KR20070116865A - 피리딜메틸설폰 유도체 - Google Patents

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KR20070116865A
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사토루 미야우치
히데키 구보타
가요코 모토키
마사유키 이토
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 작용을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007071892019-PCT00373
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.

Description

피리딜메틸설폰 유도체{Pyridylmethylsulfone derivative}
본 발명은 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 작용을 갖는 신규한 화합물 및 β아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 각종 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드 침착에 관계하는 다른 질환의 치료제에 관한 것이다.
알츠하이머병은 신경세포의 변성, 탈락과 함께 노인반(senile plaque)의 형성과 신경원섬유 변화의 병리학적 특징을 갖는 신경변성 질환이다. 알츠하이머병은 기억, 인식, 사고, 판단 등이 진행적으로 손실되는 치매증상을 일으키고, 최종적으로 죽음에 이르게 한다. 현재까지 본 질병을 예방, 치료하는 유효한 방법은 알려져 있지 않다.
뇌 내에 침착된 노인반을 구성하는 주된 단백질은 β아밀로이드 단백(amyloid βprotein, Aβ)이고, 39-43개의 아미노산으로 된다. β아밀로이드 단백은 세포장애성을 나타내고, 이것에 의해 알츠하이머병이 발생되는 것으로 생각되고 있다(비특허문헌 1). 세포로부터 분비되는 β아밀로이드 단백은 주로 40개 또는 42개의 아미노산으로 되는 폴리펩티드로서, 특히 42개로 되는 β아밀로이드 단백은 보다 응집성이 강해 조기에 뇌 내에 침착되는 것, 및 세포 독성이 강한 것이 알려 져 있다(비특허문헌 2). β아밀로이드 단백은 유비쿼터스하게 생체에서 생산되고 있지만, 본래의 기능은 명확해져 있지 않다.
β아밀로이드 단백은 막단백인 아밀로이드 전구체 단백(APP)으로부터의 프로세싱에 의해 생산된다. 가족성 알츠하이머병 환자 중에는 APP 유전자에 변이가 인정되는 증례가 존재한다. 또한, 이 변이 APP 유전자가 도입된 세포에서는 β아밀로이드 단백의 생산·분비량이 증가하는 것이 알려져 있다. 이들의 사실로부터 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 약제는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유효할 것으로 생각된다.
APP로부터 β아밀로이드 단백이 잘라내어지는 과정에 있어서, β아밀로이드 단백 N 말단측의 절단에 관여하는 β세크레타제로서 아스파라긴산 프로테아제인 BACE(β측 APP 절단효소)(비특허문헌 3)나 Asp 1(비특허문헌 4)이 보고되어 있다. 다른 한편, C 말단측을 절단하는 γ세크레타제에 대해서는 프레세닐린이 그의 일부를 구성하고 있는 것이 강하게 시사되어 있다(비특허문헌 5). 이들 β세크레타제나 γ세크레타제의 저해제가 보고되어 있지만(비특허문헌 6), 그의 다수는 펩티드성 화합물이다.
SMITH 등은 특허문헌 1에 있어서 설폰아미드 골격을 가지고, β아밀로이드 단백 생산을 제어하는 화합물을 개시하고 있다. 또한, BELANGER 등은 특허문헌 2에 있어서 비시클로알킬설폰아미드 골격을 가지고, γ세크레타제를 저해하는 화합물을 개시하고 있다. 또한, 특허문헌 3, 4 및 5에는 β아밀로이드 단백 생산을 억제하는 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 6, 7 및 8에도 γ세크레타제 를 저해하는 디아릴설폰 화합물이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 9 및 10에는 β아밀로이드 단백 생산을 억제하는 화합물이 개시되어 있다. 한편, 특허문헌 11에는 아밀로이드 단백의 응집을 저해하는 티오나프탈렌 유도체가 개시되어 있다.
특허문헌 1 : 국제공개 제00/50391호 팸플릿
특허문헌 2 : 국제공개 제01/70677호 팸플릿
특허문헌 3 : 국제공개 제02/40451호 팸플릿
특허문헌 4 : 국제공개 제02/40508호 팸플릿
특허문헌 5 : 국제공개 제02/47671호 팸플릿
특허문헌 6 : 국제공개 제02/081433호 팸플릿
특허문헌 7 : 국제공개 제02/081435호 팸플릿
특허문헌 8 : 국제공개 제03/018543호 팸플릿
특허문헌 9 : 국제공개 제03/055850호 팸플릿
특허문헌 10 : 국제공개 제05/000798호 팸플릿
특허문헌 11 : 일본국 특허공개 제(평)9-95444호 공보
비특허문헌 1 : 사이언스, 259권, 514 페이지(1993)
비특허문헌 2 : 저널 오브 바이올로지컬 케미스트리, 270권, 7013 페이지(1995)
비특허문헌 3 : 사이언스, 286권, 735 페이지(1999)
비특허문헌 4 : 몰레큘러 앤드 셀러 뉴로사이언스, 16권, 609 페이지(2000)
비특허문헌 5 : 저널 오브 메디컬 케미스트리, 44권, 2039 페이지(2001)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 β아밀로이드 단백의 생산·분비에 대한 강력한 저해작용을 가지고, β아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기초하는 각종 질환의 예방·치료에 유효한 화합물을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 여러 가지 검토한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 피리딜메틸티오 화합물, 피리딜메틸설핀 화합물 및 피리딜메틸설폰 화합물이 강력하게 γ세크레타제를 저해함으로써 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 억제하고, 이로 인해 β아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 각종 질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 다음의 화학식 1
Figure 112007071892019-PCT00001
[화학식 중, Ar1은 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고;
Ar2는 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기를 나타내며;
X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
Y는 수소원자, -NR1R2(식 중, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 포스포노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기를 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합하는 질소원자와 함께 포화 복소환기를 형성하고, 추가로 해당 포화 복소환기는 치환기를 가지고 있어도 되는 것을 나타낸다.) 또는 -OR1'(식 중, R1'는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)를 나타내고;
Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내며;
R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이 다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그의 용매화물의 의약제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 β아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 질환의 처치방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명에 의해 의약적으로 각종 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증후군 또는 아밀로이드 침착에 관계하는 다른 질환을 예방, 치료하는 수단을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 1로 나타내어지는 화합물에 대해서 이하에 설명한다.
Ar1은 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다.
여기에서 해당 페닐기는 할로겐원자 및 할로겐원자 또는 수산기로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 원자 또는 기를 치환기로서 갖는다. 치환기의 수는 2개 또는 3개인 것이 바람직하다. 복수의 기가 치환되어 있는 경우, 그들의 치환기는 동일한 원자 또는 기여도 되고, 일부가 상이한 원자 및/또는 기여도 되며, 전체가 상이한 원자 및/또는 기여도 된다.
치환기가 2개인 경우, 그 치환위치는 2번 위치와 5번 위치가 바람직하고, 치 환기가 3개인 경우는 2번 위치, 3번 위치 및 6번 위치인 것이 바람직하다.
다음으로, Ar1으로 나타내어지는 페닐기에 치환되는 원자 및 치환기에 대해서 이하에 설명한다.
할로겐원자는 염소원자, 불소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다. 이 중에서, 염소원자 및 불소원자가 바람직하고, 특히 불소원자가 바람직하다.
할로겐원자 또는 수산기로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기란, 무치환의 저급 알킬기 외에, 상기 할로겐원자 또는 수산기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다.
저급 알킬기는 탄소수가 1~6개인 직쇄형상, 분지쇄형상 또는 고리형상 알킬기를 의미한다. 따라서, 저급 알킬기의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
할로겐원자 또는 수산기로 치환된 저급 알킬기에 있어서, 할로겐원자나 수산기의 치환하는 수는 치환 가능한 한 한정은 없지만, 1~3개가 바람직하다. 또한, 복수의 원자 또는 기가 치환하는 경우, 동일한 원자 또는 기가 치환해도 되고 상이한 원자 또는 기가 치환해도 되지만, 동일한 원자가 치환하고 있는 것이 바람직하다. 따라서, 할로겐원자 또는 수산기로 치환된 저급 알킬기로서는 클로로메틸기, 디클 로로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-디플루오로에틸기, 2-트리플루오로에틸기, 1-플루오로에틸기, 1-디플루오로에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
따라서, Ar1의 구체예로서는 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,3,6-트리클로로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,3,5-트리플루오로페닐기, 2,3,6-트리플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 3-클로로-2-메틸페닐기, 3-플루오로-2-메틸페닐기, 5-클로로-2-메틸페닐기, 5-플루오로-2-메틸페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-플루오로-3-메틸페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-플루오로-5-메틸페닐기, 2-클로로메틸페닐기, 3-클로로메틸페닐기, 2-디클로로메틸페닐기, 3-디클로로메틸페닐기, 2-트리클로로메틸페닐기, 3-트리클로로메틸페닐기, 2-플루오로메틸페닐기, 3-플루오로메틸페닐기, 4-플루오로메틸페닐기, 2-디플루오로메틸페닐기, 3-디플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로-5-클로로메틸페닐기, 2-클로로-5-디클로로메틸페닐기, 2-클로로-5-트리클로로메틸페닐기, 2-클로로-5-플루오로메틸페닐기, 2-클로로-5-디플루오로메틸페닐기, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐기, 5-클로로-2-클로로메틸페닐기, 5-클로로-2-플루오 로메틸페닐기, 5-클로로-2-디플루오로메틸페닐기, 5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐기, 2-플루오로-5-클로로메틸페닐기, 2-플루오로-5-플루오로메틸페닐기, 2-플루오로-5-디플루오로메틸페닐기, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐기, 5-플루오로-2-클로로메틸페닐기, 5-플루오로-2-플루오로메틸페닐기, 5-플루오로-2-디플루오로메틸페닐기, 5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐기, 2-메틸-5-클로로메틸페닐기, 2-메틸-5-플루오로메틸페닐기, 2-메틸-5-디플루오로메틸페닐기, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로메틸-5-메틸페닐기, 2-플루오로메틸-5-메틸페닐기, 2-디플루오로메틸-5-메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸-5-메틸페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 5-클로로-2-히드록시메틸페닐기, 5-플루오로-2-히드록시메틸페닐기, 2-클로로-5-히드록시메틸페닐기, 2-플루오로-5-히드록시메틸페닐기, 2,3-디플루오로-5-히드록시메틸페닐기, 2,6-디플루오로-5-히드록시메틸페닐기 등을 들 수 있다. 이 중에서, 2,5-디플루오로페닐기 및 2,3,6-트리플루오로페닐기가 바람직하다.
다음으로, Ar2에 대해서 이하에 설명한다.
Ar2는 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기를 나타낸다.
여기에서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기란, 무치환의 페닐기 외에, 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기, 수산기, 치환되거나 치환되지 않는 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동 일, 또는 상이한 2개의 치환기를 갖는 페닐기를 의미한다. 치환기가 1개인 경우, 그 치환위치는 4번 위치인 것이 바람직하고, 치환기가 2개인 경우는 3번 위치와 4번 위치, 또는 3번 위치와 5번 위치가 치환되어 있는 것이 바람직하다.
해당 페닐기의 치환기인 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기란, 상기 Ar1의 치환기로서 설명한 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기와 동일한 기를 의미한다.
해당 페닐기의 치환기인 치환되거나 치환되지 않는 저급 알콕시기에 있어서의 저급 알콕시기란, 상기 저급 알킬기를 구성성분으로 하는 알콕시기를 의미하고, 이들의 저급 알콕시기는 할로겐원자로 추가로 치환되어 있어도 된다. 따라서, 치환되거나 치환되지 않는 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 헥실기, 시클로프로필옥시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 등을 들 수 있고, 이들 중에서 메톡시기 및 트리플루오로메톡시기가 바람직하다.
해당 페닐기의 치환기인 할로겐원자로서는 상기 Ar1 상의 치환기로서 설명한 할로겐원자와 동일한 것을 들 수 있고, 염소원자와 불소원자가 바람직하며, 불소원자가 특히 바람직하다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기에 있어서의 복소환기는 단환 또는 2환성의 복소환기를 의미하고, 구체적으로는 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 티오펜-2-일기, 벤조푸란-6-일기, 디히드로벤조푸란-6-일기, 또는 피리미딘-5-일기 등을 의미한다. 이들의 복소환에는 Ar2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 경우와 동일하게 할로겐원자로 치환되거나 치환되지 않는 저급 알킬기, 수산기, 치환되거나 치환되지 않는 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2개의 기 또는 원자가 치환되어 있어도 된다. 즉, 복수의 기 또는 원자가 치환하고 있는 경우, 이들의 기 또는 원자는 동일해도 되고, 각각 상이해도 된다.
Ar2가 치환기를 갖는 피리딘-2-일기, 치환기를 갖는 피리딘-3-일기 또는 피리미딘-5-일기인 경우, 치환기가 황원자와의 결합에 대해 파라 위치에 1개소 치환하고 있는 것이 바람직하다. 즉, Ar2가 치환기를 갖는 피리딘-2-일기인 경우, 5번 위치에 기 또는 원자가 치환하고 있는 것이 바람직하고, Ar2가 치환기를 갖는 피리딘-3-일기인 경우, 6번 위치에 기 또는 원자가 치환하고 있는 것이 바람직하며, Ar2가 치환기를 갖는 피리미딘-5-일기인 경우, 2번 위치에 기 또는 원자가 치환하고 있는 것이 바람직하다.
따라서, Ar2로서 구체적으로는 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-부틸페닐기, 4-tert-부틸페닐기, 4-시클로부틸페닐기, 4-시클로펜틸페닐기, 4-시클로헥실페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2-메틸-4-에틸페닐기, 3-메틸-4-에 틸페닐기, 3-에틸-4-메틸페닐기, 4-클로로메틸페닐기, 4-디클로로메틸페닐기, 4-트리클로로메틸페닐기, 2-플루오로메틸페닐기, 2-디플루오로메틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로메틸페닐기, 3-디플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-플루오로메틸페닐기, 4-디플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리클로로메틸-3-메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸-3-메틸페닐기, 5-트리클로로메틸-3-메틸페닐기, 5-트리플루오로메틸-3-메틸페닐기, 2-히드록시페닐기, 3-히드록시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 3-클로로-4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-메틸페닐기, 3-플루오로-4-플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-디플루오로메틸페닐기, 5-클로로-3-메틸페닐기, 5-플루오로-3-메틸페닐기, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 3-클로로-4-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-에톡시페닐기, 3-클로로-4-에톡시페닐기, 4-플루오로-3-메톡시페닐기, 4-클로로-3-메톡시페닐기, 4-플루오로-3-에톡시페닐기, 4-클로로-3-에톡시페닐기; 피리딘-2-일기, 3-메틸피리딘-2-일기, 4-메틸피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 6-메틸피리딘-2-일기, 5-(클로로메틸)피리딘-2-일기, 5-(디클로로메틸) 피리딘-2-일기, 5-(트리클로로메틸)피리딘-2-일기, 5-(플루오로메틸)피리딘-2-일기, 5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일기, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 5-에톡시피리딘-2-일기, 3-클로로피리딘-2-일기, 3-플루오로피리딘-2-일기, 4-클로로피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 6-클로로피리딘-2-일기, 6-플루오로피리딘-2-일기, 5-클로로-3-메틸피리딘-2-일기, 5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일기, 5-클로로-4-메틸피리딘-2-일기, 5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일기, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일기, 5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일기, 5-트리플루오로메틸-4-메틸피리딘-2-일기; 피리딘-3-일기, 2-메틸피리딘-3-일기, 4-메틸피리딘-3-일기, 5-메틸피리딘-3-일기, 6-메틸피리딘-3-일기, 6-(클로로메틸)피리딘-3-일기, 6-(디클로로메틸)피리딘-3-일기, 6-(트리클로로메틸)피리딘-3-일기, 2-(플루오로메틸)피리딘-3-일기, 2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일기, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 4-(플루오로메틸)피리딘-3-일기, 4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일기, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 5-(플루오로메틸)피리딘-3-일기, 5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일기, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-(플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기, 2-클로로피리딘-3-일기, 2-플루오로피리딘-3-일기, 4-클로로피리딘-3-일기, 4-플루오로피리딘-3-일기, 5-클로로피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-일기, 6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일기, 6-클로로-5-메틸피리딘-3-일기, 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일기, 5-메틸-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일기; 티오펜-2-일기, 3-메틸티오펜-2-일기, 4-메틸티오펜-2-일기, 5-메틸티오펜-2-일기, 5-트리클로로메틸티오펜-2-일기, 5-트리플루오로메틸티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-클로로티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기; 벤조푸란-6-일기, 3-메틸벤조푸란-6-일기, 5-메틸벤조푸란-6-일기; 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기, 3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일기, 5-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일기; 피리미딘-5-일기, 2-메틸피리미딘-5-일기, 2-클로로피리미딘-5-일기, 2-플루오로피리미딘-5-일기, 2-트리클로로메틸피리미딘-5-일기, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일기 등을 예시할 수 있다.
