JPH02180862A - 新規な炭素環系スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なスルホン酸アミド誘導体に関する。更
に詳しく言えば、本発明は （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるスルホン酸アミド誘導体、 （２）それらの製造方法、および （３）それらを有効成分として含有する治療剤に関する
。

従来の技術 １９７５年、ノ・ンベルグ（Ｈａｍｂｅｒｇ）らは血小
板内でプロスタグランジンＧ２がへミアセタール誘導体
に変換される系において、不安定な中間体を経ることを
見出した（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓａｉ
、　Ｕ。

Ｓ、　Ａ、、　７２巻第８号、　　２９９４頁参照のこ
と〕。その後、この中間体はトロンボキサンＡ２（ＴＸ
Ａ、　）と命名され、次のような構造を有していること
が確認され念。

ＴＸＡ２には種々の生理作用、例えば血小板凝集作用、
動脈収縮作用、血栓形成作用があることが見出され、炎
症、血栓症、心筋硬塞等の戻病の一因であると考えられ
ている。

ＴＸＡ２に対して拮抗作用を有する化合物として、いく
つかのＴｘＡ２類似体が提案されておシ、例えばｌｌａ
位の酸Ｘ原子および９，１１−エポキシの酸素原子を炭
素原子で置換えた化合物〔特開昭５５−１４３９３０号
参照〕、ピナン骨格を有する化合物（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、、　７
６巻６号２５６６頁〕がある。また、シクロペンタン骨
格を有する下記化合物も公知である。

さらに、最近になって以下の出願が公開された。

すなわち、一般式 された国際天然物討論会では、ｅイニル社が以下の化合
物を発表した。

（式中、Ｒ１０は水素原子または低級アルキル（炭素数
１〜８）、Ｒはアルキル、無置換か置換アリル、アラル
キルま九は複素環であシ、Ｒ３０Ｂ　水素原子またはメ
チルであ！＋、ＸＣはフッ素原子で置換されているか、
鎖中に酸素、硫黄および／ｌたはフェニレンを含んでい
てもよいアルキレンまたはアルケニレンであｐ、Ｙｃは
直鎖または分枝鎖アルキレ／またはアルケニレン、酸素
または硫黄であり、ｍｅはｏｔたは１であり、’ｎｃは
０．１または２である。） で示されるビシクロスルホンアミド誘導体またはその塩
の出願であり、これらがＴｘＡ２拮抗作用を有する旨記
載されている（英国特許公開番号２、ｉ８４．１１８号
参照）。

また、１９８８年５月２９日から６月３日に開催発明の
開示 本発明は、一般式 ％式％（１） （式中、 Ｒ１は（１）　ＧＯＯＲ”、 （ＩＩ）　ＣＨ２０Ｒまたは （Ｉｉｉ）　Ｃ０ＮＲＲ （式中、Ｒ１１は水素原子、炭素数１から２０のアルキ
ル基、春り接炎素数１から４のアルキル基、アルコキシ
基あるいはハｐゲン原子で置換されているか又は置換さ
れていない炭素環ま九はステロイドを衆わし、 Ｒ１２は水素原子またはＣＯＲ１５を表わし、Ｒ１３と
Ｒ１４はそれぞれ水素原子、炭素数１から４のアルキル
基を衆わすか、またはＮＲＲでアミノ酸残基あるいは複
素環を表わし、Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキル基ま九
は７エ二ル基を貴わ丁。〕 を表わし、 を表わし、 Ｒ２ａは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基′１
に表わし、 Ｈ３ａは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基、ヒドロキ シ基、カルボキシル基、シアノ基、ハ ロゲン原子またはニトロ基１個から３ 個で置換されているか、または置換さ れていない炭素環ま次は複素環を表わ し、または Ｈ２ａとＲ３ａが一緒になって炭素数１〜１２のアルキ
ル基を表わし、 を表わし、 Ｘｂは（１）単結合 （ｖｌ１） α （Ａａ−７）、 を表わし、 Ｂａは（１）　−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）！ｎ−（
Ｂａ−１入（１１）シス−ＣＨ＝　ＣＨ−（ＣＨ２）Ｉ
ｆｌ−（Ｂａ　−２）、（ｉｌ１）　−ＣＨ２−０−（
ＣＨ２）ｍ−（Ｂａ　−３入（Ｍ　−ｂ　−（ＣＨ２）
ｍ　−（Ｂａ　−４）又はＭ−ｃａ＝ｃａソ（Ｂａ−５
） （式中、ｍは１から６の整数７に表 わし、式（ｓａ−５）の二重結合はＥ。

ＺまたはＥＺ￥表わし、フヱニレ ン基は０−、ｍ−またはｐ−フエム レン基を表わす。） （Ｉｌｌ　炭素数１〜４のアルキレン基または （ｉｉ＋）炭素数２〜４のアルケニレン基（但し、μｃ
）Ｉ＝　ＣＨＣＨ２−！２及びＣｇｃＨ２ｃａ＝ｃｕｃ
ｕ２−Ｍ基は除く。）を表わし、 １＜２ｂは（１）水素原子、 （１１）ハロゲン原子または （ｉｉ１）炭素数１〜４のアルキル基 を表わし、 一般式（Ｂ）中のＣ，−Ｃ，間の二重結合の配置はシス
であり、 （ｌ１）　（Ｚｌ　　　（Ａｃ　−２）、（ｖｔ）　　
α　（Ａｃ−６）、 帖）　　α　　　（Ａｃ−７）又は （Ｖｍ）　０（ＡＣ−ｓ　） を表わし、 Ｌｃは炭素数１〜４のアルキレン基を 表わし、 Ｒ２Ｏは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基１＋はハ
ロゲン原子を表わし、 一般式（Ｃ）中の０５−０６間の二重結合の配置はシス
およびトランスである。ンＬ＆ｉ′）寸。

但し、σが式（Ａ）を表わす場合、ＲＶｉ。

水素原子及び炭素数１〜２０のアルキル基を表わさない
。〕 で示されるスルホン酸アミド誘導体；それらのシおよび
それらを有効成分として含有する治療剤に関する。

特許請求の範囲を含む本明細書における各記号の説明に
おいて、アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基お
よびアルコキシ基という言葉は、直鎖１九は分枝鎖のア
ルキル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルコ
キシ基を表わし、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、
　ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。ま九、分枝鎖
のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在に
よ）生ずる異性体も含まれる。

また、よく知られているように不斉中心の存在によシ異
性体が生じる。しかしながら、一般式（１）には、各々
の光学異性体及びそれらの混合物のすべてが含まれる。

例えば、ある光学異性体とその鏡像体（エナンチオマー
）との混合物、とりわけ等量混合物であるラセミ体、ま
九ある光学異性体とそのジアステレオマーとの混合物も
含まれる。

また、本明細書に記載されたあらゆる構造式において、
破線（−）はα−配置であることを示し、先細太線（−
）はβ−配置であることを示し、波線←−へ）はα−配
置またはβ−配置またはそれらの混合物であることを示
す。

一般式（１）中、例えば＆で示される環構造はそれぞれ
以下のように命名され、位置番号が付けられる。

（Ａニー１０） （Ａａ−１１） （Ａａ−１） （Ａａ−２） （Ａａ−３） ヘプタン ヘプト−２−エン 〔２，２１〕へブタン （Ａ、−４） （Ａ、−５） （Ａａ−６） オクタン ロ（３，１，１）へブタン （Ａａ−７） シクロインタン （Ａａ−８”） ビシクロ（３，１，０） ヘキサン （Ａａ−９） ６．６−シスチルビシクロ （３，１，０）へキサン 当業者にとって明らかなように、上記の環構造は２個〔
式（Ａａ−４）、　（Ａａ−６）及び（Ａａ−７）の場
合〕または４個〔式（Ａａ−ｘ）、　（Ａａ−ｚ）、　
（Ａａ−３）。

（Ａａ−５）、　（Ａａ−８）、　（Ａａ−９）、　（
Ａａ−１０）及び（Ａａ−１１）の場合〕の不斉中心を
有している。すなわち、式（Ａａ−１）及び（Ａａ−３
）においては、１゜２．３及び４位の炭素原子、式（Ａ
、Ｌ−２）においては１．４．５及び６位の炭素原子、
式（Ａａ−４）においては２位及び３位の炭素原子、式
（ＡＩ！Ｌ−６）、　（Ａａ”−７）においては１位及
び２位の炭素原子、そして式％式％（ −１１）においては１．２．３及び５位の炭素原子であ
る。

また、一般式（１）中、αで示される環構造はそれぞれ
以下のように命名され、位置番号が付けられる。

（Ａｏ−１） （Ａｏ−２） （Ａｏ−３） （Ａｏ−４） （Ａｂ−１）　　　（Ａｂ−２）　　　　（Ａｂ−３）
（Ａｂ−４） 当業者にとって明らかなように、上記の環構造は不斉中
心を有している。すなわち、式（Ａｂ−１）及び（Ａ１
．、−２）の環は２個（１位及び３位の炭素原子）の不
斉中心を有しておシ、式（Ａｂ−３）及び（Ａｂ−４）
の環は４個（１位、２位、４位及び６位の炭素原子）の
不斉中心を有している。

また、一般式（り中、Ｃ眞で示される環構造はそれぞれ
以下のように命名され、位置番号が付けられる。

（ＡＣ−５）　　　　（Ａ、−６）　　　　（ＡＣ−７
）（Ａｏ−８） 当業者にとって明らかなように、上記の環構造は２個〔
式（Ａｏ−２）、　（Ａｏ−３）、　（Ａｏ−６）及び
（Ａ、−７）の場合〕ま九は４個〔式（Ａｏ−１）、　
（Ａｃ−４）、　（Ａｏ−５）及び（Ａｏ−８）の場合
〕の不斉中心を有している。すなわち、式（Ａ、−２）
においては、２及び３位の炭素原子、式（Ａｃ−３）及
び（Ａｏ−７）においてはｌ及び２位の炭素原子、式（
Ａｏ−６）においては１及び６位の炭素原子、式（ＡＱ
　−ｉ　＞及び（Ａｃ−ｓ）においては１．２．３及び
４位の炭素原子、そして式（ＡＣ−４）及び（Ａ、　−
５）においては１．４．５及び６位の炭素原子である。

よく知られているように不斉中心の存在により異性体が
生じる。しかしながら、一般式（Ｉ）には、各々の光学
異性体及びそれらの混合物の丁ぺてが含まれる。例えば
、ある光学異性体とその鏡儂体（エナンチオマー）との
混合物、とシわけ等量混合物であるラセミ体、またある
光学異性体とそのジアステレオマーとの混合物も含まれ
る。

各異性体やラセミ体の立体構造は給体配置によって例え
ば以下のように表わされる。

（１）単一の光学活性体の場合 （５Ｚ）−７−（（ＩＲ，２８，３８，４８）−ａ−ベ
ンゼンスルホニルアミノビシクロ（２，２，１）ヘプタ
ン−２−イル〕ヘプトー５−エン酸とグリシンとのアミ
ド （５Ｚ）−６−（（ＩＲ，３３）−３−ベンゼンスルホ
ニルアミノシクロペンチル〕−ヘキサ−５−二／酸（５
Ｚ）−７−（（Ｉｓ、　２８．３３．５Ｒ）−３−ベン
ゼンスルホニルアミノ−６，６−シメチルビシクロ（３
，１，１）へブタン−２−イル〕ヘプトー５−二ン酸と
グリシンとのアミド （５Ｚ）−７−（（ＩＲ，２Ｒ，４Ｒ，６８）　−６−
ベンゼンスルホニルアミノビシクロ（２，Ｚ１）へブタ
ン−２−イル−ヘプト−５−エン酸 （１；）　　ラセミ体の場合 （５Ｚ）−７−（（２８米、３８’）−３−べｙゼｙｘ
ルホニルアミノビシクロ（２，２，２）オクタン−２−
イル〕ヘプトー５−二ン酸とグリシンとのアミド（５Ｚ
、７Ｅ）−８−（（Ｉｓ”、　３８“）−３−ベンゼン
スルホニルアミノシクロヘキシル〕オクト−５，７−ジ
エン酸 一般式（１）中、Ｒ１１が表わす炭素数１から２０のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、メチル、イ
ンテル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、テシ
ル、クンデシル、ドブフル、トリデシル、テトラゾクル
、インタデシル、ヘキサましいＲ１１はメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、ヘキ
シル、オクチル、テシル、ドデシル基およびコレステロ
ールである。またＲ１１は水素ぶ子も好ましい。Ｒ１１
が表わす基中の炭素環とは、一部あるいは全部が飽和し
ていてもよい、単環、二環もしくは二環の炭素数１５個
以下の芳香族環である。これらの環としては、例えば、
ベンゼン、ナフタレン、インデン、アズレン、フルオレ
ン、フェナントレン、アントラセン、アセナフチレン、
ビフェニレン環およびこれらの一部または全部が飽和し
ている環であり、好ましい環はベンゼンおよびシクロヘ
キサンである。Ｂｉｔが表わす基中の置換基が表わす炭
素数１から４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルおよびこれらの異性体であシ、炭素数１か
ら４のアルコキシ基とは、メトキシエトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ基およびこれらの異性体であシ、ハロゲン
原子とは、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子であ）
、好ましいＲ１１中の置換基は、メチルおよびイソプロ
ピル基でアシ、只１１中の炭素環は無置換のものでも好
ましい。

一般式（１）中、Ｒ１２は水素原子、アセチルおよびベ
ンゾイル基が好ましい。

一般式（１）中、ＮＲ１３Ｒ１４で示されるアミノ酸残
基とは、α−アミノ酸のアミノ基中の水素原子が一つ除
かれた基を意味し、例えば、グリシン、アラニン、バリ
ン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、フ
ロリン、アスパラギン酸ルクミン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸
またはリジンの残基が挙げられ、好ましくはグリシ／、
アラニン、グルタミン酸、リジンの残基である。

