KR20090076962A - 인돌 및 벤조퓨란 2-카복스아마이드 유도체 - Google Patents

인돌 및 벤조퓨란 2-카복스아마이드 유도체 Download PDF

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조 티모씨 밤베르그
카운데 오양
멩 수이
슈-하이 자오
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 및 알쯔하이머병의 치료 또는 인지 향상제로서 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009027393311-PCT00069
화학식 II
Figure 112009027393311-PCT00070
상기 식에서,
m, n, p, Ar, R1, R2, R4, R5 및 R6은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

인돌 및 벤조퓨란 2-카복스아마이드 유도체{INDOLE AND BENZOFURAN 2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 치환된 인돌 및 벤조퓨란 화합물, 관련된 조성물, 치료제로서의 사용 방법 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 명명되는 다수의 수용체계를 통해 매개된다. 뇌에서 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 근거로, 5-HT6 수용체가 중추 신경계(CNS) 장애의 병리학 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다고 언급되어 왔다. 특히, 5-HT2 선택적 리간드 및 5-HT6 선택적 리간드는 특정 CNS 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정좌불능(akathisia), 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수 종 같은 두부 부상에 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 또한 기능성 대장 장애 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에서 사용될 것으로 기대되고 있다. 예를 들어, 문헌[B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 pages, 1403-14120], 문헌[D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 1993, 320-327], 문헌[A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 문헌[A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조한다.
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 기술되어 있지만, 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체 또는 이 둘 다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009027393311-PCT00001
Figure 112009027393311-PCT00002
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이고;
p가 2인 경우 Y는 N 또는 CH이고, p가 1인 경우 Y는 CH이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이고, 이때 q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 나이트릴, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 또는 -SO2-Rg이고, 이때 Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 C1-6 알킬이고;
R6은 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬 또는 사이아노이고;
R7은 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
본 발명은 추가로 전술한 화합물을 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그를 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치환된 인돌 및 벤조퓨란 화합물, 관련된 조성물, 치료제로서 사용 방법 및 그들의 제조 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형은 문맥상 달리 명확히 기술되지 않는 한, 복수의 대상물을 포함한다는 것을 유념하여야 한다.
"아실"은 -C(O)-알킬 잔기를 의미하며, 이때 알킬은 하기 정의된 바와 같다.
"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기(즉 "C1-C6 알킬")를 지칭한다. 알킬 기의 예는 비 제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 들 수 있다.
"알켄일렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예로서 에텐일렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 뷰텐일렌, 펜텐일렌 등을 들 수 있다.
"알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같이 R이 알킬 잔기인 화학식 -OR 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"아미노"는 -NH2 잔기를 의미한다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 또는 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 1환식, 2환식 또는 3환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모르폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이며, 보다 바람직하게는 페닐이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아릴렌"은 2가 아릴 라디칼을 의미하며, 이때 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 예를 들어, "아릴렌"은 오르쏘-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하며, 이는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
호환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 Ra가 알킬렌 기이고 Rb가 아릴기인 라디칼 -RaRb를 의미하며, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 1환식 또는 2환식 고리로 이루어진 포화 탄소환식 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일 등과 같은 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의한 바와 같이 R'이 알킬렌이고, R"가 사이클로알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 이루어지되, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORi, -NRiiRiii 및 -S(O)zRiv(여기서, z는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때 상기 Ri는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rii 및 Riii는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이 클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, z가 0인 경우, Riv는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, z가 1 또는 2인 경우, Riv는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 이러한 것의 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 1환식 또는 2환식 1가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피리딘일, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진 일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴이 본원에서 정의한 바와 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴렌"은 인돌릴렌, 피리미딘일렌 등을 포함한다.
호환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예,-CF3) 등을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모르폴린일, 티아모르폴린일설폭사이드, 티아모르폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"선택적으로 치환된"은, "아릴", "아릴렌", "페닐", "페닐렌", "헤테로아릴", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CRvRvi)y-COORvii(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rvii은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CRvRvi)y-CONRviiiRix(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rviii 및 Rix는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 아릴렌, 페닐, 페닐렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 추가의 선택적인 치환기는 -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이며, 이때 q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록실이다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이며, 이때 q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드지 일어날 필요는 없으며, 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
"질병 상태"는 임의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 본원과 관련하여 기재된 반응 조건 하에 용매가 비활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로폼, 염화 메틸렌 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적으로도 허용 가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 지니는 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 함께 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로파이온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 이것의 산 부가염의, 본원에서 정의한 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 다작용 화합물 중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로 화학 반응이 또다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환적으로 사용되고 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기들을 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 하기 반응에 견딜 수 있고, 제거하기 쉬운 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 고정된 몰비로 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로서 이것의 분자 상태를 유지시키는 물질 중 하나와 조합하여 형성되고, 상기 조합으로 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만, 이것으로 제한 되지 않는다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여하는 경우 질병 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이 변수와 관련되는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 대상에게서 질병 상태의 임상 증상이 발병되지 못하도록 하는 것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발병을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함", 및 "반응함"이 화학 반응과 관련되는 경우, 적절한 조건 하에 두 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중에서 제조된 하나 이상의 중간체일 수 있다는 것을 인식해야 한다.
명명
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0인, IUPAC 시스템 명명법에 따른 베일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 근거한다. 본원에서 도시한 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 사용하여 만들었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자 상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009027393311-PCT00003
화학식 II
Figure 112009027393311-PCT00004
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1 또는 2이고;
X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이고;
p가 2인 경우 Y는 N 또는 CH이고, p가 1인 경우 Y는 CH이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이고, 이때 q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 나이트릴, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 또는 -SO2-Rg이고, 이때 Re 및 Rf는 각각 독립 적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 C1-6 알킬이고;
R6은 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬 또는 사이아노이고;
R7은 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 -C(O)-NReRf이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 -C(O)-Rg이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R5는 -SO2-Rg이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페 닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시 및 사이아노 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로- C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시 및 사이아노 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시 및 사이아노 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 및 -SO2-Rg 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시 및 사이아노 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R6은 수소 또는 할로이고, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Y는 CH이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, p는 2이고, Y는 N이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, p는 2이고, Y는 CH이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, R2는 할로 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 및 사이아노 중 임의의 것으로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -NR7이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -S-이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 -NH-이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 대상 화합물은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이고, 이때
m은 0 내지 3, 바람직하게는 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
X는 -O- 또는 -NR7-이고;
p가 2인 경우 Y는 N 또는 CH이고, p가 1인 경우 Y는 CH이고;
Ar은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이며, 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로 또는 아미노, 바람직하게는 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소이고;
R5는 나이트릴, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 또는 -SO2-Rg이고, 이때 Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 C1-6 알킬이고;
R6은 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 및 사이아노 중에서 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 할로이고;
R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소이다.
이 실시양태에서, Ar의 선택적 치환기는 일반적으로 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 선택적 치환기는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg, 및 -SO2-Rg로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기이며, 이때 Re, Rf 및 Rg는 수소 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직한 선택적 치환기는 1개 또는 2개의 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다. 1 또는 2개의 선택적 할로 치환기가 가장 바람직하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 대상 화합물은 하기 화학식 III 또는 IV의 화합물이다:
Figure 112009027393311-PCT00005
Figure 112009027393311-PCT00006
상기 식에서,
s는 0 내지 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd, 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이고,
m, q, r, X, Y, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rj는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 N이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 CH이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R2는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R2는 할로 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, s는 0, 1 또는 2이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R8은 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 또는 사이아노이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R8은 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -NR7-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -S-이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, X는 -NH-이다.
