JP2012513468A - 癌及び神経変性疾患の治療又は予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年12月22日に出願された、米国仮特許出願第61/139,751号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の全内容は参照により本明細書中に援用される。
本発明は、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む癌及び神経変性疾患の治療又は予防方法に関する。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R2は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−、−(NH−(C1〜C6アルキレン))−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R4は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R2は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−、−(NH−(C1〜C6アルキレン))−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R4は、
スルホンアミド系化合物に関連して以下の定義を使用する。
本発明によれば、上記式I又はIIの化合物(「スルホンアミド系化合物」)又は該化合物の薬学的に受容可能な塩は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、ハロであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
Xは、ハロであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)であり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
mは、3であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。
式Iのスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な塩を調製するのに有用な方法を以下の実施例に記載し、以下のスキーム1に概括する。
本発明によれば、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
スルホンアミド系化合物は、癌の治療又は予防に有用である。したがって、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。一実施形態において、該方法は、有効量の別の抗癌薬を投与することをさらに含む。本明細書に開示されているスルホンアミド系化合物が治療又は予防するのに有用である癌の例としては、以下の表27に開示される癌及びそれらの転移が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を、被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする。神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(「ALS」)、血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知である)、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体型認知症、マシャド−ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多発性硬化症(「MS」)、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病及び脊髄ろうが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例としては、肥満性レヴィ小体病、多系統変性症(シャイ−ドレーガー症候群)、筋萎縮性側索硬化症、退行性運動失調、皮質基底変性症、グアムのALS−パーキンソン痴呆症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病/脊髄小脳性運動失調3型及びオリーブ橋小脳変性症を含む運動神経疾患、ギル−ド−ラ−ツレット病、延髄及び擬延髄麻痺、脊髄及び脊髄延髄筋肉麻痺(ケネディ病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙攣疾患、ヴォヒファルト−クーゲルベルグ−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病(クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クル及び致命的家族性不眠症を含む)、年齢関連痴呆及び記憶力低下を伴う他の状態、例えば、血管性痴呆、肥満性白質疾患(ビンスヴァンガー病)、内分泌若しくは代謝由来の痴呆、頭部外傷及び肥満性脳傷害の痴呆、ボクサー痴呆及び前頭葉痴呆、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びにあらゆる種類の頭蓋内出血(硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内を含むが、それらに限定されない)を含む脳虚血又は梗塞、並びに頭蓋内及び椎骨内病変(挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷を含むが、それらに限定されない)が挙げられるが、それらに限定されない。
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療若しくは予防、又はγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の予防のための、スルホンアミド系化合物を含む組合せ製品に使用できる追加的な薬剤としては、小分子、合成薬、ペプチド(環状ペプチドを含む)、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、RNAi、及び生物活性タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されないDNA及びRNAヌクレオチド)、抗体、合成若しくは天然無機分子、擬態薬、及び合成若しくは天然有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。当該薬剤の具体例としては、免疫調節薬(例えばインターフェロン)、抗炎症薬(例えば、アデノコルチコイド、コルチコステロイド(例えば、ベクロメタソン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、ヒドロコルチソン)、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びCOX−2阻害薬)、鎮痛薬、ロイコトレインアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン)、β2−アゴニスト(例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモル、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモルテルブタリン)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム)、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア薬(例えばヒドロキシクロロキン)、抗ウイルス薬(例えば、ヌクレオシド類似体(例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン)、ホスカルネト、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びAZT)並びに抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(旧アクチノマイシン)、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン(AMC))が挙げられるが、それらに限定されない。
それらの活性により、スルホンアミド系化合物は、有利には、獣医薬及びヒトの医薬に有用である。以上に記載されているように、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。理論に束縛されることなく、スルホンアミド系化合物は、γ−セクレターゼを阻害することによってそれらの治療又は予防効果を発揮すると考えられる。
本発明は、スルホンアミド系化合物の被験体への投与を簡素化することができるキットを提供する。
エンド−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(トリシクロ[8.2.1.0]トリデカ−3(8),4,6−トリエン−13−イル)−アミドの合成
工程A:11−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−6,9−メタノベンゾシクロオクテンの合成
γ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害
理論に束縛されることなく、Aβ40を生成するものを含めてγ−セクレターゼ活性を阻害することは、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療又は予防に望ましい。
Claims (42)
- 癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R2は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 式Iの化合物が以下の式Iaを有する、請求項1に記載の方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 各R1がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- qが0である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- vが1であり、Xがチオフェノ基の5位にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- pが1であり、R3がフェニル基の4位にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式IIの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R4は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 式IIの化合物が以下の式IIaを有する、請求項10に記載の方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 各R1がHである、請求項10から12のいずれか一項に記載の方法。
- R5がH又はメチルである、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
- R5がメチルである、請求項10から14のいずれか一項に記載の方法。
- qが0である、請求項10から15のいずれか一項に記載の方法。
- vが1であり、Xがチオフェノ基の5位にある請求項10から16のいずれか一項に記載の方法。
- 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Iの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法。
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R2は、
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 式Iの化合物が以下の式Iaを有する、請求項20に記載の方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−、−(C2〜C6アルケニレン)−又は−(O−(C2〜C6アルキレン))−であり;
mは、3であり;
pは、1から5の整数であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 各R1がHである、請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。
- qが0である、請求項20から23のいずれか一項に記載の方法。
- vが1であり、Xがチオフェノ基の5位にある、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
- pが1であり、R3がフェニル基の4位にある、請求項20から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS又はMSである、請求項20から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項20から29のいずれか一項に記載の方法。
- 神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式IIの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R4は、
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
nは、1であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 式IIの化合物が以下の式IIaを有する、請求項31に記載の方法
Xは、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R1は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
各R3は、独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はシアノであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル又はC1〜C6ハロアルキルであり;
Z1は、NH、O又はCH2であり;
Z2は、−(C1〜C6アルキレン)−又は−(C2〜C6アルケニレン)−であり;
mは、3であり;
pは、5であり;
tは、4であり;
qは、0又は1であり;
vは、1から3の整数である]。 - 各R1がHである、請求項31から33のいずれか一項に記載の方法。
- R5がH又はメチルである、請求項31から34のいずれか一項に記載の方法。
- R5がメチルである、請求項31から35のいずれか一項に記載の方法。
- qが0である、請求項31から36のいずれか一項に記載の方法。
- vが1であり、Xがチオフェノ基の5位にある請求項31から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS又はMSである、請求項31から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項31から41のいずれか一項に記載の方法。
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