CN110179776B

CN110179776B - 二甲双胍的新用途与二甲双胍组合物及组合物的制备方法和应用

Info

Publication number: CN110179776B
Application number: CN201910472202.9A
Authority: CN
Inventors: 王宝宏; 张艳冰; 董俭达; 魏邦锐; 侯绍章; 曹露莹; 马凯; 王君洁; 王治兵
Original assignee: Ningxia Medical University
Current assignee: Ningxia Medical University
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2019-05-31
Publication date: 2022-09-06
Anticipated expiration: 2039-05-31
Also published as: CN110179776A

Abstract

本发明提供了一种二甲双胍的新用途与二甲双胍组合物及组合物的制备方法和应用，属于创面修复技术领域。将二甲双胍制备成外敷产品，在促进创面愈合，尤其是促进由糖尿病引发的糖尿病溃疡的创面愈合中，具有显著的效果，大幅提高了二甲双胍的药学效用，降低了二甲双胍的药学风险。二甲双胍组合物包括芦荟提取物、羊毛脂、维生素B6、表皮生长因子以及二甲双胍等组分，用于涂抹在创口表面，促进创面愈合，同时，意外的发现，该组合物能够修复由于创伤导致的疤痕。上述组合物的制备方法过程简单，容易实现，适于推广使用。

Description

二甲双胍的新用途与二甲双胍组合物及组合物的制备方法和应用

技术领域

本发明属于创面修复技术领域，具体涉及一种二甲双胍的新用途与二甲双胍组合物及组合物的制备方法和应用。

背景技术

伤口是正常皮肤组织受到外界致伤因子的作用，所导致的损伤。正常情况下，伤口具有自愈能力。然而，对于一些体表慢性难愈合创面(俗称溃疡)，如糖尿病溃疡或压迫性溃疡，伤口在没有外物辅助的状态下，长时间不能愈合或无愈合趋势。慢性难愈合创面由于其发病机制复杂、病程长、治疗难度大等特点，是创面修复研究的重点难点。

二甲双胍在制备缓解糖尿病的药物中发挥着良好的作用，现有技术中公开了二甲双胍在促进伤口愈合中的应用，表明通过内服含二甲双胍药品，能够促进糖尿病病鼠的创面愈合，其作用机理可能与二甲双胍的降血糖作用有关。然而，内服的二甲双胍经血液循环到达创面，二甲双胍浓度降低，对创面愈合的促进作用有限，难以最大程度的发挥二甲双胍的药学功用，且内服二甲双胍对人体器官造成的损害也是不可忽视的。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种快速促进创面愈合的，二甲双胍药用效率高的，降低二甲双胍药用风险的二甲双胍的新用途。

本发明还提供一种能够有效促进创面愈合，修复创面损伤的二甲双胍组合物及该组合物的制备方法和在促进创面愈合中的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种二甲双胍在制备用于促进创面愈合的外敷产品中的应用。

一种二甲双胍组合物，按重量计，包括以下组分：50％～70％芦荟提取物、 2％～10％表皮生长因子、5％～10％维生素B6、1％～5％羊毛脂及10％～40％二甲双胍或二甲双胍在药学上可被接收的盐，余量为辅助添加剂。

一种如上所述的二甲双胍组合物的制备方法，包括以下步骤：

a.将芦荟提取物与羊毛脂混合，加热至40℃，并充分搅拌融合；

b.将步骤a中充分搅拌融合的芦荟提取物与羊毛脂的混合物冷却至室温，依次加入二甲双胍或二甲双胍在药学上可被接收的盐、维生素B6，搅拌均匀，制备组合物前驱体；

c.将步骤b中制备的组合物前驱体乳化，制备乳化前驱体；

d.对步骤c中制备的乳化前驱体进行降温操作，使乳化前驱体的温度降低至 2℃～8℃，并在2℃～8℃温度下添加表皮生长因子以及辅助添加剂，搅拌均匀。

一种如上所述的二甲双胍组合物作为促进创面愈合及修复创面愈合遗留创口的外敷药品的应用。

本发明采用上述技术方案，其有益效果在于：其一，本发明提供了一种二甲双胍的新用途，将二甲双胍制备成外敷产品，在促进创面愈合，尤其是促进由糖尿病引发的糖尿病溃疡的创面愈合中，具有显著的效果，大幅提高了二甲双胍的药学效用，降低了二甲双胍的药学风险。其二，本发明提供了一种二甲双胍组合物，包括芦荟提取物、羊毛脂、维生素B6、表皮生长因子以及二甲双胍等组分，用于涂抹在创口表面，促进创面愈合，同时，意外的发现，该组合物能够修复由于创伤导致的疤痕。其三，本发明还提供了一种上述组合物的制备方法，方法过程简单，容易实现，适于推广使用。

具体实施方式

以下结合本发明的实施例，进一步阐述本发明的技术方案以及技术效果。需要说明的是，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。

实施例1：

一、实验准备

1.实验动物：SD雄性大鼠若干只，购自宁夏医科大学动物实验中心，9周龄，体重(180g-220g),随机分为两个大组，分别为正常组和糖尿病组，正常组与糖尿病组分别各设置11个小组，分别标记为对照组、二甲双胍Ⅰ～Ⅳ组，组合物Ⅰ～Ⅵ组。采用链脲菌素诱发糖尿病组大鼠产生糖尿病，建立糖尿病模型。

2.大鼠创面建立

正常组大鼠背部皮肤备皮(刀片刮除背部鼠毛)，利用直径5mm皮钻(圆形皮肤取材器)，在大鼠背部正中两侧分别制备全层皮肤创面共4个，创面间距离应大于2cm。在创面制备结束后，如未见出血、大小一致，则判定创面制备成功。

