JP2003529558A - プロテインキナーゼを阻害するためのアミド化合物 - Google Patents

プロテインキナーゼを阻害するためのアミド化合物

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ１は式： 【化２】 （式中、ＺはＣＨ及びＮＨからなる群より選択され、且つ、Ｑは、Ｒ１がヘテロアリール基環系内に少なくとも２つの炭素原子を有する置換又は無置換の単環式若しくは二環式ヘテロアリール基になる部分である）によって表される部分であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基を形成するものとする）、Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシアノ基からなる群より独立して選択され、且つ、Ｒ４は 【化３】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される）からなる群より選択される］によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、２０００年１月２１日に出願された米国仮出願第６０／１７７，０５９
号の利益を主張し、前記仮出願は参照により完全な形で本明細書に組み込まれる
。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、特定のプロテインキナーゼの活性を媒介及び／又は阻害するアミド化
合物、並びに、その化合物を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、上記
化合物及び組成物の治療的又は予防的使用、並びに、望ましくない血管新生及び
／又は細胞増殖を伴う癌などの疾患状態を、有効量の上記化合物を投与すること
によって処置する方法にも関する。
【０００３】 （発明の背景） プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリン又はスレオニン
残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。一般的に
は、このようなリン酸化はタンパク質の機能を劇的に変化させる。したがってプ
ロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化及び細胞生存を含む多種多様な
細胞過程の調節に極めて重要である。プロテインキナーゼの活性を必要とするこ
とが知られている多くの異なる細胞機能のなかには、一定の疾患状態に対する治
療的介入の魅力的な標的であることを示す過程もある。プロテインキナーゼが中
心的な役割を果たす血管新生と細胞周期制御はその二例であり、これらの過程は
固形腫瘍の成長などの疾患にとって不可欠である。
【０００４】 血管新生は既存の血管から新しい毛細管が形成される機構である。血管系は、組
織及び器官の適正な機能を維持するために、必要になれば、新しい毛細管ネット
ワークを形成する潜在能力を持っている。しかし成体では、血管新生はかなり制
限されており、創傷治癒の過程と月経中の子宮内膜の新血管新生でしか起こらな
い。Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ，Ｊ．，Ｐａｒａｄａ，Ｌ．Ｆ．，Ｈｅｎｋｅｍｅｙｅ
ｒ，Ｍ．，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，８
，３−１０（１９９７）参照。一方、望ましくない血管新生は、例えば網膜症、
乾癬、慢性関節リウマチ、加齢性黄斑変性症及び癌（固形腫瘍）などのいくつか
の疾患の特徴である。Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，１，２７−３
１（１９９５）参照。。血管新生過程に関与することが明らかにされているプロ
テインキナーゼには、増殖因子受容体型チロシンキナーゼファミリーの３メンバ
ー、すなわちＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮細胞増殖因子受容体２、ＫＤＲ（キナー
ゼインサートドメイン受容体）及びＦＬＫ−１としても知られる）、ＦＧＦ−Ｒ
（線維芽細胞増殖因子受容体）及びＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）があ
る。
【０００５】 内皮細胞上に選択的に発現されるＶＥＧＦ−Ｒ２は強力な血管新生増殖因子ＶＥ
ＧＦを結合し、細胞内キナーゼ活性の活性化により、引き続き起こるシグナル伝
達を媒介する。したがって、シグナル伝達を媒介できないＶＥＧＦ−Ｒ２の突然
変異体を使って示されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）参照）ように、ＶＥＧＦ−Ｒ２
のキナーゼ活性を直接阻害すれば、外因性ＶＥＧＦの存在下でも血管新生の減少
が起こると予想される（Ｓｔｒａｗｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５
６，３５４０−３５４５（１９９６）参照。）。さらにＶＥＧＦ−Ｒ２は、成体
では、ＶＥＧＦの血管新生活性を媒介するという機能の他には機能を持たないよ
うである。したがって、ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性の選択的阻害剤はほとん
ど毒性を示さないと予想される。
【０００６】 同様に、ＦＧＦ−Ｒは血管新生増殖因子ａＦＧＦ及びｂＦＧＦを結合し、引き続
いて起こる細胞内シグナル伝達を媒介する。最近、ｂＦＧＦなどの増殖因子は、
一定のサイズに達した固形腫瘍における血管新生の誘導に決定的な役割を果たす
らしいことが示唆されている。Ｙｏｓｈｉｊｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，５７，３９２４−３９２８（１９９７）。しかしＦＧＦ−Ｒは、ＶＥＧＦ
−Ｒ２とは異なり、体中の多くの異なる細胞タイプで発現され、成体における他
の正常な生理学的過程に重要な役割を果たしているかどうかは、はっきりしない
。それにもかかわらず、ＦＧＦ−Ｒのキナーゼ活性の小分子阻害剤の全身投与は
、明白な毒性を示すことなくマウスにおけるｂＦＧＦ誘導性血管新生を遮断する
と報告されている。Ｍｏｈａｍｍａｄら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１７，５
９９６−５９０４（１９９８）参照。
【０００７】 ＴＥＫ（Ｔｉｅ−２としても知られる）は、内皮細胞上に選択的に発現されるも
う１つの受容体型チロシンキナーゼであり、血管新生にある役割を果たすことが
示されている。アンジオポイエチン−１という因子の結合はＴＥＫのキナーゼド
メインの自己リン酸化を引き起し、その結果、内皮細胞と内皮周囲の支持細胞と
の相互作用を媒介することによって新たに形成される血管の成熟を促進すると思
われるシグナル伝達過程をもたらす。一方、アンジオポエチン−２という因子は
、ＴＥＫに対するアンジオポイエチン−１の作用を中和して血管新生を中断させ
るものと思われる。Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，５
５−６０（１９９７）参照。
【０００８】 上述した進歩の結果として、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ及び／又はＴＥＫのキ
ナーゼ活性を阻害する化合物を使って血管新生を処置することが提案されている
。例えばＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／３４８７６には、ＶＥＧＦ−Ｒ２の阻
害剤である一定のシンノリン誘導体が開示されており、それらは異常な血管新生
及び／又は血管透過性の増加を伴う疾患状態、例えば癌、糖尿病、乾癬、慢性関
節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、動脈再狭窄、自己
免疫疾患、急性炎症、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患などの処置に使用すること
ができる。次の２文献には一定のアミド誘導体が開示されているが、それらの化
合物のいずれかをプロテインキナーゼの活性を調整又は阻害するために使用でき
ることは、開示も教示もされていない：ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／０３９
６７及びＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９６／２３７８３参照。
【０００９】 プロテインキナーゼは、血管新生におけるその役割に加えて、細胞周期制御でも
決定的な役割を果たす。無統制な細胞増殖は癌の特徴である。様々な刺激に反応
して起こる細胞増殖は、細胞が増殖し***する過程である細胞***周期の調節解
除によって発現する。通例、腫瘍細胞は、細胞***周期を通して進行を直接的又
は間接的に調節する遺伝子に損傷を持つ。
【００１０】 サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の異なるフェーズ間の移行、
例えばＧ１期（有糸***から新しい細胞***のためにＤＮＡ複製が開始されるま
での間期）における静止段階からＳ期（ＤＮＡ合成が活発な期間）への進行、又
は、Ｇ２期から活発な有糸***と細胞***が起こるＭ期への進行などの調節に、
極めて重要な役割を果たすセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。例え
ばＳｃｉｅｎｃｅ，２７４，１６４３〜１６７７（１９９６）に編集されている
論文を参照されたい。ＣＤＫ複合体は、調節機能を持つサイクリンサブユニット
（例えばサイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＥ）と触媒機能を持
つキナーゼサブユニット（例えばｃｄｃ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、
ＣＤＫ５及びＣＤＫ６）の会合によって形成される。ＣＤＫは、その名称からわ
かるように、それぞれの標的基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニット
に対して絶対的な依存性を示し、異なるキナーゼ／サイクリン対が細胞周期の特
定のフェーズの進行を調節する機能を果たす。
【００１１】 細胞***周期を開始して、休止又は静止段階から、細胞が細胞***に拘束された
状態になる段階に進行させる際に、極めて重要な役割を果たすのは、Ｄサイクリ
ンと複合体を形成するＣＤＫ４である。この進行は、正負両方の様々な成長調節
機構の対象になる。この制御システムに起こる異常、特にＣＤＫ４の機能に影響
を及ぼす異常は、悪性腫瘍（とりわけ家族性黒色腫、食道癌及び膵癌）の特徴で
ある高増殖状態への細胞の進行と関連づけられている。例えばＨａｌｌら，Ａｄ
ｖ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６８，６７−１０８（１９９６）、Ｋａｍｂ，
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１，１３６−１４０（１９９５）、
Ｋａｍｂら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４、４３６〜４４０（１９９４）参照。
【００１２】 数多くの小分子ＡＴＰ部位拮抗薬がＣＤＫ阻害剤として同定されている（Ｗｅｂ
ｓｔｅｒ，Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，７，８６５−
８８７（１９９８）、Ｓｔｏｖｅｒら，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄ
ｉｓｃ． Ｄｅｖ．，２，２７４−２８５（１９９９），Ｇｒａｙら，Ｃｕｒｒ
． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，６，８５９−８７５（１９９９）、Ｓｉｅｌｅｃｋ
ｉら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，４３，１−１８（２０００）、Ｃｒｅｗｓ
ら，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．，４，４７−５３（２０
００）、Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ，Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．，６，３
７９−３９２（２０００）、及びＲｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔ
ｈｅｒ． Ｐａｔ．，１０，２１５−２３０（２０００）参照）。さらに、ＣＤ
Ｋを阻害する化合物を抗増殖性治療薬として使用することが、主題になっている
特許及び刊行物もある。例えばＸｉｏｎｇらの米国特許第５，６２１，０８２号
にはＣＤＫ６の阻害剤をコードする核酸が開示されており、また欧州特許公開番
号０ ６６６ ２７０ Ａ２にはＣＤＫ１及びＣＤＫ２の阻害剤として作用する
ペプチド及びペプチドミメティックが記載されている。国際公開番号ＷＯ９７／
１６４４７には、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ４／サイクリ
ンＤ１などのＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤であって、過剰又は異常な細胞
増殖の阻害に使用することができ、よって癌の処置に使用することができる、あ
るクロモン類縁体が開示されている。ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９９／２１８４
５には、ＣＤＫ阻害剤として有用な４−アミノチアゾール誘導体が記載されてい
る。
【００１３】 しかし、１又は複数のＣＤＫ若しくはＣＤＫ／サイクリン複合体を阻害するのに
有効で、容易に合成することができる小分子化合物は、今も必要とされている。
ＣＤＫ４はほとんどの細胞で細胞***の普遍的活性化因子として働きうること、
またＣＤＫ４とサイクリンＤとの複合体は細胞周期のＧ１期初期を支配すること
から、１又は複数の腫瘍タイプを処置するために、ＣＤＫ４及びＣＤＫ４のＤ型
サイクリン複合体の効果的阻害剤が必要とされている。また、それぞれＧ１／Ｓ
期移行及びＧ２／Ｍ期移行におけるサイクリンＥ／ＣＤＫ２及びサイクリンＢ／
ＣＤＫ１キナーゼの中枢的な役割は、癌における調節解除された細胞周期進行を
抑制する上で、治療的介入のもう１つの標的になる。
【００１４】 もう１つのプロテインキナーゼＣＨＫ−１は、細胞周期進行におけるチェックポ
イントとして重要な役割を果たす。チェックポイントは、サイクリン依存性キナ
ーゼ類の形成、活性化及び活性化後の不活化に影響を及ぼすことによって、細胞
周期進行を調和させる制御システムである。チェックポイントは不適当な時点で
の細胞周期進行を防止し、細胞が静止している際の細胞の代謝バランスを維持し
、チェックポイントの要件が満たされなかった時は、場合によってアポトーシス
（プログラムされた細胞死）を誘導することができる。例えばＯ’Ｃｏｎｎｏｒ
，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ，２９，１５１−１８２（１９９７）、Ｎｕｒ
ｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１，８６５−８６７（１９９７）、Ｈａｒｔｗｅｌｌら，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２６６，１８２１−１８２８（１９９４）、Ｈａｒｔｗｅｌｌら
，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６，６２９−６３４（１９８９）参照。
【００１５】 ある一連のチェックポイントはゲノムの完全性を監視しており、ＤＮＡ損傷を検
知すると、これらの「ＤＮＡ損傷チェックポイント」は、Ｇ１及びＧ２期におけ
る細胞周期進行を遮断し、Ｓ期における進行を遅くする。Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖｅｙｓ，２９，１５１−１８２（１９９７）、Ｈａｒｔｗ
ｅｌｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６，１８２１−１８２８（１９９４）参照。。
この働きにより、ＤＮＡ修復過程は、ゲノムの複製とそれに続いて新しい娘細胞
への当該遺伝物質の分離が起こる前に、その作業を完了することができる。重要
なことに、ヒト癌において最もよく突然変異を起こす遺伝子、すなわちｐ５３腫
瘍抑制遺伝子は、ＤＮＡ損傷に続いてＧ１期における細胞周期進行を遮断し且つ
／又はアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導するＤＮＡ損傷チェック
ポイントタンパク質を産生する。Ｈａｒｔｗｅｌｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６
，１８２１−１８２８（１９９４）。ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期のＧ２期
におけるＤＮＡ損傷チェックポイントの働きを強化することも示されている。例
えばＢｕｎｚら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８，１４９７−１５０１（１９９８）、Ｗ
ｉｎｔｅｒｓら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１７，６７３−６８４（１９９８）、Ｔｈ
ｏｍｐｓｏｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１５，３０２５−３０３５（１９９７）を参
照されたい。
【００１６】 ヒト癌ではｐ５３腫瘍抑制因子経路が中心的な性質を持つことから、ｐ５３欠損
癌の脆弱性を利用する治療的介入が活発に探求されてきた。新たに生じる１つの
脆弱性は、ｐ５３欠損癌細胞におけるＧ２チェックポイントの作動にある。癌細
胞はＧ１チェックポイント制御を欠くので、それらをＤＮＡ損傷剤の癌殺滅効果
から防御する最後の残存障壁、すなわちＧ２チェックポイントの排除には、とり
わけ脆弱である。Ｇ２チェックポイントは酵母からヒトに至るまで維持されてい
る制御システムによって調節される。この維持されたシステムではキナーゼＣＨ
Ｋ−１が重要である。ＣＨＫ−１は、ＤＮＡ損傷検知複合体からのシグナルを伝
達して、***期進入を促進するサイクリンＢ／Ｃｄｃ２キナーゼの活性化を阻害
する。例えばＰｅｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１−１５０５（１９
９７）、Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７−１５０１（１
９９７）参照。ＣＨＫ−１の不活化は、抗癌剤によって加えられたＤＮＡ損傷又
は内因性ＤＮＡ損傷によって誘導されるＧ２停止を排除すると共に、その結果生
じるチェックポイント欠損細胞の優先的死滅をもたらすことが示されている。例
えばＮｕｒｓｅ，Ｃｅｌｌ，９１，８６５−８６７（１９９７）、Ｗｅｉｎｅｒ
ｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４５０−１４５１（１９９７）、Ｗａｌｗｏｒ
ｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ，３６３，３６８−３７１（１９９３）及びＡｌ−Ｋｈｏ
ｄａｉｒｙら，Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ，５，１４７−１６０（１
９９４）参照。
【００１７】 癌細胞におけるチェックポイント制御の選択的操作は、癌の化学治療及び放射線
治療法に広く利用することができるだろう。また、ヒト癌に共通する「ゲノム不
安定性」という特徴を、癌細胞破壊ための選択的根拠として利用できる可能性が
ある。多くの要因により、ＣＨＫ−１は、ＤＮＡ損傷チェックポイント制御の中
心的標的と位置づけられている。ＣＨＫ−１及び機能的に関連するキナーゼ、例
えばＣＨＫ−１と協同してＳ期進行を調節することが最近見いだされたキナーゼ
Ｃｄｓ１／ＣＨＫ２（Ｚｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９５，５０７−５１０（１
９９８）、Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，１８９３−１８９７（
１９９８））の阻害剤を解明することにより、癌を処置するための貴重な新規治
療物質を得ることができるだろう。
【００１８】 チロシンキナーゼには受容体型（細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ド
メインを持つもの）と非受容体型（全て細胞内にあるもの）とがある。非受容体
型プロテインチロシンキナーゼ、すなわちＬＣＫの少なくとも１つは、細胞表面
タンパク質（Ｃｄ４）と架橋抗Ｃｄ４抗体との相互作用によって生じるシグナル
のＴ細胞における伝達を媒介すると考えられている。非受容体型チロシンキナー
ゼに関するさらに詳細な議論はＢｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２０２５−
２０３１（１９９３）でなされており、この文献は参照により本明細書に組み込
まれる。
【００１９】 上記のプロテインキナーゼの他にも多くのプロテインキナーゼが治療標的である
と見なされており、以下の文献に概説されているように、多くの刊行物にキナー
ゼ活性の阻害剤が開示されている：ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉ
ｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
，１，１３１−１４６（１９９８）、Ｓｔｒａｗｎら，Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，７，５５３−５７３（１９９８）、Ａｄａｍｓら
，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． Ｄｅｖ．，２，９６−１０
９（１９９９）、Ｓｔｏｖｅｒら，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ
ｃ． Ｄｅｖ．，２，２７４−２８５（１９９９）、Ｔｏｌｅｄｏら，Ｃｕｒｒ
． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，６，７７５−８０５（１９９９）、及びＧａｒｃｉ
ａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．，２０，２８−５
７（２０００）参照。
【００２０】 しかしプロテインキナーゼの効果的な阻害剤は今なお必要とされている。また、
当業者にはよく知られているように、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対して
高い親和性を持つと共に、他のプロテインキナーゼとの対比で高い選択性を示す
ことが望ましい。
【００２１】 （発明の概要） したがって本発明の目的は、プロテインキナーゼの強力な阻害剤を提供すること
である。本発明のもう１つの目的は、特定のキナーゼに対して強く選択的な親和
性を持つ効果的なキナーゼ阻害剤を提供することである。
【００２２】 以下の説明から明らかになるであろう本発明のこれらの目的と他の目的は、プロ
テインキナーゼの活性を調整及び／又は阻害する後述のアミド化合物、その医薬
的に許容できるプロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物、及び医薬的に許容でき
る塩（これらの化合物、プロドラッグ、代謝産物及び塩を総称して「薬剤」とい
う）の発見によって達成された。
【００２３】 上記薬剤を含有する医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性
疾患、神経変性障害及び心血管疾患などの無統制の又は望ましくない血管新生及
び／又は細胞増殖を伴う様々な疾患及び障害の処置に有用である。従って、上記
薬剤を含有する医薬組成物は、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、慢性関節リウ
マチ及び乾癬の処置に有用である。
【００２４】 さらに本薬剤は、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＣＤＫ複合体（例えばＣＤＫ１、
ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６）、ＣＨＫ−１、ＴＥＫ及びＬＣＫに付随する
キナーゼ活性の調整及び／又は阻害に関して、有利な特性を持っている。したが
ってそのような薬剤を含有する医薬組成物は、キナーゼ活性によって媒介される
疾患及び障害（例えば癌）の処置に有用である。
【００２５】 一般的側面として、本発明は、式Ｉ：
【００２６】
【化１２】
【００２７】 ［式中、 Ｒ１は式：
【００２８】
【化１３】
【００２９】 （式中、ＺはＣＨまたはＮＨであり、且つ、Ｑは、Ｒ１がヘテロアリール基環系
内に少なくとも２つの炭素原子を有する置換又は無置換の単環式若しくは二環式
ヘテロアリール基になる部分である） によって表される部分であり、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
アノ基からなる群より独立して選択され、且つ、 Ｒ４は
【００３０】
【化１４】
【００３１】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換
及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置
換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物に関する。
【００３２】 また本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容できるプロドラッグ、医薬的に活性
な代謝産物、及び医薬的に許容できる塩でもある。上記活性代謝産物の医薬的に
許容できる塩も提供する。式Ｉの化合物の有利な製造方法も記載する。
【００３３】 好ましい一般的態様として、本発明は、Ｒ１が、
【００３４】
【化１５】
【００３５】 からなる群より選択される置換又は無置換のヘテロアリール基であり、 ＸがＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹがＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一
方はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より
独立に選択され、且つ、 Ｒ４が
【００３６】
【化１６】
【００３７】 （式中、Ｒ５は置換又は無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル基若しくは単環式ヘテロシクロアルキル基、Ｒ６は置換又は無置換のアリール
基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニ
ル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基若し
くは単環式ヘテロシクロアルキル基であって、Ｒ７は置換又は無置換のアルキル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロア
リール基であり、Ｒ８は水素又は置換若しくは無置換アルキル基であり、且つ、
Ｒ９は置換又は無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア
ルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基である） である］ から選択される置換又は無置換ヘテロアリール基である式Ｉの化合物に関する。
【００３８】 特に好ましい化合物は、式ＩＩ：
【００３９】
【化１７】
【００４０】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
立に選択され、 Ｒ４は
【００４１】
【化１８】
【００４２】 （式中、Ｒ５及びＲ６は置換及び無置換のアリール基並びにヘテロアリール基か
らなる群よりそれぞれ独立に選択される） からなる群より選択され、且つ、 Ｒ１０は置換及び無置換のアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基並びに
ＮＨＲ９（ここにＲ９は置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、シクロアルキル基並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択さ
れる）からなる群より選択される］ によって表される化合物である。
【００４３】 もう１つの態様として、本発明は、式ＩＩＩ：
【００４４】
【化１９】
【００４５】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
アノ基からなる群より独立に選択され、且つ、 Ｒ４は
【００４６】
【化２０】
【００４７】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
ル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換
及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置換及
び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基並び
にヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物、並びに医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容で
きるそのプロドラッグである。
【００４８】 式ＩＩＩの化合物の好ましい態様では、 ＸはＣＨ２、Ｏ及びＳから選択され、 ＹはＣＨ２及びＳから選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方はＣＨ２で
あるものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素、メチル、フッ素及び塩素から独立して選択され、且つ、 Ｒ４は
【００４９】
【化２１】
【００５０】 （式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して置換又は無置換のアリール基若しくは
ヘテロアリール基である） である。
【００５１】 とりわけ好ましいのは、 ＸがＣＨ２であり、 ＹがＳであり、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
立に選択され、 Ｒ４が
【００５２】
【化２２】
【００５３】 （式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して置換又は無置換のアリール基若しくは
ヘテロアリール基である） である、式ＩＩＩによって表される化合物である。
【００５４】 また本発明は、式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容できる
プロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物若しくは医薬的に許容できる塩を投与す
ることによって、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＣＤＫ複合体、ＣＨＫ−１、ＴＥ
Ｋ及び／又はＬＣＫのキナーゼ活性を調整及び／又は阻害する方法に関する。本
発明の化合物は、好ましくは、選択的キナーゼ活性を持つ−すなわち、本発明の
化合物は、ある特定のキナーゼに対して有意な活性を持つと同時に、異なるキナ
ーゼに対してはそれより低いか、又は、ごくわずかな活性しか持たない。好まし
い一態様として、本発明の化合物は、ＬＣＫ受容体チロシンキナーゼよりもＶＥ
ＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してかなり強い効力を持つ式Ｉ、ＩＩ又はＩＩ
Ｉの化合物である。本発明は、ＬＣＫ受容体チロシンキナーゼ活性を有意に調整
することなくＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を調整する方法でもある。
【００５５】 また本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物並びにその医薬的に許容できる塩
、医薬的に活性な代謝産物及び医薬的に許容できるプロドラッグから選択される
有効量の薬剤と、前記薬剤のための医薬的に許容できる担体又は賦形剤とを含む
医薬組成物に関する。
【００５６】 さらに本発明は、癌並びに不必要な血管新生及び／又は細胞増殖を伴う他の疾患
状態を処置する方法であって、有効量の上記薬剤を、そのような処置を必要とす
る患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５７】 （本発明及び好ましい態様の詳細な説明） 本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はプロテインキナーゼの活性を媒介する
のに有用である。より具体的には、本化合物は、抗血管新生剤として、またプロ
テインキナーゼの活性を調整及び／又は阻害するための薬剤として有用であり、
したがって癌又はプロテインキナーゼによって媒介される細胞増殖を伴う他の疾
患の処置薬提供するのに有用である。
【００５８】 本明細書で使用する「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１２の直鎖及び
分枝鎖アルキル基を指す。典型的アルキル基にはメチル（Ｍｅ）基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などがある。「アルケニル」という用語
は、炭素数２〜１２の直鎖及び分枝鎖アルケニル基を指す。アルケニル基の具体
例にはプロプ−２−エニル基、ブト−２−エニル基、ブト−３−エニル基、２−
メチルプロプ−２−エニル基、ヘキス−２−エニル基などがある。
【００５９】 「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３〜１２の飽和又は不飽和炭素環
を指し、二環式及び三環式シクロアルキル基構造を包含する。適切なシクロアル
キル基にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基などがある。
【００６０】 「ヘテロシクロアルキル」基とは、炭素原子、好ましくは４又は５個の環炭素原
子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含有
する飽和又は不飽和単環式基を意味するものとする。
【００６１】 「アリール」（Ａｒ）及び「ヘテロアリール」という用語は単環式及び多環式の
不飽和環又は芳香環構造を指し、「アリール」とは炭素環であるものを、又は「
ヘテロアリール」とは複素環であるものを指す。芳香環構造の例にはフェニル基
、ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、フリル基、チエニル
基、ピロリル基、ピリジル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、
ピラジニル基、ピリダジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，２，４−オ
キサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−テトラゾール−５
−イル基、インドリル基、キノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニ
ル（チアナフテニル）基などがある。このような部分は、１又は複数の適切な置
換基（例えばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル基、ＯＨ基、Ｎ
Ｏ２基、ＣＮ基、ＣＯ２Ｈ基、Ｏ−低級アルキル基、アリール基、アリール基低
級アルキル基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＣＯＮＨ２基、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２基、ＮＨ２ 基、ＳＯ２ＮＨ２基、ＯＣＨＦ２基、ＣＦ３基、ＯＣＦ３基などから選択される
置換基）で置換されていてもよい。また、このような部分は、縮合環構造又は架
橋（例えばＯＣＨ２−Ｏ）によって置換されていてもよい。
【００６２】 「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味するものとする。具体例に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などがある。
【００６３】 「ハロゲン」という用語は塩素原子、フッ素原子、臭素原子及びヨウ素原子を表
す。「ハロ」という用語はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。 一般に、式中で変換可能な様々な部分又は官能基は、所望により、１又は複数の
適切な置換基で置換されていてもよい。典型的置換基にはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ又はＩ）、低級アルキル基、−ＯＨ基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−ＣＯ２Ｈ
基、−Ｏ−低級アルキル基、−アリール基、−アリール基低級アルキル基、−Ｃ
Ｏ２ＣＨ３基、−ＣＯＮＨ２基、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２基、−ＮＨ２基、−ＳＯ２ ＮＨ２基、ハロアルキル基（例えば−ＣＦ３基、−ＣＨ２ＣＦ３基）、−Ｏ−
ハロアルキル基（例えば−ＯＣＦ３基、−ＯＣＨＦ２基）などがある。
【００６４】 式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が互変異性現象を示しうること、及び本明細書に
記載の構造式が、考え得る互変異性体の一つだけを表しうることは言うまでもな
い。本発明は、キナーゼ活性を調整及び／又は阻害する任意の互変異性体を包含
すると理解すべきであり、構造式内で使用した一つの互変異性体だけに限定され
ないものとする。
【００６５】 本発明化合物の一部は、単一立体異性体（すなわち本質的に他の立体異性体を含
まないもの）、ラセミ体、及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマ
ーの混合物として存在することができる。これらの単一立体異性体、ラセミ体及
びその混合物は全て、本発明の範囲に含まれるものとする。光学活性な本発明化
合物は、好ましくは、光学的に純粋な形で使用される。
【００６６】 当業者には広く理解されているように、１つのキラル中心（すなわち１つの不斉
炭素原子）を持つ光学的に純粋な化合物とは、本質的に、考え得る２つのエナン
チオマーのうちの１つからなる化合物（すなわちエナンチオマーとして純粋）で
あり、２以上のキラル中心を持つ光学的に純粋な化合物とは、ジアステレオマー
としてもエナンチオマーとしても純粋な化合物である。本発明の化合物は、好ま
しくは、光学純度が少なくとも９０％である状態、すなわち少なくとも９０％の
単一異性体を含む状態（８０％のエナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジ
アステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、より好ましくは少なくとも９５％（
９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５
％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）及び最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ
．又はｄ．ｅ．）の状態で使用される。
【００６７】 さらに、上記化学式は、同定できる構造の溶媒和していないものだけでなく、溶
媒和しているものも含むものとする。例えば式Ｉは表示した構造を持つ水和型化
合物及び非水和型化合物をどちらも含む。他の溶媒和物の例としては、イソプロ
パノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノー
ルアミンと結合した構造が挙げられる。
【００６８】 本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の他に、それら化合物の医薬的に許容
できるプロドラッグ、医薬的に活性な代謝産物及び医薬的に許容できる塩を含む
。前記活性代謝産物の医薬的に活性な塩も含む。
【００６９】 「医薬的に許容できる」という用語は、薬理学的に許容することができ、その細
胞周期制御剤の投与対象にとって実質的に無毒性であることを意味する。
【００７０】 「医薬的に許容できるプロドラッグ」とは、生理的条件下で又は加溶媒分解によ
って、指定した化合物又はその化合物の医薬的に許容できる塩に変換されうる化
合物である。
【００７１】 「医薬的に活性な代謝産物」とは、指定した化合物又はその塩が体内で代謝され
ることによって生成する薬理活性生成物を意味するものとする。化合物の代謝産
物は、当技術分野で公知の定型的な技術を使って同定することができ、それらの
活性は本明細書に記載するような試験を使って決定することができる。
【００７２】 ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は当技術分野で公知の定型的技術を
使って同定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ． Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）、Ｓｈａｎら，Ｊ． Ｐｈ
ａｒｍ． Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）、Ｂｏｄｏｒ，Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４
）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編，
Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）参照。
【００７３】 「医薬的に許容できる塩」とは、指定した化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物学
的有効性を保っており、且つ、生物学的に、又は、他の点で有害でない塩を意味
するものとする。本発明の化合物は十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基
、又は、両方の官能基を持っていても良く、したがって多くの無機又は有機塩基
並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容できる塩を形成するこ
とができる。典型的な医薬的に許容できる塩には、本発明の化合物と鉱酸又は有
機酸若しくは無機塩基との反応によって製造される塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩及びマンデル酸塩などといった塩がある。
【００７４】 本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容できる塩は、例えば無
機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又は有機酸（酢酸、マレイ
ン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グ
リコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸又はガラクツロン酸な
ど）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸又は酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン
酸又はグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸又は桂皮酸など）、スルホン酸
（ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）など）で遊離塩基の処理
する方法など、当技術分野で利用できる任意の適当な方法によって製造すること
ができる。
【００７５】 本発明の化合物が酸である場合、望ましい医薬的に許容できる塩は、例えば無機
又は有機塩基（アミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアル
カリ土類金属水酸化物など）で遊離酸を処理する方法など、任意の適切な方法に
よって製造することができる。好適な塩の具体例としては、グリシン及びアルギ
ニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級及び３級アミン、並びにピペリジ
ン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、並びに
ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、
アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００７６】 薬剤が固体である場合、本発明の化合物及び塩が異なる結晶形又は多形として存
在しうることは当業者には言うまでもなく、それらは全て本発明及び指定した化
学式の範囲に包含されるものとする。
【００７７】 治療有効量の本発明の薬剤を使って、プロテインキナーゼの調整又は調節によっ
て媒介される疾患を処置することができる。「有効量」とは、そのような処置を
必要とする哺乳動物に投与した時に、１又は複数のプロテインキナーゼ（チロシ
ンキナーゼなど）の活性によって媒介される疾患の処置を達成するのに十分な薬
剤の量を意味するものとする。したがって、例えば治療有効量の式Ｉの化合物、
その塩、活性代謝産物又はプロドラッグとは、１又は複数のプロテインキナーゼ
の活性を、その活性によって媒介される疾患状態が軽減又は緩和されるように調
整、調節又は阻害するのに十分な量である。
【００７８】 そのような量に相当する投与する薬剤の量は、その化合物、疾患状態及びその重
症度、処置を必要する哺乳動物の特性（例えば体重）などといった因子に依存し
て変化するであろう。しかしながら、当業者であれば定型的に決定することがで
きる。「処置」とは、１又は複数のプロテインキナーゼ（チロシンキナーゼなど
）の活性による影響を少なくともある部分で受けている哺乳動物（ヒトなど）に
おける疾患状態を少なくとも緩和することを意味するものとし、哺乳動物におけ
る当該疾患状態の発生を予防すること（とりわけ、当該哺乳動物がその疾患状態
に陥る素因を有していることはわかっているが、その状態にあるとの診断はまだ
下されていない場合）、当該疾患状態を調整及び／又は抑制すること、及び／又
は当該疾患状態を緩和することも含まれる。
【００７９】 本発明の薬剤は、容易に入手できる出発物質を使用し、当技術分野で利用可能な
技術を利用して、以下に述べる反応経路及び合成スキームを使って製造すること
ができる。
【００８０】 Ｒ４がＣＯＮＨＲ５である式Ｉの化合物はスキーム１に示すように製造すること
ができる。
【００８１】
【化２３】
【００８２】 スキーム１に示すように、式ＩＶのカルボン酸を式Ｖのアミンとカップリングし
て、式Ｉ（Ｒ４＝ＣＯＮＨＲ５）の化合物を得る。このカップリングは、様々な
ペプチドカップリング試薬、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピ
ロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢｏｐ）を使って、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンなどの極性非プロ
トン性溶媒中で行うことができる。もう１つの選択肢として、酸ＩＶを、例えば
塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することによって、まず酸クロリドに変
換した後、それを精製せずに、式Ｖのアミンと反応させて式Ｉ（Ｒ４＝ＣＯＮＨ
Ｒ５）の化合物を得ることもできる。
【００８３】 Ｒ４がＮＨＣＯＲ６である式Ｉの化合物はスキーム２に示すように製造すること
ができる。
【００８４】
【化２４】
【００８５】 式ＶＩＩのカルボン酸を式ＶＩのアミンとカップリングして、式Ｉ（Ｒ４＝ＮＨ
ＣＯＲ６）の化合物を得る。このカップリングは、様々なペプチドカップリング
試薬、例えばＥＤＣ、ＨＡＴＵ又はｐｙＢｏｐなどを使って、ＤＭＦ又はジクロ
ロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。もう１つの選択肢
として、酸ＶＩＩを、例えば塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することに
よって、まず酸クロリドに変換した後、それを精製せずに、式ＶＩのアミンと反
応させて式Ｉ（Ｒ４＝ＮＨＣＯＲ６）の化合物を得ることもできる。 式Ｉ−ａの化合物はスキーム３に示す反応によって製造することができる。
【００８６】
【化２５】
【００８７】 式ＩＸ（Ｒ＝Ｒ４）の化合物を、アセトン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの双極性非
プロトン性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの適切
な塩基の存在下に、式ＶＩＩＩ（式中、Ｌｇは塩素、臭素又はメシラートなどの
適切な脱離基である）の化合物で処理し、抽出による後処理と通常の精製を行う
ことにより、式Ｉ−ａの化合物を得る。また、この反応を、式ＸＩ（Ｒ＝ＣＯ２ Ｒ１１、式中、Ｒ１１は水素であるか、又は、メチル基、エチル基若しくはベン
ジル基などの適切なカルボン酸保護基である）の化合物で同様に行うことにより
、式ＩＶ−ａの化合物を得ることもできる。さらに、この反応を式ＩＸ（Ｒ＝Ｎ
Ｈ２）の化合物で行うと、式ＶＩ−ａの化合物が得られる。
【００８８】 式Ｉ−ｂの化合物はスキーム４に示す反応によって製造することができる。
【００８９】
【化２６】
【００９０】 式ＸＩ（Ｒ＝Ｒ４）の化合物（式中、Ｌｇは塩素、臭素又はメシラートなどの適
切な脱離基である）を、アセトン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの双極性非プロトン
性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の
存在下に、式Ｘの化合物で処理し、抽出による後処理と通常の精製を行うことに
より、式Ｉ−ｂの化合物を得る。また、この反応を、式ＸＩ（Ｒ＝ＣＯ２Ｒ１１ 、式中、Ｒ１１は水素であるか、又はメチル、エチル若しくはベンジルなどの適
切なカルボン酸保護基である）の化合物で同様に行うことにより、式ＩＶ−ｂの
化合物を得ることもできる。さらに、この反応を式ＸＩ（Ｒ＝ＮＨ２）の化合物
で行うと、式ＶＩ−ｂの化合物が得られる。 式Ｉ−ｃの化合物はスキーム５に示す反応によって製造することができる。
【００９１】
【化２７】
【００９２】 式ＸＩＩ（式中、Ｗはパラジウム触媒カップリング反応に関与することができる
臭素、ヨウ素又はトリフラートなどの適切な基である）の化合物を、好適なパラ
ジウム触媒（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）及び銅
触媒（ヨウ化第一銅など）並びに適切な塩基（ピペリジン、トリエチルアミン又
はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に、非プロトン性溶媒（ＴＨＦ又
はＤＭＦなど）中、２５℃〜１２５℃の温度で、１〜２４時間にわたって、式Ｘ
ＩＩＩのアセチレン化合物と反応させる。抽出による後処理と通常の精製を行っ
た後、例えばＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム又はメタノール中の水
酸化ナトリウムを使って、シリル保護基の除去を行うことにより、式ＸＩＶの化
合物を得る。
【００９３】 上記の反応と同様の触媒カップリング条件で、式ＸＶの化合物を式ＸＩＶの化合
物と反応させると、式ＸＶＩの化合物を得ることができる。式ＸＶＩのアルキン
の接触水素化反応を行った後、濾過と通常の精製により、式Ｉ−ｃの化合物が得
られる。典型的な触媒反応条件には、Ｃ１〜Ｃ４アルコールなどの適切な溶媒（
好ましくはエタノール）中のパラジウム、ロジウムなどの触媒（好ましくはパラ
ジウム−炭素）が含まれる。
【００９４】 式ＩＩ−ａの化合物はスキーム６に示すように製造することができる。
【００９５】
【化２８】
【００９６】 式ＸＶＩＩのチオアミドを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜０℃にて、
２モル等量の好適な強塩基（ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルア
ミドなど）で処理することによってチオアミドジアニオンの溶液とし、それをさ
らに０．５モル等量以下の式ＸＶＩＩＩの２９合物で処理する。次に、水を使っ
た通常の後処理と精製を行うことにより、式ＸＩＸの化合物が得られる。これを
、好ましくは酢酸の存在下に、エタノール中、０℃〜５０℃（好ましくは室温）
にて、ヒドラジンで処理すると、式ＩＩ−ａの化合物が得られる。 式ＩＩ−ｂの化合物はスキーム７に示すように製造することができる。
【００９７】
【化２９】
【００９８】 式ＸＸ（式中、Ｒ１２は置換又は無置換のアルケニル基、アリール基若しくはヘ
テロアリール基である）のケトンを、エタノール中、カルバジン酸ｔ−ブチル及
び酢酸で処理することにより、式ＸＸＩのヒドラゾンに変換する。式ＸＸＩのヒ
ドラゾンを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜０℃にて、２モル等量の好
適な強塩基（ブチルリチウム又はジイソプロピルアミンなど）で処理すると、ヒ
ドラゾンジアニオンの溶液が得られる。その溶液をさらに０．５モル等量以下の
式ＸＶＩＩＩの化合物で処理する。次に、水を使った通常の後処理と精製を行う
ことにより、式ＸＸＩＩの化合物を得る。この化合物をトリフルオロ酢酸などの
適切な酸でさらに処理すると、式ＩＩ−ｂの化合物が得られる。 式ＸＶＩＩＩの化合物はスキーム８に示すように製造される。
【００９９】
【化３０】
【０１００】 すなわち、式ＸＶＩＩＩ−ａ及びＸＶＩＩＩ−ｂの化合物は、上記スキーム３に
示したような方法で、式ＩＸの化合物をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルクロロアセト
アミドでアルキル基化することによって製造される。式ＸＶＩＩＩ−ｃの化合物
は、（１）式ＸＸＩＩＩのアルデヒドを、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルトリエチル
ホスホノアセトアミドから誘導されるアニオンと反応させて、式ＸＸＩＶの不飽
和アミドを得る反応、及び、（２）式ＸＸＩＶの化合物を、例えばパラジウム−
炭素の存在下に水素を用いる方法などによって還元して、式ＸＶＩＩＩ−ｃの化
合物を得る還元反応により、製造することができる。
【０１０１】 式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの他の化合物は、上述した一般方法又は本明細書の実施例
に詳述する方法と類似する方法で製造することができる。
【０１０２】 受容体に対する本発明化合物の親和性は、好ましくは担体部分によって供給され
る足場を使って、リガンドの複数コピーをごく接近させて提供することにより、
高めることができる。部分間に最適な間隔を持つこのような多価化合物の提供に
より、受容体への結合は劇的に改善することが明らかにされている。例えばＬｅ
ｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ，２３，４２５５（１９８４）参照。多価性と間隔は適切
な担体部分又はリンカー単位の選択によって制御することができる。そのような
部分としては、本発明の化合物に結合した官能基と反応させることができる複数
の官能基を有する分子支持体が挙げられる。もちろん、ＢＳＡ又はＨＡＳなどの
タンパク質や、例えばペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチドなど
といった多くのペプチドのような、様々な担体を使用することができる。ペプチ
ド又はタンパク質は、側鎖に遊離のアミノ基を持つ所望の数のアミノ酸残基を含
有することができる。しかし、メルカプト（−ＳＨ）基又はヒドロキシル（−Ｏ
Ｈ）基などの他の官能基も、安定な結合状態を得るために使用することができる
。
【０１０３】 受容体であるＶＥＧＦ、ＦＧＦ、及び、ＣＤＫの複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ−１並
びにＬＣＫなどに付随するプロテインキナーゼ活性を強力に調節、調整又は阻害
し、血管新生及び／又は細胞増殖を阻害する化合物は望ましく、本発明の好まし
い態様の一つである。さらに本発明は、本発明の薬剤を投与することによって、
例えば哺乳動物組織におけるプロテインキナーゼ活性を調整又は阻害する方法に
関する。キナーゼの活性など、プロテインキナーゼ活性の調整剤としての本発明
化合物の活性は、インビボ及び／又はインビトロアッセイを含む当業者が利用可
能な任意の方法で、測定することができる。活性測定に好適なアッセイの例には
、Ｐａｒａｓｔ Ｃ．ら，ＢｉｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１６７８８−１６
８０１（１９９８）、Ｊｅｆｆｒｅｙら，Ｎａｔｕｒｅ，３７６，３１３−３２
０（１９９５）、ＷＩＰＯ国際公開番号ＷＯ９７／３４８７６、及びＷＩＰＯ国
際公開番号ＷＯ９６／１４８４３に記載のアッセイがある。これらの性質は、例
えば下記の実施例に記載する１又は複数の生物学的試験法を使って評価すること
ができる。
【０１０４】 本発明の活性剤は、後述するように医薬組成物に製剤化することができる。本発
明の医薬組成物は、有効な調整量、調節量又は阻害量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの
化合物と、不活性な医薬的に許容できる担体又は希釈剤とを含む。医薬組成物の
一態様では、プロテインキナーゼの調整の関与する治療効果がもたらされるよう
に、有効量の本発明薬剤が与えられる。「有効量」とは、プロテインキナーゼの
効果が最低でも調節される量を意味する。これらの組成物は投与法（例えば非経
口投与又は経口投与）に適した単位剤形で製造される。
【０１０５】 本発明の薬剤は、活性成分たる治療有効量の薬剤（例えば式Ｉの化合物）を、適
当な医薬担体又は医薬希釈剤と、通常の手法で混合することによって調製される
通常の剤形で投与される。これらの手法では、諸成分を適宜、混合、造粒及び圧
縮又は溶解して、所望の調製物とする。
【０１０６】 使用する医薬担体は固体でも液体でもよい。固形担体の典型例は、乳糖、ショ糖
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸などである。液状担体の典型例は、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、水などである。同様に、担体又は希釈剤には、当技術分野で知られてい
る遅延放出性又は徐放性材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステア
リン酸グリセリルを単独で、又は、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどと含んでもよい。
【０１０７】 様々な剤形を使用することができる。例えば固形担体を使用する場合、本調製物
は錠剤にするか、粉末又はペレットとして硬ゼラチンカプセルに入れるか、又は
、トローチ若しくは口中錠の形態を取ることができる。固形担体の量は様々であ
るが、一般的には約２５ｍｇ〜約１ｇになるだろう。液状担体を使用する場合、
本調製物はシロップ剤、エマルション、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル若しく
はバイアルに入った滅菌注射用溶液若しくは懸濁液、又は非水性懸濁液の形態に
することができる。
【０１０８】 安定な水溶性剤形を得るには、本発明薬剤の医薬的に許容できる塩を、有機又は
無機酸の水溶液（例えばコハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液）に溶解する。可
溶性の塩型を利用できない場合は、薬剤を適切な共溶媒又は共溶媒の組み合わせ
に溶解することができる。適切な共溶媒の例としては、総体積の０〜６０％の濃
度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリ
ソルベート８０、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけでは
ない。典型的な一態様では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。
本組成物は水又は等張食塩水又はブドウ糖液などの適当な水性媒体に塩型の活性
成分を溶解した溶液の形をとることもできる。
【０１０９】 本発明の組成物に使用する薬剤の実際の用量が、使用する特定の複合体、処方し
た特定の組成物、投与法及び特定の部位、ホスト及び疾患に応じて変動すること
は、認められるだろう。当業者は、与えられた一組の条件に関して最適な用量を
、通常の用量決定試験法を使って、薬剤に関する実験データに照らして確かめる
ことができる。経口投与の場合、一般に使用される典型的な日用量は約０．００
１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ−体重、より好ましくは約０．００１〜約５０ｍｇ／
ｋｇ−体重であり、適当な間隔で処置クールを繰り返す。プロドラッグは、通例
、完全に活性な形態の重量に対して化学的に等量の重量が投与される。
【０１１０】 本発明の組成物は、一般に知られた医薬組成物製造方法により、例えば混合、溶
解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、包括又は凍結乾燥などの従来の
技術を使って製造することができる。医薬組成物は、医薬的に使用することがで
きる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び補助剤から選択するこ
とができる１又は複数の生理学的に許容できる担体を使って、常法により、製剤
化することができる。
【０１１１】 適切な製剤は選択した投与経路に依存する。注射の場合、本発明の薬剤は水溶液
、好ましくはハンクス液、リンゲル液又は生理的塩類緩衝液などの生理学的に適
合性のある緩衝液中に製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させ
ようとする障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術
分野で広く知られている。
【０１１２】 経口投与の場合、活性化合物を当技術分野で知られた医薬的に許容できる担体と
混合することにより、本化合物を容易に製剤化することができる。そのような担
体を使用することにより、本発明の化合物は、処置対象である患者が経口摂取す
るための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリ
ー、懸濁剤などとして製剤化することができる。経口用の医薬調製物は、活性成
分（活性剤）と混合した固形賦形剤を使用し、随意に、得られた混合物を摩砕し
、所望により適当な補助剤を加えてから、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖
衣錠の核錠を得ることによって製造することができる。適切な賦形剤には、充填
剤、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖類、セルロー
ス調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレ
イショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は、ポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）などがある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸又はその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えても
よい。
【０１１３】 糖衣錠の核錠には適当なコーティングが施される。この目的には濃厚な糖溶液を
使用することができ、その糖溶液は、所望により、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン
、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別
のため又は活性剤の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠剤皮に染
料又は顔料を加えてもよい。
【０１１４】 経口使用が可能な医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式カプセル剤並びにゼラ
チンと可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）でできた軟密封カプセル剤
が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤
、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合した
活性成分、また所望により安定剤と混合した活性成分を含有することができる。
軟カプセル剤の場合は、活性剤を適当な液体（脂肪油、液体パラフィン又は液体
ポリエチレングリコールなど）に溶解又は懸濁することができる。さらに安定剤
を加えてもよい。経口投与用製剤は全て、そのような投与に適した投与量でなけ
ればならない。経口腔粘膜投与の場合、組成物は常法によって製剤化された錠剤
又は口中錠の形をとることができる。
【０１１５】 鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適
切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス）を使って、加圧
容器又は噴霧器から発射されるエアロゾルスプレーの形で簡便に送達される。加
圧エアロゾルの場合、投与量単位は、所定の量を送達するためのバルブを設ける
ことによって、決定することができる。化合物と適切な粉末基剤（乳糖又はデン
プンなど）との粉末混合物を含む、吸入器又は散布器などで使用するためのゼラ
チン製カプセル剤及びカートリッジを処方することもできる。
【０１１６】 本化合物は、注射（例えばボーラス注射又は持続注入）による非経口投与用に製
剤化してもよい。注射用製剤は、例えばアンプルなどに一回量型として提供する
か、又は、保存剤を添加した多用量容器に入れて提供することができる。本組成
物は油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションなどの形態をとること
ができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの調剤用薬剤を含んでもよい。
【０１１７】 非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性化合物の水溶液が含まれる。また、
活性剤の懸濁液を適当な油性注射懸濁液として調製することもできる。適切な親
油性の溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルなどの合成脂
肪酸エステル、トリグリセリド又はリポソームなどがある。水溶性注射懸濁剤は
、懸濁液の粘度を増加させるナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビト
ール又はデキストランなどの物質を含んでよい。所望により、本懸濁剤は、高濃
度溶液の調製物を得ることができるように、適切な安定化剤又は化合物の溶解度
を増加させる薬剤をさらに含んでもよい。
【０１１８】 眼に投与する場合、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は医薬的に許容できる眼科用
媒体に入れて、例えば前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩
／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜及び強膜などを含む眼の角膜及び内部領域に化
合物を浸透させるのに十分な時間にわたって化合物が眼表面と接触した状態を保
つように送達される。医薬的に許容できる眼科用媒体としては軟膏、植物油又は
被包材が挙げられる。本発明の化合物は、硝子体及び眼房水に直接注射してもよ
い。
【０１１９】 また、活性成分は、使用前に適切な賦形剤（例えば滅菌パイロジェンフリー水）
と共に構成される粉末の形態をとってもよい。本化合物は、例えば通常の坐剤用
基剤（カカオバター又は他のグリセリドなど）を使って、坐剤又は停留浣腸剤な
どの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１２０】 上記の製剤に加えて、本化合物はデポ製剤として製剤化することもできる。この
ような持効性製剤は（例えば皮下又は筋肉内への）植込みによって、又は、筋肉
内注射によって投与することができる。したがって例えば本化合物は、適切なポ
リマー材料若しくは疎水性材料（例えば許容できる油中のエマルションとして）
又はイオン交換樹脂を使って製剤化するか、又は、やや溶けにくい誘導体（やや
溶けにくい塩類など）として製剤化することができる。
【０１２１】 疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和
性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系
であってよい。ＶＰＤは無水エタノール中に調製された３％（ｗ／ｖ）ベンジル
アルコール、８％（ｗ／ｖ）の無極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５
％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（Ｖ
ＰＤ：５Ｗ）は５％ブドウ糖水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。こ
の共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、それ自体は全身投与時に低い毒性しか
示さない。もちろん、共溶媒系の比率は、その溶解特性及び毒性を破壊すること
なく、かなり変更することができる。さらに、共溶媒成分の素性も変更すること
ができる。例えばポリソルベート８０の代わりに他の低毒性無極性界面活性剤を
使用することができる。ポリエチレングリコールの分画サイズを変更してもよい
。ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー（例えばポリビニ
ルピロリドン）を使用してもよい。また、ブドウ糖を他の糖類又は多糖で置き換
えてもよい。
【０１２２】 また、疎水性医薬化合物には、他の送達系を使用することもできる。リポソーム
とエマルションは、疎水性薬物用の送達媒体又は担体として既に知られている。
ジメチルスルホキシドなど一定の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性が高くな
るという代償を伴う。さらに、本化合物は、治療剤を含有する固形疎水性ポリマ
ーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使って送達することもできる。様々な
徐放性材料が確立され、当業者に知られている。徐放性カプセルは、その化学的
性質に依存して、化合物を数週間から１００日以上にわたって放出することがで
きる。治療剤の化学的性質と生化学的安定性に応じて、さらなるタンパク質安定
化策を用いてもよい。
【０１２３】 本医薬組成物は、適切な固相又はゲル相担体又は賦形剤を含んでもよい。そのよ
うな担体又は賦形剤の例には、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類
、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどの
ポリマーがある。
【０１２４】 本発明化合物の一部は、医薬的に適合する対イオンとの塩として提供することが
できる。医薬的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
コハク酸などを含む多くの酸を使って形成させることができる。塩は、水性溶媒
又は他のプロトン性溶媒に、対応する遊離塩基型より溶解しやすい傾向がある。
【０１２５】 本発明の好ましい化合物の製造を以下の実施例に詳述するが、本明細書に記載の
化学反応を、本発明の他の多くのプロテインキナーゼ阻害剤の製造に、容易に適
合させることができることは、当業者には理解されるだろう。例えば例示されて
いない本発明化合物の合成は、当業者には明白な変更を加えることによって（例
えば干渉する基を適当に保護したり、当技術分野で公知の他の好適な試薬に変え
たり、又は、反応条件を常法によって変更したりすることによって）成功するだ
ろう。あるいは、本明細書に開示した他の反応又は当技術分野で知られる他の反
応を本発明の他の化合物の製造に応用できることがわかるだろう。
【０１２６】 （実施例） 以下に記載する実施例では、別段の表示がない限り、全ての温度は摂氏温度で記
載し、パーセンテージは重量パーセントである。試薬類は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｌｔｄ．などの供給業者から購入し、別段の表示がない限り、さらに精製する
ことなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）はＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌボトルに入ったもの
を購入し、そのまま使用した。溶媒は全て、別段の表示がない限り、当業者によ
く知られている標準的方法で精製した。
【０１２７】 以下に記載する反応は、一般にアルゴン若しくは窒素の陽圧下に、又は、乾燥管
を使って、（別段の表示がない限り）周囲温度、無水溶媒中で行い、反応フラス
コには注射器によって基質及び試薬類を導入するためにラバーセプタムを装着し
た。ガラス器具は乾燥器で乾燥し且つ／又は加熱乾燥した。分析用薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス板付シリカゲル６０Ｆ２５４プレートで行い、
適当な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離させた。このＴＬＣを適宜記載する。反応はＴＬ
Ｃによってアッセイし、出発物質の消費による判断に従って停止した。
【０１２８】 ＴＬＣプレートの可視化は一般に紫外線による可視化で行った。後処理は通例、
反応体積を反応溶媒又は抽出溶媒で２倍にした後、別段の表示がない限り抽出体
積の２５体積％を使用して、表示した水溶液で洗浄することによって行った。生
成物溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、濾過し、ロータリーエバポレーター
を使って溶媒を減圧下で留去した。この操作を「溶媒を減圧下に除去した」と記
す。生成物はラジアルクロマトグラフィー又はフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（Ｓｔｉｌｌら，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８
））によって精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、別段の表示
がない限り、Ｍｅｒｃｋ製フラッシュシリカゲル（４７〜６１μｍ）を使用し、
約２０：１〜１００：１のシリカゲル：粗製物比で行った。水素化分解は実施例
中に表示した圧力又は周囲圧で行った。
【０１２９】１ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトルは７５ＭＨｚで作動する測定器で記録した。ＮＭＲスペクトルは、適宜、
クロロホルム（７．２５ｐｐｍ及び７７．００ｐｐｍ）又はＣＤ３ＯＤ（３．４
ｐｐｍ及び４．８ｐｐｍ及び４９．３ｐｐｍ）又は内部テトラメチルシラン（０
．００ｐｐｍ）を参照標準として使用して、ＣＤＣｌ３溶液として得た（結果は
ｐｐｍの単位で記載）。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度
を記載する場合は、次の略号を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三
重線）、ｍ（多重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（幅広い）、ｄｄ（二重線の二重線
）、ｄｔ（三重線の二重線）。本明細書に記載する場合、結合定数はヘルツ（Ｈ
ｚ）で報告する。
【０１３０】 赤外線（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ−ＩＲスペクトロ
メーターでニートオイルとして、又は、ＫＢｒペレットとして、又はＣＤＣｌ３ 溶液として記録した。本明細書に記載する場合は、波数（ｃｍ−１）で報告する
。融点（ｍｐ）は全て未補正である。
【０１３１】 別段の表示がない限り、ＨＰＬＣ条件は次の通りである：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａ
ｃｋａｒｄ ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（５μｍ、１２５×４ｍｍ）、０〜２分
の１０％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムから２２分時点の９０％ア
セトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムまで、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍで
検出。
【０１３２】 試薬、装置及び技術に関する略号の定義は次の通りである：ＭＴＢＥ（メチルｔ
−ブチルエーテル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＩＥＡ（ジイソプ
ロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＭ
ＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３’−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザ
ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウム
ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
）、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジニ
ノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＭＳ（ＥＳＩ）（エレクトロ
スプレーイオン化質量分析法）、ＭＳ（ＦＡＢ）（高速原子衝撃イオン化質量分
析法）、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（高分解能高速原子衝撃イオン化質量分析法）、Ｈ
ＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）（高分解能マトリックス支援レーザー脱離−飛行時間型質
量分析法）及びＡＰＣＩＭＳ（大気圧化学イオン化質量分析法）。
【０１３３】 実施例Ａ−１：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（ピラジン
−２−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１３４】
【化３１】
【０１３５】 （ａ）３，４，５−トリメトキシアニリン（３．０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）
溶液に、室温で３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２．４ｍＬ，１６．
９ｍｍｏｌ）をピペットで加えた。室温にて４時間攪拌したあと、混合液をクロ
ロホルム（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分離した。水層をクロロホルム（
１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗製の残渣はＭＴＢＥで粉砕し、５．
２２ｇ（９５％）のＮ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（クロロ
メチル）ベンズアミド（Ａ−１ａ）を濾過により収集し、灰白色固体として得た
。 ｍｐ １３８−１４５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ
），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．
８３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．１
６；Ｈ，５．４７；Ｎ，４．１３；Ｃｌ，１０．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．
１８；Ｈ，５．３８；Ｎ，４．１７；Ｃｌ，１０．６８．
【０１３６】 （ｂ）２−ピラジンチオール（スペックス）０．１１２ｇ（１ｍｍｏｌ）とＮ−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（クロロメチル）ベンズアミド（
Ａ−１ａ）（０．３３５ｇ，１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＤＭＦ溶液に、アルゴン
気流下で、炭酸セシウム（０．８１４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
懸濁液を６５℃以下で１７時間攪拌した。混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル
（５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）で分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２
回抽出し、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して乾燥させた。粗製の残渣を、酢酸エチル／ヘキサン：１／１に０％から
６％までの濃度勾配でメタノールを混合した溶媒を溶離液として用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
３−［（ピラジン−２−イル）スルファニルメチル］ベンズアミドを淡黄色の油
状液体（０．１８ｇ，４３％）として得た。この生成物は静置することにより結
晶となった。 ｍｐ １１２−１１９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１
Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６０，１．５８Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ），８．０
０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１（
ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３
Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．２ＭＴ
ＢＥ：Ｃ，６１．５８；Ｈ，５．５０；Ｎ，９．７９；Ｓ，７．４７．Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．６９；Ｓ，７．３４．
【０１３７】 実施例Ａ−２：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アミ
ノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベン
ズアミド
【０１３８】
【化３２】