一般式（１）中、ＮＲ１３Ｒ１４で示される複素環とは
、一部または全部が飽和していてもよい単環、二環、も
しくは二環の炭素および異項原子数１５以下の複素環を
いい、例えば、ピロール、オキサゾール、イミダゾール
、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダシリン、イミダ
ゾリジンであシ、好ましい環はピロリジンである。

（りで示される環構造のうち、好ましい基は式％式％（ 一部）で示される架橋環であプ、特に好ましい基は式（
Ａ、−１）で示される架橋炭素環である。

一般式（Ｄ中、Ｂａで示される基のうち、好ましい基は
式（Ｂａ−２）及び（Ｂａ−５）で示される二重結合を
含む基であシ、特に好ましい基は式（Ｂａ−２）で示さ
れる基である。

一般式（１）中、式−（ＣＨ２）ｍ−で示される基は、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
インタメチレンおよびヘキサメチレン基を表わし、好ま
しい基はトリメチレン基である。

一般式（Ｉ）中、Ｒでボされる基は、単結合、および炭
素数１〜４のアルキレン基１表わし、好ましい基は単結
合である。

一般式（１）中、Ｒ３ＦＬで示される基は、炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ
基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、または
ハロゲン原子で置換されうる炭素環または複素環１ｒ：
表わす。ここでいう炭素環とは一部ｔｉｔは全部が飽和
していてもよい、単環、二環もしくは二環の炭素数１５
以下の環をいい、複素環とは一部ま九は全部が飽和して
いてもよい、単環、二環、もしくは二環の炭素および異
項原子数１５以下の複素環ｔいう。例えば、ベンゼン、
ナフタレン、ピリジン環が挙げられ、ベンゼン環が好ま
しく、＊に好ましいＲは４−メチルフェニル基である。

Ｒ２ａ−とＲ３１が一緒になって表わす炭素数１〜１２
のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、メ
チル、Ｒメチル、ヘキシル、ヘプチル、オフナル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル基およびそれらの異性体が挙げ
られ、何れの基も好ましい。

Ｃ沖　で示される環構造のうち、好ましい基は式（Ａ１
．、−１）及び（Ａｂ−２）示される単環式炭素環であ
る。

一般式（１）中、Ｘｂが表わす炭素数１〜４のアルキレ
ン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基およびそれらの異性体が挙げられ、好ま
しい基はメチレン基及びエチレン基である。

一般式（１）中、Ｘｂが表わす炭素数２〜４のフルケニ
レン基トしテハ、ヒニレン、フロ４二しン、ブテニレン
、ブタジェニレン基及びそれらの異性体が挙げられ、好
ましい基はビニレン基である。

好ましいＸｂとしては、単結合、メチレン基、エチレン
基及びビニレン基が挙げられ、よシ好ましい基は単結合
である。

一般式（１）中、Ｒが表わす炭素数１〜４のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれ
らの異性体であシ、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
ヨウ素および臭素原子であり、何れの基も好ましい。ま
た　Ｈ２ｂが水素原子を表わす場合も好ましい。

一般式（１）で示される本発明化合物において、式 で示される環構造には多種の立体異性体（幾何異性体、
光学異性体）が存在する。

本発明は前述し念ようにすべての異性体を含むが、それ
らのうち好ましい環構造 としては、 のように、環に対しｔｒａｎｓ配置を有するものが挙げ
られ、特に好ましくは で示される環構造である。

一般式（１）中、Ｌｃが表わす炭素数１〜４のアルキレ
ンとハ、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテト
ラメチレンであり、好ましい基はメチレンおよびエチレ
ン基である。

一般式（り中、Ｒ２０が表わす炭素数１〜４のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル基およびこの異性体
であり、好ましい基はメチル基であシ、ハロゲン原子と
は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子であり、好まし
いのは臭素原子である。

シクロデキストリン包接化合物 一般式（１）で示される本発明化合物のシクロデキスト
リン包接化合物は、α−１β−あるいはγ−シクロゲキ
ストリンあるいはそれらの混合物を用いて、特開昭５０
−３３６２０号または同５２−３１４０４号明細書記載
の方法によシ製造することができる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することにより一
般式（りで示される化合物の安定性が増大する。

化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は、非毒性
でかつ水溶性であるものが、好ましい。適当な塩として
は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）の塩、ア
ルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、
アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テト
ラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ｋンジル
アミン、７エネチルアミン、ピ堅リジン、モノエタノー
ルアミン、ジェタノールアミン、トリス（ヒト。

ロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。

先行技術との比較 一般式ＣＩ）の本発明化合物は、従来の公知化合物とは
全く異なった化学構造を有する全く新規な化合物群であ
る。

具体的に説明すると、 （１）　　＠−が式（Ｂ）で示される化合物群について
は、２つの側鎖（Ｒ１基含有側鎖とＮＨ３０□基含有側
鎖）が炭素環の１位と３位の炭素原子に結合する構造を
有し、 （２）　　（引が式（Ｃ）で示される化合物群について
は、ＮＨ３０２基がアルキレン鎖をはさんで炭素環と結
合している構造！有し、また （３）　　＠が式（Ａ）で示される化合物群については
、従来はカルボン酸及びアルキルエステルのみであった
が、本発明では、炭素環やステロイドとのエステルやア
ルコール、アミノ酸や複素環とのアミドなどのカルボン
酸誘導体である。

従って、本発明化合物は従来の化合物とは異なっ次構造
を有する新規な化合物である。従来のＴｘＡ２拮抗剤と
このように構造が異なってもＴＸＡ２に対する拮抗作用
を有するということは予想できないことである。

更に、一般式（１）の本発明化合物は、薬理作用の面で
も従来のＴＸＡ２拮抗剤よシもよシ有用な特徴を有して
いる。すなわち、本発明化合物はＴＸＡ２拮抗作用を有
するが、そのうち一部の化合物群は式（１））および（
０）で表わされる従来の’ｒＸＡ２拮抗剤よりも著しく
強いＴｘＡ２拮抗作用を有している。また、ある本発明
化合物群は、従来のＴｘＡ２拮抗剤が有している副作用
のＴＸＡ２ア！ニスト作用（昇圧作用）を殆んど有さな
いということを確認した。

従来のＴＸＡ２拮抗剤と上記のように構造が異なること
で、このように薬理作用が変化するということは合成し
て活性を確認するまでは全く予想できないことであっ九
。

本発明化合物の製造方法 本発明に従えば、一般式（１）で示される本発明化合物
は、以下に示す経路を用いて製造することができる。

経路１： 経路３： （Ｉｂ） （Ｉａ） 経路４： （Ｉａ） （Ｉａ） 経路５二 経路６： （ｒｅ） （Ｉｆ） 経路７： （Ｉａ） （Ｉａ） 図式中、 る基を表わし、 基を表わし、 Ｘｂｌは単結合またはメチレン基を表わし、かつ造に対
して互いにθｙｎの関係で結合していることを条件とし
、 Ｘｂ□はｘｂと同じ意味を表わすが、ｘｂ２が単結合ま
九はメチレン基な表わす場合には−ｘｂ２として互いに
ａｎｔｉの関係で結合していることを条件とし、 わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。各反応経路を
詳しく説明すると、 経路１は、ウィティッヒ反応としてよく知られ次反応で
ある。例えば、不活性有機溶媒（トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド等）中、強塩基（カリ
ウムｔａｒｔ−ブトキサイド、リチウムジイソプロピル
アミド、水素化ナトリウム等）の存在下、一般式（ｎａ
）、　（ｎｃ）　ｔたけ（ｌｉｄ）のアルデヒドあるい
は一般式（ｎｂ）のアミノアセタールと一般式 （式中、Ｙ工はハロゲン原子を表わす。）で示されるホ
スホニウム塩ヲ−７８℃から室温で反応させることによ
り行なわれる。

経路２はアミド化であシ、例えば、（１）シーウ酸クロ
ライドを反応させた後、不活性有機溶媒（塩化メチレン
、トルエン等）中、弐Ｈ２ＨＨ１３（Ｒ１３は前記と同
じ意味を表わす。）で示される相当するアミンケ用いて
Ｏ℃〜４０℃の温度で反応させるか、（１１）不活性有
機溶媒（塩化メチレン等）中、弐Ｈ，ＮＲ１３（Ｒ１３
は前記と同じ意味を表わす。）で示される相当するアミ
ン％　２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーシト及
び三級アミン（トリエチルアミン等）Ｙ用いて、０℃〜
４０℃の温度で反応させることによシ行なわれる。弐Ｈ
ＮＲＲで示されるアミンがアミノ酸を表わす場合には、
アミノ酸内に存在するカルボキシル基が適当なアルキル
基で保護された化合物、あるいは反応に関与しないアミ
ノ基がｔａｒｔ−ブトキシカルボニル基（ｂｏｃ基）′
！たけベンジルオキシカルボニル基（ｃｂｉ基）で保護
された化合物ケ反応させ、その後に酸（トリフルオロ酢
酸等）またはアルカリ（水酸化ナトリウム等）で加水分
解し、保護基を除去することによっても行なわれる。

経路３はエステル化反応である。例えば（１）不活性有
機溶媒（ジエチルエーテル、塩化メチレン等）中、相当
するジアゾアルカンを用いて一１０℃〜４０℃の温度で
行なうか、あるいは（ＩＩ）不活性有機溶媒（アセト／
、ジメチルスルホキシド等）中塩基（炭酸ナトリウム等
）の存在下、相当するアルキルハライドを用いて一１０
℃〜８０℃の温度で行なうか、あるいは（ＩＩ＋）式（
Ｉｔ））の酸に相当する酸クロライドに所望のアルコー
ルを一１０℃〜４０℃の温度で反応させることにより行
なわれる。

経路４は還元反応であシ、不活性有機溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、低級アルカノール等）中
、リチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチ
ルアルミニウムハイドライドを用いて一７８℃から室温
で行なわれる。

経路５はアシル化反応であシ、不活性有機溶媒（ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロ７ラン、塩化メチレン）中、
あるいは無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン）の存在下、アシルハライドまたは酸無水物を一
２０℃から５０℃で反応させることによシ行なわれる。

経路６はスルホニル化であシ、例えば不活性有機溶媒（
塩化メチレン等）中、促進剤として酸受容体（トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）の存
在下、−４０℃〜５０℃の温度で行なわれる。

経路７はケン化であシ、例えば、水と混和しつる有機溶
媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）
中、アルカリ（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化リチウム等）の水溶液を用いて通常−１０℃〜１００
℃の温度で行なわれる。

経路２′： （■） （Ｉｂ−１’） 経路３′： で示される化合物は、ＧＢ開２１８４１１８に記載され
ているが、以下の方法でも合成することができる。

経路１’　−１： （Ｖ） （Ｉｄ−１） 経路１’−２： （Ｉｂ−１） （■） （Ｉｂ−１”） 経路４′： （Ｉｂ〜□〃）　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ−１“
′）（式中、ＧＩは式（Ａａ−１）、　（ＡｅＬ−２）
、　（Ａａ−３）。

（Ａａ−４）、　（Ａａ−５）、　（ｋｌ、−６）ま之
は（Ａ、−７）で示される基を表わし、 ６欠は式（Ａａ−１）、　（Ａａ−３）、　（ＡＩ！Ｌ
−４）。

（Ａａ−ｓ）ｔたけ（Ａａ−７）で示される基を宍わし
、Ｂａ′　　は式（Ｂ、−２）１次は（Ｂａ−５）ｆ示
される基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味な費わ 丁Ｏ 但し、式（■）中、二つの二重結合はそれぞれ、ａ、ｚ
ｌたけｇｚを衆わ丁。〕 各反応経路を詳しく説明すると、 経路１′−１はスルホニル化反応であり１例えば、不活
性有機溶Ｓ（塩化メチレン等）中、促進剤として酸受容
体（トリエチルアミンのような三級アミン、ピリジン、
ジメチルア建）ピリジン等）の存在下、一般式 ％式％（２） （式中、Ｘはハロゲン原子す我わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示されるスルホニルハライ
ドを用いて一４０℃〜５０℃（好ましくは０℃〜室温）
の温度で行なわれる。

経路１′−２はケン化であ）、例えば水と混和しうる有
機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール
等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
＝ＩＦ）の水溶液を用いて通常−１０℃〜１００℃の温
度で行なわれる。

経路２′は、ウィティッヒ反応としてよく知られた反応
である。例えば、不活性有機溶媒（トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド等）中、強塩基（カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、水素化ナトリウム等）の存在下、一般式（Ｍ
）のアルデヒドと一般式 （式中　Ｘｉ及びＸ２はそれぞれ・・ロゲン原子を貴わ
し、ｍは前記と同じ意味を表わす。）で示されるホスホ
ニウム塩ヲ−７８℃から室温で反応させることによシ行
なわれる。

経路３′は、不活性有機溶媒（アセトン等）中、触媒と
してメチルベンゾエート・クロミウムカルボニルを用い
て、水素雰囲気下、７０〜１２０気圧、１００〜１５０
℃の条件で反応させることによυ行なわれる。

経路４′は、還元反応であ夛、例えばアルカノール中、
水素化触媒（パラジウム−炭素、ニッケル等）の存在下
、水素雰囲気下で通常は常温常圧、必要により僅かな加
温加圧下で反応させることにより行なわれる。

出発原料として用いた式（Ｖ）、　（Ｍ）及び（■）で
示される化合物は一部公知化合物も含まれているが、新
規な化合物も公知の方法を用いて容易に製造することが
できる。

