JP2003521443A - ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法

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JP2003521443A
JP2003521443A JP2000555890A JP2000555890A JP2003521443A JP 2003521443 A JP2003521443 A JP 2003521443A JP 2000555890 A JP2000555890 A JP 2000555890A JP 2000555890 A JP2000555890 A JP 2000555890A JP 2003521443 A JP2003521443 A JP 2003521443A
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モルツエン・エイネル・クヌート
ミケルセン・イワン
クローグ−イェンセン・クリスティアン
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で表わされる置換された４，５，６及び７−インドール又はインドリン誘導体｛式中、Ａは式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）（式中、Ｘ，Ｕ、Ｙ，Ｒ3 〜Ｒ12、Ｚ，Ｗ，ｎ及びｍは上記に定義した通りである。）である。｝に関する。この化合物は有効なセロトニン再取り込み阻害剤であり、そして５−ＨＴ1Aレセプター拮抗活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有効なセロトニン再取り込み吸収阻害剤である新規４，５，６及び
７−インドール及びインドリン誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調製物
及びこれらをセロトニン再取り込みの阻害に応答する障害又は疾病の治療に使用
する方法に関する。本発明の化合物は更に5-HT1Aレセプターで拮抗活性を有し、
うつ病の治療に特に有効であるとみなされている。
【０００２】 背景 選択的セロトニン（又は5-HT) 再取り込み阻害剤(SSRI's)、たとえばフルオキ
セチン(fluoxetine)、パロキセチン(paroxetine)、セルトラリン、フルボキサミ
ン及びシタロプラムは、うつ病の治療に於いて大きな前進を象徴している。とい
うのはこれらは第一世代の抗うつ剤（三環状化合物及び非選択性ＭＡＯ阻害剤）
に比べて少ない数の及び軽い副作用を有するからである。第一世代の抗うつ剤に
関連する副作用のせいで、何人かの患者に治療を打ち切らせている。
【０００３】 ＳＳＲＩ's及び現在入手できる他のすべての抗うつ剤は、数週間の治療で治療
効果を生じなければならないという重大な欠点を招く。作用の遅い開始は、特に
重いうつ病及び自殺願望(suicide potential) の患者の治療にとって重要な問題
である。更に患者３人のうち１人はSSRI'sに応答しない。
【０００４】 ラットでの電気生理学的実験で、SSRIs の急性投与はげっし類の脳中の背面縫
線核の5-HTニューロンへの攻撃を減少させることが分かっている。ところがSSRI
s を用いる持続的治療は5-HTニューロンの攻撃活性（firing activity)の正常化
を導く(Arborelius, L. 等, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995,35
2,157;Gartside, S.E.等, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. 等
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342) 。
【０００５】 更に、5-HTニューロンの攻撃活性の回復は、体細胞原性5-HT1A自己レセプター
の脱感作に結びついていることが分かっている(Le Poul, E.等, Naunyn-Schmied
eberg's ArchPnarmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. 等, Eur. J. Pharma
col. 1994,260, 243). SSRI’s とフィードバックメカニズムを伝達する5-HT1Aレセプターの迅速な脱
感作又は阻害を生じる剤との同時投与は、抗うつ作用の迅速な開始を導くと考え
られてきた (Artigas, F. 等, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J.,
等, Drug News Perspec. 1996, 9, 270). セロトニン再取り込み及び5-HT1Aレセプターアンタゴニストを阻害する化合物
の組合せ投与の効果はいくつかの研究で評価されている (Innis, R.B. 等, Eur.
J. Pharmacol., 1987, 143,第 195-204頁及び Gartside, S.E., Br. J. Pharma
col.1995, 115,第1064-1070 頁, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994,
15,220)。これらの研究から、5-HT1Aレセプターアゴニストはセロトニン再取り
込み阻害剤の急性投与によって引き起される攻撃の減少を阻害することが分った
。
【０００６】 更に、ピンドロール（よく知られた5-HT1Aレセプターとβ- アドレノセプター
アンタゴニスト）とSSRI'sの組合せによる治療は、臨床試験で評価されている。
患者の気分の著しい改善は、１週間以内に報告された。また、ピンドロールとSS
RIの組合せ投与によって、現在入手できる抗うつ剤を用いる治療に応答しない患
者に良好な効果を示すことが分った (Artigas F.等, Arch. Gen. Psychiatry,
1994, 51, p 248-251 及び Blier, P.等, J. Clin. Psychopharmacol. 1995,
15, 第217-222 頁) 。
【０００７】 うつ病の治療のために5-HT1Aアンタゴニストとセロトニン再取り込み阻害剤の
組合せを使用することに及ぶいくつかの特許出願が提出されている（ヨーロッパ
特許公開(EP-A2) 第687472号及び第714663号公報参照) 。
【０００８】 ドイツ特許出願( ＤＥ) 第４４１４１１３号明細書に、一般式
【０００９】
【化１３】 （式中、ｎは２〜６であり、その他の置換基は上記特許出願明細書で定義されて
いる通りである。） で表わされる、特定の4-（インドール-3- イル）-1- （インドール-3- イル- ア
ルキレン）- ピペリジンが開示されている。ここに記載された化合物はセロトニ
ン作動活性及びセロトニン拮抗活性を有し、そして線状中でのＤＯＰＡ−蓄積及
び縫線（Ｎ．Ｒａｐｈｅ）中での５−ＨＴＰ蓄積に影響を及ぼすことが請求され
ている。しかしこの特許明細書に、生物学的データは開示されていない。
【００１０】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９４／２１６２６号明細書には、一般式
【００１１】
【化１４】 〔式中、Ｒ2 はヘテロアリールであり、その他の置換基は上記特許出願明細書で
定義されている通りである。） で表わされる化合物が記載されている。本発明の化合物に構造上類似している化
合物（Ｒ2 は５−インドリルである。）が、この特許明細書で特に挙げられてい
る。しかし何らのデータも開示されていない。この特許明細書に、この化合物が
クロナール細胞系でヒトドパミンＤ4 レセプターサブタイプからの3 Ｈスピペロ
ンの置換に関するテストで１．５μＭより少ないＫj 値を生じるということが言
及されているにすぎない。国際特許出願公開（ＷＯ）第９４／２１６２７号及び
第９４／２１６３０号明細書に記載された発明は、ヒトドパミンＤ4 レセプター
に親和性を有する類似の化合物に関する。
【００１２】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９５／３３７２１号明細書に記載された発明は、
一般式
【００１３】
【化１５】 （式中Ｘ及びＹのうちの１つはＣＨ2 であり、もう一つはＣＨ2 、Ｏ又はＳであ
り、Ａｒはアリール又はヘテロアリール、たとえば1-,2- 又は3-インドリルであ
り、そしてその他の置換基は上記特許出願明細書で定義されている通りである。
）で表わされる1-（インダンメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、ジヒドロ
ベンゾチオフェニルメチル）- ピペリジン、- テトラヒドロ- ピリジン又は- ピ
ペラジン誘導体に関する。これらの化合物は中枢５−ＨＴレセプター、特に５−
ＨＴ1A及び５−ＨＴ2Aレセプターと相互に影響しあう。これらの化合物のうちの
いくつかは、５−ＨＴ再取り込み阻害効果があるといわれている。 発明の目的 本発明の目的は、有効なセロトニン再取り込み阻害活性及び5-HT1Aレセプター
で拮抗性質を有する化合物を提供することにある。この様な化合物は、情動障害
、たとえばうつ病の治療のために、迅速に作用を開始する薬剤として有効である
。
【００１４】 本発明の他の目的は、上記化合物を有効成分として含有する薬学的調製物を提
供することにある。
【００１５】 発明の要旨 本発明は特に次の要件の単独又は組合せから成る： 式（Ｉ）
【００１６】
【化１６】 ｛式中、 ＷはＮ、Ｃ、ＣＨ又はＣＯＨであり、点線は任意の結合を示し、 Ａは式（ＩＩＡ）
【００１７】
【化１７】 ［式中、ＸはＣＲ1A、ＣＨＲ1A、Ｎ、ＮＲ1B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ1A はＲ3 〜Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ1BはＲ10に 関して以下に定義される通りであり、 ＹはＣＲ2A、ＣＨＲ2A、Ｎ、ＮＲ2B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ2AはＲ3 〜 Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ2BはＲ10に関して以下 に定義される通りであり、 点線は任意の結合を示し、 但しＸ及びＹは同時にＯ又はＳではない。］ で表わされる残基であるか、又は Ａは式（ＩＩＢ）
【００１８】
【化１８】 ［式中、ＸはＣＲ1A、ＣＨＲ1A、Ｎ、ＮＲ1B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ1A はＲ3 〜Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ1BはＲ10に関 して以下に定義される通りであり、 ＵはＣ，ＣＨ、又はＮであり、そして 点線は任意の結合を示す。］ で表わされる残基であるか、又は Ａは式（ＩＩＣ）
【００１９】
【化１９】 ［式中、ＵはＣ，ＣＨ、又はＮであり、 ＹはＣＲ2A、ＣＨＲ2A、Ｎ、ＮＲ2B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ2AはＲ3 〜 Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ2BはＲ10に関して以下 に定義される通りであり、 点線は任意の結合を示す。］ で表わされる残基であり、 ｎは０，１，２，３，４，又は５であり、ｍは０，１，２，３，４，又は５で あり、 ＺはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2 であり、但しｎが０である場合、 ＺはＣＨ2 であり、 Ｒ3 −Ｒ9 及びＲ11−Ｒ12は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1- 6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒ ドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ 3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、フェニルカルボニ ル、ハロゲン置換されたフェニルカルボニル、トリフルオルメチル、トリフ ルオルメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、アリール及び ヘテロアリールより成る群から選ばれるか及び（又は）、 Ｒ3 −Ｒ9 から選ばれた２個の隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を形 成してよいか、及び（又は） ２個の隣接基Ｒ7 −Ｒ9 は一緒になって、メチル基１個又はそれ以上で置換さ れていてよいシクロペンチル環又はシクロヘキシル環基を形成してよいか、 及び（又は） Ｒ3 −Ｒ9 のうちの１個は選択的に基−ＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ13はＲ10に関し て以下に定義される通りであり、Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル −Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール −Ｃ1-6 アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6 アルキルである。）であり、 Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 シルロアル（キ／ケニ ）ル、Ｃ3-8 シルロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル 、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6 アルキル、ヘテロアリール −Ｃ1-6 アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、トリ フルオルメチルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホ ニルであり、 Ｒ15ＶＣＯ−（式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ15はＣ1-6 アル（キ／ケニ／ キニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール又はヘテロアリールであ る。）であるか、又は 基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ−又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ−（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して 水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、ヘ テロアリール又はアリールから選択されるか、又はＲ16及びＲ17はこれらが 結合するＮ−原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ ル又はペルヒドロアゼピンを形成する。）である。｝ で表わされる置換された４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体又
