KR20220125359A - 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체 - Google Patents

이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20220125359A
KR20220125359A KR1020227028651A KR20227028651A KR20220125359A KR 20220125359 A KR20220125359 A KR 20220125359A KR 1020227028651 A KR1020227028651 A KR 1020227028651A KR 20227028651 A KR20227028651 A KR 20227028651A KR 20220125359 A KR20220125359 A KR 20220125359A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
benzo
unsubstituted
indazole
methyl
Prior art date
Application number
KR1020227028651A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102512398B1 (ko
Inventor
이휘성
홍용래
고인석
이은주
Original Assignee
주식회사 엘마이토테라퓨틱스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 filed Critical 주식회사 엘마이토테라퓨틱스
Publication of KR20220125359A publication Critical patent/KR20220125359A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102512398B1 publication Critical patent/KR102512398B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물; 염증성 질환의 예방 및 치료에 관한 이들의 용도; 및 그 제조 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 NQO1의 기질로 사용되어 NQO1의 산화환원반응을 활성화하여 염증성 사이토카인의 발현과 활성 억제를 가능하게 하므로 NQO1 활성과 관련이 있는 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.

Description

이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체
본 발명은 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 염증성 질환의 예방 또는 치료에 관한 이들의 용도, 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
우리 몸의 면역체계는 내부 혹은 외부로부터 인체를 보호하기 위해 다양한 방어체계를 구축하고 있다. 이러한 면역체계의 작용은 면역을 증진하는 면역반응(immunity)과 면역반응의 과도한 증가를 억제하는 면역관용(immune tolerance)으로 구분될 수 있다. 이 두 가지 면역작용이 적절하게 균형을 이루는 것을 면역 항상성(immune homeostasis)이라고 하며, 이는 건강을 유지하는 데에 매우 중요하다.
하지만 면역작용은 인체 내외부의 여러 원인으로 인해 불균형이 야기될 수 있다. 면역반응이 면역관용보다 강할 경우, 즉 과도한 면역세포들이 활성화되는 경우 염증성 질환이나 자가 면역 질환이 발생할 수 있다. 반대로 면역관용이 면역반응보다 강할 경우, 즉 면역체계가 제 기능을 하지 못하는 경우 감염성 질환이나 암과 같은 질환을 초래한다. 그러므로 면역반응 활성화와 억제 사이의 균형을 유지하는 면역체계의 항상성을 유지를 통해 여러 면역 관련 질병을 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
염증성 질환 중에서 궤양성 대장염(ulcerative colitis)은 유전적 요인 혹은 과도한 면역반응으로 인해 대장에 염증 혹은 궤양이 발생하는 염증성 장 질환이다. 흔한 증상으로는 혈액과 점액이 함유된 대변 또는 설사와 함께 심한 복통, 체중감소, 출혈 등이 있다. 많은 경우 악화와 호전이 반복되기도 하고, 다른 합병증이나 대장암으로 진행되기도 한다. 궤양성 대장염에 관한 연구는 활발히 진행되고 있지만, 완치할 수 있는 치료법은 아직 개발되지 않았으며, 항염증제, 부신 피질 호르몬제 등이 흔하게 사용되고 환자의 상태에 따라 면역억제제, 스테로이드, 항생제 등이 사용되기도 한다. 수술로 완치될 수 있지만, 수술의 복잡성이나 후유증으로 인한 부작용이 커서 수술보다는 약물요법이 권장되고 있다.
자가 면역 질환(autoimmune disease)은 면역반응이 과도하게 일어나서 건강한 세포까지 공격하는 불균형으로 초래되는 질병이다. 대표적인 예로는 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 염증성 장질환, 아토피 피부염 등을 들 수 있다.
자가 면역 질환의 억제 혹은 과도한 면역반응을 줄여 면역 항상성을 유지하기 위해 인체는 다양한 종류의 면역 억제 세포(immune suppressor cell)들을 보유하고 있는데, 이들 중에서 대식세포(macrophage)는 선천 면역을 담당하는 매우 중요한 면역세포로서 인체 모든 조직에 다양한 형태로 분포하고 있다.
대식세포는 정상상태에서는 외부 항원이 침입하면 포식 작용이나 독소를 분비하여 파괴함으로써 몸을 보호하는 역할을 한다. 또한, 대식세포는 우리 몸의 상처 치료, 염증 반응 등 면역반응에서 역할이 매우 다양하다. 대식세포는 병리학적인 조건에 따라 전통적으로는 M1 또는 M2 표현형으로 나누어진다. 그러나 최근 연구 동향에 따르면 이러한 전통적인 이분법적 분류보다는 대식세포의 기원, 존재하는 장소, 미세 환경, 그리고 병적인 상황 등에 따라 다양한 형태의 표현형을 가지는 것으로 알려져 있다(Nature Immunology 2016(17), 34, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016(311), G59). M1 표현형인 전염증성 대식세포(proinflammatory-macrophage)는 리포다당류(lipopolysaccharides, LPS) 또는 종양괴사인자 알파(TNF-α)에 의해 활성화되고, IL-1β, IL-6, TNF-α 등을 배출하며, 그 주요 대사경로는 미토콘드리아보다는 세포질 내의 해당작용이다. 한편 M2 표현형 대식세포의 주요 대사경로는 미토콘드리아의 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)이며, IL-4 혹은 IL-10 등에 의해 활성화되며, 주로 염증을 완화하거나 상처 치유에 중요한 역할을 한다(Frontiers in immunology 2017, 61).
생체 내에서 NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1(NQO1)이 활성화되면 NAD+와 NAD+/NADH 비가 높아지고, 미토콘드리아 활성화로 인한 세포 대사의 변화를 일으켜 대식세포의 세포 대사를 해당작용 보다는 미토콘드리아의 산화적 인산화 방향으로 유도한다. 이는 대식세포를 항염증성 대식세포(anti-inflammatory macrophage) 표현형 (M2 표현형)으로 분극(polarization) 시키고, 그 결과 염증성 사이토카인의 발현과 활성을 억제하는 것으로 보고되었다(Frontiers in immunology 2017,289).
본 발명의 목적은 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 신규한 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물; 및 그 제조 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 신규한 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물이 NQO1의 기질로 사용되어 NQO1의 산화환원반응을 원활하게 한다는 것을 실험적으로 확인하였고, 이를 통해 NAD+와 NAD+/NADH 비를 높여 미토콘드리아 활성화로 인한 세포 대사의 변화를 일으킴으로써 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pct00001
식 중에서,
R1은 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬옥시, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
R2, R3은 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 탄소 원자(C)이고, 나머지 2개는 질소 원자(N)이되, X1과 X3이 동시에 N이 되거나 X2와 X4가 동시에 N이 될 수는 없으며,
Figure pct00002
는 R1, R2, R3, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
Figure pct00003
는 X1, X2, X3 및 X4에 따라 존재하지 않거나 또는 단일 결합으로 되고,
상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬로서, 사슬 내에 이중 결합 또는 삼중 결합을 1개 이상 포함할 수 있으며, 이들이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며,
상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며,
상기 아릴은 C6-10 방향족 고리기이고, 상기 헤테로사이클릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 고리기이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기이다.
본 발명의 두 번째 측면은 상기 화학식 1 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체에 관한 것이다:
화학식 2
Figure pct00004
식 중에서, R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
는 화학식 1에 대해 정의한 것과 같고, R8은 본 발명 분야에 알려져 있는 통상의 하이드록시기를 위한 보호기이다.
본 발명에 따라 신규한 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체가 제공되었다.
사이토크롬 C를 환원시키는 정도를 측정한 값으로부터 본 발명의 화합물이 NQO1에 대해 효율적인 기질로 사용된다는 것이 확인되었다. 이러한 본 발명 화합물에 의한 NQO1의 향상된 산화환원작용은 NAD+와 NAD+/NADH 비를 높여 미토콘드리아 활성화로 인한 세포 대사의 변화를 일으킴으로써, 염증성 사이토카인의 발현과 활성 억제를 가능하게 하므로, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 형태를 의미한다.
용어 "수화물", "용매화물", "전구 약물", "호변체", "거울상 이성질체" 및 "부분입체 이성질체" 역시 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 또는 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산의 부가에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물에 카르복실산기가 존재하는 경우 약학적으로 허용 가능한 카르복실산의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등에 의해 형성된 유기염 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수 있다.
용어 "수화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "용매화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매화물을 위한 용매는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매라면 어떤 것이라도 무방하다.
