CN115364097A - 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用。本发明提供一种物质A在制备药物中的应用，所述物质A为如式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐；所述药物为治疗和/或预防糖尿病足的药物。本发明的物质A或包含物质A的药物对糖尿病足病人具有良好的活性。
Figure DDA0003655445320000011

Description

一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，本发明涉及一种含杂原子环丁 烷取代基的吡啶酮衍生物的应用。
背景技术
糖尿病足是伴随糖尿病发生的一种慢性并发症，为糖尿病周围血管、神 经病变所造成的下肢发生异常改变的一种总称，由于并发感染，导致肢端坏 疽，这也是直接使患者面临残疾的一个重要诱因。由于其多见于下肢、足趾 以及组底部，所以被临床叫做是糖尿病足。主要是由于长时间的处于高血糖 状态下，没有得到理想的控制，导致下肢大血管与微血管发生病理性的改变， 继而肢端陷入到缺血、缺氧的状态下，使组织丧失掉活力。
糖尿病足创面愈合过程是一个复杂的、多阶段的过程，由于各种复杂性， 患者血管生成和再上皮化不足，严重炎症是中性粒细胞浸润引起的另一个有 害因素。此外，糖尿病足是剧烈炎症的结果。由于糖尿病患者发生糖尿病足 的风险增加，导致生活质量下降，生产力损失。有证据表明导致伤口愈合延 迟的各种因素包括血糖水平升高、胰岛素抵抗增加、血管生成和胶原沉积减 少、浸润反应延迟、伤口部位血液供应受阻、颗粒组织形成减少和血液黏度 增加。尽管在过去的几十年里对糖尿病足的研究取得了巨大的突破，但有效地治疗糖尿病足仍然是一个挑战。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有治疗糖尿病足的药物结构较为单一。 本发明提供了含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用，该物质及包含 该物质的药物具有促进糖尿病足伤口愈合的能力。
本发明提供了一种物质A在制备药物中的应用，
Figure BDA0003655445300000021
所述药物为治疗和/或预防糖尿病足的药物；
所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐。
所述应用中，所述药物通过增加糖尿病足病人的伤口愈合能力治疗和/或 预防糖尿病足。
所述应用中，所述药物包含①物质A和②药学上可接受的载体。
所述应用中，所述药物的剂型为外用制剂，例如乳膏剂、软膏剂或凝胶 剂，优选为凝胶剂。
所述应用中，所述药物的施用频率可为1次/日、2次/日或3次/日。每 次施用所述药物时，所述药物所含有的所述物质A的剂量可根据受试者/患 者的实际治疗效果来确定。较佳地，所述应用中，所述物质A中的如式Ⅰ所 示化合物的质量占所述药物的0.1-4％，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、 0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、 1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、 2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、 3.8％、3.9％或4.0％。
所述应用中，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、 1％或3％。
所述应用中，所述药物由0.3-3％如式Ⅰ所示化合物、1％卡波姆940NF、 50％丙二醇、13％二乙二醇单乙基醚、1％三乙醇胺和水组成，水补足100％。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质A和药学上可接受的载 体；所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；所述如式Ⅰ所示 化合物的质量分数为0.1-4％；
Figure BDA0003655445300000031
所述组合物中，较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％；例 如0.3％、1％或3％。
所述组合物由0.3-3％所述如式Ⅰ所示化合物、1％卡波姆940NF、50％丙 二醇、13％二乙二醇单乙基醚、1％三乙醇胺和水组成，水补足100％。
所述组合物中，较佳地，所述组合物用于治疗和/或预防糖尿病足。
本发明还提供了一种外用组合物，其包括物质A和药学上可接受的载 体；所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003655445300000032
所述外用组合物中，较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.1-4％； 优选地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、1％或3％。