이 중에서 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-트리클로로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-메틸피리딘-2-일기, 5-(플루오로메틸)피리딘-2-일기, 5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일기, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 6-클로로피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-메틸피리딘-3-일기, 6-(플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기, 5-클로로티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 벤조푸란-6-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기 등이 바람직하고, 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐 기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 및 벤조푸란-6-일기인 것이 더욱 바람직하다.
X는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타낸다. 화학식 1로 표시되는 화합물로서, X가 -SO- 또는 -SO2-인 화합물은 특히 in vivo에 있어서 바람직한 작용을 발휘하는 경우가 있다.
Y는 수소원자, -NR1R2 또는 OR1'를 나타낸다.
Y가 -NR1R2인 경우, R1 및 R2로서는 구체적으로는 이하에 기술하는 기를 예시할 수 있지만, 생체 내에서 대사를 받아서 Y로서 -NH2를 생성하는 기라면 특별히 제한은 없다.
R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 수산기를 의미한다. 저급 알킬기는 상기와 마찬가지로, 탄소수가 1~6개인 직쇄형상, 분지쇄형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하며, 메틸기 및 에틸기가 바람직하다. R1으로서는 수소원자 또는 메틸기가 특히 바람직하다.
R2는 수소원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알 콕시기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 포스포노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기를 나타낸다.
R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기인 경우의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기란, 무치환의 저급 알킬기 외에, 저급 알카노일기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 수산기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기, 메르캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기, 저급 알킬설포닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 할로겐원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기 및 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~3개의 기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기를 의미한다. 복수의 기가 치환하고 있는 경우, 그들은 동일해도 되고, 일부 동일해도 되며, 전체가 상이해도 된다.
여기에서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기에 있어서의 저급 알킬기로서는 상기와 동일한 것을 들 수 있지만, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 tert-부틸기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 더욱 바람직하다.
다음으로, R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기인 경우의 저급 알킬기 상의 치환기에 대해서 설명한다.
저급 알카노일기란, 탄소수 2~6개의 직쇄형상 및 분지형상의 알카노일기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기란, 상기 저급 알킬기를 그의 구성성분으로서 갖는 저 급 알콕시카르보닐기를 의미하고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 등을 의미한다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기에 있어서의 저급 알콕시기란, Ar1 상의 치환기로서 설명한 저급 알콕시기와 동일한 기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필메틸옥시기 등을 들 수 있다. 이 중에서 메톡시기와 에톡시기가 바람직하다. 이들 저급 알콕시기는 또한 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 수산기 또는 피리딜기 등의 복소환기로 치환되어 있어도 된다. 따라서, 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 카르복시메톡시기, 메톡시카르보닐메톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 2-히드록시에톡시기, 피리딘-3-일-메톡시기 등을 바람직한 기로서 들 수 있고, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시메톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 2-히드록시에톡시기, 피리딘-3-일-메톡시기 등을 더욱 바람직한 기로서 들 수 있다.
저급 알킬티오기란, 상기 저급 알킬기를 구성성분으로서 갖는 저급 알킬티오기를 의미하고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, tert-부틸티오기, 시클로프로필티오기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬설피닐기란, 상기 저급 알킬기를 구성성분으로서 갖는 저급 알킬설피닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, 프로필설피닐기, tert-부틸설피닐기, 시클로프로필설피닐기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬설포닐기란, 상기 저급 알킬기를 구성성분으로서 갖는 저급 알킬설포닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, tert-부틸설포닐기, 시클로프로필설포닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 무치환의 아미노기 외에, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기 및 질소 함유 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서 디메틸아미노기가 바람직하다.
할로겐원자로서는 상기와 동일, 염소원자, 불소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기란, 무치환의 페닐기 외에, 1~3개의 수산기 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐기를 의미한다. 치환기의 치환위치에 특별히 한정은 없고, 또한 복수의 치환기를 갖는 경우, 동일한 치환기로 치환되어 있어도 되며, 일부가 동일해도 되고, 전체가 상이한 기여도 되다. 따라서, 치환되거나 치환되지 않는 페닐기의 구체예로서는 페닐기, 3-히드록시페닐기, 3,4-디히드록시페닐기, 3-히드록시-4-메톡시페닐기, 3,5-디히드록시페닐기, 3-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기란, 상기 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 질소 함유 방향족 복소환기를 의미하고, 무치환의 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기 외에, 메틸피리딜기, 메틸피리다지닐기, 메틸피리미디닐기, 메틸피라지닐기 등을 의미한다.
또한, R2가 수산기로 치환된 저급 알킬기인 경우, 해당 수산기는 생체 내에서 가수분해되어 해당 수산기를 생성할 수 있는 치환기로 추가로 치환되어 있어도 된다. 이와 같은 치환기의 종류에 특별히 한정은 없고, 그와 같은 성질이 있는 것이 일반적으로 알려져 있는 치환기를 사용할 수 있으며, 예를 들면 치환된 카르보닐기나 포스포노기와 같이 에스테르 결합 등을 발생시키는 치환기를 예로서 들 수 있다. 치환된 카르보닐기로서 구체적으로는 알카노일기, 벤조일기, 방향족 복소환 카르보닐기 등을 예시할 수 있다. 이들 기는 수산기, 아미노기나 카르복실기로 추가로 치환되는 것이어도 된다. 따라서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기에 있어서의 치환기로서, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 히드록시아세톡시기, 아미노아세톡시기, 옥살릴옥시기, 카르복시아세톡시기, 카르복시프로피오닐옥시기, 카르복시부티릴옥시기, 벤조일옥시기, 카르복시벤조일옥시기, 피리딜카르보닐옥시기, 카르복시피리딜카르보닐옥시기, 포스포노옥시기 등을 들수 있다.
따라서, R2에 있어서의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기; 아세틸메틸기, 1-아세틸에틸기, 2-아세틸에틸기, 3-아세 틸프로필기; 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기; 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, tert-부톡시카르보닐메틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 2-에톡시카르보닐에틸기, 2-프로폭시카르보닐에틸기, 2-부톡시카르보닐에틸기, 2-tert-부톡시카르보닐에틸기; 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시에틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1-히드록시메틸-2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 2-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로부틸기, 4-히드록시시클로헥실기; 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 히드록시아세톡시메틸기, 아미노아세톡시메틸기, 옥살릴옥시기, 카르복실아세톡시메틸기, 카르복시프로피오닐옥시메틸기, 벤조일옥시메틸기, 카르복시벤조일옥시메틸기, 피리딜카르보닐옥시메틸기, 카르복시피리딜카르보닐옥시메틸기, 포스포노옥시메틸기; 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 카르복시메톡시메틸기, 메톡시카르보닐메톡시메틸기, 에톡시카르보닐메톡시메틸기, 2-히드록시에톡시메틸기, (피리딘-3-일-메톡시)메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시이소프로필기, 메톡시부틸기; 메르캅토메틸기; 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기, 2-에틸티오에틸기, 3-메틸티오프로필기, 2-메틸티오프로필기, 3-에틸티오프로필기; 메틸설피닐메틸기, 에틸설피닐메틸기, 2-메틸설피닐에틸기, 2-에틸설피닐에틸기, 3-메틸설피닐프로필기, 3-에틸설피닐프로필기; 메틸설포닐메틸기, 에틸설포닐메틸기, 2-메틸설포닐에틸기, 2-에틸설포닐에틸기, 3-메틸설포닐프로필 기, 2-메틸설포닐프로필기, 3-에틸설포닐프로필기; 아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기, 프로피오닐아미노메틸기, 부티릴아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 2-아세틸아미노에틸기, 2-프로피오닐아미노에틸기, 2-부티릴아미노에틸기, 1-아세틸아미노에틸기, 1-프로피오닐아미노에틸기, 1-부티릴아미노에틸기, 메톡시카르보닐아미노메틸기, 에톡시카르보닐아미노메틸기, tert-부톡시카르보닐아미노메틸기, 2-메톡시카르보닐아미노에틸기, 2-에톡시카르보닐아미노에틸기, 2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸기; 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기; 페닐메틸기, 3-히드록시페닐메틸기, 3,4-디히드록시페닐메틸기, 3-히드록시-4-메톡시페닐메틸기, 3,5-디히드록시페닐메틸기, 3-메톡시페닐메틸기, 3,4-디메톡시페닐메틸기, 3,4,5-트리메톡시페닐메틸기; 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 3-메틸-4-피리딜메틸기, 2-피리다지닐메틸기, 2-피리미디닐메틸기, 4-피리미디닐메틸기, 2-피라지닐메틸기, 1H-이미다졸-2-일-메틸기, 1H-피라졸-5-일-메틸기, 1H-트리아졸-5-일-메틸기 등을 예시할 수 있다.
R2가 저급 알카노일기인 경우의 저급 알카노일기란, 탄소수 2~6개의 직쇄형상 및 분지형상의 알카노일기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시카르보닐기인 경우의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시카르보닐기란, 수산기 또는 방향족 복소환기로 치환되거나 치환되지 않는 상기 저급 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 카르복실기, 메 톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2-히드록시에톡시카르보닐기, 피리딜옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기인 경우의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기란, 수산기 또는 방향족 복소환기로 치환되거나 치환되지 않는 상기 저급 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-피리딜메톡시기 등을 들 수 있다.
R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기인 경우의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 무치환의 아미노기 외에, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 2-히드록시에틸아미노기, 2-피리딜아미노기, 아세틸아미노기 등을 의미한다. 또한 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기는 해당 아미노기를 구성하는 질소원자를 구성성분으로서 포함하는 치환기를 갖는 지방족 복소환기여도 되고, 예를 들면 모르폴린-4-일기, 피페리디노기, 피페라지노기, 4-메틸피페라지노기 등을 예시할 수 있다.
R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 경우의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기로서는 무치환의 페닐기 외에, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 수산기, 아미노카르보닐기, 메틸아미노카르보닐기 및 디메틸아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 의미한다. 이들 치환기는 해당 페닐기와 아미노기의 결합에 대해 파라 위치에 치환하고 있는 것이 바람직하다. 따라서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기로서는 페닐기, 2-메 틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-히드록시메틸페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-아미노카르보닐페닐기, 4-메틸아미노카르보닐페닐기, 4-디메틸아미노카르보닐페닐기 등을 예시할 수 있다.
R2가 복소환기인 경우의 방향족 복소환기로서는 5원 또는 6원의 질소 함유 방향족 복소환기, 예를 들면 2-피리딜기, 3-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 2-피리다지닐기, 1H-이미다졸-2-일기, 1H-피라졸-5-일기, 1H-트리아졸-5-일기 등을 들 수 있다.
이들 중에서 R2로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 4-히드록시시클로헥실기, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸기, 아세톡시메틸기, 메틸티오프로필기, 메틸설피닐프로필기, 메틸설포닐프로필기, 메틸카르보닐아미노에틸기, 메톡시카르보닐아미노에틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기, 2-클로로에틸기, 히드록시아세톡시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 카르복시메톡시메틸기, 메톡시카르보닐메톡시메틸기, 에톡시카르보닐메톡시메틸기, 2-히드록시에톡시메틸기, (피리딘-3-일메톡시)메틸기, 메르캅토메틸기, 아세틸기 및 메톡시기 등을 바람직한 기로서 들 수 있고, 또한 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 아세톡시메틸기, 메틸설피닐프로필기, 메틸설포닐프로필기, 메톡시카르보닐아미노에틸기, 히드록시아세톡시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 카르복시메톡시메틸기, 에 톡시카르보닐메톡시메틸기, 2-히드록시에톡시메틸기, (피리딘-3-일메톡시)메틸기, 메르캅토메틸기, 아세틸기 및 메톡시기를 더욱 바람직한 기로서 들 수 있다. 가장 바람직한 기로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 디메틸아미노메틸기 및 메톡시기를 들 수 있다.
-NH1R2로 나타내어지는 치환기로서는 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, (히드록시메틸)아미노기, N-메틸-N-(히드록시메틸)아미노기, (2-히드록시에틸)아미노기, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노기를 바람직한 기로서 들 수 있다.
또한, R1과 R2는 이들 기가 결합하고 있는 질소원자와 함께 포화 복소환기를 형성해도 된다. 이 경우의 포화 복소환기는 해당 질소원자 외에 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~3개의 원자를 구성성분으로서 가지고 있어도 되는 4~7원의 포화 복소환기를 의미하고, 구체예로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 테트라히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리디닐기, 호모모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
이들 중, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 아미다졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 호모피페라지닐기가 바람직하고, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 및 티오모르폴리닐기가 보다 바람직하다.
이들 4~7원의 포화 복소환기에는 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 수산기, 옥소기, 아미노기 및 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 또는 동일 또는 상이한 2~3개의 기가 치환하고 있어도 된다. 이들 치환기는 치환 가능한 한 동일 원자에 치환하고 있어도 되고 상이한 원자에 치환하고 있어도 된다. 해당 포화 복소환기에 치환 가능한 저급 알킬기와 할로겐원자로서는 상기와 동일한 것을 들 수 있다.
4~7원의 포화 복소환기가 티오모르폴리닐기인 경우, 1개 또는 2개의 옥소기가 황원자에 치환하고 있는 경우가 바람직하다.
따라서, R1과 R2가 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 치환기를 갖거나 갖지 않는 4~7원의 포화 복소환기를 형성하는 경우의 구체예로서는 아제티딘-1-일기, 3-메틸아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸아제티딘-1-일기, 3,3-디메틸아제티딘-1-일기, 3-히드록시아제티딘-1-일기, 2-옥소아제티딘-1-일기, 3-옥소아제티딘-1-일기, 3-플루오로아제티딘-1-일기, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기; 피롤리딘-1-일기, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일기, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일기, 2-히드록시피롤리딘-1-일기, 3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3,4-디히드록시메틸피롤리딘-1-일기, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 3-옥소피롤리딘-1-일기, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일기, 3-아미노피롤리딘-1-일기; 피라졸리딘-1-일기, 2-메틸피라졸리딘-1-일기, 2-히드록시피라졸리딘-1-일기, 3-옥소피라졸리딘-1-일기, 3,5-디옥소피라졸리딘-1-일기; 이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸이미다졸리딘-1-일기, 2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 4-옥소이미다졸리 딘-1-일기, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 2,2-디메틸이미다졸린-1-일기; 피페리딘-1-일기, 4-메틸피페리딘-1-일기, 2,2-디메틸피페리딘-1-일기, 3,3-디메틸피페리딘-1-일기, 4,4-디메틸피페리딘-1-일기, 4-히드록시메틸피페리딘-1-일기, 4-히드록시피페리딘-1-일기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 3-옥소피페리딘-1-일기, 4-옥소피페리딘-1-일기, 4-아미노피페리딘-1-일기, 4-플루오로피페리딘-1-일기, 4-클로로피페리딘-1-일기, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일기, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일기, 3,3-디클로로피페리딘-1-일기, 4,4-디클로로피페리딘-1-일기; 피페라진-1-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 4-에틸피페라진-1-일기, 4-이소프로필피페라진-1-일기, 2-시클로프로필피페라진-1-일기, 3-시클로프로필피페라진-1-일기, 4-시클로프로필피페라진-1-일기, 4-시클로부틸피페라진-1-일기, 2,2-디메틸피페라진-1-일기, 3,3-디메틸피페라진-1-일기, 2,6-디메틸피페라진-1-일기, 2-시클로프로필-4-메틸피페라진-1-일기, 3-시클로프로필-4-메틸피페라진-1-일기, 3,4,5-트리메틸피페라진-1-일기, 2,2,4-트리메틸피페라진-1-일기, 3,3,4-트리메틸피페라진-1-일기, 4-히드록시메틸피페라진-1-일기, 4-히드록시피페라진-1-일기, 2-옥소피페라진-1-일기, 3-옥소피페라진-1-일기, 2-옥소-4-메틸피페라진-1-일기, 3-옥소-4-메틸피페라진-1-일기, 2,3-디옥소피페라진-1-일기, 3,5-디옥소피페라진-1-일기, 2,6-디옥소피페라진-1-일기, 2,3-디옥소-4-메틸피페라진-1-일기, 3,5-디옥소-4-메틸피페라진-1-일기, 3,3,4-트리메틸-5-옥소피페라진-1-일기, 2,2,4-트리메틸-3-옥소피페라진-1-일기; 헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3,3-디메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4,4-디메틸헥사히드 로피리다진-1-일기, 6-히드록시헥사히드로피리다진-1-일기, 3-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리다진-1-일기; 헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2,2-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4,4-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5,5-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6,6-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기; 모르폴린-4-일기, 2,2-디메틸모르폴린-4-일기, 3,3-디메틸모르폴린-4-일기; 티오모르폴린-4-일기, 2,2-디메틸티오모르폴린-4-일기, 3,3-디메틸티오모르폴린-4-일기, 2-옥소티오모르폴린-4-일기, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기; 호모피페라진-1-일기, 2-메틸호모피페라진-1-일기, 4-메틸호모피페라진-1-일기, 4-시클로프로필호모피페라진-1-일기, 2,2-디메틸호모피페라진-1-일기, 3,3-디메틸호모피페라진-1-일기, 5,5-디메틸호모피페라진-1-일기, 6,6-디메틸호모피페라진-1-일기, 7,7-디메틸호모피페라진-1-일기, 3,4,5-트리메틸호모피페라진-1-일기, 2-옥소호모피페라진-1-일기, 3-옥소호모피페라진-1-일기, 5-옥소호모피페라진-1-일기, 6-옥소호모피페라진-1-일기, 7-옥소호모피페라진-1-일기, 2-옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기, 3-옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기, 5-옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기, 6-옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기, 7-옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기, 2,3-디옥소호모피페라진-1-일기, 2,3-디옥소-4-메틸호모피페라진-1-일기 등을 들 수 있다. 이 중에서 4-히드록시피페리딘-1-일기, 3-옥소피페라진-1-일기 및 모르폴린-1-일기가 바람직하다.