糖尿病组大鼠背部皮肤备皮(刀片刮除背部鼠毛)，利用直径2cm皮钻(圆形皮肤取材器)，在大鼠背部正中制备全层皮肤创面1个，创面制备参考经典的慢性创面制备方法，不再赘述。

3.药剂的制备

使用研钵将二甲双胍肠溶片研磨成粉末状，配以凡士林做成霜剂，加入适量苦味酸，配制成为质量浓度为10％(二甲双胍Ⅰ组)、20％(二甲双胍Ⅱ组)、 30％(二甲双胍Ⅲ组)、40％(二甲双胍Ⅳ组)的二甲双胍制剂。

按照表1所示的重量配比，配置二甲双胍组合物。

表1二甲双胍组合物配置

二甲双胍组合物的配置方法包括以下步骤：

c.将步骤b中制备的组合物前驱体乳化，制备乳化前驱体；

其中，辅助添加剂包括但不限于香料、色素、防腐剂或抗氧化剂中的至少一种。

二、实验过程

将上述步骤中制备的二甲双胍制剂与二甲双胍组合物涂抹于对应组别的正常组合糖尿病组的大鼠的创口局部，且制剂中添加苦味酸制剂，以免大鼠舔舐。

实验第1、3、6、9及12天分别观察、照相、测量并记录各组动物创面愈合情况，并在相应时间处死大鼠并收集皮肤组织样本备检。测量记录的数据内容主要包括创面大小(S)、创面附近组织PCNA(P)以及创缘厚度(H)。

取材时，沿创缘***5mm处将组织样本修剪为方形，沿创面最大经将组织样本剪为两半，一半固定以备切片做免疫荧光、免疫组化以及HE染色等检测。另一半-80℃冻存，以备做WB以及RCR等检测。

三、结果统计

实验结果数据统计数据如表2和表3所示，其中S的单位为mm，H的单位 μm。

表2正常组测量数据统计

表3糖尿病组测量数据统计

四、实验结论

由表2或表3中的创面大小栏组数据可知，在二甲双胍的作用下，创面愈合的速度明显加快，在第9天左右，即出现创面全愈合的现象，这一点在糖尿病组中表现的尤为明显，不难看出，二甲双胍能够作为外敷药物，促进创面愈合，尤其是促进由糖尿病导致的糖尿病溃疡的创面愈合。同时，由PCNA组数据可以清楚的看出，相比对照组，外敷使用二甲双胍能够有效提高创面附近组织的PCNA水平，这可能是由于二甲双胍本身具有提高PCNA水平的功用，也可能是二甲双胍通过降低创面附近的糖水平，为PCNA增殖提供了良好的环境的原因。

同时，对比二甲双胍组及二甲双胍组合物组的创面大小的数据，能够清楚的看出，二甲双胍组合物组相对二甲双胍单独使用时，具有更加优秀的促进创面愈合的效果。这可能与二甲双胍组合物中的羊毛脂、表皮生长因子、维生素 B6以及芦荟提取物与二甲双胍的协同作用有关，事实上，二甲双胍组合物中，羊毛脂能够促进表皮新陈代谢，进而促进表皮对二甲双胍的吸收，使二甲双胍充分的发挥效用。表皮生长因子以及维生素B6与二甲双胍协同，能够收缩毛孔，修复表皮损伤。

实施例2：

延长实施例1中的实验时间，分别观察各组中，实验大鼠创面遗留创口的印记。实验结果如表4及表5所示。

表4正常组创口印记的统计记录

表5糖尿病组创口印记的统计记录

结合表4与表5，不难发现，二甲双胍组合物能够促进创面愈合遗留创口的修复，可以预期，将该二甲双胍组合物应用于修复疤痕、修复痘印、美容等，具有意想不到的功效。

以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims

1.一种二甲双胍组合物，其特征在于，按重量计，包括以下组分：50%～70%芦荟提取物、2%～10%表皮生长因子、5%～10%维生素B6、1%～5%羊毛脂及10%～40%二甲双胍或二甲双胍在药学上可被接收的盐。

2.如权利要求1所述的二甲双胍组合物，其特征在于，按重量计，包括以下组分：50%～60%芦荟提取物、5%～10%表皮生长因子、5%～10%维生素B6、1%～5%羊毛脂及20%～30%二甲双胍或二甲双胍在药学上可被接收的盐。

3.如权利要求2所述的二甲双胍组合物，其特征在于，按重量计，由以下组分组成：60%芦荟提取物、5%表皮生长因子、10%维生素B6、5%羊毛脂及20%二甲双胍或二甲双胍在药学上可被接收的盐。

4.一种如权利要求1~3中任意一项所述的二甲双胍组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

c.将步骤b中制备的组合物前驱体乳化，制备乳化前驱体；

d.对步骤c中制备的乳化前驱体进行降温操作，使乳化前驱体的温度降低至2℃～8℃，并在2℃～8℃温度下添加表皮生长因子以及辅助添加剂，搅拌均匀。

5.如权利要求4所述的二甲双胍组合物的制备方法，其特征在于，所述二甲双胍组合物的组分还包括辅助添加剂，所述辅助添加剂包括香料、色素、防腐剂或抗氧化剂中的至少一种。

6.一种如权利要求1~3中任意一项所述的二甲双胍组合物在制备用于促进创面愈合的外敷药品中的应用。

7.如权利要求6中所述的应用，其特征在于，所述创面为由糖尿病引发的糖尿病溃疡创面。