【０１３９】 実施例Ａ−２は、（ｂ）の過程で２−ピラジンチオールの代りに３−アミノ−５
−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（アルドリッチ）を使用する以外は、
実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１２（
ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９Ｈ
ｚ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２
Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ
ａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１６．
１３９３．Ｆｏｕｎｄ：４１６．１４０８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．３ＥｔＯＡｃ：Ｃ，５４．９０；Ｈ，５．３４；
Ｎ，１５．８５；Ｓ，７．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．５０；
Ｎ，１５．７１；Ｓ，７．０３．
【０１４０】 実施例Ａ−３：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（ピラ
ジン−２−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１４１】
【化３３】
【０１４２】 実施例Ａ−３は、（ａ）の過程で３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに、
３−メチル−４−イソプロピルアニリン塩酸塩（メイブリッジ）を使用する以外
は、実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ ６９−７３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）
，８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６
，１．６Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ
），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．１
０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３ＯＳ・０．
２ＭＴＢＥ：Ｃ，６９．９１；Ｈ，６．４８；Ｎ，１０．６４；Ｓ，８．１２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．４０；Ｎ，１０．４１；Ｓ，７．８１．
【０１４３】 実施例Ａ−４：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（５−
アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］
ベンズアミド
【０１４４】
【化３４】
【０１４５】 実施例Ａ−４は、（ａ）の過程で、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに
３−メチル−４−イソプロピルアニリンを、また（ｂ）の過程で２−ピラジンチ
オールの代りに３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを使用
する以外は、実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０５（
ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７
．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０
（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．
１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２０ Ｈ２３Ｎ５ＯＳ・０．１ＭＴＢＥ：Ｃ，６３．０８；Ｈ，６．２５；Ｎ，１７．
９４；Ｓ，８．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１７．
７８；Ｓ，８．００．
【０１４６】 実施例Ａ−５：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズ
アミド
【０１４７】
【化３５】
【０１４８】 実施例Ａ−５は、（ａ）の過程で、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに
３−メチル−４−イソプロピルアニリンを、また（ｂ）の過程で２−ピラジンチ
オールの代りに４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを使
用する以外は、実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ １８７−１８９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１
Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
），７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
，４．７８（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３
Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５ＯＳ：Ｃ，６６．１６；Ｈ，５．５５；Ｎ，１６．７７；
Ｓ，７．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９０；Ｈ，５．５１；Ｎ，１６．９８；
Ｓ，７．４０．
【０１４９】 実施例Ａ−６：Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［（ピラジン−２
−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１５０】
【化３６】
【０１５１】 実施例Ａ−６は、（ａ）の過程で、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用す
る代りに６−アミノ−２−メチルキノリン（ランカスター）を使用する以外は、
実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ １３３−１３５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１
Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４
４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８
．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ
）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ：Ｃ，６８．３７
；Ｈ，４．６９；Ｎ，１４．５０；Ｓ，８．３０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４１
；Ｈ，４．７２；Ｎ，１４．５２；Ｓ，８．３０．
【０１５２】 実施例Ａ−７：Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イ
ル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１５３】
【化３７】
【０１５４】 実施例Ａ−７は、（ａ）の過程で、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用す
る代りに、３−イソプロピルアニリン（メイブリッジ）を使用する以外は、実施
例Ａ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４２，１．５Ｈｚ），８
．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，
１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆ
ｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・０．３ＭＴＢＥ：Ｃ，６９．３１；Ｈ，６．３６
；Ｎ，１０．７８；Ｓ，８．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９３４；Ｈ，６．１５；
Ｎ，１０．５４；Ｓ，７．９６．
【０１５５】 実施例Ａ−８：Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−３−［（ピラ
ジン−２−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１５６】
【化３８】
【０１５７】 実施例Ａ−８は、（ａ）の過程で、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用す
る代りに、３，５−ジブロモ−４−メチルアニリン（ランカスター）を使用する
以外は、実施例Ａ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ １１９−１２７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１
Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ），８．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ），８．１２（ｓ，２Ｈ）
，７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），
４．５４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３４Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃ：Ｃ，４６．６２；Ｈ，３．３
３；Ｎ，８．１６；Ｓ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４６．３３；Ｈ，３．２４
；Ｎ，７．９０；Ｓ，５．８３．
【０１５８】 実施例Ｂ−１：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミ
ド
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】 ３，４，５−トリメトキシアニリン（４００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン（０．３０ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、３−
クロロメチルベンゾイルクロリド（アルドリッチ）０．３１ｍＬ（２．１８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を除去し、粗製の残渣であるＮ−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−３−（クロロメチル）ベンズアミド（Ａ−１ａ）を
アルゴン下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に４−メルカプト−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３３２ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を
加え、さらにトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を７０℃で２時間加熱し、その後冷却し、水に注いだ。固体を濾過
により収集し、水で洗浄した。空気乾燥後、その固体を酢酸エチル／ヘキサン、
続いてジクロロメタンで粉砕し、濾過により固体を収集して、Ｎ−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド（Ｂ−１）を３６０ｍｇ（３７
％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），１０
．１５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．
４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２
Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．７Ｈ２Ｏ：Ｃ，５６．９３；Ｈ，４．
８７；Ｎ，１５．０９；Ｓ，６．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．８９；Ｈ，４．
７６；Ｎ，１４．８５；Ｓ，６．９１．
【０１６１】 実施例Ｂ−２：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミ
ド
【０１６２】
【化４０】
【０１６３】 実施例Ｂ−２は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに５−アミ
ノ−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施
した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ，１Ｈ），１０
．２０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４
１−７．４６．（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．
７０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３９３［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０１６４】 実施例Ｂ−３：Ｎ−（キノリン−６−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１６５】
【化４１】
【０１６６】 実施例Ｂ−３は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに６−アミ
ノキノリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ ２３６−２４０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１
５（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．５２（
ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０
５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７９（
ｓ，２Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６ＯＳ・０．７
Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．１６；Ｈ，４．１３；Ｎ，１９．７７；Ｓ，７．５４．Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，６２．３４；Ｈ，３．８３；Ｎ，１９．４８；Ｓ，７．６１．
【０１６７】 実施例Ｂ−４：Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−［（１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズ
アミド
【０１６８】
【化４２】
【０１６９】 実施例Ｂ−４は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−ア
ミノ−５−メチルイソオキサゾールを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方
法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１１
．３４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１
（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），６．７
４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ
ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】 実施例Ｂ−５：Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１７１】
【化４３】
【０１７２】 実施例Ｂ−５は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、４−ピ
コリルアミンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），９．
０８−９．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ
），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈｚ），７．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】 実施例Ｂ−６：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキシル−５−イルメチル）−３−［（
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベ
ンズアミド
【０１７４】
【化４４】
【０１７５】 実施例Ｂ−６は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３，４
−（メチレンジオキシ）ベンジルアミンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様
の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），８．
９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９
Ｈｚ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】 実施例Ｂ−７：Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１７７】
【化４５】
【０１７８】 実施例Ｂ−７は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、２−メ
トキシベンジルアミンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），８．
８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１
Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９
Ｈｚ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，６．
８Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３
．８２（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】 実施例Ｂ−８：Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１８０】
【化４６】
【０１８１】 実施例Ｂ−８は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、フェネ
チルアミンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），８．
７９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３０（ｓ，１
Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９
Ｈｚ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．４３−
３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．９Ｈｚ）；Ａ
ＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８２】 実施例Ｂ−９：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
【０１８３】
【化４７】
【０１８４】 実施例Ｂ−９は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、２−メ
トキシアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），９．
４３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ），４．７
９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０１８５】 実施例Ｂ−１０：Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］−
３−［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニ
ルメチル］ベンズアミド
【０１８６】
【化４８】
【０１８７】 実施例Ｂ−１０は、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りにＮ−（３−アミ
ノプロピル）−Ｎ−メチルアニリンを使用し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジンの代りに３−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾールを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４
−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），
４．３６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ
），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ
ｍ／ｚ ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】 実施例Ｂ−１１：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキシル−５−イルメチル）−３−［
（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニルメチ
ル］ベンズアミド
【０１８９】
【化４９】
【０１９０】 実施例Ｂ−１１は、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに（３，４−メチ
レンジオキシ）ベンジルアミンを使用し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄ］ピリミジンの代りに３−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０，７．６Ｈｚ），６．７６−６．８６（ｍ，３Ｈ
），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２
．３８（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】 実施例Ｂ−１２：Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル−スルファニル
）メチル］ベンズアミド
【０１９２】
【化５０】
【０１９３】 実施例Ｂ−１２は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、４−
シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同
様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０７（ｓ，１Ｈ），１０
．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６
−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０，７．９Ｈｚ），４．７
９（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】 実施例Ｂ−１３：Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−｛［（５−メチル
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ベンズ
アミド
【０１９５】
【化５１】
【０１９６】 実施例Ｂ−１３は、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに３，３−ジフェ
ニル−１−プロピルアミンを使用し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジンの代りに３−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾールを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２
５−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，
２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ），３．３４−３．３
７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，５Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０１９７】 実施例Ｂ−１４：３−｛［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−フェネチルベンズアミド
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】 実施例Ｂ−１４は、３，４，５−トリメトキシアニリンの代りに２−フェニルエ
チルアミンを使用し、４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ンの代りに３−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使
用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．９Ｈｚ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）
，４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９
３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０２００】 実施例Ｂ−１５：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
【０２０１】
【化５３】
【０２０２】 実施例Ｂ−１５は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−
イソプロピルアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０５
（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６
，７．６Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ），６．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．９１（
ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ
４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】 実施例Ｂ−１６：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル
）−ベンズアミド
【０２０４】
【化５４】
【０２０５】 実施例Ｂ−１６は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−
トリフルオロメチル−５−トリフルオロメトキシアニリンを使用する以外は、実
施例Ｂ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．５１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
，７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０，８．０Ｈｚ）
，６．９８（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】 実施例Ｂ−１７：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−
ベンズアミド
【０２０７】
【化５５】
【０２０８】 実施例Ｂ−１７は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに３，５
−ビス（トリフルオロメチル）アニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様
の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ），１０．
９２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３７（
ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０，８．０Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ
ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０９】 実施例Ｂ−１８：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−ｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド
【０２１０】
【化５６】
【０２１１】 実施例Ｂ−１８は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−
（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で
実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．１９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．０５
（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（
ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．６，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ），７．
１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９
Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】 実施例Ｂ−１９：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
【０２１３】
【化５７】
【０２１４】 実施例Ｂ−１９は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、４−
イソプロピルアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４−７．７０（
ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，
１Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４０
４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１５】 実施例Ｂ−２０：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズア
ミド
【０２１６】
【化５８】
【０２１７】 実施例Ｂ−２０は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−
トリフルオロメトキシアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で
実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．５４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
，７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／
ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】 実施例Ｂ−２１：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３，５−ジメチルフェニル）−ベンズアミド
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】 実施例Ｂ−２１は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３，
５−ジメチルアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．１０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８−
７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５−７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５０，７．６Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４
．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３９０［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】 実施例Ｂ−２２：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−ベン
ズアミド
【０２２２】
【化６０】
【０２２３】 実施例Ｂ−２２は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、３−
（１−ヒドロキシエチル）アニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方
法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．２３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６
（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ）
，７．７４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．
９Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０），４．７８（ｓ，
２Ｈ），４．６８（ｑ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＡＰ
ＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】 実施例Ｂ−２３：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（４−ジメチルアミノフェニル）−ベンズアミド
【０２２５】
【化６１】
【０２２６】 実施例Ｂ−２３は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに、４−
ジメチルアミノアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施し
た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．７６（ｓ，１Ｈ），９．６
３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ
，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．
５６（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０２２７】 実施例Ｂ−２４：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−
ベンズアミド
【０２２８】
【化６２】
【０２２９】 実施例Ｂ−２４は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに３−（
トリフルオロメチルスルホニル）アニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同
様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０
．８３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５
−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．
９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６０），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），４．
７９（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】 実施例Ｂ−２５：３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
）スルファニルメチル］−Ｎ（３−ジメチルアミノフェニル）−ベンズアミド
【０２３１】
【化６３】
【０２３２】 実施例Ｂ−２５は、３，４，５−トリメトキシアニリンを使用する代りに３−ジ
メチルアミノアニリンを使用する以外は、実施例Ｂ−１と同様の方法で実施した
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．１４（ｓ，１Ｈ），１０．
０６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（
ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），７．２
０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，１Ｈ），４
．７８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４０５［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】 実施例Ｂ−２６： （ａ）９６穴プレ−トの１１列に異なるアミン（０．０１ｍｍｏｌ）の０．２５
Ｍアセトニトリル溶液４０μＬを入れ、この反応アレイにトリエチルアミン（０
．０１ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液４０μＬを加えた後、簡単に攪拌した。それ
ぞれの穴に３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０１ｍｍｏｌ）の０
．２５Ｍアセトニトリル溶液４０μＬを加え、プレ−トを攪拌機により室温で２
時間攪拌した。
【０２３４】 （ｂ）異なるメルカプト化合物の０．２５ＭＤＭＦ溶液４０μＬ（０．０１ｍｍ
ｏｌ）を、上記（ａ）の過程により得られた適切な中間体に８列に分けて加えた
。 各反応混合物に８〜１５ｍｇの炭酸セシウムを加え、ボルテックスヒーターによ
り１６時間６０℃で加熱し反応させた。溶媒は、スピードバックＴＭ装置にて除
去し、粗製の反応混合物はＤＭＳＯに溶解し、液体ハンドラーを使用して、１ｍ
Ｌの９６穴プレ−トに移し、最終的に理論上の濃度は１０ｍＭとなった。
【０２３５】 実施例Ｂ−２７ 上記実施例Ｂ−２６に記載された一般的な手順を用いて、以下の化合物を合成し
た（図から分かる通り、便宜上それぞれの炭素、そして／または窒素原子に結合
する全ての水素原子を明確に示したわけではない）。
【０２３６】
【化６４】
【０２３７】
【化６５】
【０２３８】
【化６６】
【０２３９】
【化６７】
【０２４０】
【化６８】
【０２４１】
【化６９】
【０２４２】
【化７０】
【０２４３】
【化７１】
【０２４４】 実施例Ｃ−１：３−［（５−シアノアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
−３−イル）スルファニルメチル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）ベンズアミド
【０２４５】
【化７２】
【０２４６】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アミノ−２Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド（Ａ−
２）０．３００ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＴＨＦ懸濁液に、混合物が均
一になるまでエタノールを加えた。その混合物を０℃まで冷却し、４−メチルモ
ルホリン（０．０９５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた後臭化シアン（０．１
１５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をまとめて加えた。０℃から２０℃で２時間以上攪
拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で分離した。
水層は酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（２５ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して乾燥させた。粗製の残渣はＭＴＢＥ
と酢酸エチル、ヘキサンの混合物で粉砕し、濾過することにより淡黄色の固体（
０．２７ｇ，８５％）の目的生成物を得た。 ｍｐ ＞１６５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ
，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．
７７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．３ＥｔＯＡｃ：Ｃ，５４．５３；Ｈ，４．８４；
Ｎ，１８．００；Ｓ，６．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，４．８３；
Ｎ，１７．９１；Ｓ，６．６４．
【０２４７】 実施例Ｃ−２：３−［（５−（メトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−［１，２，
４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］−Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）ベンズアミド
【０２４８】
【化７３】
【０２４９】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アミノ−２Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド（Ａ−
２）０．１５４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、
室温にて、混合物が均一になるまでＤＭＦを加えた。この混合物にＮ−メチルモ
ルホリン（０．０７５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を、続いてクロロぎ酸メチル（０
．０５０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物
をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で分離した。水層はＭＴＢＥ／酢
酸エチル：１／１（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。粗製の残渣はＭＴＢ
Ｅで粉砕し、濾過した。得られた固体を再度ＭＴＢＥ／酢酸エチルで粉砕し、Ｎ
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−メチルカルバモイル−
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズア
ミド（Ｃ−２）を白色固体（０．１３ｇ，７４％）で得た。 ｍｐ ＞１５０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ
，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７
．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．
２１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（
ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１ Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．０７；Ｎ，１４
．３８；Ｓ，６．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．１３；Ｈ，５．２９；Ｎ，１４
．１１；Ｓ，６．１７．
【０２５０】 実施例Ｃ−３：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アセ
チルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチ
ル］ベンズアミド
【０２５１】
【化７４】
【０２５２】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アミノ−２Ｈ−［１
，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド（Ａ−
２）０．１５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、室温にて、無水
酢酸（０．２００ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した
後、この混合物を冷たいりん酸緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７，６０ｍＬ）に滴下した。
その後沈殿物を濾過にて収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。乾燥した固体
はＭＴＢＥ／酢酸エチルで粉砕し、濾過してＮ−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−３−［（５−アセチルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−
３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド（Ｃ−３）を白色固体（０．１２
ｇ，７１％）で得た。 ｍｐ １９６−２０１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１
Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７
．２２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６５
（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ＤＭＳＯ）．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，
５３．２４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１４．７８；Ｓ，６．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，
５３．２８；Ｈ，４．９８；Ｎ，１４．４８；Ｓ，６．６８．
【０２５３】 実施例Ｄ−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（ピラ
ジン−２−イル）メチルスルファニル］ベンズアミド
【０２５４】
【化７５】
【０２５５】 （ａ）メチルピラジン（５ｇ，５３ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（９
．４５ｇ，５３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）懸濁液を１００ワットの
光源にあてながら加熱還流した。４時間後、黒い混合物を室温まで冷却し、静か
に別の容器に注いだ。上澄み液を濾過し、濾液を２５ｍＬ以下に減らし、０％か
ら５％の濃度勾配で酢酸エチルを混合したクロロホルムを溶離液として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフによって得られた生成
物は濃縮中明らかに分解が進んでいった。残渣はジクロロメタンで溶かし、水で
洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥し、冷却しながら濃縮した。不安定な油状の２
−（ブロモメチル）ピラジン（Ｄ−１ａ）（２ｇ，２２％）は速やかに次の反応
に使用された。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
．
【０２５６】 （ｂ）３−［（ピラジン−２−イル）メチルスルファニル］安息香酸（Ｄ−１ｂ
）は、実施例Ａ−１の（ｂ）の過程と同様に実施された。 ｍｐ １３１−１３５℃
【０２５７】 （ｃ）３−［（ピラジン−２−イル）メチルスルファニル］安息香酸（Ｄ−１ｂ
）（０．１５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ），４−イソプロピル−３−メチルアニリン
塩酸塩（０．１１３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９ｍＬ
，０．６５ｍｍｏｌ）の２ｍＬＤＭＦ溶液に、室温にてＥＤＣ（０．１１６ｇ，
０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル
（３０ｍＬ）と食塩水（３０ｍＬ）で分離した。水層は酢酸エチル（３０ｍＬ）
で２回抽出し、有機層を水（２０ｍＬ）で２回洗浄後食塩水（２５ｍＬ）で１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して乾燥させた。残渣は１０％メタノー
ル／クロロホルム溶液を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、０％から５％の濃度勾配で酢酸エチルを混合したヘキサンを溶離液として
２ｍｍローターのラジアルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−イソプロピ
ル−３−メチルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イル）メチルスルファニル
］ベンズアミド（Ｄ−１）を淡い琥珀色の油状（０．０９ｇ，３５％）で得た。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ
），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．
５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．１１
−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３ＯＳ・０．４
Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，６．２４；Ｎ，１０．９２；Ｓ，８．３３．Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，６８．８６；Ｈ，６．１１；Ｎ，１０．７０；Ｓ，８．２３
【０２５８】 実施例Ｄ−２：Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［（ピラジン−２
−イル）メチルスルファニル］ベンズアミド
【０２５９】
【化７６】
【０２６０】 実施例Ｄ−２は、（ｃ）の過程で４−イソプロピル−３−メチルアニリンを使用
する代りに６−アミノ−２−メチルキノリンを使用する以外は、実施例Ｄ−１と
同様の方法で実施した。 ｍｐ １０２−１０５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・０．３Ｈ２Ｏ．０．２Ｅ
ｔＯＡｃ：Ｃ，６６．８７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１３．６８；Ｓ，７．８３．Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．４０；Ｓ，７．６１．
【０２６１】 実施例Ｄ−３：Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（ピリジン−３
−イルメチルスルファニル）ベンズアミド二塩酸塩
【０２６２】
【化７７】
【０２６３】 実施例Ｄ−３は、（ｂ）の過程で２−（ブロモメチル）ピラジンを使用する代り
に３−ピコリルクロリドを使用すること、また、（ｃ）の過程で４−イソプロピ
ル−３−メチルアニリンを使用する代りに６−アミノ−２−メチルキノリンを使
用すること以外は、実施例Ｄ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．２ ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５％メタノール
／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８
．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．７７−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．
６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．５Ｈｚ），８．４１−８．３３（ｍ，２Ｈ
），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９７−７．８３（ｍ，４Ｈ）
，７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３
Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ１６７．８，１
５８．４，１４６．８，１４６．４，１４４．５，１４３．８，１４０．５，１
３９．５，１３６．７，１３６．６，１３６．４，１３４．９，１３１．７，１
３０．５，１３０．４，１２９．２，１２８．４，１２８．２，１２６．０，１
２２．７，１１９．０，３５．２，２２．３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６［
Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ．２Ｈ
Ｃｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．５６；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．０６；Ｓ，６．
９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．５６；Ｈ，４．６６；Ｎ，９．００；Ｓ，６．８
２．
【０２６４】 実施例Ｅ−１：Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［｛５−（フェ
ニルアミノ）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチルスルファニル］ベンズア
ミド
【０２６５】
【化７８】
【０２６６】 （ａ）３−チオ安息香酸（５．０ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬアセトン
溶液に、炭酸セシウム（２２．２ｇ，６８．１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．９ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を滴下し、反応を終了した。反応混合物を１０
０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの１Ｎ塩酸で分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃
縮した。残渣は、３３％ヘキサン／６６％酢酸エチル／１％酢酸を溶離液として
シリカゲルクロマトグラフィーにて分離し、２−［（３−カルボキシフェニル）
スルファニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｅ−１ａ）を８．５
ｇ（９６％）白色固体で得た。１ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．
２Ｈｚ），７．６８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ），３．８８（ｓ，
２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２６７】 （ｂ）２−［（３−カルボキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル−アセトアミド（Ｅ−１ａ）（０．８４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（
０．６６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＴＨＦ溶液に、６−アミノ−２−メチ
ルキノリン（０．５４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶液を濃縮し
溶離液としてヘキサン／酢酸エチル：１／２を用いて、カラムクロマトグラフィ
ーで精製し、３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルスルファ
ニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（Ｅ−１ｂ）を０
．８９ｇ（７２％）白色結晶で得た。１ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０５−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３
．４，４．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，４．５Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，
２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ（
Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．Ｆｏｕｎｄ：３９５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．４１；Ｎ，
１０．５３；Ｓ，８．０３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．０３；Ｈ，５．３２；Ｎ，
１０．３５；Ｓ，７．９２．
【０２６８】 （ｃ）−７８℃のチオアセトアニリド（０．３０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の１０
ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ
，２．５Ｍヘキサン溶液）を５分以上かけて加えた。混合物を１時間かけて０℃
まで昇温し、再度−７８℃まで冷却した。この溶液に３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルカルバモイル）メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６
−イル）ベンズアミド（Ｅ−１ｂ）（０．３５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の５ｍＬ
ＴＨＦ溶液を加え、０℃まで昇温した。１時間後、メタノール／酢酸：１／１の
溶液（１．０ｍＬ）を１分以上かけて滴下した。この反応溶液を３０ｍＬのＭＴ
ＢＥで分離し、１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）と飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で抽出
した。そして有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物質を
得た。溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル：３／１の溶液を用いて、カラムク
ロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−［２−
オキソ−３−フェニルチオカルバモイル−プロピルスルファニル］ベンズアミド
（Ｅ−１ｃ）を淡黄色のフォームで０．２５ｇ（５６％）得た。１ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．８１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１３
−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
，２．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７ Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６Ｆｏｕｎｄ：４８６．
【０２６９】 （ｄ）Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−［２−オキソ−３−フェニル
チオカルバモイル−プロピルスルファニル］ベンズアミド（Ｅ−１ｃ）の４ｍＬ
エタノール溶液に、酢酸（０．０３８ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて
ヒドラジン一水和物（０．０３２ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液
を２時間攪拌後、濃縮し琥珀色の油状の粗生成物を得た。９０％酢酸エチル／１
０％メタノールを溶離液として用いて、ラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍシ
リカプレート）にて精製し、黄褐色の固体を得た。ジクロロメタン中の生成物を
ヘキサンの滴下により沈澱させ、Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３
−［｛５−（フェニルアミノ）−２−Ｈ−ピラゾロ−３−イル｝メチルスルファ
ニル］ベンズアミド（Ｅ−１）を白色固体で得た。 ｍｐ １７２−１７４℃．ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．５１ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．
０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７
．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．
０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
５．７３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋ ）：４６６．１７０２．Ｆｏｕｎｄ：４６６．１７１５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５ＯＳ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，６５．０５；
Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．７９；Ｓ，６．３１．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６４．９４；
Ｈ，４．７２；Ｎ，１３．４７；Ｓ，６．５１．
【０２７０】 実施例Ｅ−２：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［２−（５−
フェニルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
【０２７１】
【化７９】
【０２７２】 実施例Ｅ−２は、（ｂ）の過程で６−アミノ−２−メチルキノリンの代りに３，
４，５−トリメトキシアニリンを使用すること以外は、実施例Ｅ−１と同様の方
法で実施した。 ｍｐ ６７−６９℃．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），６．９６−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９１．１７５３ Ｆｏｕｎｄ：
４９１．１７３７．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ
・０．４Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．８１；Ｎ，１０．７７；Ｓ，６．
１６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．５２；Ｓ，６．
３４．
【０２７３】 実施例Ｆ−１：３−［｛５−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）エテニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチルスルファニル］−Ｎ
−（２−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド
【０２７４】
【化８０】
【０２７５】 （ａ）５ｍＬのエタノールに、（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（０．５０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）と、
４Åのモレキュラーシーブを１ｇ、酢酸（０．１６ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）、
ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を
加えた。１８時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を黄褐色の
固体で得た。それをヘキサン／酢酸エチル：２／１を溶離液としてシリカゲルク
ロマトグラフィーにて分離しＮ−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェ
ニル）−１−メチル−（Ｅ）−２−プロペニリデン］ヒドラジンカルボン酸ｔ−
ブチルエステル（Ｆ−１ａ）を白色固体で０．６８ｇ（８６％）得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（４０％ヘキサン／６０％酢酸エチル）．１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０
８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＦＡＢ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）：３０７．Ｆｏｕｎｄ：３０７．
【０２７６】 （ｂ）Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−
（Ｅ）−２−プロペニリデン］ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆ−
１ａ）（０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の５ｍＬジクロロメタン溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（６４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）と、クロロトリイソプ
ロピルシラン（０．７７ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合
溶液を濃縮し、残渣を３０ｍＬのＭＴＢＥと、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×３０ｍＬ）で分離した。有機層は、１０ｇのシリカゲルを通し、濃縮し、黄色
の油状物質を得た。８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルを溶離液として、２ｍｍ
ローターのクロマトトロンで精製し、Ｎ−｛３−［４−メトキシ−３−（トリイ
ソプロピル−シラニルオキシ）−フェニル］−１−メチル−（Ｅ）−２−プロペ
ニリデン｝−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆ−１ｂ）を０．４８
ｇ（６５％）白色固体で得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８２（６０％ヘキサン／４０％酢酸エチル）；１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．８７（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２
．０２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，３Ｈ）
，１．０９（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＦＡＢ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６３；Ｆｏｕｎｄ：４
６３．
【０２７７】 （ｃ）−７８℃のＮ−｛３−［４−メトキシ−３−（トリイソプロピル−シラニ
ルオキシ）−フェニル］−１−メチル−（Ｅ）−２−プロペニリデン｝ヒドラジ
ンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆ−１ｂ）（０．３３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ
）の１０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍＬ，３．８９
ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）を５分以上かけて加えた。添加終了後、混合
物を１時間かけて０℃まで昇温し、再度−７８℃まで冷却した。この溶液に、３
−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルスルファニル］−Ｎ−（
２−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（Ｅ−１ｂ）（０．１４ｇ，０．
３６ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液を加え、０℃まで昇温した。１時間後、反応
を−７８℃まで冷却し、酢酸／メタノール：１／１の溶液（１ｍＬ）を加えて、
反応を終了した。反応混合物を、３０ｍＬのＭＴＢＥと、１Ｎの塩酸溶液（２×
２０ｍＬ）で分離した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色の
油状物質を得た。ヘキサン／酢酸エチル：２／１を溶離液として用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ２−［１−｛４−メトキシ−３−（トリイ
ソプロピルシラニルオキシ）−フェニル｝−６−｛３−（２−メチル−キノリン
−６−イルカルバモイル）フェニルスルファニル｝−５−オキソ−（Ｅ）−ヘキ
サ−１−エン−３−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆ
−１ｃ）を淡黄色のフォームで０．１２ｇ（４３％）得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（６０％酢酸エチル／ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ
），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７
．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
，７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９１−６．７８（ｍ，５Ｈ），
３．９２−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４３
（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ
）．
【０２７８】 （ｄ）Ｎ２−［１−｛４−メトキシ−３−（トリイソプロピルシラニルオキシ）
−フェニル｝−６−｛３−（２−メチル−キノリン−６−イルカルバモイル）フ
ェニルスルファニル｝−５−オキソ−（Ｅ）−ヘキサ−１−エン−３−イリデン
］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｆ−１ｃ）０．１０ｇ（０．１
４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え
た。１時間後、反応混合物を濃縮し、５ｍＬのトルエンを加え、再度溶媒を除去
し、琥珀色の油を得た。残渣を、溶離液として、ヘキサン／ジクロロメタン／酢
酸エチル：１／１／１を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、３−［｛５−｛（Ｅ）−２−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラニル
オキシフェニル）エテニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチルスルファニ
ル］−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）ベンズアミド（Ｆ−１ｄ）を黄
褐色の固体で０．０８９ｇ（９２％）得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４
３−８．３１（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８
−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−
７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６９（ｓ
，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ
），１．５７−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ４６Ｎ３ＯＳｉ
（Ｍ＋Ｈ＋）：６７８；Ｆｏｕｎｄ：６７８．
【０２７９】 （ｅ）３−［｛５−｛（Ｅ）−２−（３−メトキシ−４−トリイソプロピルシラ
ニルオキシフェニル）エテニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチルスルフ
ァニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（Ｆ−１ｄ）（
０．０５７ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液に、テトラブチルアン
モニウムフロリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．０９３ｍＬ，０．０９２
ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶液を濃縮し、残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと
、２０ｍＬのｐＨ７．０のりん酸１Ｍ緩衝液で分離した。有機層は、１０ｇのシ
リカゲルを５０ｍＬのジクロロメタンを用いて通し、濃縮し、琥珀色の油状の粗
生成物を得た。その残渣をさらにヘキサン／酢酸エチル：３／１を溶離液として
１ｍｍプレートのラジアルクロマトグラフィーで精製した。その精製した生成物
を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを滴下して沈澱させ、３−［｛５
−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテニル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６
−イル）ベンズアミド（Ｆ−１）を０．３４ｇ（７７％）白色固体で得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（５０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
，７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），
３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５５．０７８
０ Ｆｏｕｎｄ：６５５．０８０４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３０ Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．８ＥｔＯＡｃ：Ｃ，６７．２３；Ｈ，５．５１；Ｎ，９
．４５；Ｓ，５．４１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．０８；Ｈ，５．６０；Ｎ，９．
７３；Ｓ，５．４５．
【０２８０】 実施例Ｆ−２：３−［５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル）−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチルキノリ
ン−６−イル）ベンズアミド
【０２８１】
【化８１】
【０２８２】 実施例Ｆ−２は、（ａ）の過程で４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニ
ル）−ブタ−３−エン−２−オンの代りにアセトフェノンを使用する以外は、実
施例Ｆ−１と同様の方法で実施した。また（ｂ）と（ｅ）の保護／脱保護過程は
不要だった。 ｍｐ ９９−１０１℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（７５％ジクロロメタン／２５
％酢酸エチル）；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．０４ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ）７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
，７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９
．３，２．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．
２５（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，８．５Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．
２６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５１．１５９３．Ｆ
ｏｕｎｄ：４５１．１５８０．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２２ Ｎ４ＯＳ・０．８ＥｔＯＡｃ：Ｃ，７０．４２；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．３３
；Ｓ，６．４８．ＥｔＯＡｃ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．３９；Ｈ，５．３４；Ｎ
，１１．２９；Ｓ，６．４８．
【０２８３】 実施例Ｆ−３．３−（２−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エテニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−Ｎ−（３−メチル−
４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
【０２８４】
【化８２】
【０２８５】 実施例Ｆ−３は、（ａ）の過程で（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンの代りに（Ｅ）−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−ブタ−３−エン−２−オンを使用すること、また（ｃ）の過
程で３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルスルファニル−Ｎ
−（２−メチルキノリン−６−イル）ベンズアミド（Ｅ−１ｂ）の代りにＮ−（
４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルバモイル）−エチル］ベンズアミド（Ｇ−１ｆ）（実施例Ｇ−１の過
程（ｆ）より）を使用する以外は実施例Ｆ−１と同様の方法で実施した。また（
ｂ）と（ｅ）の保護／脱保護過程は不要だった。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．３７ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４−
７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．８１（ｍ，５Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ
），３．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．１２−３．０１（ｍ，５Ｈ）
，２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３（Ｍ
＋Ｃｓ＋）：６４２．１７３３，Ｆｏｕｎｄ：６４２．１７１２．Ａｎａｌ．ｃ
ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３：Ｃ，７５．４２；Ｈ，６．９２；
Ｎ，８．２４．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７５．４５；Ｈ，７．０８；Ｎ，８．１６．
【０２８６】 実施例Ｆ−４：４−フルオロ−３−［｛５−（（Ｅ）−１−プロペニル）−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル｝メトキシ］−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）−
３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
【０２８７】
【化８３】
【０２８８】 実施例Ｆ−４は、（ａ）の過程で（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンの代りに（Ｅ）−３−ペンテン−２−オ
ンを使用すること、また（ｃ）の過程で３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
バモイル）メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）ベン
ズアミド（Ｅ−１ｂ）の代りに、４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−
イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルカルバモイル）メトキシ］ベンズアミド（実施例Ｊ−１中の４−フルオロ
−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル
］−３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］ベンズアミド
（Ｊ−１ｄ）と同様にして合成）を使用する以外は実施例Ｆ−１と同様の方法で
実施した。また（ｂ）と（ｅ）の保護／脱保護過程は不要だった。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．２７ｍｉｎ．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２−
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，２
Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ
，４Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２ ４ Ｆ４Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：４８９，Ｆｏｕｎｄ：４８９．Ａｎａｌ．ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２：Ｃ，６１．４７；Ｈ，４．９５；
Ｎ，１１．４７．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．３３
．
【０２８９】 実施例Ｆ−５：３−（２−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エテニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−Ｎ−（３−メチル−
４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド
【０２９０】
【化８４】
【０２９１】 実施例Ｆ−５は、（ａ）の過程で使用する、（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンの代りに（Ｅ）−４−（ピリジン−３−
イル）−３−ブテン−２−オンを使用すること、実施例Ｇ−１の（ｄ）の過程で
４−イソプロピル−３−メチルアニリンの代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５
８）に記載された１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方
法の手順に従って合成した４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］−３−トリフルオロメチルアニリンを使用する以外は、実施例Ｆ−３
と同様の方法で実施した。また、最後の脱保護過程（ｅ）は、実施例Ｇ−１０に
記載されているのと同様に実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．５３ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ−ｄ６ ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．１
４（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７
．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９−
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，２Ｈ），３１０−２．９８（
ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，８Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４７．２４３
３ Ｆｏｕｎｄ：５４７．２４４５．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８ Ｈ３０Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ．０．２ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，６３．３５；Ｈ５．３
５；Ｎ，１４．６８．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６３．２６；Ｈ，５．３８；Ｎ１４．２
５．
【０２９２】 実施例Ｇ−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛２−
［５−（４−（メチルスルファモイル）−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル］−エチル｝−ベンズアミド
【０２９３】
【化８５】
【０２９４】 （ａ）４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ，８．５
６ｍｍｏｌ）の２５ｍＬＤＭＦ溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１
ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）とジフェニルアミノメタン（１．７９ｍＬ，１０．２７
ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物を１２５ｍＬの水に加え、沈殿物を
濾過にて収集し、ジメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空圧で４時
間乾燥させ、Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−（アセチルアミノ）ベンゼンスル
ホンアミド（Ｇ−１ａ）を１．９８ｇ（６１％）得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．９０ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），（８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
７．５７（ｓ，４Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．１８−７．１３
（ｍ，２Ｈ），５．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＲ
ＦＡＢ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）
：３８１ Ｆｏｕｎｄ：３８１．
【０２９５】 （ｂ）ＤＭＦ（１５ｍＬ）にＮ−（ジフェニルメチル）−４−（アセチルアミノ
）ベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１ａ）（１．５０ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）と、
炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．３７ｍＬ
，５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌し、２５℃ま
で冷却し、ＭＴＢＥ５０ｍＬと１Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）で分離した。有機層は
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して琥珀色の油状物質を得、それをシリカゲル
クロマトグラフィー（３／１：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−（ジフェ
ニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（
Ｇ−１ｂ）を１．５０ｇ（９８％）得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６２ ４０％ヘキサン／酢酸エチル；１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（
ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，３Ｈ
），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０２９６】 （ｃ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンアミド（Ｇ−１ｂ）２．００ｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３
０ｍＬ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２
，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１．０７ｇ，２．６４ｍｍｏｌ
）を加えた。その溶液を２時間で１００℃まで加熱し、その後２５℃まで冷却し
た。反応混合物はＭＴＢＥ５０ｍＬを使用してシリカゲルに通し、濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し
、４−［Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−チオアセト
アニリド（Ｇ−１ｃ）を黄色の油状で１．６２ｇ（７７％）得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．６７ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），７．２８−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，２Ｈ），
６．４６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０２９７】 （ｄ）３−ホルミル安息香酸５．００ｇ（３３．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液に０℃でオキサリルクロリド（３．４８ｍＬ，３９．９２ｍｍｏｌ）とＤ
ＭＦ（０．０１ｍＬ）を加えた。反応は２５℃で３時間攪拌し、濃縮して乾燥し
た。残渣（２．１ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ）は、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に
溶かし、４−イソプロピル−３−メチルアニリン塩酸塩（２．５５ｇ，１３．７
０ｇ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｍＬ）を加えた。
２時間攪拌後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）と１Ｎ塩酸
（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥さ
せた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液として、３／１
：ヘキサン／酢酸エチルを使用）、３−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピル−３
−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｇ−１ｄ）を灰白色固体で２．９９ｇ（９０
％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．６０
−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１
５（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７
−７．２４（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３
Ｈ），），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【０２９８】 （ｅ）−７８℃の２−ジエチル（Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−カルバモイルメチル
）ホスホネート（１．７０ｍＬ，７．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液
にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．２４ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液
）を２分以上かけて滴下した。滴下終了後、反応を１時間かけて０℃に昇温した
。この溶液に、３−ホルミル−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）
ベンズアミド（Ｇ−１ｄ）２．００ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）溶液を加えた。その溶液を１時間攪拌し、１／１：ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１ｍ
Ｌ）を加えて、反応を終了した。混合物を５０ｍＬの酢酸エチルと、１Ｎ塩酸（
２×２０ｍＬ）で分離し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣は
、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離液として、２／１：ヘキサン／
酢酸エチルを使用）、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［
（Ｅ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エテニル］−ベンズア
ミド（Ｇ−１ｅ）を白色の固体フォームで１．３３ｇ（５１％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７
．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１５
−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ）．
【０２９９】 （ｆ）Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（Ｅ）−２−（
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エテニル］−ベンズアミド（Ｇ−１ｅ
）０．９０ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素０．１ｇおよび１
／１：メタノール／酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を１ａｔｍの水素雰囲気下
で１８時間攪拌した。反応物とは、０．５ｕＭのテフロン（登録商標）フィルタ
ーを通した後濃縮し、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［
２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−ベンズアミド（Ｇ−
１ｆ）を０．９０ｇ（１００％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，２Ｈ），７．６８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７
．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１４
−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ）．
【０３００】 （ｇ）−７８℃の４−［Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル
］チオアセトアニリド（Ｇ−１ｃ）０．４５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ
‘−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）０．１６ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１．０７
ｍＬ（２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０．２５時間後、反応を０．５時間かけて
０℃まで昇温し、再度−７８℃まで冷却した。反応混合物に、Ｎ−（４−イソプ
ロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
バモイル）エチル］−ベンズアミド（Ｇ−１ｆ）０．２３ｇ（０．６２ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応を１時間かけて０℃まで昇温し，メタ
ノール／酢酸：１／１（０．５ｍＬ）を加えて終了させた。混合物は、酢酸エチ
ル３０ｍＬと炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）で分離した。有機層は、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／
２：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３−［４−｛４−（Ｎ−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルチオカルボマイル｝−３−オキソ
−ブチル］−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）ベンズアミド（
Ｇ−１ｇ）を琥珀色の油状で０．２４ｇ（５４％）得た。１ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ），
７．７４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４１
−７．２３（ｍ，８Ｈ）７．１２−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ
），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，
３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），
２．８３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，２Ｈ
），１．２１（ｄ，６Ｈ，１．５Ｈｚ）．
【０３０１】 （ｈ）３−［４−｛４−（Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイ
ル）フェニルチオカルボマイル｝−３−オキソ−ブチル］−Ｎ−（４−イソプロ
ピル−３−メチル−フェニル）ベンズアミド（Ｇ−１ｇ）０．３６ｇ（０．５１
ｍｍｏｌ）の５ｍＬエタノール溶液に、酢酸（０．２０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ
）とヒドラジン一水和物（０．０１６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時
間後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）で分離した。
有機層を炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して黄色の油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（
溶離液として、２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用）、３−｛２−［５−｛４−
（Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルアミノ｝−
２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−
フェニル）−ベンズアミド（Ｇ−１ｈ）０．２８ｇ（７９％）を黄色の固体で得
た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６７（
ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８−７．４２
（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，
３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．
７８（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ
，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ４２Ｈ４３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｈ）：６９６ Ｆｏｕｎｄ ６９６．
【０３０２】 （ｉ）３−｛２−［５−｛４−（Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルフ
ァモイル）フェニルアミノ｝−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４
−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｇ−１ｈ）のギ酸（
０．０２５ｍＬ）および酢酸（１．２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素を
０．０８ｇ加えた。混合物を８０℃で９６時間攪拌し、室温まで冷却し、０．５
ｕＭのテフロンフィルターで濾過した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し（２／１：酢酸エチル／ヘキサンを使用）、Ｎ−（４−イ
ソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛２−［５−（４−（Ｎ−メチルス
ルファモイル）フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝ベンズ
アミド（Ｇ−１）（０．０５３ｇ，８７％）を得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．６５ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ７
．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５２−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５１−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），
２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）
：５３２．２３８２，Ｆｏｕｎｄ：５３２．２８９１
【０３０３】 実施例Ｇ−２：Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［２−（５−フェ
ニルアミノ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル）エチル］ベンズアミド
【０３０４】
【化８６】
【０３０５】 実施例Ｇ−２は、（ｄ）の過程で４−イソプロピル−３−メチルアニリンの代り
に６−アミノ−２−メチルキノリンを使用すること、また（ｇ）の過程で４−［
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−チオアセトアニリド
（Ｇ−１ｃ）を使用する代りにチオアセトアニリドを使用すること以外は実施例
Ｇ−１と同様の方法で実施した。また最後の脱保護過程（ｉ）は不要だった。 ｍｐ ９８−１０２℃．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ），７
．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．
０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
５．８１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９１（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌ
ｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４８．２１３７
Ｆｏｕｎｄ：４４８．２１２９．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５ Ｎ５Ｏ・０．３ＥｔＯＡｃ：Ｃ，７３．９９；Ｈ，５．８３；Ｎ，１４．７
８．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７３．７２；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．７８．
【０３０６】 実施例Ｇ−３：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［２−（
５−フェニルアミノ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル）エチル］ベンズアミド
【０３０７】
【化８７】
【０３０８】 実施例Ｇ−３は、（ｇ）の過程で４−［Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル
スルファモイル］−チオアセトアニリド（Ｇ−１ｃ）の代りにチオアセトアニリ
ドを使用すること以外は、実施例Ｇ−１と同様の方法で実施した。また最後の脱
保護過程（ｉ）は不要だった。 ｍｐ １５０−１５１℃；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４
（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ）
，７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５
．８０（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（ｓ，３
Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４ Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３９．２４９８ Ｆｏｕｎｄ：４３９．２４８８．Ａｎａｌ
．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２ Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，７５．４９；Ｈ６．８１；Ｎ，１２．５３．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７５．４
４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．５３．
【０３０９】 実施例Ｇ−４：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛２−
［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル
］エチル｝−ベンズアミド
【０３１０】
【化８８】
【０３１１】 実施例Ｇ−４は、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミ
ノ）ベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ
−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アセトアミドを使用すること以外は、
実施例Ｇ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９．３．０Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）
，７．３０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
５．６６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），２．９７−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２３
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．２５５６，Ｆｏｕｎｄ：
４７０．２５６３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｃ
ｌ２：Ｃ，６１．９９；Ｈ，６．１３；Ｎ，１２．９１．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１
．８３；Ｈ，６．３９；Ｎ１２．８３．
【０３１２】 実施例Ｇ−５：Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾ
ロ−３−イル］エチル｝−ベンズアミド
【０３１３】
【化８９】
【０３１４】 実施例Ｇ−５は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使用
する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−（
４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した４−（ジメ
チルアミノ）−３−トリフルオロメチルアニリンを使用すること、また、Ｎ−（
ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンア
ミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ−（６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル）アセトアミドを使用すること以外は、実施例Ｇ−１と同様の方
法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１．
５Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，３
．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，４．５Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．
４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０，１．５Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４
．８Ｈｚ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），５．６２（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８６（
ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：５２５．２２２６，Ｆｏ
ｕｎｄ：５２５．２２０８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３ Ｎ６Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．７８；Ｈ，５．２９；Ｎ，１５．７５．
Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．１５；Ｈ，５．２５；Ｎ１５．７
【０３１５】 実施例Ｇ−６：Ｎ−（６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−
３−イル）−３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２
Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝−ベンズアミド
【０３１６】
【化９０】
【０３１７】 実施例Ｇ−６は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使用
する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−（
４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した５−アミノ
−２−（ジメチルアミノ）−３−トリフルオロメチルピリジンを使用すること、
また、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンアミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）アセトアミドを使用すること以外は、実施例Ｇ−
１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．０４ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．
１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．
５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋ ）：５２６．２１７８，Ｆｏｕｎｄ：５２６．２１９４．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’
ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３・０．４Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，５９．７１；Ｈ
，５．４５；Ｎ，１７．６６．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．４４；Ｎ
１７．５３．
【０３１８】 実施例Ｇ−７：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−３−
｛２−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾロ−
３−イル］エチル｝ベンズアミド
【０３１９】
【化９１】
【０３２０】 実施例Ｇ−７は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使用
する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−（
４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した３，５−ジ
クロロ−４−（ピロリジノ）アニリンを使用すること、また、Ｎ−（ジフェニル
メチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（Ｇ−
１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−
イル）アセトアミドを使用すること以外は実施例Ｇ−１と同様の方法で実施した
。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．０７ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎ
ｅ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９１（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７
．３８（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈ），５．６２（９ｓ，
１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３１−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８４（
ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２ ６ Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：５２５．１５７３，Ｆｏｕｎｄ：５２５．１５５９．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２３・０．３Ｅｔ２Ｏ：
Ｃ，５９．６５；Ｈ，５．３４；Ｎ，１５．３５．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５９．３５
；Ｈ，５．２５；Ｎ１７．３５．
【０３２１】 実施例Ｇ−８：３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−
２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−エチル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−３
−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
【０３２２】
【化９２】
【０３２３】 実施例Ｇ−８は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使用
する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−（
４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した４−（ピロ
リジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルアニリンを使用すること、また、
Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼンスル
ホンアミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ−（６−メトキシ
−ピリジン−３−イル）アセトアミドを使用すること以外は、実施例Ｇ−１と同
様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．６６ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．
７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５，４
．５Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１．
５Ｈｚ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．
８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，４Ｈ，３．６Ｈｚ），２．８８−２．７６（
ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃ
ｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：５５１．２３
８２，Ｆｏｕｎｄ：５５１．２３８９：Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２ ９ Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２・０．２ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，６１．０９；Ｈ，５．１８；
Ｎ，１４．５９．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．３６；Ｈ，５．１８；Ｎ１４．５９．
【０３２４】 実施例Ｇ−９：３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−
２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］−エチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
【０３２５】
【化９３】
【０３２６】 実施例Ｇ−９は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使用
する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−（
４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した４−［４−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル
アニリンを使用すること、また、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−
（アセチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用
する代りに、Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アセトアミドを使用す
ること以外は、実施例Ｇ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
９５−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．７，３．０Ｈｚ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（
ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５１
（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４
Ｈ），２．８３−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ＋ ）：６８８．２８３５，Ｆｏｕｎｄ：６８８．２８５６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
’ｄ ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６０．６８；Ｈ
，５．８１；Ｎ，１４．５７．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６０．９０；Ｈ，５．８８；Ｎ
１４．５７．
【０３２７】 実施例Ｇ−１０：３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ
−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３
−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
【０３２８】
【化９４】
【０３２９】 ３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾロ
−３−イル］−エチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（Ｇ−９）０．
０７５ｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）の５ｍＬジクロロメタン溶液に、５ｍＬのトリ
フルオロ酢酸を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム
／イソプロパノール（１０／１）２０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（
２×１０ｍＬ）溶液で洗浄した。エタノールを用いて有機層をシリカプラグで濾
過し生成物を得、濃縮し、３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル
）アミノ−２Ｈ−ピラゾロ−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−ピペラジン−１−
イル−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（Ｇ−１０）を灰白色固
体で得た（０．０５６ｇ，８８％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．９５ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ１１．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），７．４５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９９
−２．８０（ｍ，１２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：：５６６．２４９１，Ｆｏｕｎｄ
：５６６．２５１１．
【０３３０】 実施例Ｇ−１１：４−フルオロ−３−［｛５−（ピリジン−３−イル）アミノ−
２Ｈ−ピラゾロ−３−イル｝メトキシ］−Ｎ−［（（４−ピロリジン−１−イル
）−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
【０３３１】
【化９５】
【０３３２】 実施例Ｇ−１１は、４−イソプロピル−３−メチルアニリンを（ｄ）の過程で使
用する代りに、ＷＯ９９／２１８４５（ｐ５８）に記載された１−メチル−４−
（４−ニトロフェニル）ピペラジンの合成方法の手順に従って合成した４−（ピ
ロリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルアニリンを使用すること、また
、Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−（アセチルアミノ）ベンゼンス
ルホンアミド（Ｇ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、Ｎ−（ピリジン−
３−イル）アセトアミドを使用すること以外は、実施例Ｇ−１と同様の方法で実
施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．７８ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎ
ｅ−ｄ６）δ９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９３−７．７６（ｍ，６Ｈ）
，７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９
−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）：５
２１．２２７７，Ｆｏｕｎｄ：５２１．２６６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．４１；
Ｎ，１５．６６．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．３３；Ｎ１５．６６．
【０３３３】 実施例Ｈ−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−
（５−フェニルアミノ−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロプロピル］−
ベンズアミド
【０３３４】
【化９６】
【０３３５】 実施例Ｈ−１は、（ｃ）の過程で使用する代りに、下記に記載されている合成方
法で、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［２−（Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチルカルボモイル）］シクロプロピルベンズアミドを使用すること
以外は、実施例Ｅ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．４７ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４−
７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１７
（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．５３（ｍ，１Ｈ），
２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８．２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３８
−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）：
４５１．２４９８，Ｆｏｕｎｄ：４５１．２５１０．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆ
ｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７９；Ｈ，６．８０；Ｎ
，１２．１９．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７５．８３；Ｈ，６．８１；Ｎ１２．１９．
【０３３６】 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−（Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−カルバモイル）−シクロプロピル］−ベンズアミドは、以下の手
順で合成した。：トリメチルスルホオキソニウムヨージド（０．４６ｇ，２．０
１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＤＭＳＯ溶液に、水素化ナトリウム（０．０８ｇ，２．
０１ｍｍｏｌ，６０％オイルディスパージョン）を−１０℃で加えた。３０分後
、この反応溶液に、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（
Ｅ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］−ベンズアミド
（Ｇ−１ｅ）０．３５ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の５ｍＬＤＭＳＯ溶液を滴下した
。この反応を２５℃まで昇温した。２時間後、１Ｎ塩酸を滴下して反応を終了し
た。反応混合物は、３０ｍＬのジクロロメタンと、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で分離し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗製の
黄色の油状物質を得た。この油状物質を、溶離液として７５％ヘキサン／２５％
酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−イソ
プロピル−３−メチルフェニル）−３−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
バモイル）シクロプロピル］ベンズアミドを０．１１ｇ（２９％）、透明の油状
物質で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２ｈ），７．３６−７
．２６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６７（ｓ，
３Ｈ），３．２１（Ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（
ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ
），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａ
ｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）：３７９，Ｆｏｕｎｄ：３７
９．
【０３３７】 実施例Ｉ−１：３−［（｛３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−
（３−メチル−４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド
【０３３８】
【化９７】
【０３３９】 （ａ）バニリン（９．１２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのアセトンに溶解
し、激しく攪拌しながら１２．５ｍＬの５０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
た。得られた固体に、２５ｍＬの水を加え、暗赤色の溶液を５分間還流した。こ
の反応混合物を２４時間室温で放置した後酢酸で酸性化した。反応混合物を濃縮
し、黄色の固体を得、それを濾過し、水で洗浄し乾燥させて、（Ｅ）−１−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ブテン−３−オン（Ｉ−１ａ）を
１０．２ｇ（８８％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３
Ｈｚ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．
９２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
【０３４０】 （ｂ）金属ナトリウム（３．７ｇ，０．１６ｍｏｌｅ）を１００ｍＬの無水エタ
ノールに不活性雰囲気下で溶解した。（Ｅ）−１−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ブテン−３−オン（Ｉ−１ａ）１６．２ｇ（９５３ｍｍｏ
ｌ）のエタノール溶液にソジウムエトキシド溶液を３０分以上かけて、ゆっくり
加えた。添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、しゅう酸ジエチル（７．７ｇ，
０．５３ｍｏｌｅ）を加え、暗赤色の溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物
に濃塩酸を酸性になるまで加えた。暗黄色の固体を取り出し、アイスバスで１時
間攪拌した。その固体を濾過し、洗浄して乾燥し、目的とするエチル（Ｅ）−６
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−５−ヘキセ
ノエート（Ｉ−１ｂ）を８．４ｇ（５５％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７
．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３６
−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０３４１】 （ｃ）エチル６−（３’−メトキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−２，４−ジ
オキソ−５−ヘキセノエート（Ｉ−１ｂ）８．１ｇ，（２７．７ｍｍｏｌ）の１
２５ｍＬ酢酸溶液に、１ｍＬのヒドラジン（３０．５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃
で９０分、攪拌して反応させた。反応を室温にまで冷却し、５００ｍＬの氷水に
ゆっくり加え、白色固体を得た。その固体を濾過し、洗浄し乾燥してエチル（Ｅ
）−３−［（２）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテニル］−１
Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ）を７．２５ｇ（９１％）得
た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），９．
３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．１９（ｓ，
１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３
Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２８９
［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４２】 （ｄ）水素化ジイソブチルアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液４０ｍＬに、エチル（
Ｅ）−３−［（２）−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテニル］−
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ）２．５ｇ（９．８ｍｍｏ
ｌ）の２５ｍＬＴＨＦ溶液を滴下し、室温で攪拌して反応させた。反応をＴＬＣ
で追跡し、６時間後、水を加えて反応を終了し、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで
抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４
−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
エテニル｝−２−メトキシフェノール（Ｉ−１ｄ）を１．２ｇ（５３％）得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．６Ｈｚ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２
４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４３】 （ｅ）４−｛（Ｅ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル］エテニル｝−２−メトキシフェノール（Ｉ−１ｄ）７２ｍｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）に、塩化チオニル１ｍＬを加えた。１０分後、１０ｍＬの氷水をゆっく
り加えて反応を終了し、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物は濃縮し
、シリカゲルプラグを通した。全ての洗浄物を集め、真空下で溶媒を取り除き、
４−｛（Ｅ）−２−［５−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エ
テニル｝−２−メトキシフェノール（Ｉ−１ｅ）を３２ｍｇ（７６％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），
９．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６
．７Ｈｚ），６．７４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ
）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４４】 （ｆ）４−｛（Ｅ）−２−［５−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］エテニル｝−２−メトキシフェノール（Ｉ−１ｅ）１３２ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）の２ｍＬＤＭＦ溶液に、３−アミノ安息香酸（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏ
ｌ）と過剰の炭酸水素ナトリウムを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した
。粗反応混合物はシリカゲルプラグを通して炭酸水素ナトリウムを除去し、酢酸
エチルで洗浄した。濾過したものを集め、真空下で溶媒を除去し、粗３−［（｛
３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテニル］−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］安息香酸（Ｉ−１ｆ）６０ｍｇを
得、それを２ｍＬのＤＭＦに再溶解した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ
，０．２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２３
ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−メチル−４−イソプロピルアニリン（９０ｍｇ，
０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を用いて通
常の後処理を行い、３−［（｛３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］−
Ｎ−（３−メチル−４−イソプロピルフェニル）ベンズアミド（Ｉ−１）をＨＰ
ＬＣで単離し１６ｍｇ得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．５
１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８２−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．
８０（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０３４５】 実施例Ｉ−２：３−［（｛５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−
フェニルベンズアミド
【０３４６】
【化９８】
【０３４７】 実施例Ｉ−２は、（ｆ）の過程で３−メチル−４−イソプロピルアニリンの代り
に、アニリンを使用する以外は、実施例Ｉ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．３８ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７
．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７−
６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．７８−
６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．６５−
６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７
７（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４８】 実施例Ｊ−１：４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルフェニル］−３−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）
アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−ベンズアミド
【０３４９】
【化９９】
【０３５０】 （ａ）窒素気流下２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（１．５０ｇ，
５．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．５７ｇ，
８．３１ｍｍｏｌ），ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジベンジリデンアセトン（０．
１３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ），１，１０−フェナントロリン（１．００ｇ，５．
５４ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１．９９ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）と銅（II）ト
リフラート・ベンゼン（０．０１５ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
たスラリーを９０℃で１８時間加熱し２５℃まで冷却した。混合物は、３０ｍＬ
の酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグを通し、濃縮した。残渣はシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として）で精製し、１−（４
−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｊ−１ａ
）を琥珀色の固体で０．８３ｇ（５８．２％）得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．４５ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７
，２．７Ｈｚ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７
．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０ Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）：２５７，Ｆｏｕｎｄ：２５７．
【０３５１】 （ｂ）１−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール０．６０ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）（Ｊ−１ａ）の１０ｍＬメタノール溶液に
１０％パラジウム−炭素を０．１０ｇ加えた。混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ
）で１８時間攪拌し、０．２２μｍのテフロンメンブレンフィルターで濾過した
。濾物を濃縮し、１−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）イミダ
ゾール（Ｊ−１ｂ）を黄色い固体で０．５１ｇ（１００％）得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．８９ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）：２２８，Ｆｏｕｎｄ：２２８．
【０３５２】 （ｃ）３−アセトキシ−４−フルオロ安息香酸（０．４９ｇ，２．４８ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．２６ｍＬ，２
．９７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し
、５ｍＬのジクロロメタンに再溶解した。この溶液に、１−（４−アミノ−２−
トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール（Ｊ−１ｂ）０．５６ｇ（２．４７
ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）
を加えた。１時間後、溶液を３０ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム（
２×２０ｍＬ）水溶液で分離した。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１：ヘキサン／酢酸エチル）で
精製し、３−アセトキシ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル
）−３−トリフルオロメチルフェニル］−ベンズアミド（Ｊ−１ｃ）を透明の油
状で０．４９ｇ（５７％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２−８．０２（ｍ，３Ｈ），
７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１２
（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ
ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）：４０８，Ｆｏｕｎｄ：４０
８．
【０３５３】 （ｄ）３−アセトキシ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）
−３−トリフルオロメチルフェニル］−ベンズアミド（Ｊ−１ｃ）０．３３ｇ（
０．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）溶液
に炭酸セシウム（０．５４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．１５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、その混
合物を４５℃で６時間攪拌した。室温にまで冷却したあと、混合物を酢酸エチル
と飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で分離した。有機層は、シリカゲルプラグを通し
、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で粉砕して精製し、４−
フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチルフ
ェニル］−３−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］ベンズ
アミド（Ｊ−１ｄ）を白色固体で０．３５ｇ（９２％）得た。 Ｒｔ＝１１．９５ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７
．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），
３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌ
ａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）：４６７，Ｆｏｕｎ
ｄ：４６７．
【０３５４】 （ｅ）Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオアセトアミド０．１３
ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の−７８℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０．７１ｍ
Ｌ（１．４２ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（２．０ＭＴＨＦ溶液）を滴下した。その溶液
を−７８℃で１５分間攪拌し、１時間かけて０℃まで昇温し、−７８℃まで冷却
した。得られた溶液に、５分以上かけて、４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾ
ール−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［（Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルカルバモイル）メトキシ］ベンズアミド（Ｊ−１ｄ）０．１５ｇ（
０．３２ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液を加えた。０℃で１時間攪拌後、メタノ
ール／酢酸：１／１の溶液を１ｍＬ滴下して、反応を終了した。その混合物を酢
酸エチルと飽和炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）で分離し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣の黄色の油状物質は、ラジアルクロマトグラフィ
ー（２ｍｍプレート、１／２／１のヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタンを溶
離液として使用）で精製して、４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−
イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−（６−メトキシピリジ
ン−３−イル）チオカルバモイル−２−オキソ−プロピル］−ベンズアミド（Ｊ
−１ｅ）を黄色の固体で０．０９１ｇ（４９％）得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），
７．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，
４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：５８８，Ｆｏｕｎｄ：５８８．
【０３５５】 （ｅ）４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオ
ロメチルフェニル］−３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）チオカル
バモイル−２−オキソ−プロピル］−ベンズアミド（Ｊ−１ｅ）０．０６１ｇ（
０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．０
８０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０９ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加
えた。２時間後、溶液を濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／２
：ヘキサン／酢酸エチルを溶離液に使用）で精製し、４−フルオロ−Ｎ−［４−
（イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［５−
（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメト
キシ］−ベンズアミド（Ｊ−１）を灰白色の固体で０．０３１ｇ（５４％）得た
。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２−
８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ，３．０Ｈｚ），７．６９−７．５
７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．１３
（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．６８（
ｓ，３Ｈ）；ＬＣＥＳＩ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｆ４Ｎ７ Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）：５６８，Ｆｏｕｎｄ：５６８．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ３・１．２ＣＨ２Ｃｌ２ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５
０．５９；Ｈ３．５２；Ｎ，１４．６５．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５０．６９；Ｈ，３
．７８；Ｎ１４．７９．
【０３５６】 実施例Ｊ−２：４−フルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル
）アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１
−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド
【０３５７】
【化１００】
【０３５８】 実施例Ｊ−２は、１−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）イミダ
ゾール（Ｊ−１ｂ）を（ｃ）の過程で使用する代りに、４−（ピロリジノ）−３
−トリフルオロメチルアニリン（実施例Ｇ−８を参照）を使用する以外は、実施
例Ｊ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．５５ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
６８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ
），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
，６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８７（
ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２
７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：
：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋
Ｎａ＋）：５９３．１９００，Ｆｏｕｎｄ：５９３．１８７３．Ａｎａｌ．ｃａ
ｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２６Ｆ４Ｎ６Ｏ３：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．９５
；Ｎ，１４．７３．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５８．８７；Ｈ，４．９１；Ｎ１４．８７
．
【０３５９】 実施例Ｊ−３：４−フルオロ−３−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）
アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【０３６０】
【化１０１】
【０３６１】 実施例Ｊ−３は、（ｃ）の過程で１−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフ
ェニル）イミダゾール（Ｊ−１ｂ）の代りに５−メトキシ−３−トリフルオロメ
チルアニリン（アルドリッチ）を使用する以外は、実施例Ｊ−１と同様の方法で
実施した。 Ｒｔ＝１４．５０ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７
．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ）
，６．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９５（
ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０（
ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃａｌｃｕｌａｔｅ
ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ＋）：５５４．１４２７，Ｆ
ｏｕｎｄ：５５４．１４２３．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２１ Ｆ４Ｎ５Ｏ４・０．２ｈｅｘａｎｅ：Ｃ，５７．３５；Ｈ，４．３７；Ｎ，１２
．７６．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５７．００；Ｈ，４．６０；Ｎ１３．００．
【０３６２】 実施例Ｋ−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（イソ
キノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０３６３】
【化１０２】
【０３６４】 （ａ）ＴＨＦ（４０ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（７．４ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の２．６Ｍヘキサン溶液を加
え、−７８℃まで冷却した。４−ブロモイソキノリン（アルドリッチ，２．０ｇ
，９．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をまとめてアニオンに加え、暗橙色溶液を−７
８℃で３０分間置き、茶色のスラリーを得た。混合物をＤＭＦ（１．７ｍＬ，２
４．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）で処理し、茶色の溶液を得た。１５分後、エタノ
ール（４０ｍＬ）を加えて、反応を終了した。得られた淡黄色の溶液を飽和塩化
アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出
した。有機層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過して減圧濃縮し、橙色の固体（１．８ｇ）を得た。粗生成物は、溶離液とし
て５０％酢酸エチル／シクロヘキサン（Ｒｆ０．５）を使用して、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、イソキノリン−４−カルバルデヒド（Ｋ
−１ａ）を黄色の固体で得た（１．３ｇ，８４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．８ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５％酢酸エチル／３５
％シクロヘキサン／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
），７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】 （ｂ）０℃でイソキノリン−４−カルバルデヒド（Ｋ−１ａ）１．４ｇ（８．９
ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７２
ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。混合物は、０度で１．５時間攪
拌し、ついで室温で１時間攪拌した。２５％酢酸アンモニウム（５００ｍＬ）を
加え、反応を終了した。エタノールは減圧下で除去し、得られた混合物は、酢酸
エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、黄色の油状物質（１．５
ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製（溶離
液として５−１０％メタノール／ジクロロメタンを使用）し、５０％酢酸エチル
