CN106822075A - 二甲双胍在促进伤口愈合中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及二甲双胍在促进伤口愈合中的应用。经db/db糖尿病小鼠伤口的促愈合作用药理学实验表明，二甲双胍能显著加速创面愈合的速度,表明其具有促进伤口愈合的作用，因此可用于制备治疗伤口愈合的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及二甲双胍及其组合物用于治疗伤口愈合的用途，尤其是用于糖尿病、创伤、静脉曲张、血管硬化、截瘫长期卧床等患者体表慢性难愈合创面。
背景技术
伤口是正常皮肤(组织)在外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温等外界致伤因子以及局部血液供应障碍等机体内在因素作用下所导致的损害，常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时皮肤的正常功能受损。体表慢性难愈合创面(俗称溃疡)，也叫慢性伤口或慢性创面，是指由各种原因引起的治疗1个月以上仍未愈合也无明显愈合倾向的创面。国际伤口愈合学会对于慢性创面的定义为：无法通过正常有序而及时的修复过程达到解剖和功能上完整状态的创面。临床上多指各种原因形成的创面经1个月以上治疗未能愈合，也无愈合倾向者。发生于体表的长期未愈合的创面，主要包括创伤性溃疡、下肢静脉性溃疡、压迫性溃疡以及糖尿病溃疡等。慢性创面具有发病机制复杂、病程长、治疗难度大以及治疗费用高等特点，是创面修复研究的重点和难点。
从20世纪60年代起，众多学者通过大量的创面实验研究和临床实践证明创伤敷料具有促进创面愈合的功能。创伤敷料根据其材料的不同分为传统敷料、生物敷料、人工合成敷料和生长因子敷料等。近年来促进体表慢性难愈合创面愈合的方法还包括基因工程药物(生长因子)类、传统医药类、生物防治类(如蛆)以及干细胞与组织工程等。生长因子类基因工程药物是近年来应用于急慢性创面治疗的一种有效的生物制剂，包括重组人血小板生长因子(PDGF)、重组人和重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)以及重组人表皮细胞生长因子(EGF)等。
二甲双胍适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺酰脲类或胰岛素合用。二甲双胍降血糖的机制是：1增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。2增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。3抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。4抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。与胰岛素作用不同，二甲双胍无促进脂肪合成作用，对正常人无明显降血糖作用，对2型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。现有技术中，关于二甲双胍促进伤口愈合的作用，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供二甲双胍在制备促进伤口愈合的产品中的应用。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供二甲双胍在制备治疗体表慢性难愈合创面的产品中的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
二甲双胍在制备促进伤口愈合的产品中的应用。
进一步，所述伤口愈合是指烧伤、烫伤、紫外线损伤的创面愈合或创伤的创面愈合。
进一步，所述二甲双胍作为唯一活性成分。
进一步，所述的产品包括药物、试剂、食品、保健品中的一种或多种。
进一步，所述二甲双胍可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍，其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
二甲双胍在制备治疗体表慢性难愈合创面的产品中的应用。
进一步，所述体表慢性难愈合创面是指由糖尿病、缺血、压力引起的糖尿病溃疡或压迫性溃疡。
进一步，所述二甲双胍作为唯一活性成分。
进一步，所述的产品包括药物、试剂、食品、保健品中的一种或多种。
进一步，所述二甲双胍可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍，其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体。
进一步，所述药学上的载体，包括赋形剂，如淀粉或水中的一种或多种；润滑剂，如甘油或硬脂酸镁等中的一种或多种；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如淀粉或乳糖等中的一种或多种；粘接剂，如预胶化淀粉、糊精、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种；渗透压调节剂，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一种或多种；稀释剂，如水等；崩解剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠等中的一种或多种；吸收促进剂，如季铵化合物等；表面活性剂，如十六烷醇等；吸附载体，如高岭土或皂粘土等中的一种或多种；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇等中的一种或多种；另外，还可以在药物组合物中加入其它辅剂，如香味剂或甜味剂等中的一种或多种。
进一步，所述二甲双胍可以以其一种药学上可接受的盐的形式施用，具体其药学上可接受的盐包括：盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、门冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、glycoxylate、谷氨酸盐、吡咯琓酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡糖磷酸、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或；磷酸盐。其中优选的盐形式是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
本发明优点在于：