はその酸付加塩。
【００２０】 詳細な実施態様において、本発明の化合物は、Ａが以下に表わされる式
【００２１】
【化２０】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線は上記に定義した通りである。） の残基である化合物を含む、Ａが式（ＩＩＡ）の残基である化合物である。
【００２２】 詳細な実施態様において、Ａは式
【００２３】
【化２１】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線は上記に定義した通りである。） で表わされる残基である。
【００２４】 その他の詳細な実施態様において、本発明は式（ＩＩ）
【００２５】
【化２２】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12、Ｗ，Ａ、Ｚ、ｎ、ｍ及び点線は上記に定義した通りである
。） で表わされる化合物に関する。
【００２６】 詳細な実施態様において、ＺはＣＨ2 であり、ｎ＋ｍは０、１、２、３、４、
５又は６である。
【００２７】 別の実施態様において、本発明は上記式（ＩＩ）の化合物（Ａは上記式ＩＩＡ
の残基である。）に関する。
【００２８】 別の詳細な実施態様において、本発明は上記式（ＩＩ）の化合物［Ａは式
【００２９】
【化２３】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線は上記に定義した通りである。） の残基である。］に関する。
【００３０】 更に詳細な実施態様において、本発明は上記式（ＩＩ）の化合物［Ａは式
【００３１】
【化２４】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線は上記に定義した通りである。） の残基である。］に関する。
【００３２】 詳細な実施態様において、本発明の化合物は化合物（式中、Ｒ3 −Ｒ9 及びＲ 11 −Ｒ12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル及
びトリフルオルメチルであり、Ｒ10が水素である。）である。
【００３３】 本発明の別の詳細な実施態様において、ＷはＮである。
【００３４】 本発明の化合物のとしてたとえば、 1-(2-(3-ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(3- ベンゾフラニルメチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル)
ピペラジン、 1-(4-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- ブチル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラ
ジン、 1-(3-(1H- インドール-3- イル)-1-プロピル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(4-(1H- インドール-3- イル)-1-ブチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペ
ラジン、 1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4-
イル) ピペラジン、 1-(2-(2-メチル-4,5,6,7- テトラフルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H
- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(3-インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-3- インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペ
ラジン、 1-(2-(7-シアノ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 1-(2-(7-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、 1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル
) エチル）ピペラジン、 1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イ
ル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イ
ル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-
イル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イ
ル) エチル）ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イン
ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-インドール-4
- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イ
ンドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イン
ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(1H- インドール-3- イル) ピペ
ラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-5- イ
ル) ピペラジン、 1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-5- イ
ル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル
-1H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(3-(6-フルオロ-1,2- ベンズイソオキサゾ−ル-3- イル)-1-プロピル）-4-(1H
- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1H-イン
ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル
-1H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(5- フルオロ-3- ベンゾフラニルメチル）-4- （1H- インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-（1H- インドール-3- イル) エチ
ル）ピペラジン、 1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- フルオロ-3- ベンゾフラニル
) エチル）ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(3-ベンゾフラニル）エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(4- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
ペラジン、 1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4-
イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、 1-(2-(5-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(6- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
ペラジン、 1-(2-(7-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル)-4-（1H- インドール-4- イル) ピペリ
ジン, 1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン, 1-(2-(7-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン, 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン, 1-(2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- イン
ドール-4- イル) ピペラジン, 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
）ピペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(6- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
）ピペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(7- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
）ピペラジン、 1-(2-(4,5-ジクロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
ペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
ル) ピペリジン, 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(2-(5- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
）ピペリジン、 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(2-(1H-インドール-3- イル) エチル）ピペリジ
ン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(3-(4- メチル-3- ベンゾフラニル）-1- プロピ
ル) ピペラジン、 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(3-(4- メチル-3- ベンゾフラニル）-1- プロピ
ル) ピペリジン、 1-(3-(4-クロロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-クロロ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-フルオロ-1H-インド
ール-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-シアノ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （7-クロロ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （7-シアノ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （2-シアノ-1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドリン-4- イ
ル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-6- イ
ル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-7- イ
ル) ピペラジン又は これらの薬学的に容認された酸付加塩である。
【００３５】 本発明は、また本発明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩及び少な
くとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調製物
にも関する。
【００３６】 本発明のその他の観点よれば、セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプ
ターの拮抗作用に応答する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、本発明の化合物
又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法に関する。
【００３７】 最後の目的として、本発明は上記化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩
の治療上有効な量を、ヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、セロ
トニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用の障害に応答する、ヒ
トを含めた動物生体の障害又は疾病を治療する方法に関する。
【００３８】 セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターでの拮抗活性の阻害に応答