용어 "전구 약물(prodrug)"은 생체 내에서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로 전환 가능한 물질을 의미한다. 전구 약물은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약물(parent drug)보다 투여하기 쉬워서 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여로 생리 활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구 약물은 또한 모 약물에 비해 약학적 제형에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 전구 약물은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포 내에서는 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해 되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("전구 약물") 형태일 수 있다. 전구 약물의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "호변체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 갖지만 구성 원자들의 연결 방식이 다른 구조 이성질체의 한 종류로서, 예를 들어, 케토-에놀(keto-enol) 구조와 같이 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화하는 것을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체" 또는 "부분입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 분자내 원자의 공간 배열이 달라짐에 따라 생기는 이성질체로, 용어 "거울상 이성질체"는 오른손과 왼손의 관계처럼 그 거울상과 서로 겹쳐지지 않는 이성질체를 의미하며, 또한, "부분입체 이성질체"는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 이들의 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "알킬"은 직선형, 분지형 및 고리형 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로, "포화 알킬" 및 사슬 내에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합 부위를 가지는 "불포화 알킬" 양쪽 모두를 포함한다.
용어 "아릴"은 C6-10 방향족 고리기이고, "헤테로사이클릴"은 고리 내에 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 고리기를 나타내며, "헤테로아릴"은 고리 내에 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기를 나타낸다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 첫 번째 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pct00007
식 중에서,
R1은 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬옥시, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 탄소 원자(C)이고, 나머지 2개는 질소 원자(N)이되, X1과 X3이 동시에 N이 되거나 X2와 X4가 동시에 N이 될 수는 없으며,
Figure pct00008
는 R1, R2, R3, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
Figure pct00009
는 X1, X2, X3 및 X4에 따라 존재하지 않거나 또는 단일 결합으로 되고,
상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬로서, 사슬 내에 이중 결합 또는 삼중 결합을 1개 이상 포함할 수 있으며, 이들이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며,
상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며,
상기 아릴은 C6-10 방향족 고리기이고, 상기 헤테로사이클릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 고리기이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물은 X2와 X3이 탄소 원자(C)이고, X1과 X4가 질소 원자(N)인 화합물을 포함한다. 이들 화합물에서 R1은 화학식 1에서 정의한 것과 같고, R2는 H, 비치환 C1-10 알킬, 및 치환 또는 비치환 C6-10 아릴로 구성된 군에서 선택되고, R3은 H, -C(O)OR5 및 -C(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, R4는 존재하지 않으며, R5는 C1-6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물은 X1과 X4가 탄소 원자(C)이고, X2와 X3이 질소 원자(N)인 화합물을 포함한다.
본 발명에서 화학식 1의 X1 및 X4가 탄소 원자(C)이고, X2와 X3이 질소 원자(N)인 화합물의 첫 번째 구체례는
R2는 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이 되는 것이다.
첫 번째 구체례의 화합물에서,
R2는 존재하지 않거나, H, 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, 할로 및 -C(O)OR5로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 R5는 H 또는 C1-6 알킬일 수 있으며;
R3은 존재하지 않거나, C1-10 알킬, C2-5 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있으며;
R4는 H, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 화학식 1의 X1 및 X4가 탄소 원자(C)이고, X2와 X3이 질소 원자(N)인 화합물의 두 번째 구체례는
R2는 치환된 알킬이고, 그 치환기는 각각 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 및 할로로 구성된 군에서 선택되며;
R3은 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이 되는 것이다.
두 번째 구체례의 화합물에서, R2는 및 R3은 각각 치환된 알킬일 수 있고, 그 치환기는 각각 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 및 할로로 구성된 군에서 선택될 수 있으며; R4는 H 또는 C1-10 알킬일 수 있다.
본 발명에서, 화학식 1의 X1 및 X4가 탄소 원자(C)이고, X2와 X3이 질소 원자(N)인 화합물의 세 번째 구체례는
R2가 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R3은 -S(O)(O)R5 또는 -S(O)(O)NR6R7이고;
R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, -C(O)OR9, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고, R9는 H 또는 C1-6 알킬이다.
세 번째 구체례의 화합물에서,
R2는 존재하지 않고; R3은 -S(O)(O)R5이고; R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택될 수 있고,
여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, -C(O)OR9, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고, R9는 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중에서 1개 이상 선택될 수 있다. 상기 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기로서, 그 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퓨라닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 헤테로사이클릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 헤테로 지방족 고리기로서, 그 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 하기 화합물 1 내지 70을 포함할 수 있다:
화합물 1: 1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-4,5-디온;
화합물 2: 1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린-4,5-디온;
화합물 3: 1-이소프로필이미다조[1,2-a]퀴놀린-4,5-디온;
화합물 4: 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린-4,5-디온;
화합물 5: 에틸 4,5-디옥소-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트;
화합물 6: 에틸 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트;
화합물 7: N,N-디메틸-4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복사미드;
화합물 8: N-메틸-4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복사미드;
화합물 9: 3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 10: 3-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 11: 3-헵틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 12: 3-펜에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 13: 1,3-디페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 14: 3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 15: 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 16: 3-(브로모메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 17: 3-((디메틸아미노)메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 18: 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 19: 3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 20: 1-이소프로필-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 21: 2-이소프로필-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 22: 1,3-디메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 23: 2,3-디메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 24: 3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 25: 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 26: 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 27: 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 28: 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 29: 3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 30: 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 31: 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 32: 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 33: 1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 34: 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 35: 7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 36: 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 37: 4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산;
화합물 38: 3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 39: 1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 40: 3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 41: 3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 42: 3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 43: 3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 44: 3-메틸-2-(페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 45: 3-메틸-2-(4-플루오로페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 46: 2-(2-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 47: 2-(3-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 48: 3-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 49: 2-(4-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 50: 3-메틸-2-토실-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 51: 2-(4-메톡시페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 52: 메틸 4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일술포닐)벤조에이트;
화합물 53: 2-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 54: 2-(시클로펜틸술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 55: 4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일술포닐)벤조니트릴;
화합물 56: 3-메틸-2-(4-니트로페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 57: 3-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 58: 2-(3,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 59: 2-(2,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 60: 3-메틸-2-(퀴놀린-8-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 61: 3-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 62: 3-메틸-2-(모폴리노술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 63: 1-벤질-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 64: 3-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 65: 1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 66: 2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 67: 3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 68: 3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
화합물 69: 3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온; 및
화합물 70: 2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온.
본 발명의 두 번째 측면은 상기 화학식 1 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체에 관한 것이다:
화학식 2
Figure pct00010
식 중에서, R1, R2, R3, R4, X2, X3, X4,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
는 화학식 1에 대해 정의한 것과 같고, R8은 본 발명 분야에 알려져 있는 통상의 하이드록시기를 위한 보호기이다. 상기 보호기의 예로는 C1-6알킬; C6-10아릴 치환 C1-6알킬, 예를 들면, 벤질, 트리틸, 메톡시 벤질 등; C1-6알콕시 치환 C1-6알킬, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 등; 카르보닐, 예를 들면, 아세틸, 피발로일 등; 헤테로사이클릴, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐 등; C1-6알킬 치환 실릴, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 등; C1-6 알킬 카르보닐, 예를 들면 아세틸, 피발로일 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 2의 화합물은
5-(벤질옥시)-1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린;
에틸 5-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트;
5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린;
5-(벤질옥시)-1-이소프로필이미다조[1,2-a]퀴놀린;
5-(벤질옥시)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린;
5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)메탄올;
3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
1-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸;
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
5-메톡시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸;
7-플루오로-5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
1-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
메틸 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조에이트;
5-메톡시-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸; 및
1-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 세 번째 측면은 유효 성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 화학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 상기 약학적 조성물은 약학적 조성물 분야에 통상적으로 알려져 있는 담체, 부형제 및 희석제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 NQO1의 기질로 사용되어 염증성 사이토카인의 발현과 활성을 억제할 수 있으므로, 상기 약학적 조성물은 NQO1 활성과 관련이 있는 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 중간체 1 (4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민)의 합성
2-아미노-4-하이드록시퀴놀린 수화물 (5 mmol)과 소듐 하이드라이드 (10 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (20 mL)에 녹인다. 5분간 교반 후 온도를 상온으로 온도를 올리고, 벤질 브로마이드 (5.5 mmol)을 가한 다음, 17시간 동안 반응시킨다. 반응액에 에틸 아세테이트:n-헥산 1:1 혼합물을 조금씩 가하면서 교반하고, 생성된 고체를 여과한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻고, 건조하여 추가 정제 없이 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 44%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.85-7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.23 (s, 2H).
