸、リンゴ酸）、無機質（酸化亜鉛、酸化チタン）またはハロゲン化物
（ヨードデンプン）が添加されている。

【０００４】 また、コラーゲン、フィブリノーゲン、酵素的血清タンパク質分解物（アミノ
酸の供給）、またはビタミン類（ビタミンＡ）もしくはホルモン類（酢酸４−ク
ロロ−テストステロン）を含有する製剤もある。さらに、センテラ・アジアティ
カ(Centella asiatica)という植物の根から抽出した３種類のトリテルペンの混
合物（ＴＣＥＡ）の添加により瘢痕形成作用を有する軟膏（Laboratoires Synte
xのMadecasol（登録商標）tulgras）もある。これらの化合物は、コラーゲンお
よびグリコアミノグリカン類の生合成を刺激することによりそれらの特性を発揮
する。しかしながら、これらの抽出物は、患者の接触性アレルギーの原因にもな
る。

【０００５】 糖尿病の合併症の１つとして、糖尿病治療に使用される通常の医薬品では抑制
または治療を行うことができない、潰瘍（または潰瘍性壊死性皮膚脈管炎）また
は穿孔性皮膚病などの皮膚病の発症が知られている。

【０００６】 また、ビグアニドを主成分とした医薬組成物もすでに知られているが、これら
は、血糖平衡状態への回復を促進する抗高血糖薬として、ある型の糖尿病、主と
して非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病の治療にのみ使用される。メトホルミンは
、この種の治療で最も多く使用されるビグアニド誘導体である。

【０００７】 一日用量は、血糖症の糖尿病の程度に応じて５００ｍｇ〜３ｇの間である。メ
トホルミンはヒトにおいて高い治療域を有しており、耐容性の良好な医薬品と考
えられている。

【０００８】 メトホルミンの抗高血糖効果は、まず内因性インスリン活性の増加、次にイン
スリン非依存性の機構を介したメトホルミンの作用によるものと考えられる。特
に、メトホルミンの作用は、グルコースの腸内吸収の低下、血中グルコースの細
胞内吸収の増加、肝臓で生成されるグルコースの低下（糖新生の抑制）により反
映され、さらには血糖症を正常にするのに必要とされるインスリン量によっても
反映される。これらの効果は、「受容体後」シグナルカスケードをもたらすイン
スリン受容体の酵素チロシンキナーゼの活性を高めることにより、存在している
インスリンの作用を増強するメトホルミンの効力に部分的に起因している。

【０００９】 特許出願ＦＲ ２ ２１３ ７７８号明細書には、増殖性皮膚疾患を治療する
ための、一のビグアニド誘導体：フェンフォルミンを含有する新規組成物が開示
されている。増殖性皮膚疾患は、表皮、真皮またはそれらを含めた細胞の慢性過
剰増殖を特徴とする良性および悪性皮膚疾患である。この特許出願明細書に開示
された組成物はこの慢性過剰増殖を抑えることから、瘢痕形成作用を示さず、す
なわち組織増殖が加速されない。

【００１０】 そこで、本発明者らは、驚くべきことに、ビグアニド誘導体、特にメトホルミ
ンが、強力な瘢痕形成特性、すなわち、特に創傷部分での細胞増殖の増加を特徴
とする、複雑な生理現象に向けた刺激活性も有していることを示した。この一時
的な増殖は、皮膚の完全性の喪失に応答して生じ、創傷領域における深組織の修
復および表皮の再構成を確実にする。

【００１１】 このように、この化合物を軟膏形態で局所的に使用することによって、糖尿病
個体の下肢潰瘍への迅速かつ長期の治癒効果がもたらされ、この有効成分の局所
的使用を繰返すことにより、この効果は強化される。さらに、メトホルミンは非
糖尿病個体の無緊張性創傷の瘢痕化も促進する。

【００１２】 天然の瘢痕形成用製品の品質管理は困難であり、さらには、これらの化合物の
単離には困難な工程が数多く必要とされることを考慮すれば、合成が単純、完全
、かつ迅速なビグアニド誘導体は非常に有利な有効成分であると考えられる。

【００１３】 従って、本発明は、瘢痕形成作用を有する局所用の医薬形態の医薬品を製造す
るための、下記一般式Ｉ：

【化２】 （式中、 Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、シ
クロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基、アリール基、アラルキル基
、アリールオキシアルキル基もしくはヘテロアリール基を表すか、または Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよ
いＣ_２−Ｃ_７アルキレンを表し、かつ Ｒ３基は、第一級、第二級、または第三級アミンを表す） のビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
この医薬品は、有利には皮膚への塗布を目的とするものである。