する疾病又は障害は、情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含
めた不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む。
【００３９】 5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再吸収阻害効果のこの組合せのゆえ
に、本発明の化合物は、うつ病の治療に迅速作用を開始する薬剤として有効であ
る。これらの化合物は、また現在入手できる抗うつ剤での治療に抵抗する患者の
うつ病を治療するのに有効である。
【００４０】 式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）及び（ＩＩＣ）の残基において、Ｘ，Ｕ及びＹを含
有する環中の二重結合の存在及び位置はＸ，Ｕ及びＹの意味に依存する。
【００４１】 したがって式（ＩＩＡ）の残基に関して、Ｘから出発する点線が結合である場
合、ＸはＮ又はＣＲ1Aであり、そして点線が結合でない場合、ＸはＣＨＲ1A、Ｎ
Ｒ1B、Ｏ又はＳであり、そしてＹから出発する点線が結合である場合、ＹはＮ又
はＣＲ1Bであり、そして点線が結合でない場合、ＹはＣＨＲ2A、ＮＲ2B、Ｏ又は
Ｓであることは、当業者に極めて明らかである。 更に、式（ＩＩＢ）の残基に関して、Ｘから出発する点線が結合である場合、Ｘ
はＮ又はＣＲ1Aであり、そして点線が結合でない場合、ＸはＣＨＲ1A、ＮＲ1B、
Ｏ又はＳであり、そしてＵから出発する点線が結合である場合、ＵはＣであり、
そして点線が結合でない場合、ＹはＣＨ又はＮであることは、当業者に極めて明
らかである。
【００４２】 最終的に、式（ＩＩＣ）の残基に関して、Ｕから出発する点線が結合である場
合、ＵはＣであり、そして点線が結合でない場合、ＵはＣＨ又はＮであり、そし
てＹから出発する点線が結合である場合、ＹはＮ又はＣＲ1Aであり、そして点線
が結合でない場合、ＹはＣＨＣＲ2A、ＮＲ2B、Ｏ又はＳであることは、当業者に
極めて明らかである。
【００４３】 同じことが、Ｗから出発する点線が結合でない場合、ＷはＮ，ＣＨ又はＣＯＨ
であり、そして点線が結合である場合、ＷはＣであるといえる。
【００４４】 Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ルなる用語は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケ
ニル又はＣ2-6 アルキニル基を意味する。Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ルなる
用語は、Ｃ3-8 −シクロアルキル−又はシクロアルケニル基を意味する。
【００４５】 用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖を示し
、メチル、エチル、１- プロピル、２- プロピル、１- ブチル、２- ブチル、２
- メチル- ２- プロピル及び２- メチル- １- プロピルを含んでいるが、これら
に限定されない。
【００４６】 同様にＣ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニルは、それぞれ二重結合１個及び
三重結合１個を有する、炭素原子２〜６個を有する基を示し、エテニル、プロペ
ニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを含んでいるが、これらに
限定されない。
【００４７】 用語“Ｃ1-6 アルコキシ”、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル
、Ｃ1-6 アルキルンアミノ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、 ヒドロキシ- Ｃ1-6 ア
ルキル等は、Ｃ1-6 アルキルが上記に定義した通りの基を示す。
【００４８】 用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は、炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環
状炭素環を示し、シクロプロピル、シクロぺンチル、シクロヘキシル等々を含ん
でいるが、これらに限定されない。
【００４９】 用語“Ｃ3-8 シクロアルケニル”は、炭素原子３〜８個及び二重結合１個を有
する単環状又は二環状炭素環を示す。
【００５０】 用語“Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル” 6 において、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル及びＣ1-6 アル（キ／ケニ／キニ
）ルは上記に定義した通りである。
【００５１】 用語“アリール”は炭素環状芳香族環、たとえばフエニル又はナフチル、特に
フェニルを示す。ここで使用されているように、アリールはハロゲン、シアノ、
ニトロ、トリフルオルメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6 アルコキ
シによって１回又はそれ以上置換されていもよい。
【００５２】 用語“ヘテロアリール”は単環状又は二環状ヘテロ環状残基、たとえばインド
リル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及
びフラニル、特にピリミジル、インドリル及びチエニルを意味する。
【００５３】 ここで使用されているように、ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、
トリフルオルメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6 アルコキシによっ
て１回又はそれ以上置換されていもよい。
【００５４】 アリ−ル- Ｃ1-6 アルキル及びヘテロアリ−ル- Ｃ1-6 アルキルにおいて、ア
リ−ル、ヘテロアリ−ル及びＣ1-6 アルキルは、上記に定義した通りである。
【００５５】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００５６】 ここで使用されているように、用語“アシル”はホルミル- 、Ｃ1-6 アル（キ
／ケニ／キニ）ルカルボニル- 、アリールカルボニル- 、アリール- Ｃ1-6 アル
（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル- 、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ルカルボニ
ル- 又はＣ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル- Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ルカ
ルボニル- 基を意味し、そして用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボ
ニル基で置換された対応するアシル基である。
【００５７】 本発明の酸付加塩は、本発明の化合物と非毒性酸との薬学的に容認された塩で
あるのが好ましい。このような有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安
息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル
酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコー
ル酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイ
リン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩
である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００５８】 更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。
【００５９】 本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（
すなわち鏡像体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００６０】 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離すること
によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体へ
の他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づ
く。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl- 塩（酒石酸塩、マンデ
ル酸塩 、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割
することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によ
って分割することができる。
【００６１】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００６２】 光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することが
できる。
【００６３】 最後に、式（Ｉ）は本発明の化合物のすべての対掌体形を包含している。
【００６４】 本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる： ａ）式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化２５】 （式中、Ｒ3 −Ｒ12, Ｗ及び点線は上記定義した通りである。） の化合物のカルボニル基を還元する； ｂ）式（ＩＶ）
【００６６】
【化２６】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12, Ｗ及び点線は上記定義した通りである。） のアミンを式（Ｖ） Ｇ- （ＣＨ2 ）n - Ｚ- （ＣＨ2 ）m - Ａ （Ｖ） （式中、Ａ，Ｚ，ｎ及びｍは定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たとえば
ハロ ゲン、メシラート又はトシラートである。） の試剤でアルキル化する； ｃ）式（ＩＶ）
【００６７】
【化２７】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12, Ｗ及び点線は上記定義した通りである。） のアミンを式（ＶＩ） Ｅ- （ＣＨ2 ）n - Ｚ- （ＣＨ2 ）m - Ａ （ＶＩ） （式中、Ａ，Ｚ，ｎ及びｍは上記定義した通りであり、Ｅはアルデヒド基又はカ
ルボン酸 基のどちらかである。） の試剤で還元アルキル化する； ｄ）式（Ｉ）の環状アミン部分に結合するインドール環の二重結合を、対応する
2,3-ジヒドロインドール誘導体を得るために還元する； ｅ）式（ＶＩＩ）
【００６８】
【化２８】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12, Ａ、Ｚ、ｎ，ｍ及び点線は上記定義した通りである。） のテトラヒドロピリジンの二重結合を、対応するピペリジン誘導体を得るために
還元する； ｆ）一般式（ＶＩＩＩ）
【００６９】
【化２９】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12, Ａ、Ｚ、Ｗ，ｎ，ｍ及び点線は上記定義した通りである。
） の化合物のアミド基を還元する； ｇ）一般式（Ｉ）の化合物中のハロゲン置換基Ｒ3 −Ｒ9 又はＲ11−Ｒ12のうち
の１個又はそれ以上を還元離脱し、この際これらの置換基のうちの１個又はそれ
以上は塩素、臭素又はヨウ素から選ばれる； ｈ）式（ＩＸ）
【００７０】
【化３０】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12及び点線は上記定義した通りである。） のアミンを、式（Ｘ）
【００７１】
【化３１】 （式中、Ａ，Ｚ，ｎ及びｍは上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基、たと
えばハロゲン、メシラート又はトシラートである。） の試剤でジアルキル化する； ｉ）式（ＸＩ） Ｈ2 Ｎ- （ＣＨ2 ）n - Ｚ- （ＣＨ2 ）m - Ａ （ＸＩ） （式中、Ａ，Ｚ，ｎ及びｍは上記定義した通りである。） のアミンを式（ＸＩＩ）、
【００７２】
【化３２】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｇは適当な離脱基
、た とえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。） の試剤でジアルキル化する； ｊ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ10は水素であり、及び（又は）Ｘ及び（又は）
ＹはＮＨである。）の化合物のインドール窒素原子１個又は２個をアルキル化又
はアリール化又はアシル化する；あるいは ｋ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ7 、Ｒ8 又はＲ9 はアルコキシカルボニル基で
ある。）を対応するヒドロキシメチル基を得るために、還元する； その後式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として又はその酸付加塩の形で単離する。
【００７３】 方法ａ）の還元は、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが
好ましい。式（ＩＩＩ）の出発化合物は、一般に塩基、たとえばトリエチルアミ
ン又は炭酸カリウムの存在下で式（ＩＶ）のアミンと3-クロロオキサゾリルイン
ドール（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉｅ、ＶｏｌＥ６Ｂ２，ｐ．１０５８に記載されているように製造
される）とを縮合することによって製造される。