Y가 -OR1'인 경우, R1'는 수소원자 또는 수산기에서 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기를 나타낸다. 저급 알킬기는 상기와 마찬가지로, 탄소수가 1~6개인 직쇄형상, 분지쇄형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미하고, 이들은 1~2개의 수산기로 치환되어 있어도 된다. 수산기의 치환위치는 치환 가능한 한 특별히 한정은 없다. 따라서, R1'로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 수소원자, 메틸기 및 에틸기가 바람직하다.
Z는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 저급 알킬기는 상기와 마찬가지로, 탄소수가 1~6개인 직쇄형상, 분지쇄형상 또는 고리형상의 알킬기를 의미한다. 할로겐원자도 상기와 동일한 기를 나타낸다. 이들 중에서 수소원자, 메틸기 및 염소원자가 바람직하다.
화학식 1에 있어서의 각 치환기의 조합에 대해서 특별히 한정은 없지만, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO-이고, Y가 디메틸아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것은 바람직한 치환기의 조합의 일례이다.
또한, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기 또는 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 페닐기, 4-플루오로페닐기 또는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기 또는 아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것도 바람직한 치환기의 조합의 일례이다.
이와 같은 바람직한 치환기의 조합의 일례로서, 예를 들면 Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것; 또는 Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것; Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것; 또한 Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 것을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 나타내어지는 화합물에는 입체 이성체 또는 부제 탄소원자에 유래하는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 1로 나타내어지는 화합물의 염으로서는 의약적으로 허용 가능한 염이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 무기산염류, 안식향산염, 메탄설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등의 유기 설폰산염류 및 초산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디핀산염, 타르타르산염, 말레산염, 사과산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 1로 나타내어지는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는 알칼리 금속 이온 또는 알칼리토류 금속 이온의 염으로 되어도 된다. 용매화물로서는 의약적으로 허용 가능한 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등을 들 수 있다.
이하에, 본 발명의 화학식 1로 나타내어지는 화합물의 제조방법에 대해서 설명한다.
본 발명의 화학식 1로 나타내어지는 화합물, 그의 염 및 그들의 용매화물은 이미 알려진 일반적 화학적인 제조방법의 조합에 의해 제조할 수 있고, 이하에 대표적인 합성법을 설명한다.
이하에, 본 발명의 화학식 1에 있어서 Z가 산소원자인 피리딘 화합물(1:Z=O)의 제조방법에 대해서 대표적인 방법을 나타낸다.
Figure 112007071892019-PCT00002
(식 중, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R1' 및 Y는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
1) 알코올 유도체(3)의 제조법
Figure 112007071892019-PCT00003
(식 중, Ar1 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
톨루엔 또는 디에틸에테르 등의 용매 중에서 2,5-디브로모피리딘 유도체(2)에 당량의 유기 금속시약(대표적으로는 유기 리튬시약 또는 그리냐르시약)을 반응시킴으로써 피리딘의 5번 위치를 선택적으로 리티에이션(lithiation)할 수 있다. 이 용액에 구전자시약으로서 Ar1-CHO로 나타내어지는 알데히드를 첨가함으로써 알코올 유도체(3)을 얻을 수 있다.
다른 방법으로서는 상기의 반응에 있어서, 구전자시약으로서 디메틸포름아미드 또는 포름산에틸을 첨가함으로써 알데히드 유도체(4)를 얻을 수 있다. 여기에 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매 중에서 Ar1-Br 또는 Ar1-H와 당량부터 2 등량의 유기 금속시약(대표적으로는 유기 리튬시약)으로 조정되는 Ar-Li을 첨가하는 것에 의해서도 합성할 수 있다.
또한, 상기의 제조공정 중에서 사용한 아릴카브알데히드(Ar1-CHO), 아릴브로 마이드(Ar1-Br) 또는 아릴(Ar1-H), 또는 2,5-디브로모피리딘 유도체(2)는 공지 화합물이거나, 또는 이 분야의 당업자에게 주지의 방법을 조합시킴으로써 제조할 수 있다.
2) 설피드 유도체(6)의 제조법
Figure 112007071892019-PCT00004
(식 중, L은 이탈기를 나타내고, Ar1, Ar2 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
알코올 유도체(3)을 화합물(5)로 유도한 후, 얻어진 화합물(5)와 티올 화합물(Ar2-SH)을 염기 존재하에 반응시킴으로써 설피드 화합물(6)을 제조할 수 있다. 이 경우, 티올 화합물은 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨)으로서 사용해도 된다.
화합물(5)와 티올 화합물(Ar2-SH)의 반응에 있어서의 온도는 통상 -20~200℃, 바람직하게는 실온~60℃이다. 화합물(5) 또는 티올 화합물(Ar2-SH)의 종류에 따라서는 이것 보다도 높은 반응온도가 바람직한 경우도 있고, 또한 봉관 중에서 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응시간은 통상 0.5시간~1일이다.
염기로서는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수소화물(예를 들면, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘); 알칼리 금속 또는 알칼리토 류 금속의 아미드류(예를 들면, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드); 알칼리금속 또는 알칼리토류 금속의 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드); 알칼리 금속, 알칼리토류 금속(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 바륨); 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 또는 은의 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산은); 알칼리 금속의 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨); 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르(예를 들면, 메틸마그네슘브로마이드); 산화은 등의 무기염기, 또는 아민류(예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린); 염기성 복소환 화합물(예를 들면, 디메틸아미노피리딘피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄) 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
용매로서는 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있다. 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서도 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등이 바람직하다.
이탈기 L을 갖는 화합물(5)는 알코올 유도체(3)으로부터 공지의 방법에 의해서 수산기를 이탈기로 변환함으로써 제조할 수 있다. L로 나타내어지는 이탈기로서 는 할로겐원자(염소, 브롬, 요오드 등), 할로겐화되어 있어도 되는 C1 -6알킬설포닐옥시기(메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등), 치환기를 가지고 있어도 되는 C6 - 10방향족 탄화수소 설포닐옥시기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소 설포닐옥시기의 치환기로서는 1~3개의 할로겐원자, 할로겐화되어 있어도 되는 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기 등을 들 수 있다. 이탈기의 바람직한 예로서는 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 1-나프탈렌설포닐옥시기, 2-나프탈렌설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 상기의 제조공정 중에서 사용한 티올 화합물(Ar2-SH)은 공지 화합물 또는 이 분야의 당업자에게 주지의 방법을 조합시킴으로써 제조할 수 있다.
3) 피리딘-2-카르복실산 유도체(7)의 제조법
Figure 112007071892019-PCT00005
(식 중, Ar1, Ar2 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
2-브로모피리딘 유도체(6)은 유기 금속시약을 첨가하여 교반한 후, 구전자시약으로서 이산화탄소를 첨가함으로써 피리딘-2-카르복실산 유도체(7)을 제조할 수 있다.
유기용매로서는 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 또는 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 또는 이들을 조합해도 된다. 유기 금속시약으로서는 등량~과잉량, 바람직하게는 등량의 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 등)을 반응시킨다. 반응에 있어서의 온도는 통상-100~50℃, 바람직하게는 -78~0℃이다. 교반하는 시간은 통상 0.1시간~1일이다.
이 반응용액 중에 구전자시약으로서 기체 또는 고체의 이산화탄소를 첨가한다. 반응에 있어서의 온도는 통상 -100~50℃, 바람직하게는 -78~0℃이다. 반응시간은 통상 0.1시간~1일이다.
4) 피리딘-2-카르복실산 유도체(9)의 제조법
Figure 112007071892019-PCT00006
(식 중, Ar1, Ar2 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
2-브로모피리딘 유도체(6)은 유기 금속시약을 첨가하여 교반한 후, 구전자시약으로서 디메틸포름아미드 또는 포름산에틸 등의 포름산에스테르를 첨가함으로써 피리딘-2-카브알데히드 유도체(8)을 제조할 수 있다.
유기용매로서는 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등 에테르계 용매 또는 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 또는 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 또는 이들을 조합해도 된다. 유기 금속시약으로서는 등량~과잉량, 바람직하게는 등량의 알킬리튬(예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 등)을 반응시킨다. 반응에 있어서의 온도는 통상-100~50℃, 바람직하게는 -78~0℃이다. 교반하는 시간은 통상 0.1시간~3일이다.
이 반응용액 중에 디메틸포름아미드 또는 포름산에틸 등의 포름산에스테르를 첨가한다.
반응에 있어서의 온도는 통상 -100~50℃, 바람직하게는 -78~0℃이다. 반응시간은 통상 0.1시간~3일이다. 얻어진 피리딘-2-카브알데히드 유도체(8)은 용매 중에서 산화제로 산화시킴으로써 피리딘-2-카르복실산 유도체(9)를 제조할 수 있다.
반응온도는 통상 -20~200℃, 바람직하게는 0~100℃, 반응시간은 0.5시간부터 3일간이다. 용매로서는 유기산(예를 들면, 포름산, 초산), 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는 포름산, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다.
산화제로서는 과산화수소, 유기과산 화합물(예를 들면, 과포름산, 과초산, 메타-클로로과안식향산), 메타과요오드산염(예를 들면 메타과요오드산나트륨), 질산아실, 사산화이질소, 할로겐, N-할로겐 화합물(예를 들면, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드), 히드로퍼옥시드(예를 들면, t-부틸히드로퍼옥시드), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산 t-부틸, 염화설푸 릴, 일중항 산소, 오존, 셀렌옥시드, 셀레닌산 등을 들 수 있다.
구체적인 반응조건의 예를 들면, 포름산 용매 중에서 피리딘-2-카브알데히드 유도체(8)에 1~2 당량의 과산화수소를 첨가하고, 실온에서 약 1시간부터 2일간 처리함으로써 피리딘-2-카르복실산 유도체(9)를 제조할 수 있다.
5) 피리딘-2- 카르복사미드 유도체(1 aN ), (1 cN )의 제조법
본 발명 중의 피리딘 유도체에 관해서 피리딘-2-카르복사미드 유도체(1aN) 또는 (1cN)은 하기와 같이, 용매 중에서 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9), 1급 또는 2급 아민(HNR1R2) 또는 그의 염, 및 축합제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007071892019-PCT00007
(식 중, Ar1, Ar2, R1, R2 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
반응온도는 통상 -20~200℃, 바람직하게는 0~50℃이고, 반응시간은 통상 0.5시간부터 3일이다. 용매로서는 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 알코올계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 등이 바람직하다.
축합제로서는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 등을 들 수 있고, 여기에 1-히드록시벤조트리아졸 및/또는 N-에틸디이소프로필아민 등의 3급 아민을 첨가해도 된다.
다른 방법으로서 피리딘-2-카르복사미드 유도체(1aN) 또는 (1cN)은 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9)를 산클로라이드로 변환한 후, 용매 중에서 1급 또는 2급 아민을 첨가하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
구체적인 반응예를 들면 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9)에 실온에서 과잉량의 염화 티오닐을 첨가한다. 극소량의 디메틸포름아미드가 공존하고 있던 쪽이 바람직하고, 용매를 사용한 경우에는 염화메틸렌, 클로로포름 등이 바람직하다. 이것을 농축한 후, 용매로 희석하여 등량부터 과잉량의 아민을 첨가함으로써 피리딘-2-카르복사미드 유도체(1aN) 또는 (1cN)을 제조할 수 있다. 용매에는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 이 때, 염기로서 트리에틸아민 등의 3급 아민 또는 피리딘 등의 방향족 아민이 존재하고 있어도 된다.
또한, 상기의 제조공정 중에서 사용한 아민(HNR1R2)은 공지 화합물 또는 이 분야의 당업자에게 주지의 방법을 조합시킴으로써 제조할 수 있다.
6) 피리딘-2- 카르복실레이트 유도체(1 aO ), (1 cO )의 제조법
본 발명 중의 피리딘 유도체에 관해서 피리딘-2-카르복실레이트 유도체(1aO) 또는 (1cO)는 하기와 같이, 용매 중에서 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9), 알코올 및 축합제를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007071892019-PCT00008
(식 중, Ar1, Ar2, R1' 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
반응온도는 통상 -20~200℃, 바람직하게는 0~50℃이고, 반응시간은 통상 0.5시간부터 3일이다. 용매로서는 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매를 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등이 바람직하다.
축합제로서는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등을 들 수 있고, 여기에 0.1부터 2 등량의 4-디메틸아미노피리딘 등의 아민이 공존해도 된다.
다른 방법으로서 피리딘-2-카르복실레이트 유도체(1aO) 또는 (1cO)는 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9)를 산클로라이드로 변환한 후, 용매 중에서 염기 공존하에 알코올을 첨가하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
구체적인 반응예를 들면 피리딘-2-카르복실산 유도체(7) 또는 (9)에 실온에서 과잉량의 염화 티오닐을 첨가한다. 극소량의 디메틸포름아미드가 공존하고 있던 쪽이 바람직하고, 용매를 사용한 경우에는 염화메틸렌, 클로로포름 등이 바람직하다. 이것을 농축한 후, 용매로 희석하여 등량부터 과잉량의 알코올 및 염기를 첨가함으로써 피리딘-2-카르복실레이트 유도체(1aO) 또는 (1cO)를 제조할 수 있다. 용매에는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 이 때, 염기로서 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 3급 아민 또는 방향족 아민이 존재하고 있어도 된다.
또한, 상기의 제조공정 중에서 사용한 알코올은 (HOR1')는 공지 화합물 또는 이 분야의 당업자에게 주지의 방법을 조합함으로써 제조할 수 있다.
7) 피리딘 유도체(1b)(1c)의 제조법
본 발명 중의 피리딘 유도체에 관해서 설피닐 화합물(1b) 또는 설포닐 화합물(1c)는 하기와 같이, 설피드 화합물(1a)를 용매 중에서 산화제로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007071892019-PCT00009
(식 중, Ar1, Ar2, R3 및 Y는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
반응온도는 통상 -20~150℃, 바람직하게는 0~50℃이고, 반응시간은 통상 0.5시간부터 3일이다.
용매로서는 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 카르복실산계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 설폭시드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2종류 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 이들 중에서는 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 초산 등이 바람직하다.
산화제로서는 과산화수소, 유기과산 화합물(예를 들면, 과초산, 메타-클로로과안식향산), 메타과요오드산염(예를 들면, 메타과요오드산 나트륨), 질산아실, 사산화이질소, 할로겐, N-할로겐 화합물(예를 들면, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드), 히드로퍼옥시드(예를 들면, t-부틸히드로퍼옥시드), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산 t-부틸, 염화설푸릴, 일중항 산소, 오존, 셀렌옥시드, 셀레닌산 등을 들 수 있다.
구체적인 반응조건의 예를 들면, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란-물, 메탄올 등의 용매 중에서 설피드 화합물(1a)와 1~2 당량의 메타-클로로과안식향산 또는 과요오드산 나트륨을 첨가하고, 0~100℃에서 약 1시간부터 2일간 처리함으로써 설피닐 화합물(1b)를 제조할 수 있다. 또는, 설피드 화합물(1a)와 2~5 당량의 산화제(예를 들면, 메타-클로로과안식향산, 과요오드산 나트륨, 과산화수소, 과산화수소-암모늄몰리브데이트 등)를 염화메틸렌, 테트라히드로푸란-물, 포름산 또는 메탄올 중 0~100℃에서 약 1시간부터 3일간 반응시킴으로써 설폰 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
또한, 광학활성인 설폭시드(1b)를 제조하는 경우에는 산화제로서 티타늄테트라이소프로폭시드/광학적으로 순수한 타르타르산 디에틸/t-부틸히드로퍼옥시드, 티 타늄테트라이소프로폭시드/광학적으로 순수한 타르타르산 디에틸/과초산 등을 사용하면 된다.
본 발명의 화합물(1)에 있어서 Z가 황원자인 경우, 본 발명의 피리딘 유도체는 이하의 방법에 의해 제조 가능하다.