본 발명의 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Rj 중 어느 하나가 알킬 또는 알크킬 잔기인 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 범위에는 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라, 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 더욱이, 본 발명의 범위에는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
상기 기재된 각각의 실시양태는 임의의 다른 기재된 특정 실시양태 또는 일반 실시양태와 결합될 수 있음을 또한 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H와 함께 표 1에 그리고 이들 화합물 각각과 관련된 실험 실시예(하기 기술됨)에 나타나 있다.
번호 구조 명칭(오토놈, 상표명) 융점(℃)/ M+H
1
Figure 112009027393311-PCT00007
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드 363
2
Figure 112009027393311-PCT00008
 1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 334
3
Figure 112009027393311-PCT00009
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
4
Figure 112009027393311-PCT00010
 1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드 349
5
Figure 112009027393311-PCT00011
 1-벤질-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 348
6
Figure 112009027393311-PCT00012
 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 292.5-294.3 (HCl 염)
7
Figure 112009027393311-PCT00013
 1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드 362
8
Figure 112009027393311-PCT00014
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
9
Figure 112009027393311-PCT00015
 1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
10
Figure 112009027393311-PCT00016
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
11
Figure 112009027393311-PCT00017
 1-(2-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 352
12
Figure 112009027393311-PCT00018
 1-(4-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
13
Figure 112009027393311-PCT00019
 1-(2-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
14
Figure 112009027393311-PCT00020
 1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
15
Figure 112009027393311-PCT00021
 1-(3-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
16
Figure 112009027393311-PCT00022
 1-(2-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
17
Figure 112009027393311-PCT00023
 1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 353
18
Figure 112009027393311-PCT00024
 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 370
19
Figure 112009027393311-PCT00025
 1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 30 (HCl 염)
20
Figure 112009027393311-PCT00026
 1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 370
21
Figure 112009027393311-PCT00027
 1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 366
22
Figure 112009027393311-PCT00028
 1-(4-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 368
23
Figure 112009027393311-PCT00029
 1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 > 300 (HCl 염)
24
Figure 112009027393311-PCT00030
 1-벤질-6-플루오로-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 352
25
Figure 112009027393311-PCT00031
 3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 371
26
Figure 112009027393311-PCT00032
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드 215.0-217.0 (TFA 염)
27
Figure 112009027393311-PCT00033
 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드 227.0-228.0 (TFA 염)
28
Figure 112009027393311-PCT00034
 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 메틸아마이드 175.4-178.7 (TFA 염)
29
Figure 112009027393311-PCT00035
 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 다이메틸아마이드 176.7-177.5 (TFA 염)
30
Figure 112009027393311-PCT00036
 3-벤질-5-메틸-7-피페리딘-4-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드 216.9-218.0 (TFA 염)
31
Figure 112009027393311-PCT00037
 3-(3-플루오로-벤질)-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드 235.0-236.6 (TFA 염)
32
Figure 112009027393311-PCT00038
 5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드 234.9-236.0 (TFA 염)
33
Figure 112009027393311-PCT00039
 1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 338
34
Figure 112009027393311-PCT00040
 3-벤질-7-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 334
35
Figure 112009027393311-PCT00041
 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 335
36
Figure 112009027393311-PCT00042
 1-벤질-2-메테인설폰일-6-메틸-4-피페라진-1-일-1H-인돌 82.0-82.9 (TFA 염)
37
Figure 112009027393311-PCT00043
 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란-7-일]-피페라진 230.2-231.8 (TFA 염)
38
Figure 112009027393311-PCT00044
 3-(3-플루오로-벤질)-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카보나이트릴 350
39
Figure 112009027393311-PCT00045
 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온 371
40
Figure 112009027393311-PCT00046
 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피롤리딘-3-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온 356
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 중추 신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 예들 들면 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병 또는 헌팅턴병을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 효과량의 화학적 I의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상에게서 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
합성
본 발명의 화합물은 하기에서 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에서 도시된 여러 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급업체로부터 구매할 수 있거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 기술된 절차에 따라 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것으로서, 이러한 합성 반응식에 대한 여러 변경이 가능하며, 이러한 변경은 본 출원에 개시된 내용을 참조함으로써 당해 분야의 숙련가에게 제시될 수 있다.
이러한 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 방법을 이용하여 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 특성화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압 하의 불활성 대기에서 실시된다.
하기 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용 가능한 하나의 합성 절차를 예시하는 것으로, 여기서 PG는 보호기, R은 저급 알킬, X는 이탈기이고, m, s, R2, R3, R4, R8, Re 및 Rf는 본원에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물의 제조에 수많은 합성 경로가 사용될 수 있고, 화학식 A의 절차는 단지 예시적일 뿐이다. 반응식 A의 절차의 구체적인 예가 후술되는 실시예 단락에 제시되어 있다.
Figure 112009027393311-PCT00047
반응식 A의 단계 1에서, 브로모벤즈알데하이드 화합물(a)은 염기성 조건하에 아지도 에스터(b)와 반응하여 인돌 2-카복실레이트 에스터(c)가 수득된다. 그 후, 화합물(c)은 단계 2에서 알칼리 금속 수소화물의 존재하에 벤질 화합물(d)로 처리되어 1-벤질 인돌 화합물(e)이 수득된다. 단계 3에서, 적합한 촉매의 존재하에 화합물(e)의 보호된 피페라진(f)(다른 환식 아민이 사용될 수 있다)과의 반응에 의한 부흐발트(Buchwald) 반응이 수행되어 피페라진일 인돌(g)이 제공된다. 화합물(g)의 에스터 부분은 단계 4에서 염기성 조건하에 가수분해 되어 인돌-2-카복실레이트 화합물(h)이 수득된다. 단계 5에서, 인돌-2-카복실레이트 화합물(h)은 염소제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드의 옥시염화인과 반응하여 인돌-2-카복실산 클로라이드 화합물(i)이 수득된다. 단계 6에서, 산 클로라이드 화합물(i)은 아민(j)과 반응하여 인돌-2-카복스아마이드 화합물(k)이 수득된다. 그 후, 화합물(k)은 단계 7에서 탈보호되어 화합물(m)이 수득되고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 B를 참고하면, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 또다른 절차가 도시되어 있으며, 여기서 m, s, X, PG, R2 및 R8은 본원에서 정의된 바와 같다. 반응식 3의 절차는 X가 질소 대신에 탄소인 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112009027393311-PCT00048
반응식 B의 단계 1에서, 브로모페놀(n)은 요오드화를 거쳐 브로모-아이오도-페놀(o)이 형성된다. 그 후, 페놀 화합물(o)은 단계 2에서 신남오일 할라이드(p)와 반응하여 페녹시 에스터 화합물(q)이 수득된다. 화합물(q)은 단계 3에서 환형화를 거쳐 벤조퓨란 화합물(r)이 형성된다. 단계 4에서, 화합물(r)은 옥시염화인의 존재하에 다이메틸 포름아마이드와 반응하여 벤조퓨란-2-카복스알데하이드(s)가 수득된다. 알데하이드 화합물(s)은 단계 5에서 수성 암모니아와의 반응에 의해 사이아노-벤조퓨란 화합물(t)로 전환된다. 단계 6에서, 화합물(t)의 피페라진 화합물(f)과의 반응에 의한 부흐발트 반응이 수행되어 피페라진일 벤조퓨란(u)이 수득된다. 화합물(u)의 나이트릴 기는 단계 7에서 산화를 거쳐 벤조퓨란 카복스아마이 드 화합물(v)이 제조된다. 그 후, 화합물(v)은 단계 8에서 탈보호되어 화합물(w)이 수득되고, 이는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물이다.