【００７４】 方法ｂ）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコー
ル又はケトン中で、好ましくは有機塩基又は無機塩基（炭酸カリウム又はトリエ
チルアミン）の存在下に還流温度で行うのが有利である。
【００７５】 式（ＩＶ）のインドリルピペラジン誘導体は、Martin等, J. Med. Chem.,1989
, 32, 1052に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988,
107, 303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製造されるの
が有利である。出発アリールアミンは、市場で入手することができるか又は文献
に詳しく記載されている。
【００７６】 式（ＩＶ）のインドリルテトラヒドロピリジン誘導体は文献（フランス特許第
２４５８５４９号明細書) から公知である。1 −保護された４，５，６又は７−
ブロモインドール類を、以下の例で略述されるように BuLi でリチウム化し、1-
保護された4-ピペリドンを添加し、ついで脱水するのが有利である。出発ブロモ
インドール類は、市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載されてい
る。式（Ｖ）の試剤は市場で入手することができるか又は文献の方法、たとえば
対応するカルボン酸誘導体を還元して対応するヒドロキシ誘導体とし、そのヒド
ロキシ基を基Ｇに常法で変えることによって製造することができる。
【００７７】 方法ｃ）の還元アルキル化を、通常文献に記載された方法によって行われる。
この反応は、二工程で、すなわち式（ＩＶ）の誘導体と式（ＶＩ）の試剤とをカ
ルボン酸クロライドを介して常法で又はカップリング剤、たとえばジクロロヘキ
シルカルボジイミドを用いてカップリングし、次いで得られたアミドを水素化ア
ルミニウムリチウム又はアラン（ａｌａｎｅ）で還元して行われる。この反応を
また通常の一槽(one-pot) 処理によっても行うことができる。式（ＶＩ）のカル
ボン酸又はアルデヒドは市場で入手することができるか又は文献に記載されてい
る。
【００７８】 方法ｄ）のインドール二重結合の還元は、ジボラン又はジボラン前駆体、たと
えばトリメチルアミン又は硫化ジメチル錯体を用いて不活性溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン又はジオキサン中で０0 C 〜還流温度で処理し、次いで中間体ボ
ラン誘導体を酸触媒により加水分解して有利に行われる。あるいはこの還元をト
リフルオロ酢酸中で水素化ホウ素シアノナトリウムで処理して行ってもよい。
【００７９】 方法ｅ）の二重結合の還元は、貴金属触媒、たとえば白金又はパラジウムの存
在下にアルコール中で水素化することによって最も有利に行われる。
【００８０】 方法ｆ）のアミド基の還元は、不活性有機溶剤、たとえばテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテル中で０0 C 〜還流温度で、水素化アルミニウムリチウム又
はアランを用いて行われる。
【００８１】 方法ｇ）のハロゲン置換基の離脱は、パラジウム触媒の存在下にアルコール中
で接触水素化するか又はパラジウム触媒の存在下に高められた温度でアルコール
中でギ酸アンモニウムで処理することによって行われるのが有利である。
【００８２】 方法ｈ）及びｉ）のアミンのジアルキル化は、不活性溶剤、たとえばクロロベ
ンゼン、トルエン、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル中で高められた温度で、最も有利に行われる。この反応を塩基、たとえば
炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に行ってよい。方法ｈ及びｉ）のた
めの出発化合物は、市場で入手することができるか又は慣用方法を用いて製造す
ることができる。
【００８３】 インドールN-アルキル化又はN-アシル化は、不活性溶剤、たとえばアルコール
又はケトン中で高められた温度で、塩基、たとえば炭酸カリウム又はトリエチル
アミンの存在下に行われる。あるいは相間移動試剤を使用してもよい。対応する
Ｎ−アリール化は文献に記載されているようにウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）条件
下で行われるのが最も好ましい。
【００８４】 方法ｋ）のアルコキシカルボニル基の還元は、不活性有機溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチウム又はアランを用いて行われる
のが最も有利である。
【００８５】 下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。
【００８６】 実施例 融点(Mp)は、BuechiＢ- ５４０装置で測定され、補正されていない。マススペ
クトルはVG Biotech, Fisons Instruments製の Quattro MS-MSシステムで又はPe
rkin Elmer製のSciex API 150EX で得られる。スペクトルは、エレクトロスプレ
ーイオニゼーション(electrospray ionization) を用いて操作条件の２つの標準
セットで得られる。１つは分子量インホメーション(MH+ )(20eV)を得るために、
もう１つはフラグメンテーションパターン(70-100eV)を誘発するためにセットす
る。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーション
パターから得られる。強度が分子イオン(MH +)に関して示されない場合、このイ
オンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。1H NMRスペクトルを250MHzで
Bruker AC 250 で又は500MHzで Bruker DRX500 装置ですべての新規化合物に
ついて記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (
99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する
。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使
用する： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qv ＝五重線、ｈ＝七重線
、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線
、ｍ＝多重線,b＝幅広い。酸性プロトンに相当する NMRシグナルは、ある程度省
略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定
する。すべての目標化合物について固有の元素分析が得られる。標準後処理とは
、指示された有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾
燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で蒸発させることを指して
いる。タイプ Kieselgel 60 のカラムクロマトグラフィーシリカゲル60に対して
ASTM４０- ６０メッシュを使用する。
【００８７】 中間体の製造 Ａ．1-（1H- インドール-4- イル) ピペラジン： 1-（1H- インドール-4- イル) ピペラジン ジニトロトルエン( ２５ｇ) をＤＭＳＯ（６０ｍｌ）に溶解する。トリトン−
Ｂ（４０％メタノール液、６．４ｍｌ）を添加し、暗紫色溶液が生じる。混合物
を３０℃に加熱し、ＤＳＭＯ（４０ｍｌ）中にパラホルムアルデヒド（４．５ｇ
）を有する溶液を徐々に添加する。添加の後、混合物を６５℃に１．５時間加熱
する。酢酸エチルで通常の後処理して、2-（2,6-ジニトロフェニル）エタノール
（２９ｇ）が暗赤色油状物として得られる。油状物（２７ｇ）をエタノール（２
５０ｍｌ）に溶解し、炭上に担持されたパラジウム（３ｇ）を添加する。混合物
を１６時間、パル（Ｐａｒｒ）装置で３気圧で水素ガスと反応させる。濾過し、
溶剤を減圧除去して、2-（2,6-ジアミノフェニル）エタノール（１９．４ｇ）が
褐色油状物として得られる。この油状物は放置して結晶化する。この生成物の一
部（１５．８ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリス（トリフェニルホ
スフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロライド（２．９ｇ）を添加する。混合物を８
時間水分離器で還流し、ついで減圧で溶剤を除去する。残存する反応混合物を、
フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル３：１) によっ
て精製し、結晶性固体として4-アミノ-1H-インドール（７．６ｇ）が得られる。
固体をクロロベンゼン（１５０ｍｌ）に溶解し、ビス（2-クロロエチル）アミン
塩酸塩（９ｇ）を添加し、ついで９０時間還流する。濾過によって結晶性生成物
（９．２ｇ）が得られ、これは濃アンモニア水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２
００ｍｌ）の混合物中で１５分間加熱する。有機相を分離し、乾燥し、 蒸発させ
て、 結晶性物質として目的化合物（５．６ｇ）が得られる。
【００８８】 次のピペラジンを同様に製造する： 1-（6-メトキシカルボニル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン 1-（6-t-ブチル-5- メトキシ-1H-インドール-4- イル) ピペラジン 1-（6-t-ブチル-7- メトキシ-1H-インドール-4- イル) ピペラジン 1-（6,7-ジヒドロ-6,6,8,8- テトラメチルシクロペント(g)-1H- インドール-4-
イル) ピペラジン 1-（1H- インドール-5- イル) ピペラジン このピペラジンは、1-（1H- インドール-4- イル) ピペラジンの上記処理操作
と同様な処理操作によって5-アミノインドールをビス（2-クロロエチル）アミン
で処理して製造される。
【００８９】 1-（3-シアノ-1H-インドール-4- イル) ピペラジン テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中に1-（1H- インドール
-4- イル) ピペラジン塩酸塩（１ｇ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ) を有する混
合物を１５分間攪拌し、テトラヒドロフラン及び水（２０ｍｌ）の１：１混合物
中にジ-t- ブチルジカボネート（２．３ｇ）を有する溶液を添加する。混合物を
５０℃で１６時間攪拌する。酢酸エチルで通常の後処理して、重油として1-t-ブ
トキシカルボニル-4- （1H- インドール-4- イル) ピペラジン（１．１ｇ）が得
られる。
【００９０】 油状物をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、クロロスルホニルイソシアネ
ート（１ｍｌ）を−２０℃で滴加する。２０分かけてジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）の滴加の間、この混合物を低温で保つ。最後に混合物を３０分間０℃で攪
拌する。炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌す
る。水相を分離し、乾燥して、 濃縮する。 得られた油状物をカラムクロマトグラ
フィー( 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／メタノール１６：３：１) によって精
製し、黄色油状物として1-t-ブトキシカルボニル-4- （3-シアノ-1H-インドール
-4- イル) ピペラジン（０．５ｇ）が得られる。
【００９１】 油状物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、エーテル塩酸（２０ｍｌ）を添加す
る。２時間攪拌し、濾過して、結晶性物質として目的化合物（０．３４ｇ）が得
られる。
【００９２】 1-（1-アリル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に1-t-ブトキシカルボニル-4- （1H- イン
ドール-4- イル) ピペラジン（上記様に製造される）を有する溶液をテトラヒド
ロフラン（１５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（０．７ｇ，６０％鉱油懸濁液）
を有する懸濁液に室温で滴加する。更に３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）中に臭化アリル（３．５ｍｌ）を有する溶液を滴加する。４８時
間攪拌後、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで通常の後処理をして油状物が得
られる。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：ヘプタン／酢
酸エチル８５：１５）で精製し、油状物として1-t-ブトキシカルボニル-4- （1-
アリル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン（３．２ｇ）が得られる。
【００９３】 油状物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）
中にＨＣｌを有する飽和溶液を添加する。室温で１６時間攪拌した後、目的化合
物の塩酸塩から成る得られた無色結晶（２．５ｇ）を濾過によって集め、減圧で
乾燥する。
【００９４】 次のピペラジンを同様に製造する： 1-（1-ベンジル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン 1-（1-プロパルギル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン Ｂ．4-（1H- インドール-4- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン： ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中に4-ブロモ-1H-インドール（３６ｇ）を