反応工程式（Ａ） わす式（ｖ）及び（■）で示される化合物は以下のよう
にして製造される。なお、式（Ｖ）で示される化合物の
一部については、その製造方法が特開昭６１−４９号明
細書に記載されている。

次式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味ヲ宍わ丁。

（Ｖ−１） 各工程を簡単に説明すると、工程（ＩＬ）はアミノ基へ
の保護基（トリフルオロアセチル基）の導入であり、例
えば不活性有機溶媒（塩化メチレン等）中、三級アミン
（ピリジン等）の存在下、無水トリフルオロ酢酸を用い
て行なわれる。

工程（ｂ）は水酸基の保護基の除去反応であυ、例えば
有機溶媒（メタノール水等）中、酸（ｐ−トルエンスル
ホン酸、酢酸等）を用いて行なわれる。

工程〔Ｃ〕は酸化反応であり、例えば適当な有機溶媒（
塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等）中、三級アミ
ン（トリエチルアミン等）の存在下酸化剤（シェラ酸り
ロライドージメチルスルホキシド、三酸化イオウ、ピリ
ジン錯体、ジメチルスルホキシド等）を用いて行なわれ
る。

工程（ｄ）はウィティッヒ反応であり、式（３）または
（４）のホスホラン化合物を用いて前記した経路２′と
同様にして行なわれる。

工程〔θ〕はケン化反応であり、例えば（１）水と混和
しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノール＃４）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、炭素
カリウム、水酸化リチウム等）の水溶液を用いるか、（
１１）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、
上記のアルカ１．１　’に用いて無水条件で行なわれる
。これらの反応は通常−１Ｏ℃〜１００℃の温度で行な
われる。

工程（ｆ）はスルホニル化反応であシ、前記した経路１
′−１と同様にして行なわれる。

式（Ｓ）の化合物は以下のようにして製造される。

くは無置換のフェニル基または低級アルキル基を表わし
、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

反応工程式（Ｃ） 各工程を簡単に説明すると、工程（ｇ）はオキシム！形
成する反応であシ、不活性有機溶媒（低級アルカノール
等）中、炭酸ノｚリウムの存在下、ヒト“ロΦジルアミ
ン塩酸塩を用いて、室温から溶媒の還流温度で反応させ
ることにより行なわれる。

工程（ｈ）は、反転させる反応であり、不活性有機溶媒
（テトラヒドロフラン、低級アルカノール等）中、塩基
（カリウムｔａｒｔ−ブトキサイド等）！用いて還流す
ることによシ行なわれる。

工程〔１〕は式（１３）の化合物ｌ、ラネーニッケルを
触媒とする接触還元に付すか、または低級アルカノール
（プロノぞノール等）中、金属ナトリウムを用いて還流
することによシ行なわれる。

式（１２−１）の化合物はβ−ピネン、α−ピネン及び
２−オキソノルピナンを出発原料として特開昭６１−４
９号明細書記載の方法によシ斃造される。

Ｇζが式（Ａａ−１）、　（Ａａ−３）、　（Ａａ−４
）、　（Ａ、−６）及び（Ａａ−７）で示される基を表
わす式（Ｖ）。

（■）及び（■）で示される化合物は、例えば以下のよ
うにして展進される。式中、Ｒ５′は置換もしくＶ−２
） （■−１） 各工程を簡単に説明すると、 工程（ｊ）は還元反応であシ、不活性有機溶媒（テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、低級アルカノール等
）中、リチウムアルミニウムハイド９ライドまたはジイ
ンブチルアルミニウムハイドライト°を用いて一７８℃
から室温で行なわれる。

工程（ｋ）は酸化反応であシ、前記した工程（ａ）と同
様にして行なわれる。

工程〔１〕はウィティッヒ反応である。一般式（式中、
Ｒは前記と同じ意味を表わし、Ｘ３５′ はハロゲン原子を表わす。） で示される化合物を用いて、前記した工程〔ｄ〕と同様
の反応条件で行なわれる。

工程（ｍ）は加水分解反応であり、不活性有機溶ｆｉ（
ＴＨＦ、ジオキサン、低級アルカノール等）中、酸（塩
酸、酢酸、シェラ酸等）を用いて５０℃から１００℃で
反応させることにより行なわれる。

工程（ｎ）は前記した工程（、１）→（ｅ）と同様にし
て行なわれる。

工程（０）はベンジルオキシカルボニル基を脱離させる
反応であシ、前記した経路４′と同様の還元反応に付す
ることによシ行なわれる。

工程（ｐ）はスルホニル化反応であシ、前記し之経路１
′−１と同様にして行なわれる。

工程（ｑ）はウイテイツヒ反応である。一般式（式中、
Ｘ４はハロゲン原子を表わし、ｍは前記と同じ意味を表
わす。） で示される化合物を用いて、前記し次工程（ｄ）と同様
の反応条件で行なわれる。

弐α◇の化合物は以下のように【２て装造される。

反応工程式ＣＤ） （至） 各工程を簡単に説明すると、工程〔ｒ〕は不活性有機溶
媒（アセトン等）中、三級アミン（トリエチルアミン等
）の存在下、エチルクロロホルメートヲ用いて一１０℃
から室温で反応させた後、アジ化ナトリウムｌ加えて同
温度で反応させることによシ行なわれる。

工程〔β〕は、式（至）の化合物を不活性有機溶媒（ト
ルエン＃）中、還流して、相当するイソシアネート体と
した後、三級アミン（トリエチルアミン等）ｔたは酸（
ｐ−）ルエンスルホン酸等）ノ存在下、はフリルアルコ
ールを反応させることによυ行なわれる。

出発原料として用いた式（５）の化合物は、（１）相当
する酸無水物をエタノール中で還流するか、 （２）相当するジエチルエステルｌｉ’１重量のアルカ
リで加水分解するか、または （３）相当するジエチルエステルを加水分解酵素を用い
て加水分解することによって製造することができる。

式　（５）の化合物に相当する酸無水物及びジエチ委 ルエステルは、（至）として公知であるか、または公知
のジカルボン酸などから容易に製造することができる。

所望により、（刀体はそれぞれの光学活性体に分割する
ことができる。光学分割は、好ましい段階、例えば化合
物（３）の段階で公知の分割法〔例えば、Ｔａｂｌｅｓ
　ｏｆ　ｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇｅｎｔｓ　ａｎｃＬ　
ｏｐｔｉｃａ’１ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、　Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｎｏｔｒｓ　ａａｍｅ　ｐｒｅｓ
ｓ（１９７２）参照のこと〕により行なうことができる
。

一般式（１）で示される化合物において、θが式（Ａａ
−１）、　（Ａａ−３）、　（Ａａ−４）　ｔたは（Ａ
ａ−６）で示される基を表わし、上の側鎖（−ＣＨ２−
Ｂａ　−Ｒ）、！：　下（７）ｌ［（−ＮＨ８Ｏ２−Ｒ
２ａ−Ｒ”）　カ環に対し　テ互いにトランス−配置で
あるような化合物の光学活性体ｔｉ、　　１．３−シク
ロペンタジェン、１．３−シクロヘキサジエン、フラン
ま九はブタジェンと７マル酸シメンチルエステルまたは
フマル酸メンチルマンゾリルエステルをルイス酸存在下
に反応させ、得られ九光学活性ディールスアルダー付加
物を原料として式翰に相当するモノメンチルエステルカ
ルボン酸ま之は相当する他のモノアルキルエステルカル
ボ／酸に導き、以後の反応を行なうことによって製造す
ることもできる。この際ディールスアルダー付加物の二
重結合は適当な段階〔例えばディールスアルダー付加物
または式（１９の化合物〕で還元され危ければならない
。

出発原料として用いた（Ｉｌａ）、　（ｆｉｂ）および
（■Ｃ）で示される化合物は、公知の方法を用いて容易
に製造することができる。例えば、式（…ａ）で示され
る化合物は以下に示す反応工程式Ａ′に従って製造する
ことができる。

式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、 Ｒ３はメタンスルホニル基（以下、　Ｍｓと記す。）’
１ｆｔはｐ−トルエンスルホニル基（以下、Ｔｓ　ト記
す。）を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

反応工程式Ａ′ （ｌｌａ） 前記反応工程式中、 各反応は当業者にとって公 知である。さらに、式（ロ）また＃１（ｈａ−ｘ）の化
合物から式中（Ｉｌａ）で示される化合物を製造する方
法は１例えば、次の反応工程式Ｂ′に示される。

（１＆−３） （！Ｉａ−４） を表わし、 Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基１に貴わし、フェニル
基を費わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

φは （ｆ［ａ−２） 前記反応工程式中、各反応は当業者にとって公知である
。ま九、Ｘｂが分枝鎖アルキレン基またはアルケニレン
基を表わす場合も、反応工程式Ｂ′と同様にしておるい
は公知の方法を組合せて製造することができる。

一方、他の出発原料、式（Ｉｌｂ）及び（Ｉｆ（りで示
Ｘ−ＣＨ２０Ｒ’ Ｘ−ＣＭ２ＯＲ５ される化合物も、公知の方法を用いて容易に製造するこ
とができる。例えば、以下に示す反応工程式Ｃ′に従っ
て製造することができる。

式中、 Ｒ５はトリアルキルシリル基を表わし、Ｒ６は炭素数１
〜４のアルキル基を表わし、前記反応工程式中、各反応
は当業者にとって公知である。

反応工程式中の出発原料、式０養の化合物は公知の方法
を用いて容易に製造することができる。例えば、以下に
示す反応工程式Ｄ′及びＥ′に従って製造することがで
きる。

式中、すべての記号は前記と同じ意味’ｖｉわす。

、ＣＨＯ 反応工程式Ｅ′ ’ＵＴｌｉＰ 、（ＣＨ，）３−ＣＨ２０Ｈ ”０ＴＨＰ 前記反応工程式中、各反応は当業者にとって公知である
。また反応工程式Ｅ′において、　Ｘｂが分枝鎖のアル
キレン基またはアルケニレン基′ｐｒ：宍わ丁場台も、
反応工程式Ｅ′と同様にして或いは公知の方法を組合せ
て製造することができる。

その他の立体配置を有する式（ｎｂ）及び（■ｃ）で示
される化合物も相当する出発原料を用いて前記反応工程
式と同様にして製造することができる。

出発原料として用いた式（２９）、　（２９’ル（３０
）、　（３１）。

（４２）及び（４２’）で示される化合物、及び式（４
２）及び（４２’　）に相当する他の立体配置を有する
化合物は、すべて公知かまたは公知の化合物から公知の
方法を用いて容易に製造することができる。

（３１）で示される化合物は特開昭６１−１０３８５０
表わす式（２９’）で示される化合物は、Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ。

ｓｏｃ、、　７４．５９１２　（１９５２）に記載され
ている。

で示される化合物は、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ。

ｈ できる。

反応工程式Ａ“、Ｂ“中の記号は以下の意味を表わすか
、または前記と同じ意味を表わす。

Ｔｓ　：　）シル基 反応工程式Ａ“及びＢ“中の各反応は、相当する適当な
試薬ケ用いて、前記した公知の方法で行なわれる。

る化合物はＨａｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　６７
、１８５９（１９８４）に記載されている。

所望によ）、（±）体はそれぞれの光学活性体に分割す
ることができる。光学分割は、好ましい段階で公知の分
割法〔例えば、Ｔａｂｌθθｏｆ　ｒｅｓｏｌ−ｖｌｎ
ｇ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｏｐｔｉｃａｌ　ｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎｓ、　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆ　Ｎｏｔ
ｒｅｄａｍｅ　ｐｒｅｓｓ　（１９７２）参照のこと〕
により行なうことができる。

出発原料として用いた化合物のうち、一般式（…ｄ）＊
　（Ｉ’ｌａ）で示される化合物は、以下の反応工程式
Ａ“、Ｂ“に従うことによシ製造することが本発明中で
用いられる出発物質および各試薬はそれ自身公知である
かまたは公知の方法によシ製造することができる。

本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラム
クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によシ
精製することができる。精製は各反応ごとに行なっても
よいし、いくつかの反応終了後行なってもよい。

〔シクロデキストリン包接化合物および塩〕−一般式１
）で示される炭素環系スルホンアミド誘導体のシクーデ
キス）　＋７ン包接化合物は、α−β−あるいはγ−シ
クロデキストリンあるいはそれらの混合物を用いて、特
開昭５０−３３６２０号または同５２−３１４０４号明
細書記載の方法を用いることによシ得ることができる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することによシ一
般式（Ｉ）で示される化合物の安定性が増大する。

Ｒ１１が水素原子を表わす一般式（１）で示される潰は
公知の方法により塩に変換される。

塩は非毒性の塩であることが好ましい。

ここで非毒性の塩とは動物の組織に対して、比較的無害
で治療に必要な量を用いたとき、一般式（１）で示され
る化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンにより生じ
た副作用によって損なわれないようなカチオンの塩を意
味する。

また、塩は水溶性であることが好ましい。

適当な塩には、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリ
ウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウ
ム等）の塩、アンモニウム塩および薬学的に許容される
（非毒性の）アミン塩が挙げられる。

カルボン酸とそのような塩Ｙ形成する適当なアミンは良
く知られており、例えば理論上アンモニアの１個あるい
は複数個の水素原子を他の基に置換えて得られるアミン
が挙げられる。

これらのアミンの例としては、アミノ酸（アルギニン、
リシン、クルクミン、クアニジン、ヒスチジン、アスパ
ラギン等）、糖アミン（Ｎ−メチルグルカン、Ｎ−メチ
ルマンノースアミン、Ｎ−メチルガラクトースアミン、
Ｎ−メチルフルクトースアミン、Ｎ−メチルアラビノー
スアミン、Ｎ−メチルリボースアミン、Ｎ−メチルラク
トースアミン等）、その他のアミン（エタノールアミン
、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、メグレミ
ン等）が挙げられる。