반응식 A 및 반응식 B의 절차에서 수많은 변형이 일어날 수 있고, 그 자체는 당해 분야의 숙련자에게 제시된다. 화학식 I 및 II의 화합물을 제조하는 구체적인 내용은 하기 실시예 단락에 기술되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 5-HT6, 5-HT2A 수용체, 또는 둘 다를 포함하는 5-HT 수용체에 대한 선택적 친화성을 가지며, 따라서 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 거식증, 폭식증 및 비만과 같은 식이 장애, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종 같은 두부 부상에 관련된 장애와 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 특정 GI(위장) 장애, 예컨대 기능성 대장 장애 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
시험
본 발명의 화합물의 약리학은 이 분야에 잘 알려진 절차에 의해 측정된다. 방사능리간드 결합 분석, FLIPR 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서의 시험 화합물의 친화성을 측정하기 위한 시험관내 기술이 하기에 기술된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이것의 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료될 질병의 심각성, 대상의 나이 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시된 징후, 및 관련 의사의 선호 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 및 가장 바람직하게 일일 1 내지 30mg이다. 이러한 질병의 치료 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 과도한 실험 없이 그리고 개인의 지식 및 본 출원의 개시 내용에 의지하여, 주어진 질병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 투여를 포함함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 병의 정도에 따라서 조정될 수 있는 편리한 일일 투약량을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함 께, 약학 조성물 및 단위 투약의 형태로 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약량 형태는 사용될 의도한 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로서, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구용 충전 캡슐과 같은 액체로서, 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로서; 또는 비경구용 멸균 주사용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투약 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셋(cachet), 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적절한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 담체를 갖는 또는 담체를 갖지 않는 상기 활성 화합물이 이것과 관련된 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것을 의미한다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셋 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 예컨대, 수성 프로필렌 글라이콜 용액 같은 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물 중에서 활성 성분을 용해하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물 중에서 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 다른 주지된 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예컨대, 볼러스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사, 소량 주입의 단일 투약 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다-투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태(예컨대, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액)일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 무균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적절한 비히클(예컨대, 무균, 무발열원 물)을 이용하여 사용 전에 구성되기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예컨대, 연고 및 크림은 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에서의 국소 투여용으로 적합한 제형은 향미 기제, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로스 및 아카시아 등과 같은 비활성 기제 중에 활성 성분을 포함한 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함한 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은, 저 용융 왁스를 먼저 용융시키 고 활성 성분을 예컨대, 교반하여 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각하여 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 당해 분야에서 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 적절하다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 예컨대 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 일회 또는 다회 투약 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫으로 다회 투약하는 경우, 이것은 미리 정해진 적절한 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 이것은 예컨대 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 비강내 투여를 포함한 호흡기도에의 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기(예컨대 약 5 마이크론 이하)를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에서 공지된 방법, 예컨대 마이크론화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 같은 적합한 추진제를 사용한 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브로 조절될 수 있다. 다르게는 활성 성분은 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로 오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기제 중의 화합물의 분말 혼합물과 같은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투약 형태로 제공될 수 있는데, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요 시, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절성 방출 투여를 위해 개질된 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 상기 화합물의 서방성 방출이 필요한 경우, 및 치료 투약 계획에 대한 환자 순응도가 결정적인 경우 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-점착성 고형 지지물에 부착된다. 관심있는 화합물은 또한 침투 증강제(예컨대, 아존(1-도데실아자사이클로헵테인-2-온))와 결합될 수 있다. 서방성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해서 피하층으로 피하 주입된다. 피하 이식물이 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 상기 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투약량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 패키지화된 제제일 수 있으며, 이때 상기 패키지는 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 임의의 것의 적절한 다수로서 패키지화된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기술되어 있다.
당해 분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기의 제조 및 실시예들을 제공한다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되는 것이 아니라 단지 본 발명을 예시하여 나타내기 위한 것으로 해석되어야 한다. 하기 약어가 실시예에 사용될 수 있다.
약어
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸,
BOC 카복실산 3급-뷰틸 에스터,
dba 다이벤질리덴 아세톤,
DCM 다이클로로메테인/염화메틸렌,
DME 다이메틸 에터,
DMF N,N-다이메틸포름아마이드,
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘,
EtOAc 에틸 아세테이트,
EtOH 에탄올,
tBuOH 3급-뷰탄올,
gc 기체 크로마토그래피,
HMPA 헥사메틸포스포르아마이드,
hplc 고 성능 액체 크로마토그래피,
mCPBA m-클로로벤조산,
MeCN 아세토나이트릴,
NMP N-메틸 피롤리디논,
TEA 트라이에틸아민,
TFA 트라이플루오로아세트산/트라이플루오로아세테이트,
THF 테트라하이드로퓨란,
TIPS 트라이아이소프로필실란일,
LDA 리튬 다이아이소프로필아민,
TLC 박막 크로마토그래피.
실시예 1
1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 C에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00049
단계 1: 1-벤질-4-브로모-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터
CH3CN(250 ml) 중 4-브로모-1H-인돌-2-카복실산(3.78 g, 15.76 mmol)의 용액에 Cs2CO3(12.8 g, 39.3 mmol) 및 벤질브로마이드(4.7 ml, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 유기 층을 진공하에 농축시키고, 남아있는 갈색 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-4-브로모-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터를 제조하였다(5.143 g, 77%). MS: (M+H)+ 422.
단계 2: 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터
다이옥세인 5 ml 중 1-벤질-4-브로모-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터(235 mg, 0.56 mmol) 및 1-메틸-피페라진(80 ㎕, 0.72 mmol)의 용액을 Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmol), BINAP(18 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3(547 mg, 1.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 교반하면서, 용액을 밤새 100℃에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 남아있는 갈색 잔여물을 분취용 TLC(0.7% NH4OH를 함유하는 CH2Cl2 중 7% MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터 174 mg을 제조하였다(71%). MS: (M+H)+ 440.3.
단계 3: 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산
EtOH(50 ml) 중 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터(847 mg, 1.93 mmol)의 용액에 2M NaOH 용액 10 ml를 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M HCl 용액을 서서히 첨가하여 pH를 0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 유기 분획을 진공하에 농축하여 4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-1-(2-클로로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산을 제조하였다(451 mg, 50%). MS: (M+H)+ 350.