有する溶液をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中にＮａＨ（６０％鉱油溶液
、６．９ｇ）を有する懸濁液で２０℃で処理する。３０分間攪拌した後、混合物
を−１０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３８ｇ）で少しづ
つ分けて処理し、ついで１時間室温で攪拌する。酢酸エチルで通常の後処理して
油状物が得られ、この油状物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、結晶性化合物として4-ブロモ-1- （t-ブチルジメチルシリル) -1H-インドール
（３８ｇ）が得られる。
【００９５】 生成物を乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し
、ヘキサン中の１．６ＭＢｕＬｉ（１５４ｍｌ）で少しづつ分けて処理する。３
０分間−７８℃で攪拌後、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に1-カルボエト
キシ-4- ピペリジン（１８．２ｍｌ）を有する溶液を少しづつ分けて添加し、室
温に温度を徐々に上昇させながら１６時間攪拌する。酢酸エチルで通常の後処理
して油状物が得られ、この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー( 溶離剤：
ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン６：３：１）で精製し、結晶性化合物
として1-（t-ブチルジメチルシリル)-4-（1-カルボエトキシ-4- ヒドロキシ-4-
ピペリジニル）-1H-インドール（２０．５ｇ）が得られる。
【００９６】 この生成物をメチレンクロライド（２５０ｍｌ）中のトリトリフルオロ酢酸（
１５ｍｌ）で０℃で２０−３０分で処理する［反応に次いでシリカゲル上で薄層
クロマトグラフィー分離( 溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン１
０：９：１）］２Ｍ水酸化ナトリウムの添加、有機相の分離、乾燥、ついで溶剤
の減圧除去後、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー( ＴＬＣ
に対して上記したような溶離剤）で精製し、結晶性化合物として1-カルボエトキ
シ-4- （1H- インドール-4- イル）-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン（９．１ｇ
）が得られる。
【００９７】 通常の後処理後、３日間少量の水（２ｍｌ）を用いてエタノール（１５０ｍｌ
）中の水酸化カリウム（５ｇ）で還流処理して、黄色油状物として目的化合物（
４．５ｇ）が得られる。
【００９８】 Ｃ．5-フルオロベンソフラン-3- 酢酸： メタノール（６００ｍｌ) 中に5-フルオロベンソフラン-3- カルボン酸（５６
ｇ）及び塩化水素ガスの飽和エーテル溶液（３００ｍｌ）を有する溶液を１６時
間室温で攪拌する。更にエーテル性ＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加し、２４時間攪
拌する。減圧で濃縮して、暗結晶性化合物、メチル 5- フルオロベンソフラン-3
- カルボキシレート（５８ｇ）が得られる。
【００９９】 水素化リチウムアルミニウム（１５ｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン
（４００ｍｌ）に懸濁させ、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中にメチル 5-
フルオロベンソフラン-3- カルボキシレート（５８ｇ）を有する溶液を少しづつ
分けて添加する。添加の間、温度は５５℃に上がる。２時間攪拌後、反応を水（
３０ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）、次いで水（７５ｍｌ）で連
続的に冷やす。さらに、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）を添加し、混合物を
１時間攪拌する。混合物を濾過し、沈殿を塩化メチレン（１Ｌ）及びエタノール
（０．５Ｌ）の混合物で抽出する。一緒にされた有機相を減圧で濃縮し、油状物
が得られ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー( 溶離剤：塩化メチ
レン／２５％ＮＨ3 水９９：１）に付す。得られた黄色油状物、5-フルオロベン
ソフラン-3- イルメタノール（１４．４ｇ）が放置して結晶化する。 塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に5-フルオロベンソフラン-3- イルメタノール（
１４ｇ）を有する溶液を、ジメチルホルムアミド５滴及び塩化チオニル（２８ｍ
ｌ）で連続的に処理する。１６時間室温で攪拌後、反応を減圧で濃縮して、油状
物として3-クロロメチル-5- フルオロベンゾフラン（１９．４ｇ）が得られる。
【０１００】 ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中にシアン化ナトリウム（１０ｇ）を有
する懸濁液を８０℃に加熱し、次いでジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中に3-
クロロメチル-5- フルオロベンゾフラン（１０ｇ）を有する溶液を迅速に添加す
る。混合物を８０℃で３０分間保ち、ついで氷上に注ぐ。酢酸エチルで通常の後
処理して、暗結晶性化合物、5-フルオロベンゾフラン-3- イルアセトニトリル（
８．８ｇ）が得られる。
【０１０１】 メタノール（３５０ｍｌ）中に5-フルオロベンゾフラン-3- イルアセトニトリ
ル（８．８ｇ）を有する溶液を、塩化水素ガスの飽和エーテル溶液（３５０ｍｌ
）で処理し、１６時間室温で攪拌する。混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル／水
で通常の後処理して、油状物として5-フルオロベンゾフラン-3- イルアセタート
（９．４ｇ）が得られる。
【０１０２】 得られたメチルエステルをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、６Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（４００ｍｌ）を添加し、１６時間室温で攪拌する。有機溶剤を
減圧除去し、６Ｍ塩酸で酸性化する。酢酸エチルで通常の後処理して、結晶性化
合物として5-フルオロベンゾフラン-3- イル酢酸（９．２ｇ）が得られる。
【０１０３】 同様に、次のベンゾフラン-3- 酢酸を製造する： 2-メチル-4,5,6,7- テトラヒドロベンゾフラン-3- 酢酸 ベンゾフラン-3- 酢酸 6-メチルベンゾフラン-3- 酢酸 5-メチルベンゾフラン-3- 酢酸 4-メチルベンゾフラン-3- 酢酸 7-クロロベンゾフラン-3- 酢酸 5-クロロベンゾフラン-3- 酢酸 5-フルオロベンゾフラン-3- プロピオン酸及び- ブタン酸、それぞれを上記処
理と同様に鎖延長処理によって製造する。6-クロロインダゾール-3- 酢酸をＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）２１５５にしたがって製造する。 6-(6- フルオロベンズ[1,2] イソオキサゾール-3- イル) プロピオン酸を、Ｄｒ
ｕｇＤｅｓｉｇｎ Ｄｉｓｃｏｖ．８（１９９２）２２５にしたがって製造する
。
【０１０４】 本発明の化合物の製造 例１１ａ．1-(2-(3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペ ラジン、シュウ酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）の混合物中に2-(3- ベンゾフラニル）酢酸（０．９５ｇ）、4-(1H-インドー
ル-4- イル) ピペラジン（１．３ｇ）及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．３ｇ）を有する混合物を１６時間室温で攪拌する。濾過し、溶剤の減圧除
去して、油状物が得られる。これをフラッシュクロマトグラフィー( 溶離剤：酢
酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン１０：９：１）で精製し、油状物として
1-（3-ベンゾフラニル）メチルカルボニル-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラ
ジン（０．５ｇ）が得られる。この油状物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に
溶解し、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に水素化リチウムア
ルミニウム（０．２６ｇ）を有する懸濁液で室温で処理し、４時間還流する。反
応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．
５ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）で順次処理する。３０分間攪拌した後、混合物を
濾過して、濃縮する。残存する油状物をアセトンに溶解し、ついでシュウ酸を添
加し、濾過して、結晶化合物として目的化合物（０．４ｇ）が得られる。
【０１０５】
【外１】 つぎの化合物を同様に製造する： １ｂ．1-(3- ベンゾフラニルメチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン
、シュウ酸塩。
【０１０６】
【外２】 １ｃ．1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4-
イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１０７】
【外３】 １ｄ．1-(4-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- ブチル）-4-(1H- インドール
-4- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１０８】
【外４】 １ｅ．1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル)
ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１０９】
【外５】 １ｆ．1-(3-(1H- インドール-3- イル)-1-プロピル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１１０】
【外６】 １ｇ．1-(4-(1H- インドール-3- イル)-1-ブチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１１１】
【外７】 １ｈ．1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドー
ル-4- イル) ピペラジン、二塩酸塩。
【０１１２】
【外８】 １ｉ．1-(2-(2-メチル-4,5,6,7- テトラフルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）
-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、二塩酸塩。
【０１１３】
【外９】 １ｊ．1-(2-(3-インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジ
ン、シュウ酸塩。
【０１１４】
【外１０】 １ｋ．1-(2-(6-クロロ-3- インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１１５】
【外１１】 １ｌ．1-(2-(7-シアノ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4
- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１１６】
【外１２】 例２２ａ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4 - イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１１７】 ジエチルエタノール（３００ｍｌ）中に6-クロロ-1H-インドール（１５ｇ）を
有する溶液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に塩化オキサリル
（９．４ｍｌ）を有する溶液で処理する。混合物を１６時間室温で攪拌する。濾
過して、結晶性化合物として2-(6- クロロ-1H-インドール-3- イル)-2-オキソア
セチルクロライド（１５．５ｇ）が得られる。
【０１１８】 この生成物の一部（２．５ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶
解し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に1H- インドール-4- イル) ピペラ
ジン（１．４ｇ）及びトリエチルアミン（１５ｍｌ）を有する溶液に少しづつ分
けて添加する。１６時間攪拌後、反応混合物を減圧で濃縮する。残存する油状物
をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン８５：１０：５）で精製し、結晶性化合物として1-(2-(6-クロロ-1H-イ
ンドール-3- イル)-1,2-ジオキソエチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラ
ジン（１．６ｇ）が得られる。この生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に
懸濁し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（１