제조예 2: 중간체 2 (에틸 5-(벤질옥시)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
(1) 1-(4-(벤질옥시)-2-이미노퀴놀린-1(2 H )-일)펜탄-2,3-디온 브롬산염의 합성
4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (1 mmol, 중간체 1)을 상온에서 THF (10 mL)에 녹이고, 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2 mmol)을 첨가한 다음, 12시간 반응시킨다. 반응 종료 후, 생성된 고체를 THF로 씻어주면서 여과한다. 추가 정제 없이 고체 상태의 표제의 화합물을 얻었다.
(2) 중간체 2 (에틸 5-(벤질옥시)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
앞에서 제조한 1-(4-(벤질옥시)-2-이미노퀴놀린-1(2H)-일)펜탄-2,3-디온 브롬산염 (1 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 녹이고, 가열 환류하에 10시간 반응시킨다. 반응이 종료되면 용매를 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 57%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.54 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.55-7.39 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 3: 중간체 3 (1-브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
(1) 메틸 1-히드록시-3-나프토에이트의 합성
벤즈알데히드 (282 mmol)와 디메틸 석시네이트 (310.2 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 녹이고, 25% 소듐 메톡사이드 메탄올 용액 (366.6 mmol)을 천천히 가한 다음, 온도를 올려 환류 하에 12시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 3M HCl을 가하여 반응액을 pH 1로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한다. 얻어진 혼합물을 별도 정제 없이 감압 농축하고, THF (80 mL)에 재용해 시킨 후, 상온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 (trifluoroacetic anhydride) (282 mmol)을 가하고, 온도를 올려 환류 하에 반응시킨다. 반응이 종결되었을 때 반응액을 상온으로 식히고, 0oC에서 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 30%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.26-8.21 (m, 2H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
(2) 메틸 4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
메틸 1-히드록시-3-나프토에이트 (4.54 mmol) 및 탄산칼륨 (9.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 녹이고, 요오도메탄 (9.54 mmol)을 가한 다음, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면 물을 가해 반응을 종결하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한다. 수득된 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 메틸 1-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
메틸 1-하이드록시-3-나프토에이트 (24.7 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL)에 녹인다. 반응액에 N-브로모석신이미드 (26 mmol)을 가하고, 온도를 올려 환류 하에 반응시킨다. 반응이 종료되면 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 90%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H).
(4) 중간체 3 (1-브로모-4-메톡시-2-나프토산)의 합성
메틸 1-브로모-4-메톡시-2-나프토에이트 (17.8 mmol)을 THF, 메탄올 및 물 (1:1:1 v/v)의 혼합물에 녹이고, 수산화칼륨 (53.4 mmol)을 가한 다음, 온도를 올려 환류 하에 3시간 동안 교반한다. 반응액을 상온으로 식힌 후, 1M 염산 수용액을 가해 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한다. 메틸렌 클로라이드로 재결정하여 표제의 화합물을 얻는다.
수득률: 99%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
제조예 4: 중간체 4 (1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온)의 합성
(1) 1-브로모- N ,4-디메톡시- N -메틸-2-나프타미드의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프토산 (10 mmol, 중간체 3)을 메틸렌 클로라이드 100 ml에 현탁시킨 후, N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (11 mmol)을 가한다. 반응액에 트리에틸아민 (40 mmol)을 가하고, 상온에서 5분간 교반한 후, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride (11 mmol)을 가하고, 상온에서 12 시간 교반한다. 반응이 종결되면, 1M 염산 수용액 100 ml를 가한 다음, 10분간 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 증류수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 4 (1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온)의 합성
1-브로모-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 (10 mmol)을 THF 100 ml에 녹이고, 반응액의 온도를 0℃로 냉각한 다음, 반응액에 메틸마그네슘 브로마이드 (30 mmol)을 천천히 가하고, 10분간 교반한다. 반응액의 온도를 실온으로 승온한 후, 5시간 교반한다. 반응이 종결되면, 반응액을 0℃로 냉각한 후 1M NH4Cl 수용액 100 ml를 천천히 가하고, 10분간 교반한 다음 유기층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 80%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.33-8.27 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
제조예 5: 중간체 5 (5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-페닐히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4), 페닐히드라진 (10.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.4 mmol)을 에탄올 (45 ml)에 녹인다. 온도를 올려 환류 하에 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 3시간 교반한다. 생성되는 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척 한 후, 진공 건조시켜 흰색 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 5 (5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-페닐히드라진 (5 mmol)을 1,4-디옥산 (12.5 mL)에 녹인다. 반응액에 요오드화구리 (5 mol%), 트랜스-4-히드록시-L-프롤린 (5 mol%) 및 수산화칼륨 (10 mmol)을 가하고, 환류하에 10시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 35%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.30 (m, 1H), 7.67-7.39 (m, 8H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
제조예 6: 중간체 6 ((5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3-일)메탄올)의 합성
(1) 1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2-히드록시에탄-1-온의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (62.44 mmol, 중간체 4), KOH (343.42 mmol) 및 PhI(OAc)2 (78.05 mmol)을 메탄올 (400 ml)에 녹인다. 5시간 동안 반응시킨 후, 메탄올을 감압하에 제거하고, 반응액에 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올에 녹이고, 2N HCl을 가한 후 밤샘 교반한다. 반응이 완결되면 메탄올을 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 60%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35-8.29 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.36 (br s, 1H).
(2) 2-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2-(2-페닐히드라조노)에탄-1-올의 합성
앞에서 제조한 1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2-히드록시에탄-1-온 (37.46 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
(3) 중간체 6 (5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3-일)메탄올의 합성
앞에서 제조한 2-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2-(2-페닐히드라조노)에탄-1-올 (25.98 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 56%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 7H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
제조예 7: 중간체 7 (3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 3-(브로모메틸)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)메탄올 (14.5 mmol, 중간체 6)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 녹인다. 상온에서 교반하면서 PBr3를 가하고, 5시간 동안 반응시킨다. 반응이 완료되면 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 67 %, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.12 (s, 3H).
(2) 3-(브로모메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-(브로모메틸)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)에 녹인다. 이후 0oC로 온도를 낮추고, BBr3 (15 mmol)을 천천히 적가하고, 온도를 상온으로 올려 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 H2O를 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 메틸렌 클로라이드와 n-헥산으로 재결정하여 갈색 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 중간체 7 3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
3-(브로모메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올 (7.60 mmol)을 DMF (30 mL)에 녹인다. 온도를 0oC로 낮추고, 클로로메틸 메틸 에테르 (19.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (19.0 mmol)을 가하고, 서서히 상온으로 올려 반응시킨다. 반응이 끝난 후 물을 가하여 반응을 종결하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 32%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 7H), 7.38-7.35 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
제조예 8: 중간체 8 (5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) (1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (11.0 mmol, 중간체 4) 및 히드라진 일수화물 (12.1 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 8 (5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라진을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 31%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 13.2 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
제조예 9: 중간체 9 (1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(4-플루오로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 4-플루오로페닐히드라진 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 9 (1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(4-플루오로페닐)히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 32%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.41-8.38 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
제조예 10: 중간체 10 (1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(4-클로로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 4-클로로페닐히드라진을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 10 (1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(4-클로로페닐)히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 36%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.37-8.31 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
제조예 11: 중간체 11 (1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(3,5-디플루오로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 3,5-디플루오로페닐히드라진 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 11 (1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(3,5-디플루오로페닐)히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다
수득률: 41%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.40-8.37 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
제조예 12: 중간체 12 (1-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(2,4-디클로로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 2,4-디클로로페닐히드라진 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 12 (1-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(2,4-디클로로페닐)히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 53%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.37-8.34 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
제조예 13: 중간체 13 (5-메톡시-3-메틸-1- p -톨릴-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2- p -톨릴히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 p-톨릴히드라진 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 13 (5-메톡시-3-메틸-1- p -톨릴-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-p-톨릴히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 26%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.36-8.30 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
제조예 14: 중간체 14 (5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 2-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라질)피리딘의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 2-히드라지노피리딘 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 14 (5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
2-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라질)피리딘 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 30%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.65-8.62 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.83-7.71 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
제조예 15: 중간체 15 (5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 3-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라질)피리딘의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 3-히드라지노피리딘 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 15 (5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
3-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라질)피리딘 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 22%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.93-8.85 (m, 1H), 8.80-8.71 (m, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
제조예 16: 중간체 16 (1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(2,4-디플루오로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 2,4-디플루오로페닐히드라진 (10.8 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 16 (1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(2,4-디플루오로페닐)히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 37%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.42-8.39 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
제조예 17: 중간체 17 (5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-브로모-4-메톡시-2-나프탈데히드의 합성
1-브로모-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 (35.6 mmol, 제조예 4의 단계 (1)의 생성물)를 THF 200 ml에 녹인 후, 반응액의 온도를 0oC로 냉각한다. 이후 반응액에 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액 (71.3 mmol)을 천천히 가한 후 10분간 교반한다. 반응액의 온도를 실온으로 승온한 후, 10시간 교반한다. 반응이 종결되면, 반응액을 0℃로 냉각한 후, 1M NH4Cl 수용액 100 ml를 천천히 가하고, 10분간 교반 후, 유기층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 42%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 10.66 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
(2) 1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)메틸렌)-2-페닐히드라진의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프탈데히드 (7.5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 중간체 17 (5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)메틸렌)-2-페닐히드라진 (5 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 27%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.34-8.36 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 7H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
제조예 18: 중간체 18 (5-메톡시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올의 합성
1-브로모-4-메톡시-2-나프탈데히드 (6.04 mmol)을 THF (7.5 mL)에 녹인다. 온도를 0oC로 낮추고, TMS-CF3 (15.08 mmol) 및 TBAF 용액 (1M THF 용액, 0.6 mmol)을 가하고 8시간 반응시킨다. H2O 1 mL를 가하고 10시간 교반 후 물을 추가로 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 90%, 불투명한 노란빛 액체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.32-8.27 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.00-5.98 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
(2) 1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (6 mmol) 및 IBX (18 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 현탁시킨다. 온도를 올려 환류하에 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면, 반응액을 필터하고 여과액을 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 89%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.37-8.31 (m, 2H), 7.74-7.63 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
(3) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-2-페닐히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (5.88 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(4) 중간체 18 (5-메톡시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-2-페닐히드라진 (4.13 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 44%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.47-8.39 (m, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.72-7.48 (m, 5H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.21-7.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H).