8) 피리딜 -2- 티오아미드 유도체(1:Y= NR 1 R 2 , Z=S), 피리딜 -2- 티오카르복실레 이트 유도체(1:Y= OR 1 , Z=S)의 제조법
Figure 112007071892019-PCT00010
(식 중, Ar1, Ar2, R3, X 및 Y는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
피리딜-2-카르복사미드 유도체(1:Y=NR1R2, Z=O) 또는 피리딜-2-카르복실레이트 유도체(1:Y=OR1', Z=O)는 공지의 방법에 의해 피리딜-2-티오아미드 유도체(1:Y=NR1R2, Z=S), 피리딜-2-티오카르복실레이트 유도체(1:Y=OR1', Z=S)로 변환할 수 있다. 일례를 들자면, 피리딜-2-카르복사미드 유도체(1:Y=NR1R2, Z=O) 또는 피리딜-2-카르복실레이트 유도체(1:Y=OR1, Z=O)에 용매 중에서 1부터 5 등량의 로손 시약(Lawesson's reagent)2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디 설피드)을 첨가하면 된다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌 등이 바람직하고, 반응온도는 0℃부터 200℃, 바람직하게는 실온부터 130℃이며, 반응시간은 통상 0.5시간부터 3일간이다.
이상에서 예시한 본 발명 화합물 피리딘 유도체(1)의 제조방법에 있어서는 질소원자, 수산기, 카르복실기 등의 치환기를 보호할 필요가 있는 경우도 있어, 그 경우에는 적절히 제거 가능한 공지의 일반적인 보호기를 사용해도 되고, 이들 보호기는 필요한 때에 유기합성화학 상 알려져 있는 일반적인 방법에 의해 제거할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 피리딘 유도체(1)의 Y(-NR1R2)에 대해서, R1 및/또는 R2 기가 수소원자인 경우는 추가로 구조변환하는 것도 가능하다. 일례를 들자면, 카르복사미드(R1, R2=H)의 경우에는 에틸렌글리콜디메틸에테르 중에서 포름알데히드 수용액과 수산화 나트륨 수용액을 반응시킴으로써 N-(히드록시메틸)카르복사미드(R1=H, R2=CH2OH)로 변환할 수 있다.
또한, R1 및/또는 R2의 기 중에 1 또는 복수의 관능기를 갖는 경우는 추가로 구조변환하는 것도 가능하다. 예를 들면, R1 및/또는 R2의 기 중에 수산기를 가지고 있는 화합물은 공지의 방법에 의해 에스테르, 카바메이트 또는 할로겐 등의 기로 변환할 수 있다. 더 나아가서는 이들 기를 알콕시, 아민, 아미드 또는 설피드 등의 기로 변환할 수 있다. 이와 같은 변환은 수산기 이외의 다양한 관능기에 대해서도 가능하고, 그 변환방법은 공지의 기술로 행할 수 있다. 이들의 변환공정에 사용하는 시약, 용매 및 반응조건은 이 분야의 당업자에게 주지의 것을 사용하면 된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 in vitro에서 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 강력하게 저해하였다. 또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 경구투여에 의해 in vivo에 있어서도 β아밀로이드 단백의 생산·분비를 강력하게 저해하였다. 이상의 결과로부터 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 β아밀로이드 단백의 생산·분비 이상에 기인하는 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 다운증후군, 그 밖의 아밀로이드 침착에 관계하는 질환의 예방 치료제로서 매우 유용한 것으로 생각된다.
특히, 화학식 1에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO-이고, Y가 디메틸아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물,
[화학식 1-1]
Figure 112007071892019-PCT00011
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설피닐]메틸]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-카르복사미드는 경구투여에 의해 효과를 나타내는 용량과 반복 투여에 의해 면역 억제작용이 발생하는 용량 사이에 충분한 괴리가 인정되고, 의약품으로서 우수한 자질을 갖는 화합물이라고 생각되었다.
또한, 화학식 1에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물,
[화학식 1-2]
Figure 112007071892019-PCT00012
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드;
화학식 1에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물,
[화학식 1-3]
Figure 112007071892019-PCT00013
5-[[(4-플루오로페닐)설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드;
화학식 1에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물,
[화학식 1-4]
Figure 112007071892019-PCT00014
N-(1-히드록시메틸)-4-메틸-5-[(페닐설포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드; 및
화학식 1에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 6-(트리플 루오로메틸)피리딘-3-일기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물,
[화학식 1-5]
Figure 112007071892019-PCT00015
N-(히드록시메틸)-4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드에 대해서도 경구투여에 의해 화합물(1-1)과 동일한 효과가 인정되어, 동일하게 의약품으로서의 높은 자질을 갖는 것이라고 생각되었다.
본 발명 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 1 ㎎부터 1 g, 바람직하게는 10 ㎎부터 300 ㎎ 범위이다. 또한 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적(치료 또는 예방), 처치 대상 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라서 상이하지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 ㎏당 0.1 ㎎부터 200 ㎎, 바람직하게는 0.5 ㎎부터 100 ㎎ 범위이다. 이 1일량을 1일 1회 또는 2~4회로 나누어 투여한다. 또한 1일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과해도 된다.
본 발명 화합물을 함유하는 의약조성물은 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명 화합 물을 주제로 하는 의약조성물의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용하는 경우도 있고, 이들의 보조제를 포함하거나 포함하지 않는 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등에 의해서 고형제제로 해도 용시 조제의 제제로 해도 된다. 또한 1회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 많은 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
또한 외용제제로서 액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이, 첩부제 등을 예시할 수 있다.
고형제제로서는 본 발명 화합물과 함께 약학상 허용되어 있는 첨가물을 포함하고, 예를 들면 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라서 선택하여 혼합하여 제제화할 수 있다.
액체제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하는 경우도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에 있어서 E체, Z체의 기재가 되어 있지 않은 경우, 얻어진 화합물은 E체 또는 Z체 중 어느 한쪽이다.
참고예 1: (6- 브로모 -4- 메틸피리딘 -3-일)(2,5- 디플루오로페닐 )메탄올
Figure 112007071892019-PCT00016
2,5-디브로모-4-메틸피리딘(3.00 g, 12.0 m㏖)의 디에틸에테르(120 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.60 M, 8.22 ㎖, 13.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 2,5-디플루오로벤즈알데히드(1.34 ㎖, 12.0 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 포화염화암모늄수용액을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 4 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.26 g, 4.01 m㏖, 34%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00017
실시예 1: 2- 브로모 -5-[[(4- 클로로페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00018
(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메탄올(1.25 g, 3.98 m㏖)의 염화메틸렌(20 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 염화티오닐(2.90 ㎖, 39.8 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.20 ㎖)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 염화메틸렌을 첨가하여 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(45 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 4-클로로벤젠티올(575 ㎎, 3.98 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액, 이어서 탄산칼륨(550 ㎎, 3.98 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 20 : 1 용출부로부터 얻어진 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(1.48 g, 3.36 m㏖, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00019
실시예 2: 5-[[4- 클로로페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00020
2-브로모-5-[[(4-클로로페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.48 g, 3.36 m㏖)의 톨루엔(40 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.60 M, 2.52 ㎖, 4.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간 교반한 후, 동일 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(0.312 ㎖, 4.03 m㏖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 동일 온도에서 물을 첨가하고 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(419 ㎎, 1.07 m㏖, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00021
실시예 3: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00022
5-[[(4-클로로페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(415 ㎎, 1.06 m㏖)의 포름산(20 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(347 ㎎, 0.79 m㏖, 74%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00023
Figure 112007071892019-PCT00024
실시예 4: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-N,4-디메틸피리딘-2-카 르복사미 드
Figure 112007071892019-PCT00025
5-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(88 ㎎, 0.20 m㏖)의 염화메틸렌(2 ㎖)용액에, 실온에서 메틸아민 염산염(15 ㎎, 0.22 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎, 0.22 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.048 ㎖, 0.44 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(42 ㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1 용출부로부터 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(73 ㎎, 0.16 m㏖, 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00026
Figure 112007071892019-PCT00027
실시예 5: 5-[[(4-클로로페닐( 설포닐 )](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸 피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00028
실시예 3에서 얻어진 5-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(88 ㎎, 0.20 m㏖)의 염화메틸렌(2 ㎖)용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염(18 ㎎, 0.22 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎, 0.22 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.048 ㎖, 0.44 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(42 ㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산 에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(83 ㎎, 0.18 m㏖, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00029
Figure 112007071892019-PCT00030
실시예 6: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00031
실시예 1에서 얻어진 2-브로모-5-[[(4-클로로페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(5.04 g, 11.4 m㏖)의 톨루엔(100 ㎖)용액에 아르곤분위기 하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 8.91 ㎖, 13.7 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, 이산화탄소를 불어넣었다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 실온까지 승온하고, 포화염화암모늄수용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 1 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1 용출부로부터 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(2.06 g, 5.08 m㏖, 44%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00032
실시예 7: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00033
5-[[(4-클로로페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(406 ㎎, 1.00 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일 옥시)트리피롤리디노포스포늄(781 ㎎, 1.50 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(203 ㎎, 1.50 m㏖), 염화암모늄(107 ㎎, 2.00 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.697 ㎖, 4.00 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산 에틸 = 2 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(398 ㎎, 0.98 m㏖, 98%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00034
실시예 8: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설피닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00035
5-[[(4-클로로페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(395 ㎎, 0.98 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(259 ㎎, 0.98 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 14일간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산 에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(243 ㎎, 0.58 m㏖, 59%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00036
실시예 9: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00037
5-[[(4-클로로페닐)설피닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(105 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향 산(66 ㎎, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5일간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(염화메틸렌 : 메탄올 = 40 : 1로 전개, 염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1로 용출) 처리하였다. 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(56 ㎎, 0.13 m㏖, 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00038
참고예 2: 2- 브로모 -5-[클로로(2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00039
참고예 1에서 얻어진 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메탄올(9.42 g, 30.0 m㏖)의 염화메틸렌(150 ㎖)용액에, 0℃에서 염화티오닐(21.9 ㎖, 300 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.232 ㎖)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 초산에틸을 첨가하여, 포화탄산수소 나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 표기 화합물(9.82 g, 29.5 m㏖, 98%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00040
실시예 10: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00041
2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(6.44 g, 19.4 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)용액에 아르곤분위기하, 0℃에서 4-플루오로벤젠티올(2.06 ㎖, 19.4 m㏖), 이어서 탄산칼륨(2.94 g, 21.3 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 30 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(8.20 g, 19.3 m㏖, 100%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00042
실시예 11: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00043
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(8.10 g, 19.1 m㏖)의 톨루엔(200 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 22.3 ㎖, 34.4 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 동일 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(1.63 ㎖, 21.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 동일 온도에서 물을 첨가하여 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(4.27 g, 11.4 m㏖, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00044
실시예 12: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카 르복실 산
Figure 112007071892019-PCT00045
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(4.22 g, 11.3 m㏖)의 포름산(100 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(10 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 0.1 규정 염산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하고 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(4.34 g, 10.3 m㏖, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00046
Figure 112007071892019-PCT00047
실시예 13: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N,4-디메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00048
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(105 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 메틸아민 염산염(19 ㎎, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리알졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.061 ㎖, 0.55 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(73 ㎎, 0.17 m㏖, 67%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00049
Figure 112007071892019-PCT00050
실시예 14: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00051
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(105 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염(23 ㎎, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.061 ㎖, 0.55 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 3 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(77 ㎎, 0.17 m㏖, 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00052
Figure 112007071892019-PCT00053
실시예 15: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카 르복사미 드
Figure 112007071892019-PCT00054
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(211 ㎎, 0.50 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리 피롤리디노포스포늄(390 ㎎, 0.75 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(101 ㎎, 0.75 m㏖), 염화암모늄(54 ㎎, 1.00 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.348 ㎖, 2.00 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(154 ㎎, 0.37 m㏖, 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00055
Figure 112007071892019-PCT00056
실시예 16: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-에틸-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00057
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(126 ㎎, 0.30 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 에틸아민 염산염(27 ㎎, 0.33 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(45 ㎎, 0.33 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.073 ㎖, 0.66 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(63 ㎎, 0.33 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 7일간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(120 ㎎, 0.27 m㏖, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00058
Figure 112007071892019-PCT00059
실시예 17: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00060
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(421 ㎎, 1.00 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.067 ㎖, 1.10 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(149 ㎎, 1.10 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.12 ㎖, 1.10 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(211 ㎎, 1.10 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 7일간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(427 ㎎, 0.92 m㏖, 92%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00061
Figure 112007071892019-PCT00062
실시예 18: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-에틸-N,4-디메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00063
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(126 ㎎, 0.30 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 N-메틸에틸아민(0.060 ㎖, 0.66 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(45 ㎎, 0.33 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(63 ㎎, 0.33 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(38 ㎎, 0.08 m㏖, 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00064
Figure 112007071892019-PCT00065
실시예 19: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-N,4-디메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00066
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(337 ㎎, 0.80 m㏖)의 염화메틸렌(8 ㎖)용액에, 실온에서 2-(메틸아미노)에탄올(0.077 ㎖, 0.96 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(130 ㎎, 0.96 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.194 ㎖, 1.76 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(184 ㎎, 0.96 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(328 ㎎, 0.69 m㏖, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00067
Figure 112007071892019-PCT00068
실시예 20: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00069
실시예 10에서 얻어진 2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(1.39 g, 3.28 m㏖)의 톨루엔(60 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 2.55 ㎖, 3.93 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 이산화탄소를 불어넣었다. 반응혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 승온한 후, 0.1 규정 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올, 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(815 ㎎, 2.09 m㏖, 64%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00070
실시예 21: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ] 메틸 ]-N,4-디메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00071
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(307 ㎎, 0.79 m㏖)의 염화메틸렌(8 ㎖)용액에, 실온에서 메틸아민 염산염(108 ㎎, 1.58 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(213 ㎎, 1.58 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.347 ㎖, 3.15 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(302 ㎎, 1.58 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 3 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(110 ㎎, 0.41 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감 압 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(헥산 : 초산에틸 = 2 : 1로 전개, 염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1로 용출) 처리하였다. 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(129 ㎎, 0.31 m㏖, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00072
Figure 112007071892019-PCT00073
실시예 22: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ] 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00074
실시예 20에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메 틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(307 ㎎, 0.79 m㏖)의 염화메틸렌(8 ㎖)용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염(130 ㎎, 1.58 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(213 ㎎, 1.58 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.347 ㎖, 3.15 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(302 ㎎, 1.58 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 17시간 교반한 후, 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(112 ㎎, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(헥산 : 초산에틸 = 1 : 2로 전개, 염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1로 용출) 처리하였다. 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(78 ㎎, 0.18 m㏖, 23%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00075
Figure 112007071892019-PCT00076
실시예 23: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00077
실시예 20에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(178 ㎎, 0.46 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(357 ㎎, 0.69 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(93 ㎎, 0.69 m㏖), 염화암모늄(49 ㎎, 0.91 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.319 ㎖, 1.83 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 4 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(156 ㎎, 0.40 m㏖, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00078
실시예 24: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카 르복사미 드
Figure 112007071892019-PCT00079
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(152 ㎎, 0.39 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(104 ㎎, 0.39 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 7 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(91 ㎎, 0.23 m㏖, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00080
실시예 25: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]티오] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00081
디티오탄산 O-에틸 S-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일](2.67 g, 10.0 m㏖)의 에탄올(30 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올을 조(粗)생성물로서 얻었다.