／シクロヘキサンから濃縮して４−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（Ｋ−１
ｂ）を黄褐色の固体で得た（０．９５ｇ，６８％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％酢酸エチル／シ
クロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ
，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７
．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
，５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６６】 （ｃ）４−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（Ｋ−１ｂ）（９００ｍｇ，５．
７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を濃塩酸（１．０ｍＬ
，１２．６ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）で処理した。その混合物を３０分間攪拌し、
溶媒を減圧下で除去した。黄褐色の残渣を連続的にトルエン（３×１０ｍＬ）か
ら濃縮し黄褐色の固体を得た（１．１ｇ，１００％）。得られた未精製の４−（
ヒドロキシメチル）イソキノリン塩酸塩は塩化チオニル（１０ｍＬ）で処理し、
得られた混合物は、７０℃で加熱した。１．５時間後、減圧下で溶媒を除去し、
４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を黄褐色固体で得た（１
．１ｇ，９５％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．２ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４１（ｓ，２
Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４９．６，１３６．２
，１３５．９，１３４．１，１３１．９，１３１．４，１３０．６，１２７．８
，１２４．２；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １７７／１７９［Ｍ］．Ａｎａｌ．ｃａ
ｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ・ＨＣｌ：Ｃ，５６．１０；Ｈ，４．２４
；Ｃｌ，３３．１２；Ｎ，６．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１５；Ｈ，４．３
２；Ｃｌ，３３．２３；Ｎ，６．３７．
【０３６７】 （ｄ）３−メチル−４−イソプロピルアニリン塩酸塩（６．７ｇ，３６．２ｍｍ
ｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（５．０
ｇ，３６．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）で処理した。そして灰色の混合物を３−ヒ
ドロキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ ５．０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ
）で処理し、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（７．６ｇ，３９．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）で処理した。得られ
たスラリーを室温で１８時間攪拌した。ようばいを減圧化で除去し、残渣を水（
２００ｍＬ）と酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層は、５％硫酸
水素カリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、茶色の固体を得た（
８．０ｇ）。粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製（溶離
液として３−５％メタノール／ジクロロメタンを使用）し、３−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｋ−１ｄ）を
灰白色の固体で得た（１．１ｇ，１１％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（３％メタノール／ジ
クロロメタン）１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，
１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３
．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．６，１５７．
７，１４２．０，１３６．９，１３４．９，１２９．７，１２５．０，１２２．
４，１１８．８，１１８．７，１１８．４，１１４．８，２８．７，２３．５，
１９．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８［Ｍ−Ｈ］−．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’
ｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２：Ｃ，７５．８１；Ｈ，７．１１；Ｎ，５．２
０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．３５；Ｈ，７．２３；Ｎ，５．１２．
【０３６８】 （ｅ）３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベ
ンズアミド（Ｋ−１ｄ）（０．５３８ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセ
トン（４０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ，８．０ｅ
ｑ）を加えた。得られた混合物は、室温で３０分間攪拌し、４−（クロロメチル
）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）（０．４６９ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１ｅ
ｑ）で処理し、５０℃まで昇温した。１８時間後、反応を水（２００ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層は、食塩水（３００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮して、黄色の油状物質
（１．７ｇ）を得た。その油状物質を、溶離液として５０％酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（Ｒｆ０．３）を用いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製
し、ＭＴＢＥから濃縮したあと、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニ
ル）−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド（Ｋ−１）を淡
黄色のフォームで得た（０．６９ｇ，８３％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（３％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ
，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（
ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３０
（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．１，１５８．６，１５３．９，１４３．５，
１４２．２，１３６．８，１３６．７，１３５．０，１３４．１，１３１．５，
１３０．０，１２８．６，１２８．３，１２８．０，１２６；０，１２５．０，
１２３．６，１２２．５，１２０．７，１１８．８，１１８．３，１１４．３，
６６．２，２８．７，２３．５，１９．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１［Ｍ
＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・０．３Ｈ２ Ｏ：Ｃ，７７．９７；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．
７６；Ｈ，６．６４；Ｎ，６．４８．
【０３６９】 実施例Ｋ−２：３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）ベンズアミド塩酸塩
【０３７０】
【化１０３】
【０３７１】 実施例Ｋ−２は、（ｄ）の過程で３−メチル−４−イソプロピルアニリンの代り
に３，４，５−トリメトキシアニリン（アルドリッチ）を使用する以外は、実施
例Ｋ−１と同様の方法で実施した。生成物は次の通り塩酸塩として単離した。３
−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）ベンズアミド（１１６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を濃塩
酸（０．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）で、処理した。数分後、溶媒を減圧下で除去
し、３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ベンズアミド塩酸塩を白色固体で得た（１２６ｍｇ，１００％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．４ｍｉｎ ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ
，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１０（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．１６
（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｓ，
３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．１，１５８．
２，１５２．９，１４９．５，１３６．７，１３６．１，１３５．８，１３５．
６，１３４．２，１３３．５，１３１．０，１３０．９，１３０．３，１３０．
０，１２７．６，１２４．４．１２１．０，１１８．６，１１４．５，９８．６
，６５．４，６０．５，５６．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２ Ｏ：Ｃ，６３．７３；Ｈ，５．３５；Ｎ，５．７２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．
５２；Ｈ，５．５１；Ｎ，５．５０．
【０３７２】 実施例Ｋ−３：３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−
キノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩
【０３７３】
【化１０４】
【０３７４】 実施例Ｋ−２に記載されたように二塩酸塩として単離した実施例Ｋ−３は、３−
メチル−４−イソプロピルアニリンを（ｄ）の過程で使用する代りに、６−アミ
ノ−２−メチルキノリン（メイブリッジ）を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同
様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ９．７
８（ｓ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８４（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４５−８．４
０（ｍ，２Ｈ）８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），５．
８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ１６７．９，１５９．８，１５８．２，１５１．２，１４
６．７，１４０．７，１３７．６，１３７．４，１３６．３，１３５．４，１３
２．６，１３２．２，１３２．１，１３２．０，１３０．３，１２９．２，１２
９．１，１２５．９，１２５．７，１２２．９，１２２．７，１２０．８，１１
８．７，１１６．１，６６．９，２２．０；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２０［Ｍ
＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ
・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．１４；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．４４．Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ，６５．１８；Ｈ，４．８４；Ｎ，８．３８．
【０３７５】 実施例Ｋ−４：３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−
４−メチルスルファニル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド塩酸塩
【０３７６】
【化１０５】
【０３７７】 実施例Ｋ−２に記載されたように二塩酸塩として単離した実施例Ｋ−４は、３−
メチル−４−イソプロピルアニリンを（ｄ）の過程で使用する代りに、２−メチ
ル−４−メチルスルファニル−キノリン−６−イルアミン（Ｋ−４ｄ）（下記参
照）を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ
，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ
），８．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ），８．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），
７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７
．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，
３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２ ８ Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．１５８９，ｆｏｕｎｄ４６６．１５７
７．
【０３７８】 中間体である２−メチル−４−メチルスルファニル−キノリン−６−イルアミン
（Ｋ−４ｄ）は、次のようにして、実施した。
【０３７９】
【化１０６】
【０３８０】 （ａ）２−メチル−キノリン−４−オール（アルドリッチ，９．２ｇ，５７．９
ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃硫酸（６０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、発煙硝酸
（３．９ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）で処理した。暗橙色の溶液を０
℃で１５分間攪拌し、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、黄色の沈澱を得た。１８時
間静置後、混合物を濾過し、黄色の沈澱物を氷水で洗浄し、２−メチル−６−ニ
トロ−キノリン−４−オール（Ｋ−４ａ）を黄色の固体で得た（６．９ｇ，５８
％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝６．８ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），
７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ
，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０３［Ｍ−Ｈ］−．
【０３８１】 （ｂ）２−メチル−６−ニトロ−キノリン−４−オール（Ｋ−４ａ）（６．９ｇ
，３３．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７０ｍＬ）溶液を９５℃まで加熱した
。１時間後、ＨＰＬＣで分析したところ、反応混合物に開始物質は見られなかっ
た。黒色の溶液を室温までさまし、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水層に濃水酸
化アンモニウムを加えて塩基性にし、クロロホルム（３×５００ｍＬ）で抽出し
た。有機層は、５．０Ｎの水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ
）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃
縮を行った。粗生成物は、溶離液として２０％酢酸エチル／クロロホルムを使用
して、シリカゲルプラグを通し、茶色の固体を得た（６．４ｇ）。生成物を温エ
タノールから結晶化させ、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キノリン（Ｋ
−４ｂ）を黄褐色の針晶状態で得た（３．６ｇ，４８％）。 ｍｐ １４２−１４４℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．５ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（２０％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ８．９２，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．
９４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０３８２】 （ｃ）４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キノリン（Ｋ−４ｂ）（３７２ｍ
ｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の無水エタノール（７０ｍＬ）溶液をナトリ
ウムチオメトキシド（６１９ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ，５．２ｅｑ）で処理し、得
られた緑色のスラリーを５０℃で加熱した。２．５時間後、溶媒を減圧下で除去
し、残渣を水（１００ｍＬ）とクロロホルム（３×１００ｍＬ）で分離した。有
機層は、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧
濃縮し、黄色の固体を得た（４３０ｍｇ）。粗生成物は、溶離液として５％酢酸
エチル／クロロホルムを用いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し
、温エタノールより結晶化させたあと、２−メチル−４−メチルスルファニル−
６−ニトロ−キノリン（Ｋ−４ｃ）を黄色の針晶状態で得た（２５０ｍｇ，４６
％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１０％酢酸エチル／
クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），
７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ
，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
【０３８３】 （ｄ）２−メチル−４−メチルスルファニル−６−ニトロ−キノリン（Ｋ−４ｃ
）（２００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）と、塩化スズ（II）二水和物
（９６５ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の無水エタノール溶液を７５℃
まで加熱して、橙色の溶液を得た。３０分後、反応混合物を１０ｍＬまで、減圧
下で濃縮した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、水層は、濃水酸化
アンモニウムでｐＨ１０に調製した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽
出し、有機層は、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、減圧濃縮し、黄色の固体を得た（２５０ｍｇ）。粗生成物は、溶離液として
０．５％メタノールを混合した３０％酢酸エチル／クロロホルムを用いてシリカ
ゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−４−メチルスルファニ
ル−キノリン−６−イルアミン（Ｋ−４ｄ）を黄色の固体で得た（７０ｍｇ，４
０％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５％メタノール／クロ
ロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７
．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．５８（ｓ，
２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８４】 実施例Ｋ−５：３−（ピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）ベンズアミド
【０３８５】
【化１０７】
【０３８６】 ６２％の収率で得られた白色固体の実施例Ｋ−５は、（ｄ）の過程で３−メチル
−４−イソプロピルアニリンの代りに３，４，５−トリメトキシアニリンを使用
すること、更に、（ｅ）の過程で４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ
−１ｃ）の代りに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用する以外は、実施例Ｋ−１
と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．１ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ
），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４１（
ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｓ，２Ｈ），
５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．２，１５８．５，１５３．３，
１４７．９，１４７．４，１３６．６，１３６．４，１３４．９，１３４．０，
１３３．０，１３０．０，１２４．０，１１９．７，１１８．８，１１３．３，
９８．０，６７．４，６１．０，５６．１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３９５［Ｍ
＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５：Ｃ，６６
．９９；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．００；Ｈ，５．
６５；Ｎ，７．０９．
【０３８７】 実施例Ｋ−６：Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）メ
トキシベンズアミド
【０３８８】
【化１０８】
【０３８９】 １９％の収率で得られた白色固体の実施例Ｋ−６は、（ｄ）の過程で３−メチル
−４−イソプロピルアニリンの代りに２−アミノナフタレン（アルドリッチ）を
使用すること、更に、（ｅ）の過程で４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩
（Ｋ−１ｃ）の代りに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用する以外は、実施例Ｋ
−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２２．５ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４
．８，１．６Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９４−７．
８１（ｍ，５Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３−５．２８（ｍ
，５Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１６５．６，１５８．５，１４９．６，１４９．５，１３７．０，１３６
．７，１３６．１，１３３．７，１３２．８，１３０．４，１３０．０，１２８
．５，１２７．８，１２７．７，１２６．７，１２５．２，１２４．０，１２１
．３，１２０．７，１１８．４，１１７．０，１１４．４，６７．６；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１８ Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７７．９５；Ｈ，５．１２；Ｎ，７．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ
，７７．４ｌ；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．７９．
【０３９０】 実施例Ｋ−７：Ｎ−（１−アリル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリ
ジン−３−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０３９１】
【化１０９】
【０３９２】 ２５％の収率で得られた淡黄色固体の実施例Ｋ−７は、（ｄ）の過程で３−メチ
ル−４−イソプロピルアニリンの代りに、１−アリル−１Ｈ−インドール−５−
イルアミン（Ｋ−７ｂ）（下記参照）を使用すること、更に、（ｅ）の過程で４
−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）の代りに、３−ピコリルク
ロリド塩酸塩を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２１．６ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ
，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
，７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．４
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．１０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．３０
（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．１７１
２，ｆｏｕｎｄ３８４．１７０８．
【０３９３】 中間体である１−アリル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（Ｋ−７ｂ）は、
次のようにして合成した。
【０３９４】
【化１１０】
【０３９５】 （ａ）５−ニトロ−１Ｈ−インドール（アクロス，２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ
，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％，６００ｍｇ，１４．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）で処理し、２
．０時間攪拌した。得られた赤い溶液は臭化アリル（１．３ｍＬ，１４．９ｍｍ
ｏｌ，１．１ｅｑ）で処理し、１．０時間室温で攪拌した。反応を水（１．０Ｌ
）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物は水（５００
ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過
、減圧濃縮し、茶色の油状物質（２．７ｇ）を得た。粗生成物は、溶離液として
５−３０％酢酸エチル／シクロヘキサンを使用して、シリカゲルラジアルクロマ
トグラフィーで精製し、１−アリル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ｋ−７ａ
）を明るい黄色の油状物質として得た（２．５ｇ，９０％）。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
，６．０６−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３，０
．７Ｈｚ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３，０．７Ｈｚ），４．７９（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９６】 （ｂ）水（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、亜鉛（４．２ｇ，６４．２ｍ
ｍｏｌ，５．６ｅｑ）と１−アリル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（Ｋ−７ａ
）（２．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の混合物を０℃で濃硫酸（６ｍ
Ｌ，３３３ｍｍｏｌ，２９ｅｑ）で処理した。混合物をゆっくり室温まで昇温し
た。１８時間後、混合物を濾過し、得られた茶色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液でｐＨ９に調製した。得られたスラリーは、濾過してクロロホルム（３×
５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、黒色の油状物質（０．９４ｇ）を得た
。粗生成物は、溶離液として０．５％メタノールを混合した４０％酢酸エチル／
シクロヘキサンを用いたシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、１−
アリル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（Ｋ−７ｂ）を暗い茶色の油状物質
として得た（２２３ｍｇ，５％）。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（３０％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６．（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０
７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）
，６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．０４−５．９１（ｍ，１Ｈ），
５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１．１Ｈｚ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．９，１．１Ｈｚ），４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８
（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ １７１［Ｍ−Ｈ］−．
【０３９７】 実施例Ｋ−８：３−（ピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−キノリン−６−イル
−ベンズアミド
【０３９８】
【化１１１】
【０３９９】 ２０％の収率で得られた白色固体の実施例Ｋ−８は、（ｄ）の過程で３−メチル
−４−イソプロピルアニリンの代りに６−アミノキノリン（フルカ）を使用する
こと、更に、（ｅ）の過程で４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１
ｃ）の代りに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同
様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ
，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８
．６３−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．
１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７
４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．
３４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１３９９，ｆｏｕｎｄ３８４
．１４０６．
【０４００】 実施例Ｋ−９：Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（ピリジン−３
−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０４０１】
【化１１２】
【０４０２】 １６％の収率で得られた白色固体の実施例Ｋ−９は、（ｄ）の過程で３−メチル
−４−イソプロピルアニリンの代りに６−アミノ−メチルキノリン（メイブリッ
ジ）を使用すること、更に、（ｅ）の過程で４−（クロロメチル）イソキノリン
塩酸塩（Ｋ−１ｃ）の代りに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用する以外は、実
施例Ｋ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１９．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（３％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ
，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．８，１．４Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７１−７
．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（
ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１
２５Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．４，１５８．１，１５７．４，１４９．
３，１４９．２，１４４．５，１３６．３，１３５．８，１３２．４，１２９．
７，１２８．５，１２６．３，１２４．１，１２３．６，１２２．４，１２０．
４，１１８．１，１１６．４，１１４．１，６７．３，２４．７；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．１５５
６，ｆｏｕｎｄ３７０．１５４９．
【０４０３】 実施例Ｋ−１０：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−フル
オロ−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０４０４】
【化１１３】
【０４０５】 実施例Ｋ−１０は、３−ヒドロキシ安息香酸を（ｄ）の過程で使用する代りに、
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同様
の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６３（
ｓ，１Ｈ），），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）８．０５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４
０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂ
ｒ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２ ５ ＦＮ２Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．２２；Ｈ，６．０５；Ｎ，６３３．Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｃ，７３．２１；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．１９．
【０４０６】 実施例Ｋ−１１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−メチ
ル−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０４０７】
【化１１４】
【０４０８】 実施例Ｋ−１１は、３−ヒドロキシ安息香酸を（ｄ）の過程で使用する代りに、
４−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同様の
方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６７（
ｓ，１Ｈ），），８．０７（ｍ，１Ｈ，）８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７
．６４（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）
，５．５４（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２８ Ｈ２８Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７９．２２；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６０．Ｆｏｕｎ
ｄ：Ｃ，７９．２７；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．６０．
【０４０９】 実施例Ｋ−１２：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−クロ
ロ−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド
【０４１０】
【化１１５】
【０４１１】 実施例Ｋ−１２は、３−ヒドロキシ安息香酸を（ｄ）の過程で使用する代りに、
４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸を使用する以外は、実施例Ｋ−１と同様の
方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．
７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），），８．１４−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７
．６５（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）
，５．６１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．
２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋］．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２：Ｃ，７２．８８；
Ｈ，５．６６；Ｎ，６．３０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．８６；Ｈ，５．７１；Ｎ
，６．２４．
【０４１２】 実施例Ｌ−１：３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イ
ソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド
【０４１３】
【化１１６】
【０４１４】 （ａ）室温で、６−クロロニコチン酸（アルドリッチ，１０．０ｇ，６３．７ｍ
ｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液をボランの１．０ＭＴＨ
Ｆ溶液（３２０ｍＬ，３２９ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）で処理した。得られたオレ
ンジ色の溶液を１時間攪拌し、その後、７５℃まで加熱した。２．５時間後、エ
タノール（１００ｍＬ）を加え、反応を終了し、減圧下で溶媒を除去した。粗生
成物は１．２Ｍ塩酸（３５０ｍＬ）中で攪拌し、続いて固体の水酸化ナトリウム
でｐＨ９に調製した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を
水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過、減圧濃縮し、黄色の油状物質を得た（２３．４ｇ）。粗生成物は、溶離
液として３０−６０％酢酸エチル／シクロヘキサンを使用して、シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、（６−クロロピリジン−３−イル）メタノ
ール（Ｌ−１ａ）を白色結晶固体で得た（５．０ｇ，５４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ジク
ロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），
７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１４８．９，１４８．４，１３８．５，１３７．６，１２４．２
，６０．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１５】 （ｂ）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（Ｌ−１ａ）（１８６ｍｇ
，１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−
３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｋ−１ｄ）（３５０ｍｇ，１．３ｍｍ
ｏｌ，１．０ｅｑ）と、トリフェニルホスフィン（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，
３．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を遮光してジエチルアゾジカルボキシレ
ート（０．６２ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）で処理した。１８時間後、
得られた淡黄色の溶液を５０％食塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、シリカゲルで濾過、減圧下で濃縮して黄色の油状物質を得た
（２．６ｇ）。粗生成物は、５−１０％酢酸エチル／４５％シクロヘキサン／ジ
クロロメタンを使用してシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、３−
（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メ
チル−フェニル）−ベンズアミド（Ｌ−１ｂ）を白色固体で得た（３８０ｍｇ，
７４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（３０％酢酸エチル／
シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７
（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．６０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２７−７
．１９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．０３（ｍ，１Ｈ）
，２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３ＣＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．１，１５８．２，１５０．２，１
４９．６，１４２．２，１３９．８，１３６．８，１３６．７，１３５．０，１
３２．４，１３０．０，１２５．０，１２４．６，１２２．５，１２０．７，１
１８．８，１１８．２，１１４．２，６６．６，２８．７，２３．５，１９．５
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１６】 （ｃ）３−（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピ
ル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｌ−１ｂ）（３００ｍｇ，０．７
６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、４−メトキシベンジルアミン（アルドリッチ、０．
１２ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ストレム、６．
８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）と、ＣｙＭＡＰ１（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，９７２２−２３，１１．８ｍｇ，０．０３ｍｍ
ｏｌ，４ｍｏｌ％）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をナトリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（１６９ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）で処理した。得られた橙
色の溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を５０％食塩水（１００ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層は、食塩水（２００
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルに通して、減圧下で濃
縮し、黄色の油状物質を得た（３３０ｍｇ）。粗生成物は、４５％酢酸エチル／
シクロヘキサンを使用して、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、
ＭＴＢＥからＮ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［６−｛
（４−メトキシベンジル）アミノ｝ピリジン−３−イルメトキシ］−ベンズアミ
ド（Ｌ−１ｃ）を白色固体で得た（１８９ｍｇ，５０％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（４％メタノール／ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ
，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０２
−６．８２（ｍ，６Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．９，１５８．４，１５８．３，１５７．０，
１４７．４，１４４．８，１４０．４，１３８．０，１３７．２，１３５．７，
１３２．７，１２９．０，１２８．８，１２５．８，１２５．３，１２０．８，
１１９．２，１１６．７，１１５．５，１１３．９，１０８．２，５５．４，５
０．７，４４．０，２８．７，２３．３，１９．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４
９４［Ｍ−Ｈ］−．
【０４１７】 （ｄ）Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［６−｛（４−
メトキシベンジル）アミノ｝ピリジン−３−イルメトキシ］−ベンズアミド（Ｌ
−１ｃ）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液
を室温で攪拌した。１８時間後、得られたチェリーレッド色の溶液を、減圧下で
濃縮し、５０％炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３×２５ｍＬ）
で抽出した。有機層は、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）と、食塩水（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明の油状物質
を得た（１３２ｍｇ）。粗生成物は、溶離液として水酸化アンモニウム０．１％
を加えた５％メタノール／クロロホルムを使用して、シリカゲルラジアルクロマ
トグラフィーで精製し、３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−
（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｌ−１）を白色
固体で得た（７５ｍｇ，８２％）。 ｍｐ ７８−８１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．１ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４
（８％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．９０−６．７１（ｍ，２Ｈ）
，６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．５４−６．４７（ｍ，４Ｈ），
６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ
，２Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），０．９４
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４［Ｍ−Ｈ］−．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．４ｈｅｘａｎｅ；
Ｃ，７４．４２；Ｈ，７．５２；Ｎ，１０．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．０９
；Ｈ，７．４９；Ｎ，１０．００．
【０４１８】 実施例Ｍ−１：３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メ
チル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド
【０４１９】
【化１１７】
【０４２０】 （ａ）６−クロロニコチン酸（アルドリッチ，５．０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，１
．０ｅｑ）、水（１０ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）の混合物をアジ化ナ
トリウム（２．１５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）で処理した。得られた
橙色の溶液を７５℃まで加熱した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られ
た白色のスラリーをトルエンと共に繰り返し濃縮し、粗６−アジドニコチン酸／
塩化ナトリウム混合物（Ｍ−１ａ）を白色固体で得た（６．９ｇ，９８％）。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（０．１％酢酸を混合した６％メタノール／ジクロロメタ
ン）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），
７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．
【０４２１】 （ｂ）６−アジドニコチン酸／塩化ナトリウム（Ｍ−１ａ）（６．９ｇ，３１．
１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１００ｍＬ）の混合物を７５℃まで加熱した。２
時間後、減圧下で塩化チオニルを除去することによって粗酸クロリド塩酸塩を得
た。トルエン中から濃縮して得られたスラリーを、イソプロパノール（１００ｍ
Ｌ）と水素化ホウ素ナトリウムのスラリーに−１０℃で加えた。得られた黄色の
スラリーは、数時間以上かけて室温にまで昇温し、室温で１２時間攪拌した。反
応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した
。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、
減圧濃縮し、黄色の固体を得た（２．３ｇ）。粗生成物は、１−３％メタノール
／ジクロロメタンを使用してシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、
（６−アジドピリジン−３−イル）−メタノール（Ｍ−１ｂ）を白色固体で得た
（８５０ｍｇ，１８％）。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，１．０Ｈｚ），５．６７（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０４２２】 （ｃ）（６−アジドピリジン−３−イル）−メタノール（Ｍ−１ｂ）（３５０ｍ
ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷
却し、メシルクロリド（２６５μＬ，３．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）で処理した
。６０分後、−７８℃で、透明の溶液をトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．
１ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）で処理し、反応混合物を２．５時間以上かけて−２０
℃まで昇温した。得られた濁った反応混合物をＴＬＣ（３％メタノール／ジクロ
ロメタン）で検討したところ、生成物（Ｒｆ０．４）は１つのみで、出発物質（
Ｒｆ０．２）は見られなかった。分析用サンプルを得るために、反応混合物の一
部を２５％酢酸アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、（６−
アジドピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（Ｍ−１ｃ）を黄褐色の
固体で得た。 ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９
．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），
３３５（ｓ，３Ｈ）．
【０４２３】 （ｄ）３−アセトキシ安息香酸（アルドリッチ，１．８ｇ，９．９ｍｍｏｌ，１
．０ｅｑ）と６−アミノ−２−メチルキノリン（アボカド，１．６ｇ，９．９ｍ
ｍｏｌ，１．０ｅｑ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ
，１．２ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液で処理した。１８時間後、得
られた黄褐色のスラリーを５％炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）に加え、１０
％イソプロピルアルコール／クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機
層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル
を通した後減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た（２．８ｇ）。粗生成物は、１−
２％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィ
ーで精製し、不純物を含む黄色の固体を得た（２．６ｇ）。不純物を含む生成物
をＭＴＢＥで洗浄後、固体を収集し、３−アセトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノ
リン−６−イル）ベンズアミド（Ｍ−１ｄ）を淡黄色の固体で得た（２．３ｇ，
８４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（３％メタノール／ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（
ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．８３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２４】 （ｅ）３−アセトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）ベンズアミド
（Ｍ−１ｄ）（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（６５ｍ
Ｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．５ｍｍ
ｏｌ，５．０ｅｑ）の水（４５ｍＬ）溶液で処理した。３時間後、濁った反応混
合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽
出した。有機層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た（２．０ｇ）。粗生成物は、ジクロロメ
タンで洗浄し、固体を収集し、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−
６−イル）−ベンズアミド（Ｍ−１ｅ）を淡黄色の固体で得た（１．６ｇ，８３
％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．５ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５％メタノール／ジク
ロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ
，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８
．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．
４４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ
，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．２，１５７
．７，１５７．６，１４４．８，１３６．８，１３６．６，１３６．１，１２９
．８，１２８．８，１２６．７，１２４．４，１２２．８，１１９．０，１１８
．６，１１６．６，１１４．９，２５．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７９［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０４２５】 （ｆ）アセトン（４５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン
−６−イル）−ベンズアミド（Ｍ−１ｅ）（０．６４ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．
０ｅｑ）と炭酸セシウム（３．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）の混合物を
、不純物を含む（６−アジドピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（
Ｍ−１ｃ）（５２４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）で処理した。５０℃で
１８時間経過後、得られたピンク色のスラリーを５％炭酸水素ナトリウム（４０
０ｍＬ）に注ぎ、５％イソプロピルアルコール／クロロホルム（３×３００ｍＬ
）で抽出した。有機層は、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た（０．９９ｇ）。粗生成物は、ジ
エチルエーテルで洗浄し、固体を収集し、３−（６−アジドピリジン−３−イル
）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド（Ｍ−１
ｆ）を淡黄色の固体で得た（０．８７ｇ，９２％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（
ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
，７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．５１
（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２６】 （ｇ）３−（６−アジドピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キ
ノリン−６−イル）−ベンズアミド（Ｍ−１ｆ）（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ
，１．０ｅｑ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液を塩化すず（II）二水和物（
１５８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）で処理し、７０℃まで加熱した。
１８時間後、淡黄色の溶液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１
００ｍＬ）で処理した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層
は食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、減圧濃縮し
て白色フォームを得た（６０ｍｇ）。粗生成物は、５％メタノール／クロロホル
ムを使用してシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、３−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−
ベンズアミド（Ｍ−１）を白色固体で得た（２３ｍｇ，４２％）。 ｍｐ １８９−１９２℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（５％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），６．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）
，２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａ
ｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．２
１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１４．２４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．４２；Ｈ，５．３
４；Ｎ，１３．８５．
【０４２７】 実施例Ｎ−１：３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−
（２−メチル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド
【０４２８】
【化１１８】
【０４２９】 無水酢酸（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の３
−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−
６−イル）−ベンズアミド（Ｍ−１）（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の濁った
懸濁液を室温で攪拌した。１８時間後、得られた黄色い溶液を減圧下で濃縮して
、トルエンにより黄色い固体を得た（５６ｍｇ）。粗生成物は３−１０％メタノ
ール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製
し、３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチ
ル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド（Ｎ−１）を白色固体で得た（４０ｍ
ｇ，９１％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．５ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（８％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ
，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１
Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．０７−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ）
，７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．７
１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋
Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｈ２ Ｏ：Ｃ，７０．１１；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．０８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．
７１；Ｈ，５．３３；Ｎ，１２．８２．
【０４３０】 実施例Ｎ−２：３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−
（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド
【０４３１】
【化１１９】
【０４３２】 ３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３
−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｌ−１）の透明な無水酢酸（１．０ｍＬ
）溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた透明の溶液を減圧下で濃縮して、ト
ルエンにより透明の油状物質を得た。粗生成物は、５％炭酸水素ナトリウム（２
５ｍＬ）と酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルで抽出した有機
層は、食塩水（２５ｍＬ）と硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、透明の油状物
質（３０ｍｇ）を得、ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ４６０）により３−（６−ジアセ
チルアミノ−ピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メ
チル−フェニル）−ベンズアミドと確認した。シリカゲルラジアルクロマトグラ
フィーで精製後、ジアセチル化された化合物（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１
．０ｅｑ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カルシウム（１０ｍｇ，
０．１ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）と水（０．５ｍＬ）で処理した。得られた白色ス
ラリーを６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸
エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層は、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明の油状物質を得た（４０ｍｇ
）。粗生成物は２−５％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルラジ
アルクロマトグラフィーで精製し、３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イ
ル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミ
ド（Ｎ−２）を白色固体で得た（２０ｍｇ，６１％）。 ｍｐ ９８−１０１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．４ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），
８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．
７１（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’
ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３・０．４ｈｅｘａｎｅ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，
７１．３９；Ｈ，７．３５；Ｎ，９．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７ｌ．１１；Ｈ，
７．４８；Ｎ，８．７０．
【０４３３】 実施例Ｏ−１：４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
６−イル）−３−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズアミド二トリ
フルオロ酢酸塩
【０４３４】
【化１２０】
【０４３５】 （ａ）ジオキサン／水（１／１，２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ヒドロキシ
安息香酸（０．７３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．５８ｇ、１４．
１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−（クロロメ
チル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を加えた。６５℃で２４時間加熱後、溶
媒を除去し、水を加え、ｐＨを６に調製し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出
した。有機層は１Ｎ塩酸で洗浄した。形成した沈澱を濾過、乾燥して、０．４１
ｇ（２９％）の４−フルオロ−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ安息香
酸塩酸塩（Ｏ−１ａ）を固体で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７
９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝
８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６
５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．００，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），５
．８６５（ｓ，２Ｈ）．
【０４３６】 （ｂ）６−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン（フォーブスら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２５２４
（１９９５））０．４５ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（２０ｍＬ）
溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．８９ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２４
時間還流後溶媒を除去し、ジクロロメタンに０％から２％までの濃度勾配で酢酸
エチルを混合した溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで残
渣を精製し、０．４２ｇ（６６％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
６−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン（Ｏ−１ｂ）を固体で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２
．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０４３７】 （ｃ）０．４１ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−６−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン（Ｏ−１ｂ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、
炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、メ
タノールを除去し、水と酢酸エチルを加えた。分離した層のうち水槽を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（Ｏ−１ｃ）を０．２２８ｇ（７７％）、油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ
），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０，（ｓ，
９Ｈ）．
【０４３８】 （ｄ）４−フルオロ−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ安息香酸塩酸塩
（Ｏ−１ａ）０．３５ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５ｍＬ）溶液を
６０℃で３時間加熱攪拌した。塩化チオニルを減圧下で除去し、粗酸クロリド（
Ｏ−１ｄ）を得、アルゴン下でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。その溶
液を０℃まで冷却し、０．２６０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｏ
−１ｃ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え
た。２４時間攪拌後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、その溶液を飽和炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン
に０％から５％までの濃度勾配で酢酸エチルを混合した溶媒を溶離液としてシリ
カゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、０．１９０ｇ（３０％）の４−フル
オロ−Ｎ−｛１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル｝−３−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベ
ンズアミド（Ｏ−１ｅ）を得た。
【０４３９】 （ｅ）Ｏ−１ｅ（０．１８５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の４ＮＨＣｌ／ジオキサン
（５ｍＬ）溶液を０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、０．１２３ｇ
（８２％）の４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
−イル）−３−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズアミド塩酸塩を
固体で得た。この生成物を溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含む５−
９５％アセトニトリル／水を使用して、Ｃ１８−逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、
４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３
−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩
（Ｏ−１）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．
８１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７
Ｈｚ）８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），８．２４−８．１７（ｍ，２
Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９
−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８７Ｈｚ，Ｊ＝１
０．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ
），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１
．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８［Ｍ］＋．Ａｎａｌ．ｃａ
ｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．８Ｈ２Ｏ
：Ｃ，５３．７８；Ｈ，３．８５；Ｎ，６．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．５８
；Ｈ，４．００；Ｎ，６．２０．
【０４４０】 実施例Ｏ−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４
−イル）−３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミドトリフ
ルオロ酢酸塩
【０４４１】
【化１２１】
【０４４２】 実施例Ｏ−２は、６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｏ−１ｃ）の代りに４−アミノ−（２，２−
ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールを使用すること、そして、（ｄ）の
過程で４−フルオロ−３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ安息香酸塩酸塩
（Ｏ−１ａ）の代りに３−｛２−（イソキノリン−４−イル）エチル｝安息香酸
（Ｓ−１ｅ）（下記実施例Ｓ−１を参照）を使用すること以外は、実施例Ｏ−１
と同様の方法で実施した。また、最後の脱保護過程は不要だった。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．
８８（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５１（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１
Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），３
．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ ４３３［Ｍ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１８ Ｆ２Ｎ２Ｏ３．Ｃ２Ｆ３ＯＯＨ：Ｃ，５９．３５；Ｈ，３．５０；Ｎ，５．３１
．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３５；Ｈ，３．６０；Ｎ，５．１２．
【０４４３】 実施例Ｏ−３：４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−６−イル）−３−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズ
アミド二トリフルオロ酢酸塩
【０４４４】
【化１２２】
【０４４５】 実施例Ｏ−３は、（ｄ）の過程で、６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代りに６−アミノ−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリンを使用すること以外は、実施例Ｏ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．
５４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），），８．３５−８．２６（ｍ，２Ｈ
），８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４
９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，Ｊ＝１０．９９
Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３
．４６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（
ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
４１Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２［Ｍ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．；Ｃ，５５．６１；Ｈ
，３．９１；Ｎ，６．２８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５５．５１；Ｈ，３．８８；Ｎ，
６．２２．
【０４４６】 実施例Ｐ−１：Ｎ’−｛４−［３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル
カルバモイル）−フェノキシ
【０４４７】
【化１２３】
【０４４８】 （ａ）４−ブロモイソキノリン（アルドリッチ，７．７ｇ，３７．０ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）と過レニウム酸（７０％水溶液，３３μＬ，０．２ｍｍｏｌ，０．
５ｍｏｌ％）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にビス（トリメチルシリル）パ