제조예 19: 중간체 19 (7-플루오로-5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
(1) 메틸 6-플루오로-4-하이드록시-2-나프토에이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 (16.3mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 3의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: overall 26%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H).
(2) 메틸 6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
메틸 6-플루오로-1-하이드록시-3-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 제조예 3의 (2)에 설명된 절차에 따라 연한 갈색 고체인 표제의 화합물을 얻고, 별도 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 메틸 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트의 합성
메틸 6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 제조예 3의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 92%, 연한 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.46-8.41 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (s, 3H).
(4) 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토산의 합성
메틸 1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토에이트를 출발물질로 사용하여 제조예 3의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 96%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.54-8.49 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
(5) 1-브로모-6-플루오로- N ,4-디메톡시- N -메틸-2-나프타미드의 합성
1-브로모-6-플루오로-4-메톡시-2-나프토산 (3.34mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 4의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고 추가 정제없이 다음반응에 사용하였다.
수득률: 90%, 노란색 액체.
(6) 1-(1-브로모-6-플루오로-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄온의 합성
1-브로모-6-플루오로-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 (13.3 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 2의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 46%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35-8.30 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
(7) 1-(1-(1-브로모-6-플루오로-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-페닐히드라진의 합성
1-(1-브로모-6-플루오로-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄온 (6.15 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(8) 중간체 19 (7-플루오로-5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-6-플루오로-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-페닐히드라진 (1.81 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 25%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.08-7.90 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 6H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
제조예 20: 중간체 20 (1-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(3,5-디클로로페닐)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (3.6 mmol, 중간체 4) 및 3,5-디클로로페닐 염산염 (3.96 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 20 (1-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(3,5-디클로로페닐)히드라진 (3.2 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 24%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
제조예 21: 중간체 21 (메틸 4-(5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-일)벤조에이트)의 합성
(1) 메틸 4-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라지닐)벤조에이트의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (7.2 mmol, 중간체 4) 및 메틸 4-히드라지닐벤조에이트 염산염 (7.92 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 21 (메틸 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조에이트)의 합성
메틸 4-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라지닐)벤조에이트 (3.99 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
수득률: 22%, 연갈색 고체.
제조예 22: 중간체 22 (5-메톡시-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(나프탈렌-1-일)히드라진의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (2.1 mmol, 중간체 4) 및 1-나프틸하이드라진 염산염 (2.31 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 22 (5-메톡시-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸)의 합성
1-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)-2-(나프탈렌-1-일)히드라진 (1.82 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
수득률: 51%, 연갈색 고체.
제조예 23: 중간체 23 (1-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
(1) 3-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라지닐)-5-클로로피리딘의 합성
1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-온 (10.75 mmol, 중간체 4) 및 5-클로로-3-히드라지노피리딘 염산염 (11.83 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 중간체 23 (1-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸)의 합성
3-(2-(1-(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)에틸리덴)히드라지닐)-5-클로로피리딘 (8.12 mmol)을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 40%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.60-8.58 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.05-7.90 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 1: 화합물 1 (1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
(1) 5-(벤질옥시)-1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린의 합성
4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (2 mmol)과 황 (S8, 4 mmol)을 시클로헥산 (2 mL), DMSO (4 mL)에 녹인다. 이후 2-페닐아세트알데히드 (4 mmol)을 가하고 온도를 120℃로 올려 30분 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 반응액에 H2O를 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한 다음, 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 31%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.27-8.24 (m, 1H), 7.55-7.27 (m, 12H), 6.95 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
(2) 1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린-5-올의 합성
5-(벤질옥시)-1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린 (0.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL)에 녹인다. 온도를 0oC로 낮추고 BBr3 (1.68 mmol)을 천천히 적가하고 서서히 상온으로 올려 1시간 동안 반응시킨다. 반응액에 H2O를 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 메틸렌 클로라이드와 n-헥산으로 재결정하여 정제한다.
수득률: 66%, 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.14-8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 8H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H).
(3) 화합물 1 (1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-5-올 (0.38 mmol)을 넣고, DMF (10 mL)에 녹인다. 이후 IBX (0.38 mmol)을 한 번에 가하고 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액을 가해 반응을 종결한다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 65%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20-8.17 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H).
실시예 2: 화합물 2 (1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
(1) 5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린의 합성
4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (0.3 mmol, 중간체 1)과 황 (S8, 0.6 mmol)을 넣고, 시클로헥산 (0.3 mL) 및 DMSO (0.6 mL)에 녹인다. 이후 2-(4-플루오로페닐)아세트알데히드 (0.6 mmol)을 가하고, 온도를 120℃로 올려 30분 동안 반응시킨다. 반응이 종료되면 H2O를 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 35%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.28-8.26 (m, 1H), 7.64-7.20 (m, 13H), 6.94 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
(2) 1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-5-올의 합성
5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린 (0.14 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 녹이고, 온도를 0oC로 낮춘다. BBr3 (1.68mmol)을 천천히 적가하고, 서서히 상온으로 올려 1시간 동안 반응시킨다. H2O를 가하여 반응을 종결한 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 메틸렌 클로라이드와 n-헥산으로 재결정하여 갈색 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 2 (1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
1-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린-5-올 (0.38mmol)을 DMF (10mL)에 녹이고, IBX (0. 38 mmol)을 한 번에 가한 후 2시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 포화 탄산수소나트륨 용액을 가해 반응을 종결한다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 49%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.02-7.99 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.94-6.92 (m, 1H).
실시예 3: 화합물 3 (1-이소프로필이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
(1) 5-(벤질옥시)-1-이소프로필이미다조[1,2- a ]퀴놀린의 합성
4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (0.3 mmol, 중간체 1)과 3-메틸부탄알 (0.6 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 41%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.31-8.22 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.52-7.28 (m, 7H) 6.90 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(2) 1-이소프로필이미다조[1,2- a ]퀴놀린-5-올의 합성
5-(벤질옥시)-1-이소프로필이미다조[1,2-a]퀴놀린 (0.8mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 3 (1-이소프로필이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
1-이소프로필이미다조[1,2-a]퀴놀린-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 17%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.21 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
실시예 4: 화합물 4 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
(1) 5-(벤질옥시)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린의 합성
4-(벤질옥시)퀴놀린-2-아민 (0.3 mmol, 중간체 1)과 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트알데히드 (0.6 mmol)을 사용하여 실시예 1의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 20%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.36 (m, 9H), 6.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H).