．５ｇ）を有する懸濁液に少しづつ分けて添加する。混合物を４時間還流し、０
℃に冷却し、水（３ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、つ
いで水（７．５ｍｌ）を順次添加する。濾過し、通常の後処理して、黄色油状物
が得られ、これをシュウ酸の添加によってアセトン溶液から目的のシュウ酸塩（
１．５ｇ）に変える。
【０１１９】
【外１３】 つぎの化合物を同様に製造する： ２ｂ．1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4
- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１２０】
【外１４】 ２ｃ．1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール
-4- イル) ピペラジン、フマル酸塩。
【０１２１】
【外１５】 ２ｇ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4
- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、フマル酸塩。
【０１２２】
【外１６】 ２ｈ．1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール
-4- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、トリフマル酸塩。
【０１２３】
【外１７】 ２ｉ．1-(2-(7-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4
- イル) ピペラジン、ヘミシュウ酸塩。
【０１２４】
【外１８】 ２ｊ．1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3
- イル) エチル）ピペラジン、フマル酸塩。
【０１２５】
【外１９】 ２ｋ．1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドール
-3- イル) エチル）ピペラジン、１．２５フマル酸塩。
【０１２６】
【外２０】 ２ｌ．1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール
-3- イル) エチル）ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１２７】
【外２１】 ２ｍ．1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドー
ル-3- イル) エチル）ピペラジン、フマル酸塩。
【０１２８】
【外２２】 ２ｎ．1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-ブロモ-1H-インドール
-3- イル) エチル）ピペラジン、フマル酸塩。
【０１２９】
【外２３】 ２ｏ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン。
【０１３０】
【外２４】 ２ｐ．1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-インド
ール-4- イル) ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１３１】
【外２５】 ２ｑ．1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル
-1H-インドール-4- イル) ピペラジン。
【０１３２】
【外２６】 ２ｒ．1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン。
【０１３３】
【外２７】 ２ｓ．1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2- （1H- インドール-3- イ
ル) ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１３４】
【外２８】 ２ｔ．1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール
-5- イル) ピペラジン、フマル酸塩。
【０１３５】
【外２９】 ２ｕ．1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール
-5- イル) ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１３６】
【外３０】 例３３ａ．1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシ メチル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イ
ル)-1,2-ジオキソエチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1H-インドール-4- イル
) ピペラジン（１．８ｇ、例２に記載された処理方法によって2-(5- フルオロ-1
H-インドール-3- イル)-2-オキソアセチルクロライド及び1-（6-メトキシカルボ
ニル-1H-インドール-4- イル) ピペラジンから製造）を有する溶液をテトラヒド
ロフラン（１２５ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（１．７ｇ）を有する
懸濁液に少しづつ分けて室温で添加し、ついで４時間還流する。反応混合物を５
℃に冷却し、水（３．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）
、ついで水（８．５ｍｌ）を順次添加する。濾過し、溶剤を減圧で除去して油状
物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：酢酸エチル／メタ
ノール／トリエチルアミン８５：１０：５）で精製して、目的生成物（０．９ｇ
）が生じる。この生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
【０１３７】
【外３１】 つぎの化合物を同様に製造する： ３ｂ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメ
チル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン。
【０１３８】
【外３２】 ３ｃ．1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメ
チル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン。
【０１３９】
【外３３】 例４４ａ．1-(3-(6-フルオロ-1,2- ベンズイソオキサゾ−ル-3- イル)-1-プロピル） -4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、フマル酸塩。
【０１４０】 4-メチル-2- ペンタノン（１００ｍｌ）中に3-(3- ブロモ-1- プロピル）-6-
フルオロ-1,2- ベンズイソオキサゾ−ル（１．１ｇ）、1-(1H-インドール-4- イ
ル) ピペラジン( １．０ｇ），炭酸カリウム（１．９ｇ）及びヨウ化カリウム（
５０ｍｇ）を有する溶液を１６時間還流する。濾過し、溶剤を減圧で除去して油
状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：ヘプタン／酢酸
エチル／トリエチルアミン７５：２０：５）で精製して、油状物（１．０ｇ）が
生じる。これをフマル酸の添加によって目的フマル酸塩として結晶化させる。
【０１４１】
【外３４】 つぎの化合物を同様に製造する： ４ｆ．1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1
H-インドール-4- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１４２】
【外３５】 ４ｇ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカル
ボニル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１４３】
【外３６】 ４ｈ．1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル) エチル）-4- （6-メトキシカルボ
ニル-1H-インドール-4- イル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１４４】
【外３７】 ４ｌ．1-(5- フルオロ-3- ベンゾフラニルメチル）-4- （1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、二塩酸塩。
【０１４５】
【外３８】 ４ｍ．1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-（1H- インドール-3- イル
) エチル）ピペラジン、フマル酸塩。
【０１４６】
【外３９】 ４ｎ．1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- フルオロ-3- ベンゾフ
ラニル) エチル）ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１４７】
【外４０】 ４ｏ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-イ
ンドール-4- イル) ピペラジン、ヘミフマル酸塩。
【０１４８】
【外４１】 ４ｐ．1-(2-(3-ベンゾフラニルメチル）エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドール
-4- イル) ピペラジン、セスキシュウ酸塩。
【０１４９】
【外４２】 ４ｑ．1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- メチル-3- ベンゾフラニル) エチ
ル）ピペラジン、塩酸塩。
【０１５０】
【外４３】 ４ｒ．1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(4- メチル-3- ベンゾフラニル) エチ
ル）ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１５１】
【外４４】 ４ｓ．1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドー
ル-4- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、フマル酸塩。
【０１５２】
【外４５】 ４ｔ．1-(2-(5-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１５３】
【外４６】 ４ｕ．1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(6- メチル-3- ベンゾフラニル) エチ
ル）ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１５４】
【外４７】 ４ｖ．1-(2-(7-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
ル) ピペラジン、ヘミシュウ酸塩。
【０１５５】
【外４８】 ４ｘ．1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-イ
ンドール-4- イル) ピペラジン,
【０１５６】
【外４９】 例５５ａ．1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル)-4-（1H- インドール-4- イル) ピペリジン 化合物２ｇ（０．５ｇ）を有する溶液を氷酢酸に溶解する。白金触媒（炭上に
１０％担持、１０ｍｇ）を添加し、混合物を１６時間水素ガスの３気圧下にパル
装置中で水素化する。濾過し、溶剤を減圧で除去して、結晶性化合物として目的
化合物（０．４ｇ）が得られる。
【０１５７】
【外５０】 薬理試験 5-HT1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT1A レセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。 ヒト5-HT1Aレセプターへの3H-5-CT 結合阻害 移入されたヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Chem., 1989, 264,
14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT1Aレセプターへの5-HT 1A アゴニスト 3H-5-カルボキシアミドトリプタミン(3H-5-CT) の結合が、薬剤に
よって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定する。そのアッセイ
(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098
に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT1Aレセプター (細胞ホモジ
ナート40μg)を１５分間３７0Cで５０mMトリス緩衝液中でpH7.7 で3H-5-CTの存
在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１０μM を含めて測定
される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/B フィルターによる
急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top Counterで数える。そ
の結果を表１中に表わす：
【０１５８】
【表１】
* 比較化合物 本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関して