【００１４】 本発明において「Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、またはブチル基、ならびにその異性体などの、直鎖また
は分枝鎖の、置換または非置換のいずれかのＣ_１−Ｃ_７アルキル基を意味するも
のである。

【００１５】 本発明において「シクロアルキル基」とは、例えばシクロヘキシル基などの、
３〜７個の炭素原子を含有するいずれかのシクロアルキル基を意味するものであ
る。

【００１６】 本発明において「複素環」とは、その環を構成する１個以上の原子が、例えば
窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子であり、それ以外が炭素原子である
３〜７個の原子を含有するいずれかの環を意味するものである。

【００１７】 本発明において「Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基」とは、ビニルまたはアリル基など
の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換のいずれかのＣ_２−Ｃ_７アルケニル
基を意味するものである。

【００１８】 本発明において「アリール基」とは、例えば、上記のようなＣ_１−Ｃ_７アルキ
ル基、上記のようなＣ_２−Ｃ_７アルケニル基またはハロゲンなどの１以上の置換
基を含んでいてもよい、例えば、フェニル基などの、いずれかの炭化水素系芳香
族基を意味するものである。

【００１９】 本発明において「アラルキル基」とは、上記のようなアルキル基を介して連結
される、上記のようないずれかのアリール基を意味するものである。有利には、
該アルキル基がＣＨ_２を表し、かつ該アリール基がフェニル基を表す場合、この
フェニル基は上記のように置換されている。また、該アルキル基がＣＨ_２を表さ
ない場合には、該アリール基は上記の通りであり、有利にはフェニル基である。

【００２０】 本発明において「アリールオキシアルキル基」とは、そのアルキル残基が上記
の通りであるオキシアルキル基を介して連結される、上記のようないずれかのア
リール基を意味するものである。

【００２１】 本発明において「ヘテロアリール基」とは、例えば硫黄、窒素、または酸素原
子などの１個以上のヘテロ原子を含有し、かつ、例えば上記のようなＣ_１−Ｃ_７ アルキル基、上記のようなＣ_２−Ｃ_７アルケニル基またはハロゲンなどの１以上
の置換基を含んでいてもよい、いずれかの炭化水素系芳香族基を意味するもので
ある。ヘテロアリール基の例としては、フリル、イソオキサジル、ピリジルおよ
びピリミジル基が挙げられる。

【００２２】 本発明において「Ｃ_２−Ｃ_７アルキレン基」とは、例えば、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン基などの、いずれかのＣ_２−Ｃ_７ アルキレン基を意味するものである。

【００２３】 本発明において「医薬上許容される塩」とは、いずれかの医薬上許容される無
毒の酸、例えば有機酸および無機酸、から調製されたいずれかの塩を意味するも
のである。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエ
ン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、
塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、
硝酸、パルモイックアシッド（palmoic acid）、パントテン酸、リン酸、コハク
酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。有利には塩酸が用い
られる。

【００２４】 本発明において「局所用の医薬形態」とは、創傷表面、特に皮膚または外粘膜
もしくは内粘膜、への塗布を目的とした、局所的に作用するいずれかの医薬形態
を意味するものである。特に、医薬品は、オイル剤、クリーム剤、ムース剤、リ
ニメント剤、ローション剤、軟膏剤、液剤、ゲル剤、乳剤、散剤、またはスプレ
ー剤などの形態をとってもよい。これらの形態は、一相性ビヒクルを含有しても
よいし、中性ヒドロキシプロピルセルロースゲルまたはカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムから作製した荷電ゲルからなってもよい。また、二相性ビヒクル
を含有する形態として、脂肪親和相に分散した親水相を含んでなるクリーム剤を
製造することも可能である。医薬品は、有利にはゲル剤または軟膏剤の形態であ
る。有利には、医薬品は、有利にはゲルまたは軟膏の形態をとったビグアニド誘
導体（単数種または複数種）を含浸させるか、またはこれを支持した支持体から
なる機能性包帯(active dressing)の形態であってもよい。特に、機能性包帯は
、親水コロイド包帯と１種類以上のビグアニド誘導体との組合せからなるもので
ある。

【００２５】 本発明の一つの特定の実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立し
て、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、シクロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７ アルケニル基、アリールオキシアルキル基またはヘテロアリール基を表す。