(2) 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-5-올의 합성
5-(벤질옥시)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린 (0.8mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성 후 얻어진 연갈색 고체를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 4 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2- a ]퀴놀린-4,5-디온)의 합성
1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]퀴놀린-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 43%, 주황색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.20 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H).
실시예 5: 화합물 5 (에틸 4,5-디옥소-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
(1) 에틸 5-히드록시이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (0.5 mmol, 중간체 2)를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고 얻어진 고체를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 5 (에틸 4,5-디옥소-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
에틸 5-히드록시이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (0.5 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 57%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 6 (에틸 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
(1) 에틸 5-(벤질옥시)-1-브로모이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (1 mmol, 중간체 2)를 아세토니트릴 (10 mL)에 녹인다. 5분간 교반한 후 N-브로모숙신이미드 (1.1 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 반응시킨다. 반응 종료 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 59%, 진한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58-7.34 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(2) 에틸 5-(벤질옥시)-1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-(벤질옥시)-1-브로모이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (1 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mol%), K2CO3 (2.5 mmol) 및 페닐보론산 (2 mmol)을 1,4-디옥산 (9.5 mL), H2O (0.5 mL)에 녹이고, 100oC에서 반응시킨다. 반응이 종료되면 반응액에 물 50 mL를 가한 후. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 92%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27-8.25 (m, 1H), 7.58-7.39 (m, 10H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(3) 에틸 5-히드록시-1-페닐이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트의 합성
에틸 5-(벤질옥시)-1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고 얻어진 연갈색 고체를 추가 정제 없이 다음반응에 사용하였다.
(4) 화합물 6 (에틸 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트)의 합성
에틸 5-히드록시-1-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (0.5 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 54%, 진한 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.21 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 7: 화합물 7 ( N , N -디메틸-4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복사미드)의 합성
(1) 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실산의 합성
에틸 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실레이트 (2 mmol, 화합물 5) 및 수산화리튬 (4 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)와 H2O (10 mL)에 녹인 후, 0oC에서 12시간 반응시킨다. 반응 종료 후 반응액에 3M 염산 수용액을 가하여 pH를 1로 맞추고, 물 100mL를 가하고 여과하여 흰색 고체를 얻고, 이를 건조시킨 다음 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 7 ( N , N -디메틸-4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복사미드)의 합성
4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 (1 mmol), HATU (1.1 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.2 mmol) 및 디메틸아민 (1.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인다. 상온에서 12시간 반응시킨 후, 반응액에 물을 가해 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 90%, 진한 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69-7.52 (m, 7H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
실시예 8: 화합물 8 ( N -메틸-4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2- a ]퀴놀린-2-카복사미드)의 합성
실시예 7의 (1)에서 제조한 4,5-디옥소-1-페닐-4,5-디히드로이미다조[1,2-a]퀴놀린-2-카복실산 (1 mmol)과 메틸아민 에탄올 용액 (1.3 mmol)을 사용하여 실시예 6의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 50%, 진한 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69-7.65 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H) 2.92 (s, 3H).
실시예 9: 화합물 9 (3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
중간체 5를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 80%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.33-8.31 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 7H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.96 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H).
(2) 화합물 9 (3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 70%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.16 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 10: 화합물 10 (3-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3-카발데히드의 합성
(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)메탄올 (26.17 mmol, 중간체 6)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에 녹인다. 반응 용액에 PCC (26.17 mmol)과 셀라이트 (5.64 g)를 가하고, 30분간 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응액에 물을 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출액을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 66 %, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.22 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 5H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
(2) 1-(5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3-일)에탄-1-올의 합성
5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-카발데히드 (9.59 mmol)을 THF에 녹인다. 온도를 0℃ 이하로 낮추고 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (24 mmol, 3M solution in THF)을 천천히 가하고, 5시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 하고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 92%, 연노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 7H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(3) 1-(5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-3-일)에탄-1-온의 합성
앞에서 제조한 1-(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)에탄-1-올을 출발물질로 사용하여 실시예 10의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 80%, 연노랑색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 5H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
(4) 5-메톡시-1-페닐-3-(프로프-1-엔-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (35.3 mmol)을 THF (50 mL)에 녹인다. 온도를 -78℃로 낮춘 후, n-부틸리튬 용액 (35.3 mmol, 2.5M solution in Hexane)을 적가하고, 2시간 동안 반응시킨다. 동 온도에서, 여기에 1-(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)에탄-1-온 (7.06 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 가하고, 상온으로 온도를 천천히 올리면서 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 가해 종결하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 95%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 6H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
(5) 3-이소프로필-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-1-페닐-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-벤조[g]인다졸 (6.71 mmol) 및 Pd/C (5 mol%)를 메탄올 (50 mL)에 녹인다. 반응 용기에 수소 기체를 채우고, 상온에서 밤샘 교반한다. 반응이 종료되면 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 40%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 7H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H) 3.54-3.43 (m, 1H), 1.56-1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
(6) 3-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-이소프로필-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 95%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 7H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.46-1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
(7) 화합물 10 (3-이소프로필-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 96%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 1.39 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
실시예 11: 화합물 11 (3-헵틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-(헵트-1-엔-1-일)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
n-헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 (35.3 mmol) 및 실시예 10의 (1)에서 제조한 1-(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)에탄-1-온 (7.06 mmol)을 사용하여 실시예 9의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 95%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 7H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 4H), 0.88 (t, J = 5.5 Hz, 3H).
(2) 3-헵틸-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
3-(헵트-1-엔-1-일)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (9.11 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10의 (5)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 96%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 7H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 8H), 0.87 (t, J = 5.5 Hz, 3H).
(3) 3-헵틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-헵틸-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(4) 화합물 11 (3-헵틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-헵틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 86%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.43-1.11 (m, 8H), 0.86 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 12: 화합물 12 (3-펜에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-1-페닐-3-스티릴-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (47.9 mmol) 및 실시예 10의 (1)에서 제조한 1-(5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)에탄-1-온 (9.6 mmol)을 사용하여 실시예 9의 (4)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 96%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 10H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.14 (s, 3H).
(2) 5-메톡시-3-페네틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-1-페닐-3-스티릴-1H-벤조[g]인다졸 (9.21 mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 10의 (5)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 98%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 6H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
(3) 3-펜에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-펜에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(4) 화합물 12 (3-펜에틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 66%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m , 5H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 13: 화합물 13 (1,3-디페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) (1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(페닐)메탄온의 합성
제조예 4의 (1)에서 제조한 1-브로모-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 및 페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조예 4의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 80%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35-8.29 (m, 2H), 7.79-7.67 (m, 5H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
(2) 1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진의 합성
(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(페닐)메탄온을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
(3) 5-메톡시-1,3-디페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 50%, 연한 갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.55-7.36 (m, 9H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
(4) 1,3-디페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-1,3-디페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 90%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.52-7.38 (m, 9H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H).
(5) 화합물 13 (1,3-디페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1,3-디페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 94%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.21-8.15 (m, 3H), 7.68-7.61 (m, 5H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
실시예 14: 화합물 14 (3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) (1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 합성
제조예 4의 1에서 합성한 1-브로모-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조예 4의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 80%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34-8.29 (m, 2H), 7.79-7.65 (m, 5H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
(2) 1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(4-플루오로페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진의 합성
(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(4-플루오로페닐)메탄온을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
(3) 3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(4-플루오로페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 45%, 연한 회색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 8H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
(4) 3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 89%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.54-7.34 (m, 8H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H).
(5) 화합물 14 (3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 90%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19-8.17 (m, 3H,), 7.78-7.60 (m, 5H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
실시예 15: 화합물 15 (3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) (1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄온의 합성
제조예 4의 (1)에서 합성한 1-브로모-N,4-디메톡시-N-메틸-2-나프타미드 및 3,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조예 4의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 75%, 흰색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.30-8.26 (m, 2H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
(2) 1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(3,4-디플루오로페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진의 합성
(1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(3,4-디플루오로페닐)메탄온을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
(3) 3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸)의 합성
1-((1-브로모-4-메톡시나프탈렌-2-일)(3,4-디플루오로페닐)메틸렌)-2-페닐히드라진을 출발물질로 사용하여 제조예 5의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 40%, 연한 회색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 7H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
(4) 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-(3,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 92%, 연갈색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 7H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.63 (br s, 1H).
(5) 화합물 15 (3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 94%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.19-8.04 (m, 3H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H).