참고예 1에서 얻어진 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메탄올(3.14 g, 10.0 m㏖)의 염화메틸렌(50 ㎖)용액에, 0℃에서 염화티오닐(7.29 ㎖, 100 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.50 ㎖)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 0℃에서 물, 이어서 포화탄산수소나트륨수용액을 적하하였다. 분액조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(45 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액, 이어서 탄산칼륨(1.52 g, 11.0 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 19 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(3.43 g, 7.22 m㏖, 72%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00082
Figure 112007071892019-PCT00083
실시예 26: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00084
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘(3.43 g, 7.22 m㏖)의 톨루엔(70 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 5.62 ㎖, 8.66 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, 이산화탄소를 불어넣었다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 실온까지 승온하고, 포화염화암모늄용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔사에 염화메틸렌 및 물을 첨가하였다. 분액조작 후, 수층에 1 규정 염산을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 염화메틸렌 : 메탄올 = 100 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(862 ㎎, 1.96 m㏖, 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00085
실시예 27: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ] 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00086
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(352 ㎎, 0.80 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염(73 ㎎, 0.88 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(119 ㎎, 0.88 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.194 ㎖, 1.76 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(169 ㎎, 0.88 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 반응혼합물을 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(370 ㎎, 0.79 m㏖, 99%)을 무색 유상물질(油狀物質)로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00087
실시예 28: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ] 메 틸]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르복사미드 (화합물 A) 및 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설피닐 ] 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르 복사미드(화합물 B)
Figure 112007071892019-PCT00088
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-카르복사미드(365 ㎎, 0.78 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(259 ㎎, 0.98 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 A(94 ㎎, 0.19 m㏖, 24%)을 백색 고체로서 얻었다. 계속하여 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 B(114 ㎎, 0.24 m㏖, 30%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A
Figure 112007071892019-PCT00089
화합물 B
Figure 112007071892019-PCT00090
Figure 112007071892019-PCT00091
실시예 29: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00092
실시예 26에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(132 ㎎, 0.30 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.020 ㎖, 0.33 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(45 ㎎, 0.33 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.036 ㎖, 0.33 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(63 ㎎, 0.33 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응혼합물을 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(143 ㎎, 0.30 m㏖, 99%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00093
Figure 112007071892019-PCT00094
실시예 30: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00095
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(195 ㎎, 0.40 m㏖)의 염화메틸렌(8 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(214 ㎎, 0.81 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 10시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(118 ㎎, 0.23 m㏖, 57%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00096
Figure 112007071892019-PCT00097
실시예 31: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00098
실시예 26에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(176 ㎎, 0.40 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(312 ㎎, 0.60 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(81 ㎎, 0.60 m㏖), 염화암모늄(43 ㎎, 0.80 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.279 ㎖, 1.60 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(168 ㎎, 0.38 m㏖, 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00099
실시예 32: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00100
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(164 ㎎, 0.37 m㏖)의 염화메틸렌(4 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(215 ㎎, 0.81 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4일간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 염화메틸렌 : 메탄올 = 100 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(109 ㎎, 0.23 m㏖, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00101
참고예 3: (6- 브로모 -4- 메틸피리딘 -3-일)(2,3,6- 트리플루오로페닐 )메탄올
Figure 112007071892019-PCT00102
2,5-디브로모-4-메틸피리딘(4.27 g, 17.0 m㏖)의 디에틸에테르(200 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 12.2 ㎖, 18.7 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드(1.99 ㎖, 17.0 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 포화염화암모늄수용액을 첨가하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 4 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 표기 화합물(4.60 g, 13.9 m㏖, 81%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00103
참고예 4: 2- 브로모 -5-[클로로(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00104
(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄올(4.60 g, 13.9 m㏖)의 염화메틸렌(70 ㎖)용액에, 0℃에서 염화티오닐(10.1 ㎖, 139 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.60 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 초산에틸을 첨가하여, 0℃에서 물, 이어서 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 표기 화합물(4.65 g, 13.3 m㏖, 96%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00105
실시예 33: 2- 브로모 -5-[[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00106
2-브로모-5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(4.65 g, 13.3 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)용액에 아르곤분위기하, 0℃에서 4-플루오로벤젠티올(1.41 ㎖, 13.3 m㏖), 이어서 탄산칼륨(2.02 g, 14.6 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 19 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(5.17 g, 11.7 m㏖, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00107
실시예 34: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00108
2-브로모-5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(2.65 g, 6.00 m㏖)의 톨루엔(60 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 4.68 ㎖, 7.20 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, 이산화탄소를 불어넣었다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 포화염화암모늄수용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름 및 1 규정 염산을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(981 ㎎, 2.41 m㏖, 40%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00109
실시예 35: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N,N,4- 트리 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00110
5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(383 ㎎, 0.94 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염(85 ㎎, 1.03 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(140 ㎎, 1.03 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.227 ㎖, 2.07 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(198 ㎎, 1.03 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 17시간 교반한 후, 반응혼합물을 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(373 ㎎, 0.86 m㏖, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00111
실시예 36: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N,N,4- 트 리메틸피리딘-2- 카르복사미드 (화합물 A) 및 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ](2,3,6- (트 리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르복사미드 (화합물 B)
Figure 112007071892019-PCT00112
5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-카르복사미드(370 ㎎, 0.85 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(283 ㎎, 1.07 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 A(110 ㎎, 0.24 m㏖, 28%)를 백색 고체로서 얻었다. 계속하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 4 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물 B(157 ㎎, 0.35 m㏖, 41%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 A
Figure 112007071892019-PCT00113
화합물 B
Figure 112007071892019-PCT00114
실시예 37: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00115
실시예 34에서 얻어진 5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(407 ㎎, 1.00 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(781 ㎎, 1.50 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(203 ㎎, 1.50 m㏖), 염화암모늄(107 ㎎, 2.00 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.697 ㎖, 4.00 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여 표기 화합물(392 ㎎, 0.96 m㏖, 96%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00116
실시예 38: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00117
5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(389 ㎎, 0.96 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(254 ㎎, 0.96 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 13일간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(헥산 : 초산에틸 = 1 : 2로 전개, 염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1로 용출) 처리하였다. 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(78 ㎎, 0.18 m㏖, 19%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00118
실시예 39: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00119
5-[[(4-플루오로페닐)설피닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(106 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(66 ㎎, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5일간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(헥산 : 초산에틸 = 2 : 3으로 전개, 염화메틸렌 : 메탄올 = 4 : 1로 용출) 처리하였다. 얻어진 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(67 ㎎, 0.15 m㏖, 61%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00120
Figure 112007071892019-PCT00121
실시예 40: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00122
참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.00 g, 3.01 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)용액에 아르곤분위기하, 0℃에서 4-메톡시벤젠티올(0.381 ㎖, 3.01 m㏖), 이어서 탄산칼륨(457 ㎎, 3.31 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 20 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.08 g, 2.48 m㏖, 82%)을 백색 고체로서 얻었 다.
Figure 112007071892019-PCT00123
실시예 41: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00124
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(1.08 g, 2.48 m㏖)의 톨루엔(30 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 1.77 ㎖, 2.72 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.221 ㎖, 2.72 m㏖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 2시간 교반한 후, 동일 온도에서 물을 첨가하여 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(597 ㎎, 1.55 m㏖, 63%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00125
실시예 42: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00126
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(595 ㎎, 1.54 m㏖)의 포름산(15 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(1.50 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 0.01 규정 염산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(404 ㎎, 0.93 m㏖, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00127
실시예 43: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00128
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메톡시페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(108 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.017 ㎖, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.030 ㎖, 0.28 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 17시간 교반한 후, 반응혼합물을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 4 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합 물(96 ㎎, 0.20 m㏖, 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00129
참고예 5: 디티오탄산 O-에틸 S-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )
Figure 112007071892019-PCT00130
3-플루오로-4-메톡시아닐린(5.0 g, 35.4 m㏖)을 메탄올(35 ㎖)에 용해하고, -5℃에서 1 규정 염산(106 ㎖)을 첨가하고, 이어서 아질산나트륨(2.9 g, 42.5 m㏖)과 물(20 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디티오탄산 O-에틸칼륨(8.5 g, 53.1 m㏖)과 물(100 ㎖)의 수용액에 65℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 90℃까지 승온, 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하 고, 물을 첨가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(3.0 g, 12.2 m㏖, 34%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00131
실시예 44: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00132
디티오탄산 O-에틸 S-(3-플루오로-4-메톡시페닐)(1.23 g, 5.00 m㏖)의 에탄올(15 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(15 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.66 g, 5.00 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)용액에 질소분위기하, 탄산칼륨(760 ㎎, 5.50 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.85 g, 4.07 m㏖, 81%)을 녹색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00133
실시예 45: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00134
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(1.85 g, 4.07 m㏖)의 톨루엔(40 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 3.17 ㎖, 4.89 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.378 ㎖, 4.89 m㏖)를 첨가하였다. 적하종료 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하 고, 동일 온도에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 12 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.20 g, 2.97 m㏖, 73%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00135
실시예 46: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00136
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(1.20 g, 2.97 m㏖)의 포름산(30 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(3 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 0.01 규정 염산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세 정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(825 ㎎, 1.83 m㏖, 61%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00137
실시예 47: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2-히 드록시에 틸)-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00138
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(113 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.017 ㎖, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.030 ㎖, 0.28 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 19시간 교반한 후, 반응혼합물을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(99 ㎎, 0.20 m㏖, 80%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00139
참고예 6: 디티오탄산 S-(4- 에톡시페닐 )O-에틸
Figure 112007071892019-PCT00140
4-에톡시아닐린(5.0 g, 36.4 m㏖)을 메탄올(20 ㎖)로 용해하고, -10℃에서 1 규정 염산(110 ㎖)을 첨가하고, 이어서 아질산나트륨(3.0 g, 43.7 m㏖)과 물(20 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디티오탄산 O-에틸칼륨(8.8 g, 54.6 m㏖)과 물(100 ㎖)의 수용액에 65℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 90℃까지 승온, 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(2.08 g, 8.58 m㏖, 24%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00141
실시예 48: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 에톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00142
디티오탄산 S-(4-에톡시페닐)O-에틸(1.45 g, 6.00 m㏖)의 에탄올(15 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(15 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.66 g, 5.00 m㏖)의 N,N-디 메틸포름아미드(25 ㎖)용액에 질소분위기하, 탄산칼륨(760 ㎎, 5.50 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 20 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.18 g, 2.62 m㏖, 52%)을 담녹색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00143
실시예 49: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 에톡시페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00144
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-에톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(1.18 g, 2.62 m㏖)의 톨루엔(30 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 2.04 ㎖, 3.14 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.243 ㎖, 3.14 m㏖)를 첨가하였다. 적하종료 후, 반응혼합물을 -40℃까지 승온하고, 동일 온 도에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(786 ㎎, 1.97 m㏖, 75%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00145
실시예 50: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 에톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00146
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-에톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(783 ㎎, 1.96 m㏖)의 포름산(20 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표 기 화합물(797 ㎎, 1.78 m㏖, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00147
실시예 51: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 에톡시페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00148
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-에톡시페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(112 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.017 ㎖, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.030 ㎖, 0.28 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합 물(97 ㎎, 0.20 m㏖, 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00149
참고예 7: 5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 티올
Figure 112007071892019-PCT00150
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.45 g, 8.00 m㏖)의 에탄올(4 ㎖)용액에, 티오요소(684 ㎎, 8.80 m㏖)를 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 수산화칼륨(792 ㎎, 12.0 m㏖)과 물(4 ㎖)의 수용액을 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 다시 실온까지 냉각하고, 1 규정 수산화나트륨 및 염화메틸렌을 첨가하였다. 분액조작 후, 수층에 초산을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산 및 에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(860 ㎎, 4.80 m㏖, 60%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00151
실시예 52: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]티오] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00152
참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.59 g, 4.78 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)용액에 아르곤분위기하, 0℃에서 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-티올(857 ㎎, 4.78 m㏖), 이어서 탄산칼륨(992 ㎎, 7.18 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 20 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.97 g, 4.15 m㏖, 87%)을 담녹색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00153
실시예 53: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00154
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘(1.97 g, 4.15 m㏖)의 톨루엔(45 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 3.23 ㎖, 4.97 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.385 ㎖, 4.97 m㏖)를 첨가하였다. 적하종료 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 동일 온도에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 15 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.07, 2.52 m㏖, 61%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00155
실시예 54: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00156
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(1.07 g, 2.52 m㏖)의 포름산(20 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(604 ㎎, 1.28 m㏖, 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00157
실시예 55: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00158
5-[(2,5-디플루오로페닐)[[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(118 ㎎, 0.25 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.017 ㎖, 0.28 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.28 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.030 ㎖, 0.28 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(53 ㎎, 0.28 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(91 ㎎, 0.18 m㏖, 71%)을 무색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00159
Figure 112007071892019-PCT00160
실시예 56: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )( 페닐티오 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00161
참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(2.0 g, 6.0 m㏖)과 벤젠티올(618 ㎕, 6.0 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 탄산칼륨(996 ㎎, 7.2 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산과 초산에틸의 혼합용액으로 세정 후, 여과하여 표기 화합물(1.6 g, 3.9 m㏖, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00162
실시예 57: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )( 페닐티오 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00163
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)(페닐티오)메틸]-4-메틸피리딘(1.2 g, 3.0 m㏖)의 톨루엔(30 ㎖)용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤분위기하, n-부틸리튬(1.54 M 헥산용액, 2.5 ㎖, 3.9 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, -40℃로 승온하여 30분간 교반하고, 다시 -78℃로 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(302 ㎕, 3.9 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 93 : 7 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(250 ㎎, 0.70 m㏖, 25%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00164
실시예 58: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )( 페닐설포닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00165
5-[(2,5-디플루오로페닐)(페닐티오)메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(250 ㎎, 0.70 m㏖)를 포름산(7 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 31% 과산화수소수(0.7 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 모아, 충분히 물로 세정한 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(90 ㎎, 0.22 m㏖, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00166
실시예 59: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )( 페닐설포닐 ) 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00167
5-[(2,5-디플루오로페닐)(페닐설포닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(90 ㎎, 0.22 m㏖), 2-아미노에탄올(27 ㎕, 0.45 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로 필)카르보디이미드 염산염(64 ㎎, 0.34 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎, 0.22 m㏖) 및 트리에틸아민(92 ㎕, 0.66 m㏖)을 염화메틸린(15 ㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 전개하고, 30% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(30 ㎎, 0.067 m㏖, 30%)을 백색 비정질 물질(white amorphous substance)로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00168