所述外用组合物中，较佳地，所述外用组合物可用于治疗和/或预防糖尿 病足。
所述外用组合物中，所述药学上可接受的载体为本领域此类外用组合物 常规的载体；较佳地，所述药学上可接受的载体至少为卡波姆、丙二醇、二 乙二醇单乙基醚、三乙醇胺和水。
本发明中，所述卡波姆选自卡波姆940NF、卡波姆934、卡波姆974、 卡波姆981或卡波姆1342中的一种或多种。
所述外用组合物中，所述外用组合物的剂型可为乳膏剂、软膏剂或凝胶 剂，例如凝胶剂。
所述外用组合物由0.3-3％所述如式Ⅰ所示化合物、1％卡波姆940NF、50％ 丙二醇、13％二乙二醇单乙基醚、1％三乙醇胺和水组成，水补足100％。
本发明还提供了一种凝胶剂，其包括物质A药学上可接受的载体；所述 物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003655445300000041
所述凝胶剂中，较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.1-4％；优 选地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、1％或3％。
所述凝胶剂中，较佳地，所述凝胶剂可用于治疗和/或预防糖尿病足。
所述凝胶剂中，所述药学上可接受的载体为本领域此凝胶剂常规的载体； 较佳地，所述药学上可接受的载体为卡波姆、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、 三乙醇胺和水。
所述凝胶剂中，用质量百分数计，所述凝胶剂包括0.3-3％如式Ⅰ所示化 合物、1％所述卡波姆940NF、50％所述丙二醇、13％所述二乙二醇单乙基醚、 1％所述三乙醇胺，由水补足100％。
本发明中提及到的所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数是指式所述Ⅰ所示化 合物的结构对应的质量占药物或组合物的总质量，例如当所述Ⅰ所示化合物 以盐形式存在时，以其阴离子计算质量占比。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特 定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清 楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其 对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合 物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物 的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并 发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干 扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体 介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质 等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领 域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams& Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或 者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中 的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的 一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症 状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述疾病或病 症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治 疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药 的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。 哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、 豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种物质A在制备药物中的 应用，所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的物 质A或包含物质A的药物对糖尿病足病人具有良好的活性。
附图说明
图1为化合物Ⅰ的凝胶剂局部用药对糖尿病大鼠禁食血糖的影响；
图2为化合物Ⅰ局部用药11天对糖尿病大鼠创面开放率的影响；
图3为各实验组第1天和第11天创面愈合代表性照片。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规 方法和条件，或按照商品说明书选择。