실시예 16: 화합물 16 (3-(브로모메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
제조예 7의 (2)에서 제조한 3-(브로모메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 46%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H)
실시예 17: 화합물 17 (3-((디메틸아미노)메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-(브로모메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (3.50 mmol, 화합물 16)을 THF (30 mL)에 녹인다. 온도를 0℃로 낮춘 후, 디메틸아민 (35.0 mmol)을 가하고, 온도를 상온으로 올려 교반한다. 반응이 완료되면 반응액에 물을 가하여 반응을 종결한다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 58 %, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.44 (s, 6H).
실시예 18: 화합물 18 (3-(메톡시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-(메톡시메톡시)-3-(메톡시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
메탄올 (4.86 mmol) 및 DMF (20 mL) 혼합 용매에 NaH (3.65 mmol)을 넣고, 온도를 0oC로 낮추고 교반한다. 30분간 교반 후 3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (2.43 mmol, 중간체 7)을 가하고, 상온으로 온도를 올려 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액에 물을 가하여 반응을 종결하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 95%, 연노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 6H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).
(2) 3-(메톡시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-(메톡시메톡시)-3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (2.31 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 녹인다. 상온에서 교반 하면서 진한 염산 2방울을 가하고, 온도를 올려 환류하에 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응액을 감압 농축하고, 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 18 (3-(메톡시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 75%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.57 (s, 3H).
실시예 19: 화합물 19 (3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-(이소프로폭시메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
이소프로판올 (0.37 mL) 및 3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (2.43 mmol, 중간체 7)을 사용하여 실시예 18의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 39%, 연노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 6H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
(2) 3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-(이소프로폭시메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 18의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 19 (3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
수득률: 53%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 20: 화합물 20 (1-이소프로필-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 21 (2-이소프로필-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸과 2-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2.1 mmol, 중간체 8)을 DMF에 녹인다. 온도를 0oC로 낮춘 후, NaH (3.18 mmol)을 가하고, 상온으로 올려 교반한다. 이후 2-브로모프로판 (4.24 mmol)을 가하고 8시간 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 1-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸과 2-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 1-이소프로필-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올 및 2-이소프로필-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 혼합물 합성
1-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸과 2-이소프로필-5-메톡시-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 20 (1-이소프로필-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 21 (2-이소프로필-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-이소프로필-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올 및 2-이소프로필-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-5-올 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로부터 화합물 20과 화합물 21을 분리하였다.
(화합물 20) 수득률: 7%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.04-8.01 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
(화합물 21) 수득률: 6%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.11-8.03 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 21: 화합물 22 (1,3-디메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 23 (2,3-디메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-1,3-디메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸과 5-메톡시-2,3-디메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2.1 mmol, 중간체 8) 및 요오도메탄 (4.24 mmol)을 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 1,3-디메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올 및 2,3-디메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 혼합물 합성
5-메톡시-1,3-디메틸-1H-벤조[g]인다졸과 5-메톡시-2,3-디메틸-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 22 (1,3-디메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 23 (2,3-디메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1,3-디메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올 및 2,3-디메틸-2H-벤조[g]인다졸-5-올 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로부터 화합물 22과 화합물 23을 분리하였다.
(화합물 22) 수득률: 2%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.25-8.20 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
(화합물 23) 수득률: 1.5%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.10 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 22: 화합물 24 (3-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-5-메톡시-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
제조예 7의 (1)에서 합성한 3-(브로모메틸)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸 (0.33 mmol)과 이미다졸 (0.66 mmol)을 DMF에 녹인다. 온도를 0oC로 낮춘 후, 반응액에 NaH (3.18 mmol)을 가하고, 상온으로 온도를 올려 12시간 동안 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 7H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
(2) 3-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 24 (3-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 60%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.44 (s, 2H).
실시예 23: 화합물 25 (1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 25 (1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 40%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03-7.98 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 4H), 6.78-6.75 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 24: 화합물 26 (1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 26 (1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 44%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 25: 화합물 27 (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 27 (1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 12%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.15 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 26: 화합물 28 (1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 28 (1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 32%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.15 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 27: 화합물 29 (3-메틸-1- p -톨릴-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1- p -톨릴-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 29 (3-메틸-1- p -톨릴-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 27%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 6.90-6.88 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 28: 화합물 30 (3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 30 (3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 21%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.66 (m, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 1H), 2.66-2.63 (s, 3H).
실시예 29: 화합물 31 (3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 31 (3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 27%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.90-8.86 (m, 2H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 30: 화합물 32 (1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 32 (1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 27%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.12 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 31: 화합물 33 (1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 33 (1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 30%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H).
실시예 32: 화합물 34 (1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 34 (1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 19%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.20 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H).
실시예 33: 화합물 35 (7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
7-플루오로-5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 35 (7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 29%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85-7.82 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 2.61 (s, 3H).
실시예 34: 화합물 36 (1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (중간체 20)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 36 (1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 59%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 35: 화합물 37 (4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-일)벤조산)의 합성
(1) 4-(5-히드록시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-일)벤조산의 합성
메틸 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조에이트를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 37 (4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산)의 합성
4-(5-히드록시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 48%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 13.40 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 36: 화합물 38 (3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 38 (3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 43%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.13 (m, 2H), 8.03-8.01(m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 37: 화합물 39 (1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 39 (3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 38%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.93-8.91 (m, 1H), 8.71-8.69 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 38: 화합물 40 (3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 2-(5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-1-일)티아졸의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (1 mmol, 중간체 8), 요오드화구리 (5 mol%), N,N’-디메틸에틸렌디아민 (10 mol%) 및 제삼인산칼륨 (2 mmol)을 DMF에 녹인다. 온도를 110℃까지 올리고, 2-브로모티아졸 (1.2 mmol)을 가해 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 유기층의 잔여 수분을 제거한다. 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻고, 이 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
2-(5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)티아졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 40 (3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 38%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15-8.13 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 39: 화합물 41 (3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 42 (3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2 H -벤조[ g ]인다졸의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8), 요오드화구리 (5 mol%), N,N’-디메틸에틸렌디아민 (10 mol%), 제삼인산화칼륨 (4 mmol), 4-요오도피리딘 (2.4 mmol) 을 DMF에 녹인다. 80℃ 이하에서 8시간 반응시킨다. H2O를 가해 반응을 종결하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올 및 3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 41 (3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 42 (3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸-5-올 및 3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸-5-올 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로부터 화합물 41과 화합물 42을 분리하였다.
(화합물 41) 수득률: overall 6%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.01-9.00 (m, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
(화합물 42) 수득률: overall 4%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.87-8.85 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
실시예 40: 화합물 43 (3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (중간체 8)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 화합물 43 (3-메틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 80%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.65 (br s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
실시예 41: 화합물 44 (3-메틸-2-(페닐술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.95 mmol, 화합물 43)과 디메틸아미노피리딘 (10 mol%)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인다. 교반 하에 트리메틸아민 (1.5 mmol) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.2 mmol)을 가하고, 상온에서 반응시킨다. 반응이 완료되면 물을 가해 반응을 종결하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수득률: 28%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.17-8.12 (m, 4H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 3.02 (s, 3H).
실시예 42: 화합물 45 (3-메틸-2-(4-플루오로페닐술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.95 mmol, 화합물 43)과 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(1.2 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 35.2%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.11 (m, 4H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 3.02 (s, 3H).
실시예 43: 화합물 46 (2-(2-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.95 mmol, 화합물 43)과 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드(1.2 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 42.3%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.43-8.41 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 3.11 (s, 3H).
실시예 44: 화합물 47 (2-(3-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드(0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 36.6%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.14 (m, 2H), 8.11-8.10 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 3.02 (s, 3H).
실시예 45: 화합물 48 (3-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 피리딘-3-술포닐 클로라이드(0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 28%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.35-8.34 (m, 1H), 8.95-8.93 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 46: 화합물 49 (2-(4-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.95 mmol, 화합물 43)과 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(1.2 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 41%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16-8.12 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 47: 화합물 50 (3-메틸-2-토실-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.95 mmol, 화합물 43)과 4-톨루엔술포닐 클로라이드(1.2 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 41%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15-8.13 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 48: 화합물 51 (2-(4-메톡시페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 64%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15-8.13 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
실시예 49: 화합물 52 (메틸 4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2 H -벤조[ g ]인다졸-2-일술포닐)벤조에이트)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 메틸 4-(클로로술포닐)벤조에이트 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 44.8%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27-8.18 (m, 4H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
실시예 50: 화합물 53 (2-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 시클로프로필술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 74%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20-8.16 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H).
실시예 51: 화합물 54 (2-(시클로펜틸술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 시클로펜틸술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 26.7%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20-8.16 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H).
