JP2017502960A - ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月24日に出願された米国仮特許出願第61/920,672号に対する優先権を主張するものであり、本開示は参照として含まれる。
白血病は、人体内で最も一般的な血液悪性腫瘍のうちの1つであり、一般的に骨髄から始まって多くの正常ではない白血球細胞を生じさせる。急性骨髄性白血病(AML)は、全ての成人白血病の約90%を示し、2番目に最も一般的なのは小児白血病であり、急性白血病の中では、急性リンパ芽球性白血病(AML)が小児白血病の主な原因である。イマチニブは、その標的に対する特異性により慢性骨髄性白血病の療法を改善させるが、bcr−abl融合遺伝子生成物、ALL及びAMLの従来の治療は、ビンクリスチン、アントラサイクリン、シクロホスファミドなどの血液悪性腫瘍に対して選択的はでない細胞増殖に影響を及ぼす薬物を含む。このような治療はたびたび深刻な副作用、耐性の発生及び低い生存率をもたらす。
からなる群から選択される。R2は水素原子、置換又は非置換5員又は6員ヘテロアリール環、5員又は6員アリール環、C3−C6シクロアルキル基、8員〜10員複素環系及び
からなる群から選択される。R3は、置換もしくは非置換のC2−C8アルキルヘテロアリール基、C2−C8アルキレンヘテロアリール基、C6−C10アリール基、C2−C5ヘテロアリール基、C7−C13アルキルアリール基、C7−C13アルキレンアリール基、C2−C8アルキル複素環基、C2−C8アルキレン複素環基、C4−C8アルキルシクロアルキル基、C4−C8アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択されたり、R3は、R4及びこれが付着した窒素原子と共に5員又は7員置換又は非置換複素環を形成する。R4は、水素原子及び置換又は非置換C1−C6アルキル基からなる群から選択される。Raは置換又は非置換C1−C6アルキル基又はC5−C6アリール基である。
からなる群から選択され;R2は、水素原子、置換又は非置換5又は6員ヘテロアリール環、5又は6員アリール環、C3−C6シクロアルキル基、8から10員複素環系、及び
からなる群から選択され;R3は、置換又は非置換C2−C8アルキルヘテロアリール基、C2−C8アルキレンヘテロアリール基、C6−C10アリール基、C2−C5ヘテロアリール基、C7−C13アルキルアリール基、C7−C13アルキレンアリール基、C2−C8アルキル複素環基、C2−C8アルキレン複素環基、C4−C8アルキルシクロアルキル基、C4−C8アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択されたり、又はR3はR4及びこれが付着した窒素原子と共に5から7員置換又は非置換複素環を形成し;R4は水素原子及び置換又は非置換C1−C6アルキル基からなる群から選択され;Raは置換又は非置換C1−C6アルキル基又はC5−C6アリール基である。
X、R2、R3、及びR4は、本明細書に定義されている。
X、R1、及びR2は、本明細書に定義されている。
X及びR1は、本明細書に定義されている。
X及びR2は、本明細書に定義されている。
Zは、N(R6)2又はOR6であり、それぞれのR6は、独立的に水素原子又は置換又は非置換C1−C6アルキル基である。
それぞれのR6は、独立的に水素原子又は置換又は非置換C1−C6アルキル基であり、nは、1,2,3、又は4である。
特定の実施形態において、R3は、
から選択される。
(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液、非水溶液、又は懸濁液)、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト;
(2)非経口投与、例えば、例えば、滅菌溶液又は懸濁液として皮下、筋肉内、又は静脈内注射;
(3)例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又はスプレーとしての局所適用;
(4)例えば、ペッサリー(pessary)、クリーム、又はフォームとして膣内又は直腸内に;及び
(5)エアゾール、例えば、水性エアゾール、リポソーム製剤、又は固体粒子。
本実施形態は、本開示のベンズアミド及びニコチンアミドに対する合成手順を提供する。
6.検出:ダイオード配列(PDA)、200〜800nm;フォトダイオードアレイ検出器。検出は、200〜800nmの完全紫外可視域で実行された。APCI(+又は/及び−イオン)−大気圧化学イオン化ELSD(PL−ELS 2100)。7.方法の全体実行時間:4.5min。8.注射体積:2μL。
Ac−アセチル、MeCO、APCI−大気圧化学イオン化、aq.−水溶液、Ar−アリール又はアルゴン、atm−雰囲気、brs−広いシングレット(broad singlet)、Bu−ブチル、conc.−濃、d−ダブレット、DABCO−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DCM−ジクロロメタン、dd−ダブレットのダブレット、DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン、DMF−ジメチルホルムアミド、DMSO−ジメチルスルホキシド、dppf−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ELSD−蒸発光散乱検出器、Et−エチル、eq.−等量、h−時間、HPLC−高性能液体クロマトグラフィー、i−−iso−、i−Pr−i−プロピル、m−マルチプレット、Me−メチル、MeCN−アセトニトリル、MHz−メガヘルツ、n−−ノーマル−、n−Bu−n−ブチル、min−分、MS−質量分析、MWI−マイクロ波照射、NBS−N−ブロモスクシンイミド、NMR−核磁気共鳴、PDA−フォトダイオードアレイ、Ph−フェニル、Pr−プロピル、q−カルテット、Ra−Ni−ラネーニッケル、RT−室温、s−シングレット、t−トリプレット、t−−tert−、TBTU−N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニュムテトラフルオロホウ酸塩、t−Bu−tert−ブチル、THF−テトラヒドロフラン、TMS(tms)−トリメチルシリル、UV−紫外線。