실시예 60: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메틸페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00169
참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸 피리딘(2.0 g, 6.0 m㏖)과 4-메틸벤젠티올(746 ㎎, 6.0 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 탄산칼륨(996 ㎎, 7.2 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하여, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 95 : 5 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(2.5 g, 6.0 m㏖, quant.)을 담녹색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00170
실시예 61: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메틸페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00171
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메틸페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(2.5 g, 6.0 m㏖)의 톨루엔(60 ㎖)용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤분위기하, n-부틸리튬(1.54 M 헥산용액, 4.6 ㎖, 7.1 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, -40℃로 승온하여 30분간 교반하고, 다시 -78℃까지 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(720 ㎕, 7.1 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 95 : 5 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(900 ㎎, 2.4 m㏖, 41%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00172
실시예 62: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00173
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메톡시페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(900 ㎎, 2.4 m㏖)를 포름산(20 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 31% 과산화수소수(2.5 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아, 충분히 물로 세정한 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(520 ㎎, 1.2 m㏖, 51%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00174
실시예 63: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00175
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-메틸페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(208 ㎎, 0.5 m㏖), 2-아미노에탄올(46 ㎕, 0.75 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(144 ㎎, 0.75 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(68 ㎎, 0.5 m㏖) 및 트리에틸아민(209 ㎕, 1.5 m㏖)을 염화메틸렌(35 ㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(6% 메탄올/염화메틸렌으로 전개하고, 30% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(125 ㎎, 0.27 m㏖, 54%)을 백색 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00176
참고예 8: 디티오탄산 S-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )O-에틸
Figure 112007071892019-PCT00177
4-클로로-3-메틸아닐린(4.5 g, 31.8 m㏖)을 메탄올(20 ㎖)에 용해하고, -5℃에서 1 규정 염산(95 ㎖)에 첨가하였다. 이어서 아질산나트륨(2.6 g, 38.2 m㏖)과 물(20 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디티오탄산 O-에틸칼륨(7.6 g, 47.7 m㏖)과 물(100 ㎖)의 수용액에 65℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 90℃까지 승온, 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(3.9 g, 15.8 m㏖, 50%)을 담갈색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00178
실시예 64: 2- 브로모 -5-[[(4- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-메 틸피리 딘
Figure 112007071892019-PCT00179
디티오탄산 S-(4-클로로-3-메틸페닐)O-에틸(3.9 g, 15.8 m㏖)의 에탄올(50 ㎖)과 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(48 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층을 5 규정 염산으로 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(4.5 g, 13.8 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(2.4 g, 18 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하여, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산과 초산에틸의 혼합용액으로 세정 후, 여과하여, 표기 화합물(4.3 g, 9.5 m㏖, 60%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00180
실시예 65: 5-[[(4- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 티오 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00181
2-브로모-5-[[(4-클로로-3-메틸페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(2.0 g, 4.4 m㏖)의 톨루엔(50 ㎖)용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤분위기하, n-부틸리튬(1.54 M 헥산용액, 3.4 ㎖, 5.3 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, -40℃로 승온하여 30분간 교반하고, 다시 -78℃로 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(409 ㎕, 5.3 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 95 : 5 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(700 ㎎, 1.7 m㏖, 40%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00182
Figure 112007071892019-PCT00183
실시예 66: 5-[[(4- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 설포닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00184
5-[[(4-클로로-3-메틸페닐)티오](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(700 ㎎, 1.7 m㏖)를 포름산(15 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 31% 과산화수소수(1.7 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 모아, 충분히 물로 세정한 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(600 ㎎, 1.3 m㏖, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00185
실시예 67: 5-[[(4- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 설포닐 ](2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00186
5-[[(4-클로로-3-메틸페닐)섶포닐](2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(300 ㎎, 0.66 m㏖), 2-아미노에탄올(60 ㎕, 0.99 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(191 ㎎, 0.99 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(89 ㎎, 0.66 m㏖) 및 트리에틸아민(275 ㎕, 1.98 m㏖)을 염화메틸렌(60 ㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 전개하고, 30% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(190 ㎎, 0.38 m㏖, 58%)을 백색 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00187
참고예 9: 디티오탄산 O-에틸 S-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )
Figure 112007071892019-PCT00188
4-플루오로-3-메틸아닐린(5.0 g, 40 m㏖)을 메탄올(20 ㎖)에 용해하고, -5℃에서 1 규정 염산(120 ㎖)을 첨가하고, 이어서 아질산나트륨(3.3 g, 48 m㏖)과 물(20 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디티오탄산O-에틸칼륨(9.6 g, 60 m㏖)과 물(100 ㎖)의 수용액에 65℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 90℃까지 승온, 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리 하였다. 헥산 : 초산에틸 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(4.0 g, 17.4 m㏖, 43%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00189
실시예 68: 2- 브로모 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00190
디티오탄산 O-에틸 S-(4-플루오로-3-메틸페닐)(4.0 g, 17.4 m㏖)의 에탄올(55 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(48 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가한 후, 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층을 5 규정 염산으로 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(4.8 g, 14.7 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(2.6 g, 19.2 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하여, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻 어진 고체를 헥산과 초산에틸의 혼합용액으로 세정 후, 여과하여, 표기 화합물(3.1 g, 7.1 m㏖, 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 69: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00192
2-브로모-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로-3-메틸페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(2.0 g, 4.6 m㏖)의 톨루엔(50 ㎖)용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤분위기하, n-부틸리튬(1.54 M 헥산용액, 3.6 ㎖, 5.5 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, -40℃로 승온하여 30분간 교반하고, 다시 -78℃까지 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(424 ㎕, 5.5 m㏖)를 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반 후, 물을 첨가하여 초산에틸로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 95 : 5 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.1 g, 2.8 m㏖, 63%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00193
실시예 70: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00194
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로-3-메틸페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(1.1 g, 2.8 m㏖)을 포름산(20 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 31% 과산화수소수(2.8 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과하여 모아, 충분히 물로 세정한 후, 감압 건조하여, 표기 화합물(1.0 g, 2.3 m㏖, 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00195
실시예 71: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸)-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00196
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로-3-메틸페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(300 ㎎, 0.69 m㏖), 2-아미노에탄올(60 ㎕, 1.0 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(193 ㎎, 1.0 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(93 ㎎, 0.69 m㏖) 및 트리에틸아민(292 ㎕, 2.1 m㏖)을 염화메틸렌(60 ㎖)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층크로마토그래피(5% 메탄올/염화메틸렌으로 전개하고, 30% 메탄올/염화메틸렌으로 용출)로 정제하여, 표기 화합물(190 ㎎, 0.39 m㏖, 58%)을 백색 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00197
실시예 72: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸 -N-[3-(메 틸티오 )프로필]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00198
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(222 ㎎, 0.527 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 3-메틸티오프로필아민(66 ㎎, 0.632 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(71 ㎎, 0.527 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(121 ㎎, 0.632 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(69 ㎕, 0.632 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3일간 교반하고, 감압 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 초산에틸 : 염화메틸렌(= 1 : 20)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(253 ㎎, 0.497 m㏖, 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00199
실시예 73: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸 -N-[3-(메 틸설피닐 )프로필]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00200
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸-N-[3-(메틸티오)프로필]피리딘-2-카르복사미드(149 ㎎, 0.293 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에 3-클로로과안식향산(51 ㎎, 0.293 m㏖)을 빙냉에서 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 빙냉에서 3-클로로과안식향산(20 ㎎, 0.116 m㏖)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1: 30)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(122 ㎎, 0.232 m㏖, 79%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00201
Figure 112007071892019-PCT00202
실시예 74: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸 -N-[3-(메 틸설포닐 )프로필]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00203
실시예 72에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메 틸]-4-메틸-N-[3-(메틸티오)프로필]피리딘-2-카르복사미드(100 ㎎, 0.197 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 3-클로로과안식향산(68 ㎎, 0.393 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분간 교반 후, 3-클로로과안식향산(30 ㎎, 0.174 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무기황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 염화메틸렌 : 초산에틸(= 3 : 2)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(79 ㎎, 0.146 m㏖, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00204
실시예 75: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-[2-히드록시-1-(히 드록시 메틸)에틸]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00205
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(93 ㎎, 0.221 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 2-아미노-1,3-프로판디올(24 ㎎, 0.265 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎, 0.221 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(51 ㎎, 0.265 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(29 ㎕, 0.265 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 20)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표기 화합물(81 ㎎, 0.164 m㏖, 74%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00206
실시예 76: 1-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]피페리딘-4-올
Figure 112007071892019-PCT00207
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(94 ㎎, 0.223 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 4-히드록시피페리딘(27 ㎎, 0.268 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎, 0.223 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(51 ㎎, 0.268 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(29 ㎕, 0.268 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액 에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 30)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표기 화합물(76 ㎎, 0.151 m㏖, 68%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00208
실시예 77: 4-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]모르폴린
Figure 112007071892019-PCT00209
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(119 ㎎, 0.282 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 모르폴린(30 ㎕, 0.339 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(38 ㎎, 0.282 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(65 ㎎, 0.339 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(37 ㎕, 0.339 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5일간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 65% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표기 화합물(94 ㎎, 0.192 m㏖, 68%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00210
실시예 78: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00211
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(96 ㎎, 0.228 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 O-메틸히드록실아민 염산염(23 ㎎, 0.273 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(31 ㎎, 0.228 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(52 ㎎, 0.273 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(59 ㎕, 0.546 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5일간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리 하여, 65% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 백색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로 세정 후, 여과하고 모아 표기 화합물(66 ㎎, 0.147 m㏖, 64%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00212
실시예 79: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N- 메톡시 -N,4-메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00213
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(99 ㎎, 0.235 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(28 ㎎, 0.282 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(32 ㎎, 0.235 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(54 ㎎, 0.382 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(61 ㎕, 0.564 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5일간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸(= 1 : 1)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표기 화합물(73 ㎎, 0.157 m㏖, 67%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00214
실시예 80: N-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]-β- 알라닌에틸에스테르
Figure 112007071892019-PCT00215
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(106 ㎎, 0.252 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 β-알라닌에틸에스테르염산염(46 ㎎, 0.302 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(34 ㎎, 0.252 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(58 ㎎, 0.302 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(66 ㎕, 0.604 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸(= 1 : 1)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(126 ㎎, 0.242 m㏖, 96%)을 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00216
실시예 81: N-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]-β-알라닌
Figure 112007071892019-PCT00217
N-[[5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-일]카르보닐]-β-알라닌에틸에스테르(120 ㎎, 0.231 m㏖)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 수용액에 수산화리튬 1수화물(12 ㎎, 0.277 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(0.3 ㎖) 및 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(102 ㎎, 0.207 m㏖, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00218
실시예 82: [2-[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸 피리딘-2-일]카르보닐]아미노]에틸] 카르바민산 tert -부틸
Figure 112007071892019-PCT00219
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(374 ㎎, 0.888 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에 (2-아미노에틸)카르바민산 tert-부틸(170 ㎕, 1.07 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(120 ㎎, 0.888 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(206 ㎎, 1.07 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(116 ㎕, 1.07 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸(= 1 : 1)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(491 ㎎, 0.871 m㏖, 98%)을 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00220
실시예 83: N-[2-( 아세틸아미노 )에틸]-5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 )설포닐] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00221
[2-[[[5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-일]카르보닐]아미노]에틸]카르바민산 tert-부틸(90 ㎎, 0.160 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에 트리플루오로초산(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 염화메틸렌 및 0.5 N 수산화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 무수초산(23 ㎕, 0.240 m㏖), 트리에틸아민(26 ㎕, 0.240 m㏖) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 20)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(79 ㎎, 0.156 m㏖, 98%)을 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00222
실시예 84: [2-[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노]에틸] 카르바민산메틸
Figure 112007071892019-PCT00223
실시예 82에서 얻어진 [2-[[[5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-일]카르보닐]아미노]에틸]카르바민산 tert-부틸(90 ㎎, 0.160 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에 트리플루오로초산(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에 서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 염화메틸렌 및 0.5 N 수산화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(5 ㎖)에 용해하고, 클로로포름산메틸(19 ㎕, 0.240 m㏖) 및 트리에틸아민(26 ㎕, 0.240 m㏖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 60% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(71 ㎎, 0.136 ㎚㏖, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00224
실시예 85: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(1- 히드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00225
실시예 15에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(744 ㎎, 1.84 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르용액(8 ㎖)에, 0℃에서 포름알데히드수용액(37%, 0.4 ㎖), 5% 수산화나트륨수용액(1.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산나트륨(80 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(524 ㎎, 1.16 m㏖, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00226
실시예 86: 초산[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )(4- 플루오로페닐설포닐)메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노] 메틸
Figure 112007071892019-PCT00227
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(200 ㎎, 0.44 m㏖)의 피리딘(2 ㎖)용액에 무수초산(2 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 초산에틸에 용해하고, 물로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로 마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(86 ㎎, 0.17 m㏖, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00228
실시예 87: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-( trans -4- 히드록시시클로헥실 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00229
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메 틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(114 ㎎, 0.271 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 trans-4-아미노시클로헥산올 염산염(49 ㎎, 0.325 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.271 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(62 ㎎, 0.325 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(71 ㎕, 0.650 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 40)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(129 ㎎, 0.249 m㏖, 92%)을 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00230
실시예 88: 1-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐] 아제티딘 -3-올
Figure 112007071892019-PCT00231
1-(디페닐메틸)아제티딘-3-올(230 ㎎, 0.961 m㏖)의 에탄올(10 ㎖)용액에 팔라듐탄소(50 ㎎)를 첨가하고, 수소분위기하 1.5시간 교반하였다. 반응현탁액을 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 염화메틸렌(10 ㎖)에 용해하고, 실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(113 ㎎, 0.268 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(36 ㎎, 0.268 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(62 ㎎, 0.322 m㏖) 및 4-메틸모르폴린(35 ㎕, 0.322 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 초산에틸을 첨가하여 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 40)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정 후, 여과하고 모아 표기 화합물(72 ㎎, 0.151 m㏖, 56%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00232
실시예 89: 4-[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]피페라진-2-온
Figure 112007071892019-PCT00233
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(114 ㎎, 0.271 m㏖)의 염화메틸렌(3 ㎖)용액에 피페라진-2-온(33 ㎎, 0.325 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(37 ㎎, 0.271 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(62 ㎎, 0.325 m㏖) 및 4-메틸 모르폴린(35 ㎕, 0.325 m㏖)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4일간 교반하여, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 30)의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(116 ㎎, 0.230 m㏖, 85%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00234
실시예 90: N-(2- 클로로에틸 )-5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00235
실시예 17에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(120 ㎎, 0.258 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에 염화티오닐(100 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 염화티오닐(100 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 ,여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 35% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(102 ㎎, 0.211 m㏖, 82%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00236
실시예 91: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 - 2-카 르복실 산=에틸
Figure 112007071892019-PCT00237
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(104 ㎎, 0.247 m㏖) 및 농염산(50 ㎕)의 에탄올용액을 21시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 30% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(90 ㎎, 0.200 m㏖, 81%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00238