1.下述实施例中的化合物Ⅰ是指
Figure BDA0003655445300000061
2.实验材料：
1)受试物：将化合物Ⅰ制备为分别含有质量分数0.3％的化合物Ⅰ、质量 分数1％的化合物Ⅰ和质量分数3％的化合物Ⅰ的凝胶剂；以质量分数3％的化 合物Ⅰ的凝胶剂为例，其各成分的质量分数如下表1所示：
表1
原辅料占比 (w/w)％
化合物Ⅰ 3.0
卡波姆940NF 1.0
丙二醇 50.0
二乙二醇单乙基醚 13.0
三乙醇胺 1.0
水 32.0
合计 100.0
化合物I占比0.3％和1％质量分数的凝胶剂，与上述化合物I占比3％的 凝胶剂的制备方法区别仅在于化合物Ⅰ的质量分数不同，变化部分的质量分 数用水补足100％。
供应方：化合物Ⅰ由广州嘉越医药科技有限公司提供，也可按照 WO2017177974A1中实施例2制备得到；
给药方式：每个创面50mg直接给药。
2)阳性对照品：
金因肽(重组人表皮生长因子外用溶液)规格：2000IU/mL，15mL/支 供应方：珠海亿胜生物制药有限公司
实施例1STZ诱导大鼠糖尿病后制作全层背部皮肤缺损模型及药效评 价；
1.动物：Wistar大鼠，雄性，15-16周，体重约220g；供应商：上海西 普尔-必凯实验动物有限公司；
本研究中使用50只STZ糖尿病大鼠，模拟I型糖尿病，另有8只正常 大鼠作为对照组(正常空白凝胶对照组(无STZ))。STZ糖尿病大鼠建模方 式如下：雄性Wistar大鼠，称重后按照80mg/kg剂量腹腔注射链脲佐菌素 (STZ，新鲜配制，溶于0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH4.5))。STZ共计腹腔注 射注射链脲佐菌素两次，时隔5天进行。第二次STZ注射3天后空腹血糖水 平＞250mg/dl定义为糖尿病模型大鼠，糖尿病大鼠建模成功后1周至8周 均可进行皮肤创口愈合研究。
2.给药组别及给药方案如表2。
表2
Figure BDA0003655445300000081
a：若有伤口未愈合的动物，将延长给药至伤口愈合
3.背部全层皮肤缺损模型制备
糖尿病模型大鼠使用***标记背部皮肤，全层切除造成标准面积创 口。皮肤全层切除手术日定为实验的第1天。具体手术过程如下：
1)手术前，动物2-5％异氟烷麻醉，背部进行脱毛备皮，手术区域使用 碘伏消毒，并用75％酒精脱碘消毒；
2)所有动物使用带有圆形的***标记大鼠背部皮肤，在大鼠背中线做 一个圆形的全层皮肤切除，深至筋膜层，每个切口直径约为1.5cm。每只 动物手术部位基本保持一致；
3)术后每8-12小时在伤口处皮下注射8mg/kg的布比卡因(生理盐水 稀释至0.25％)。所有的动物都将受到密切监控，直到它们恢复意识。每天对 动物进行监测，如果疼痛症状持续存在，动物将继续接受疼痛药物治疗。
4.给药
所有实验组局部用药。用药前用生理盐水冲洗伤口，用无菌棉签吸干 残留水分，然后涂抹药物。金因肽组溶液均匀涂抹在伤口及周围皮肤，每 天换药两次。其余组的凝胶样品从外周向内涂抹，先主要涂抹在病变的边 缘，然后往内覆盖，每天换药两次。伤口造模后立即涂药，各组连续用药 18天。具体给药信息见表2。
5.药效评价指标
1)血糖监测：所有动物均采用尾静脉采血的方式获得血液样品，采用 血糖仪在第0/9/18天测定各动物的空腹血糖含量；
2)伤口闭合的评价：
用异氟烷麻醉大鼠后，把直尺摆放在伤口附近作为参考标尺,采用数码 相机在第1天，第4天，第8天，第11天，第14天，第18天保持固定焦 距、像素条件下对大鼠背部创面进行拍照，获得的图像使用软件处理测量 创面面积。
6.统计分析
实验数据用均数±标准误表示(mean±S.E.M.)。数据由Graphpad Prism或SPSS采用相应的统计方法分析。p<0.05认为有显著性差异。
7.结果
1)禁食血糖
表3受试物化合物Ⅰ局部用药对糖尿病大鼠禁食血糖水平的影响
Figure BDA0003655445300000091
Figure BDA0003655445300000101
注：***，p<0.001，与正常空白凝胶对照组相比。
实验期间，分别在第0/9/18天检测动物禁食血糖，从图1和表3可以 看出，与正常空白凝胶对照组G6比较，所有糖尿病模型组G1-5动物血糖 显著升高，并在实验过程中稳定维持在400mg/dL以上。与模型空白凝胶对 照组G1比较，各给药物组药物处理对动物血糖没有显著的影响。
2)创面开放率
本实验在术后当天开始治疗给药，每日两次在创面涂抹药物，用药时间 至术后第18天或至伤口完全愈合。在局部用药11天后，参比药物金因肽组 的创面开放率显著低于模型空白凝胶对照组(22.43％±1.37％vs. 27.99％±2.31％,P<0.05)，提示金因肽具有促进糖尿病伤口愈合的作用。与模 型空白凝胶对照组相比，1％和3％化合物Ⅰ在用药第11天时亦显著降低创面 开放率(19.66％±1.93％vs.27.99％±2.31％,P<0.01；22.23％±0.87％vs.27.99％ ±2.31％,P<0.05)，提示化合物Ⅰ在1％和3％浓度下均有促进糖尿病创口愈合 作用(表4和图2)。在局部用药14天后，也观察到受试物化合物Ⅰ凝胶在 1％和3％浓度水平下，创面开放率有减小的趋势，但无统计学差异(表4)。 各实验组第1天和第11天创面愈合代表性照片如图3所示。