단계 4: 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
CH2Cl2 중 4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-1-(2-클로로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산(336 mg, 0.96 mmol)의 용액에 2M 옥살릴 클로라이드(1ml, 2 mmol) 및 2방울의 DMF를 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 건조 THF 중에 용해시켰다. 암모니아 기체를 10분에 걸쳐 거품이 일게하고, 이 시간 동안 반응 혼합물은 흐릿하게 변하였다. 물/에틸 아세테이트 혼합물을 반응에 첨가하였다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다(167 mg, 51%). MS: 349 (M+H)+. 아마이드 화합물을 에탄올 4ml 중에 용해시키고, 에탄올성 염산 용액(2 M, 3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켜, 염산염이 침전되었다.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 353 (M+H)+;
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 353 (M+H)+;
1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 353 (M+H)+;
1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 369 (M+H)+;
1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 335 (M+H)+;
1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드 염산염;
1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드 염산염, MS: 349 (M+H)+;
1-벤질-4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 349 (M+H)+;
(1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온 TFA 염, MS: 404 (M+H)+; 및
1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드 TFA 염, MS: 367 (M+H)+.
실시예 2
1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 D에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00050
단계 1: 4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 1의 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산 벤질 에스터로부터 에탄올성 NaOH와의 가수분해에 이어서 옥살릴 클로라이드 및 암모니아의 처리에 의해 4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. MS: 348 (M+H)+.
단계 2: 4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
다이옥세인(10 ml) 중 4-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드(490 mg, 1.41 mmol)의 용액에 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(ii)(103 mg, 0.14 mmol), K2CO3(585 mg, 4.23 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 3급-뷰틸 에스 터(523 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 밤새 가열한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(156 mg, 25%)를 제조하였다. MS: (M+H)+ 394.2, 350.2.
단계 3: 4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
EtOH(20 ml) 중 4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(156 mg, 0.35 mmol)를 탄소상 5% Pd의 촉매량을 함유하는 파르관에 첨가하였다. 관을 50 psi(3.45 bar)의 압력에서 H2로 퍼징시켰다. 밤새 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 갈색 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다(76 mg, 48%).
단계 4: 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
4-[2-카바모일-1-(3-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(76 mg)를 에탄올 4 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 2M 에탄올성 염산 용액(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열하였고, 이 시간에 결정질 고체가 형성되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1-(3-플루오로-벤 질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염 40 mg을 황색 분말로서 모았다. MS: 352 (M+H)+.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 334 (M+H)+;
1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드 염산염, MS: 334 (M+H)+;
1-(2-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 352 (M+H)+;
1-(4-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 352 (M+H)+;
1-(2-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 368 (M+H)+;
1-(3-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 368 (M+H)+;
1-(4-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 368 (M+H)+;
1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 370 (M+H)+;
1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 370 (M+H)+; 및
1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염, MS: 370 (M+H)+.
단계 5: 1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
CH2Cl2(5 ml) 중 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 포름알데하이드(20㎕, 0.24 mmol, H2O 용액 중 37%) 및 NaBH(OAc)3(74 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어 CH2Cl2/H2O의 혼합물에 첨가하였다. 유기 분획을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. 오일을 에탄올 4 ml 중에 용해시키고 2 M 에탄올성 염산 용액(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 100℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시키고 1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드 염산염 14mg을 모았다. MS: 366 (M+H)+.
실시예 3
1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 E에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00051
단계 1: 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
건조 메탄올(5 ml) 및 NaOMe(0.9 ml, 3.93 mmol, MeOH 중 25중량%)를 교반기, 저온 온도계 및 질소 라인이 장착된 3목 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 건조 얼음/CH3CN 욕에서 -40℃까지 냉각시켰다. 건조 MeOH(5ml) 중 2-브로모-4-플루오로-벤즈알데하이드(195 mg, 0.96 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트(450 mg, 3.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에 제거하였 따. 잔여물을 자일렌(15 ml)에 첨가하고, 유기 상을 H2O, 염수로 세척하고 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 자일렌(30 ml)의 플라스크로 적가하고, 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 자일렌을 감압하에 제거하여 백색 고체로서 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(178 mg, 68%)를 제조하였다. MS: 272.1 (M-H)-.
단계 2: 1-벤질-4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
무수 다이메틸포름아니드 5 ml 중 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터(178 mg, 0.65 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액 52 mg, 1.3 mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 20분 동안 0℃에서 자성 교반기로 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.17 ml, 1.43 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축시키고, 생성된 갈색 잔여물을 분취용 TLC(10% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터 80 mg을 제조하였다(34%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3.89 (s, 3H), 5.78(s, 2H), 7.17(m, 8H).
단계 3: 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복 실산 메틸 에스터
1-메틸-피페라진을 1-Boc-피페라진으로 대체시키는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 2의 절차를 사용하여 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. MS: 468.3 (M+H)+.
단계 4: 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산
실시예 1의 단계 3에 기재된 에탄올성 NaOH를 사용하여 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로 가수분해하였다. MS: 454.3 (M+H)+.
단계 5: 1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. 실시예 2의 단계 4에 기재된 에탄올성 HCl로 1-벤질-4-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 처리하여 염산염으로서 1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. MS: 353 (M+H)+.
실시예 4
1-벤질-6-플루오로-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 F에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00052
단계 1: 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드
3목 플라스크 중의 THF(20 ml) 중 3-플루오로페놀(1 ml, 11 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(5.5 ml, 5.5 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 벤젠을 첨가하고, THF를 80℃에서 증류하여 제거하였다. 추가의 벤젠(50 ml)을 반응에 첨가하고 이어서 NEt3(2.3 ml, 16.5 mmol) 및 파라포름알데하이드(1g, 33.3mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl 250 ml에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고 H2O로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(560 mg, 36%)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 6.71 (m, 2H), 7.56(dd, 1H, J= 6.3Hz, 8.6Hz), 9.84(s, 1H), 11.36(s, 1H).
단계 2: 2-벤질옥시-4-플루오로-벤즈알데하이드
DMF(10 ml) 중 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(560 mg, 4 mmol)의 용액에 염화벤질(0.5 ml, 4.33 mmol) 및 K2CO3(860 mg, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, H2O로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 오일로서 2-벤질옥시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 제조하였다(628 mg, 68%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 5.17 (s, 2H), 6.74(m, 2H), 7.36(m, 5H), 7.88(m, 1H), 10.51(s, 1H).
단계 3: 4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 3의 단계 1의 절차를 사용하여 2-벤질옥시-4-플루오로-벤즈알데하이 드로부터 4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. 1H NMR (DMSO, 300 MHz)δ: 3.85 (s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.62(dd, 1H, J= 2Hz, 12Hz), 6.76(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.42(m, 5H).
단계 4: 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 3의 단계 2의 절차를 사용하여 4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터로부터 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터를 제조하였다. MS: 390.2 (M+H)+.
단계 5: 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산
실시예 1의 단계 3의 절차를 사용하여 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스터로부터 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산을 제조하였다. MS: 376.1 (M+H)+.
단계 6: 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하여 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산을 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이드로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 5.17 (s, 2H), 5.78(s, 2H), 6.41(dd, 1H, J= 1.90Hz, 11.46Hz), 6.64(m, 1H), 7.28(m, 6H).