ーオキシド（ゲレスト，９．９ｇ，５５．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加えた。
１８時間後、得られた黄色の懸濁液を０℃まで冷却し、シクロヘキサン（３０ｍ
Ｌ）で希釈した。固体を収集して冷却したシクロヘキサンで洗浄し、４−ブロモ
イソキノリンＮ−オキシド（Ｐ−１ａ）を黄色の固体で得た（７．１ｇ，８６％
）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ジク
ロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，
１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９７−７．８７（ｍ，２
Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１３８．６，ｌ３５．５，１３０．６，１３０．２，１２９．６，１
２７．４，１２６．０，１２５．７，１２０．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２
４／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４９】 （ｂ）１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の４−ブロモイソキノリンＮ−オ
キシド（Ｐ−１ａ）（６．９ｇ，３０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の黄色懸濁液
をオキシ塩化リン（アルドリッチ，９．０ｍＬ，９６．４ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ
）で処理し、８０℃まで加熱した。１．５時間後、得られた緑色の懸濁液を注意
深く５０％飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）の冷たい溶液に注ぎ、水層は
ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層は水（２００ｍＬ）、
食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、黄褐色
の固体（６．８ｇ）を得た。粗生成物は、最小量のジクロロメタンに溶解し、５
％エーテル／シクロヘキサンを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、４−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（Ｐ−１ｂ）を白色固体
で得た（５．７ｇ，７７％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５％エーテル／シク
ロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，
１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ），８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．４，１
４３．０，１３５．８，１３３．８，１３０．８，１２７．３，１２６．８，１
２６．５，１１９．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５０】 （ｃ）９５％の収率で得られた白色固体である１−クロロ−イソキノリン−４−
カルバルデヒド（Ｐ−１ｃ）は、４−ブロモイソキノリンの代りに、４−ブロモ
−１−クロロ−イソキノリン（Ｐ−１ｂ）を使用する以外は、実施例Ｋ−１中の
イソキノリン−４−カルバルデヒド（Ｋ−１ａ）と同様に実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（２０％酢酸エチル／
シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０
（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９３（ｓ，１Ｈ）
，８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１９３．６，１５６．５，１５１．４，１３４．８，１３３．
９，１３０．４，１２６．９，１２６．０，１２４．９，１２４．６；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】 （ｄ）９６％の収率で得られた白色固体である（１−クロロ−イソキノリン−４
−イル）−メタノール（Ｐ−１ｄ）は、イソキノリン−４−カルバルデヒド（Ｋ
−１ａ）の代りに、１−クロロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（Ｐ−１ｃ
）を使用する以外は、実施例Ｋ−１中のイソキノリン−４−イル−メタノール（
Ｋ−１ｂ）と同様に実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（２％メタノール／ジク
ロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ），８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．１，１４０．０，１３６．０
，１３１．９，１３１．８，１２９．３，１２６．３，１２５．８，１２４．６
，５９．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】 （ｅ）６４％の収率で得られた白色固体である３−（１−クロロ−イソキノリン
−４−イルメトキシ）−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベ
ンズアミド（Ｐ−１ｅ）は、（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（Ｌ
−１ａ）の代りに、（１−クロロ−イソキノリン−４−イル）−メタノール（Ｐ
−１ｄ）を使用する以外は、３−（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ−
Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｌ−１ｂ）
と同様に実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％酢酸エチル／４
５％ジクロロメタン／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（ｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８
（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６５（ｓ，２Ｈ），
３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．
１，１５８．４，１５１．５，１４２．２，１４１．９，１３６．８，１３６．
７，１３６．３，１３５．０，１３２．６，１３０．０，１２９．８，１２７．
１，１２６．６，１２６．１，１２５．０，１２４．７，１２２．５，１２０．
８，１１８．９，１１８．３，１１４．３，６５．６，２８．７，２７．２，２
３．５，１９．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３［Ｍ−Ｈ］−．
【０４５３】 （ｆ）３−（１−クロロ−イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（４−イソ
プロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｐ−１ｅ）（５０ｍｇ，０
．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０
．５６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（
３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の混合物をイソプロピルアルコール
（１．５ｍＬ）中６０℃まであたためた。４．５時間後、得られた白色の懸濁液
を５％炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で
抽出した。有機層は、水（２５ｍＬ）、クエン酸ナトリウム（０．５Ｍ，ｐＨ４
．５，２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で順に洗浄した。有機
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して透明の油状物質を得た
（９０ｍｇ）。粗生成物は２−３％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカ
ゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ’−｛４−［３−（４−イソプロ
ピル−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシメチル］−イソキノリ
ン−１−イル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１）を
白色固体で得た（５５ｍｇ，９３％）。 ｍｐ １２５−１２９℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１６．５ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．５（４％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，
１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．
９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．６４−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５
．４１（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
，１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３ＣＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．８，１５９．４，１５７．２，１
５５．６，１４３．８，１４１．５，１３７．１，１３６．３，１３６．１，１
３５．６，１３１．２，１３０．２，１２７．１，１２５．７，１２４．２，１
２２．４，１２２．３，１１９．７，１１９．０，１１８．６，１１８．５，１
１７．８，１１３．９，８１．９，６７．３，２９．３，２８．６，２７．３，
２３．６，１９．８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ４・０．２５ｈｅｘａｎｅ：Ｃ，７
１．５７；Ｈ，７．０８；Ｎ，９．９７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．３８；Ｈ，７
．１８；Ｎ，９．６６．
【０４５４】 実施例Ｑ−１：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛１−
［Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−イソキノリン−４−
イルメトキシ｝−ベンズアミド
【０４５５】
【化１２４】
【０４５６】 Ｎ’−｛４−［３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニルカルバモイル）
−フェノキシメチル］−イソキノリン−１−イル｝−ヒドラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１）（９４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）
のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理
した。１．５時間後、得られた黄色の溶液を５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ
）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層は食塩水（
２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の固体（９
７ｍｇ）を得た。粗生成物は、エチルアルコール（４ｍＬ）に溶解し、酢酸（３
滴）と、３−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ，４０μＬ，０．３２ｍ
ｍｏｌ，１．５ｅｑ）で処理した。１８時間後、得られた黄色の懸濁液を５％炭
酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）に注いだ。水層は食塩水（１５ｍＬ）で希釈し、
酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層は食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色の残渣（１２８ｍｇ）を得た。
粗生成物は、溶離液として１−２％メタノール／ジクロロメタンを使用して、シ
リカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−イソプロピル−３−
メチルフェニル）−３−｛１−［Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジリデン）−ヒド
ラジノ］−イソキノリン−４−イルメトキシ｝−ベンズアミド（Ｑ−１）を黄色
の固体で得た（２５ｍｇ，２１％）。 ｍｐ １２５−１２９℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．３ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．５（４％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６５
−７．２２（ｍ，１３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
，３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ
．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ３４Ｎ４Ｏ３・０．５ｈｅｘａｎｅ：Ｃ，７
５．８４；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．８１；Ｈ，６
．８９；Ｎ，９．０９．
【０４５７】 実施例Ｒ−１：Ｎ−（３，５−ジアリル−４−メチル−フェニル）−３−（イソ
キノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０４５８】
【化１２５】
【０４５９】 （ａ）１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩
（Ｋ−１ｃ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびアセトン（２５ｍＬ）溶液に、３−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル（８００ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．
８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流後、溶液を冷却、濃縮し、ジ
クロロメタンで希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥後、生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで沈澱させ、１
．１５ｇ（収率８４％）の３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−安息香酸
メチル（Ｒ−１ａ）を白色固体で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６
７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，１．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５
（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０４６０】 （ｂ）９５％エタノール（５０ｍＬ）中の３−（イソキノリン−４−イル）メト
キシ−安息香酸メチル（Ｒ−１ａ）（２．２４ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）に、１Ｎ
水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。７０℃で２時間攪拌後、溶液を冷却し、
約１０ｍＬに濃縮した。氷冷しながら溶液を１Ｎ塩酸で酸性にした。得られた沈
澱を濾過し、１．３ｇの、３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−安息香酸
塩酸塩（Ｒ−１ｂ）を白色固体で得た。母液の抽出をジクロロメタンで３回行い
、４８０ｍｇの生成物をさらに得た（全部で収率７４％）。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８
１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６
１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１
（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）．
【０４６１】 （ｃ）下記（ｄ）から（ｆ）にかけて記載されている方法で合成した３，５−ジ
アリル−４−メチルアニリン７２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）
溶液に、１２０ｍｇ（０．３８０ｍｍｏｌ）の３−（イソキノリン−４−イル）
メトキシ−安息香酸塩酸塩（Ｒ−１ｂ）、１６０μＬ（０．９２ｍｍｏｌ）のジ
イソプロピルエチルアミンおよびＰｙＢｏｐ（２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）
を加えた。２．５時間攪拌後、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加えた。５時間で溶媒を３
ｍＬ残して除去し、残った溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水と食
塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を濃縮し、溶離液として２０−
４０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーを
通し、１３０ｍｇ（収率７５％）のＮ−（３，５−ジアリル−４−メチル−フェ
ニル）−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド（Ｒ−１）を
白いフォームで得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（
ｓ，１Ｈ），），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７
．８２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７３５（ｓ，２Ｈ），７．２３（
ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｍ，４
Ｈ），３．４１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０ Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７９．２２；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．１
６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．１４；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．４３．
【０４６２】 （ｄ）ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３，５−ジブロモアニリン（２．０ｇ，
６．５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｍＬ，１３ｍｍｏｌ
）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ無水酢酸（１．３７ｍＬ，９
．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を３分以上かけて加えた。添加
後、冷却槽から取り出し、ＤＭＡＰ（およそ、３ｍｇ）を加えた。１時間後、溶
液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶液を濃縮し、溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用
し、短いシリカゲル管を通し、２．６８ｇ（定量的収率）のＮ−（３，５−ジブ
ロモ−４−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを灰
白色固体で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，３Ｈ，ｉｎｃｌｕｄ
ｉｎｇＮＨ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０４６３】 （ｅ）脱気した無水トルエン（２５ｍＬ）にＮ−（３，５−ジブロモ−４−メチ
ル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ，２．７８
ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルすず（２．６ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇｓ，０．１６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。１４時間還流後、ほとんどの溶媒を除去し、その溶液をジエチ
ルエーテルで希釈した。およそ１００ｍＬの水、次いでＤＢＵ（１．４ｍＬ，０
．９２ｍｍｏｌ）を加えたところねばねばした沈澱が生成した。この不均一溶液
を、溶離液にジエチルエーテルを用いてシリカゲルに通した。濃縮したあと、溶
離液に１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、残渣を２回クロマトグラ
フィーにかけ、３１５ｍｇ（４０％の収率）のＮ−（３，５−ジアリル−４−メ
チル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを白色固体で得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
２５（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１
．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．８Ｈｚ），３．４０（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０４６４】 （ｆ）９５％エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジアリル−４−メチル
−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５５ｍｇ，０．９０
ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。８０℃で１６
時間加熱後、溶液を室温にまで冷却した。濃縮したあと、残渣を酢酸エチル（３
０ｍＬ）で希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去後、１６０ｍｇ（９５％の収率）の３，５−ジアリル−４−メチルアニリンを
橙色の油状物質で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４２（ｓ，２Ｈ），５．９１（
ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（
ｄｄ，Ｊ＝１７．２．１．８Ｈｚ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０
８（ｓ，３Ｈ）．
【０４６５】 実施例Ｒ−２：Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−３−（イソ
キノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０４６６】
【化１２６】
【０４６７】 実施例Ｒ−２は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りに３，５−ジブロモ−４−メチルアニリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と
同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．
３６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（
ｓ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１
Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），
５．６５（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｂｒ２・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，３．５
５；Ｎ，５．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．９６；Ｈ，３．５０；Ｎ，５．０８
．
【０４６８】 実施例Ｒ−３：３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５，５，８，
８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−
ベンズアミド
【０４６９】
【化１２７】
【０４７０】 実施例Ｒ−３は、（ｃ）の過程で３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代り
に２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．
７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２８，
（ｄ，１Ｈ，８．６Ｈｚ），５．７９（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ），１
．２５（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５［
Ｍ＋Ｈ］＋：Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２・１．０
ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．２３；Ｈ，６．７７；Ｎ，５．４３．Ｆｏｕ
ｎｄ：Ｃ，７２．０７；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．４３．
【０４７１】 中間体である、２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−ナフタレンは、実施例Ｊ−１の（ｂ）と同様にして、２−ニトロ
−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
を還元（Ｋａｇｅｃｈｉｋａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
１，２１８２−２１９２（１９９８））することによって合成した。
【０４７２】 実施例Ｒ−４：３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−トリフル
オロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド
【０４７３】
【化１２８】
【０４７４】 実施例Ｒ−４は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りに３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と
同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５５（
ｓ，１Ｈ），）７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，
１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）
，７．２７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１
Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３：Ｃ，６５．７５；
Ｈ，３．９１：Ｎ，６．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．５８；Ｈ，４．０２；Ｎ
，６．３７．
【０４７５】 実施例Ｒ−５：Ｎ−（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）−３−（イソキノ
リン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０４７６】
【化１２９】
【０４７７】 実施例Ｒ−５は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りに６−アミノ−２，４−ジメチルキノリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と
同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．３６
（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
，８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．７
６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，
７．８Ｈｚ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，
２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．３３；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．８４．Ｆｏｕｎｄ
：Ｃ，７９．１３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．７４．
【０４７８】 中間体である、６−アミノ−２，４−ジメチルキノリンは、実施例Ｊ−１の（ｂ
）と同様にして、６−ニトロ−２，４−ジメチルキノリンを還元（Ｐｒｉｃｅ，
Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１２，２０（１９４７））するこ
とによって合成した。
【０４７９】 実施例Ｒ−６：３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−安息香酸Ｎ’−（４
−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジド
【０４８０】
【化１３０】
【０４８１】 実施例Ｒ−６は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りに４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用する以外は、実施例Ｒ−
１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（
ｓ，１Ｈ），），８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６
Ｈｚ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，Ｊ＝８
．１４Ｈｚ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．
２７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４７（
ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ
］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６５
．９０；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．６１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７５；Ｈ，４．
２０；Ｎ，９．５１．
【０４８２】 実施例Ｒ−７：Ｎ−ベンジルオキシ−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）
−ベンズアミド
【０４８３】
【化１３１】
【０４８４】 実施例Ｒ−７は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りにＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の
方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５９（
ｓ，１Ｈ），），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８９Ｈｚ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．４７．−７．４３（ｍ，３Ｈ），７
．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．４７（
ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３：Ｃ，７４．９８
；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８５；Ｈ，５．３１；
Ｎ，７．１８．
【０４８５】 実施例Ｒ−８：３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−安息香酸Ｎ’−フェ
ニル−ヒドラジド
【０４８６】
【化１３２】
【０４８７】 実施例Ｒ−８は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りにフェニルヒドラジンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施し
た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（
ｓ，１Ｈ），），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ
，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ
），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），６
．３８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０［
Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・０．３５
Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．５２；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
３．７２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．９０．
【０４８８】 実施例Ｒ−９：Ｎ−（５，７−ジメチル［１，８］ナフチドリン−２−イル）−
３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０４８９】
【化１３３】
【０４９０】 実施例Ｒ−９は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代
りに２−アミノ−５，７−ジメチル［１，８］ナフチドリンを使用する以外は、
実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９６（
ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６
９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，
７．８Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），５．
５５（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈ
ｚ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．３３；Ｈ，５．１３
；Ｎ，１２．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．１３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．７
４．
【０４９１】 実施例Ｒ−１０：３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１，１，３
，３−テトラメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−ベンズ
アミド
【０４９２】
【化１３４】
【０４９３】 実施例Ｒ−１０は、（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの
代りに５−アミノ−１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフランを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（
ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．０５Ｈｚ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２
（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ
），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４
５３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３ｘ０
．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７６；Ｈ，６．３１；Ｎ，６．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，
７５．７２；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．９４．
【０４９４】 実施例Ｒ−１１：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニ
ル）−４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０４９５】
【化１３５】
【０４９６】 実施例Ｒ−１１は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用す
るかわりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用すること、さらに（ｃ）の過程で
、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−（４−アミノ−２，６−
ジクロロフェニル）ピロリジンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で
実施した。 ｍｐ １６３−１６７℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（４０％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．９４−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．
６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），
３．２４−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３ Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２：Ｃ，６０．０１；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．１３．Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，６０．０８；Ｈ，４．４９；Ｎ，９．０２．
【０４９７】 実施例Ｒ−１２：４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミ
ド
【０４９８】
【化１３６】
【０４９９】 実施例Ｒ−１２は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用す
るかわりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用すること、さらに（ｃ）の過程で
、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−（４−アミノ−２−トリ
フルオロメチルフェニル）モルホリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の
方法で実施した。 ｍｐ １６０−１６１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．２（５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），
７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３４
（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８５（ｔ，４Ｈ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃ
ａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６０．６３；Ｈ，４．４
５；Ｎ，８．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．５７；Ｎ，８．８１
．
【０５００】 実施例Ｒ−１３：４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミ
ド
【０５０１】
【化１３７】
【０５０２】 （ａ）４−フルオロ−Ｎ−［４−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン
−１−イル｝−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−イル
）メトキシベンズアミド（Ｒ−１３ａ）は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安
息香酸メチルを使用するかわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４
−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキ
シ安息香酸エチルを使用すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸
塩（Ｋ−１ｃ）を使用するかわりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用すること
、さらに（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−
（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピペラジンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。
【０５０３】 （ｂ）４−フルオロ−Ｎ−［４−｛４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン
−１−イル｝−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−イル
）メトキシベンズアミド（Ｒ−１３ａ）（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。１８時間
後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣は、５％炭酸水素ナトリウム溶液（
２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層は、水（
５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て減圧下で濃縮し、黄褐色の固体を得た（４８ｍｇ）。粗生成物は、０．１％水
酸化アンモニウムを含んだ５−１５％メタノール／クロロホルムを用いてシリカ
ゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラ
ジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−
イル）メトキシベンズアミド（Ｒ−１３）を白色固体で得た（３４ｍｇ，６３％
）。 ｍｐ １２３−１３１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（０．１％水酸化アンモニウムを混合した６％メタノール／クロロホルム）
；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８
．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１
．５Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０５−８．０２（ｍ
，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），
５．３３（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７５
（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｆ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．６７；
Ｎ，１１．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．３８
．
【０５０４】 実施例Ｒ−１４：４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズ
アミド
【０５０５】
【化１３８】
【０５０６】 実施例Ｒ−１４は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また（ｃ）の過程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代り
に１−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）モルホリンを使用する
以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ １７５−１８０℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．３ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（１％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，
１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．５Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８，２．３Ｈｚ），８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７４−７．７
０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．０，８．４Ｈｚ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．７ｌ（ｔ，４Ｈ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４ Ｎ３Ｏ３・１．３ＨＣｌ：Ｃ，５８．７０；Ｈ，４．２８；Ｎ，７．３３；Ｃ
ｌ，８．０５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．０５；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．２８；Ｃ
ｌ，８．０１．
【０５０７】 実施例Ｒ−１５：４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズ
アミド
【０５０８】
【化１３９】
【０５０９】 実施例Ｒ−１５は、（ａ）の過程で、３−ピコリルクロリド塩酸塩の代りに４−
（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用する以外は、実施例Ｒ
−１３と同様の方法で実施した。 ｍｐ １０３−１０７℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（０．１％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／クロロホルム）；１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．３
７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），８
．１４−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−
７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７４（Ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５
（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ），５．７２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，
４Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋ ．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２・０．１ｈｅｘａ
ｎｅｓ（ＭＷ５３３．１ｇ／ｍｏｌ）：Ｃ，６４．４３：Ｈ，４．８０；Ｎ，１
０．５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．６８；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．１６．
【０５１０】 実施例Ｒ−１６：４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（キノリン−３−イルメトキシ）−ベンズアミ
ド
【０５１１】
【化１４０】
【０５１２】 実施例Ｒ−１６は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用す
るかわりに３−クロロメチルキノリン塩酸塩を使用すること、さらに（ｃ）の過
程で、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−（４−アミノ−２−
トリフルオロメチルフェニル）モルホリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同
様の方法で実施した。 ｍｐ ８１−８４℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５
（１％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８
．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８−８．
０４（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８
３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，８．５Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，
４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２３ Ｆ４Ｎ３Ｏ３：Ｃ，６４．００；Ｈ，４．４１；Ｎ，８．００．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ
，６４．１５；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．９７．
【０５１３】 実施例Ｒ−１７：４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（キノリン−３−イルメトキシ）−ベンズアミ
ド
【０５１４】
【化１４１】
【０５１５】 実施例Ｒ−１７は、（ａ）の過程で、３−ピコリルクロリド塩酸塩の代りに３−
（クロロメチル）キノリン塩酸塩を使用する以外は、実施例Ｒ−１３と同様の方
法で実施した。 ｍｐ ７６−７８℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３
（０．１％水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ），８．０８−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，
１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），
７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０
，８．５Ｈｚ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．７
８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２：Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．６
１；Ｎ，１０．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．５３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．
２５．
【０５１６】 実施例Ｒ−１８：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニ
ル）−４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０５１７】
【化１４２】
【０５１８】 実施例Ｒ−１８は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用す
るかわりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用すること、さらに（ｃ）の過程で
、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−（４−アミノ−２，６−
ジクロロフェニル）モルホリンを使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で
実施した。 ｍｐ ２０９−２１１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（４０％酢酸エチル／シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．
６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），
３．７０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７
５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１５４．０（ｄ，ＪＣＦ＝２５０Ｈ
ｚ），１４９．４，１４９．２，１４６．０（ｄ，ＪＣＦ＝１１Ｈｚ），１３９
．５，１３７．４，１３６．０，１３４．２，１３１．８，１３０．９（ｄ，ＪＣＦ ＝３Ｈｚ），１２３．８，１２１．６（ｄ，ＪＣＦ＝８Ｈｚ），１２０．４
，１１６．１（ｄ，ＪＣＦ＝１９Ｈｚ），１１５．０（ｄ，ＪＣＦ＝２Ｈｚ），
６８．３，６７．０，４９．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２３Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３：Ｃ，５８．００
；Ｈ，４．２３；Ｃｌ，８．８２；Ｎ，１４．８９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８
９；Ｈ，４．２４；Ｃｌ，１４．８８；Ｎ．８．６９．
【０５１９】 実施例Ｒ−１９：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニ
ル）−４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０５２０】
【化１４３】
【０５２１】 実施例Ｒ−１９は、（ａ）の過程で、１−（４−アミノ−２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンの代りに１−（４−
アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ
ジンを使用する以外は、実施例Ｒ−１３と同様の方法で実施した。 ｍｐ ８１−８５℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４
（０．１％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．７１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ
），７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ
，４Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１５２．２（ｄ，ＪＣＦ＝２５０Ｈｚ），１４９．
８，１４９．５，１４６．２（ｄ，ＪＣＦ＝１１Ｈｚ），１４０．７，１３７．
３，１３６．２，１３４．４，１３２．１，１３１．２（ｄ，ＪＣＦ＝３Ｈｚ）
，１２４．０，１２１．８（ｄ，ＪＣＦ＝８Ｈｚ），１２０．７，１１６．４（
ｄ，ＪＣＦ＝１９Ｈｚ），１１５．３，６８．６，５０．８，４６．６；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２３Ｈ２１ Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２：Ｃ，５８．１２；Ｈ，４．４５；Ｃｌ，１４．９２；Ｎ
，１１．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．９９；Ｈ，４．６０；Ｃｌ，１４．５９
；Ｎ，１１．３８．
【０５２２】 実施例Ｒ−２０：４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミ
ド
【０５２３】
【化１４４】
【０５２４】 実施例Ｒ−２０は、（ａ）の過程で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用する
かわりに通常のフィッシャーエステル化反応によって４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ安息香酸より合成した４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルを使用
すること、また４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用す
るかわりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を使用すること、さらに（ｃ）の過程で
、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに１−（４−アミノ−２−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−メチルピペラジンを使用する以外は、実施例Ｒ
−１と同様の方法で実施した。 ｍｐ ６１−６６℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５
（０．１％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／クロロホルム）；１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．７２（
ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ），７．９４
−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ
），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒＣ２５Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２ｘ１．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．２４；
Ｎ，１０．９５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．８０；Ｎ，１０．５２
．
【０５２５】 実施例Ｒ−２１：４−フルオロ−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イル−３−トリ
フルオロメチル−フェニル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズア
ミド
【０５２６】
【化１４５】
【０５２７】 実施例Ｒ−２１は、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りにイミダゾー
ル−１−イル−トリフルオロメチル−フェニルアミン（Ｊ−１ｂ）を使用し、３
−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−安息香酸（Ｒ−１ｂ）の代りに、Ｒ−
１１に記載されているように合成した４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル
メトキシ）−安息香酸を使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した
。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．８ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５％水酸化アンモニ
ウムを含む５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３
００ＭＨｚ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ
，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６，２．１Ｈｚ），７．９４−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６
８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１−７．４０
（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ４ Ｏ２：Ｃ，６０．５３；Ｈ，３．５３；Ｎ，１２．２８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６
０．３７；Ｈ，３．６２；Ｎ，１２．２１．
【０５２８】 実施例Ｒ−２２：４−フルオロ−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミ
ド
【０５２９】
【化１４６】
【０５３０】 実施例Ｒ−２２は、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代わりにピラゾー
ル−１−イル−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し、３−（イソキノ
リン−４−イル）メトキシ−安息香酸（Ｒ−１ｂ）の代りにＲ−１１に記載され
ているように合成した、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−
安息香酸を使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（０．１％水酸化アン
モニウムを含む２％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ），８．３８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８
．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．
７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５
１−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，
２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒＣ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２：Ｃ，６０．５３；Ｈ，３．５３；Ｎ，１２．２
８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．３９；Ｈ，３．６４；Ｎ，１２．１９．
【０５３１】 実施例Ｒ−２３：４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ベンズアミド
【０５３２】
【化１４７】
【０５３３】 実施例Ｒ−２３は、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに［１，２，
４］トリアゾール−１−イル−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し、
３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−安息香酸（Ｒ−１ｂ）の代りに、Ｒ
−１１に記載されているように合成した４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イ
ルメトキシ）−安息香酸を使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施し
た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（０．１％水酸化アン
モニウムを含む５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈ
ｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ
）７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５
２−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５
８（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２２Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２：Ｃ
，５６．６５；Ｈ，３．４６；Ｎ，１５．０２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５３；
Ｈ，３．４４；Ｎ，１４．９６．
【０５３４】 実施例Ｒ−２４：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
【０５３５】
【化１４８】
【０５３６】 実施例Ｒ−２４は、３，５−ジアリル−４−ブロモアニリンの代りに３，５−ジ
クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミンを使用し、３−（イソキ
ノリン−４−イル）メトキシ−安息香酸（Ｒ−１ｂ）の代りに、Ｒ−１１に記載
されているように合成した４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）
−安息香酸を使用する以外は、実施例Ｒ−１と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．０ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（５％メタノール−ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６５（
ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），
８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７
．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈ
ｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７
．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．３４
（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ１６５．２，１
５４．６（ｄ，ＪＣＦ＝２５１．１Ｈｚ），１４９．９，１４９．６，１４６．
４（ｄ，ＪＣＦ＝１１．１Ｈｚ），１４１．２，１３８．４，１３６．３，１３
３．１，１３２．２，１３０．９（ｄ，ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ），１２９．２，１
２８．３，１２４．１，１２２．０（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ），１２１．３，
１１９．９，１１６．６（ｄ，ＪＣＦ＝１８．７Ｈｚ），１１５．６（ｄ，ＪＣ Ｆ ＝１．７Ｈｚ），６８．８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎ
ａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２２Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２：Ｃ，５７．７８；Ｈ
，３．３１；Ｎ，１２．２５；Ｃｌ，１５．５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．３８
；Ｈ，３．５２；Ｎ，１１．９０；Ｃｌ，１６．４０．
【０５３７】 実施例Ｒ−２５：３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−フル
オロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−ベンズアミド
【０５３８】
【化１４９】
【０５３９】 （ａ）（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩（Ｒ−２５ａ）
は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２８６６−２８７５に記載され
た手順で合成した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（遊離状態；４０％酢酸
エチル−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８
．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．
１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ１４４．１，１４１．９，１４０．２，１２０．
８，５９．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】 （ｂ）（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩（Ｒ−２５ａ）
（１．９ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に塩化チオニル（６ｍＬ，８
５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を加えた。琥珀色の溶液を２時間７０℃まで加熱した。
粗生成物を室温まで冷却し、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して
、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（Ｒ−２５ｂ）を黄褐色の固
体で得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１０．１ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７
Ｈｚ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；１３ ＣＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ１４９．８，１４８．０，１４０
．２，１３６．４，１２０．５，４２．３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０６／２０
８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４１】 （ｃ）４−［（｛１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４
−フルオロ−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェ
ニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ−２５ｃ）
は、４−（クロロメチル）イソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を使用する代りに３
−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（Ｒ−２５ｂ）を使用し、３−ヒ
ドロキシベンゾエートを使用する代りに４−（｛［１−（４−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ａ）を
使用する以外は、Ｒ−１ａと同様にして行った。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１９．２ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２％メタノール−ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４４（
ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．
８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ
），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１
．０，８．５Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２
．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ６５３／６５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４２】 （ｄ）３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−フルオロ−Ｎ−
（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズア
ミド二塩酸塩（Ｒ−２５）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミ
ノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−
トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（ＡＡ−１ｈ）を使用する代りに、４−［（｛１−［３−（５−ブロ
モ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−メタノイル｝
−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ−２５ｃ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１
の（ｉ）過程に記載されている手順と同様に、実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．７４−８．７
２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１−７．
６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．
ｓ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３／５５
５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２４Ｈ２１ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ２ ｘ２．０ＨＣｌｘ０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ，４５．２４；Ｈ，３．８３；Ｎ，８．７９
；Ｂｒ，１２．５４；Ｃｌ，１１．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．２０；Ｈ，３
．９４；Ｎ，８．５０；Ｂｒ，１２．１８；Ｃｌ，１０．８１．
【０５４３】 実施例Ｓ−１：３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−フェニル−
ベンズアミド
【０５４４】
【化１５０】
【０５４５】 （ａ）４−ブロモイソキノリン（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ），ジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ），
ヨウ化銅（１．５ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ），トリメチルシリルアセチレン（
７０７ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）を密封した管で
、６５℃で１６時間加熱した。濃縮したあと、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した乾燥させた。粗生成物は
、ヘキサンに１０％から２０％までの濃度勾配で酢酸エチルを混合した溶媒を溶
離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．０１（９３％）
の４−（トリメチル−シラニルエチニル）−イソキノリン（Ｓ−１ａ）を黄色の
液状で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（
ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１
Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０５４６】 （ｂ）水酸化ナトリウム（０．２３ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に
、１．０ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の４−（トリメチル−シラニルエチニル）−イ
ソキノリン（Ｓ−１ａ）を加えた。室温で２時間攪拌後、メタノールを除去し、
酢酸エチルを加えた。有機層は水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を除去し、０．６５ｇ（９６％）の４−エチニル−イソキノリン（Ｓ−１
ｂ）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（
ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０５４７】 （ｃ）４−エチニル−イソキノリン（Ｓ−１ｂ）（０．６４ｇ，４．１８ｍｍｏ
ｌ）、３−ヨード安息香酸エチル（１．１５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．０２ｍｇ，０．０１０ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化銅（０．４ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２０
ｍＬ）中室温で１４時間攪拌した。混合物はセライトを通して濾過し、濃縮して
トリエチルアミンを除去した。この残渣に、酢酸エチルを加え、この溶液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。粗残渣は、ジクロロ
メタンに０％から５％までの濃度勾配で酢酸エチルを混合した溶媒を溶離液とし
て用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（８７％）の３−（
イソキノリン−４−イルエチニル）安息香酸エチル（Ｓ−１ｃ）を半固体の状態
で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８
０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０
３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４
４，（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０５４８】 （ｄ）３−（イソキノリン−４−イルエチニル）安息香酸エチル（Ｓ−１ｃ）（
１．１ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（０．５ｇ）をエタノ
ール（２０ｍＬ）中１気圧の水素下室温で１６時間攪拌した。その溶液をセライ
