CN103420989B - 苯并二噁烷类衍生物及其应用 - Google Patents

苯并二噁烷类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并二噁烷类衍生物及其应用，为具有如式（I）所示的化合物或其医学上可接受的盐；经实验发现，所述苯并二噁烷类衍生物可应用于制备治疗神经精神类疾病药物，体外受体结合试验表明，本发明所涉及的衍生物对SERT和5-HT1A受体具有较高的亲和力。动物试验结果显示，这类化合物在急性治疗中，能明显减少小鼠不动时间，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对抑郁症有治疗作用。

Description

苯并二噁烷类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并二噁烷类衍生物及其在治疗精神神经疾病中的应用。
背景技术
抑郁症是世界第四大疾病，世界卫生组织调查统计分析，仅2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，预计2020年抑郁症将升至疾病总类的第2位。
现在所有有效的抗抑郁药物的研发是基于50年前发现的两类临床有效的药物：三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂。单胺假说认为：抑郁症是由于人体内五羟色胺和去甲肾上腺素的传递产生紊乱导致的。在这个假说的基础上，认为三环类药物和单胺氧化酶抑制剂能增强体内去甲肾上腺素和五羟色胺的传递。但是这两类药物它们还对胆碱、肾上腺素以及组胺作用，因此会产生一系列的副作用。
五胺色胺再摄取抑制剂是近二十年来最主要的抗抑郁药物，它从三环类药物发展而来，比三环类药物更安全，耐受性更好，现已成为临床使用的主流抗抑郁药物。它抑制了突触间隙五羟色胺的再摄取，增加了突触间隙五羟色胺的浓度。虽然五胺色胺再摄取抑制剂与三环类抗抑郁药相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。
五胺色胺再摄取抑制剂虽然可在数小时内迅速提高突触间隙5-HT水平，但同时激活5-HT1A自身受体产生负反馈抑制作用，引起5-HT神经元放电减少，继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域5-HT水平升高，这种5-HT1A自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中发挥关键作用。给药2～6周后，5-HT1A自身受体脱敏，5-HT神经元恢复正常放电，从而产生抗抑郁作用。
起效延迟不仅降低抑郁症病人依从性，还增加了其***危性，因此新型抗抑郁药物研发力求在加快起效速度方面有所创新和突破。
发明内容
本发明的目的是公开一种苯并二噁烷类衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的另一个目的是及其应用公开所述的苯并二噁烷类衍生物在制备治疗抑郁症药物中的应用。
本发明所述的苯并二噁烷类衍生物，为一种3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烷基)-1H-吲哚类衍生物，为具有如式（I）所示的化合物或其医学上可接受的盐；
其中：
R1代表氢、卤素、芳基、取代芳基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
R2代表氢、卤素、甲氧基、氰基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
n为1或2；
优选的，所述C1-5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基；
优选的，取代的C1-5烷基为C1-5卤代烷基或C1-5羟烷基，优选三氟甲基或羟甲基；
优选的，所述取代的芳基的取代基为C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素；
优选的，所述芳基为苯基；
优选的，所述取代的芳基为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基或甲氧基苯基；
优选的，R1为氢、甲基或苯基；
优选的，R2为氢、甲基、氟或氯；
上述苯并二噁烷类衍生物选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
代号1：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号2：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号3：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号4：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号5：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号6：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号7：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号8：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号9：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号10：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号11：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号12：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号13：3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号14：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号15：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号16：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号17：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号18：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号19：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号20：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号21：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号22：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号23：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号24：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
所述的医学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等；
式（I）的化合物通用合成方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将四溴化碳在三苯基膦催化下，溴化式（A）所示的3-乙基/丙基吲哚醇类衍生物，得3-溴乙基/丙基吲哚类衍生物；
式（A）化合物，可采用文献Org.Lett.6(2004)79-82报导的方法制备,原料均来自于阿拉丁试剂公司；
步骤（2）：式（B）所示的化合物－3位取代的苯并二噁烷甲醇与对甲苯磺酰氯溶于吡啶后在室温下搅拌，反应生成磺酸酯；
式（B）所示的化合物，可采用文献J.Med.Chem.36(1993)1520-1528报导的方法制备，原料均来自于阿拉丁试剂公司；
步骤（3）：将所述磺酸酯与哌嗪溶于乙醇，升温回流反应，合成苯并二噁烷甲基哌嗪类衍生物；
步骤（4）：苯并二噁烷甲基哌嗪类衍生物与3-溴乙基/丙基吲哚溶于乙腈，加入碳酸钾和碘化钾，回流，得到目标产物。
例如，可如以下反应步骤所示，合成本发明化合物：
步骤(1)
步骤(2)
步骤(3)
步骤(4)
上述反应通式中，R1、R2、n同上述所定义。
本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的式（I）所示的化合物或其医学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，如载体和/或赋形剂等，该药物组合物是含有足以产生抗精神病作用的本发明的化合物或其医学上可接受的盐的抗精神病组合物；
本发明涉及的药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递***的形式经皮施用。
本发明的化合物或其医学上可接受的盐，可通过药物组合物的形式，施加于需要治疗的患者，这些制剂应含有至少0.5wt%的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4%至约70%是便利的，在这样的组合物中。活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明的剂量，取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经***药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的衍生物以及由衍生物组成的药物组合物，可应用于制备治疗或预防神经精神类疾病药物方面，所述神经精神类疾病选自精神障碍、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血；优选抑郁症。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的衍生物对SERT和5-HT1A受体具有较高的亲和力。