【００２６】 本発明の他の特定の実施態様によれば、Ｒ３基は、下記式：

【化３】 の第二級アミンを表す。

【００２７】 有利には、使用されるビグアニド誘導体はメトホルミンであり、さらに有利に
は塩酸塩の形態である。

【００２８】 一つの特定の具体例によれば、前記医薬品は、０．０２重量％〜２重量％の一
般式Ｉのビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩と、好適な賦形剤とを
含有する。この賦形剤は、このような有効成分との間で良好な適合性を有する化
合物から選択され得る。それらは、例えば、多糖類（キサンタンガム、キャロブ
ガム、ペプチンなど）またはポリペプチドなどの天然ポリマー種の水溶性ポリマ
ー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、または合成ポリマー、ポロクサマ
ー、カルボマー、ＰＶＡもしくはＰＶＰである。

【００２９】 最後に、これらの医薬品への種々の賦形剤、例えば補助溶剤（例えばエタノー
ル、グリセロール、またはベンジルアルコール）、湿潤剤（グリセロール）、拡
散促進剤（トランスキュロール(transcurol)、尿素）または抗菌性保存剤（０．
１５％ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル）の添加は、当業者の能力の範囲内である
。

【００３０】 本発明の一つの特定の実施態様によれば、ビグアニド誘導体またはその医薬上
許容される塩は、少なくとも１種類の他の有効成分と組み合わされる。この有効
成分は、例えば、抗生物質、抗真菌剤、または抗ウイルス剤の類であってよく、
従って、根本にある感染症の治療と同時に、またはそれと組み合わせて、損傷し
た、または感染した組織の瘢痕化を促進することを可能とするものとしてもよい
。

【００３１】 また、この有効成分は、例えば、上皮細胞増殖因子、繊維芽細胞増殖因子、血
小板由来増殖因子等などの、瘢痕形成を改善する別の薬剤からなってもよい。

【００３２】 よって、一般式Ｉのビグアニド誘導体およびその医薬上許容される塩、特にメ
トホルミン、有利には塩酸塩の形態のもの、はいかなる種類の創傷または損傷の
瘢痕化をも改善することができる。これらの創傷または損傷は、外科的切開部、
熱による火傷もしくは化学的火傷、照射による火傷、擦傷、裂傷、切断部、虚血
性潰瘍もしくは床ずれ、口内損傷もしくは潰瘍、または角膜損傷、特に病気の個
体、高齢者、放射線療法または化学療法による治療を受けた個体または糖尿病の
個体に対して行った手術に起因するものなどとすることができる。また、これは
、皮膚循環能力が低下している（紅斑性損傷、血管炎）患者に認められる総ての
皮膚病および糖尿病個体に認められる総ての創傷に関する場合も同様である。本
発明による医薬組成物および医薬品は、組織壊死、例えば血栓後組織壊死の治療
においても有利であると考えられる。

【００３３】 以下、本発明による組成物に関する実施例を例示するが、本発明を限定するも
のではない。

【００３４】 実施例 数種類の医薬形態を、保存剤を加えずに製造した。パーセンテージは重量％で
ある。

【００３５】製剤例１： メトホルミン：ゲル重量に対して１重量％。 ２．９％のヒドロキシプロピルセルロース（AqualonのＫｌｕｃｅｌ、９９
ＭＦ ＥＰ型）の中性ゲル：残りのもので１００％にする。

【００３６】製剤例２： メトホルミン：ゲル重量に対して１重量％。 ４．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム(Aqualon)の荷電ゲル：残
りのもので１００％にする。

【００３７】製剤例３： メトホルミン：脂肪親和相に対し１重量％。 ３３％のヒドロセリンエマルション（ワセリン、流動パラフィン、トリグリセ
リド、ポリオキシエチレンエーテルおよびセレシンを含有するRoc（登録商標）
の脂肪賦形剤）（Ｈ／Ｌ：親水相が脂肪親和相中に分散）：残りのもので１００
％にする。

【００３８】 このエマルションは、メトホルミンを溶解させておいた水を脂肪相に７３℃に
て注ぎ、冷めるまで撹拌することにより調製される。

【００３９】 本発明のその他の目的および利点については、以下の図面を参照しながら下記
の詳細な説明により、当業者には明らかとなる。

【００４０】 潰瘍形成を起こす皮膚創傷へのメトホルミンの効力をin vivoにおいて試験し
た。１４週齢Zucker fa/faラットに、「パンチ」で筋肉層下部にまで円形（直径
８ｍｍ）の穴をあけることにより、擬潰瘍を誘導した。異なるメトホルミン濃度
の製剤例３の軟膏剤に含まれたメトホルミンで創傷を毎日処置することにより、
瘢痕形成が規則的に有意に改善された。この瘢痕形成速度は、画像解析ソフトウ
ェアを備えたコンピューターと接続したビデオカメラを用いて創傷の面積を測定
することにより評価した。