トに通して濾過し、濾物を濃縮し、１．０２ｇ（９１．６％）の３−（イソキノ
リン−４−イルエチル）安息香酸エチル（Ｓ−１ｄ）を液状で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３２（
ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１
Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０５４９】 （ｅ）３−（イソキノリン−４−イルエチル）安息香酸エチル（Ｓ−１ｄ）（１
．０２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら１Ｎ
水酸化ナトリウム（３．６３ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間還流後
、メタノールを除去した。その溶液を水で希釈し、酸性化してｐＨ３にしたとこ
ろ白色沈澱が生成したのでこれを濾過、続いて高真空下で乾燥し、０．９２ｇ（
１００％）の３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−安息香酸（Ｓ−１
ｅ）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（
ｍ，３Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０５５０】 （ｆ）３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−安息香酸（Ｓ−１ｅ）（
０．２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１
ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と、アニリン（０．０６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１４８ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。１６時間攪拌後、ＤＭＦを除去し、酢酸エチルを加えた。この溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成
物は、ジクロロメタンに０％から３０％までの濃度勾配で酢酸エチルを混合した
溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．１８ｇ
（８０％）の３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−フェニル−ベ
ンズアミド（Ｓ−１）を固体で得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（
ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３４Ｈｚ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７
−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１
２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，
２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒＣ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，８０．９６；Ｈ，５．７８；Ｎ
，７．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８０．８８；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．０３．
【０５５１】 実施例Ｓ−２：３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３，３，
５−トリメチル−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【０５５２】
【化１５１】
【０５５３】 実施例Ｓ−２は、（ｆ）の過程でアニリンの代りに（±）−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ
−３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミンを使用する以外は、実施例Ｓ−
１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３１（
ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
，７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２
Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３
７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，ＩＨ），１．７８（ｍ
，２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ
），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８４−０．６４（ｍ，３Ｈ）
．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，８０．６０；Ｈ，８．０７；Ｎ，６．
９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８０．４０；Ｈ，８．２０；Ｎ，６．８５．
【０５５４】 実施例Ｓ−３：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（２−
イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５５５】
【化１５２】
【０５５６】 実施例Ｓ−３は、（ｆ）の過程でアニリンの代りに４−イソプロピル−３−メチ
ルアニリンを使用する以外は、実施例Ｓ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（
ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４５−７
．３４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ）
，３．１５−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，８１．６０；Ｈ
，６．９５；Ｎ，６．８０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８１．５１；Ｈ，６．９９；Ｎ，
６．８５．
【０５５７】 実施例Ｓ−４：３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−メチ
ル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド
【０５５８】
【化１５３】
【０５５９】 実施例Ｓ−４は、（ｆ）の過程でアニリンの代りに６−アミノ−２−メチルキノ
リンを使用する以外は、実施例Ｓ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４４（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ
，５Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，３Ｈ）
，７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４
（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
’ｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７９．１８；Ｈ，５．
６５；Ｎ，９．８９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．０１；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．６
７．
【０５６０】 実施例Ｓ−５：Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−３−（２−
イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５６１】
【化１５４】
【０５６２】 実施例Ｓ−５は、（ｆ）の過程でアニリンの代りに３，５−ジブロモ−４−メチ
ルアニリンを使用する以外は、実施例Ｓ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（
ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），７．６８−７．６１（ｍ，３Ｈ
），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．
３２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２ ５ Ｈ２０Ｎ２ＯＢｒ２・Ｃ２Ｆ３ＯＯＨ：Ｃ，５０．８０；Ｈ，３．３２；Ｎ，
４．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．８４；Ｈ，３．４０；Ｎ，４．５１．
【０５６３】 実施例Ｓ−６：Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−イ
ソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５６４】
【化１５５】
【０５６５】 実施例Ｓ−６は、（ｆ）の過程でアニリンの代りに２−アミノ−４，６−ジメチ
ルピリジンを使用する以外は、実施例Ｓ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（
ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７
３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３
４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２
．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃ
ａｌｃｄ ｆｏｒＣ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ・２Ｃ２Ｆ３ＯＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，
５６．３１；Ｈ，４．２４；Ｎ，６．７９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．１６；Ｈ，
４．１７；Ｎ，６．７５．
【０５６６】 実施例Ｓ−７：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチ
ル−フェニル）−５−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５６７】
【化１５６】
【０５６８】 実施例Ｓ−７は、（ｃ）の過程で３−ヨード安息香酸エチルの代りに２−クロロ
−４−フルオロ−５−ブロモ安息香酸エチルを使用し、また、（ｆ）の過程でア
ニリンの代りに４−イソプロピル−３−メチルアニリンを使用する以外は、実施
例Ｓ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（
ｓ，１Ｈ），），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７
．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７．１７Ｈｚ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），７．３３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１
６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，
３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２ ６ ＣｌＦＮ２Ｏ：Ｃ，７２．９５；Ｈ，５．６９；Ｎ，６．０８．Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ，７２．７０；Ｈ，５．７６；Ｎ，６．０３．
【０５６９】 実施例Ｓ−８：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フ
ェニル）−５−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５７０】
【化１５７】
【０５７１】 実施例Ｓ−８は、（ｃ）の過程で３−ヨード安息香酸エチルの代りにメチル２，
４−ジフルオロ−５−ブロモ安息香酸を使用し、また、（ｆ）の過程でアニリン
の代りに４−イソプロピル−３−メチルアニリンを使用する以外は、実施例Ｓ−
１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３２（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１０−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２
４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ
），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．
３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ４４５［Ｍ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ
：Ｃ，７５．６６；Ｈ，５．９０；Ｎ，６．３０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．４２
；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．２２．
【０５７２】 実施例Ｔ−１：２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル
）−５−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５７３】
【化１５８】
【０５７４】 （ａ）４−イソプロピル−３−メチルアニリンと４−ブロモ−２−フルオロ安息
香酸から合成した５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メ
チル−フェニル）−ベンズアミド（Ｔ−１ａ）は、１−エチル−３−（３’−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの代りに、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ
−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用すること以外は、実施例Ｓ−
１の（ｆ）の過程の３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−フェニ
ル−ベンズアミドと同様に合成した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７
．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．
４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，
Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５７５】 （ｂ）２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５−
イソキノリン−４−イルエチニル−ベンズアミド（Ｔ−１ｂ）は、３−ヨード安
息香酸エチルを使用する代りに、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプ
ロピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（Ｔ−１ａ）を使用すること以
外は、実施例Ｓ−１の（ｃ）の過程の３−イソキノリン−４−イルエチニル−安
息香酸エチル（Ｓ−１ｃ）と同様に合成した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０８（
ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｍ
，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７
．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５
（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（
ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５７６】 （ｃ）２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５−
（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド（Ｔ−１）は、実施例
Ｓ−１の（ｄ）における３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）安息香酸
エチルエステル（Ｓ−１ｄ）の合成方法と同様にして合成した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３７（
ｍ，１Ｈ），），８．２９（ｓ，１Ｈ）８．０５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．
７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０
７（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏ
ｒＣ２８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ：Ｃ，７８．８５；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．５７．Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，７８．９１；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．３９．
【０５７７】 実施例Ｕ−１：Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（２−ピリジン
−３−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
【０５７８】
【化１５９】
【０５７９】 （ａ）２−メチル−キノリン−６−イルアミン（メイブリッジ，８３６ｍｇ，５
．２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とトリエチルアミン（０．７４ｍＬ，５．２９ｍ
ｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、
３−クロロメチル−ベンゾイルクロリド（アルドリッチ，０．７５ｍＬ，５．２
９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）で処理した。黄褐色のスラリーが３０分以内に生成し
た。１．０時間後、ＴＬＣ（４％メタノール／クロロホルム）に２−メチル−キ
ノリン−６−イルアミン（Ｒｆ０．４）は現れず、Ｒｆ０．６に新しいスポット
を得た。５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、水層
を１０％イソプロパノール／クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、黄色の
固体を得た（１．３１ｇ）。生成物はジエチルエーテルで洗浄し、３−クロロメ
チル−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ベンズアミド（Ｕ−１ａ）を
黄色い固体で得た（１．２８ｇ，７８％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．８ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（４％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ
，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），８．０７−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６９（ｍ，１
Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□１６５．８，１５８．０，１４４．２，１３８．４
，１３６．６，１３６．５，１３５．４，１３２．５，１２９．３，１２８．４
，１２７．９，１２６．７，１２４．６，１２３．０，１１７．０，１１６．８
，４６．０，２４．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８０】 （ｂ）３−クロロメチル−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ベンズア
ミド（Ｕ−１ａ）（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトン（２
５０ｍＬ）溶液を５５℃まで加熱し、ヨウ化ナトリウム（３．２ｇ，１５０ｍｍ
ｏｌ，１３ｅｑ）で処理した。２時間後、ＨＰＬＣで開始物質は見られず、得ら
れた黄色の溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で処理し
、水層はクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリ
ウム（１００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、減圧濃縮して３−ヨードメチル−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−
イル）−ベンズアミド（Ｕ−１ｂ）を黄色の固体で得た（６１５ｍｇ，９６％）
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．６ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２（ｓ
，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．１２−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１
Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８１】 （ｃ）３−ヨードメチル−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ベンズア
ミド（Ｕ−１ｂ）（５６５ｍｇ，１．４ｍｇ，１．０ｅｑ）のアセトン（１４０
ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１．８０ｇ，７．０ｍｍｏｌ，５．０
ｅｑ）で処理し、５５℃まで加熱して、黄色の溶液を得た。１８時間後、得られ
たスラリーにはＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）上で開始物質（Ｒｆ０
．５）は見られず、Ｒｆ０．０−０．３の生成物のみを得た。溶媒は、減圧下で
除去し、得られた固体は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４×２５ｍＬ）
で洗浄し、Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［（トリフェニルホ
スファニル）−メチル］ベンズアミドヨージド（Ｕ−１ｃ）を黄色の固体で得た
（８０９ｍｇ，８７％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．４ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０−０．３（５％メタノ
ール／クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．
２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５−７
．７１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，１３Ｈ），７．２７−７．２１
（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０５８２】 （ｄ）Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［（トリフェニルホスフ
ァニル）−メチル］−ベンズアミドヨージド（Ｕ−１ｃ）（６００ｍｇ，０．９
０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０ＭＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ，
１．９ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）で処理し、暗い橙色の溶液を得た。その溶液を−
７８℃で３０分置き、ピリジン−３−カルバルデヒド（９３μＬ，０．９９ｍｍ
ｏｌ，１．１ｅｑ）で処理した。橙色の混合物を２時間以上かけて−３０℃まで
徐々に昇温し、冷却バスからはずし、室温で１時間攪拌した。反応を水（１００
ｍＬ）を加えて終了し、水層はクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有
機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧
濃縮し、黒色の油状物質を得た（７００ｍｇ）。粗生成物は、溶離液として３−
４％メタノール／クロロホルムを使用して、シリカゲルラジアルクロマトグラフ
ィーで精製し、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（
２−ピリジン−３−イル−ビニル）−ベンズアミド（Ｕ−１ｄ）を白色固体で得
た（５９ｍｇ，１８％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．３ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５％メタノール／ク
ロロホルム）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ
，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ），７．９１−７．８
８（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．８，８．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．７８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０
．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．１１；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ
，７８．０８；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．２５．
【０５８３】 （ｄ）ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（２−ピリ
ジン−３−イル−ビニル）−ベンズアミド（Ｕ−１ｄ）（４４ｍｇ，０．１２ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を５％パラジウム−炭素と共に水素（４０
ｐｓｉ）下で２４時間激しく振とうした。触媒を濾過により取り除き、減圧下で
濃縮して透明の油状物質を得た（５０ｍｇ）。粗生成物は、２−４％メタノール
／ジクロロメタンを使用して、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し
、透明の油状物質を得た。その油状物質は、エタノールに溶解し、０．１ｍＬの
濃塩酸で処理した。溶媒は、減圧下で除去し、Ｎ−（２−メチル−キノリン−６
−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩（Ｕ
−１）を白色固体で得た（３５ｍｇ，６６％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１２．４ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋Ｄ２Ｏ）δ（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８２
−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ
），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９８−７．８９（ｍ，４Ｈ）
，７．５３−７．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ
（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ１６６．９，１５６．６，１４６．
１，１４４．８，１４１．８，１４１．３，１４１．１，１４０．２，１３９．
１，１３５．０，１４４．４，１３２．８，１２９．１，１２８．５，１２８．
２，１２７．６，１２７．０，１２６．１、１２４．３，１２１．４．１１７，
３５．７，３３．５，２０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：
Ｃ，６４．６６；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．４３；Ｃｌ，１５．９１．Ｆｏｕｎｄ
：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．１０；Ｃｌ，１５．６２．
【０５８４】 実施例Ｕ−２：Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（２−
ピリジン−３−イル−エチル）−ベンズアミド
【０５８５】
【化１６０】
【０５８６】 実施例Ｕ−２は、（ａ）の過程で６−アミノ−２−メチルキノリンの代りに３−
メチル−４−イソプロピルアニリンを使用する以外は、実施例Ｕ−１と同様の方
法で実施した。 ｍｐ １４３−１４４℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．７ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．４（２％メタノール／ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１
Ｈ，＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２８（
ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１２−３．０３（ｍ
，１Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２４Ｈ２６Ｎ２ Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５９．２１２３，ｆｏｕｎｄ３５９．２１１７．
【０５８７】 実施例Ｖ−１：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニルメチル］フェニル｝−（３−ブロモ−４−メチル）ベンズア
ミド
【０５８８】
【化１６１】
【０５８９】 （ａ）３−アミノベンジルアルコール（１２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ
−４−メチル安息香酸（２１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、Ｏ−（７−アザベンゾト
リアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の５ｍＬＤＭＦ溶
液に０．１４ｍＬのトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０
℃で1時間攪拌した。溶液を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製
し、３−ブロモ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル）フェニル］−４−メチルベンズ
アミド（Ｖ−１ａ）を得た（３１０ｍｇ，９６％）。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．
９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１
Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
，２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９０】 （ｂ）３−ブロモ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル］フェニル］−４−メチルベン
ズアミド（Ｖ−１ａ）（３１０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル５ｍＬ
を加え、反応混合物を１５分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに通した。濾物と洗浄液を混合し、溶媒を除
去し、３−ブロモ−Ｎ−［３−クロロメチル）フェニル］−４−メチルベンズア
ミド（Ｖ−１ｂ）を得た（２１７ｍｇ，６６％）。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．
３０（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２−７．４９
（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ）
，２．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０５９１】 （ｃ）９７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ−［３
，４−ｄ］ピリミジンの２ｍＬＤＭＦ溶液に、炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ）
と２１７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−［３−クロロメチル）フ
ェニル］−４−メチルベンズアミド（Ｖ−１ｂ）を加えた。反応混合物を５０℃
で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣に水を加えた。得られた固体を濾過し、
水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的とするＮ
−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファニ
ルメチル］フェニル｝−（３−ブロモ−４−メチル）ベンズアミド（Ｖ−１）を
得た（８５ｍｇ，３０％）。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１４（ｓ，１Ｈ），１０
．３１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），７．９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５０，７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７３
（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）：ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
【０５９２】 実施例Ｖ−２：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニルメチル］フェニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンズアミド
【０５９３】
【化１６２】
【０５９４】 実施例Ｖ−２は、（ａ）の過程で３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代りに３，
５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を使用する以外は、実施例Ｖ−１と同
様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），１０
．６０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３１
（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ
）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９５】 実施例Ｖ−３：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）
ベンズアミド
【０５９６】
【化１６３】
【０５９７】 実施例Ｖ−３は、（ａ）の過程で３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代りに４−
ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を使用する以外は、実施例Ｖ−１と同様の方
法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），９．
９３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（
ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２
Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），４
．６６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４０８［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０５９８】 実施例Ｖ−４：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−（４−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチル
）ベンズアミド
【０５９９】
【化１６４】
【０６００】 実施例Ｖ−４は、（ａ）の過程で３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代りに３−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を使用する以外は、実施例Ｖ−１と同様の
方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），９．
９１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（
ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５
３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），７．０１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．
５２（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ
］＋．
【０６０１】 実施例Ｖ−５：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−４−ｔ−ブチルベンズアミド
【０６０２】
【化１６５】
【０６０３】 実施例Ｖ−５は、（ａ）の過程で３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代りに４−
ｔ−ブチル安息香酸を使用する以外は、実施例Ｖ−１と同様の方法で実施した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｓ，１Ｈ），１０
．０２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５０，７．９Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
４．６８（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４１８［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０６０４】 実施例Ｖ−６：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−（４−フェノキシ）ベンズアミド
【０６０５】
【化１６６】
【０６０６】 （ａ）３−アミノベンジルアルコール（１．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）に２０ｍＬ
の塩化チオニルを加え、室温で攪拌し、反応させ、５分以内に黄色の固体を得た
。反応が完結したのをＴＬＣで確認し、過剰の塩化チオニルを減圧で除去し、３
−アミノベンジルクロライドの塩酸塩（Ｖ−６ａ）を得た。４−メルカプト−ピ
ラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）溶液に、４．６ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｍｏｌ）を加え
、引き続いて、３−アミノベンジルクロライド （Ｖ−６ａ）の塩酸塩を加え、
反応混合液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−［（１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］アニリ
ン（Ｖ−６ｂ）を、結晶として得た（１．１ｇ，４２％）。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），８．
７９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０
，８．３Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６４（ｓ，２Ｈ
）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０７】 （ｂ）６４．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］アニリン（Ｖ−６ｂ）と５
３．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−フェノキシ安息香酸のＤＭＦ（２ｍＬ）
溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフホスフェート（ＨＡＴＵ，９５ｍｇ，
０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）
を加えた。通常の水性の後処理の後、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−（４−フェノ
キシ）ベンズアミド（Ｖ−６）をシリカゲルクロマトグラフィーにより得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１０（ｓ，１Ｈ），１０
．１９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０，８．３Ｈｚ），７．
３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
，７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．７
０（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０８】 実施例 Ｖ−６ｃ 異なるアミン、アミンテンプレート、ＨＡＴＵ、及びトリエチルアミンの０．１
Ｍ 溶液を無水ＤＭＦ中で調製した。８×１１本の培養チューブ（１０×７５ｍ
Ｌ）の列のそれぞれに、１０５μＬ（０．０１０５）の異なる酸を加えた。此れ
に１００μＬ（０．０１ｍｍｏｌ）のアミン溶液と１０５μＬ（０．０１０５ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液を加え、引き続いて１０５μＬ（０．０１０５
ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロフホスフェートを加えた。反応
混合液はリキッドハンドラーを用いて、１ｍＬ溶液の９６−ウェルプレートに移
した。溶媒はＳｐｅｅｄ Ｖａｃ（商品名）を用いて除去し、粗製生成物はＤＭ
ＳＯに再溶解させ、１０ｍＭの最終的に理論濃度を得た。
【０６０９】 実施例 Ｖ−６ｄ： 上述の実施例Ｖ−６ｃで記載した一般的な方法によって、次の化合物を作成した
。
【０６１０】
【化１６７】
【０６１１】
【化１６８】
【０６１２】
【化１６９】
【０６１３】
【化１７０】
【０６１４】
【化１７１】
【０６１５】
【化１７２】
【０６１６】 実施例Ｖ−７：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［３，５−ビス−（トリフル
オロメチル）フェニル］ウレア
【０６１７】
【化１７３】
【０６１８】 （ａ）６４．５ｍｇの３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニル）メチル］アニリン（Ｖ−６ｂ，０．２５ｍｍｏｌ）と３，
５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（６１．２ｍｇ，０
．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２０ｍｇのＮａＨＣＯ３を加え、
５０℃で１時間攪拌して反応させた。通常の水を使用した後処理ののち、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］−ピリミジン−４−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［３，５
−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（Ｖ−７）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０９（ｓ，１Ｈ），９．
３４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２９（
ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．３Ｈｚ），７
．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ
／ｚ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１９】 実施例Ｖ−７ａ アミンテンプレートであるＨＡＴＵとイソシアネートを無水ＤＭＦ中に加えて０
．１Ｍ溶液を調製した。８行１１列に並んだ培養管（１０×７５ｍｍ）のそれぞ
れにアミン溶液１００μＬ（０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。これに１００μＬの
異なるイソシアネートの溶液を加え、引き続いて１０ｍｇの炭酸ナトリウムを加
えた。反応溶液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合液をリキッドハンドラーを
使って、１ｍＬ容量の９６個のウェルを持つプレートに移した。溶媒はスピード
バック（商品名）を使って除去し、粗製の反応混合液はＤＭＳＯに再溶解させ最
終的に理論濃度１０ｍＭの溶液を得た。
【０６２０】 実施例Ｖ−７ｂ 上記の実施例Ｖ−７ａに記載の一般的な方法を使って、下記の化合物を作成した
。
【０６２１】
【化１７４】
【０６２２】
【化１７５】
【０６２３】 実施例Ｖ−８：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）ウレ
ア
【０６２４】
【化１７６】
【０６２５】 実施例Ｖ−８は、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネー
トに代えて３−ピリジルイソシアネートを用いる以外は実施例Ｖ−７と同様の方
法で調製した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．１２ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．８４（ｍ，３Ｈ），８．５９（
ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ）７．２１−７．３８（ｍ，３Ｈ）
，７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭ
Ｓｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２６】 実施例Ｖ−９：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（３，５−ジ−ｔ−ブチル）
ベンズアミド
【０６２７】
【化１７７】
【０６２８】 実施例Ｖ−９は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えて３，５−
ジ−（ｔ−ブチル）安息香酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で調製し
た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．１６ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ
），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７
．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．６０，７．９Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，４．７０（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４７４
［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２９】 実施例Ｖ−１０：３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−ベ
ンズアミド
【０６３０】
【化１７８】
【０６３１】 実施例Ｖ−１０は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えて３−ブ
ロモ−４−ヒドロキシ安息香酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で調製
した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．
７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ
），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
７，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６９（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４５６［Ｍ
＋Ｈ］＋．
【０６３２】 実施例Ｖ−１１：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−
４−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−キノリン−６−カルボキシアミド
【０６３３】
【化１７９】
【０６３４】 実施例Ｖ−１１は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えてキノリ
ン−６−カルボン酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で調製した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），１０
．５３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ），８．
８０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
．９，８．７Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（ｓ，
１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５，８．４Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），７
．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．
７２（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３５】 実施例Ｖ−１２：５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
−ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−インドール−２−
カルボキシアミド
【０６３６】
【化１８０】
【０６３７】 実施例Ｖ−１２は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えて５−フ
ルオロインドール−２−カルボン酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で
調製した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），１１
．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３
０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，４．６０Ｈｚ
），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５，８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５−７．１
２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
【０６３８】 実施例Ｖ−１３：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−
４−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−インドール−２−カルボキシアミ
ド
【０６３９】
【化１８１】
【０６４０】 実施例Ｖ−１３は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えてインド
ール−６−カルボン酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で調製した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１２（ｓ，１Ｈ），１１
．４５（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３
１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７
．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ），７．３０−６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣ
ＩＭＳｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４１】 実施例Ｖ−１４： 以下の化合物は、異なる酸と異なるアミンを用いる以外は実施例Ｖ−６ｃに記載
の一般的な方法を使って作成した。得られた化合物は下記に記した（式中におい
て、簡便のため、及び、従来から理解されているように、それぞれの炭素及び／
又は窒素原子について全ての水素原子を記述しているわけではない）。
【０６４２】
【化１８２】
【０６４３】
【化１８３】
【０６４４】
【化１８４】
【０６４５】 実施例Ｖ−１５：（Ｒ／Ｓ）−２−（メチルフェニル）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）メチル］フェニル
｝ブタンアミド
【０６４６】
【化１８５】
【０６４７】 実施例Ｖ−１５は、工程（ｂ）において４−フェノキシ安息香酸に代えて３−（
ｏ−トルイル）−酪酸を用いる以外は実施例Ｖ−６と同様の方法で調製した。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０８（ｓ，１Ｈ），９．
９５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（
ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），７．４０−
７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８，８．３１Ｈｚ），７．２５−７．２０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４，７．９３Ｈｚ），７．１６−７．０９（ｍ，４Ｈ），
４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４８，５．
６７Ｈｚ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６
３−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１８，７
．３７Ｈｚ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４８】 実施例Ｗ−１：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［５−（６−メト
キシ−ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ−３−イルメチルスルファ
ニル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０６４９】
【化１８６】
【０６５０】 （ａ）無水酢酸（５．０ｍＬ）中の３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−安息香酸
（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を濃硫酸（０．０３ｍＬ，０．５ｍ
ｍｏｌ，０．１ｅｑ）で処理した。透明な反応混合物を９０℃に加温した。１８
時間後、得られた黒色溶液を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）で
処理した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層の抽出液
を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、茶色の固体（１．２ｇ）を得た。１
０〜２０％酢酸エチル／シクロヘキサンに０．１％の酢酸を加えた溶離液を用い
、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにて粗製生成物を精製し、４−アセト
キシ−３−ｔ−ブチル−安息香酸（Ｗ−１ａ）を白色固体（３０９ｍｇ，２６％
）として得た。 ｍｐ １２３〜１２５℃，；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（２０％酢酸エチル／シクロ
ヘキサンに０．１％の酢酸を加えた液を使用）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，１７
８９，１７６６ｃｍ−１ １ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（Ｓ，９Ｈ）．
【０６５１】 （ｂ）アセトン（５ｍＬ）中に３−メルカプトアニリン（１．００ｍＬ，９．４
２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド及び炭酸
セシウム（６．１２ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を混合したスラリーを１８時間攪
拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２×
５０ｍＬ）間に分配させ、有機層は乾燥状態になるまで濃縮し、琥珀色の油状液
体を得た。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用い、シリカゲルク
ロマトグラフィーによる精製を行って、１．５７ｇ（５６％）の２−（３−アミ
ノフェニルスルファニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｗ−１
ｂ）を無色透明液体として得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５．８５ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）
δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４−
６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８２（ｓ
，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０６５２】 （ｃ）ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（３−アミノフェニルスルファニル）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｗ−１ｂ，０．２４ｇ，０．８１
ｍｍｏｌ）に、０・１８ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ−３−ｔ−ブ
チル−安息香酸（Ｗ−１ａ）とＥＤＣ（０．１８ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え
た。１８時間後、反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶
液（２×２０ｍＬ）間に分配させ、１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機
層は硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色の油状液体を得た。溶離液としてヘキサン／
酢酸エチル（１：１）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行っ
て、０．３１ｇ（８６％）の４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［（
メトキシ−メチル−カルバモイル）メチルスルファニル］−フェニル｝ベンズア
ミド（Ｗ−１ｃ）を無色液体として得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．６５ｍｉｎ．； １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３ ）δ８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７
．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２
．１Ｈｚ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ
），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．８３
（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，
３ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）． ＬＣＥＳＩ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋ ）：４４５、Ｆｏｕｎｄ：４４５
【０６５３】 （ｄ）０．３０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ
−｛３−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）メチルスルファニル］−フェニ
ル｝ベンズアミド（Ｗ−１ｃ）のメタノール／アセトン／水（１：５：１）（７
ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合液を室温で１時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）と酢酸エチル
（３０ｍＬ）間に分配させた。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色の油状液
体を得た。ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で摩砕して、０．２２ｇ（８１％）
の３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メトキシ−メチル−カルバ
モイル）−メチルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（Ｗ−１ｄ）を白
色固体として得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１２ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）
δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８
５（ｄｄ，１Ｈ），Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，７．８Ｈ
ｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３
．９５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＥＳ
Ｉ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：４
０３，Ｆｏｕｎｄ：４０３．
【０６５４】 （ｅ）−７８℃の０．２４ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のＮ−（６−メトキシ−ピリ
ジン−３−イル）−チオアセトアミドの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．３２
ｍＬ（２．６４ｍｍｏｌ）のＬＤＡ（２．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を滴下して加え
た。反応混合液を−７８℃で０．２５時間、０℃に温めて１時間、さらに−７８
℃に再冷却してそれぞれ攪拌した。得られた溶液を５分間かけて、ＴＨＦ５ｍＬ
中の３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メトキシ−メチル−カル
バモイル）−メチルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（０．１７ｇ，
０．４１ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。０℃で１時間後、メタノール／酢酸（０
．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の溶液を用いて反応を終了し、酢酸エチル（３０ｍＬ）
と飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）間に分配させた。有機層を濃縮して
、黄色の油状液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液； １：１
ヘキサン／酢酸エチル）による精製を行って、０．２２ｇ（９６％）の３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ルチオカルバモイル）−２−オキソ−プロピルスルファニル］−フェニル｝−ベ
ンズアミド（Ｗ−１ｅ）を淡黄色の泡状体として得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．１２ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３ ）δ８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．
８６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７
．１５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６８（ｍ，２Ｈ）．３．９４（ｓ，３Ｈ）
，３．８９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ）．１．３６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ
ＥＳＩ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒＣ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋ ：５２４，Ｆｏｕｎｄ：５２４．
【０６５５】 （ｆ）０．１８ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ
−｛３−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルチオカルバモイル）−２−
オキソ−プロピルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（Ｗ−１ｅ）のエ
タノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）と酢酸（０．０２５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応
溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（溶離液として４：１ ヘキサン：酢
酸エチルを用いた）にて精製し、０．１１ｇ（６２％）の３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−
２Ｈ−ピラゾロ−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（
Ｗ−１）を得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１３．６５ｍｉｎ．； １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７
．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．
４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５
（ｄ，１ＨＪ＝８．７Ｈｚ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），
４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＥ
ＳＩ：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）：
５０４，Ｆｏｕｎｄ：５０４．Ａｈａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２９ Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．
２４．Ｆｏｕｎｄ Ｃ，６１．７８；Ｈ，５．６７；Ｎ，１３．１６．
【０６５６】 実施例Ｗ−２：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−（ピリジン−３−
イルメチルスルファニル）−フェニル｝−ベンズアミド
【０６５７】
【化１８７】
【０６５８】 実施例Ｗ−２は、工程（ｂ）において２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
アセトアミドに代えて３−ピコリルクロライド塩酸塩を用いる以外は実施例Ｗ−
１中の、中間体である３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メトキ
シ−メチル−カルバモイル）−メチルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミ
ド（Ｗ−１ｄ）の調製で述べた方法と同様の方法で調製した。 ｍｐ ９５〜１００℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．０ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．５（５％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ），
８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．８８（ｓ
，１Ｈ），７．８４−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ），７．４０，７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２（ｓ，２Ｈ），１．４
６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｈａｌ．ｃａｌ
ｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．５ＭＴＢＥ：Ｃ，７２．６３；
Ｈ，７．１６；Ｎ，６．２２；Ｓ，７．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．４０；Ｈ
，６．８６；Ｎ，６．４４；Ｓ，７．１７．
【０６５９】 実施例Ｗ−３：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−（イソキノリン−
４−イルメチルスルファニル）−フェニル｝−ベンズアミド
【０６６０】
【化１８８】
【０６６１】 実施例Ｋ−２中に記載の塩酸塩として単離される実施例Ｗ−３は、工程（ｂ）に
おいて２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドに代えて４−クロ
ロメチルイソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）を用いる以外は実施例Ｗ−１中の、中
間体である３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（メトキシ−メチル
−カルバモイル）−メチルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（Ｗ−１
ｄ）の調製で述べた方法と同様の方法で調製した。 ｍｐ ２０５〜２１０℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．２ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒ
ｆ＝０．４（５％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ
），９．８ｌ（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．５９（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（
ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．
０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋． Ａｎａｌ． ｃａｌｃ’ｄ
ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ・ＨＣ１・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．４５；
Ｈ，５．７８；Ｎ，５．７４３；Ｓ，６．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．２０；
Ｈ，６．２３；Ｎ，５．３７；Ｓ，６．１３．
【０６６２】 実施例Ｘ−１：Ｎ−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェ
ニル］−３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【０６６３】
【化１８９】
【０６６４】 （ａ）０℃の１５６ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の３−アミノフェノールのＤＭＦ
溶液に、鉱油中の１１５ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム分散液を
加えた。４５分後、ＤＭＦ中の３８０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−
３−クロロメチルピリジン塩酸塩（Ｘ−１ａ）（これは、実施例Ｋ−１の工程（
ｃ）に記載の方法により、５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（Ｈ
ａｍｅｌ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２８６６−２８
７５（１９９７）から調製した）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで３
時間かけて加温し、ＭＴＢＥと飽和塩化アンモニウム間に分配した。有機層はブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。４０％酢
酸エチル／シクロヘキサン溶液中に０〜１％までメタノールの濃度を変えたもの
を溶離液として用いたラジアルクロマトグラフィーにて残渣を精製し、３１８ｍ
ｇの３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）アニリン（Ｘ−１ｂ）を
透明液体として得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１７−６．２２（
ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６５】 （ｂ）２８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル
メトキシ）アニリン（Ｘ−１ｂ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３２６
ｍｇの３−ｔ−ブチル−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニロキシ）−ベンゾイ
ルクロライド（Ｘ−１ｃ； Ｔｒｏｖａ， Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，３６，５８０−５９０（１９９３））及びトリエチルアミン（０
．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた透明溶液を１８時間
室温で攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を５％炭酸カルシウム（１
００ｍＬ）で処理し、１０％イソプロパノール／クロロホルム溶液（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。集めた有機層の抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、灰白色の固体（
５６９ｍｇ）を得た。１〜２％メタノール／ジクロロメタン溶液を溶離液として
用い、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにて粗製生成物を精製し、Ｎ−［
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−ｔ−ブチ
ル−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニロキシ）−ベンズアミド（Ｘ−１ｄ）
を白色固体（４５６ｍｇ，８０％）として得た。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝２０．６ｍｉｎ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（４％メタノール ／
ジクロロメタン溶液を使用）； １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
，７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，
１．６Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，
９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９／５７１［Ｍ＋Ｈ
］＋．
【０６６６】 （ｃ）０℃の１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（５−ブロモ−ピリ
ジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−ｔ−ブチル−４−（ｔ−ブチル−
ジメチル−シラニロキシ）−ベンズアミド（Ｘ−１ｄ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液
に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ１．０Ｍ溶液（０．２７ｍＬ，０
．２７ｍｍｏｌ）を加えた。かすかに黄色の反応混合物を数時間かけて室温まで
温めた後、更に１５時間攪拌した。濁った反応混合物を減圧下で濃縮し、透明な
油状液体を得た。２〜４％メタノール／ジクロロメタン溶液を溶離液として用い
、シリカゲルラジアルクロマトグラフィーにて粗製生成物を精製し、Ｎ−［３−
（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ−ベンズアミド（Ｘ−１ａ）を白色固体（７５ｍｇ，９１％）と
して得た。 ｍｐ １０５−１１１℃；ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝
０．４（４％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），
８．７４−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７