动物试验结果显示，这类化合物在急性治疗中，能明显减少小鼠不动时间，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对抑郁症有治疗作用。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的的而不作为本发明的限制。除非另有说明，所有温度为摄氏温度（℃）。
A、合成方面的实施例
实施例1
3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：1）
1）0.025mol的三苯基膦溶于80ml干燥的乙腈中，滴加0.02mol3-(2-溴乙基)-1H-吲哚的乙腈（75ml）溶液。然后，滴加0.027mol四溴化碳的乙腈（25ml）溶液，在常温下搅拌3小时，除去溶剂，柱层析，得淡黄色油状物。
2）1.98g(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇溶于30ml干燥的吡啶中，降温至0℃，加入6.9g对甲苯磺酰氯，搅拌，在室温下反应18小时。反应完成后，反应液用300ml***稀释，用稀盐酸洗涤，水洗，有机层用无水硫酸镁干燥，除去***得白色固体，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4：1）得黄色油状物。
3）2.24g(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基4-甲基苯基磺酸酯溶于20ml乙醇，加入11.9g哌嗪，升温回流反应，反应36小时，反应完成后，除去溶剂，剩余物加入50ml重量浓度为2.5%的氢氧化钠溶液，用三氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到黄色油状液，冷却后得淡黄色固体，熔点：213-216℃（盐酸盐）。
4）0.4g1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基哌嗪溶于10ml无水乙腈，加入0.5g3-(2-溴乙基)-1H-吲哚，0.9g无水碳酸钾，0.35g碘化钾，升温回流，反应10小时。降温，过滤，滤液除溶剂得粗品，粗品柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1：1，体积比）得目标化合物。
熔点：238℃，（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.63-7.02(m,5H),6.94-6.82(m,4H),4.55-4.32(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.74-3.29(m,12H),3.20-3.09(m,2H);
MS(ESI)m/z378.1([M+H]+)。
实施例2
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：2）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氟-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点:223℃，（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.48-7.30(m,3H),6.99-6.83(m,5H),4.72-4.31(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.22-3.08(m,2H)
MS(ESI)m/z396.1([M+H]+)
实施例3
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：3）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点:225℃，（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.20(s,1H),7.72-7.08(m,4H),6.96-6.85(m,4H),4.67-4.31(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.20-3.12(m,2H)
MS(ESI)m/z412.0([M+H]+)。
实施例4
3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：4）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-甲基-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：226℃，（盐酸盐，分解）;
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.41-7.18(m,3H),6.96-6.85(m,5H),4.72-4.31(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.26-3.03(m,2H),2.39(s,3H);
MS(ESI)m/z392.1([M+H]+)。
实施例5
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：5）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：234℃,（盐酸盐，分解）;
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.63-7.23(m,5H),6.96-6.85(m,4H),4.49-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.22-3.10(m,2H),1.37-1.20(m,3H);
MS(ESI)m/z392.1([M+H]+)
实施例6
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：6）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氟-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：232℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.48-7.30(m,3H,),6.99-6.83(m,5H),4.49-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.22-3.09(m,2H),1.38-1.21(m,3H);
MS(ESI)m/z411.1([M+H]+)
实施例7
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：7）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：234℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.19(s,1H),7.70-7.07(m,4H),6.93-6.81(m,4H),4.47-4.40(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.16-3.02(m,2H),1.37-1.20(m,3H);
MS(ESI)m/z426.1([M+H]+)
实施例8
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：8）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-甲基-1H-吲哚，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：221℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.4-7.18(m,3H),6.99-6.83(m,5H),4.49-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.19-3.08(m,2H),2.39(s,3H),1.38-1.21(m,3H);
MS(ESI)m/z406.1([M+H]+)
实施例9
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：9）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷3-基)甲醇，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：213℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.66-7.18(m,8H),7.14-6.83(m,6H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.26-3.11(m,2H);
MS(ESI)m/z454.3([M+H]+)
实施例10
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：10）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氟-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：205℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.64-7.29(m,8H),7.10-6.83(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.25-3.10(m,2H);
MS(ESI)m/z472.2([M+H]+).