本发明通过对多种化合物进行试验研究，筛选并证实二甲双胍的新活性和新用途。经二甲双胍对db/db糖尿病小鼠伤口的促愈合作用药理学实验表明，二甲双胍能显著加速创面愈合的速度，表明其具有促进伤口愈合的作用，因此可用于治疗伤口愈合的药物。本发明不仅提供了二甲双胍新的治疗用途，也为慢性创面的治疗提供了新的治疗药物。
附图说明
附图1为二甲双胍治疗加速db/db糖尿病鼠伤口愈合。图中从上至下依次为正常组(Con)、db/db糖尿病模型+二甲双胍组(db/db+Met)、db/db糖尿病模型组(db/db)；*P<0.05vs.Control；#P<0.05vs.db/db；n＝5。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所用术语“可接受的”，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
本发明所用术语“治疗”，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
本发明所用术语“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。药学上可接受载体的例子包括一种或多种的水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其组合物中的一种或多种。在许多情况下，在该组合物中最好包括等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化钠等中的一种或多种。医药学上可接受载体还可以包含少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液等中的一种或多种。
在具体使用方面，本发明所述的二甲双胍可单独使用，还可与其他许多化学物质组合使用。无论这些化学物质是否具有生物活性或具有治疗疾病的功能，包括辅助功能如协同放大作用、拮抗或缓解二甲双胍的副作用等，这些化学物质是包括医药学上可接受的载体、食品、天然产物、化学合成药物或人类用药等中的一种或多种；优选包括医药学上可接受的载体或者食品等中的一种或多种；进一步优选医药学上可接受的载体。
以下实施例中所用的二甲双胍为白色粉末，含量>99％，级别为医用级。
实施例1二甲双胍对db/db糖尿病小鼠伤口的促愈合作用
(一)材料
1.动物
成年C57BL/KSJ db/db(db/db)小鼠，雄性，体重45g左右，购自第二军医大学实验动物中心。成年C57BL/6J小鼠，雄性，作为正常组对照。实验期间，动物保持昼/夜各12h的周期循环，自由饮食和饮水，动物房温度设置在22℃左右，相对湿度70％左右。实验动物的使用得到第二军医大学动物管理机构的同意，符合相关的管理准则，实验过程动物都得到人性化的对待。
2.试剂
3.仪器设备
4.主要溶液配制
(1)1％羧甲基纤维素钠(CMCNa)：羧甲基纤维素钠0.6g，双蒸水60ml，用磁力搅拌器搅拌混匀过夜，等充分混匀呈胶状，用时稀释1倍成工作液，放室温保存。
(2)二甲双胍：二甲双胍125mg，1％羧甲基纤维素钠1ml，双蒸水1ml，用研钵充分研磨，配成62.5mg/ml的二甲双胍，按每只250mg/kg/d的量给小鼠灌胃14d，现配现用。
(3)4％水合氯醛：称取2g水合氯醛，溶于50ml双蒸水中，即为4％水合氯醛。
(二)方法
db/db糖尿病小鼠伤口模型的建立
实验分3组，即正常组、db/db糖尿病模型组、db/db糖尿病模型+二甲双胍组。当动物血糖浓度升至250mg/dL一周后，治疗组给予二甲双胍250mg/kg/d×14d，正常组和db/db糖尿病小鼠模型组给予同等剂量的CMCNa溶液。之后用水合氯醛350mg/kg麻醉小鼠，使用电动剃毛器和脱毛膏脱去小鼠背部毛，用直径6mm的打孔器在小鼠背部切取直径约为6mm的圆形区域，建立伤口，每天给已编号的小鼠拍照记录伤口愈合情况，采用Image-Pro-Plus软件计算伤口面积。
(三)实验结果
我们试图明确二甲双胍能否改善2型糖尿病小鼠的伤口愈合能力，我们利用2型糖尿病db/db小鼠模型，二甲双胍连续灌胃2周后，小鼠麻醉状态下，在其背部切取一个半径6mm的圆形伤口，连续14天每2天观察其伤口愈合的情况。
如图1所示：在第14天，与正常组相比，2型糖尿病模型组小鼠的伤口愈合速度明显降低(正常组100.0±0.0％vs.db/db鼠62.0±1.4％,p<0.05)。二甲双胍治疗组与糖尿病模型组相比，其伤口愈合能力明显增强，第14天伤口愈合面积已接近愈合，约84.0±1.3％。证明二甲双胍可以促进2型糖尿病小鼠的伤口愈合。
(四)实验结论
二甲双胍具有促进伤口愈合的作用。
实施例2二甲双胍片剂的制备
制备工艺：将羟丙甲基纤维素溶于适量水中，制成8％的溶液，乳糖溶于羟丙甲基纤维素溶液作为粘合剂溶液。二甲双胍研碎过100目筛，与微晶纤维素一起混合用粘合剂质粒。所制得的颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，用压片机进行压片，得到二甲双胍片。
实施例3二甲双胍胶囊剂的制备
制备工艺：(1)将二甲双胍、微晶纤维素、2％羟丙甲纤维素预混并湿法制粒；(2)对湿法制粒得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；(3)将干燥颗粒与硬脂酸镁进行总混，得到总混颗粒；(3)对总混颗粒进行胶囊充填，得二甲双胍胶囊制剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.二甲双胍在制备促进伤口愈合的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述伤口愈合是指烧伤、烫伤、紫外线损伤的创面愈合或创伤的创面愈合。
3.二甲双胍在制备治疗体表慢性难愈合创面的产品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述体表慢性难愈合创面是指由糖尿病、缺血、压力引起的糖尿病溃疡或压迫性溃疡。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述二甲双胍作为唯一活性成分。
6.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述的产品包括药物、试剂、食品、保健品中的一种或多种。
7.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述二甲双胍可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍，其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体。
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