本実施形態は、本開示のベンズアミド及びニコチンアミドに対する合成手順を提供する。
化合物27の合成手順。化合物1(656mg、2.00mmol、1.0eq.)及び4−エチニル−ベンゾニトリル(26)(380mg、3.00mmol、1.5eq.)を用いて化合物2a−aaの一般的な合成手順により化合物27を製造した。ベージュ黄色固体として437mg、67%を生成した。APCI−MS(m/z(強度)):328.14([M+H]+、100%)、369.11([M+MeCN+H]+、100%)。
6.検出:ダイオード配列(PDA)、200〜800nm;フォトダイオードアレイ検出器。検出は、200〜800nmの完全紫外可視域で実行された。APCI(+又は/及び−イオン)−大気圧化学イオン化ELSD(PL−ELS 2100)。7.方法の全体実行時間:4.5min.8.注射体積:2μL。
Ac−アセチル、MeCO、APCI−大気圧化学イオン化、aq.−水溶液、Ar−アリール又はアルゴン、atm−雰囲気、brs−広いシングレット(broad singlet)、Bu−ブチル、conc.−濃、d−ダブレット、DABCO−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DCM−ジクロロメタン、dd−ダブレットのダブレット、DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン、DMF−ジメチルホルムアミド、DMSO−ジメチルスルホキシド、dppf−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ELSD−蒸発光散乱検出器、Et−エチル、eq.−等量、h−時間、HPLC−高性能液体クロマトグラフィー、i−−iso−、i−Pr−i−プロピル、m−マルチプレット、Me−メチル、MeCN−アセトニトリル、MHz−メガヘルツ、n−−ノーマル−、n−Bu−n−ブチル、min−分、MS−質量分析、MWI−マイクロ波照射、NBS−N−ブロモスクシンイミド、NMR−核磁気共鳴、PDA−フォトダイオードアレイ、Ph−フェニル、Pr−プロピル、q−カルテット、Ra−Ni−ラネーニッケル、RT−室温、s−シングレット、t−トリプレット、t−−tert−、TBTU−N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニュムテトラフルオロホウ酸塩、t−Bu−tert−ブチル、THF−テトラヒドロフラン、TMS(tms)−トリメチルシリル、UV−紫外線。
本実施形態は、本開示の化合物及び2つの異なる細胞株(すなわち、MV4−11及びU−397)に対する活性を表で示す。IC50は、5つのカテゴリーに分割するA<1μM、B1−5μM、C5−10μM、D10−20μM、及びE>20μM
本実施形態は、ヒト白血病細胞の異種移植モデルにおける例示の化合物の効能に関するデータを提供する。
Claims (20)
- 次の構造:
(Xは炭素原子又は窒素原子、Yは単結合又は三重結合、R1は水素原子、置換、又は非置換5から8員複素環、6員アリール環、5又は6員ヘテロアリール環、C3−C8シクロアルキル基、C1−C6アルキル基、
からなる群から選択され;
R2は、水素原子、置換又は非置換5又は6員ヘテロアリール環、5又は6員アリール環、C3−C6シクロアルキル基、8から10員複素環系、及び
からなる群から選択され;
R3は、置換又は非置換C2−C8アルキルヘテロアリール基、C2−C8アルキレンヘテロアリール基、C6−C10アリール基、C2−C5ヘテロアリール基、C7−C13アルキルアリール基、C7−C13アルキレンアリール基、C2−C8アルキル複素環基、C2−C8アルキレン複素環基、C4−C8アルキルシクロアルキル基、C4−C8アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択され、R3はR4及びこれが付着した窒素原子がともに5から7員置換又は非置換複素環を形成し;
R4は、水素原子及び置換又は非置換C1−C6アルキル基からなる群から選択され;
Raは、置換又は非置換C1−C6アルキル基又はC5−C6アリール基である)。 - 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- 前記化合物は、次の構造:
- R1は、
であり、Zは、N(R6)2又はOR6であり、それぞれのR6は、独立的に水素原子又は置換又は非置換C1−C6アルキル基である、請求項1〜5、7、又は請求項8のいずれか一項に記載の化合物。 - R2は、
であり、それぞれのR6は、独立的に水素原子又は置換又は非置換C1−C6アルキル基であり、nは、1、2、3、又は4である、請求項1〜4、6、7、9、又は請求項10のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記R3−N−R4によって形成される環は次の構造:
- R3は、次の構造:
から選択される、請求項1〜3、5、6、10、又は請求項11いずれか一項に記載の化合物。 - R4は、水素原子又はメチル基である、請求項1、2、6、10、又は請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、置換又は非置換5から8員複素環である、請求項1〜5、7、8、又は請求項10〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記非置換5から8員複素環は、少なくとも1つの窒素原子を含む、請求項15に記載の化合物。
- 前記化合物は、次の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 癌と診断されたり癌を有すると疑われる個体内において、癌を治療する方法として、請求項1〜17のいずれか一項に係る化合物の治療的有効量を前記個体に投与する工程を含む、方法。
- 前記癌は、造血器腫瘍である、請求項18に記載の方法。
- 前記造血器腫瘍は、白血病である、請求項19に記載の方法。
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