もテストする。 ラット脳シナプトゾームへの 3H-5-HT再取り込みの阻害 この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H-5-HTの蓄積を阻害する
薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychophar
macology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。
【０１５９】
【表２】 * 比較化合物、ｎｔ＝試験されず いくつかの本発明の化合物の5-HT1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(HA7)
中で安定に発現され、クローン化された5-HT1Aレセプターで試験管内で評価する
。この試験で5-HT1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発された cAMＰ蓄
積の5-HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定することによって評価す
る。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 に
記載された方法の変法のように行われる。
【０１６０】 本発明の化合物のいくつかも、Sanchez. C. 等, Eur. J. Pharmacol.1996,315
, pp 245. に記載されたアッセイで5-HT1Aレセプターへのその生体内影響に関し
て試験される。この試験で、試験化合物の拮抗作用は、5-MeO-DMT 誘発された5-
HTシンドロームを阻害する試験化合物の能力を測定することによって調べられる
。
【０１６１】 本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤として重要な活性を有し、5-HT 1A レセプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は、セロトニン再
取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターでの拮抗活性に応答する疾病及び障害の治
療に有効であるとみなされる。セロトニン再取り込みの阻害に応答する疾病は、
技術上周知であり、情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含め
た不安障害、パニッツ障害、強迫性障害等を包含する。
【０１６２】 上述した様に、本発明の化合物の5-HT1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニ
ン再取り込みの阻害によって誘発される負(negative)のフィードバックメカニズ
ムを妨害し、それによって本発明の化合物のセロトニン再取り込み阻害活性の作
用を改善すると予想される。
【０１６３】 したがって、ここで請求された化合物は、うつ病を治療するために、迅速に作
用を開始する薬剤として特に有効であるとみなされる。これらの化合物は、現在
入手することができるSSRI'sに非応答であるうつ病の治療にも有効である。
【０１６４】 製剤 本発明の薬学的製剤を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤
及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する
。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存
の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる
が、これらは有効成分と適合する。
【０１６５】 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１６６】 本発明の薬学適調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。
【０１６７】 本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投
与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、
もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 209/42 209/42 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 クローグ−イェンセン・クリスティアン デンマーク国、2100 コペンハーゲン、ホ ルネマンスガーデ、23 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC11 CC22 CC51 CC76 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC68 GA02 GA07 GA09 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZC14 ZC41 ZC42 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 DB14 EB01 EB02 FB01 GB01 GB32

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 ＷはＮ、Ｃ、ＣＨ又はＣＯＨであり、点線は任意の結合を示し、 Ａは式（ＩＩＡ） 【化２】 ［式中、ＸはＣＲ1A、ＣＨＲ1A、Ｎ、ＮＲ1B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ1Aは Ｒ3 〜Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ1BはＲ10に関し て以下に定義される通りであり、 ＹはＣＲ2A、ＣＨＲ2A、Ｎ、ＮＲ2B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ2AはＲ3 〜 Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ2BはＲ10に関して以下 に定義される通りであり、 点線は任意の結合を示し、 但しＸ及びＹは同時にＯ又はＳではない。］ で表わされる残基であるか、又は Ａは式（ＩＩＢ） 【化３】 ［式中、ＸはＣＲ1A、ＣＨＲ1A、Ｎ、ＮＲ1B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ1Aは Ｒ3 〜Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ1BはＲ10に関し て以下に定義される通りであり、 ＵはＣ，ＣＨ、又はＮであり、そして 点線は任意の結合を示す。］ で表わされる残基であるか、又は Ａは式（ＩＩＣ） 【化４】 ［式中、ＵはＣ，ＣＨ、又はＮであり、 ＹはＣＲ2A、ＣＨＲ2A、Ｎ、ＮＲ2B、Ｏ又はＳであり、この際Ｒ2AはＲ3 〜 Ｒ9 に関して以下に定義される通りであり、そしてＲ2BはＲ10に関して以下 に定義される通りであり、 点線は任意の結合を示す。］ で表わされる残基であり、 ｎは０，１，２，３，４，又は５であり、ｍは０，１，２，３，４，又は５で あり、 ＺはＣＨ2 、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ2 であり、但しｎが０である場合、 ＺはＣＨ2 であり、 Ｒ3 −Ｒ9 及びＲ11−Ｒ12は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1- 6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒド ロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（ キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ハロ ゲン置換されたフェニルカルボニル、トリフルオルメチル、トリフルオルメチ ルスルホニルオキシ、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、アリール及びヘテロアリー ルより成る群から選ばれるか及び（又は）、 Ｒ3 −Ｒ9 から選ばれた２個の隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を形 成してよいか、及び（又は） ２個の隣接基Ｒ7 −Ｒ9 は一緒になって、メチル基１個又はそれ以上で置換さ れていてよいシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成してよいか、及び （又は） Ｒ3 −Ｒ9 のうちの１個は選択的に基−ＮＲ13Ｒ14（式中、Ｒ13はＲ10に関し て以下に定義される通りであり、Ｒ14は水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ） ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ 1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1- 6 アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1-6 アルキルである。）であり、 Ｒ10は水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 シクロ（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 シルロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、ア リール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6 アルキル又はヘテロアリール− Ｃ1-6 アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、トリフ ルオルメチルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニ ルであるか、又は Ｒ15ＶＣＯ−（式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ15はＣ1-6 アル（キ／ケニ／ キニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール又はヘテロアリールであ る。）であるか、又は 基Ｒ16Ｒ17ＮＣＯ−又はＲ16Ｒ17ＮＣＳ−（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して 水素、Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、ヘ テロアリール又はアリールから選択されるか又はＲ16及びＲ17はこれらが結 合するＮ−原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル 又はペルヒドロアゼピン基を形成する。）である。｝ で表わされる置換された４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体又
    はその酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ａが式（ＩＩＡ） 【化５】 （式中、Ｘ，Ｙ、点線及びＲ3 −Ｒ6 が、請求項１に定義した通りである。） で表わされる残基である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが式 【化６】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線が、請求項２に定義した通りである。） で表わされる残基である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが式 【化７】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線が、請求項３に定義した通りである。） で表わされる、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ7 −Ｒ12Ｗ，Ａ、Ｚ、ｎ、ｍ及び点線が請求項１に定義した通りであ
    る。） で表わされる、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＺがＣＨ2 であり、ｎ＋ｍが０、１、２、３、４、５又は６である
    、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＷがＮである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】式（ＩＩ） 【化９】 ［式中、Ｒ7 −Ｒ12、Ｗ，Ｚ、ｎ、ｍ及び点線が請求項１に定義した通りであり
    、Ａが式（ＩＩＡ） 【化１０】 （式中、Ｘ，Ｙ、点線及びＲ3 −Ｒ6 が、請求項１に定義した通りである。） で表わされる残基である。］ を有する、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ａが式 【化１１】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線が、請求項８に定義した通りである。） で表わされる残基である、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａが式 【化１２】 （式中、Ｒ3 −Ｒ6 及び点線が、請求項９に定義した通りである。） で表わされる残基である、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＺがＣＨ2 であり、ｎ＋ｍが０、１、２、３、４、５又は６であ
    り、Ｒ3 −Ｒ9 及びＲ11−Ｒ12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 アル
    キル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ア