실시예 92: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N,N,4- 트리메틸피리딘 -2- 카르보티오아미드
Figure 112007071892019-PCT00239
실시예 14에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-카르복사미드(168 ㎎, 0.375 m㏖) 및 로손시약(Lawesson's reagent)(167 ㎎, 0.413 m㏖)의 톨루엔(10 ㎖)용액을 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 40% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(119 ㎎, 0.256 m㏖, 68%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00240
Figure 112007071892019-PCT00241
실시예 93: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00242
실시예 34에서 얻어진 5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(163 ㎎, 0.40 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.027 ㎖, 0.44 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(60 ㎎, 0.44 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.048 ㎖, 0.44 m㏖), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(84 ㎎, 0.44 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 한 후, 반응혼합물을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(175 ㎎, 0.39 m㏖, 97%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00243
Figure 112007071892019-PCT00244
실시예 94: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00245
5-[[(4-플루오로페닐)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(173 ㎎, 0.38 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 실온에서 3-클로로과안식향산(204 ㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 추가로 3-클로로과안식향산(102 ㎎, 0.38 m㏖)을 첨가하고, 동일 온도에 서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하고, 유기층을 무기황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(126 ㎎, 0.26 m㏖, 68%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00246
Figure 112007071892019-PCT00247
실시예 95: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00248
실시예 20에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메 틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(483 ㎎, 1.24 m㏖)의 염화메틸렌(10 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.083 ㎖, 1.36 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(184 ㎎, 1.36 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.150 ㎖, 1.36 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(262 ㎎, 1.36 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(481 ㎎, 1.11 m㏖, 90%)을 무색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00249
실시예 96: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설피닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00250
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-N-(2-히드록시에틸)- 4-메틸피리딘-2-카르복사미드(478 ㎎, 1.11 m㏖)의 염화메틸렌(15 ㎖)용액에, 0℃에서 3-클로로과안식향산(293 ㎎, 1.11 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세정 후, 잔사를 감압 건조하여, 표기 화합물(238 ㎎, 0.53 m㏖, 48%)을 무색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00251
참고예 10: 디티오탄산 O-에틸 S-(3,5- 디플루오로페닐 )
Figure 112007071892019-PCT00252
3,5-디플루오로아닐린(7.11 g, 54.0 m㏖)을 메탄올(30 ㎖)에 용해하고, -10 ℃에서 1 규정 염산(150 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 동일 온도에서 아질산나트륨(4.54 g, 64.8 m㏖)과 물(30 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 디티오탄산 O-에틸칼륨(시판)(13.0 g, 81.0 m㏖)과 물(150 ㎖)의 수용액에 65℃에서 적하하였다. 반응혼합물을 100℃까지 승온, 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.86 g, 7.94 m㏖, 15%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00253
실시예 97: 2- 브로보 -5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3,5- 디플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4-메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00254
디티오탄산 O-에틸 S-(3,5-디플루오로페닐)(1.86 g, 7.94 m㏖)의 에탄올(20 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(20 ㎖)을 첨가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사와 참고예 2에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(2.64 g, 7.94 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 탄산칼륨(1.21 g, 8.73 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 30 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(2.35 g, 5.31 m㏖, 67%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00255
실시예 98: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3,5- 디플루오로페닐 ) 티오 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00256
2-브로보-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3,5-디플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘(2.35 g, 5.31 m㏖)의 톨루엔(60 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.54 M, 4.14 ㎖, 6.38 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.494 ㎖, 6.38 m㏖)을 첨가하였다. 적하 종료 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 동일 온도에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.36 g, 3.47 m㏖, 65%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00257
Figure 112007071892019-PCT00258
실시예 99: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00259
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3,5-디플루오로페닐)티오]메틸]-4-메틸피리딘-2-카브알데히드(1.36 g, 3.47 m㏖)의 포름산(40 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(4 ㎖)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 교반하였다. 추가로 실온에서 2시간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 염화메틸렌에 용해하여 0.1 규정 염산으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(1.39 g, 3.16 m㏖, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00260
실시예 100: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(3,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00261
5-[(2,5-디플루오로페닐)[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(105 ㎎, 0.24 m㏖)의 염화메틸렌(5 ㎖)용액에, 실온에서 2-아미노에탄올(0.016 ㎖, 0.26 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(36 ㎎, 0.26 m㏖), 4-메틸모르폴린(0.029 ㎖, 0.26 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(51 ㎎, 0.26 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(36 ㎎, 0.07 m㏖, 31%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00262
실시예 101: 5-[[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(1- 히드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00263
실시예 39에서 얻어진 5-[[(4-플루오로페닐)설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(150 ㎎, 0.34 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르용액(3 ㎖)에, 0℃에서 포름알데히드수용액(37%, 0.1 ㎖), 5% 수산화나트륨수용액(0.4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 탄산나트륨(20 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 농축 후, 잔사를 클로로 포름에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(93 ㎎, 0.20 m㏖, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00264
실시예 102: 2- 브로모 -4- 메틸 -5-[( 페닐티오 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘
Figure 112007071892019-PCT00265
참고예 4에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(1.80 g, 5.13 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 탄산칼륨(1.21 g, 8.73 m㏖), 벤젠티올(0.58 ㎖, 5.65 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 0℃에서 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하 고, 분액조작 후, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(2.05 g, 4.83 m㏖, 94%)을 백색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00266
실시예 103: 4- 메틸 -5-[( 페닐티오 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00267
2-브로모-4-메틸-5-[(페닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘(2.00 g, 4.40 m㏖)의 톨루엔(40 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -75℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.58 M, 3.3 ㎖, 5.28 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 1시간 교반한 후, 다시 -75℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.68 ㎖, 8.80 m㏖)를 첨가하였다. 적하 종료 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 동일 온도에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농 축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(1.03 g, 2.76 m㏖, 63%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00268
실시예 104: 4- 메틸 -5-[( 페닐설포닐 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00269
4-메틸-5-[(페닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카브알데히드(1.00 g, 2.68 m㏖)의 포름산(10 ㎖)용액에 31% 과산화수소수(3 ㎖)를 첨가하고, 0℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 초산에틸에 용해하고, 물, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(0.99 g, 2.36 m㏖, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00270
실시예 105: 4- 메틸 -5-[( 페닐설포닐 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00271
4-메틸-5-[(페닐설포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복실산(300 ㎎, 0.71 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(556 ㎎, 1.07 m㏖), 벤조트리아졸-1-올(144 ㎎, 1.07 m㏖), 염화암모늄(76 ㎎, 1.42 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.5 ㎖, 2.85 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(227 ㎎, 0.54 m㏖, 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00272
실시예 106: N-(1- 히드록시메틸 )-4- 메틸 -5-[( 페닐설포닐 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 )메틸]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00273
4-메틸-5-[(페닐설포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드(215 ㎎, 0.51 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르용액(6 ㎖)에, 0℃에서 포름알데히드수용액(37%, 0.2 ㎖), 5% 수산화나트륨수용액(0.8 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산나트륨(40 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(90 ㎎, 0.20 m㏖, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00274
실시예 107: N-아세틸-5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4-메틸피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00275
실시예 15에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(150 ㎎, 0.36 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)용액에, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 34 ㎎, 0.79 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 반응액에 0℃에서 무수초산(40 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 10 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르, n-헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(80 ㎎, 0.17 m㏖, 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00276
참고예 11: (4- 메톡시벤질옥시 )초산
Figure 112007071892019-PCT00277
4-메톡시벤질알코올(1.00 g, 7.24 m㏖)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에 0℃에서 수소화나트륨(695 ㎎, 17.4 m㏖), 브로모초산(1.00 g, 7.24 m㏖)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄: 메탄올 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르, n-헥산으로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(448 ㎎, 2.28 m㏖, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00278
Figure 112007071892019-PCT00279
실시예 108: (4- 메톡시벤질옥시 )초산[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 )설포닐] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노] 메틸
Figure 112007071892019-PCT00280
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(150 ㎎, 0.33 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)용액에(78 ㎎, 0.40 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(96 ㎎, 0.50 m㏖), 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(205 ㎎, 0.33 m㏖, 99%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00281
실시예 109: 히드록시초산[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노] 메틸
Figure 112007071892019-PCT00282
(4-메톡시벤질옥시)초산[[[5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-일]카르보닐]아미노]메틸(150 ㎎, 0.24 m㏖)의 디클로로메탄-물(1 : 1, 10 ㎖)혼합용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(65 ㎎, 0.29 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 디메틸에테르로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(26 ㎎, 0.05 m㏖, 21%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00283
실시예 110: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-( 디메틸아미노메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00284
실시예 15에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(150 ㎎, 0.33 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)용액에, 0℃에서 포름알데히드용액(37%, 54 ㎕), 디메틸아민 염산염(136 ㎎, 1.67 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사물을 디에틸에테르, 디클로로메탄으로 세정, 건조하여, 표기 화합물(99 ㎎, 0.21 m㏖, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00285
실시예 111: N-[[2-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 ) 에톡시 ] 메틸 ]-5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00286
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메 틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(113 ㎎, 0.251 m㏖) 및 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에탄올(136 ㎎, 0.453 m㏖)과 p-톨루엔설폰산 1수화물(10 ㎎)의 벤젠(5 ㎖)용액을 60℃ 가열하에 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 25% 초산에틸/헥산의 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(93 ㎎, 0.127 m㏖, 51%)을 비정질 물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00287
실시예 112: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-[(2- 히드록시에톡시 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00288
N-[[2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시]메틸]-5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(56 ㎎, 0.076 m㏖), 초산(5 ㎕, 0.091 m㏖)의 테트라히드로푸란(5 ㎖)용액에 플루오르화테트라부틸암모늄(1 M 테트라히드로푸란용액)(91 ㎕, 0.091 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 추가로 반응액에 초산(5 ㎕, 0.091 m㏖), 플루오르화테트라부틸암모늄(1 M 테트라히드로푸란용액)(91㎕, 0.091 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 추가로 반응액에 초산(5 ㎕, 0.091 m㏖), 플루오르화테트라부틸암모늄(1 M 테트라히드로푸란용액)(91 ㎕, 0.091 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 70% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 에테르를 첨가하고, 고체를 석출시킨 후, 에테르를 증류 제거하여, 표기 화합물(35 ㎎, 0.071 m㏖, 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00289
Figure 112007071892019-PCT00290
실시예 113: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸 -N-[(피리딘-3- 일메톡시 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00291
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(155 ㎎, 0.344 m㏖), 3-피리딘메탄올(40 ㎕, 0.413 m㏖), p-톨루엔설폰산 1수화물(98 ㎎, 0.516 m㏖)의 벤젠용액을 물을 증류 제거하면서 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염 수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 70% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표기 화합물(46 ㎎, 0.085 m㏖, 25%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00292
Figure 112007071892019-PCT00293
실시예 114: 2- 브로모 -4- 메틸 -5-[[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ](2,3,6-트리플루오로페닐) 메틸 ]피리딘
Figure 112007071892019-PCT00294
디티오탄산 O-에틸 S-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일](3.09 g, 11.6 m㏖) 의 에탄올(30 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 질소분위기하, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 세정한 후, 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해하고, 질소분위기하, 0℃에서 참고예 4에서 얻어진 2-브로모-5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(3.94 g, 11.2 m㏖), 이어서 탄산칼륨(1.71 g, 12.4 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 9 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(4.76 g, 9.65 m㏖, 86%)을 담황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00295
실시예 115: 4- 메틸 -5-[[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카브알데히드
Figure 112007071892019-PCT00296
2-브로모-4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘(4.76 g, 9.65 m㏖)의 톨루엔(100 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.58 M, 6.72 ㎖, 10.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드(0.897 ㎖, 11.6 m㏖)을 첨가하였다. 적하 종료 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 동일 온도에서 포화염화암모늄수용액을 첨가하였다. 반응혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 5 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(2.52 g, 5.70 m㏖, 59%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00297
실시예 116: 4- 메틸 -5-[[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복실산
Figure 112007071892019-PCT00298
4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카브알데히드(2.52 g, 5.70 m㏖)의 포름산(60 ㎖)용액에 0℃에서 31% 과산화수소수(6 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물에 물, 이어서 디클로로메탄을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화염화암모늄수용액, 이어서 10% 티오황산나트륨수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(2.19 g, 4.47 m㏖, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00299
실시예 117: 4- 메틸 -5-[[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00300
4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복실산(392 ㎎, 0.800 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 용액에 질소분위기하 실온에서 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(624 ㎎, 1.20 m㏖), 벤조트리아졸-1-올(162 ㎎, 1.20 m㏖), 염화암모늄(85.6 ㎎, 1.60 m㏖) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.557 ㎖, 3.20 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸에 용해하고, 1 규정 염산, 1 규정 수산화나트륨수용액, 포화염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸=1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정한 후, 여과하여 모아 표기 화합물(229 ㎎, 0.468 m㏖, 58%)을 백색 고체로서 얻었다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정한 후, 여과하여 모아 표기 화합물(66 ㎎, 0.135 m㏖, 17%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00301
실시예 118: N-(1- 히드록시메틸 )-4- 메틸 -5-[[[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00302
4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드(147 ㎎, 0.300 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(0.8 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 0.200 ㎖) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(0.200 ㎖)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마 토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(113 ㎎, 0.218 m㏖, 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00303
참고예 12: 2- 브로모 -5-[[[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 )메틸]-4- 메틸피리딘
Figure 112007071892019-PCT00304
참고예 3에서 얻어진 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페 닐)메탄올(51.3 g, 154 m㏖) 및 tert-부틸클로로(디페닐)실란(43.0 ㎖, 162 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(350 ㎖)용액에, 실온에서 이미다졸(22.1 g, 324 m㏖)을 첨가하고 실온에서 8일간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산 : 초산에틸 = 20 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(75.6 g, 133 m㏖, 86%)을 무색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00305
참고예 13: 5-[[[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00306
2-브로모-5-[[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘(75.6 g, 133 m㏖)의 톨루엔(1200 ㎖)용액에 아르곤분위기하, -78℃에 서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.60 M, 99.4 ㎖, 159 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 -50℃에서 30분간 교반한 후, 다시 -78℃까지 냉각하고, 이산화탄소를 불어넣었다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 반응혼합물을 0℃까지 승온하고, 물, 이어어서 1 규정 염산을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(1000 ㎖)에 용해하고, -5℃에서 클로로탄산이소부틸(25.3 ㎖, 195 m㏖), 이어서 트리에틸아민(36.2 ㎖, 260 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 7 규정 암모니아메탄올용액(100 ㎖, 700 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 초산에틸 및 물을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(50.0 g, 93.5 m㏖, 70%)을 담갈색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00307
참고예 14: 5-[히드록시(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미 드
Figure 112007071892019-PCT00308
5-[[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(50.0 g, 93.5 m㏖)의 테트라히드로푸란(500 ㎖)용액에 0℃에서 1 규정 플루오르화테트라부틸암모늄테트라히드로푸란용액(100 ㎖, 100 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 포화염화암모늄수용액을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 초산에틸 및 물을 첨가하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매, 이어서 디에틸에테르로 세정 후, 감압 하에서 건조하여, 표기 화합물(20.8 g, 70.2 m㏖, 75%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00309
참고예 15: 메탄설폰산[6- 카르바모일 -4- 메틸피리딘 -3-일](2,3,6- 트리플루오로페닐 )메틸
Figure 112007071892019-PCT00310
5-[히드록시(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(7.11 g, 24.0 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)용액에, 질소분위기하, 0℃에서 염화메탄설포닐(3.72 ㎖, 48.0 m㏖), 이어서 트리에틸아민(13.4 ㎖, 96.0 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 0℃에서 물 및 초산에틸을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 디클로로메탄 : 메탄올 = 49 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(4.71 g, 12.6 m㏖, 52%)을 담갈색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00311
Figure 112007071892019-PCT00312
실시예 119: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00313
참고예 15에서 얻은 메탄설폰산[6-카르바모일-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸(187 ㎎, 0.500 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 4-클로로벤젠티올(72.2 ㎎, 0.500 m㏖), 이어서 탄산칼륨(82.9 ㎎, 0.600 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(318 ㎎, 1.20 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(190 ㎎, 0.418 m㏖, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00314
Figure 112007071892019-PCT00315
실시예 120: 5-[[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00316
5-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(190 ㎎, 0.418 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(4 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 94.2 ㎕) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(21.0 ㎕)을 첨가하여 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정한 후, 유기층에 1 규정 염산을 첨가하여 1시간 교반하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(113 ㎎, 0.233 m㏖, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00317
Figure 112007071892019-PCT00318
실시예 121: 5-[[(3,4- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00319
참고예 15에서 얻은 메탄설폰산[6-카르바모일-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸(262 ㎎, 0.700 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 3,4-디플루오로벤젠티올(80.6 ㎕, 0.700 m㏖), 이어서 탄산칼륨(116 ㎎, 0.840 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물에 초 산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(7 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(446 ㎎, 1.68 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 2-프로판올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(213 ㎎, 0.467 m㏖, 67%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00320
Figure 112007071892019-PCT00321
실시예 122: 5-[[(3,4- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(히 드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00322