단계 7: 1-벤질-6-플루오로-4-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
EtOH(20 ml) 중 1-벤질-4-벤질옥시-6-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이 드(570 mg, 1.52 mmol)를 탄소상 5% Pd의 촉매량을 함유하는 파르관에 첨가하였다. 관을 3.45 bar의 압력에서 H2로 퍼징시켰다. 밤새 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-벤질-6-플루오로-4-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다(312 mg, 72%). MS: 285.2 (M+H)+.
단계 8: 트라이플루오로-메테인설폰산 1-벤질-2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일 에스터
CH2Cl2(10 ml) 중 1-벤질-6-플루오로-4-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 아마이드(312 mg, 1.10 mmol)의 용액에 피리딘(0.1 ml, 1.24 mmol) 및 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(0.2 ml, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 분획을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 트라이플루오로-메테인설폰산 1-벤질-2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일 에스터를 제조하였다(200 mg, 44%). MS: (M+H)+ 415.2.
단계 9: 4-(1-벤질-2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
실시예 2의 단계 2의 절차를 사용하여 트라이플루오로-메테인설폰산 1-벤질- 2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 4-(1-벤질-2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다.
단계 10: 1-벤질-6-플루오로-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 2의 단계 3 및 4의 절차를 사용하여 4-(1-벤질-2-카바모일-6-플루오로-1H-인돌-4-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터의 수소화에 이어 트라이플루오로아세트산의 탈보호에 의해 트라이플루오로아세테이트 염으로서 1-벤질-6-플루오로-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. MS: (M+H)+ 352.
실시예 5
3-벤질-7-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 G에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00053
단계 1: 3-벤조일-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(60 ml) 중 7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(2.04 g, 7.6 mmol)의 용액에 AlCl3(2.0 g, 15.0 mmol) 및 벤조산 무수물(3.45 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 90℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 분획을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 b-벤조일-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다(약 100%). MS: (M+H)+ 374.1.
단계 2: 벤질-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
1,2-다이클로로에테인(80 ml) 중 3-벤조일-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에 틸 에스터(2.4 g, 6.45 mmol)의 용액에 NaBH3CN(3.24 g, 51.6 mmol) 및 ZnI2(6.18 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-벤질-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다(696 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 1.39 (t, 3H, J= 7.13Hz), 4.43(q, 2H, J=7.13Hz), 4.49(s,2H), 6.98(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.22(m, 5H), 7.46(d, 1H, J= 7.60Hz), 7.54(d, 1H, J= 8.10Hz).
단계 3: 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 2의 단계 2의 절차를 사용하여 3-벤질-7-브로모-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
단계 4: 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 2의 단계 3의 절차를 사용하여 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 수소화에 의해 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 제조하였다.
단계 5: 3-벤질-7-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 1의 단계 4 및 실시예 2의 단계 4의 절차에 따라 트라이플루오로아세테이트로서 3-벤질-7-(1-3급-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로부터 3-벤질-7-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 TFA 염으로서 제조하였다. MS: (M+H)+ 334.
실시예 6
3-벤질-2-메테인설폰일-7-피페라진-1-일-1H-인돌
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 H에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00054
단계 1: 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온
CH2Cl2(20 ml) 중 7-피페라진-1-일-1H-인돌(384 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TFA 무수물(0.26 ml, 1.9 mmol) 및 NEt3(0.53 ml, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온을 제조하였다(462 mg, 82%). MS: (M+H)+ 298.2.
단계 2: 1-[4-(3-벤조일-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
CH2ClCH2Cl(20 ml) 중 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-에탄온(462 mg, 1.55 mmol)의 용액에 벤조산 무수물(703 mg, 3.1 mmol) 및AlCl3(414 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 1-[4-(3-벤조일-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온을 제조하였 다(475 mg, 76%). MS: (M+H)+ 402.2.
단계 3: 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌
아이소프로판올(30 ml) 중 1-[4-(3-벤조일-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(638 mg, 1.59 mmol)의 용액에 NaBH4(0.12 g, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 오일로서 조질 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌을 제조하였다(586 mg).
단계 4: 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
THF(30 ml) 중 조질 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌(586 mg)의 용액에 (BOC)2O(700 mg) 및 DMAP(2 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 갈색 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다(400 mg, 51%). MS: (M+H)+ 492.2.
단계 5: 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2-메틸설판일-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
THF(5 ml) 중 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(186 mg, 0.38 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2급-BuLi(1.4 ml, 사이클로헥세인 중 1.4 M)를 첨가하였다. 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 다이메틸 설피드 1ml를 첨가하고, 반응을 실온으로 30분 동안 가온시켰다. H2O에 이어서 EtOAc를 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 오일로서 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2-메틸설판일-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다(277 mg).
단계 6: 3-벤질-2-메테인설폰일-7-피페라진-1-일-1H-인돌
CH2Cl2(10 ml) 중 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2-메틸설판일-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(277 mg)의 용액에 MCPBA(296 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 밤새 실온으로 가온시켰다. PPh3 150 mg의 첨가 후, 반응을 추가의 30분 동안 교반한 후 EtOAc/H2O의 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2-메테인설폰일-인돌-1-카복실산 3급-뷰 틸 에스터를 제조하였다. MS: (M+H)+ 570.4. 그 후, 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-2-메테인설폰일-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 TFA 염으로서 3-벤질-2-메테인설폰일-7-피페라진-1-일-1H-인돌을 제조하였다. MS: (M+H)+ 370.
실시예 7
3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 I에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00055
단계 1: 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-뷰틸 에스터
THF(10 ml) 중 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(200 mg, 0.41 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 3급-BuLi(1 ml, 펜테인 중 1.7 M)를 첨가하였다. 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 벤질 클로로포름에이트 0.15 ml를 첨가하고, 반응을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 물에 이어서 EtOAc를 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-뷰틸 에스터를 제조하였다(100 mg, 39%). MS: (M+H)+ 626.4.
단계 2: 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터
EtOH(20 ml) 중 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스터 1-3급-뷰틸 에스터(100 mg, 0.16 mmol)를 탄소상 5% Pd의 촉매량을 함유하는 파르관에 첨가하였다. 관을 2.76 bar의 수소로 퍼징시켰다. 1시간 동안 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 3-벤질-7-(4-3급-뷰톡시카본일-피페라진-1-일)-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 제조하였다(72 mg, 84%). MS: (M+H)+ 536.4.
단계 3: 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 1의 단계 4의 절차를 사용하고 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 TFA 염을 수득함으로써 3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 제조하였다. MS: (M+H)+ 335.
실시예 8
3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 J에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00056
단계 1: 2-브로모-4-메틸-6-아이오도페놀
2-브로모-4-메틸페놀(10.11 gm, 54.05 mmol)을 진한 수산화암모늄(50 ml) 및 메탄올(20 ml)과 혼합하였다. 요오드화칼륨(17.94 g, 108 mmol), 요오드(13.72 g, 54.05 mmol) 및 물(60 ml)을 혼합하여 어두운 갈색 용액을 제조하였으며 이를 페놀 용액에 한번에 첨가하였다. 침전 생성물은 혼합물이 너무 점성이어서 교반되지 못하게 만들기 때문에 추가의 메탄올(200 ml)을 한번에 첨가하였다. 모든 요오드 용액이 첨가되었을 때, 갈색이 없어질 때까지 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 고체를 물로 3회 세정하였다. 고체를 다이클로로메테인에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 스트리핑하여 정치시 결정화되는 오일로서 2-브로모-4-메틸-6-아이오도페놀을 제조하였다. 여과물 및 물 세정물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 스트리핑하여 총 16.24 g, 96% 수율의 2-브로모-4-메틸-6-아이오도페놀을 제조하였다.