실시예 52: 화합물 55 (4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2 H -벤조[ g ]인다졸-2-일술포닐)벤조니트릴)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 22.5%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.27-8.25 (m, 2H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.03 (s, 3H).
실시예 53: 화합물 56 (3-메틸-2-(4-니트로페닐술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.94 mmol, 화합물 43)과 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.13 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 32%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.47-8.45 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 2H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.05 (s, 3H).
실시예 54: 화합물 57 (3-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 54.8%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.28-8.26 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.03 (s, 3H).
실시예 55: 화합물 58 (2-(3,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.5 mmol, 화합물 43)과 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.6 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 20.6%, 붉은 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.12 (m, 2H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 3.02 (s, 3H).
실시예 56: 화합물 59 (2-(2,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 14.6%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29-8.23 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 3.08 (s, 3H).
실시예 57: 화합물 60 (3-메틸-2-(퀴놀린-8-일술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 퀴놀린-8-술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 30%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.90-8.89 (m, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 58: 화합물 61 (3-메틸-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 1-메틸이미다졸-2-술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 16%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.18-8.16 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
실시예 59: 화합물 62 (3-메틸-2-(모폴리노술포닐)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온 (0.71 mmol, 화합물 43)과 모폴린-4-술포닐 클로라이드 (0.85 mmol)을 출발물질과 반응물로 사용하여 실시예 41의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 23.5%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.20-8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 4H), 2.93 (s, 3H).
실시예 60: 화합물 63 (1-벤질-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-벤질-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2.1 mmol, 중간체 8)과 벤질 브로마이드 (4.2 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 45%, 회색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.36 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
(2) 1-벤질-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
1-벤질-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 63 (1-벤질-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-벤질-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 59%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.12 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 61: 화합물 64 (3-메틸-1-펜에틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-3-메틸-1-펜에틸-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8)과 펜에틸 브로마이드 (4 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-메틸-1-펜에틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 64 (3-메틸-1-펜에틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 20%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21-8.19 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 4.72-4.68 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 62: 화합물 65 (1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 66 (2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 1-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸과 2-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8)과 4-플루오로펜에틸 브로마이드 (4 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물인 1-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸과 2-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올 및 2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 혼합물 합성
1-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸과 2-(4-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 65 (1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 66 (2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-5-올 및 2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-5-올의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로부터 화합물 65과 화합물 66을 분리하였다.
(화합물 65) 수득률: 3%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.21 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.8-3.25 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
(화합물 66) 수득률: 2%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.15-8.13 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 63: 화합물 67 (3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8)과 1-브로모-3-페닐프로판 (4 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 67 (3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 32%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.13-8.11 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 4H), 4.46-4.40 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 2H).
실시예 64: 화합물 68 (3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 69 (3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 5-메톡시-3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2 H -벤조[ g ]인다졸의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8)과 4-메틸펜에틸 브로마이드 (4 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물인 5-메톡시-3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1H-벤조[g]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-5-올 및 3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 혼합물 합성
5-메톡시-3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1H-벤조[g]인다졸과 5-메톡시-3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2H-벤조[g]인다졸의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 68 (3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온) 및 화합물 69 (3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1H-벤조[g]인다졸-5-올 및 3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2H-벤조[g]인다졸-5-올의 혼합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물로부터 화합물 68과 화합물 69를 분리하였다.
(화합물 68) 수득률: 10%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21-8.19 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.11 (s, 4H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
(화합물 69) 수득률: 9%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16-8.13 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 65: 화합물 70 (2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
(1) 2-(2-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸의 합성
5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸 (2 mmol, 중간체 8)과 2-플루오로펜에틸 브로마이드 (4 mmol)을 출발물질 및 반응물로 사용하여 실시예 20의 (1)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-5-올의 합성
2-(2-플루오로펜에틸)-5-메톡시-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (2)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(3) 화합물 70 (2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2 H -벤조[ g ]인다졸-4,5-디온)의 합성
2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-5-올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 (3)에 설명된 절차에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
수득률: 3%, 노란색 고체.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
실험예
실험예 1. 인비트로 ( in vitro ) NQO1 효소 활성 시험
실시예에서 합성한 화합물의 NQO1 효소 활성을 측정하기 위하여 다음과 같이 실험을 진행하였다.
본 발명 실시예의 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 저장 용액(stock solution)을 만든 후, DMSO로 250μM의 농도가 되도록 희석하여 화합물 시료 용액을 준비하였다. 실험군에서는 0.14% BSA가 함유된 50mM Tris-HCl (pH 7.5) 용액 900μL에 1.54 mM 사이토크롬 C 용액 50μL를 첨가한 효소 반응액에 앞에서 준비한 화합물 시료 용액을 넣었다. 음성 대조군(control)에서는 동일한 효소 반응액에 본 발명 화합물을 첨가하지 않은 DMSO를 넣었다. 실험군과 음성 대조군 각각에 대해 100ng/ml의 NQO1 단백질 20μL를 넣은 후, 20mM NADH 용액 10μL를 첨가하여 전체 부피를 1mL로 맞춘 다음, 1mL 큐벳을 이용하여 550nm 파장에서 10분 동안 흡광도 변화를 관찰하였다. 사이토크롬 C가 환원되면서 흡광도가 증가하는 것을 550nm에서 10분 동안 관찰하여 반응 속도를 확인하였다. 흡광도 값을 구하고, 이로부터 본 발명 화합물의 NQO1에 대한 활성도를 환원되는 사이토크롬 C의 양 (nmol 환원된 사이토크롬 C/min/μg NQO1 단백질)으로 나타내었다.
사이토크롬 C의 흡광계수: 21.1 (μmol/mL)-1cm-1
BSA: 소 혈청 알부민
Tris-HC: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드 (완충액)
사용 장비 = Cary 100 UV-Vis 분광 광도계
그 결과를 하기 표 1 내지 표 8 에 나타내었다.
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 10 nM Compound
Control 31
1 658
2 455
3 755
4 170
5 816
6 916
7 96
8 112
9 932
10 138
11 203
12 225
13 198
14 156
15 190
16 596
17 254
18 189
19 106
20 918
21 925
22 481
23 477
24 596
25 463
26 465
27 415
28 745
29 668
30 494
31 900
32 839
33 436
34 716
35 694
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 2093
36 1873
37 1034
43 1008
63 1567
64 2081
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 3089
40 2041
41 1617
42 3212
44 2169
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 3864
38 2696
39 3285
65 3714
66 3001
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 3091
45 2092
46 1522
47 1277
48 1749
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 2885
49 2171
50 1542
51 1288
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 2892
52 2179
53 1549
54 1295
55 1892
56 1839
57 1868
화합물 번호 NQO1 activity assay
Cytochrome C reduced/min/ug NQO1 protein,
NQO1 2 ng, 50 nM Compound
9 2709
58 1913
59 1923
60 2692
61 2289
62 1916
67 1836
68 1865
69 2460
70 1611
상기 표 1 내지 표 8에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물로 처리(실험군)하였을 때, 처리하지 않은 경우(음성 대조군)보다 환원된 사이토크롬 C의 양이 증가하였고, 이로부터 본 발명의 화합물이 NQO1의 기질로 사용되어 NQO1의 산화환원반응을 활성화한다는 것을 확인하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물:
    화학식 1
    Figure pct00013

    식 중에서,
    R1은 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬옥시, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
    R2, R3은 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 탄소 원자(C)이고, 나머지 2개는 질소 원자(N)이되, X1과 X3이 동시에 N이 되거나 X2와 X4가 동시에 N이 될 수는 없으며,
    Figure pct00014
    는 R1, R2, R3, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
    Figure pct00015
    는 X1, X2, X3 및 X4에 따라 존재하지 않거나 또는 단일 결합으로 되고,
    상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬로서, 사슬 내에 이중 결합 또는 삼중 결합을 1개 이상 포함할 수 있으며, 이들이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며,
    상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며,
    상기 아릴은 C6-10 방향족 고리기이고, 상기 헤테로사이클릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 고리기이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1과 X4는 탄소 원자(C)이고, X2와 X3은 질소 원자(N)이며;
    R2는 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이 되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  3. 제2항에 있어서, R2는 존재하지 않거나, H, 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, 할로 및 -C(O)OR5로 구성된 군에서 선택되며, R5는 H 또는 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  4. 제2항에 있어서, R3은 존재하지 않거나, C1-10 알킬, C2-5 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  5. 제2항에 있어서, R4는 H, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 퓨라닐이고, 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  7. 제6항에 있어서,
    3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-이소프로필-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-헵틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-펜에틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1,3-디페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-(4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-(브로모메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-((디메틸아미노)메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-(메톡시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-(이소프로폭시메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-이소프로필-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-이소프로필-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1,3-디메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2,3-디메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    7-플루오로-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조산;
    3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(피리딘-4-일)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온; 및
    3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  8. 제1항에 있어서,
    X1과 X4는 탄소 원자(C)이고, X2와 X3은 질소 원자(N)이며;
    R2는 치환된 알킬이고, 그 치환기는 각각 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 및 할로로 구성된 군에서 선택되며;
    R3은 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이 되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는 및 R3은 각각 치환된 알킬이고, 그 치환기는 각각 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 및 할로로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 H 또는 C1-10 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 퓨라닐이고, 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  11. 제10항에 있어서,
    1-벤질-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    1-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(4-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-1-(4-메틸펜에틸)-1H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(4-메틸펜에틸)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온; 및
    2-(2-플루오로펜에틸)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  12. 제1항에 있어서,
    X1과 X4는 탄소 원자(C)이고, X2와 X3은 질소 원자(N)이며;
    R2는 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R3은 -S(O)(O)R5 또는 -S(O)(O)NR6R7이고;
    R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, -C(O)OR9, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고, R9는 H 또는 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  13. 제12항에 있어서,
    R2는 존재하지 않고; R3은 -S(O)(O)R5이고; R4는 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서 알킬이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 니트로, 시아노, -C(O)OR9, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되고, R9는 H 또는 C1-6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  14. 제13항에 있어서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 퓨라닐이고, 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  15. 제14항에 있어서,
    3-메틸-2-(페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(4-플루오로페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(2-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(3-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(피리딘-3-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(4-클로로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-토실-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(4-메톡시페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    메틸 4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일술포닐)벤조에이트;
    2-(시클로프로필술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(시클로펜틸술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    4-(3-메틸-4,5-디옥소-4,5-디히드로-2H-벤조[g]인다졸-2-일술포닐)벤조니트릴;
    3-메틸-2-(4-니트로페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(3,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    2-(2,4-디플루오로페닐술포닐)-3-메틸-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(퀴놀린-8-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온;
    3-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온; 및
    3-메틸-2-(모폴리노술포닐)-2H-벤조[g]인다졸-4,5-디온으로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변체 또는 전구 약물.