表4受试物化合物Ⅰ局部用药对糖尿病大鼠创面开放率的影响
Figure BDA0003655445300000102
Figure BDA0003655445300000111
注：*，p<0.05，**，p<0.01，与模型空白凝胶对照组相比。
创面开放率＝开放创面面积(O)/创面初始面积(I)*100％
结论：采用STZ诱导大鼠糖尿病后制作全层背部皮肤缺损模型，受试 物每天两次局部给药持续18天，与模型空白凝胶对照组相比，1％和3％化 合物Ⅰ凝胶及对照品金因肽在给药后第11天显著降低伤口创面开放率，结果 显示1％和3％化合物Ⅰ促进伤口愈合。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理 解，这些仅是举例说明，在不违背离本发明的原理和实质的前提下，可以对 这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要 求书限定。

Claims (10)

1.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；所述药物为治疗和/或预防糖尿病足的药物；
Figure FDA0003655445290000011
2.如权利要求1所述物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物通过增加糖尿病足病人的伤口愈合能力治疗和/或预防糖尿病足；
和/或，所述药物包含①物质A和②药学上可接受的载体；
和/或，所述药物的施用频率为1次/日、2次/日或3次/日；
和/或，所述药物的剂型为外用制剂；
和/或，所述物质A中的如式Ⅰ所示化合物的质量占所述药物的0.1-4％。
3.如权利要求2所述物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为乳膏剂、软膏剂或凝胶剂，优选为凝胶剂；
和/或，所述物质A中的如式Ⅰ所示化合物的质量占所述药物的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％或4.0％。
4.一种药物组合物，其特征在于，其包括物质A和药学上可接受的载体；所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.1-4％；
Figure FDA0003655445290000021
较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、1％或3％。
5.如权利要求4药物组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗和/或预防糖尿病足。
6.一种外用组合物，其特征在于，其包括物质A和药学上可接受的载体；所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003655445290000022
较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.1-4％；优选地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、1％或3％；
和/或，所述药学上可接受的载体至少为卡波姆、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、三乙醇胺和水；所述卡波姆优选自卡波姆940NF、卡波姆934、卡波姆974、卡波姆981或卡波姆1342中的一种或多种；
和/或，所述外用组合物中，所述外用组合物的剂型为乳膏剂、软膏剂或凝胶剂，例如凝胶剂。
7.如权利要求6外用组合物，其特征在于，所述外用组合物用于治疗和/或预防糖尿病足；
和/或，所述外用组合物由0.3-3％所述如式Ⅰ所示化合物、1％卡波姆940NF、50％丙二醇、13％二乙二醇单乙基醚、1％三乙醇胺和水组成，水补足100％。
8.一种凝胶剂，其特征在于，其包括物质A和药学上可接受的载体；所述物质A为如式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003655445290000031
较佳地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.1-4％；优选地，所述如式Ⅰ所示化合物的质量分数为0.3-3％，例如0.3％、1％或3％；
和/或，所述凝胶剂为外用制剂；
和/或，所述药学上可接受的载体至少为卡波姆、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、三乙醇胺和水。
9.如权利要求8所述的凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂用于治疗和/或预防糖尿病足。
10.如权利要求8或9所述的凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂中，用质量百分数计，所述凝胶剂包括0.3-3％如式Ⅰ所示化合物、1％所述卡波姆940NF、50％所述丙二醇、13％所述二乙二醇单乙基醚、1％所述三乙醇胺，由水补足100％。
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