단계 2: 1-브로모-3-아이오도-5-메틸-2-(3-페닐알릴옥시)-벤젠
2-브로모-4-메틸-6-아이오도페놀(7.82 gm, 25mmol) 및 신남일 브로마이드(4.93 g, 25 mmol)를 DMF(20 ml)에 첨가하였다. 다이아이소프로필에틸아민(5.3 ml, 30.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고 1 M HCl을 잔여물이 산성일 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 1-브로모-3-아이오도-5-메틸-2-(3-페닐알릴옥시)-벤젠(10.86 g, 100% 수율)을 제조하였다.
단계 3: 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란
1-브로모-3-아이오도-5-메틸-2-(3-페닐알릴옥시)-벤젠(10.86 g, 25 mmol), 테트라뷰틸암모늄 클로라이드(7.65 gm, 27.5 mmol), 탄산나트륨(6.62 g, 62.46 mmol), 포름산 나트륨(1.7 g, 25 mmol), 및 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(0.467 g, 1.8 mmol)을 50 ml DMF에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소하에 15분 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 헥세인/에틸 아세테이트(1:1) 혼합물로 추출하였다. 용액을 20 gm 실리카 겔 상으로 건조시키고, 실리카 겔을 프릿 깔때기 중 100 gm 실리카 겔 상에서 층상화시키고 헥세인 400 ml의 4개의 분획으로 용리시켰다. 헥세인을 감압하에 제거하여 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란(3.97 g, 52% 수율)을 제조하였다. MS: (M+H)+ 302.
단계 4: 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드
3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란(3.93 g, 13.05 mmol)을 DMF 10 ml와 혼합하였다. 옥시염화인(1.8 ml, 19.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 추가의 옥시염화인(3.6 ml, 38.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하고, 이어서 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 혼합물이 pH 3에 도달할 때까지 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 20 gm 실리카 겔 상으로 흡수시켰다. 실리카 겔을 프 릿 깔때기 중 100 gm 실리카 겔 상에서 층상화하고 (회수된 출발 물질 0.33 g을 제조하기 위해) 헥세인 400 ml의 5개의 분획 및 10/90 에틸 아세테이트/헥세인 400 ml의 2개의 분획으로 용리하여 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드(2.61 g, 61% 수율)를 제조하였다. MS: (M+H)+ 330.
단계 5: 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카보나이트릴
3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드(2.61 gm, 7.93 mmol)를 THF(10 ml) 및 진한 수산화암모늄(80ml)의 혼합물에 첨가하였다. 요오드(2.2 g, 8.67 mmol)를 첨가하고, 회색 슬러리를 밤새 교반하였다. 추가의 THF(20 ml), 수산화암모늄(20 ml) 및 요오드(0.2 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 10% 나트륨 티오설페이트(20 ml) 및 염수(20 ml)를 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카보나이트릴(2.5 g, 97% 수율)을 제조하였다. (M+H)+ 327.
단계 6: 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
오븐 건조된 플라스크에 BINAP(라세미, 0.17 g, 0.913 mmol), 탄산세슘(0.35 g, 1.07 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.0207 g, 0.0226mmol), 1-BOC-피페라진(0.17 g, 0.913 mmol) 및 DMF 5 ml를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 재충전하였다. DMF 5 ml 중 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카보 나이트릴(0.29 g, 0.90 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃로 가열한 후, 추가로 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 회전 농축기 상에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 황색 고체로서 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.174 g, 45% 수율)를 제조하였다.
단계 7: 4-(3-벤질-2-카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.302 gm, 0.7mmol), 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트(0.43 gm, 2.8 mmol), 에탄올(8ml) 및 물(8 ml)을 바이알에서 합하고, 마이크로파 반응기에서 10분 동안 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메테인 구배)에 의해 정제하여 4-(3-벤질-2-카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.25 gm, 80% 수율)를 제조하였다.
단계 8: 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드
실시예 2의 단계 4의 절차에 따라 에탄올성 HCl을 사용하여 4-(3-벤질-2-카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 탈보호시켜 염산염으로서 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드를 제 공하였다. (M+H)+ 350.
실시예 9
3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 메틸아마이드 및 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 다이메틸아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 K에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00057
단계 1: 4-(3-벤질-5-메틸-2-메틸카바모일-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 및 4-(3-벤질-2-다이메틸카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 아이소프로필 에스터
4-(3-벤질-2-카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.25 gm, 0.556 mmol)를 DMF 5 ml에 용해시키고 수소화나트륨(오일 중 60%, 0.033 gm, 0.83mmol)을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 요오드화메틸(0.052 ml, 0.83 mmol)을 첨가하고, 고체를 용해시켜 투명한 용액을 제조하였다. 1시간 후에, 혼합물을 감압하에 농축하고 잔여물을 분취용 박막 크로마토그래피(3/97 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 정제하였다. 1개의 밴드를 다시 정제(40/60, 테트라하이드로퓨란/헥세인)하여 4-(3-벤질-5-메틸-2-메틸카바모일-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. 제 2 밴드를 아세토나이트릴로부터 재결정화하여 4-(3-벤질-2-다이메틸카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다.
단계 2: 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 메틸아마이드 및 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 다이메틸아마이드
4-(3-벤질-5-메틸-2-메틸카바모일-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 메틸 에스터 및 4-(3-벤질-2-다이메틸카바모일-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페라진-1-카복실산 아이소프로필 에스터를 실시예 2의 단계 4의 절차에 따라 에탄올성 HCl로 각각 별도로 처리하고, 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 메틸아마이드((M+H)+ 364) 및 3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 다이메틸아마이드((M+H)+ 378)를 각각 제조하였다.
실시예 10
3-벤질-5-메틸-7-피페리딘-4-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 L에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00058
단계 1: 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
플라스크에 3-벤질-7-브로모-5-메틸-벤조퓨란-2-카보나이트릴(0.13 gm, 0.40mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.161 gm, 0.52 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(0.020 gm, 0.0245 mmol) 및 탄산칼륨(0.124 gm, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 주사기를 통해 다이메틸포름아마이드를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고 질소로 재충전한 후 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 잔여물로서 조질 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였으며, 이는 다음 단계에서 추가의 결정화없이 직접 사용된다.
단계 2: 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
단계 1로부터의 조질 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 에탄올에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 수소(2.76 bar)하에 40시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 혼합물을 감압하에 농축하고 분취용 박막 크로마토그래피(1/9 에틸 아세테이트/헥세인)를 사용하여 정제함으로써 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다.
단계 3: 3-벤질-5-메틸-7-피페리딘-4-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드
실시예 8의 단계 7 및 8의 절차에 따라, 4-(3-벤질-2-사이아노-5-메틸-벤조퓨란-7-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 3-벤질-5-메틸-7-피페리딘-4-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드로 전환시켰다. (M+H)+ 349.