塩は公知の方法、例えば適当な溶媒中、Ｒが水素原子を
表わす一般式（Ｉ）で示される酸と適当な塩基、例えば
アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物ま九は炭素
塩、アンモニアまたはアミンを理論量ずつ反応させて得
られる。

塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒に充分不
溶ならば、ろ過するか、あるいは必要ならば、溶媒を一
部除去しなのちろ過することにより単離される。

〔本発明化合物の薬理活性〕

一般式（１）で示される本発明化合物は、トロンボキサ
ンＡ２に対する拮抗作用、特に血小板凝集抑制作用、平
滑筋収縮や血圧上昇を抑制する作用を有している。

例えば、実験室の実験では、（１）ヒトの血液を用いた
、Ｓ’ｒＡ２（９α、１１α−エピチオ−１５α−ヒド
ロキシ−１１ａ−カルバトロンボ−５２，１３ｇ−ジエ
ン酸）によりて誘発される血小板の凝集に対する阻害効
果、（ＩＩ＋モルモットにおける５ＴＡ２ｖＩ発の平滑
筋の収縮に対する抑制効果、または（Ｉｉ１）モルモッ
トにおける５ＴＡ２誘発の血圧上昇に対する抑制効果（
静脈内投与及び経口投与）によって確認することができ
た０行なわれた実験の一部について、その結果を次表１
に示す。

表Ｉ： ヒトにおける５ＴＡ２誘発血小板凝集阻害作用表■ （続き） 表１ （Ｖｃき） 各活性における実験方法の詳細は以下の通りである。

（１）　　ヒトの血液における５ＴＡ２誘発血小板凝集
阻害作用：　健常成人男子より採血したクエン酸血２０
１Ｌ（を１８０Ｘ、９で１０分間遠心分離し、得られた
上清な血小板貧血漿で希釈して血小板数を３０万セル／
μｌに調製したもの２５０μｊに各化合物の１μｌエタ
ノール溶液を加えたのち、　８ＴＡ２のエタノール溶液
を加え、Ｂｏｒｎの方法により測定し、工Ｃ５ｏを算出
した。

（ｌｌｉ）　　モルモットにおける５ＴＡ２誘発血圧上
昇阻害作用二　体重２５０〜３５０．Ｆの雄性モルモッ
トを用いてウレタン投与による麻酔下、各化合物を７チ
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（ｐＨ７，６〜８，６）
に溶かしたものを１０〜１０００μ９Ａ！動物体重で頚
静脈よりまたは経口により投与し、そののちリンル酸バ
ッファ（，１）Ｈ７，４）に溶かした５ＴＡ２を投与し
、頚動脈における血圧変化を測定し、抑制率（チ）を算
出した。

また、一般式（ｆ）で示される本発明化合物のうち一部
の化合物は、トロンボキサンＡ２に対するアンタゴニス
ト作用、特に血圧上昇を抑制する作用を有し、その作用
は長時間持続するＫもかかわらずアゴニスト作用（血圧
上昇作用）は弱い。

例えば、（１）モルモットにおける３ＴＡ２誘発の血圧
上昇に対する抑制効果（アンタゴニスト作用）、（ＩＩ
）モルモットにおける血圧上昇効果（アゴニスト作用）
Ｋよって確認することができた０行なわれた実験の一部
について、その結果を表■、第１図、第２図及び第３図
に示す。

表■、第１図、第２図及び第３図の各活性における実験
方法の詳細は以下の通りである。

モルモットにおける５ＴＡ２誘発血圧上昇抑制効果及び
血圧上昇効果二体重２５０〜３５０＃の雄性モルモット
を用いてウレタン投与による麻酔下、各化合物を７％炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液ＣｐＨ７，６〜８．６）に
溶かしたものを１００μｌ１ＡＩＩ動物体重で頚静脈よ
りまたは経口により投与し、静脈内投与したモルモット
について、血圧上昇効果を測定した。経口投与したモル
モットには、そののちリン酸ノ２ツファ−ＣＰＨ７，４
）に溶かした５ＴＡ２を投与し、頚動脈における血圧変
化を測定し、抑制率（俤）を算出した。

考察 以上の結果より、本発明化合物は、ＴＸＡ　２に対する
拮抗作用を有する。そのうち一部の化合物については比
較化合物に比べて５ＴＡ２抑制持続時間が長く、またア
＝／ニスト作用である血圧上昇効果は弱いことがわかる
。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そのシクロデキ
ストリン包接化合物、およびその非毒性塩はＴＸＡ２に
対する拮抗作用、すなわち血小板凝集抑制作用、平滑筋
収縮や血圧上昇を抑制する作用を有しているので、人間
を含めだ補乳動物、特に人間におけるトロンボキサンＡ
、に起因する疾患、例えば炎症、高血圧、血栓、脳卒中
、喘息、心筋硬塞、狭心症、脳硬塞、急性心臓死の予防
および／または治療のために有用である。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そのシクロデキ
ストリン包接化合物およびその非毒性塩を上記の目的で
用いるには、通常全身的あるいは局所的に、経口または
非経口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療
効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人
ひとりあたり、１回につきｌキル５Ｉの範囲で１日１回
〜数回経口投与されるか、または成人ひとりあたり１回
につき１０μｉ〜１９の範囲で１日１回から数回非経口
投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の
条件で変動するので上記投与範囲より少ない量で十分な
場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場
合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、シトつ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ａ結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される０組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような
安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような
溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必
要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロギシプロピルメチルセルロース７タレートな
どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセル剤としてもよ
い。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水浴性の溶液剤、懸濁
剤としては１例えばプロピレングリコール、ホリエチレ
ングリコール、オリーズ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標
）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、
溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスノ々ラギン酸
）のような補助剤を含んでもよい。

これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す一過、
殺菌剤の配合または照射によりて無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して測量することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤及び膣内投与のための４ツサリー等
が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが１本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び５Ａｍ例中の「ＴＬＣ」、「ＮＭＲＪ、１′
″ＩＲＪ及び「’ｋＰ３Ｊは各々「薄層クロマトグラフ
ィー」、「核磁気共鳴スペクトル」、「赤外吸収スペク
トル」及び「質量分析」を表わす、クロマト／ラフイー
による分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は使
用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、溶媒の割合は体
積比を表わす。特別の記載がない場合には、厩は重クロ
ロホルム（ＣＤＣｌ２）溶液で測定し、工Ｒは液膜法で
測定し【いる。

なお、構造式中又は名称中の、「ａｂＪは「はフリルオ
キ７カルボニル基」を表わし、［ＭｅｎｔｈＪは「メン
チル基」を表わし、「トシル基」は「（４−メチルフェ
ニル）スルホニル基」ヲ表ワシ、「メシル基」は「メタ
ンスルホニル基」を表わし、「ＢＭＳ　ｊは「ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル基」を表わし、「潰…」は「テ
トラヒドロビラン−２−イル基」を表わす。

また、参考例及び実施例中の出は一般的に命名法に用い
られるように旋光度の異なる鏡像体（エナンチオマー）
の混合物を表わしている。例えば、の混合物を表わし、
同時に名称中の絶対表示に＊を付して表示しである。

参考例　１ （３−アミノシクロペンチル）メタノール（１）　　３
−メシルオキシシフローンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルの合成 塩化メチレン（２ＴｒＬ１）に溶かした３−ヒドロキシ
シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−７’チルエステル
（３７３■）とピリジン（０，３２１ｄ）の溶液に、メ
シルクロライ）’　（０，１５ｍ）を０℃で滴下し、室
温で４時間かきまぜた。反応混合物を氷水（Ｌｏｗ／）
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して次の物性値を有す
る標題化合物を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：２）：ＲｆＯ
０５４゜ （２）３−アジドシクロペ／タンカルボン酸ｔｅｒｔ−
メチルエステルの合成 ヘキサメチルホス７アアミド（３ｄ）に溶かしたメシレ
ート〔（１）で製造した。〕Ｋアジ化ナトナトリウム５
６１１９）を加え、８０℃で２０分間かきまぜた。

反応混合物を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して
次の物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：１）：ＲｆＯ
，４６゜ （３）（３−７ミノシクロペンチル）メタノール−・ナ
ト２ヒドロフラン（４１１７）Ｋ溶かしたリチウムアル
ミニウムハライ）”（２２８Ｗ）Ｋ、ナト２ヒト９０フ
フン（４ｄ）に溶かしたアジド体〔（２）で製造した。

〕を滴下し、室温で３０分間かぎまぜた。

反応液を０℃に冷却し、飽和硫酸す）　ＩＪウム水溶液
を滴下後、室温でさらに３０分間かきまぜた。

反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し
て次の物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ（塩化メチレン；メタノール＝９：ｉ）：Ｒｆｏ
、０５゜ 参考例　２ （３−（４−，７’ロモベンゼンスルホニルアミノ）シ
クロペンチル〕メタノールの合成 残留物をシリカゲルカラクロマドグ２フイー（ｎ−へキ
サン：酢酸エチル−１：４）で精製して、次の物性値を
有する標題化合物１４４ｍｇを得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：Ｒｆｏ
、３０゜参考例　３ （３−（４−プロモインゼンスルホエルアミノ）シクロ
ペンチル〕アルデヒドの合成 ベンゼン（１１＋Ｌ／）Ｋ溶かしたアミノアルコール体
（参考例１で製造した。９５■）にトリエチルアミン（
０，１４１１１）を加えて氷冷した。ここへ４−ブロモ
ベンゼンスルホニルクロライド９２５６■を少しずつ加
え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物に酢酸エチル
を加え、不溶物を戸去した後、Ｐ液を減圧濃縮した。

ジメチルスルホキシド（１コ）に溶かしたアルコール体
（参考例２で製造した。３００■）にトリエチルアミン
（０，４１１１７）を加え、さらにジメチルスルホキシ
ド（２−）に溶かした三酸化イオウ−ピリジン錯体（４
４８■）を室温で滴下し、１時間かきまぜた。反応混合
物を氷水（５ｄ）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し
、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）で精製して、次の
物性値を有する標題化合物１７０１１９を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ＃＝　ｌ　：　３　）
：ＲｆＯ，Ｓｌ； ＮＭＲ：　δ９．６７　Ｃ０，２５Ｅ、　ｄ）　、　９
．５９　（０，７５Ｈ，ｄ　）　。

７゜８０〜７．６０（４Ｈ）、４．８９（０，２５Ｈ）
、４．７３（０，７５Ｈ）、３．７４（０，２５Ｈ）、
３．６１（０，７５Ｈ）。

２．９０（ＩＨ）、２．１８（１１（）、２．０８〜１
．３６（６Ｈ）。

参考例　４ ［３−（４−、）’チルはンゼンスルホニルアミノ）シ
クロペンチル〕アルデヒド 参考例１で製造したアミノアルコール体を出発物質とし
て用いて、参考例２（４−ブロモベンゼンスルホニルク
ロリドの代わりに４−メチルはンゼンスルホニルクロリ
ト９を用いた。）、参考例３と同様に操作して、次の物
性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ（ｎ　−ヘｄｔサン：酢酸エチル−１：３）：Ｒ
ｆＯ，４９゜参考例　５ （２Ｅ）　−３−（３−（４−メチルベンゼンスルホニ
ルアミノ）シクロインチル〕プロパー２−エン酸メチル
エステル テトラヒドロ７ラン（５１Ｌ１）に溶かしたアルデヒド
体（参考例４で製造した。５３０■）にテトラヒドロ７
ラン（５ＩＬ１）に溶かしたメトキシカルボニルメチル
トリフェニルホスホラン（７０５■）を加えて室温で１
０時間かきまぜた後、反応混合物を減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル−８＝２）で精製して、次の物性値を有
する８！題化合物（５６０〜）を得た。

ＮＭＲ：δ７．７０（２Ｈ，ａ）、　７．３２（２Ｈ，
ａ）、ｓ、９２（ｌＨ，ａａ）。

６．２０（ＩＨ，己）、４．４２（ＩＨ，と）、３．７
５（３Ｈ，ｓ）。

３．６０（ＩＨ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｅ）。

参考例　６ （２Ｅ）−３−１１３−（４−メチルはンゼンスルホニ
ルアミノ）シクロインチル〕プロパー２−エナールの合
成ｆｔ）　　（２Ｅ）−３−Ｃａ、（４−メチルばンゼ
ンスルホニルアミノ）シクローンチル〕フロパー２−二
ンー１−オール トルエン（１０ｍ）に溶かしたカルボン酸メチルエステ
ル（参考例５で製造した。６４０〜）を−７８℃まで冷
却し、ここへ１．７５モルのジイソプチルアルミニウム
ノ・イト９ライド（ＤＩＢＡＬ）のトルエン溶液（２ｍ
ｊりを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、反応混
合物にメタノールと水の混合液を加工て、過剰のＤＩＢ
ＡＬを分解した。生じた沈殿な戸去し、Ｆ液を減圧濃縮
して、標題化合物を得た。

（２１（２Ｅ）　−３−（ａ　−（４−メチルベンゼン
スルホニルアミノ）シクロインチル〕フロパー２−エナ
ール塩化メチレン（５１Ｒ１）に溶かしたアルコール体
〔（１）で製造した。〕に、ジメチルスルホキシド（３
１２■）、クユウ酸クロライド”（２５４■）及びトリ
エチルアミン（６００ＴＮｉ）を加えて、−３５℃で１
時間かきまぜた。

反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して次の物性
値を有する標題化合物（４０５ｑ）を得た。