．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２
．２Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０−７．３７（ｍ
，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ），５．２０（
ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１６６．１，１５９．５，１５８．４，１５０．１，１４７．９，１４１
．２，１３８．３，１３５．４，１３５．３，１２９．７，１２７．２，１２７
．１，１２５．４，１２０．５，１１５．９，１１３．５，１０９．９，１０７
．２，６６．３，３４．８，２９．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５／４５７［
Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３：Ｃ，
６０．６７；Ｈ，５．０９；Ｂｒ，１７．５５；Ｎ，６．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ
，６０．６３；Ｈ，５．２４；Ｂｒ，１７．６９；Ｎ，６．０１．
【０６６７】 実施例Ｘ−２：４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−
イルメトキシ）フェニル］−ベンズアミド
【０６６８】
【化１９０】
【０６６９】 実施例Ｘ−２は、実施例Ｘ−１・工程（ａ）に記載の方法により３−ピコリルク
ロライド塩酸塩と３−ヒドロキシアニリンから調製される３−（ピリジン−３−
イルメトキシ）アニリン（Ｘ−２ａ）と、実施例Ｗ−１・工程（ｃ）に記載の方
法により調製される４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル安息香酸（Ｗ−１ａ）から
調製した。 ｍｐ ５８〜６２℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．４ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝
０．３（４％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８
．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．
５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８１−６
．７８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３６
（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
’ｄ ｆｏｒＣ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．５３；Ｈ，６．
３５；Ｎ，６．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．８７：Ｈ，６．２８；Ｎ，６．５
９．
【０６７０】 実施例Ｘ−３：４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（イソキノリン−
４−イルメトキシ）フェニル］−ベンズアミド
【０６７１】
【化１９１】
【０６７２】 実施例Ｘ−３は、実施例Ｘ−１・工程（ａ）に記載の方法により４−クロロメチ
ルイソキノリン塩酸塩（Ｋ−１ｃ）と３−ヒドロキシアニリンから調製される３
−（イソキノリン−３−イルメトキシ）アニリンと、実施例Ｗ−１・工程（ｃ）
に記載の方法により調製される４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル安息香酸（Ｗ−
１ａ）から調製した。 ｍｐ ８３−８６℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．６ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝
０．３（１％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８
．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１−７．７３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３
Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎ
ａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．
７７；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．４６；Ｈ，６．３
８；Ｎ，５．８２．
【０６７３】 実施例Ｘ−４：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピリジン−３−
イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
【０６７４】
【化１９２】
【０６７５】 実施例Ｘ−４は、４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３
−イルメトキシ）フェニル］−ベンズアミド（Ｘ−２）から、実施例Ｗ−１・工
程（ｄ）に記載の方法と同様の方法により調製した。ｍｐ １０４−１０７℃
； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１５．６ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１％メタノー
ル／ジクロロメタン溶液を使用）； １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）
，８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７
．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７−６．７
４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ
（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．１，１５９．５，１５８．６，１４
９．５，１４９．４，１４１．２，１３６．０，１３５．４，１３３．０，１３
０．０，１２７．２，１２７．１，１２５．４，１２４．０，１１５．９，１１
３．３，１０９．９，１０７．２，６７．２，３４．５，２９．５；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ３７５［Ｍ−Ｈ］−． Ａｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５ＭＴＢＥ：Ｃ，
７２．８３；Ｈ，７．１９；Ｎ，６．６６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．６１；Ｈ，
７．１２；Ｎ，６．６６．
【０６７６】 実施例Ｘ−５：３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（イソキノリン−
４−イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
【０６７７】
【化１９３】
【０６７８】 実施例Ｘ−５は、４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（イソキノリン
−３−イルメトキシ）フェニル］−ベンズアミド（Ｘ−３）から、実施例Ｗ−１
・工程（ｄ）に記載の方法と同様の方法により調製した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．８ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（４％メタノール／
ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．
６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０−８．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．５９
（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），
１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２７Ｈ２６Ｎ２ Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋．４２７．２０２２，ｆｏｕｎｄ４２７．２０２０．
【０６７９】 実施例Ｙ−１：１−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルカルバモイ
ル］ピロリジン
【０６８０】
【化１９４】
【０６８１】 １００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−（ピリジン−３−イルメトキシ）アニリ
ン（Ｘ−２ａ）と０．０７６ｍＬ（０．５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのジ
クロロメタン（２ｍＬ）溶液をトリホスゲン（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に滴下して加えた。２０分後、ピロリジン（０．
０４２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ
）溶液を反応混合液に加えた。２時間後、ジクロロメタンと５％炭酸ナトリウム
水溶液間に分配した。有機層は水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。容量１：１の酢酸エチル：シクロヘキサン溶液中に０〜２％ま
でメタノールの濃度を変えたものを溶離液として用いたラジアルクロマトグラフ
ィーにて残渣を精製し、８１ｍｇ（５５％）の１−［３−（ピリジン−３−イル
）−フェニルカルバモイル］ピロリジン（Ｙ−１）を透明液体として得た。 ｍｐ １３８−１４０℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝９．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．３（５％メタノール／ジクロロメタン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８−
７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３４
（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１
Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１
．８３（ｍ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５８．
５，１５４．１，１４９．４，１４９．３，１４２．３，１３５．９，１３３．
１，１２９．４，１２３．９，１１２．４，１０８．０，１０６．３，６７．１
，４６．０，２５．４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２：Ｃ，６８．６７；Ｈ，６．４４；
Ｎ，１４．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．８９
．
【０６８２】 実施例Ｙ−２：４−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルカルバモイ
ル］モルフォリン
【０６８３】
【化１９５】
【０６８４】 実施例Ｙ−２は、ピロリジンの代わりにモルフォリンを使用する以外は、実施例
Ｙ−１に記載の方法と同様の方法により調製した。 ｍｐ ５８−６２℃ ； ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０
．３（５％メタノール／塩化メチレン溶液を使用）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．
００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６５−６．６３
（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）
，３．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１５７．７，１５５．０，１４３．８，１４１．９，１４１．１，
１３６．９，１２９．２，１２６．８，１１２．６，１０８．０，１０６．２，
６６．０，６５．４，４４．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．Ａ
ｎａｌ．ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒＣ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：
Ｃ，５７．４８；Ｈ，５．８５；Ｃｌ，９．９８；Ｎ，１１．８３．Ｆｏｕｎｄ
：Ｃ，５７．０５；Ｈ，５．８３；Ｃｌ，９．９９；Ｎ，１１．５０．
【０６８５】 実施例Ｚ−１：３−［｛６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シノリン
−４−イル｝スルファニルメチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【０６８６】
【化１９６】
【０６８７】 （ａ）実施例Ａ−１の（ａ）の過程と同様の合成方法で合成した、０．３０ｇ（
１．３３ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｚ−
１ａ）の６ｍＬエタノール溶液に０．２０ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のチオ尿素を
加え、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、１．０ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、８０℃で加熱し続けた。それからさらに２．５
時間後、反応を室温にまで冷却し、１０ｍＬの水を加えた。混合物を酢酸エチル
で抽出し、水層は、１Ｎ塩酸水溶液で中和し、再度酢酸エチルで抽出した。有機
層は、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣は、ヘキ
サンに１５％から３０％までの濃度勾配で酢酸エチルを混合した溶媒を溶離液と
して用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１７４ｍｇの３−（メルカ
プトメチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｚ−１ｂ）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７５（
ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０，（ｍ，
３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ）
．
【０６８８】 （ｂ）５０ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２
−メトキシエトキシ）シノリン（Ｚ−１ｃ）（ＰＣＴ出願ＷＯ９７／３４８７６
，ｐ．５１）と、４２．５ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）の３−（メルカプトメチ
ル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（Ｚ−１ｂ）の１．２ｍＬイソプロパノール溶
液に１２．３ｍｇの水酸化カリウムの１．２ｍＬエタノール溶液を加えた。混合
物を４５文分間で４０℃まで温め、室温にまで冷却した。沈殿物を濾過により収
集し、空気乾燥させ、４４．７ｍｇ（４７％）の３−［｛６−メトキシ−７−（
２−メトキシエトキシ）シノリン−４−イル｝スルファニルメチル］−Ｎ−フェ
ニル−ベンズアミド（Ｚ−１）を得た。１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．
１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６（
ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２
Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），
３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），ＭＳＥＳＩ（＋）：Ｍ＋Ｈ＋４
７６，Ｍ＋Ｎａ＋４９８，Ｍ＋Ｋ＋５１４．
【０６８９】 実施例ＡＡ−１：３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エ
チル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）
−ベンズアミド二塩酸塩
【０６９０】
【化１９７】
【０６９１】 （ａ）５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（アルドリッチ，２．０ｇ，１１
．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に無水酢
酸（３．０ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ，２．７ｅｑ）とトリエチルアミン（１．８
ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。３日後、溶媒を除去し、反応
混合物を酢酸エチルに溶解し、続いて、５％炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で
洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン
−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ａ）を白色固体で得た（２．５ｇ，１０
０％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝８．４ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（２％メタノール−ジ
クロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６２（
ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ），８．０６（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）
，２．０９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ）δ１６
９．８，１５１．４，１４８．８，１４０．８，１１５．３，１１３．５，２４
．２；ＭＳｍ／ｚ２１５／２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９２】 （ｂ）Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ａ）
（２．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，２０
．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、ヨウ化銅（I）（１５５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ
，０．０８ｅｑ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（２８６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ）、トリエチル−エチニル−シ
ラン（アルドリッチ，３．７ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加えた。
得られた赤色の溶液を２日間１１５℃まで加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ、
メチル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／酢酸エチルで抽出した。有機層は、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１０％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶
離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−トリエチ
ルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ｂ）をベ
ージュ色の固体で得た（１．２ｇ，４４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．８ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６
９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），２．
１０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．６８（ｑ，９
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９３】 （ｃ）Ｎ−（５−トリエチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセト
アミド（ＡＡ−１ｂ）（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のテトラヒド
ロフラン（４０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍＬ，１
．０Ｍ，４．０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の溶液を加えた。得られた琥珀色の溶液
を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物（１．１ｇ，
黄褐色）を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを用いてシリカゲルに通した。得ら
れた黄色の固体（１．０ｇ）は１０％ＭＴＢＥ−シクロヘキサンで洗浄し、Ｎ−
（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ｃ）を黄褐色
の固体で得た（４９１ｍｇ，８４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝７．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（３０％酢酸エチル−
シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６５
（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），４．２
９（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５
ＭＨｚ）δ１６９．５，１５１．６，１５０．８，１４１．０，１１３．６，１
１２．７，８２．６，８０．５，２３．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０６９４】 （ｄ）２−クロロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（ランカスター，１６．５
ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）と、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（アルドリッチ，２．５ｇ，１３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４６．３ｇ
，３３６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加えた。得られた赤色の溶液を９０℃まで２
４時間加熱した。粗生成物を氷水（１．７Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００
ｍＬ）で抽出した。有機層は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）
で希釈し、続いて、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過、減圧濃縮して、４−（ニトロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペ
ラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｄ）を橙色の固
体で得た（４３．６ｇ，１０４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．０ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．４６
−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．４８（
ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．４
３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋．
【０６９５】 （ｅ）４−（ニトロ−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カル
ボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｄ）（４３．６ｇ，１１６ｍｍｏ
ｌ）と１０％パラジウム−炭素（４．３ｇ）の酢酸エチル（１．２Ｌ）溶液に水
素（１ａｔｍ）を加えた。得られたスラリーを１８時間攪拌し、セライトで濾過
し、減圧下で濃縮して４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−３−トリフルオロメチルアニリン（ＡＡ−１ｅ）を黄色の固体で得た（
４０ｇ，９２％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１４．８ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（１０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．
７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．３
７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．６６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４１（ｓ
，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９６】 （ｆ）４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ト
リフルオロメチルアニリン（ＡＡ−１ｅ）（１０．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ，１
．０ｅｑ）と３−ヨード安息香酸（アルドリッチ，８．６ｇ，３４．８ｍｍｏｌ
，１．２ｅｑ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ
）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（６．７ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。得られた茶色の溶液
を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物は、１０％−２０％酢酸
エチル−シクロヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、４−（｛［１−（３−ヨード−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−
トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（ＡＡ−１ｆ）をベージュの固体で得た（１０．３ｇ，６２％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１９．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（３０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．５
３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ
），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．９９−７．９６（
ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９７】 （ｇ）４−［（｛１−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルエチニ
ル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｇ）は、３
−ヨード安息香酸エステルを使用する代りに、４−（｛［１−（３−ヨード−フ
ェニル）−メタノイル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｆ）を使用し、また
、４−エチニル−イソキノリン（Ｓ−１ｂ）を使用する代りに、Ｎ−（５−エチ
ニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ｃ）を使用する以外は、
実施例Ｓ−１の（ｃ）の過程の３−イソキノリン−４−イルエチニル安息香酸エ
チル（Ｓ−１ｃ）と同様の合成方法で合成した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１８．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２％メタノール−
ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．７１
（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ
，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．０１−７．
９６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ
，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０
８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９８】 （ｈ）４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル
）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フ
ェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｈ
）は、３−（イソキノリン−４−イルエチニル）安息香酸エチルを使用する代り
に、４−［（｛１−［３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルエチニル
）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］−
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｇ）を使用す
ること、また、還元を酢酸−メタノール−テトラヒドロフラン中４５ｐｓｉの水
素下で行ったこと以外は、実施例Ｓ−１の（ｄ）の過程の３−（２−イソキノリ
ン−４イルエチル）−安息香酸エチルエステル（Ｓ−１ｄ）と同様の合成方法で
合成した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（４％メタノール−
ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４０
（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），８
．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）
，２．９８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２（
Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９９】 （ｉ）３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ
−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズア
ミド二塩酸塩（ＡＡ−１）は、４−フルオロ−Ｎ−［４−｛ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル｝−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−（ピ
リジン−３−イル）メトキシベンズアミド（Ｒ−１３ａ）を使用する代りに、４
−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フェニル｝
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｈ）を使用
すること、また、脱保護反応をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸によって行
う代りに、エタノール中でＨＣｌによって実施したこと以外は、実施例Ｒ−１３
の（ｂ）の過程の４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ト
リフルオロメチルフェニル］−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミ
ド（Ｒ−１３）と同様の合成方法で合成した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（０．１％水酸化ア
ンモニウムを含む１５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），９
．２３（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８２（
ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ），３．１７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），
２．９７（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（
Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２ｘ２．０
ＨＣｌｘ１．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．５６；Ｃｌ
，１１．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．４４；Ｈ，５．５４：Ｎ，１１．１９：
Ｃｌ，１１．６２．
【０７００】 実施例ＡＡ−２：３−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−
Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベン
ズアミド二塩酸塩
【０７０１】
【化１９８】
【０７０２】 （ａ）４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル
）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フ
ェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｈ
）（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のエタノール（３ｍＬ）溶液
に、水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ，１．０Ｍ，２．８ｍｍｏｌ，１．８
ｅｑ）を加えた。透明の溶液を５５℃で１８時間加熱し、５０％飽和重炭酸ナト
リウム水溶液と酢酸エチルの混合物に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、０．１％の水酸化アンモニウムを含んだ３％メタ
ノール−クロロホルムを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フェニル｝
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−２ａ）を白色
固体で得た（５４ｍｇ，５９％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１７．０ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（０．１％水酸化ア
ンモニウムを含む５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．８２−７．
７６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４，−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
５．６３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．９２−２．７２（ｓ
，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０３】 （ｂ）３−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−
ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド二
塩酸塩（ＡＡ−２）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピ
リジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフ
ルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（ＡＡ−１ｈ）を使用する代りに、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アミ
ノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−
トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（ＡＡ−２ａ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の（ｉ）の過
程と同様の合成方法で合成した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１１．２ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１３．８９（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ
），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ）
，７．９５−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３
．１７（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），２．９４−２．９３（ｍ，２Ｈ）
，２．８８−２．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋ ．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏｘ２．０ＨＣｌ：Ｃ，５５
．３６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．９１；Ｃｌ，１３．０７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，
５５．１８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．６５；Ｃｌ，１３．２８．
【０７０４】 実施例ＢＢ−１：３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イ
ル）−エチル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−
フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
【０７０５】
【化１９９】
【０７０６】 （ａ）５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（ＢＢ−１ａ）（ラ
ンカスター，８．９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のエタノール（４５０
ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）二水和物（３２．３ｇ，１４３ｍｍｏｌ，３．５ｅ
ｑ）を加えた。得られた黄色のスラリーを６０℃で４時間加熱した。減圧下で溶
媒を除去し、粗反応混合物を１０％水酸化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで
抽出した。有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黒
色固体を得た（７．５ｇ）。粗生成物は、２％−７％メタノール／酢酸エチルを
溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュ）で精製し、５
−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（ＢＢ−１ｂ）を灰色の固体で得た（７
．０ｇ，９１％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．５ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（１％メタノール−酢
酸エチル）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．６０（ｓ
，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５ＭＨｚ
）δ１４７．４，１３４．０，１３１．９，１１９．１，１０６．４；ＭＳｍ／
ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０７】 （ｂ）丸底フラスコに５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（ＢＢ−１ｂ）
（４．６ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）と、オルトぎ酸トリエチル（５０ｍＬ）を入れ
た。得られた紫色のスラリーを１３０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下８５
℃で除去し、得られた茶色の油状物質をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、濃塩
酸（３０ｍＬ）で処理した。得られた茶色のスラリーは、９０℃で１時間加熱し
、減圧下で濃縮して、水（１００ｍＬ）で処理した。濃水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを９に調製し、水層は１０％イソプロピルアルコール−酢酸エチル（５×１０
０ｍＬ）で抽出した。有機層は、５％重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（ＢＢ−１ｃ）を茶色の固体で得た（４．５ｇ，９４％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ６．１ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ１３．３５，１２．９３（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８
．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ１９６／１９８（Ｍ−Ｈ）−．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ６ Ｈ４ＢｒＮ３：Ｃ，３６．３９；Ｈ，２．０４；Ｎ，２１．２２；Ｂｒ，４０．
３５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．２１；Ｈ，２．０９；Ｎ，２１．１１；Ｂｒ，４
０．２８．
【０７０８】 （ｃ）６−トリエチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（ＢＢ−１ｄ）は、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
（ＡＡ−１ａ）の代りに６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（
ＢＢ−１ｃ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｂ）と同様の方法
で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １４．８ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（５％メタノール−
ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１３．３４
，１２．８８（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１
Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．０３（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
０．７０（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ
）＋．
【０７０９】 （ｄ）６−トリエチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（ＢＢ−１ｄ）（１．４ｇ，５．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（３
０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ，１０Ｍ，２２ｍｍｏｌ
，４．０ｅｑ）を加えた。得られた茶色の溶液を４０℃で２４時間加熱した。反
応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に加え、水層は、１０％イ
ソプロピルアルコール−クロロホルムで抽出した。有機層は、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た（１．
３ｇ）。粗生成物は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン（２
：１）で洗浄し、６−エチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＢ
−１ｅ）を黄色の固体で得た（７５０ｍｇ，９７％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（０．１％水酸化アン
モニウムを含む５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１３．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８
．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，
１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１０】 （ｅ）４−［（｛１−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イ
ルエチニル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）トリフルオロメチル−フェ
ニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ−１ｆ）
は、Ｎ−（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ｃ）
の代りに６−エチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＢ−１ｅ）
を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｇ）と同様の方法で実施した。
ＨＰＬＣ Ｒｔ １６．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（０．１％水酸化ア
ンモニウムを含む５％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１３．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）
，８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６−
８．１８（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７
．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
，７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８１（
ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５
９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１１】 （ｆ）４−｛［（１−｛３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
６−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］トリフルオロメチ
ル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ
−１ｇ）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３
−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチ
ル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ
−１ｇ）の代りに４−［（｛１−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−６−イルエチニル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロ
メチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
ＢＢ−１ｆ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｈ）と同様の方法
で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １５．４ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１２．９３，１２．５６（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）
，８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８
７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）
，３．１１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１２】 （ｇ）３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチ
ル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−ベンズアミド（ＢＢ−１）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルア
ミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］
−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（ＡＡ−１ｈ）の代りに４−｛［（１−｛３−［２−（３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル
）−アミノ］トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ−１ｇ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１
の過程（ｉ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １０．０ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．５４（ｓ，
１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．１８
（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９
５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏｘ２．
０ＨＣｌｘｌ．０Ｈ２Ｏｘ０．３ＣＨ２Ｃｌ２；Ｃ，５１．７０；Ｈ，４．８８
；Ｎ，１３．７６；Ｃｌ，１５．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．８６；Ｈ，４．
９５；Ｎ，１３．３２；Ｃｌ，１４．９８．
【０７１３】 実施例ＣＣ−１：５−｛２−［３−（ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチ
ル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−ニコチンアミド二塩酸塩
【０７１４】
【化２００】
【０７１５】 （ａ）５−トリエチルシラニルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（ＣＣ−１
ａ）は、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ａ
）の代りに５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステルを使用すること以外は、実施
例ＡＡ−１の過程（ｂ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ２０．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（２０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．
２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．７０（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０７１６】 （ｂ）５−エチニル−ニコチン酸メチルエステル（ＣＣ−１ｂ）は、Ｎ−（５−
トリエチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１
ｂ）の代りに５−トリエチルシラニルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（Ｃ
Ｃ−１ａ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｃ）と同様の方法で
実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ９．３ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．２（２０％酢酸エチル−
シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０６（
ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０７１７】 （ｃ）４−（｛２−［３−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルエチ
ニル）−フェニル］−２−オキソ−エチル｝−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｃ）は、Ｎ
−（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＡＡ−１ｃ）の代り
に５−エチニル−ニコチン酸メチルエステル（ＣＣ−１ｂ）を使用すること以外
は、実施例ＡＡ−１の過程（ｇ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １９．５ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３（３０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．５
８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２４（ｓ，
１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９−８．０３（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ
），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８２−２．７９
（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０７１８】 （ｄ）４−（｛２−［３−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルエチ
ニル）−フェニル］−２−オキソ−エチル｝−トリフルオロメチル−フェニル）
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｃ）（８４
６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のイソプロピルアルコール（９０ｍＬ）
溶液に水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ，１．０Ｍ，４．２ｍｍｏｌ，３．
０ｅｑ）を加えた。得られた透明の溶液を５０℃で５時間加熱した。減圧下で溶
媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、続いて、クエン酸ナトリウム水溶
液（０．５Ｍ，ｐＨ４．５）と食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して減圧濃縮し、４−（｛２−［３−（５−カルボキシ−ピリジン
−３−イルエチニル）−フェニル］−２−オキソ−エチル｝−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ
−１ｄ）を白色固体で得た（８００ｍｇ，９６％）。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
８．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．
８５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４
Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０７１９】 （ｅ）４−［（２−｛３−［２−（５−カルボキシ−ピリジン−３−イル）−エ
チル］−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−トリフルオロメチル−フェニル］
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｅ）は、４
−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フェニル｝
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｇ）の代り
に４−（｛２−［３−（５−カルボキシ−ピリジン−３−イルエチニル）−フェ
ニル］−２−オキソ−エチル｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｄ）を使用すること以外
は、実施例ＡＡ−１の過程（ｈ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝方法） Ｒｔ １６．４ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３
（０．１％酢酸を含む３％メタノール−ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），
８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０５
（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．
５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），３．０
１（ｓ，５Ｈ），２．７９（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ５９７（Ｍ−Ｈ）−．
【０７２０】 （ｆ）４−［（２−｛３−［２−（５−カルボキシ−ピリジン−３−イル）−エ
チル］−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−トリフルオロメチル−フェニル］
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｅ）（２５
０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン溶液（９ｍＬ）に１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ
）とＮ―ヒドロキシコハク酸イミド（４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ
）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。濁った反応混合物を１８時間攪拌し、
テフロンフィルター（孔径０．４５μｍ）を通し、次いで溶媒を減圧下で除去し
て白色半固体を得た（３４６ｍｇ）。粗生成物のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、
トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）と１，２−
ジアミノメタン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を最小量
の水に溶解したものを加えた。白色のスラリーを室温で４時間攪拌した。減圧下
で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、続いて、水と食塩水で洗浄し
た。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、黄色の固体を得た
（３６０ｍｇ）。粗生成物を、溶離液として３−９％メタノール／ジクロロメタ
ンを用いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、４−［（２−｛３
−［２−（５−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−
２−オキソ−エチル）−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｆ）を白色固体で得た（１５０ｍ
ｇ，６０％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １５．４ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（４％メタノール−
ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４５
（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１７−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ
，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）
，５．７６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．
８０（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０７２１】 （ｇ）５−（２−｛３−［２−（ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−
フェニル）−エタノイル］−フェニル｝−エチル）−ニコチンアミド二塩酸塩（
ＣＣ−１）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−
３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメ
チル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ
Ａ−１ｈ）の代りに４−［（２−｛３−［２−（５−カルバモイル−ピリジン−
３−イル）−エチル］−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−トリフルオロメチ
ル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ
−１ｆ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｉ）と同様の方法で実
施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ ９．７ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ
）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４９（ｓ
，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８
．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．
８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４
８−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｍ，８Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２６ Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２ｘ２．０ＨＣｌｘ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．８９；Ｈ，５．
０４；Ｎ，１２．０９；Ｃｌ，１２．２４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．９９；Ｈ，
５．１９；Ｎ，１１．４６；Ｃｌ，１１．７９．
【０７２２】 実施例ＣＣ−２：５−｛２−［３−（ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチ
ル−フェニルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−ニコチン酸メチルエステ
ル二塩酸塩
【０７２３】
【化２０１】
【０７２４】 （ａ）４−［（２−｛３−［２−（５−カルボキシ−ピリジン−３−イル）−エ
チル］−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−トリフルオロメチル−フェニル］
−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＣ−１ｅ）（１０
０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（４ｍＬ）およびトルエ
ン（４ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．４５ｍＬ，２．
０Ｍ，０．９０ｍｍｏｌ，５．３ｅｑ）の溶液を加えた。その淡黄色の溶液を１
８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、続い
て５％重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層は、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、透明の残渣を得た（１０５ｍｇ）。粗生成物を
、溶離液として２％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルラジアルク
ロマトグラフィーで精製し、４−｛［（１−｛３−［２−（５−メトキシカルボ
ニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］
−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（ＣＣ−２ａ）を白色固体で得た（７４ｍｇ，７１％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １８．１ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（０．１％酢酸を含
む３％メタノール−ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｍ
Ｈｚ）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８
．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１
Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ
．ｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
，１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２５】 （ｂ）５−｛２−［３−（ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−フェニ
ルカルバモイル）−フェニル］−エチル｝−ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩
（ＣＣ−２）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン
−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリフルオロ
メチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
ＡＡ−１ｈ）の代りに４−｛［（１−｛３−［２−（５−メトキシカルボニル−
ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−トリ
フルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（ＣＣ−２ａ）を使用すること以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｉ）と同
様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １２．７ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，
１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）
，８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４−
７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８−７
．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），３．０８
（ｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒＣ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ｘ２．０ＨＣｌｘ０．５Ｈ２Ｏｘ０．５ｅ
ｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．３７；Ｎ，８．７７．Ｆ
ｏｕｎｄ：Ｃ，５４．４７：Ｈ，５．４５；Ｎ，８．７１．
【０７２６】 実施例ＤＤ−１：４−フルオロ−３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−６−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフ
ルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
【０７２７】
【化２０２】
【０７２８】 （ａ）４−（｛［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノイ
ル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ａ）は、酢酸３−（２−メチル−キノリ
ン−６−イルカルバモイル）−フェニルエステル（Ｍ−１ｄ）の代りに４−（｛
［１−（３−アセトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝
−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを使用すること以外は、実施例Ｍ−１の過程（ｅ）と同様の方法で
実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １６．２ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３（３０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．３
７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．５８−７．５３
（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１１．０，８．６Ｈｚ），３．４３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０７２９】 （ｂ）４−（｛［１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノイ
ル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ａ）（９００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ
，６．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）と１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−
Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．１ｇ，
３．０ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）を加えた。透明の溶液を１８時間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去し、得られた油状物質は酢酸エチルを用いてシリカゲルを通し、
琥珀色の油状物質を得た（２．０ｇ）。粗生成物を１５−２５％酢酸エチル／シ
クロヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルラジアルクロマトグラフィーで精
製し、４−（｛［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ｂ）を白色固
体で得た（１．０ｇ，９１％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １９．９ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．５（３０％酢酸エチル
−シクロヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．６
１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８６−
７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７
．２５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．Ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｎａ
）＋．
【０７３０】 （ｃ）４−［（｛１−［４−フルオロ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−６−イルエチニル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフル
オロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（ＤＤ−１ｃ）は、Ｎ−（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミ
ド（ＡＡ−１ｃ）の代りに６−エチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（ＢＢ−１ｅ）を使用すること、また、４−（｛［１−（３−ヨード−フェニ
ル）−メタノイル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｆ）の代りに、４−（｛
［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）
−メタノイル］−アミノ｝−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ｂ）を使用する以外は、実施
例ＡＡ−１の過程（ｇ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １６．３ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．３（０．１％水酸化ア
ンモニウムを含む４％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１３．３９，１２．９３（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５
６（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５５（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８
．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（
ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．
４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３１】 （ｄ）４−｛［（１−｛４−フルオロ−３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］ト
リフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（ＤＤ−１ｄ）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−アセチルアミノ
−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］−ト
リフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（ＡＡ−１ｇ）の代りに、４−［（｛１−［４−フルオロ−３−（３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルエチニル）−フェニル］−メタノ
イル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ｃ）を使用する以外は、実施例ＡＡ−
１の過程（ｈ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １５．７ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（０．１％水酸化ア
ンモニウムを含む６％メタノール−クロロホルム）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ，３００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２
１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５−７．９７
（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），
３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１
．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３２】 （ｅ）４−フルオロ−３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６
−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩（ＤＤ−１）は、４−｛［（１−｛３−
［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−
メタノイル）−アミノ］−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｈ）の代りに、４−｛［（１−
｛４−フルオロ−３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イ
ル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−アミノ］トリフルオロメチル−フ
ェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＤＤ−１ｄ