  16. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이들의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체:
    화학식 2
    Figure pct00016

    식 중에서,
    R1은 H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬옥시, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 니트로, 시아노, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
    R2, R3은 및 R4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, H, 할로, 치환 또는 비치환 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환 C2-10 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-10 알키닐, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -S(O)(O)R5 및 -S(O)(O)NR6R7로 구성된 군에서 선택되고,
    X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 탄소 원자(C)이고, 나머지 2개는 질소 원자(N)이되, X1과 X3이 동시에 N이 되거나 X2와 X4가 동시에 N이 될 수는 없으며,
    Figure pct00017
    는 R1, R2, R3, X1, X2, X3 및 X4에 따라 단일 결합 또는 이중 결합으로 되고,
    Figure pct00018
    는 X1, X2, X3 및 X4에 따라 존재하지 않거나 또는 단일 결합으로 되고,
    상기 알킬은 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬로서, 사슬 내에 이중 결합 또는 삼중 결합을 1개 이상 포함할 수 있으며, 이들이 치환되는 경우 그 치환기는 할로, C1-6 알킬옥시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 C6-10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7 및 -NR6R7로 구성된 군에서 선택되며,
    상기 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 치환되는 경우 그 치환기는 각각 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NR6R7, 및 1, 2 또는 3개의 할로로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R5는 H, C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R6과 R7이 서로 결합하여 고리 내에 적어도 하나의 질소(N) 원자를 포함하고, N, O 및 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 더 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릴이 될 수 있으며,
    R8은 C1-6 알킬, C6-10 아릴 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 치환 C1-6 알킬, 고리 내에 N 및 O 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, C1-6 알킬 치환 실릴 및 C1-6 알킬 카르보닐로 구성된 군에서 선택되며,
    상기 아릴은 C6-10 방향족 고리기이고, 상기 헤테로사이클릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 3원 내지 7원 고리기이고, 상기 헤테로아릴은 고리 내에 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 가지는 5원 내지 10원 헤테로 방향족 고리기이다.
  17. 제16항에 있어서,
    5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
    (5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸-3-일)메탄올;
    3-(브로모메틸)-5-(메톡시메톡시)-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(4-클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-3-메틸-1-p-톨릴-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
    5-메톡시-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[g]인다졸;
    7-플루오로-5-메톡시-3-메틸-1-페닐-1H-벤조[g]인다졸;
    1-(3,5-디클로로페닐)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸;
    메틸 4-(5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸-1-일)벤조에이트;
    5-메톡시-3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-벤조[g]인다졸; 및
    1-(5-클로로피리딘-3-일)-5-메톡시-3-메틸-1H-벤조[g]인다졸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물, 또는 이들의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변체.
KR1020227028651A 2020-08-17 2021-08-13 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체 KR102512398B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200102921 2020-08-17
KR20200102921 2020-08-17
PCT/KR2021/010842 WO2022039460A1 (ko) 2020-08-17 2021-08-13 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220125359A true KR20220125359A (ko) 2022-09-14
KR102512398B1 KR102512398B1 (ko) 2023-03-22

Family

ID=80350467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227028651A KR102512398B1 (ko) 2020-08-17 2021-08-13 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240034719A1 (ko)
EP (1) EP4212530A1 (ko)
JP (1) JP2023538067A (ko)
KR (1) KR102512398B1 (ko)
CN (1) CN115956071A (ko)
AU (1) AU2021329159B2 (ko)
BR (1) BR112023001551A2 (ko)
CA (1) CA3189047A1 (ko)
WO (1) WO2022039460A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080099174A (ko) * 2007-05-07 2008-11-12 주식회사 머젠스 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
KR20150080423A (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 주식회사 케이티앤지생명과학 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR20160116296A (ko) * 2015-03-27 2016-10-07 주식회사 케이티앤지생명과학 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US20190241516A1 (en) * 2016-06-14 2019-08-08 Universita' Degli Studi Di Milano Aza-tanshinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080099174A (ko) * 2007-05-07 2008-11-12 주식회사 머젠스 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
KR20150080423A (ko) * 2013-12-30 2015-07-09 주식회사 케이티앤지생명과학 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR20160116296A (ko) * 2015-03-27 2016-10-07 주식회사 케이티앤지생명과학 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US20190241516A1 (en) * 2016-06-14 2019-08-08 Universita' Degli Studi Di Milano Aza-tanshinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP4212530A1 (en) 2023-07-19
CA3189047A1 (en) 2022-02-24
US20240034719A1 (en) 2024-02-01
WO2022039460A1 (ko) 2022-02-24
CN115956071A (zh) 2023-04-11
KR102512398B1 (ko) 2023-03-22
AU2021329159B2 (en) 2024-02-08
JP2023538067A (ja) 2023-09-06
BR112023001551A2 (pt) 2023-02-28
AU2021329159A1 (en) 2023-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI628176B (zh) 蛋白質激酶抑制劑
CA2469821C (en) Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP2003529558A (ja) プロテインキナーゼを阻害するためのアミド化合物
CN107108517B (zh) 钠通道阻断剂
CA2468067A1 (en) Metabotropic glutamate receptor-5 modulators
WO2005090332A1 (ja) 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
AU2006209117A1 (en) Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EA028526B1 (ru) АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα
NZ556625A (en) Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018186365A1 (ja) リードスルー誘導剤およびその医薬用途
TW201619146A (zh) １－烷基－６－側氧基－１，６－二氫吡啶－３－基化合物及其用途
JP2011063516A (ja) アミド誘導体
JP2660016B2 (ja) 治療用薬剤
WO2020259668A1 (zh) 三并环类化合物及其制备方法和用途
JP3439643B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物
KR102512398B1 (ko) 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체
JP7359463B2 (ja) ベンゾインダゾロン化合物およびその製造中間体
US20020193398A1 (en) Thrombin inhibitors
CN111978301B (zh) 一种具有内皮脂肪酶抑制作用的苯并咪唑类化合物及应用
KR20150039656A (ko) 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
WO2006032173A1 (fr) Composés hydrazides aryliques et utilisation de ceux-ci dans la préparation d'un agent immunodépresseur
RU2782882C1 (ru) Соединение бензоиндазолона и его промежуточное соединение
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right