ＮＭＲ：δ９．４７（ＬＨ，ｄ）　、７．７５（２Ｈ，
こ）、７．３１（２Ｈ，ａ）。

６．７１（ＩＨ，（１）、６．０２（ｌＥ［、ｑ）。

参考例　７ ３−（３−（４−メチルば／ゼンスルホニルアミノ）シ
クロペンチル〕フロパナール メタノール（ｌｏｄ）に溶かしたビニレン体（参考例６
で製造した。４４０η）に５％パラジウム炭素（３０〜
）を加えて、水素雰囲気下、室温で２時間かきまぜた。

反応混合物よりｊ：Ａ探を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮して
次の物性値を有する標題化合物（４００■）を得た。

ＮＭＲ：δ９．７２（ＬＨ，ｂｓ）、７．７３（２Ｈ，
ｄ）、　７．２９（２Ｈ，（Ｌ）。

４．４２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）　−３，６１（Ｌ　Ｈ１ｍ
　）　−２−４３（３Ｈ＊　ｓ　）。

参考例　８ （ＩＲ”ｓ２Ｓ＊＃４Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−ビシクＯ［２，２，１
）へブタン−６−オンの合成 、ＣＨ２０ＥＭＳ （１）　　（ＩＲ”、２Ｂ＊、４Ｒ＊、６Ｒ”）−２−
ヒト３０中ジメチルビシクロ［：２．２．１］へブタン
−６−オールの合成テトラヒドロフラン（１０Ｑｍ／）
に＠濁させたリチウムアルミニウムハイドライト”（５
００■）に、テトラヒドロ７ラン（５ゴ）に溶かした（
ＩＲ＊１２８　＊、　４Ｒ＊　、　ｓＲ＊　）−ビシク
ロ（２，２，１）へブタン−２，６−カルボラクトン（
１，２６，９）を室温で滴下し、同温度で１時間かきま
ぜた。反応混合物にテトラヒドロフランと水の混合液を
加えて過剰のリチウム化合物を分解した後濾過し、炉液
を硫酸マグネシラ・で乾燥後減圧濃縮しント題化合物を
得た。

（２）　　（ＩＲ＊、２８”、４Ｒ＊、６Ｒ＊）　−２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ビ
シクロ（２，２，１）へブタン−６−オールの合成 ジメチルホルムアミド（２ｄ）に溶かしたジオール体〔
（１）で製造した。２６０ｑ）とイミダゾール（２００
■）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（
３００η）を加えて、０℃で３０分間かきまぜた。反応
混合物に酢酸エチル（５０ｄ）を加えて水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮してＮノ 標題化合物を得た。

（３）　　（ＩＲ＊、２Ｓ”、４Ｒ＊）　−２−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ビシクロ
（２，２，１）へブタン−６−オンの合成 ピリジン（５１１ｔ）ト無水クロムａＲ（４００１Ｎり
カらサレー（Ｓａｒθ１１）試薬を調製した。

ピリジン（１ｄ）に溶かしたアルコール体〔（２）で製
造した。〕を先に調製したテレ−試案に滴下した後３０
分間放置した。反応混合物に酢酸エチル（３Ｏｍ）を加
え、生じた黒色沈殿を戸去し、Ｐ液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）で精製し、次の物性値を有する欅題化合物３９
０■を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−９：１）：Ｒｆｏ
、６０゜ 参考例　９ （ＩＲ＊、　２３”、　４８＊、　６Ｒ８＊）　−２−
（ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−６
−（４−７’ロモベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ
（２，２，１）ヘプタンの合成 、ＯＨ２０ＢＯＨ ２０Ｂ　　（ＩＲ＊、２Ｓ＊、４ｓ＊、５Ｒ３）−２，
−（ｔ、ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−６−ヒドロキシイミノビシクロ（２，２，１）へブタ
ンメタノール（３０祷）に懸濁させたヒドロキシアミノ
塩酸塩（２１０ｍ９）及び炭酸バリウム（６００■）に
、メタノール（！Ｍｊ）Ｋ溶かしたケトン体（参考例８
で製造した。２４０〜）を加え、２時間還流した。反応
混合物を濾過し、Ｐ液を濃縮した。！！ｅ留物なシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサニ／：酢酸
エチル−７：３）で精製し１１題化合物を得た。

（２１（ＩＲ”、２Ｓ”、４８＊、６Ｒ３”　）　−２
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
６−アミノビシクロ（２，２，１）へブタン ｎ−プロパツール（３０Ｔｎ１）に溶解したオキシム体
〔（１）で製造した。〕を還流した。途中、還流溶液に
金属す）　ＩＪウム（１１）を少片ずつ加えた。ナトリ
ウムが完全に消費されたのを確認した後反応混合液を６
０℃まで冷却して、次Ｋｎ−プロパツールを留去した。

反応液に水を加えて、ジェチルエ（３）　　（ＩＲ＊、
２Ｂ＊、４８＊、６Ｒ８”）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−６−（４−ブロモベン
ゼンスルホニルアミン）ビシクロ［２，２゜１］へブタ
ンの合成 ピリジン（２ｄ）に溶かしたアミン体〔（２）で製造シ
タ。）Ｋ４−７’ロモインゼンスルホニルクロライド（
１５０１１！ｇ）を加え、室温で３０分間かぎまぜた。

反応混合物に酢酸エチルを加えて、水、飽和硫酸銅水溶
液及び水で頭次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−９：１）で精製して、
次の物性値を有する６Ｒゝ異性体（７５■）と６Ｓ＊異
性体（８３〜）を得た。

（ａ）　　６Ｒ”異性体： ＮＭＲ：δ７．７２（２Ｈ，（Ｌ）？７．６０（２Ｈ，
（Ｌ）、７．３５（ＬＬ（Ｌ）。

３．８０〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、０．９６（９Ｈ，ｓ
）、０．１４（６Ｈ。

Ｓ）。

（ｂ）　　６Ｓ＊異性体： ＮＭＲ：δ７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．６１（２Ｈ，ｄ
）、４．３８（ＩＨ，ｔ１）。

３．６０（ＩＨ，ｍ）、３．５５（ＩＨ，’ｑ）、３．
６０（ＩＨ，ｑ）。

０．８５（９Ｈ，＋＋）、０．０２（３Ｈ，ａ）、０．
０１（３Ｈ，ｓ）。

参考例　１Ｏ Ｃ（ＩＲ”、２Ｓ＊、４８＊、６Ｒ”）　−６−（４−
ブロモベンゼンスルホニルアミン）シクロ堅ンタンー２
−イル〕メタノール メタノール（ｌＩＩＬ１）ＶＣとかしたシリルエーテル
体〔参考例９　ｆ３）（ａ）で製造した。７０η〕に触
媒量のＰ−トルエンスルホン酸を加え、室温で３０分間
かきまぜた。反応混合物にトリエチルアミンを加え減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトゲラフイ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：＝７：３）で精製して
、次の物性値を有する標題化合物４０■を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−６：４）　：Ｒｆ
ｏ、５０゜以下、参考例９　（３）（ｂ）で製造したシ
リルエーテル体を用いて、同様に操作して以下の化合物
を得た。

（１）　　（：（ｔＲ＊、２Ｓ＊、４Ｓ”、ｓＳ＊）−
６−（・４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）シクロ
ペンタン−２−イル〕メタノール ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６　：　４　）　
：　Ｒｆ　Ｏ，６０゜参考例　１１ （ＩＲ”、　２Ｂ＊、　４８＊、　６Ｒ＊）−ビシクロ
〔２，２，１３へブタン−Ｎ−（４−７’ロモインゼン
スルホニル）　−６゜２−ラクタム 塩化メチレン（１０ｍ）に溶かしたメタノール体（参考
例１０で製造した。８０■）にピリジニウムジクロメー
）　（３７６■）を加えて、室温で３日間かきまぜた。

反応混合物を濾過し、Ｆ液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクローＹト１’）フィー（酢酸エチル：
はンゼン＝１：８）でｌｌｆｇして、次の物性値を有す
る標題化合物（５２Ｗ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸−ｒ−チルニー＜ｙセン＝１　：　５　）
　：　Ｒｆ　Ｏ，５８゜参考例　１２ （ＩＲ＊、　２８”　、　４８”　、　６Ｒ＊）−ビシ
クロ（２，２，１）−へブタン−Ｎ−（４−、／ロモベ
ンゼンスルホニル）−６，２−アミノアセタール 無水トルエン（５ｄ）に溶かしたラクタム体（参考例１
１で製造した。５０■）を−７８℃に冷却し、ここへ１
．８Ｍのジイソブチルアルミニウム’Ｓイ）”ライ）’
　（ＤＩＢＡＬ）ノトルエン溶Ｈ（０，１６１１Ｌ／）
を滴下した。混合物を一７８℃で２５分間かきまぜた後
１反応混合物にメタノールを加えて過剰のＤよりＡＬを
分解し、その後室温まで昇温した。反応混合物ｔジエチ
ルエーテル（５０ｄ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼ
ン−ｉ：ｓ）で精製して、次の物性値を有する標題化合
物（４８１９）を得た。

ＴＬＣ！　（酢酸エチル：ベンゼン＝１　：　５）　：
Ｒｆｏ、３８゜参考例　１３ （”（ＩＲ”、２Ｓ＊、４Ｒ＊、６Ｒ＊）　−６−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）ビシクロ（２，２
，１３へブタン−２−イル〕メタノール 、ＣＨ２０Ｈ （１）　　（ＩＲ”、２８＊、４Ｒ”、６Ｒ＊）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−６
−（テトラヒト９０ピラン−２−イルオキシ）ビシクロ
Ｃ２，２，１）へブタンの合成 塩化メチレン（３Ｎ）に溶かした（ＩＲ”、２８”、　
、ｉＲ”。

６Ｒ”）　−２−（ｔｅｒｔ　−７’チルジメチルシリ
ルオキシメチル）ビシクロ（２，２，１）　ｑブタン−
６−オール〔参考例８（２）で製造した。５１２η〕に
、２．３−ジヒドロピラン（２００■）を加えた後０℃
まで冷却し、さらに触媒量のＰ−）ルエンスルホン酸を
加えて、０℃で３０分間かきまぜた。反応混合物にトリ
エチルアミンを加え、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮し５題化合物を得た。

（２１（（ＩＲ＊、２８＊、４Ｒ＊、６Ｒ＊）−６−（
テトラヒト９０ピラン−２−イルオキシ）ビシクロ（２
，２，１）へブタン−２−イル〕メタノールの合成 テトラヒドロフラン（５ゴ）に溶かしたＥＭＳエーテル
体〔（１）で製造した。〕に当量のテトラブチルアンモ
ニウムフロライト９を加えて、室温で１時間かきまぜた
。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、次の物
性値を有する標題化合物４００■を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−７：　３　）Ｒｆ
：０．６０゜参考例　１４ （ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊、６Ｒ＊）　−２−シアノメ
チル−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ビ
シクロ（２，２，１）へブタンの合成 、ＣＨ２０Ｎ （１）　　（ＩＲ＊、２８＊、４Ｒ”、６Ｒ＊）−２−
メシルオキシメチル−６−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）ビシクロ（２，２，１）へブタンの合成メ
タノール体（参考例１３で製造した。）を用いて、参考
例１（１）と同様に操作して標題化合物を得た。

（２）　　（ＩＲ＊、２Ｒ＊、４Ｒ＊、６Ｒ＊）−２−
−／７／＃−ルー６−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）ビシクロ（２，２，１）へブタンの合成 ヘキサメチルホスファアミド（３ＩＬ７り　Ｋ溶かした
メシレート体〔（１）で製造した。〕Ｋシアン化ナトナ
トリウム００■）を加え、８０℃で３時間かぎまぜた。

反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗し減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物（
３００〜）を得た。

工Ｒニジ　２２１０ｃｍ−１ 参考例　１５ （ＩＲ＊　、　２Ｒ＊　、　４Ｒ＊　、　６Ｒ＊）ビシ
クロ（２，２，１）へブタン−２−酢酸ラクトン （ＩＲ，２８，３３，４Ｓ）−ビシクロ（：２．２．１
）へブタン−５−エンーｚ、ａ−Ｑカルボン酸シー　（
−１−メンチルエステル イソプロパノール（３づ）と４Ｎ水酸化カリウム（２ｍ
１）の混合液に溶かしたシアノ体（参考例１４で製造し
た。３００■）を１６時間還流した０反応混合物に室温
で濃塩酸（３ｍＪ）を加え２時間放置した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−８＝２）で精製
して次の物性値を有する標題化合物（２００■）を得た
。

工Ｒニジ１７８０ｃｍ″１゜ 参考例　１６ ＣＯＯＭｅｎｔｈ トルエン１００−に溶かした７マル酸ジー（−）−メン
チル３．８２．９を一７８℃に冷却し、ここヘジエチル
アルミニウムクロライド１．４９．９を滴下し３０分間
かきまぜた。得られた反応液に新たく蒸留しり１．３−
シクロペンタジェン６６０ηを加えて一７８℃で３０分
間かきまぜた後、徐々に一２０℃に昇温した。反応混合
物に２規定塩酸２００ｄを加えて有機層を分離し、水層
なエーテルで２回抽出した。抽出液を水洗し硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥後減圧濃縮して次の物性値を有する標題
化合物４．２１を得た。

ＮＭＲ（ＣＣ１４溶液）：δ６．２０　（２Ｈ，ａ　）
　、　４．６０　（２Ｈ，ｍ）　。

３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）。

参考例　１７ （：（ＩＲ，２８，３８，４８）−ａ−カルボキシビシ
クロ（２，２，１）へブタン−５−エン−２−イル〕カ
ルボン酸−＜−）−メンチルエステルと相当する（ｉｓ
、２８，３８，４Ｒ）体の混合物 ＮＭＲ（ＣＣ＃４溶液）：６６．１７（２Ｈ）、４．３
６（２Ｈ）。