【００４１】 脂肪親和相に対し１重量％の濃度のメトホルミンを含有する製剤例３の軟膏剤
で１０日間創傷を処置することにより、処置した創傷の面積が対照創傷に比べて
大幅に小さくなっていることが肉眼で観察できた（図１）。５日目および１０日
目の瘢痕形成についての顕微鏡による評価によれば、メトホルミンを含有する製
剤例３の軟膏剤で処置した創傷の瘢痕組織の質の向上が示される（肉芽組織がよ
り発達し、上皮再生がより進行している）。さらに、脂肪親和相に対して１重量
％の濃度のメトホルミンは、血管新生に対しても効果を奏しているようである。
この効果は、５日目において、処置したラットの創傷周縁の毛細血管密度が対照
ラットに比べて高くなっていることから明らかである。

【００４２】 脂肪親和相に対して０．０２重量％、０．１重量％、１重量％、および２重量
％の濃度のメトホルミンを含有する製剤例３の軟膏剤を用いて実施した「用量−
応答」比較実験の結果から、調べた総ての濃度において瘢痕形成作用が示される
。使用した４種類のメトホルミン濃度においては、処置した創傷の閉鎖が未処置
の対照創傷のものよりも迅速である（図２）。

【００４３】 創傷の組織切片の顕微鏡分析による結果を以下の表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】 これらの結果から、異なる濃度のメトホルミンで処置した動物では、未処置の
対照動物に比べて、上皮化が加速することが明確に示される。

【００４６】 さらに、メトホルミンによる創傷の処置によって、肉芽組織の成熟速度が有意
に高まっている。これは、とりわけ、コラーゲン密度の増加に反映されている（
図３）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、脂肪親和相に対して１重量％のメトホルミンを含有する製剤例３の軟
膏剤の、皮膚瘢痕形成への効果を示す。

【図２】 図２は、異なる濃度でメトホルミンを含有する製剤例３の軟膏の、皮膚瘢痕形
成における「用量−応答」実験の結果を示す。

【図３】 図３は、製剤例３の軟膏中に存在するメトホルミンのパーセンテージにより、
４日目の肉芽組織中のコラーゲン線維束が占める相対表面積を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年８月１４日（２００２．８．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、 Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、Ｃ_３ −Ｃ_７シクロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基、アリール基、ア
ルキル基部分がＣ_１−Ｃ_７であるアラルキル基、アルキル基部分がＣ_１−Ｃ_７で
あるアリールオキシアルキル基、もしくはヘテロアリール基を表すか、または Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよ
いＣ_２−Ｃ_７アルキレンを表し、かつ Ｒ３基は、第一級もしくは第三級アミン、または式：

【化２】 のアミンを表す）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリア、コンセプシオン、イ／アシャブ フランス国ジフ‐シュール‐イベット、ル ート、ド、シャトフォール、レジダンス、 シロフ、バティマン、アッシュ (72)発明者 ジゼル、フランク フランス国カシャン、ブルバール、ド、 ラ、バンヌ、164 (72)発明者 クロード、タル フランス国ソー、リュ、デ、ゼコル、17 (72)発明者 ジョアンナ、バカラ フランス国パリ、アブニュ、ド、サン‐マ ンデ、９ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC19 EE32 FF17 4C206 AA01 AA02 HA31 MA01 MA04 MA48 MA83 NA14 ZA89 ZC35

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 瘢痕形成作用を有する局所用の医薬形態の医薬品を製造するための、下記一般
   式Ｉのビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩の使用： 【化１】 （式中、 Ｒ１およびＲ２基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、シ
   クロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基、アリール基、アラルキル基
   、アリールオキシアルキル基もしくはヘテロアリール基を表すか、または Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよ
   いＣ_２−Ｃ_７アルキレンを表し、かつ Ｒ３基は、第一級、第二級、または第三級アミンを表す）。
2. 【請求項２】 皮膚への塗布を目的とする局所用の医薬形態、有利には軟膏の形態をとり、所
   望により、機能性包帯を構成するように、包帯上に支持され、または包帯に含浸
   させた前記医薬形態をとる、瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するための、請
   求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 糖尿病個体の創傷に対して瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するための、請
   求項１または２に記載の使用。
4. 【請求項４】 Ｒ１およびＲ２基が、互いに独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基、シ
   クロアルキル基、複素環、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル基、アリールオキシアルキル基
   またはヘテロアリール基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. 【請求項５】 使用されるビグアニド誘導体がメトホルミン、有利には塩酸塩の形態のメトホ
   ルミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. 【請求項６】 ビグアニド誘導体またはその医薬上許容される塩が、少なくとも１種類の他の
   有効成分と組み合わされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。