实施例11
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚（代号：11）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：219℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.61-7.24(m,8H),7.11-6.82(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.26-3.11(m,2H);
MS(ESI)m/z488.2([M+H]+)
实施例12
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：12）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴乙基)-5-甲基-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：203℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.61-7.10(m,8H),7.11-6.82(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,12H),3.18-3.10(m,2H),2.38(s,3H);
MS(ESI)m/z468.3([M+H]+)
实施例13
3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：13）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(2-溴丙基)-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：244℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.54-7.02(m,5H),6.94-6.82(m,4H),4.72-4.29(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.74-3.29(m,10H),3.27-3.10(m,2H),2.75(t,2H,J=14.8Hz),2.16-2.04(m,2H);
MS(ESI)m/z392.1([M+H]+)
实施例14
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：14）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：252℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.36-7.26(m,3H,),6.99-6.83(m,5H),4.68-4.29(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.74-3.22(m,10H),3.26-3.03(m,2H),2.72(t,2H,J=14.8Hz),2.13-2.01(m,2H);
MS(ESI)m/z410.1([M+H]+)
实施例15
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：15）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：247℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.60-7.05(m,4H),6.95-6.83(m,4H),4.66-4.29(m,2H),4.06-3.99(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.24-3.06(m,2H),2.72(t,2H,J=14.8Hz),2.13-2.01(m,2H);
MS(ESI)m/z426.0([M+H]+)
实施例16
3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：16）
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-甲基-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：244℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.32-7.13(m,3H),6.96-6.85(m,5H),4.71-4.30(m,2H),4.07-3.99(m,1H),3.84-3.28(m,10H),3.24-3.12(m,2H),2.73(t,2H,J=14.8Hz),2.13-2.01(m,2H),2.39(s,3H);
MS(ESI)m/z406.1([M+H]+)
实施例17
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：17）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：240℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.54-7.07(m,4H),6.98-6.82(m,5H),4.48-4.39(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.23-3.09(m,2H),2.75(t,2H,J=14.8Hz),2.15-2.01(m,2H),1.38-1.18(m,3H);
MS(ESI)m/z406.1([M+H]+)
实施例18
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：18）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：249℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.37-7.26(m,3H),6.99-6.83(m,5H),4.49-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.26-3.05(m,2H),2.72(t,2H,J=14.8Hz),2.14-2.02(m,2H),1.36-1.20(m,3H);
MS(ESI)m/z424.1([M+H]+)
实施例19
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：19）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：245℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.60-7.05(m,4H),6.99-6.83(m,4H),4.47-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.23-3.05(m,2H),2.73(t,2H,J=14.8Hz)，2.14-2.02(m,2H),1.38-1.21(m,3H);
MS(ESI)m/z440.1([M+H]+)
实施例20
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：20）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-甲基-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：239℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.43-7.16(m,3H,),7.05-6.83(m,5H),4.49-4.41(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.29-3.03(m2H),2.73(t,2H,J=14.8Hz),2.39(s,3H),2.14-2.02(m,2H),1.38-1.21(m,3H);
MS(ESI)m/z420.1([M+H]+)
实施例21
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：21）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：214℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.63-7.15(m,8H),7.11-6.82(m,6H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.23-3.08(m,2H),2.74(t,2H,J=14.8Hz),2.14-2.02(m,2H);
MS(ESI)m/z468.3([M+H]+)
实施例22
5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：22）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：234℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.61-7.24(m,8H),7.11-6.82(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.14-3.04(m,2H),2.70(t,2H,J=14.8Hz),2.10-1.96(m,2H);
MS(ESI)m/z486.3([M+H]+)
实施例23
5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚（代号：23）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：228℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.61-7.24(m,8H),7.11-6.82(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.22-3.03(m,2H),2.72(t,2H,J=14.8Hz),2.10-1.96(m,2H);
MS(ESI)m/z502.2([M+H]+)
实施例24
3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚（代号：24）
将(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇换为(2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲醇，将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚换为3-(3-溴丙基)-5-甲基-1H-吲哚按实施例1的方法制备目标化合物。
熔点：221℃,（盐酸盐，分解）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.61-7.10(m,8H),7.11-6.82(m,5H),5.17-5.09(m,1H),4.83-4.63(m,1H),3.88-3.28(m,10H),3.22-3.10(m,2H),2.70(t,2H,J=14.8Hz)2.11-1.92(m,2H),2.38(s,3H);
MS(ESI)m/z482.3([M+H]+)