３．５〜２．５（４Ｈ，ｍ）。

参考例　１８ １’（ＩＲ，２３，３８，４８）　−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノビシクロ（２，２，１）へブタン−
５−エン−２−イル〕カルボン酸メンチルエステルと相
当する（Ｉｓ。

２８．３８，４Ｒ）体の混合物 の混合物 φ エタノール２０ｄに溶かしたジメチルエステル（参考例
１６で製造した。）１．ｌＫ２規定水酸化ナトリウム水
溶液１−を加えて３０分間還流した。

反応混合物を減圧濃縮した後、残留物に水５０ＬＪを加
えて酢酸エチルで抽出した。水層に１規定塩酸を加えて
酸性とした後酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン−２：　３　）で精製して、次
の物性値を有する標題化合物３２０〜を得た。

の混合物 アセトン５　ＫＩＶＣ溶かした半エステル（参考例１７
で製造した。）３２０ηにトリエチルアミン１２０■を
加えて０℃に冷却した。ここへエチルクロロホルメー）
　１３０７７を滴下し２０分間かきまぜた。

反応混合物に、水１−に溶かしたアジ化ナトリウム１３
０■を０℃で加え、同温度で３０分間かきまぜた。反応
混合物に水を加えてトルエンで３回抽出して相当する３
−アジドカルボニル体のトルエン溶液を得た。その溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥後２時間還流して、相当する
３−インシアネート体とした。得られた反応混合物にイ
ンジルアルコール１０８■と触媒量のトリブチルアミン
を加えて３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製して次の物性値を有
する標題化合物（混合物）３４０ｑを得た。

１１ＭＲ：δ７．２（５Ｈ）　、　６．３　（２Ｈ）　
、　４．９５　（２Ｈ，ｓ　）　。

４．３５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．９５　（２Ｈ，ｍ）
。

参考例　１９ １：（ＩＲ，２３，３Ｓ、４８）　−３−インジルオキ
シカルボニルアミノビシクロ（２，２，１）へブタン−
５−工／−２−イル〕カルボン酸メンチルエステルまた
は相当する（ｉｓ、　２８．３８．４Ｒ）体 参考例３で得られたふたつの異性体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢識エチル：ｎ−ヘキサン＝３ニ
ア）で分離精製して次の物性値を有するふたつの標題化
合物を得た。

（ａ）　　（ＩＲ，２８，３８，４８）異性体：ＴＬＣ
（塩化メチレン：ｎ−へキサン：エーテル−１２：４　
：　ｌ　）　：Ｒｆ−０，３５゜ （ｂ）　　（Ｉｓ、　２８．　ａｓ、　４Ｒ）異性体：
ＴＬＣ（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン：エーテル＝１２
：４　：　ｌ　）　：　Ｒｆ−０，３２゜参考例　２０ Ｃ（ＩＲ，２８，３８，４８）　−３−トシルアミノビ
シクロ（２，２，１３へブタン−２−イル）アセトアル
デヒド（ａｌ 無水エタノール１０ＸＬｌに溶かした２−メンチルオキ
シカルボニル−３−インジルオキシカルボニルアミノ体
（参考例１９（ａ）で製造した。）１．０８１１に１２
規定塩酸０．４１−と／々ラジウムー炭素（含量：１０
％）２００１！！ｇを加えて、水素雰囲気下、室温で２
時間かきまぜた。触媒を濾過して除いた後、炉液を減圧
濃縮して相当するアミン体の塩酸塩を得た。得られたア
ミン体をピリジン１０−に溶解し、トシルクロライド１
．２４ＪＦとトリエチルアミン０．４５−を水冷下に加
え、室温で１２時間かきまぜた。黄橙色の反応混合液を
４規定塩酸５０ｄ中に注ぎ酢酸エチル１００Ｗｉｌで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液及
び食塩水で頭次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマト！５７　イー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝ｌ：２）で精製して８６０■の
（（ＩＲ，２Ｓ、３Ｂ、４Ｓ）　−３−トシルアミノビ
シクロ（２，２，１）へブタン−２−イル〕カルボン酸
エチルエステルを得た。

次に、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロ７ラン（Ｔ
ＨＦ　）　１５　ｍｌに懸濁させた、リチウムアルミニ
ウムハイド９ライト”　（ＬＡＨ）　１８６■に無水Ｔ
Ｈ１’ｓｍＫ溶かしたエチルエステル体８６０７ｑを室
温で滴下した後、３０分間かきまぜた。反応混合物を０
℃に冷却して、’ｌＨＦ−水（５：２）の混合液を加え
て過剰のＬＡＨを分解した。生じたかゆ状混合物に１規
定塩ＷＩ３０１１ｔｌを加えて溶解させ、酢酸エチル２
０ＷＬｌで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して、相当するアルコール体（白色固体
）６８３■を得た。

次に１上記のアルコール体３０９Ｉｌｖをジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）　５ｄに溶解し、トリエチルアミ
ン０．５　ｄを加え、さらにＤＭＳＯｚｍに溶かした三
酸化イオウ−ピリジン錯体４７７■を滴下した。混合物
を室温で１時間かきまぜた後、氷水３Ｑｄ中に注ぎ酢酸
エチル２０Ｗ１１で２回抽出した。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１０）で精製して、
Ｃ（ｔＲ，２Ｓ、ａＳ、４Ｓ）−３−トシルアミノビシ
クロ（２，２，１）へブタン−２−イル〕アルデヒド（
白色固体）２８７■を得た。

次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　３−に溶かした
ジイソプロピルアミン０．５ｍＫ、ヘキサンに溶かした
ｎ−ブチルリチウムの１．４モル溶液２．１　ｒＩＬｌ
を０℃で滴下した後１５分間かきまぜてリチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を得た。

次に、１０１１ｔｌのＴＨＦに懸濁させた４−クロロフ
ェノキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライｙ１
．３ｚｉに、上で調製したＬＤＡ溶液を０℃で滴下し濃
赤色の溶液を得た。そこへＴＢＦ’　５　ｒｒｔｌに溶
かした、製造したアルデヒド９体２８７■を滴下し、０
℃で３０分間かきまぜた後、反応混合物を氷水３ＱｍＡ
！中へ注ぎ酢酸エチル５０ｒ１１１で２回抽出した。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマト１５フイー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して極性物質を除
去した。得られたエノールエーテルを濃縮し、１，４−
ジオキサンｌＱｄと４規定塩酸２−を加え、８０℃で４
０分間かきまぜた。反応混合物に氷冷した１０％の水酸
化す）　ＩＪウム水溶液３０−を加え、酢酸エチル５０
Ｗｉｌで２回抽出を得た。本化合物は精製することなく
次の反応に用いた。

ＮＭＲ：δ９−７５　（Ｉ　Ｈ−ｂ　ｓ　）　−７，７
５（２Ｈ，６）　ｓ　’１．３０　（２Ｈ−ｄ）　ｓＭ
Ｓ　：ｍ／ｅ　３０７（Ｍ　　）、２８９，２７８゜参
考例　２１ （５Ｚ）−７−（（ＩＲ，２８，３８，４８）　−３−
）シルアミノビシクロ（２，２，１）へブタン−２−イ
ル〕ヘプトー５−二ン酸 トルエン１０１７に懸濁させた４−カルボキシブチル）
　ＩＪ　７エールホスホニウムプロマイド１．３３Ｉｉ
にカリウム１ｎｅｒｔ−ブトキサイド７４０■を加えて
８０℃で４０分間かきまぜた。得られた反応液を０℃に
冷却してトルエン３１１Ｌｌに溶かした［：（ＩＲ。

２８．３８．４８）　−３−）シルアミノビシクロ（：
２．２．１）へブタン−２−イル〕アセトアルデヒド（
参考例２０で製造した。）２７０■を滴下し、０℃で１
５分間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテル
２０１７で３回抽出して中性物質及び塩基性物質を除去
した。水層な１規定塩酸１０ｍで酸性にし、酢酸エチル
３０−で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール−１００：　
１→２５　：　１　）で精製して、次の物性値を有する
標題化合物２２２岬を得た。

ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝　１０　：　１　
）　：Ｒｆ　Ｏ，４５；ＮＭＲ：δ７．７５（２Ｈ，ｄ
）、７．２８（２Ｈ，ｄ）、５．２６（２Ｈ，ｍ）。

５．１１（ＬＨ，ｄ）、３．００（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）
、２．４２（３Ｈ，８）、２．３７（２Ｈ，ｔ）　、　
２．１６〜０．８７（１５Ｈ）；ＭＳ　：　ｍ／ｅ３９
１（Ｍ＋）、３７３；ｍ、ｐ、：　７７〜７８℃； 性状：白色結晶。

実施例　１ （５Ｚ）−６−（３−（４−ブロモベンゼンスルホニル
アミノ）シクロペンチル〕ヘキサー５−エン酸アルゴン
雰囲気下、４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニ
ウムプロマイト（６０２１１Ｎり及ヒカリウムｔａｒｔ
−プトキサイ）’（３０６１Ｍりの混合物にテトラヒド
ロフラン（１１１ｔ１）を加え室温で１５分間かきまぜ
てイリドを得た。ここへテトラヒト９０７ラン（Ｑ、５
１ｒｔ１）に溶かしたアルデヒド体（参考例３で製造し
た。１５　Ｑｑ　）を滴下し、室温で３０分間かきまぜ
た。反応混合物を氷水（Ｉ　Ｑｍｊ）中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール−９７，：　３
　）で精製して、次の物性値を有する標題化合物（１３
０■）を得た。

ＴＩ、Ｃ（塩化メチレン：メタノール＝９：１ン：Ｒｆ
Ｏ，４８； ＮＭＲ：δ７，７９〜７．５８（４Ｈ）、５．３６〜５
．１８（２Ｈ）、５．１０（％Ｈ，ａ）、４．７５（％
Ｊａ）、ａ、ｓＯ〜３．５３　（ｌａ）　。

３．００〜２．５０（ＩＨ）、２．４３〜２．２２（２
Ｂ）、２．１８〜１．００（ＩＯＥ）； 工Ｒニジ３２４０，２９２０，１７００，１５６０，１
４２０．１１１０．１０４５ＩＩｔｊ ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４１７，４１５，４００，３９８，
３５５，３００゜実施例　１（ａ）〜１　（ｃｃ） 以下、参考例１．２．３および実施例１と同様の操作に
より、相当する３−ヒドロキシシクロ（ビシクロ）アル
キルカルボン酸エステルを出発物質として用いて、次表
■に示す化合物１（ａ）〜１（０）を得た。ただし、実
施例１　（ｎ）および１（０）の化合物では、４−ブロ
モベンゼンスルホニルクロライ）”ｆ）かわりに４−メ
チルベンゼンスルホニルクロライドを用いた。

また、参考例２．３および実施例１と同様の操作により
、相当するアミノアルコールを用いて次表■に示す化合
物１（ｐ）〜１（ｂｂ）を得た。ただし、４−ブロモベ
ンゼンスルホニルクロライド９のかわりに実施例１（ｑ
）の化合物ではインゼンスルホニルクロライドを、実施
例１（Ｂ）、１（Ｗ）、１（ｘ）、１（Ｍ）および１（
誌）の化合物では４−メチルベンゼンスルホニルクロラ
イドを用いた。

実施例　２ （５Ｚ、　７Ｅ）　−８−（３−（４−メチルベンゼア
　ス／ｌ／ホニルアミノ）シクロインチル〕オク）−５
，７−ジエン酸（５Ｚ）−８−（３−（４−メチルベン
ゼンスルホニルアミノ）シクロインチル〕オクトー５−
二ン駿 参考例６で製造したアルデヒド体を出発物質として用い
て、実施例１と同様に操作して次の物性値を有する標題
化合物を得た。

ＴＬＣ（塩化メチレン；メタノール＝９：１）：ＲｆＯ
，４４； ＮＭＲ，６６，２７（ＩＦ［、ｄｄ）　、　５．９８（
ＩＨ＞　、　ｓ、５ｓ（ｌａ、ａａ）。

５．５０（ＩＨ）　、　５．３２（ＩＨ）　、　３．６
３（ＩＢ）　、　２．６２〜１．０６（１６Ｈ）、０．
９８〜０．７６（ＩＨ）；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３７７．
３５９，３３１，３１７，２６４，２５０，２３６゜２
２２．１５５，９１゜ 実施例２（ａ）、参考例７で製造したアルデヒドを用い
て、実施例２と同様に操作して以下の化合物を得た。

ＴＬＧ（塩化メチレン：メタノール−９：１）：ＲｆＯ
，５０； ＮＭＲ：δ７．７４（２Ｂ、ｉ）、７．２８（２Ｈ，ｄ
）、５．５０〜５．１８（２Ｈ，ｍ）　、　４．９８〜
４．７８　（ＬＨ，ｍ）　、　３．７９〜３．６６（Ｌ
Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２３０（２Ｈ，ｔ）
＝２．１９〜１．１６（１４Ｈ，ｍ）、１．１６〜０．
８０（ｉＨ，ｍ）　；工Ｒニジ３２５０，２９３０．１
７００．１４４０．１３２０．１１５０゜１０９０、９
００．８１０．６５５傷　。