5-[[(3,4-디플루오로페닐)설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(160 ㎎, 0.350 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(3 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 78.9 ㎕) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(17.5 ㎕)을 첨가하여 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정한 후, 유기층에 1 규정 염산을 첨가하여 1시간 교반하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(100 ㎎, 0.206 m㏖, 59%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00323
Figure 112007071892019-PCT00324
실시예 123: 4- 메틸 -5-[[[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00325
참고예 15에서 얻은 메탄설폰산[6-카르바모일-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸(262 ㎎, 0.700 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(7 ㎖)용액에 질소분위기하, 0℃에서 4-(트리플루오로메톡시)벤젠티올(136 ㎎, 0.700 m㏖), 이어서 탄산칼륨(116 ㎎, 0.840 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(7 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(446 ㎎, 1.68 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분 획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(244 ㎎, 0.484 m㏖, 69%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00326
Figure 112007071892019-PCT00327
실시예 124: N-( 히드록시메틸 )-4- 메틸 -5-[[[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 설포닐 ](2,3,6-트 리플루 오로페닐) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00328
4-메틸-5-[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드(177 ㎎, 0.350 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(3 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 78.9 ㎕) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(17.5 ㎕)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정한 후, 유기층에 1 규정 염산을 첨가하여 1시간 교반하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸 및 디에틸에테르의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(59.4 ㎎, 0.111 m㏖, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00329
Figure 112007071892019-PCT00330
참고예 16: 디티오탄산 S-( 벤조푸란 -6-일)O-에틸
Figure 112007071892019-PCT00331
벤조푸란-6-일아민(574 ㎎, 4.31 m㏖)의 메탄올(2 ㎖)용액에, 0℃에서 1 규정 염산(10 ㎖), 이어서 아질산나트륨(362 ㎎, 5.17 m㏖)과 물(2 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 65℃로 가온한 O-에틸디티오탄산칼륨(1.38 g, 8.62 m㏖)과 물(2 ㎖)의 수용액에 첨가하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하여 생성물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하였다. 헥산 : 초산에틸 = 50 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(351 ㎎, 1.47 m㏖, 34%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00332
실시예 125: 5-[(1- 벤조푸란 -6- 일티오 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00333
참고예 16에서 얻은 디티오탄산 S-(벤조푸란-6-일)O-에틸(145 ㎎, 0.604 m㏖)을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 1 규정 수산화나트륨수용액(3 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 1 규정 수산화나트륨수용액(4 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 세정하였다. 수층을 1 규정 염 산으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 아르곤분위기하, 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)를 첨가하고, 0℃에서, 참고예 15에서 얻어진 메탄설폰산[6-카르바모일-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸(271 ㎎, 0.725 m㏖), 이어서 탄산칼륨(100 ㎎, 0.725 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각 후, 초산에틸 및 물을 순차 첨가하였다. 유기층을 분리 후, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(226 ㎎, 0.528 m㏖, 87%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00334
실시예 126: 5-[(1- 벤조푸란 -6- 일설포닐 )(2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00335
5-[(1-벤조푸란-6-일티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(93.0 ㎎, 0.217 m㏖)의 초산에틸(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)용액에 30% 과산화수소수(2.5 ㎖) 및 칠몰리브덴산육암모늄사수화물(10 ㎎, 0.00809 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응혼합물에 칠몰리브덴산육암모늄사수화물(10 ㎎, 0.00809 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 추가로, 반응혼합물에 30% 과산화수소수(1.0 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 유기용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출하고, 물, 티오황산나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 2: 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물(35.8 ㎎, 0.0778 m㏖, 36%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00336
Figure 112007071892019-PCT00337
실시예 127: 5-[(1- 벤조푸란 -6- 일설포닐 )-2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-( 히드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00338
5-[(1-벤조푸란-6-일설포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(210 ㎎, 0.457 m㏖)의 1,2-디메톡시에탄용액(5 ㎖)에 포름알데히드수용액(37%, 0.111 ㎖) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(0.023 ㎖)을 첨가하고, 실온에 서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 포름알데히드수용액(37%, 0.111 ㎖), 및 1 규정 수산화나트륨수용액(0.023 ㎖)을 추가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 추가로 포름알데히드수용액(37%, 0.111 ㎖)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출한 후, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 2: 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여 표기 화합물(138 ㎎, 0.273 m㏖, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00339
Figure 112007071892019-PCT00340
실시예 128: 4- 메틸 -5-[[[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페 닐 ) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00341
참고예 15에서 얻어진 메탄설폰산[6-(아미노카르보닐)-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸(262 ㎎, 0.700 m㏖) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠티올(129 ㎎, 0.700 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)용액에, 질소분위기하, 0℃에서 탄산칼륨(116 ㎎, 0.840 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 3-클로로과안식향산(465 ㎎, 1.75 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응혼합물을 1 규정 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 디클로로메탄 : 메탄올 = 99 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(260 ㎎, 0.532 m㏖, 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00342
Figure 112007071892019-PCT00343
실시예 129: N-( 히드록시메틸 )-4- 메틸 -5-[[[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 설포닐 ](2,3,6-트 리플루 오로페닐) 메틸 ]피리딘-2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00344
4-메틸-5-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드(171 ㎎, 0.350 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(5 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 78.9 ㎕) 및 수산화나트륨수용액(17.5 ㎕)을 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정한 후, 유기층에 1 규정 염산을 첨가하여 1시간 교반하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 2-프로판올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(139 ㎎, 0.268 m㏖, 77%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00345
Figure 112007071892019-PCT00346
실시예 130: [[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노] 메톡시 ]초산에틸
Figure 112007071892019-PCT00347
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(421 ㎎, 0.935 m㏖), 히드록시초산에틸(106 ㎕, 1.12 m㏖), p-톨루엔설폰산 1수화물(18 ㎎, 0.094 m㏖)의 벤젠(10 ㎖)용액을 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 35% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(175 ㎎, 0.326 m㏖, 35%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00348
Figure 112007071892019-PCT00349
실시예 131: [[[[5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2-일]카르보닐]아미노] 메톡시 ]초산
Figure 112007071892019-PCT00350
[[[[5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-일]카르보닐]아미노]메톡시]초산에틸(167 ㎎, 0.311 m㏖)의 테트라히드로푸란(6 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 수용액의 혼합용액에 수산화리튬 1수화물(16 ㎎, 0.373 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산(0.5 ㎖), 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 메탄올 : 염화메틸렌(= 1 : 10)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 초산에틸-헥산의 혼합용액을 첨가한 후, 여과하여 모아, 백색 분말상의 표기 화합물(38 ㎎, 0.075 m㏖, 24%)을 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00351
Figure 112007071892019-PCT00352
실시예 132: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )[(4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ] 메틸 ]-N-( 메르캅토메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00353
실시예 85에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(170 ㎎, 0.377 m㏖) 및 로손시약(76 ㎎, 0.377 m㏖)의 톨루엔(5 ㎖)용액을 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 플래시 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하여, 30% 초산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에탄올로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(71 ㎎, 0.152 m㏖, 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00354
실시예 133: 5-[(2,5- 디플루오로페닐 )((4- 플루오로페닐 ) 설포닐 ) 메틸 ]-N-( 히드록시 메틸 )-N,4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00355
실시예 12에서 얻어진 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산(405 ㎎, 0.961 m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸(130 ㎎, 0.961 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(277 ㎎, 1.44 m㏖), 트리에틸아민(158 ㎕, 1.44 m㏖), 무수 황산나트륨의 테트라히드로푸란(5 ㎖)용액에 메틸아민(2 M 테트라히드로푸란용액: 1.4 ㎖)과 37% 포르말린수용액(467 ㎎, 5.76 m㏖)을 실온에서 90분간 교반한 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 90분간 교반한 후, 실리카겔을 사용해서 여과하고, 초산에틸로 용출 후, 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피 처리하고, 헥산 : 초산에틸(= 1 : 2)의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 고체(73 ㎎)를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산 : 초산에틸(= 1 : 2)로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(39 ㎎, 0.084 m㏖, 8.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00356
참고예 17: 5- 브로모 -2-( 디플루오로메틸 )피리딘
Figure 112007071892019-PCT00357
5-브로모피리딘-2-카브알데히드(372 ㎎, 2.00 m㏖)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 질소분위기하, 0℃에서 삼플루오르화비스(2-메톡시에틸)아미노황(0.553 ㎖, 3.00 m㏖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 추가로, 물 및 디클로로메탄을 첨가하고 유기층을 취하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 49 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(301 ㎎, 1.45 m㏖, 72%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00358
참고예 18: [6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일] 카르바민산 tert -부틸
Figure 112007071892019-PCT00359
5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘(250 ㎎, 1.20 m㏖)의 디에틸에테르(10 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.60 M, 0.825 ㎖, 1.32 m㏖)을 첨가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 이산화탄소를 도입하였다. 반응온도를 0℃까지 승온한 후, 반응혼합물에 물, 이어서 1 규정 수산화나트륨수용액(5 ㎖)을 첨가하고 분액조작을 행하였다. 유기층을 1 규정 수산화나트륨수용액(15 ㎖)으로 2회 추출한 후, 얻어진 수층을 합쳐 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 갈색 고체(148 ㎎)를 얻었다. 얻어진 고체(145 ㎎)를 2-메틸-2-프로판올(4 ㎖) 및 톨루엔(4 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 질소분위기하, 실온에서 트리에틸아민(0.233 ㎖, 1.68 m㏖), 이어서 디페닐인산아지드(0.269 ㎖, 1.26 m㏖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 18시간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산 : 초산에틸 = 9 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합 물(82.4 ㎎, 0.337 m㏖, 29%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00360
참고예 19: 6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-아민
Figure 112007071892019-PCT00361
[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바민산 tert-부틸(1.11 g, 4.54 m㏖)의 디클로로메탄(8 ㎖)용액에, 실온에서 트리플루오로초산(8 ㎖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 동일 온도에서 5시간 교반한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 디클로로메탄 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 취해, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하고, 헥산 : 초산에틸 = 2 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(540 ㎎, 3.75 m㏖, 82%)을 담녹색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00362
참고예 20: 디티오탄산 S-[6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일]O-에틸
Figure 112007071892019-PCT00363
6-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민(305 ㎎, 2.12 m㏖)을 메탄올(4 ㎖)에 용해하고, -5℃에서 1 규정 염산(4 ㎖)을 첨가하고, 이어서 아질산나트륨(222 ㎎, 3.17 m㏖)과 물(2 ㎖)의 수용액을 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응혼합물을 디티오탄산 O-에틸칼륨(678 ㎎, 4.23 m㏖)과 물(4 ㎖)의 수용액에 60℃에서 적하한 후, 반응온도를 80℃까지 승온하여 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층실리카겔크로마토그래피(전개용매: 헥산 : 초산에틸 = 19 : 1)로 정제하여, 표기 화합물(156 ㎎, 0.626 m㏖, 30%)을 황색 유상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00364
실시예 134: 5-[[[6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일] 티오 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 )메틸]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00365
디티오탄산 S-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]O-에틸(206 ㎎, 0.826 m㏖)의 에탄올(3 ㎖)용액에 1 규정 수산화나트륨수용액(3 ㎖)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 분액조작을 행하였다. 얻어진 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다.
참고예 14에서 얻은 5-[히드록시(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(355 ㎎, 1.20 m㏖)의 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)용액에, 질소분위기하, 실온에서 염화메탄설포닐(0.186 ㎖, 2.40 m㏖), 이어서 트리에틸아민(0.502 ㎖, 3.60 m㏖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸, 물, 이어서 포화염화암모늄수용액을 첨가하여 분액조작을 행하였다. 얻어진 유기층 을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)에 용해하고, 먼저 얻은 티올 및 탄산칼륨(199 ㎎, 1.44 m㏖)을 첨가하여, 질소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(133 ㎎, 0.303 m㏖, 37%)을 담갈색 거품상물질로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00366
실시예 135: 5-[[[6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00367
5-[[[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(132 ㎎, 0.300 m㏖)를 초산에틸(3 ㎖)에 용해하고, 메탄올(2 ㎖), 31% 과산화수소수(3 ㎖) 및 칠몰리브덴산육암모늄사수화물(37.1 ㎎, 0.030 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸, 물, 이어서 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 10% 티오황산나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물(118 ㎎, 0.250 m㏖, 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00368
실시예 136: 5-[[[6-( 디플루오로메틸 )피리딘-3-일] 설포닐 ](2,3,6- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ]-N-(1- 히드록시메틸 )-4- 메틸피리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112007071892019-PCT00369
5-[[[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드(90.0 ㎎, 0.191 m㏖)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(2 ㎖)용액에, 실온에서 포름알데히드수용액(37%, 43.0 ㎕, 0.573 m㏖) 및 1 규정 수산화나트륨수용액(9.5 ㎕)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄수용액으로 세정한 후, 유기층에 1 규정 염산(5 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 분액조작 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 처리하여, 헥산 : 초산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 2-프로판올 및 헥산의 혼합용매로 세정 후, 여과하여 모아 표기 화합물(77.0 ㎎, 0.154 m㏖, 80%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007071892019-PCT00370
(시험예 1) β아밀로이드 단백의 생산·분비를 저해하는 물질을 동정(同定)하기 위한 세포를 사용한 스크리닝계
화합물의 β아밀로이드 단백 생성 저해활성은, 인간 신경교종 세포(human glioma cell)(H4 세포)에 인간 야생형 β아밀로이드 단백 전구체 단백 유전자인 APP751 유전자를 도입한 E35 세포를 사용하여, 배양액 중으로 분비되는 β아밀로이드 단백(Aβ)의 양을 샌드위치형의 효소결합 면역흡착(ELISA)법으로 정량하는 것에 의해 측정하였다.
즉, 96 웰 플레이트에 파종한 E35 세포를 비활성화한 10% 소태아 혈청을 포함하는 둘베코 개변 이글배지를 배지로 사용하여, 5%의 이산화탄소로 평형하게 유지된 37℃의 인규베이터 내에서 배양하였다. 파종으로부터 24시간 후에 DMSO 용액에 용해한 피검화합물을 첨가하였다. 피검화합물의 DMSO 용액은, 배양액 속의 DMSO 농도가 0.05%가 되도록, 종농도의 2000배의 농도로 조제하였다. 추가로 24시간 배양 후, 배양 상청을 회수하고, 이것을 Aβ에 대한 단일클론 항체 25-1을 고상화한 96 웰 ELISA용 플레이트에 첨가하여, 4℃에서 16-20시간 배양하였다. 플레이트를 인산완충액(pH 7.4)으로 세정한 후, 비오틴 표지한, Aβ에 대한 단일클론 항체 MA32-40을 첨가하고, 4℃에서 2시간 정치하였다. 플레이트를 다시 인산완충액으로 세정한 후, 알칼리 포스파타아제를 결합한 스트렙토아비딘을 첨가하고, 비오틴에 스트렙토아비딘을 결합시킨 후, 인산완충액으로 플레이트를 세정하였다. 여기에 블루 포스(Blue Phos: KPL사)를 첨가하고, 적당한 시간 배양한 후, 산으로 반응을 정지하고, 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 별도 작성한 검량선으로부터 배양 상청에 포함되는 Aβ량을 구하여, 화합물 비첨가의 대조 세포와 비교하여 Aβ의 생산이 50% 저해되는 농도(EC50값)를 산출하였다. 또한, ELISA에서 사용한 25-1 항체 및 MA32-40 항체는, 각각 Aβ25-35 및 Aβ1-8을 항원으로 정법에 따라서 제작·선출한, 각각의 항원을 특이적으로 인식하는 하이브리도마 세포 클론주 유래의 마우스 단일클론 항체이다.
세포 독성 발현 농도는 이하의 시험에 의해 구하였다. H4 세포를 96 웰 플레이트 상에서 세미컨플루언트가 될 때까지 배양하고, 여기에 피검화합물을 첨가하여 추가로 배양을 계속하였다. 72시간 후에 알라마 블루(Alamar Blue; 바이오소스(BIOSOURCE)사)를 사용하여 발색시키고, 색소 농도를 측정하는 것에 의해 생세포수를 구하였다. 생세포수가 화합물을 첨가하지 않은 대조 세포의 80% 이하가 되는 농도를 세포 독성 발현 농도로 하였다. EC50에 대해 세포 독성 발현 농도가 괴리되어 있는 화합물을 β아밀로이드 단백의 생산을 저해하는 활성이 있는 화합물로 판정하였다.
본 발명의 화합물(1)을 상기 어세이방법에 의해 평가한 결과를 표 1에 나타낸다. EC50이 5 nM 이하의 경우 ++++, 5~50 nM의 경우 +++, 50~500 nM의 경우 ++, 500 nM~5 μM의 경우 +라고 표기하였다.
β아밀로이드 단백의 분비 억제활성을 가지는 것이 알려져 있는 대조화합물 LY((N)-((S)-2-히드록시-3-메틸-부티릴)-1-(L-알라니닐)-(S)-1-아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-3-벤조아제핀-2-온)는, 본 명세서에서 인용한 특허문헌 3~5에 기재된 방법으로 합성하였다.
Figure 112007071892019-PCT00371
(시험예 2) 인비보(in vivo)에 있어서의 β아밀로이드 단백 생성 저해작용 및 면역 억제작용 평가
(실험방법)
화합물(1)의 일례로서, 실시예 22, 실시예 85, 실시예 101, 실시예 106, 실시예 118에 기재된 화합물(각각, 상기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 및 1-5로 표시되는 화합물. 이하, 각각 화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) 및 (1-5)로 표기한다.) 또는 대조화합물 LY를 0.5% 메틸셀룰로오스수용액에 현탁하고, 웅성 SD 랫트(약 5주령)에 1회 경구 투여하였다. 용매 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스수용액만을 투여하였다. 투여 3시간 후에 뇌를 적출하고, 대뇌를 채취하였다. 대뇌를 42% 포름산수용액으로 호모게나이즈(homogenize)하고, 100,000 × g으로 60분간 원심하였다. 얻어진 상청을 1 M Tris로 중화하고, 이들 샘플 중의 Aβ 농도를 시험예 1에 기재한 샌드위치 ELISA법을 사용하여 측정하였다. 또한, 화합물 (1-1)~(1-5) 또는 대조화합물 LY를 7일간 경구 반복투여한 웅성 SD 랫트의 병리조직학적 및 혈청학적인 검사를 행하는 것에 의해, 이들 화합물의 면역 억제작용을 평가하였다.
(결과)
화합물(1-1), (1-2), (1-3), (1-4) 및 (1-5)에 대해서, 통계학적으로 유의한 뇌 내 Aβ량의 저하를 나타내는 용량과 면역 억제작용을 나타내는 용량 사이에 충분한 괴리가 인정되었다. 한편, 대조화합물 LY에 대해서는, 약효용량과 독성을 나타내는 용량 사이에 충분한 차이는 인정되지 않았다.

Claims (37)

  1. 화학식 1
    [화학식 1]
    Figure 112007071892019-PCT00372
    [화학식 중, Ar1은 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고;
    Ar2는 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기를 나타내며;
    X는 -S-, -SO-, 또는 -SO2-를 나타내고;
    Y는 수소원자, -NR1R2(식 중, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 포스포노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기를 나타내거나, 또 는 R1과 R2는 이들이 결합하는 질소원자와 함께 포화 복소환기를 형성하고, 추가로 해당 포화 복소환기가 치환기를 가지고 있어도 되는 것을 나타낸다.), 또는 -OR1'(식 중, R1'는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)를 나타내고;
    Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내며;
    R3는 수소원자, 저급 알킬기, 또는 할로겐원자를 나타낸다.]로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기 또는 2,3,6-트리플루오로페닐기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기가 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 4-플루오로-3-메틸페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 또는 3,5-디플루오로페닐기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 복소환기가 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 또는 벤조푸란-6-일기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -NR1R2(식 중, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 알콕시카르보닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 포스포노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기를 나타내거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합하는 질소원자와 함께 형성되고, 추가로 치환기를 갖거나 갖지 않는 4~7원의 포화 복소환기인 것을 나타낸다.)인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 4-히드록시시클로헥실기, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸기, 아세톡시메틸기, 메틸티오프로필기, 메틸설피닐프로필기, 메틸설포닐프로필기, 메틸카르보닐아미노에틸기, 메톡시카르보닐아미노에틸기, tert-부톡시카르보닐아미노에틸기, 2-클로로에틸기, 히드록시아세톡시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 카르복시메톡시메틸기, 에톡시카르보닐메톡시메틸기, 메르캅토메틸기, 2-히드록시에톡시메틸기, (피리딘-3-일메톡시)메틸기, 아세틸기, 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 디메틸아미노메틸기, 또는 메톡시기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  12. 제7항에 있어서, R1과 R2가 이들이 결합하는 질소원자와 함께 형성하는 포화 복소환이며, 해당 포화 복소환은 추가로 치환기를 갖거나 갖지 않는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  13. 제12항에 있어서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 4~7원의 포화 복소환기가 4-히드록시피페리딘-1-일기, 3-옥소피페라진-1-일기, 또는 모르폴린-4-일기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -OR1'(식 중, R1'는 수소원자 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다.)인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용해화물.
  15. 제14항에 있어서, R1'가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소원자인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  18. 제1항에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO-이고, Y가 디메틸아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  19. 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설피닐]메틸]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-카르복사미드, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  20. 제1항에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기 또는 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 페닐기, 4-플루오로페닐기, 또는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기 또는 아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  21. 제20항에 있어서, Ar1이 2,5-디플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  22. 5-[(2,5-디플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설포닐]메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  23. 제20항에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 4-플루오로페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  24. 5-[[(4-플루오로페닐)설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(1-히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  25. 제20항에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 페닐기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  26. N-(1-히드록시메틸)-4-메틸-5-[(페닐설포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  27. 제20항에 있어서, Ar1이 2,3,6-트리플루오로페닐기이고, Ar2가 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기이며, X가 -SO2-이고, Y가 (히드록시메틸)아미노기이며, Z가 산소원자이고, R3가 메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  28. N-(1-히드록시메틸)-4-메틸-5-[[[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  30. 제29항에 있어서, β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제인 의약.
  31. 제30항에 있어서, β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 의약.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 의약 조성물.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 의약 제조를 위한 사용.
  34. 제33항에 있어서, 의약이 β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제인 사용.
  35. 제34항에 있어서, β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 사용.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환의 처치방법.
  37. 제36항에 있어서, β아밀로이드 단백의 생산 및/또는 분비 이상에 기인하는 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 처치방법.
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