）を使用する以外は、実施例ＡＡ−１の過程（ｉ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １０．５ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．５５（ｓ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ），７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．１６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），
３．０８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．
ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ２６Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏｘ２．０ＨＣｌ：Ｃ，５２．１４；
Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．０３；Ｃｌ，１１．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．５
４；Ｈ，４．７３；Ｎ，１３．４１；Ｃｌ，１１．４４．
【０７３３】 実施例ＥＥ−１：４−フルオロ−３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−３−
イルメトキシ）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−
フェニル）−ベンズアミド二塩酸塩
【０７３４】
【化２０３】
【０７３５】 （ａ）４−［（｛１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４
−フルオロ−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェ
ニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ−２５ｃ）
（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、
トリブチル−フラン−２−イル−スタンナン（０．０５ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ
，１．２ｅｑ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１
４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えた。淡黄色の溶液を９５℃で
１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、１
０％フッ化カリウム水溶液と水、次いで食塩水で洗浄した。有機層は、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して透明の油状物質を得た（１２７ｍｇ）。
粗生成物は、溶離液として１−３％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカ
ゲルラジアルクロマトグラフィーで精製し、４−［（｛１−［４−フルオロ−３
−（５−フラン−２−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−メタ
ノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＥＥ−１ａ）を白色固体で得た（６６ｍｇ，
８６％）。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １８．９ｍｉｎ．；ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（２％メタノール−
ジクロロメタン）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．４４
（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７
．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
．６Ｈｚ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ），７．１６（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ）
，５．３８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋
Ｈ）＋．
【０７３６】 （ｂ）４−フルオロ−３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−３−イルメトキ
シ）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−ベンズアミド二塩酸塩（ＥＥ−１）は、４−｛［（１−｛３−［２−（６−ア
セチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−メタノイル）−
アミノ］−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（ＡＡ−１ｈ）の代りに、４−［（｛１−［４−フルオロ
−３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−
メタノイル｝−アミノ）−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＥＥ−１ａ）を使用する以外は、実施例
ＡＡ−１の過程（ｉ）と同様の方法で実施した。 ＨＰＬＣ Ｒｔ １４．２ｍｉｎ．；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨ
ｚ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，
１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ
），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０
．８，８．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．６９（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．
０７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．ｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒＣ２８Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３ｘ２．０ＨＣｌｘ１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，
５３．２６；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，１１．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ
，５３．２７；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．５６：Ｃｌ，１１．４８．
【０７３７】 上記に例示した化合物は、以下に記載したように活性試験を行うことができる。
【０７３８】生物学的試験：酵素アッセイ ＶＥＧＦ、ＦＧＦなどの増殖因子による細胞増殖の刺激は、それらの増殖因子
が、それぞれの受容体のチロシンキナーゼの自己リン酸化を誘導することに依存
する。したがって、これらの増殖因子によって誘導される細胞増殖を遮断するプ
ロテインキナーゼ阻害剤の能力は、受容体自己リン酸化を遮断するその阻害剤の
能力と、直接的な相関関係にある。化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を測定
するために、以下のコンストラクトを考案した。
【０７３９】 アッセイ用ＶＥＧＦ−Ｒ２コンストラクト：キナーゼインサートドメインの６
８残基のうち中央の５０残基を欠くヒト血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ−
Ｒ２）の細胞質ゾルドメインのコンストラクト（ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０）をバキ
ュロウイルス／昆虫細胞系で発現させた。ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０は、完全長ＶＥ
ＧＦ−Ｒ２の１３５６残基のうち、残基８０６〜９３９と残基９９０〜１１７１
とを含むと共に、野生型ＶＥＧＦ−Ｒ２と比較してキナーゼインサートドメイン
内に１つの点変異（Ｅ９９０Ｖ）も持っている。ＶＥＧＦコンストラクト及びＶ
ＥＧＦ発現系については、参照により本明細書に組み込まれる同一譲受人による
同時係属中の米国特許出願第０９／３９０，３２６号（１９９９年９月７日出願
）参照。精製したコンストラクトの自己リン酸化は、５％グリセロール及び５ｍ
Ｍ ＤＴＴを含む１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中、３ｍＭ ＡＴＰ及
び４０ｍＭ ＭｇＣｌ２の存在下で、濃度４μＭの濃度の酵素を４℃で２時間イ
ンキュベートすることによって行った。自己リン酸化後に、このコンストラクト
は、野生型の自己リン酸化型キナーゼドメインコンストラクトと本質的に等価な
触媒活性を持つことが示されている。Ｐａｒａｓｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，３７，１６７８８−１６８０１（１９９８）参照。
【０７４０】 アッセイ用ＦＧＦ−Ｒ１コンストラクト：Ｍｏｈａｍｍａｄｉら，Ｍｏｌ．
Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．，１６，９７７−９８９（１９９６）の残基番号付与法
によれば内部メチオニン残基４５６から始まってグルタミン酸７６６に至るヒト
ＦＧＦ−Ｒ１の細胞内キナーゼドメインを、バキュロウイルスベクター発現系を
使って発現させた。さらにこのコンストラクトは次の３アミノ酸置換も持ってい
る：Ｌ４５７Ｖ、Ｃ４８８Ａ及びＣ５８４Ｓ。
【０７４１】 アッセイ用ＬＣＫコンストラクト：ＬＣＫチロシンキナーゼを、アミノ酸残基
２２３から始まって残基５０９のタンパク質末端に至るＮ末端欠失体として、昆
虫細胞中で発現させた。この欠失体はＮ末端に次の２つのアミノ酸置換を持つ：
Ｐ２３３Ｍ及びＣ２２４Ｄ。
【０７４２】 アッセイ用ＣＨＫ−１コンストラクト バキュロウイルス／昆虫細胞系を用いて、Ｃ末端にＨｉｓタグを付けた完全長
ヒトＣＨＫ−１（ＦＬ−ＣＨＫ−１）を発現させた。これは４７６アミノ酸のヒ
トＣＨＫ−１のＣ末端に６つのヒスチジン残基（６×Ｈｉｓタグ）を持っている
。このタンパク質を通常のクロマトグラフィー法で精製した。
【０７４３】 完全長ＣＨＫ−１タンパク質に代えて、触媒的に活性な切断型ＣＨＫ−１を使
用してもよい。好ましい切断型は、アミノ酸残基１と１６の間で始まりアミノ酸
残基２６５と２９１の間で終わるＣＨＫ−１のキナーゼドメインを含む。このよ
うな代替ＣＨＫ−１コンストラクトとその発現系については、参照により本明細
書に組み込まれる同一譲受人による同時係属中の米国特許出願第０９／４６０，
４２１号（１９９９年１２月１４日出願）参照。
【０７４４】 アッセイ用ＣＫＤ２／サイクリンＡコンストラクト：ＣＤＫ２は、バキュロウ
イルス発現ベクターに感染させておいた昆虫細胞から、公表された方法論（Ｒｏ
ｓｅｎｂｌａｔｔら，Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．，２３０，１３１７−１３１
９（１９９３））を使って精製した。サイクリンＡは、完全長組換えサイクリン
Ａを発現させる大腸菌細胞から精製し、先に記述されているように（Ｊｅｆｆｒ
ｅｙら，Ｎａｔｕｒｅ，３７６，３１３−３２０（１９９５））、限定的なタン
パク質分解によって切断型サイクリンＡコンストラクトを作製し、精製した。
【０７４５】 アッセイ用ＣＤＫ４／サイクリンＤコンストラクト：ヒトＣＤＫ４とサイクリ
ンＤ３との複合体、又は、ヒトＣＤＫ４とグルタチオン−Ｓ−トランスフェラー
ゼとの融合タンパク質（ＧＳＴ−ＣＤＫ４）とサイクリンＤ１との複合体を、対
応するバキュロウイルス発現ベクターに同時感染させておいた昆虫細胞から、従
来の生化学的クロマトグラフィー法によって精製した。
【０７４６】 アッセイ用ＴＥＫコンストラクト：バキュロウイルスベクター発現系を使って
、ヒトＴＥＫ／Ｔｉｅ−２の細胞内キナーゼドメイン（残基７７５〜１１２４、
Ｎ末端にメチオニンが付加されているもの）を発現させた。アッセイ用には、こ
の酵素を、１０μＭの酵素濃度で、水：グリセロール９０：１０の２００ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、４ｍＭ ＡＴＰ、４０ｍＭ ＭｇＣｌ２及
び５ｍＭ ＤＴＴと共に、４℃で終夜インキュベートすることによって、使用前
に自己リン酸化した。
【０７４７】ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ 共役分光光度（ＦＬＶＫ−Ｐ）アッセイ リン酸基転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を、ホスホエノールピルビン酸（
ＰＥＰ）と、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
を有する系とを用いて、ＮＡＤＨの酸化と共役させた。ＮＡＤＨの酸化は、Ｂｅ
ｃｋｍａｎ ＤＵ６５０分光光度計を使って３４０ｎｍでの吸光度（ε３４０＝
６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）の減少を追跡することによって監視した。リン酸化
型ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（下記の表ではＦＬＶＫ−Ｐと表示）のアッセイ条件は
次の通りとした：２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中に、１ｍＭ ＰＥＰ
、２５０μＭ ＮＡＤＨ、５０単位／ｍＬのＬＤＨ、２０単位／ｍＬのＰＫ、５
ｍＭ ＤＴＴ、５．１ｍＭポリ（Ｅ４Ｙ１）、１ｍＭ ＡＴＰ及び２５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２を含む。非リン酸化型ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（表ではＦＬＶＫと表示）
のアッセイ条件は次の通りとした：２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）中に
、１ｍＭ ＰＥＰ、２５０μＭ ＮＡＤＨ、５０単位／ｍＬのＬＤＨ、２０単位
／ｍＬのＰＫ、５ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭポリ（Ｅ４Ｙ１）、３ｍＭ ＡＴＰ、
６０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む。アッセイは、５〜４０ｎ
Ｍの酵素で開始した。様々な濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定するこ
とによってＫｉ値を決定した。Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃ及びＫａｌｅｉｄ
ａｇｒａｐｈソフトウェアを使ってデータを解析した。
【０７４８】ＥＬＩＳＡアッセイ ビオチン化ガストリンペプチド（１−１７）を基質にして、ホスホガストリンの
形成を監視した。ビオチン化ホスホガストリンをストレプトアビジン被覆９６ウ
ェルマイクロタイタープレートを使って固定化した後、セイヨウワサビペルオキ
シダーゼに結合した抗ホスホチロシン抗体を使って検出を行った。セイヨウワサ
ビペルオキシダーゼの活性は、２，２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンザチア
ゾリンスルホネート（６）］ジアンモニウム塩（ＡＢＴＳ）を使って監視した。
典型的アッセイ溶液は、２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）に２μＭビオチ
ン化ガストリンペプチド、５ｍＭ ＤＴＴ、２０μＭ ＡＴＰ、２６ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２及び２ｍＭ ＭｎＣｌ２を含んだ。アッセイは、０．８ｎＭのリン酸化Ｖ
ＥＧＦ−Ｒ２Δ５０で開始した。セイヨウワサビペルオキシダーゼ活性は１０ｍ
ＭのＡＢＴＳを使ってアッセイした。セイヨウワサビペルオキシダーゼ反応を酸
（Ｈ２ＳＯ４）の添加によって停止させた後、４０５ｎｍでの吸光度を読みとっ
た。様々な濃度の試験化合物の存在下で酵素活性を測定することによって、Ｋｉ 値を決定した。Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃ及びＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈソ
フトウェアを使ってデータを解析した。
【０７４９】ＦＧＦ−Ｒアッセイ 分光光度法によるアッセイを、濃度を次のように変更した点以外は、ＶＥＧＦ−
Ｒ２に関して上述したように行った：ＦＧＦ−Ｒ＝５０ｎＭ、ＡＴＰ＝２ｍＭ及
びポリ（Ｅ４Ｙ１）＝１５ｍＭ。
【０７５０】ＬＣＫアッセイ 分光光度法によるアッセイを、濃度を次のように変更した点以外は、ＶＥＧＦ−
Ｒ２に関して上述したように行った：ＬＣＫ＝６０ｎＭ、ＭｇＣｌ２＝４０ｎＭ
、ポリ（Ｅ４Ｙ１）＝２０ｍＭ。
【０７５１】ＣＨＫ−１アッセイ 合成基質ペプチドＳｙｎｔｉｄｅ−２（ＰＬＡＲＴＬＳＶＡＧＬＰＧＫＫ）への
リン酸基転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）
及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の作用により、ホスホエノールピルビン酸
（ＰＥＰ）を使ってＮＡＤＨの酸化と共役させた。ＮＡＤＨの酸化は、ＨＰ８４
５２分光光度計を使って３４０ｎｍでの吸光度（ε３４０＝６．２２ｃｍ−１ｍ
Ｍ−１）の減少を追跡することによって監視した。典型的な反応溶液は、５０ｍ
Ｍ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．５）及び４００ｍＭ ＮａＣｌ中に、４ｍＮ ＰＥＰ、
０．１５ｍＭ ＮＡＤＨ、２８単位／ｍＬのＬＤＨ、１６単位／ｍＬのＰＫ、３
ｍＭ ＤＴＴ、０．１２５ｍＭ Ｓｙｎｔｉｄｅ−２、０．１５ｍＭ ＡＴＰ、
２５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含んだ。アッセイは１０ｎＭのＦＬ−ＣＨＫ−１で開始
した。様々な濃度の試験化合物の存在下で初期酵素活性を測定することによって
Ｋｉ値を決定した。データはＥｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃ及びＫａｌｅｉｄａ
ｇｒａｐｈソフトウェアを使って解析した。
【０７５２】ＣＤＫ２／サイクリンＡ及びＣＤＫ４／サイクリンＤアッセイ ［３２Ｐ］ＡＴＰから網膜芽腫タンパク質の組換え断片への放射性リン酸基の酵
素触媒による時間依存的な組み込みを定量することによって、サイクリン依存性
キナーゼ活性を測定した。別段の表示がない限り、アッセイは９６ウェルプレー
トで、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’
−［２−エタンスルホン酸］）（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μ
Ｍアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン、５μｇ／ｍＬ
ロイペプチン、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭβ−グリセロリン酸、０．
１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭフッ化ナトリウム、２．５ｍＭエチレング
リコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（
ＥＧＴＡ）、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド及び０．０３〜０．２μＣｉ
の［３２Ｐ］ＡＴＰの存在下に、５０μＬの総液量で行った。基質（０．３〜０
．５μｇ）は精製組換え網膜芽腫タンパク質断片（Ｒｂ）とした（天然網膜芽腫
タンパク質の残基３８６〜９２８（６２．３ｋＤａ）；天然の１０６ｋＤａタン
パク質に見いだされるリン酸化部位の大半を含み、且つ、精製が容易なように６
ヒスチジン残基のタグを持っている）。反応は、ＣＤＫ２（１５０ｎＭ ＣＤＫ
２／サイクリンＡ複合体）又はＣＤＫ４（５０ｎＭ ＣＤＫ４／サイクリンＤ３
複合体）で開始し、３０℃でインキュベートし、２０分後にエチレンジアミン四
酢酸（ＥＤＴＡ）を２５０ｍＭになるように添加することによって、反応を停止
した。次に、９６ウェル濾過マニホールドを使ってニトロセルロース膜上にリン
酸化された基質を捕捉し、組み込まれていない放射能を０．８５％リン酸で繰返
し洗浄することによって除去した。放射能は、乾燥したニトロセルロース膜をホ
スフォイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）にかけることによって定
量した。様々な化合物濃度の存在下で酵素活性をアッセイし、酵素の不在下で測
定したバックグラウンド放射能を差し引くことによって、見かけのＫｉ値を測定
した。ＡＴＰ濃度に対する初速度の依存性を決定することにより、通常のアッセ
イ条件下で各酵素について、速度パラメータ（ＡＴＰに関するＫｍ、ｋｃａｔ）
を測定した。データはＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗ
ａｒｅ製）を使って競合阻害の等式にフィッティングするか、ソフトウェアＫｉ
ｎｅＴｉｃ（ＢｉｏＫｉｎ，Ｌｔｄ．製）を使って競合的タイトバインディング
阻害の等式にフィッティングした。ＣＤＫ４及びＣＤＫ２に対する既知の阻害剤
に関するＫｉ測定値は、公表されているＩＣ５０値と合致した。ＣＤＫ４の比活
性は、完全長サイクリンＤ３コンストラクトとの複合体を形成させても切断型サ
イクリンＤ３コンストラクトとの複合体を形成させても同じであり、どちらの複
合体も選択した阻害剤に関して極めて類似したＫｉ値を与えた。
【０７５３】ＴＥＫ／Ｔｉｅ−２アッセイ 分光光度法によるアッセイを、濃度を次のように変更した点以外は、ＶＥＧＦ−
Ｒ２に関して上述したように行った：ＴＥＫ／Ｔｉｅ−２＝２００ｎＭ、ＭｇＣ
ｌ２＝４０ｍＭ及びＡＴＰ＝２ｍＭ。
【０７５４】ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ このアッセイでは、増殖因子によって刺激されたヒト臍静脈内皮細胞（「ＨＵＶ
ＥＣ」）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＨＵＶＥＣ細胞（第３
〜４継代、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．製）をＴ７５フラスコ中のＥＧＭ２
培養培地（Ｃｌｏｎｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．製）に融解した。２４時間後にそのフ
ラスコに新鮮なＥＧＭ２培地を加えた。４〜５日後に、細胞を別の培養培地（１
０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、６０μｇ／ｍｌ内皮細胞成長サプリメント（ＥＣ
ＧＳ）及び０．１ｍｇ／ｍｌヘパリンを添加したＦ１２Ｋ培地）にばく露した。
その後の実験には指数成長期のＨＵＶＥＣ細胞を使用した。１００００〜１２０
００個のＨＵＶＥＣ細胞を１００μｌのリッチな培養培地（上記）が入った９６
ウェルディッシュにまいた。この培地中で細胞を２４時間付着させた。次に培地
を吸引除去し、１０５μｌの飢餓培地（Ｆ１２Ｋ＋１％ＦＢＳ）を各ウェルに加
えた。２４時間後に、飢餓培地中の１％ＤＭＳＯ又はこの媒体のみに溶解した１
５μｌの被験剤を各処理ウェルに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であっ
た。１時間後に、飢餓培地中のＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍｌ）３０μｌを、無処理
対照を含むウェル以外の全てのウェルに加えた。ＶＥＧＦの最終濃度は６ｎｇ／
ｍｌになる。７２時間後に、細胞をＭＴＴ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．製）に
４時間ばく露して、細胞増殖をＭＴＴ色素の還元によって定量した。停止溶液（
Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．製）の添加によって色素の還元を停止し、９６ウェ
ル分光光度計プレートリーダーで５９５λでの吸光度を決定した。
【０７５５】癌細胞増殖（ＭＶ５２２）アッセイ 癌細胞での細胞増殖を評価するためのプロトコールは、ＨＵＶＥＣ細胞の評価に
用いたプロトコールと類似である。２０００個の肺癌細胞（ＭＶ５２２株、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから取
得）を成長培地（２ｍＭグルタミン及び１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ１６４
０培地）に接種した。細胞を前もって１日間付着させた後、被験剤及び／又は媒
体を添加する。細胞をＨＵＶＥＣアッセイで使用したものと同じ被験剤で同時に
処理する。細胞増殖はＭＴＴ色素還元法によって、被験剤へのばく露の７２時間
後に定量する。ＭＶ５２２細胞は飢餓培地にばく露しないので、アッセイの総時
間はＨＥＶＥＣ細胞が５日であるのに対して４日である。 様々なアッセイを用いた化合物の試験結果を下記の表に要約する。表中、「％＠
」という表記は表示した濃度における阻害百分率を示す。「ＮＩ」は阻害なしを
示す。「ｓｌｏｗ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ（遅い結合速度）」は、
酵素アッセイにおける経過曲線の曲率から速度の決定ができなかったことを示す
。「ＮＴ」はその活性に関して「試験されなかった（ｎｏｔ ｔｅｓｔｅｄ）」
化合物を示す。
【０７５６】
【表１】
【０７５７】
【表２】
【０７５８】
【表３】
【０７５９】
【表４】
【０７６０】
【表５】
【０７６１】
【表６】
【０７６２】
【表７】
【０７６３】 上記の典型的化合物は以下の一般例に従って医薬組成物に製剤化することができ
る。
【０７６４】実施例１：非経口組成物 注射による投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式Ｉの化合物の水
溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解した後、１０ｍＬの０．９％滅菌食塩水と混
合する。その混合物を注射による投与に適した投与単位剤に組み込む。
【０７６５】実施例２：経口組成物 経口送達用の医薬組成物を製造するために、式Ｉの化合物１００ｍｇを７５０ｍ
ｇの乳糖と混合する。その混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなど
の経口投与単位に組み込む。
【０７６６】 実施例３：眼内組成物 眼内送達用の徐放性医薬品を製造するために、式Ｉの化合物をリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）中のヒアルロン酸の中性等張溶液（濃度１．５％）に懸濁して、１％
懸濁液を形成させる。
【０７６７】 上記の記述は具体例の提示と説明を旨とし、本発明及びその好ましい態様の例証
を目的とすると理解すべきである。したがって本発明の範囲は、上記の記述によ
ってではなく、特許請求の範囲とその等価物によって定義されると理解すべきで
ある。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年４月１日（２００２．４．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒ１は式：
【化２】 （式中、ＺはＣＨ及びＮＨからなる群より選択され、且つ、Ｑは、Ｒ１がヘテロ
アリール基環系内に少なくとも２つの炭素原子を有する置換又は無置換の単環式
若しくは二環式ヘテロアリール基になる部分である） によって表される部分であり、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
アノ基からなる群より独立して選択され、且つ、 Ｒ４は
【化３】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基並びに単
環式ヘテロシクロアルキル基、及び、無置換のアリール基からなる群より選択さ
れ、Ｒ６は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基 並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置
換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
【化４】 からなる群より選択される置換又は無置換のヘテロアリール基であり、 ＸがＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹがＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
立に選択され、且つ、 Ｒ４が
【化５】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基並びに単
環式ヘテロシクロアルキル基、及び、無置換のアリール基からなる群より選択さ
れ、Ｒ６は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基 並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置
換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容でき
るプロドラッグ、その医薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる
塩。
【化６】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
立に選択され、 Ｒ４は
【化７】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、及び、無置換のアリール基 からなる群より選択され、Ｒ６は置換及び無置換のアリール基並びにヘテロアリ ール基からなる群より選択される） からなる群より選択され、且つ、 Ｒ１０は置換及び無置換のアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基並びに
ＮＨＲ９（ここにＲ９は置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、シクロアルキル基並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択さ
れる）からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
【化８】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
アノ基からなる群より独立に選択され、且つ、 Ｒ４は
【化９】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基並びに単
環式ヘテロシクロアルキル基、及び、無置換のアリール基からなる群より選択さ
れ、Ｒ６は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８ Ｒ９基、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる
群より選択され、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択さ
れ、Ｒ８は水素並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ
、Ｒ９は置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ
アルキル基並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
【化１０】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、及び、無置換のアリール基 からなる群より選択され、Ｒ６は置換及び無置換のヘテロアリール基並びにアリ ール基からなる群より選択される） からなる群より選択される請求項６に記載の化合物、又は、その医薬的に許容で
きる塩、医薬的に許容できるプロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝産物、又
は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
【化１１】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のヘテロアリール基、及び、無置換のアリール基 からなる群より選択され、Ｒ６は置換及び無置換のヘテロアリール基並びにアリ ール基からなる群より選択される） からなる群より選択される請求項７に記載の化合物、又は、その医薬的に許容で
きる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝
産物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 ４Ｃ０６５ 31/496 31/496 ４Ｃ０８６ 31/4965 31/4965 31/502 31/502 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/32 213/32 213/56 213/56 213/75 213/75 213/81 213/81 215/14 215/14 217/14 217/14 217/16 217/16 217/20 217/20 217/22 217/22 231/12 231/12 Ａ Ｂ Ｚ 231/38 231/38 Ｚ 237/28 237/28 241/12 241/12 249/14 ５０５ 249/14 ５０５ 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ １１４ １１４Ａ 487/04 １４３ 487/04 １４３ // Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディリップ・ブムラルカー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92129 サン ディエゴ ビドウェル コ ート 13434 (72)発明者 ミッチェル・レイモンド・コリンズ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92128 サン ディエゴ カミニート ト ーマス 16029 (72)発明者 ステファン・ジェイムス・クリップス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92124 サン ディエゴ パロン ウェイ 11056 (72)発明者 ジュディス・ゲイル・ディール アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92595 ウィルドマー フレデリック ス トリート 35893 (72)発明者 ミッチェル・デイヴィッド・ナンブ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92122 サン ディエゴ ドゥコムン ア ヴェニュー 3105 (72)発明者 シンシア・ルイーズ・パルマー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 91941 ラ メサ オグラム ドライヴ 9847 (72)発明者 ゼンウェイ・ペン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92128 サン ディエゴ トラディション ストリート 13716 (72)発明者 ミッシェル・デイヴィッド・ヴァルニー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92075 ソラナ ビーチ バーバラ アヴ ェニュー 738 (72)発明者 レイ・ジア アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92128 サン ディエゴ ブリッヂウッド ウェイ 11895 Ｆターム(参考） 4C031 BA05 4C034 AG01 AH01 AK01 AL03 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG05 HH01 HH04 4C055 AA01 BA01 BA02 BA53 BB01 CA01 CA02 CA03 CA16 CA21 CA32 CA34 CA58 CB04 CB06 CB10 CB11 DA01 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 BB08 BB09 CC02 CC12 CC14 CC15 CC22 CC25 CC34 CC41 CC75 CC76 CC81 DD06 DD12 DD14 DD15 DD22 4C065 AA04 BB05 BB09 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 HH06 JJ08 KK02 LL01 PP03 PP12 4C086 AA04 BA03 BA12 BC07 BC17 BC28 BC30 BC35 BC36 BC41 BC47 BC50 BC60 BC73 CB05 CB06 GA02 GA07 GA08 GA12 ZA15 ZA33 ZA36 ZB07 ZB11 ZB15 ZB22 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 【要約の続き】 なる群より選択され、Ｒ８は水素原子並びに置換及び無 置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は 置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基、シクロアルキル基並びにヘテロシクロアルキル 基からなる群より選択される）からなる群より選択され る］によって表される化合物、又は、その医薬的に許容 できるプロドラッグ、その医薬的に活性な代謝産物若し くはその医薬的に許容できる塩。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は式： 【化２】 （式中、ＺはＣＨ及びＮＨからなる群より選択され、且つ、Ｑは、Ｒ１がヘテロ
    アリール基環系内に少なくとも２つの炭素原子を有する置換又は無置換の単環式
    若しくは二環式ヘテロアリール基になる部分である） によって表される部分であり、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
    一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
    を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
    アノ基からなる群より独立して選択され、且つ、 Ｒ４は 【化３】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
    ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
    ル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換
    及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
    アルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
    、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
    ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
    原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置
    換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
    薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が、 【化４】 からなる群より選択される置換又は無置換のヘテロアリール基であり、 ＸがＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹがＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
    はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
    立に選択され、且つ、 Ｒ４が 【化５】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
    ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
    ル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換
    及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
    アルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
    、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
    ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
    原子並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置
    換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基
    並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容でき
    るプロドラッグ、その医薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる
    塩。
  3. 【請求項３】 式ＩＩ： 【化６】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
    はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
    立に選択され、 Ｒ４は 【化７】 （式中、Ｒ５及びＲ６は置換及び無置換のアリール基並びにヘテロアリール基か
    らなる群よりそれぞれ独立に選択される） からなる群より選択され、且つ、 Ｒ１０は置換及び無置換のアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基並びに
    ＮＨＲ９基（ここにＲ９は置換及び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロア
    リール基、シクロアルキル基並びにヘテロシクロアルキル基からなる群より選択
    される）からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
    薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ５及びＲ６が置換及び無置換アリール基からなる群よりそれぞ
    れ独立に選択される請求項３に記載の化合物、又は、その医薬的に許容できる塩
    、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝産物、
    又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ５及びＲ６が置換及び無置換ヘテロアリール基からなる群より
    それぞれ独立して選択される請求項３に記載の化合物、又は、その医薬的に許容
    できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代
    謝産物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 式ＩＩＩ： 【化８】 ［式中、 ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群より選択され、 ＹはＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも
    一方はＣＨ２であるか、又は、Ｘ及びＹはその間の結合と共にシクロプロピル基
    を形成するものとする）、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、メチル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基及びシ
    アノ基からなる群より独立に選択され、且つ、 Ｒ４は 【化９】 （式中、Ｒ５は置換及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
    ル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
    ル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、Ｒ６は置換
    及び無置換のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
    アルキル基、アルケニル基、Ｏ−Ｒ７基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ８Ｒ９基、Ｃ２ 〜Ｃ８アルキル基並びに単環式ヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され
    、Ｒ７は置換及び無置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
    ル基、アリール基並びにヘテロアリール基からなる群より選択され、Ｒ８は水素
    並びに置換及び無置換アルキル基からなる群より選択され、且つ、Ｒ９は置換及
    び無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基並び
    にヘテロシクロアルキル基からなる群より選択される） からなる群より選択される］ によって表される化合物、又は、その医薬的に許容できるプロドラッグ、その医
    薬的に活性な代謝産物若しくはその医薬的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 ＸがＣＨ２、Ｏ及びＳからなる群より選択され、 ＹがＣＨ２及びＳからなる群より選択され（ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方
    はＣＨ２であるものとする）、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
    立に選択され、且つ、 Ｒ４が 【化１０】 （式中、Ｒ５及びＲ６は置換及び無置換のアリール基並びにヘテロアリール基か
    らなる群よりそれぞれ独立に選択される） からなる群より選択される請求項６に記載の化合物、又は、その医薬的に許容で
    きる塩、医薬的に許容できるプロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝産物、又
    は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ５及びＲ６が置換及び無置換アリール基からなる群よりそれぞ
    れ独立に選択される請求項７に記載の化合物、又は、その医薬的に許容できる塩
    、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝産物、
    又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ５及びＲ６が置換及び無置換ヘテロアリール基からなる群より
    それぞれ独立して選択される請求項７に記載の化合物、又は、その医薬的に許容
    できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代
    謝産物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 ＸがＣＨ２であり、 ＹがＳであり、 Ｒ２及びＲ３が水素原子、メチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群より独
    立に選択され、 Ｒ４が 【化１１】 （式中、Ｒ５及びＲ６は置換及び無置換のアリール基及びヘテロアリール基から
    なる群よりそれぞれ独立に選択される） からなる群より選択される請求項７に記載の化合物、又は、その医薬的に許容で
    きる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝
    産物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ５及びＲ６が置換及び無置換アリール基からなる群よりそれ
    ぞれ独立に選択される請求項１０に記載の化合物、又は、その医薬的に許容でき
    る塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝産
    物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（ピラジ
    ン−２−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アミノ−２Ｈ−［１
    ，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イル
    ）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（５−アミノ−２Ｈ−
    ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３
    ，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［（ピラジン−２−イル）スルフ
    ァニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イル）スルファニ
    ルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イル
    ）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４
    −ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４
    −ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（キノリン−６−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３
    ，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
    ミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（１，３−ベンゾジオキシル−５−イルメチル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
    ジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
    ジン−４−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド、 Ｎ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル］−３−［（５−メチ
    ル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズア
    ミド、 Ｎ−（１，３−ベンゾジオキシル−５−イルメチル）−３−［（５−メチル−１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミド
    、 Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｈ−ピ
    ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）メチル］ベンズアミ
    ド、 Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−３−｛［（５−メチル−１Ｈ−１，２，
    ４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝ベンズアミド、 ３−｛［（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニ
    ル］メチル｝−Ｎ−フェネチルベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−トリフルオロメチル−５−メトキシフェニル）−ベンズアミド
    、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−ｔ−ブチルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（４−イソプロピルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３，５−ジメチルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（４−ジメチルアミノフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファニルメ
    チル］−Ｎ（３−ジメチルアミノフェニル）−ベンズアミド、 ３−［（５−シアノアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ス
    ルファニルメチル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンズアミド
    、 ３−［（５−（メトキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾー
    ル−３−イル）スルファニルメチル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
    ル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［（５−アセチルアミノ−２
    Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニルメチル］ベンズアミ
    ド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［（ピラジン−２−イル
    ）メチルスルファニル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［（ピラジン−２−イル）メチル
    スルファニル］ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イルメチルス
    ルファニル）−ベンズアミド二塩酸塩、 Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［｛５−（フェニルアミノ）−
    ２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチルスルファニル］ベンズアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［２−（５−フェニルアミノ
    −２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド、 ３−［｛５−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテニ
    ル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチ
    ルキノリン−６−イル）ベンズアミド、 ３−［５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル）−２Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル］メチルスルファニル］−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）
    ベンズアミド、 ３−（２−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル］−
    ２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−Ｎ−（３−メチル４−イソプロピル
    フェニル）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−３−［｛５−（（Ｅ）−１−プロペニル）−２Ｈ−ピラゾール−
    ３−イル｝メトキシ］−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−イル）−３−トリフルオ
    ロメチルフェニル］ベンズアミド、 ３−（２−｛５−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル］−
    ２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−Ｎ−（３−メチル４−イソプロピル
    フェニル）−ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛２−［５−（４−（
    メチルスルファモイル）フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エチ
    ル｝−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−［２−（５−フェニルアミノ−２
    Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−［２−（５−フェニルア
    ミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−｛２−［５−（６−メ
    トキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチル｝
    −ベンズアミド、 Ｎ−（４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛２−［
    ５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
    ］エチル｝−ベンズアミド、 Ｎ−（６−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−３
    −｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール
    −３−イル］エチル｝−ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−３−｛２−［５−（
    ６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］エ
    チル｝ベンズアミド、 ３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル］−エチル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−３−トリフルオ
    ロメチルフェニル）ベンズアミド、 ３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾー
    ル−３−イル］−エチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジ
    ン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド、 ３−｛２−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−２Ｈ−ピラゾ
    ール−３−イル］エチル｝−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオ
    ロメチルフェニル）ベンズアミド、 ４−フルオロ−３−［｛５−（ピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−ピラゾール
    −３−イル｝メトキシ］−Ｎ−［（（４−ピロリジン−１−イル）−３−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−（５−フェニル
    アミノ−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］−ベンズアミド、 ３−［（｛３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテ
    ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−（３−メチル４
    −イソプロピルフェニル）ベンズアミド、 ３−［（｛５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エテ
    ニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）アミノ］−Ｎ−フェニル）ベン
    ズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチ
    ルフェニル］−３−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−
    ピラゾール−３−イルメトキシ］−ベンズアミド、 ４−フルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ
    −ピラゾール−３−イル］メトキシ−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−３−ト
    リフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−３−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ−２Ｈ−
    ピラゾール−３−イル］メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチ
    ルフェニル）−ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（イソキノリン−４−
    イル）メトキシ−ベンズアミド、 ３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフ
    ェニル）ベンズアミド塩酸塩、 ３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−
    イル）ベンズアミド塩酸塩、 ３−（イソキノリン−４−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル４−メチルスルフ
    ァニル−キノリン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩、 ３−（ピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
    ル）ベンズアミド、 Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズア
    ミド、 Ｎ−（１−アリル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル
    ）メトキシ−ベンズアミド、 ３−（ピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−キノリン−６−イル−ベンズアミド
    、 Ｎ−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−（ピリジン−３−イル）メトキ
    シ−ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−フルオロ−３−（イソ
    キノリン−４−イル）メトキシ−ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−メチル３−（イソキノ
    リン−４−イル）メトキシベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−４−クロロ−３−（イソキ
    ノリン−４−イル）メトキシベンズアミド、 ３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロピル−３
    −メチル−フェニル）ベンズアミド、 ３−（６−アミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−キノリン
    −６−イル）−ベンズアミド、 ３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（２−メチル−
    キノリン−６−イル）−ベンズアミド、 ３−（６−アセチルアミノピリジン−３−イル）メトキシ−Ｎ−（４−イソプロ
    ピル−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３
    −（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズアミドビストリフルオロ酢酸
    塩、 Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エチル）
    −ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、 ４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６
    −イル）−３−（イソキノリン−４−イル−メトキシ）−ベンズアミドビストリ
    フルオロ酢酸塩、 Ｎ’−｛４−［３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニルカルバモイル）
    −フェノキシ、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−３−｛１−［Ｎ’−（３−メ
    トキシ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−イソキノリン−４−イルメトキシ｝−
    ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジアリル−４−メチル−フェニル）−３−（イソキノリン−４−
    イルメトキシ）−ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−３−（イソキノリン−４−
    イルメトキシ）−ベンズアミド、 ３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチ
    ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ベンズアミド、３
    −（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フ
    ェニル）−ベンズアミド、 Ｎ−（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）−３−（イソキノリン−４−イル
    メトキシ）−ベンズアミド、 ３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−安息香酸Ｎ’−（４−トリフルオロ
    メチルフェニル）−ヒドラジド、 Ｎ−ベンジルオキシ−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）ベンズアミド、
    ３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−安息香酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジ
    ド、 Ｎ−（５，７−ジメチル［１，８］ナフチドリン−２−イル）−３−（イソキノ
    リン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチ
    ル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−４−フルオ
    ロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル
    フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−３−（イソキノリン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−３−（キノリン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−３−（キノリン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−フルオ
    ロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−４−フルオ
    ロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル
    フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−（イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル
    フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）メトキシベンズアミド、 ４−フルオロ−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フ
    ェニル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（４−［１，２，４
    ］トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
    、 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−４−フル
    オロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、 ３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−
    ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、 ３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、 ３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（３，３，５−トリメチル
    −シクロヘキシル）−ベンズアミド、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（２−イソキノリン−
    ４−イル−エチル）−ベンズアミド、 ３−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−メチル−キノリン−
    ６−イル）−ベンズアミド、 Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−３−（２−イソキノリン−
    ４−イル−エチル）−ベンズアミド、 Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−３−（２−イソキノリン−４
    −イル−エチル）ベンズアミド、 ２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）
    −５−（２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、 ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５−
    （２−イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、 ２−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５−（２−
    イソキノリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、 Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチ
    ル）−ベンズアミド塩酸塩、 Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−（２−ピリジン−３−
    イル−エチル）−ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファ
    ニルメチル］フェニル｝−（３−ブロモ−４−メチル）ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルスルファ
    ニルメチル］フェニル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファ
    ニルメチル］フェニル｝−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルフ
    ァニルメチル］フェニル｝−（４−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチル）ベンズアミド
    、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファ
    ニルメチル］フェニル｝−４−ｔ−ブチルベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルフ
    ァニルメチル］フェニル｝−（４−フェノキシ）ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニ
    ル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
    ル］尿素、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニ
    ル）メチル］フェニル｝−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）尿素、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）スルファ
    ニルメチル］フェニル｝−（３，５−ジ−ｔ−ブチル）ベンズアミド、 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−
    ピリミジン−４−イル）スルファニルメチル］フェニル｝−ベンズアミド、 Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルフ
    ァニルメチル］フェニル｝−キノリン−６−カルボキサミド、 ５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４
    −イル）スルファニルメチル］フェニル｝−インドール−２−カルボキサミド Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）スルフ
    ァニルメチル］フェニル｝−インドール−６−カルボキサミド、 （Ｒ／Ｓ）−２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ピラゾロ［３
    ，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−メチル）メチル｝フェニル｝
    ブタンアミド、 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［５−（６−メトキシ−ピリジン
    −３−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェ
    ニル｝−ベンズアミド、 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメチルスル
    ファニル）−フェニル］−ベンズアミド、 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（イソキノリン−４−イルメチル
    スルファニル）−フェニル｝ベンズアミド、 Ｎ−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−ｔ
    −ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド、 ４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）
    フェニル］−ベンズアミド、 ４−アセトキシ−３−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（イソキノリン−４−イルメトキ
    シ）フェニル］−ベンズアミド、 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）
    −フェニル］−ベンズアミド、 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（イソキノリン−４−イルメトキ
    シ）−フェニル］−ベンズアミド、 １−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルカルバモイル］ピロリジン
    、 ４−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニルカルバモイル］モルホリン
    、 ３−［｛６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）シンノリン−４−イル｝
    スルファニルメチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、 ３−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４
    −ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド二
    塩酸塩、 ３−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピペラ
    ジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド二塩酸塩、 ３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）エチル］−Ｎ
    −（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズア
    ミド二塩酸塩、 ５−｛２−［３−（ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−フェニルカル
    バモイル）−フェニル］−エチル｝−ニコチンアミド二塩酸塩、 ５−｛２−［３−（ピペラジン−１−イルトリフルオロメチル−フェニルカルバ
    モイル）−フェニル］−エチル｝−ニコチン酸メチルエステル二塩酸塩、 ４−フルオロ−３−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル
    ）−エチル］−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−ベンズアミド二塩酸塩、及び、 ４−フルオロ−３−（５−フラン−２−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−
    Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズ
    アミド二塩酸塩、 からなる群より選択される化合物、又は、その医薬的に許容できる塩、その医薬
    的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的に活性な代謝産物、又は、前記
    代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】 実施例Ｂ−２７（化合物１〜２４４）、実施例Ｖ−６ｄ（化合
    物１〜１７６）、実施例Ｖ−７ｂ（化合物１〜４３）及び実施例Ｖ−１４（化合
    物１〜８８）に相当する化合物からなる群より選択される化合物、又は、その医
    薬的に許容できる塩、その医薬的に許容できるプロドラッグ若しくはその医薬的
    に活性な代謝産物、又は、前記代謝産物の医薬的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物の医薬的に活性な代謝産物の医薬的に
    許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 （ａ）請求項１に記載の化合物、医薬的に許容できるそのプロ
    ドラッグ、医薬的に活性なその代謝産物、及び医薬的に許容できるその塩からな
    る群より選択される治療有効量の薬剤と、 （ｂ）そのための医薬的に許容できる担体、希釈剤又は媒体、 とを含む、プロテインキナーゼ受容体の活性を調整又は阻害するための医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】 （ａ）治療有効量の、請求項１に記載の化合物の医薬的に活性
    な代謝産物の医薬的に許容できる塩と、 （ｂ）そのための医薬的に許容できる担体、希釈剤又は媒体、 とを含む、プロテインキナーゼ受容体の活性を調整又は阻害するための医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】 プロテインキナーゼ活性によって媒介される哺乳動物の疾患状
    態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合
    物、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、医薬的に活性なその代謝産物、及び
    医薬的に許容できるその塩からなる群より選択される治療有効量の薬剤を投与す
    ることを含む方法。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物の疾患状態が腫瘍成長、細胞増殖又は血管新生を伴う
    請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 プロテインキナーゼ受容体の活性を調整又は阻害する方法であ
    って、前記キナーゼ受容体を、請求項１に記載の化合物、医薬的に許容できるそ
    のプロドラッグ、医薬的に活性なその代謝産物、及び医薬的に許容できるその塩
    からなる群より選択される有効量の薬剤と接触させることを含む方法。
  20. 【請求項２０】 プロテインキナーゼ受容体がＶＥＧＦ受容体である請求項１９
    に記載の方法。
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