表1实施例制备的优选化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
施实例25
5HT1A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1%的抗坏血酸、10um优降宁和4mMCaCl2）于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入5ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，离心，重复三次，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-8-OH-DPAT（67.0Ci/mmol），购自PerkinElmer公司；5-HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL。
（3）总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入5-HT100μL（终浓度10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT10μL（各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上）；
（5）将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做三个平行试样。
实验结果见表2
施实例26
SERT膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液（0.05M的Tris-HCl缓冲液，含NaCl120mM，KCl5mM）于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于23℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入5ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，离心，重复三次，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-paroxetine，购自PerkinElmer公司；paroxetine，购自sigma-aldrich公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
（1）先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用；
（2）各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL；
（3）总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入paroxetine100μL（终浓度10-5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10-5M）；
（4）各反应管分别加入放射性配体3H-paroxetine10μL（各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上）；
（5）将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
（6）将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
抑制率(I%)=(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100%
化合物每次实验做三个平行试样。
实验结果见表2。
体外实验结果表明化合物1和6对两种受体（5HT1A和SERT）较强的亲和力。
实施例27
小鼠悬尾实验
实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
氟西汀，sigma-aldrich公司；
实验方法
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组，D1将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间，筛选出不动时间在60s～180s的小鼠并设立60s～90s、90s～120s、120s～180s四个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组和受试药各给药组。D2，小鼠灌胃给药1h后，将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间。
不动标准：所谓不动是指小鼠在杠杆上静止停止挣扎或呈现荡秋千状态。
求出各组小鼠不动时间的平均值，结果用“均值±标准差”表示，将给药组的结果与对照组进行t检验以评价受试药物是否存在抗抑郁性，以P<0.05为有显著性差异。
实验结果见表2。
通过实验观察到，化合物1和6灌胃给药80mg/kg不动时间显著减少。与空白相比较，化合物1的不动时间减少63.4%，其作用效果优于氟西汀，化合物6的不动时间减少54.4%，其作用效果与氟西汀相当。
表2化合物对各受体的IC50
表3化合物对小鼠悬尾实验不动时间的影响
化合物 剂量（mg/kg） 不动时间(s)
空白 108
氟西汀 80 48.8±4.2
1 80 39.5±4.2
2 80 79.9±4.7
5 80 71.1±6.2
6 80 49.2±5.3
13 80 93.2±3.5
14 80 95.5±4.4
21 80 63.0±4.1
C、组合物实施例
实施例28
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例29
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。

Claims (11)

1.苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，为具有如式(I)所示的化合物或其医学上可接受的盐；
其中：
R1代表氢、卤素、芳基、取代芳基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
R2代表氢、卤素、甲氧基、氰基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
n为1或2；
所述取代芳基的取代基为C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素；
所述芳基为苯基；
所述的取代的C1-5烷基为C1-5卤代烷基或C1-5羟烷基。
2.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，所述取代的芳基为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基或甲氧基苯基。
3.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，所述C1-5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
4.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，所述的取代的C1-5烷基为C1-5卤代烷基为三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，所述的C1-5羟烷基为羟甲基。
6.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，R1为氢、甲基或苯基，R2为氢、甲基、氟或氯。
7.根据权利要求1所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
代号1：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号2：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号3：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号4：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号5：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号6：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号7：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号8：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号9：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号10：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号11：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；
代号12：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号13：3-(3-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号14：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号15：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号16：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号17：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号18：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号19：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号20：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号21：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-5-甲基-1H-吲哚；
代号22：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚；
代号23：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢-2-苯基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-吲哚。
8.根据权利要求1～7任一项所述的苯并二噁烷类衍生物，其特征在于，所述医学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～8任一项所述的苯并二噁烷类衍生物。
10.权利要求1～8任一项所述的苯并二噁烷类衍生物在制备治疗或预防神经精神类疾病药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病选自精神障碍、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性或神经毒性。
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