ＭＳ：ｍ／・　３７９（Ｍ＋）　、　３６１　、３３３
．３１９．２７８．２６６゜２５０．２３６．２２４．
２０６．１９０．１７２．１５５゜９１゜ 実施例　３ （５Ｚ）−６−（（ＩＲ”　、　２Ｒ＊　、　４Ｒ＊　
、　６Ｒ”）−６−（−４−プロモヘンゼンスルホニル
アミン）ビシクロ（２，２，１）ヘプタンー２−イル〕
ヘキサー５−二ン酸メチル 無水テトラヒドロ７ラン（ｌＱ＋ｔ１）に４−カルボキ
シブチルトリフェニルホスホニウムプロマイト（４８７
ＴＩ９）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（２４７
■）を加え、室温で２０分間かきまぜてイリド９を得た
。得られた溶液な０℃に冷却し、無水テトラヒト９０フ
ラン（５ｄ）に溶かしたラクチム体（参考例１２で製造
した。８２■）を滴下し、０℃で１５分間かきまぜた０
反応混合物に冷ＩＮ塩識（２Ｑｍｊ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して、目的化合物に相当するカルボン酸を得た。得
られた残留物を塩化メチレン（５−）に溶かし、ジアゾ
メタンのエーテル溶液を、反応混合物が黄色を呈するま
で０℃で加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：酢酸エチル
−３：１）で精製して次の物性値を有する標題化合物（
４６Ｗ）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１）：Ｒｆｏ
、３０；ＮＭＲ：δ７．６８　（４Ｈ−ｍ）　ｅ　５．
６　ｓ〜ｓ、ａｏ　（２Ｈ−ｍ）　＄　５−２３（ＩＨ
，ｄ）　、３．６８（３Ｈ，ｓ）　、　３．６４（ＩＨ
，ｍ）。

実施例　３（ａ） 実施例１（１）で製造したカルボン酸を用いて、同様に
操作して以下の化合物を得た。

（５Ｚ）−６−（（ＩＲ，３８）−３−（４−プロモイ
ンゼンスルホニルアミノ）シクロペ／チル〕ヘキサー５
−二ン酸メチル ＴＬＣ（酢酸エチル＝Ａ！ンゼ／−１：　８　）　：Ｒ
ｆ　Ｏ，３０；ＭＳ：ｍ／ｅ　４２９（Ｍ＋）、３９７
，３６９，３５５，３４６，３２５゜３１６．３００゜ 実施例　４および４（ａ） （５２）−７−Ｃ（ｌＲ”、　２Ｒ”、　４Ｒ”、　ｓ
ｓ”）　−６−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ
）ヒシクロＣ２，２，１）ヘプタ／−２−イル〕ヘプト
ー５−二ン酸及び相当する（　ＩＲ＊、　２Ｒ＊、　４
Ｒ”　、　ＳＲ＊）異性体参考例１５で製造したカルボ
ラクトン体を出発物質として用いて、参考例８→参考例
９→参考例１０→実施例１（６Ｓ＊異性体及び６Ｒ＊異
性体両方とも）と同様に操作して、次の物性値を有する
標題化合物を得た。

実施例　４　（ＩＲ”、２Ｒ＊、４Ｒ＊、６８”）異性
体ＴＬＣ（酢酸エチル）：　Ｒｆ　０．８ｏ；ＮＭＲ：
δ　７．７５（２Ｈ，ａ）、　７．２９（２Ｈ，ａ）、
　５．−２７（２Ｈ，ｍ）　。

４．５５（ＬＨ，ｄ、）、　３．４９（ＬＨ，ｍ）　−
２，４３（３Ｅ１．ｓ）。

２．３６（２Ｈ，ｔ）　、０．５０（ＩＨ，ｂｒｏａａ
　ｃ１）　；ＭＳ：ｍ／ｅ　３９１（Ｍ”）、３７３−
３４９−３４５−３１８−２３６，２１８゜１５５．９
１゜ 実施例　４　（ａ）　（ＩＲ＊、　２Ｒ＊、　４Ｒ＊、
　６Ｒ”）異性体ＴＬＣ（酢酸エチル）　：　Ｒｆ　　
Ｏ，６０；ＮＭＲ：δ　７．７７（２Ｊａ）、７．２９
（２Ｈ，ｄ）、５．６３（ＩＨ，ｃ１）。

５．３８（２Ｈ，ｍ）、３．５２（ＩＨ，ｍ）、１．４
２（３Ｈ，５）ｔｌ、２８　（２Ｈ、ｂ　ｒ　ｏａａ　
ａ　）　１０．８０　（２Ｈ＃　ｍ）　ＩＭＳ：ｍ／ｅ
　３９１（Ｍ”）、３７３，３４２，３１８，３０４，
２９３，２３６゜実施例　５ （５Ｚ）−６−［３−（４−プロモインゼンスルホニル
アミノ）シクロＲンチル〕ヘキサー５−二ン醸オクチル
シェウ酸クロライド（０，５１１ｊ）Ｋ溶かしたカルボ
／酸（！！施何例１製造した。１００ＩＮ？）を室温で
１時間かきまぜた後、減圧濃縮して過剰のシ島つ酸クロ
ライドを除去した。残留物をピリジン（３−）に溶かし
、ｎ−オクチルアルコール（１００■）を加えて室温で
２時間かきまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加えて、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９　：　１　）で精製して、次の物性
値を有する標題化合物（１１０■）を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン；酢酸エチＡ／１９　：　１　）
　：ＲｆＯ−５：ＮＭＲ：δ７．７　（４Ｈ１ｍ　）　
、５．２５　（２Ｈ、ｍ　）　ｓ　４．７０　（Ｉ　Ｈ
、ａ　）　。

４．６２（ＬＨ，ｄ）、４゜６６（２Ｊｔ）、４．２０
（２Ｈ，ｔ）。

３．７１（ＩＨ，ｍ）、３．６０（ＬＨ，ｍ）、０．９
２（３Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｔ）。

実施例　５（ａ）〜５（ｑ） 相当する酸と適当なアルコールを用いて、実施例５と同
様の操作により、次表■に示すエステルを得た。

実施例　６ （ｓｚ）−７−（（ＩＲ，２８，３８，４８）　−３−
）　Ｖｙｖ７ミ／ビシクロＣ２，２，１）へブタン−２
−イル〕ヘプトー５−エン酸アミｒ １００２１ｖの７−　Ｃ（ＩＲ，２８，３Ｓ、４Ｓ）　
−３−トシルアミノビシクロ（２，２，１）へブタン−
２−イルツー５２−ヘプテンＷｉ（参考例２１で製造し
た。）Ｋ２１１Ｅｊのシュウ酸クロライｒを加え、室温
で１時間攪拌した後、減圧下に過剰のシ纂つ酸クロライ
ド３を留去すると酸クロリドが得られた。これを５−の
塩化メチレンに溶解させ、Ｏ’ＣＫ冷却し、アンモニア
ガスを吹き込むと白濁液となった。室温で３０分間攪拌
した後、不溶物を戸別し、Ｐ液を濃縮してシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：
１→５：１）で精製して次の物性値を有する標題化合物
８１．４ｑを得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン；５：１）：Ｒｆｏ、３
５　　；顯：δ７．７６（２Ｅ、ｄ）、７．２７（２Ｈ
，ｄ）、５．８０（ＩＨ。

ｂｒ　ｏ　ａｄ　）　ｐ　５−６２　（ＩＨｐ　ｂｒｏ
ａａ　）　６５．６１　（ｌ　Ｈｅ（１）、５．３３（
２Ｈ，ｍ）、３．０４（１１，ｂｒｏａｄ）。

２．４３（３Ｈ，ｇ）； ＭＳ：ｍ／ｅ　　３９０（Ｍ＋）、３３２，２９０，２
７８，２３５．２１８；性状：無色ワックス。

実施例　６（ａ）〜６（ｄ） 実施例６と同様の操作により、実施例６（ａ）および６
（ｂ）ではアンモニアガスのかわりに適当なアミンを用
いて、実施例６（Ｃ）および６（ｄ）では参考例２１の
酸のかわりに相当する酸を用いて、表Ｖに示す化合物を
得た。

実施例　７ （５Ｚ）−７−（（ＩＲ，２Ｓ、３３，４Ｓ）−３−ト
シｈｙミノビシクロ（２，２，１）ｉヘプタン−２−イ
ル〕ヘプトー５−二ン酸とグリシンとのアミド０ １００■の７−（（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−３−）
シルアミノビシクロ（２，２，１）へブタン−・２−イ
ル）　−５２−ヘプテ／酸（参考例２１で製造した。）
、６５．３■のグリシン−ｔａｒｔ−メチルエステル塩
酸塩、１００■の２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨーシト、０．２２ｄのトリエチルアミンを５４の塩化
メチレンにとかし、室温で４時間攪拌した後溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：へキサン＝１＝２）で精製して得られた縮合体に２ｄ
の塩化メチレンと１−のトリフルオロ酢酸を加えて１晩
攪拌後、濃縮、トルエンとの共沸にてトリフルオロ酢酸
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール：塩化メチレン−１：１０）で精製して、次の物
性値を有する標題化合物５６１Ｈｉを得た。

ＴＬＣ（メタ／−ル：ｆｊＵ化１チ１／：／−１：１０
）；Ｒｆ　　Ｏ，１０；ＮＭＲ：ａ　　７．７２Ｃ２Ｈ
，ａ）、７．３１（２Ｈ，ａ）、６．３０（ｌＨ，ｔ）
。

６−０８　（ｌ　Ｈｖ　ｄ　）　−５，３０（２Ｈｔ　
ｍ　）　−４２０（Ｉ　Ｈ−ｄｄ）　−３９５（ｌもｔ
ｌｄ）＃２．８４（ＩＨＪ）、２．４３（３Ｅ１゜ａ）
； ＭＳ：ｍ／ｅ　　４４８（Ｍ＋）、３３２，３０７，２
９３，２７７．２６５；性状：無色アモルファス。

実施例　７（ａ）〜７（ｆ） 相当する酸と適当なアミノ酸エステル（実施例７（ａ）
ではピロリジン）を用いて実施例７と同様の操作により
表ＷＫ示す化合物を得た。

実施例　８ ０（２，２，１）へブタン−２−イル〕へ７咋−ト４・
／酸（参考例２１で製造した。　）　１００Ｎｉに２１
ｎｌノシエウ酸クロライドを加え、室温で１時間攪拌し
過剰のシネウ酸クロライド９を減圧下に留去して酸クロ
ライド９を得た。

次に、４９２■のε−ｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−リジ
ンに４１Ｌｌのテトラヒト９０フランと１−の４Ｎ＊酸
化ナトリウム溶液を加え、溶液を０℃に冷却し、先に合
成した酸り胃ライト９を２ｒＬｌの無水テトラヒドロ７
ランに溶解させた溶液を滴下して加えた。反応混合物を
２０分間よく攪拌し、ＩＮ塩酸で酸性にした後、酢酸エ
チルで抽出を行なった。

酢酸エチル層は硫酸マグネシウムにより乾燥後、濾過、
濃縮してシリカゲルカラムクロマトクラフィー（メタノ
ール：塩化メチレン−１：２０→ｌ：１０）で溶出させ
、縮合体を得た。得られた縮合体を２１１１の塩化メチ
レンに溶解させ、ｌＮｌのトリフルオロ酢酸を加えて室
温で３時間攪拌し、溶媒を良く留去して残渣をカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン−１：　
１０→１：５→２：３）で精製して次の物性値を有する
標題化合物を９７．４１ｉ１９得た。

ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン−２：　３　）　：
　Ｒｆ−０，２０；ＮＭＲ：δ７．７３　（２Ｈ−４）
　−７−３１（２１１１１劃）　ｅ　５．２３　（２Ｈ
−ｍ　）　−２，９１（４Ｂ　ｓ　ｍ　）　−２，４３
（３Ｈ、ａ　）　ｐＭＳ　：　ｍ／ｅ　　５０１　（Ｍ
２Ｓ）　ｔ　３４６−２１８　ｓ性状：淡黄色アモルフ
ァス。

実施例　８ 実施例１（ｙ）で製造したカルボン酸を用いて実施例８
と同様の操作属より次に示す化合物を得た。

（５Ｚ）−６−Ｃ（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４８）−３−（
Ｎ−（４−ブロモｄンゼンスルホニル）アミノメチル〕
ヒシクロ〔２゜２．１）へブタン−２−イル〕ヘキサー
５−エン酸とリジンとのアミド ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝３：２）：Ｒｆ　
　Ｏ，３１；ＭＳ：ｍ／ｅ　　５８３（Ｍ＋）、５６５
，４５５゜実施例　９ （５Ｚ）−６−Ｃ（ｌＲ’、２Ｒ，３Ｒ，４８）−３−
（Ｎ−（４−７’ｏ　モベンゼンスルホニル）アミノメ
チル〕ビシクロ［２，２，１）へブタン−２−イル］ヘ
キサー５−エンー１−オール （５Ｚ）−６−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４８）−３−（
４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル〕
ビシクロ（２，２，１）へブタン−２−イル〕ヘキサー
５−エン酸（実施例１（ｙ）で製造した。１００Ｗｉ）
をメタノール（５１！１ｊ）Ｋ溶解させた。その溶液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を液が黄色く着色するまで
加えた。その混液を濃縮した。得られた残留物を無水Ｔ
ＨＦ（ＩＯＩＬ１）に溶解させた。その溶液を一７８℃
に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド（１７１
１Ｆ）を攪拌しながら加えた０反応混合物を徐々に０℃
まで昇温させ、ＩＮＨＣｌ（２０ｍｊ）に注いだ。

混合液をエーテル（２Ｑｔｊ）で３回抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濾過濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルカラ・ムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサンッ１：２）で精製して、次
の物性値を有する標題化合物（８０ｙｑ）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチＡ／　：　ｎ−ヘキサ：／−”２　：
　１　）：Ｒｆｏ、５２：ＮＭＲ：δ１．０４〜２，２
０（１７Ｈ）　、　２．７８〜３．１１（２Ｈ）。