실시예 11
1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란-7-일]-피페라진
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 M에 제시된 방법에 따라 수행 하였다:
Figure 112009027393311-PCT00059
단계 1:
7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란(0.97 gm, 3.0 mmol, 실시예 8의 단계 1 및 2의 절차에 따라 2-브로모-4-플루오로-페놀 및 3-플루오로-신남알데하이드로부터 제조됨)을 다이클로로메테인(30 ml)에 용해시키고 -15℃로 냉각시켰다. 다이클로로메테인(2 ml) 중 클로로설폰산(0.26 ml, 3.9 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리에 피리딘(0.33 ml, 4.08 mmol) 및 오염화인(0.812 gm, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 실리카 겔 상으로 건조하고, 프릿 깔때기에서 실리카 겔의 패드 상에서 층상화시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트/헥세인(1/9)으로 용리시켜 7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-2-설폰일 클로라이드를 제조하였다.
단계 2: 7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란
7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-2-설폰일 클로라이 드(0.63 gm, 1.5 mmol)를 THF(5 ml)에 용해시키고 물(12 ml) 중 아황산나트륨(0.504 gm, 4 mmol) 및 중탄산나트륨(0.336 gm, 4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 요오드화메틸(0.75 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 분취용 박막 크로마토그래피(1/4, 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란(0.35 gm, 58% 수율)을 제조하였다. (M+H)+ 402.
단계 3: 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란-7-일]-피페라진
실시예 8의 단계 6 및 8의 절차에 따라 7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란으로부터 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란-7-일]-피페라진을 제조하였다. (M+H)+ 407.
실시예 12
1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 N에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00060
단계 1: 1-[7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-2-일]-에탄온
7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란(1.29 gm, 4 mmol), 염화아세틸(0.57 ml, 8 mmol) 및 다이클로로메테인(16ml)을 오븐 건조된 플라스크에 첨가하고 얼음 욕에서 냉각시켰다. 염화알루미늄(1.067 gm, 8 mmol)을 첨가하고 5분 후에, 적색빛 갈색 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 염산(0.1M)으로 희석하고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 구배)에 의해 정제하여 1-[7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-2-일]-에탄온 (1.2 gm, 82% 수율)을 제조하였다.
단계 2: 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온
실시예 8의 단계 6 및 8의 절차에 따라 1-[7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-2-일]-에탄온을 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온으로 전환시켰다. (M+H)+ 407.
실시예 13
1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피롤리딘-3-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 O에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00061
단계 1: 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온
플라스크에 7-브로모-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란(0.365 gm, 1.0mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(0.010 gm, 0.012 mmol), 인산칼륨(0.425 gm, 2.0 mmol), 1-(트라이아이소프로필실릴)피롤-3-보론산(0.365 gm, 1.37 mmol), DME(12 ml) 및 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 재충전하면서 초음파처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 70℃에서 가열한 후 15분 동안 100℃, 이어서 15분 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트/헥세인(250 ml, 1/9)으로 세정된 실리카 겔 상에서 흡수시키고 용리시켜 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온(0.38 gm, 75% 수율)을 제조하였다.
단계 2: 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온
1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1-트라이아이소프로필실란일-1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온(0.38 gm, 0.748 mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(0.28 gm, 0.89 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 첨가하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온(0.205 gm, 79% 수율)을 제조하였다.
단계 3: 3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-(1H-피롤-3-일)-벤조퓨란-2-일]-에탄온(0.205 gm, 0.58 mmol), 다이-3-급-뷰틸 다이카본에이트(0.153 gm, 0.70 mmol), 및 DMAP(0.0232 gm, 0.18 mmol)를 아세토나이트릴에 용해시키고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세토나이트릴을 진공하에 제거하고, 인산칼륨 일염기성 용 액(0.2 M)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.26 gm, 100% 수율)를 제조하였다.
단계 4: 3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.114 gm, 0.253 mmol) 및 백금(탄소상 5%, 0.035 gm)을 에틸 알콜(45 ml)에 첨가하고 55℃에서 2시간 동안 수소(풍선)하에 두었다. 추가의 백금(탄소상 5%, 0.065 gm)을 첨가하고 3시간 동안 수소하에 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 구배)에 의해 정제하여 3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.096 gm, 83% 수율)를 제조하였다.
단계 5: 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피롤리딘-3-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온
실시예 2의 단계 4에 기재된 절차를 사용하여 3-[2-아세틸-5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-벤조퓨란-7-일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 에탄올성 HCl로 처리함으로써 1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피롤리딘-3-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온을 제조하였다. (M+H)+ 356.
실시예 14
3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
이 실시예에 기재된 합성 절차는 하기 반응식 P에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112009027393311-PCT00062
단계 1: 4-[2-카바모일-3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
4-[2-카바모일-1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.0155 gm, 0.034 mmol)를 다이클로로메테인에 용해시키고, 1-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트(85%, 0.012 gm, 0.035 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2개의 분취용 박막 크로마토그래피 판으로 옮기고 1/1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시킨 후, 추가로 2개의 분석용 박막 크로마토그래피 판(1/1 에틸 아세테이트/헥세인) 상에서 건조한 후, 부가적으로 2개 이상의 분석용 판(35/65 에틸 아세테이트/헥세인) 상에서 정제하여 4-[2-카바모일-3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카 복실산 3급-뷰틸 에스터(0.009 gm, 56% 수율)를 제조하였다.
단계 2: 3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드
실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 에탄올성 HCl로 탈보호하여 3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드를 수득하였다. (M+H)+ 371.
실시예 15
제형
다양한 경로들에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화한다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상을 의미한다.
경구 투여용 조성
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
락토스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하며; 하나의 캡슐은 전체 1일 투여량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로스 나트륨 2.0%
락토스 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서 제형을 건조시키고 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물을 함유한다)로 성형시킨다.
경구 투여용 조성
성분 양
활성 화합물 1.0 g
퓨마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 당 25.5 g
솔비톨(70% 용액) 12.85 g
비검 K(반데르빌트 컴파니(Vanderbilt Co.)) 1.0 g
풍미제 0.035 ㎖
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖까지의 충분량
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장성으로 만들기에 충분량
주사용 물 100 ㎖
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 상기 용액을 등장성으로 만든다. 상기 용액에 주사용 물의 나머지를 보충하고, 0.2 마이크론 멤브레인 필터를 통해 여과하고 멸균 조건 하에서 패키징한다.
좌약 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글라이콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글라이콜 4000 24.5%
성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하고, 총 2.5 g의 중량을 함유하는 금형에 붓는다.
국소 제형
성분 그램
활성 화합물 0.2-2
스팬 60 2
트윈 60 2
무기 오일 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100까지 충분량
물을 제외한 모든 성분들을 합하고, 교반하면서 약 60 ℃로 가열한다. 이어서 충분량의 물을 60 ℃에서 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g까지 충분히 가한다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5 퍼센트의 활성 화합물을 함유하는 다수의 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 불활성 성분, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 임의로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 상기 코 스프레이 제형은 전형적으로는 작동 시 약 50 내지 100 마이크로리터의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12 시간마다 2 내지 4 회 분무이다.