    ルコキシカルボニル及びトリフルオルメチルであり、Ｒ10が水素である、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＷがＮである、請求項８〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 1-(2-(3-ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(3- ベンゾフラニルメチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル)
    ピペラジン、 1-(4-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- ブチル）-4-(1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラ
    ジン、 1-(3-(1H- インドール-3- イル)-1-プロピル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(4-(1H- インドール-3- イル)-1-ブチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペ
    ラジン、 1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4-
    イル) ピペラジン、 1-(2-(2-メチル-4,5,6,7- テトラフルオロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H
    - インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(3-インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-3- インダゾリル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピペ
    ラジン、 1-(2-(7-シアノ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    ) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    ) ピペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    ) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イ
    ル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 1-(2-(7-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    ) ピペラジン、 1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル
    ) エチル）ピペラジン、 1-(1- アリル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イ
    ル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イ
    ル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-
    イル) エチル）ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イ
    ル) エチル）ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イン
    ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-インドール-4
    - イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イ
    ンドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4-(1-プロパルギル-1H-イン
    ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(1- ベンジル-1H-インドール-4- イル)-4-（2-（1H- インドール-3- イル) ピ
    ペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-5- イ
    ル) ピペラジン、 1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-5- イ
    ル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル
    -1H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル-1
    H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-ヒドロキシメチル-1
    H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(3-(6-フルオロ-1,2- ベンズイソオキサゾ−ル-3- イル)-1-プロピル）-4-(1H
    - インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(1H- インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1H-イン
    ドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル
    -1H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル) エチル）-4- （6-メトキシカルボニル-1
    H-インドール-4- イル) ピペラジン、 1-(5- フルオロ-3- ベンゾフラニルメチル）-4- （1H- インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-（1H- インドール-3- イル) エチ
    ル）ピペラジン、 1-(3- シアノ-1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- フルオロ-3- ベンゾフラニル
    ) エチル）ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン、 1-(2-(3-ベンゾフラニル）エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
    ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(4- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
    ペラジン、 1-(3-(5-フルオロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4-
    イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、 1-(2-(5-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(6- メチル-3- ベンゾフラニル) エチル）ピ
    ペラジン、 1-(2-(7-クロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （3-シアノ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル)-4-（1H- インドール-4- イル) ピペリ
    ジン, 1-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン, 1-(2-(7-ブロモ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン, 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン, 1-(2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- イン
    ドール-4- イル) ピペラジン, 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(5- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
    ）ピペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(6- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
    ）ピペラジン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(2-(7- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
    ）ピペラジン、 1-(2-(4,5-ジクロロ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル
    ) ピペラジン、 1-(2-(5-ブロモ-3- ベンゾフラニル）エチル）-4-(1H- インドール-4- イル) ピ
    ペラジン、 1-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-4- イ
    ル) ピペリジン, 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(2-(5- メチル-1H-インドール-3- イル) エチル
    ）ピペリジン、 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(2-(1H-インドール-3- イル) エチル）ピペリジ
    ン、 1-(1H-インドール-4- イル）-4-(3-(4- メチル-3- ベンゾフラニル）-1- プロピ
    ル) ピペラジン、 4-(1H-インドール-4- イル）-1-(3-(4- メチル-3- ベンゾフラニル）-1- プロピ
    ル) ピペリジン、 1-(3-(4-クロロ-3- ベンゾフラニル）-1- プロピル）-4-(1H- インドール-4- イ
    ル) ピペラジン、 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-クロロ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-フルオロ-1H-インド
    ール-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （6-シアノ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （7-クロロ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （7-シアノ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （2-シアノ-1H-インドー
    ル-4- イル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドリン-4- イ
    ル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-6- イ
    ル) ピペラジン, 1-(2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル）-4- （1H- インドール-7- イ
    ル) ピペラジン又は これらの薬学的に容認された酸付加塩。
  14. 【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に容認
    された酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤
    を含有する薬学的調製物。
  15. 【請求項１５】セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用に
    応答する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、請求項１〜１３のいずれかに記
    載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
  16. 【請求項１６】情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不
    安障害、パニック障害及び強迫性障害の治療用薬剤の製造に、請求項１〜１３の
    いずれかに記載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
  17. 【請求項１７】請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された酸付加塩の治療上有効な量を、ヒトを含めた動物生体に投与すること
    を特徴とする、セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用の
    障害に応答する、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病を治療する方法。
  18. 【請求項１８】請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に
    容認された酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、ヒトを含め
    た動物生体におけるうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不安障害、パニッ
    ク障害及び強迫性障害を含めた情動障害の治療方法。
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