３．６４　（２Ｈ）　、　４．３３　（ｌＨ，ｔ　）　
、　５２２　（２Ｈ）　。

７．６４　（２Ｈ）　、　７．７１　（２Ｈ）　；ＭＳ
　：ｍ／ｅ　４４２（Ｍ＋１）、４２３，３５４，３４
２，２４８，２２２゜２０６．１７８，１５５゜ 実施例　１０ （５Ｚ）−６−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４８）−ａ−（
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル〕
ヒシクロ（２，２，１）へブタン−２−イル〕ヘキサー
５−工二ル　アセテート （５Ｚ）−６−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（
４−（４−ブロモはンゼンスルホニルアミノメチル〕ビ
シクロＣ２，２゜１〕へブタン−２−イル〕ヘキサー５
−エン酸（実施例１（ｙ）で製造した。１００ｑ）に無
水酢酸（２ｍ／）とピリジン（２ｍｊ）を加えた。その
混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合−’ｇＮＨ（
Ｊ（２０ＷＬｔ）に注いだ。その溶液を酢酸エチル（２
０１１ＬＩ！りで３回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液（２０ｍ／）、次いで飽和食塩水
（２０ｄ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：１）で精製し
て、次の物性値を有する標題化合物（１０３■）を得た
。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　ｌ　）　
：　Ｒｆ　　Ｏ，１９；ＭＳ：ｍ／ｅ　　４８３（Ｍ＋
）、４２３，３４２，２７５，２６４゜実施例　１０　
（ａ） 無水酢酸のかわりに無水安息香駿を用いて、実施例ＩＯ
と同様に操作して、以下の化合物を得た。

（５Ｚ）−６−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，４３）−３−（
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）アミノメチル〕
ヒシクロ（２，２，１３へブタン−２−イル〕ヘキサー
５−二ニルはンゾエート ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４：　１　）Ｒｆ
Ｏ，２３；ＮＭＲ：δ　８．００（２Ｈ，ｍ）、７．７
０（４Ｈ，ｍ）、７．４２（３Ｈ，ｍ）。

５２５（２Ｈ，ｍ）、４．３５（３Ｈ，ｍ）、２．９７
（２Ｈ，ｍ）。

２．１７〜１．００　（１ａＨ）　； ＭＳ：ｍ／ｅ　　５４５（Ｍ＋）、４２３，３４２，２
７５゜製剤実施例　１ 錠剤の製造 ６−（（ＩＲ，３Ｓ）−３−（４−ブロモベンゼンスル
ホニルアミノ）シクロインチルツー５乙−ヘキセン酸　
　　　　　　　　　・・・　１０ｇ春ステアリン酸マグ
ネシウム （潤滑剤）　　　　　　　　　　　　　　・・・１００
■・微結晶セルロース　　　　　　　　　　・・・　９
．７ｇ上記の化合物を常法により混合して、打鋺し、−
銑中に１００〜の活性成分を含有する錠剤１００個を得
た。

製剤実施例　２ 注射剤の製造 ６−　［：　（ＩＲ，３８）−３−（４−ブロモはンゼ
ンスルホニルアミノ）シクロペンチル）−５Ｚ−ヘキセ
ン酸５Ｓおよびマンニトール５０ｇＫ蒸留水を加えて溶
解したのち、蒸留水を加え′Ｃ全量な５ｏｏｉとし、バ
クテリア保留フィルターでろ過し、常法によりＳｄずつ
１ｏｙａｌバイアルに充填し凍結乾燥して各５０ｑの活
性成分を含有するバイアル１００個を得た。

【図面の簡単な説明】 第１図、第２図及び第３図は、本発明化合物がモルモッ
トにおける５ＴＡ２誘発血圧上昇を抑制する率の経時変
化を示す。 特許出願人　小野薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１は（ｉ）ＣＯＯＲ＾１＾１、 （ｉｉ）ＣＨ＿２ＯＲ＾１＾２または （ｉｉｉ）ＣＯＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４ （式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、炭素数１から２０のア
   ルキル基、炭素数１から４のアル キル基、アルコキシ基あるいはハロゲン原 子で置換されているか又は置換されていな い炭素環またはステロイドを表わし、 Ｒ＾１＾２は水素原子またはＣＯＲ＾１＾５を表わし、
   Ｒ＾１＾３とＲ＾１＾４はそれぞれ水素原子、炭素数１
   から４のアルキル基を表わすか、または ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾４でアミノ酸残基あるいは複素環
   を表わし、 Ｒ＾１＾５は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル
   基を表わす。） を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は（ｉ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ａ）、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）また
   は （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は（ｉ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−１）、（ｉｉ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−２）、 （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−
   ３）、 （ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−４
   ）、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−５）
   、 （ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−６
   ）、 （ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−
   ７）、 （ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ
   −８）、 （ｉｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−９
   ）、 （ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−１０
   ）または （ｘｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａａ−１
   １） を表わし、 Ｂａは（ｉ）−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｍ−
   （Ｂａ−１）、（ｉｉ）シス−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−（Ｂａ−２）、（ｉｉｉ）−ＣＨ＿２−Ｏ−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−（Ｂａ−３）、（ｉｖ）−Ｓ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−（Ｂａ−４）又は（ｖ）▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｂａ−５） （式中、ｍは１から６の整数を表 わし、式（Ｂａ−５）の二重結合はＥ、 ＺまたはＥＺを表わし、フェニレ ン基はｏ−、ｍ−またはｐ−フェニ レン基を表わす。） を表わし、 Ｒ＾２＾ａは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基
   を表わし、 Ｒ＾３＾ａは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
   のアルコキシ基、ヒドロキ シ基、カルボキシル基、シアノ基、ハ ロゲン原子またはニトロ基１個から３ 個で置換されているか、または置換さ れていない炭素環または複素環を表わ し、または Ｒ＾２＾ａとＲ＾３＾ａが一緒になって炭素数１〜１２
   のアルキル基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は（ｉ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ａｂ−１）、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｂ−２
   ）、 （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｂ−
   ３）または （ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｂ−４
   ） を表わし、 Ｘｂは（ｉ）単結合、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキレン基又は （ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルケニレン基 （但し、￥α￥ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２￥β￥及び￥α￥Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２￥β￥基は除く。）を表わし
   、 Ｒ＾２＾ｂは（ｉ）水素原子、 （ｉｉ）ハロゲン原子または （ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基 を表わし、 一般式（Ｂ）中のＣ＿５−Ｃ＿６間の二重結合の配置は
   シスであり、または ▲数式、化学式、表等があります▼は（ｉ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ａｃ−１）、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−２
   ）、 （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−
   ３）、 （ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−４
   ）、 （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−５）
   、 （ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−６
   ）、 （ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ−
   ７）または （ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ａｃ
   −８） を表わし、 Ｌｃは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、Ｒ＾２＾
   ｃは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲ
   ン原子を表わし、 一般式（Ｃ）中のＣ＿５−Ｃ＿６間の二重結合の配置は
   シスまたはトランスである。）を表わす。 但し、▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ａ）を
   表わす場合、Ｒ＾１＾１は水素原子及び炭素数１〜２０
   のアルキル基を表わさない。〕で示されるスルホン酸ア
   ミド誘導体、それらのシクロデキストリン包接化合物ま
   たはＲ＾１＾１が水素原子を表すか、ＮＲ＾１＾３Ｒ＾
   １＾４がアミノ酸残基を表す場合、その酸の非毒性塩。 ２）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ａ）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ａａ−１
   ）である特許請求の範囲第２項記載の誘導体。 ４）化合物が、 （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エンアミド、
   （５＾Ｚ）−Ｎ−メチル−７−（３−トシルアミノビシ
   クロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−
   エンアミド、 （５＾Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（３−トシルアミ
   ノビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト
   −５−エンアミド、 （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エン酸とピロ
   リジンとのアミド、 （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エン酸とグリ
   シンとのアミド、 （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エン酸とアラ
   ニンとのアミド、 （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エン酸とグル
   タミン酸とのアミド、または （５＾Ｚ）−７−（３−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル）ヘプト−５−エン酸とリジ
   ンとのアミド である特許請求の範囲第３項記載の誘導体。 ５）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ｂ）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ａｂ−１
   ）または（Ａｂ−２）である特許請求の範囲第５項記載
   の誘導体。 ７）化合物が、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸、（５
   ＾Ｚ）−８−〔３−トシルアミノシクロペンチル〕オク
   ト−５−エン酸、 （５＾Ｚ，７Ｚ）−８−〔３−トシルアミノシクロペン
   チル〕オクト−５，７−ジエン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロヘキシル〕ヘキサ−５−エン酸、（５
   ＾Ｚ）−６−〔６−（４−ブロモベンゼンスルホニルア
   ミノ）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル〕ヘ
   キサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−７−〔６−トシルアミノビシクロ〔２．２
   ．１〕ヘプタン−２−イル〕ヘプト−５−エン酸、（５
   ＾Ｚ）−６−〔６−（４−ブロモベンゼンスルホニルア
   ミノ）ビシクロ〔２．２．１〕オクタン−２−イル〕ヘ
   キサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−トシルアミノシクロペンチル〕
   ヘキサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔６−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル
   〕ヘキサ−５−エン酸メチル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸オクチ
   ル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸メチル
   、（５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホ
   ニルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸エチ
   ル、（５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスル
   ホニルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸イ
   ソプロピル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エン酸メンチ
   ル、または （５＾Ｚ）−６−〔３−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ルアミノ）シクロペンチル〕ヘキサ−５−エンアミドで
   ある特許請求の範囲第５項記載の誘導体。 ８）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ｃ）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９）▲数式、化学式、表等があります▼が式（Ａｃ−１
   ）、（Ａｃ−３）、（Ａｃ−４）またはＡｃ−７）であ
   る特許請求の範囲第８項記載の誘導体。 １０）化合物が、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（Ｎ−トシルアミノメチル）ビ
   シクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル〕ヘキサ−５
   −エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−（Ｎ−ベンゼンスルホニルアミ
   ノメチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル
   〕ヘキサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕シクロヘキサン−１−イル〕
   ヘキサ−５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔２−〔Ｎ−（４−ブロモベン
   ゼンスルホニル）アミノ〕エチル〕ビシクロ〔２．２．
   １〕ヘプタン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸、（５＾
   Ｚ）−６−〔２−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕シクロペンタン−１−イル〕ヘキサ
   −５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔２−〔Ｎ−トシルアミノメチル〕シ
   クロペンタン−１−イル〕ヘキサ−５−エン酸、（５＾
   Ｚ）−６−〔６−〔Ｎ−トシルアミノメチル〕ビシクロ
   〔２．２．１〕ヘプト−２−エン−５−イル〕ヘキサ−
   ５−エン酸、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸オクチル、（５＾
   Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エン酸メチル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸エチル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸イソプロピル、（
   ５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
   ホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸−１−エチルプロピ
   ル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸メンチル、（５＾
   Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エンアミド、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン−１−オール、（５
   ＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホ
   ニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
   −２−イル〕ヘキサ−５−エン酸とグリシンとのアミド
   、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸とアラニンとのア
   ミド、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸とリジンとのアミ
   ド、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸とグルタミン酸と
   のアミド、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸フェニル、（５＾
   Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エン酸コレステロールエステル
   、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸−ｔ−ブチル、（
   ５＾Ｚ）−６−（３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
   ホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸−ｎ−ヘキシル、（
   ５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスル
   ホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
   ン−２−イル〕ヘキサ−５−エン酸−ｎ−デシル、（５
   ＾Ｚ）−６−〔３−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホ
   ニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
   −２−イル〕ヘキサ−５−エン酸ドデシル、（５＾Ｚ）
   −６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）
   アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−
   イル〕ヘキサ−５−エン酸ボルネオ−ルエステル、 （５＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンス
   ルホニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
   タン−２−イル〕ヘキサ−５−エニルアセテート、（５
   ＾Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホ
   ニル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
   −２−イル〕ヘキサ−５−エニルベンゾエート、（５＾
   Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エン酸シクロヘキシル、（５＾
   Ｚ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エン酸−ｎ−ブチル、又は（５
   Ｅ）−６−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニ
   ル）アミノメチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
   ２−イル〕ヘキサ−５−エン酸 である特許請求の範囲第９項記載の誘導体。 １１） （ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｄ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は式（Ａｂ
   −１）または（Ａｂ−２）で示される基を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼は式（Ａｂ−３）ま
   たは（Ａｂ−４）で示される基を表わし、 Ｘ＿ｂ＿１は単結合またはメチレン基を表わし、かつＸ
   ＿ｂ＿１と▲数式、化学式、表等があります▼中の窒素
   原子が環構 造に対して互いにｓｙｎの関係で結合していることを条
   件とし、 Ｘ＿ｂ＿２はＸ＿ｂと同じ意味を表わすが、Ｘ＿ｂ＿２
   が単結合またはメチレン基を表わす場合には、Ｘ＿ｂ＿
   ２と▲数式、化学式、表等があります▼中の窒素原子が
   環構造に 対して互いにａｎｔ１の関係で結合していることを条件
   とし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物をウイティッヒ反応に付すか、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、▲数式、化学式、表等があります▼は式（Ａ）
   、（Ｂ）または（Ｃ）を表わす。）で示される化合物を
   アミド化反応に付すか、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物をエステル化反応に付すか、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ｒ＾１＾１＾′は炭素数１〜８のアルキル基を
   表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物を還元反応に付すか、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） （式中、記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物をアシル化反応に付すか、あるいは 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物をスルホニル化反応に付すことを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の製造方法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物を有効成分として含有する治療剤。