실시예 16
방사능리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다. 본 발명 화합물의 시험관내 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다. 5-HT6 리간드 친화성의 중복 측정을 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]LSD의 결합에 대한 경쟁에 의해 수행한다. 5-HT2A 리간드 친화성의 중복 측정을 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]케탄세린 (3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디놀)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합에 대한 경쟁에 의해 수행하였다. 막들을 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp.320-327(1993)]에 개시된 방법에 의해 HEK 293 세포 주로부터, 및 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8(1995)]에 개시된 바와 같이 CHO-K1 세포 주로부터 제조하였다.
상기 5-HT6 수용체에 대한 친화성의 평가를 위해서, 모든 측정을 250 마이크로리터 반응 부피로 50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코르브산, pH 7.4를 함유하는 분석 완충액 중에서 37℃에서 수행하였다. 상기 5-HT2A 수용체에 대한 친화성의 평가를 위해서, 모든 측정을 250 마이크로리터 반응 부피로 50 mM 트리스-HCl, 5 mM 아스코르브산, 4 mM CaCl2, pH 7.4를 함유하는 분석 완충액 중에서 32℃에서 수행하였다. [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5 nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석관을 진탕 수욕에서 75분간 37℃(5-HT6의 경우)에서 또는 60분간 32℃(5-HT2A의 경우)에서 배양하고, 팩카드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 팩카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비 침지시킨것) 상에서 여과하고 빙냉 50 mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 분당 방사능 카운트로서 측정하였다.
상기 결합 부위들로부터 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린의 치환을, 농도-결합 데이터를 하기 수학식 1로 표시되는 4-매개변수 논리식에 대입하여 정량분석하였다:
Figure 112009027393311-PCT00063
상기 식에서,
힐은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사능리간드의 농도이고,
IC50은 방사능리간드의 최대 절반 특이 결합을 생성시키는 방사능리간드의 농도이다.
특이적 결합 창은 B최대와 기본 매개 변수들 간의 차이이다. 상기 실시예의 절차 를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하여 이들이 5-HT6 및/또는 5-HT2A 길항제인 것으로 밝혀내었다. 예를 들면, 1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드는 5-HT6 수용체에 대해 대략 9.90의 pKi를 나타내었고, 3-(3-플루오로-벤질)-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드는 5-HT2A 수용체에 대하여 대략 8.91의 pKi를 나타내었다. 추가의 데이터가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112009027393311-PCT00064
실시예 17
인지 향상
본 발명 화합물의 인지 향상 성질은 동물 인지 모델: 사물 인지 작업 모델에
서 있을 수 있다. 4개월 된 수컷 위스타 래트(찰스 리버(Charles River), 네덜란 드)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리 식염수에 용해시키고 3 회 용량으로 시험하였다. 투여는 항상 복강내(주입 부피 1 ㎖/㎏)로 T1 전 60분째에 제공하였다. 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 후 30 분째에 주입하였다. 2 개의 동등한 시험 그룹을 24 마리의 래트로 구성하였으며 2 회 실험에 의해 시험하였다. 투여 시험 순서는 랜덤하게 정하였다. 상기 실험을 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 모든 래트를 각각의 용량 조건으로 1 회 처리하였다. 사물 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, 래트에서 기억력에 대한 신경 연구를 위한 새로운 1회 시도 시험 1: 행동 데이터. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 개시된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 그의 특정한 실시양태들을 참고로 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들이 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변화들을 수행할 수 있고 등가물을 대체할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 적합하도록 다수의 변경들을 수행할 수 있다. 모든 상기와 같은 변경들을 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009027393311-PCT00065
    화학식 II
    Figure 112009027393311-PCT00066
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 1 또는 2이고;
    X는 -O-, -S- 또는 -NR7-이고;
    p가 2인 경우 Y는 N 또는 CH이고, p가 1인 경우 Y는 CH이고;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이고, 이때 q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5는 나이트릴, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 또는 -SO2-Rg이고, 이때 Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 C1-6 알킬이고;
    R6은 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬 또는 사이아노이고;
    R7은 수소, C1-6 알킬 또는 헤테로-C1-6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    p가 1인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 -C(O)-NReRf인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Ar이 선택적으로 치환된 아릴인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Ar이 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    X가 -NH-인 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고;
    n이 1 또는 2이고;
    p가 1 또는 2이고;
    X가 -O- 또는 -NR7-이고;
    p가 2인 경우 Y가 N 또는 CH이고, p가 1인 경우 Y가 CH이고;
    Ar이 페닐 또는 나프틸이며, 각각은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CRvRvi)y-COORvii(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rvii은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CRvRvi)y-CONRviiiRix(여기서, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rviii 및 Rix는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 및 -(CH2)q-C(=O)-Rd(여기서, q는 0 또는 1 이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2가 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로 또는 아미노이고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5가 나이트릴, -C(O)-NReRf, -C(O)-Rg 또는 -SO2-Rg이고, 이때 Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 C1-6 알킬이고;
    R6이 수소, 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R7이 수소 또는 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    n이 1이고,
    Ar이 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 및 -(CH2)q-C(=O)-Rd(여기서, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이고, Ra, Rb, Rc 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rd는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 하이드록시이다)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6이 수소 또는 할로인,
    화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물:
    화학식 III
    Figure 112009027393311-PCT00067
    화학식 IV
    Figure 112009027393311-PCT00068
    상기 식에서,
    s는 0 내지 4이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=O)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=O)-Rd 또는 -(CH2)q-C(=O)-Rd이고,
    m, q, r, X, Y, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rj는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    s가 0, 1 또는 2인 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸인 화합물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, R2가 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 또는 사이아노인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    s가 0, 1 또는 2이고, R8이 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 또는 사이아노인 화합물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  23. 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -NH-인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드,
    1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드,
    1-벤질-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 다이메틸아마이드,
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(2-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(2-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(4-플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(2-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-클로로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(2-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3,4-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(2,3-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3,5-다이플루오로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-플루오로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(4-클로로-벤질)-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-6-플루오로-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-6-플루오로-4-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    3-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 메틸아마이드,
    3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드,
    3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 메틸아마이드,
    3-벤질-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 다이메틸아마이드,
    3-벤질-5-메틸-7-피페리딘-4-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드,
    3-(3-플루오로-벤질)-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드,
    5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카복실산 아마이드,
    1-(3-플루오로-벤질)-4-피롤리딘-3-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    3-벤질-7-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    3-벤질-7-피페라진-1-일-1H-인돌-2-카복실산 아마이드,
    1-벤질-2-메테인설폰일-6-메틸-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
    1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-2-메테인설폰일-벤조퓨란-7-일]-피페라진,
    3-(3-플루오로-벤질)-5-메틸-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-카보나이트릴,
    1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피페라진-1-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온, 및
    1-[5-플루오로-3-(3-플루오로-벤질)-7-피롤리딘-3-일-벤조퓨란-2-일]-에탄온으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 약학적으 로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화합물.
  27. 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    약제가 알쯔하이머병을 예방 또는 치료하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 것인 용도.
  29. 상기 본원에 기재한 본 발명.
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