JP2003524571A - インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法

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JP2003524571A
JP2003524571A JP2000504136A JP2000504136A JP2003524571A JP 2003524571 A JP2003524571 A JP 2003524571A JP 2000504136 A JP2000504136 A JP 2000504136A JP 2000504136 A JP2000504136 A JP 2000504136A JP 2003524571 A JP2003524571 A JP 2003524571A
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モルツエン・エイネル・クヌート
ペレゴール・イェンス・クリスティアン
ミケルセン・イワン
スミス・ガリック・ポール
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

(57)【要約】 【課題】インドール- 及び2,3-ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法。 【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のインドール- 及び2,3-ジヒドロインドール誘導体 (式中、Ａ, Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｗ, Ｘ, Ｙ, 及びＺは明細書中に記載した意味を有する。）そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、又はその酸付加塩に関する。これらの化合物は有効なセロトニン再吸収阻害剤であり、5-HT1Aレセプター拮抗活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、有効なセロトニン再吸収阻害剤である新規インドール- 及び2,3-ジ
ヒドロインドール誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調製物及びこれらを
セロトニン再吸収の阻害に応答する障害又は疾病の治療に使用する方法に関する
。本発明の化合物は更に5-HT1Aレセプターで拮抗活性を有し、うつ病の治療に特
に有効であるとみなされている。 背景 選択的セロトニン（又は5-HT) 再吸収阻害剤(SSRI's)、たとえばフルオキセチ
ン(fluoxetin) 、パロキセチン(paroxetin) 、セルトラニン、フルボキサミン及
びシタロプラムは、うつ病の治療に於ける大きな前進を表す。というのはこれら
は第一世代の抗うつ剤（三環状化合物及び非選択性ＭＡＯ阻害剤）に比べて少な
い数の及び軽い副作用を有するからである。第一世代の抗うつ剤に関連する副作
用のせいで、何人かの患者に治療を打ち切らせている。
【０００１】 ＳＳＲＩ's及び現在入手できる他のすべての抗うつ剤は、数週間の治療で治療
効果を生じなければならないという重大な欠点を招く。作用の遅い開始は、特に
重いうつ病及び自殺願望(suicide potential) の患者の治療に重要な問題である
。更に患者３人のうち１人はSSRI'sに応答しない。
【０００２】 ラットでの電気生理学的実験で、SSRIs の急性投与はげっし類の脳中の背面縫
線核の5-HTニューロンへの攻撃を減少させることが分かっている。ところがSSRI
s を用いる持続的治療は5-HTニューロンの攻撃活性（firing activity)の正常化
を導く(Arborelius, L. 等, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995,35
2,157;Gartside, S.E.等, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. 等
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342) 。
【０００３】 更に、5-HTニューロンの攻撃活性の回復は身体樹枝状5-HT1A自己レセプターに
結びついていることが分かっている(Le Poul, E.等, Naunyn-Schmiedeberg's Ar
chPnarmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. 等, Eur. J. Pharmacol. 1994,
260, 243). SSRIs とフィードバックメカニズムを伝達する5-HT1Aレセプターの迅速な脱感
作又は阻害を生じる剤の同時投与は、抗うつ作用の迅速な開始を導くと考えられ
てきた (Artigas, F. 等, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J., 等,
Drug News Perspec. 1996, 9, 270). セロトニン再吸収及び5-HT1Aレセプターアンタゴニストを阻害する化合物の組
合せ投与の効果はいくつかの研究で評価されている (Innis, R.B. 等, Eur. J.
Pharmacol., 1987, 143,第 195-204頁及び Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol.
1995, 115,第1064-1070 頁, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15,
220)。これらの研究から、5-HT1Aレセプターアゴニストはセロトニン再吸収阻害
剤の急性投与によって引き起される攻撃の減少を阻害することが分った。
【０００４】 更に、ピンドロール（よく知られた5-HT1Aレセプターとβ- アドレノセプター
アンタゴニスト）とSSRI'sの組合せによる治療は、臨床試験で評価されている。
患者の気分の著しい改善は、１週間以内に報告された。また、ピンドロールとSS
RIの組合せ投与によって、現在入手できる抗うつ剤を用いる治療に応答しない患
者に良好な効果を示すことが分った (Artigas F.等, Arch. Gen. Psychiatry,19
94, 51, p 248-251 及び Blier, P.等, J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15
, 第217-222 頁) 。
【０００５】 うつ病の治療のために5-HT1Aアンタゴニストとセロトニン再吸収阻害剤の組合
せを使用することに及ぶいくつかの特許出願が提出されている（ヨーロッパ特許
公開(EP-A2) 第687472号及び第714663号公報参照) 。
【０００６】 ヨーロッパ特許公開(EP-A1) 第529462号公報中に、一般式
【０００７】
【化３】
【０００８】 〔式中、Ｂは場合により置換されたインドール-3- イル基であり、ＱはＣn Ｈ2n （式中、ｎは１，２，３，４，５又は６である。）である。〕 で表わされる、特定の1,4-ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。これらの
化合物はセロトニン作動活性及びセロトニン拮抗活性並びにセロトニン再吸収阻
害活性を有し、抗不安薬、抗うつ剤、抗精神薬、抗高血圧及び脳保護剤（cerebr
oprotective agents) として有効であるといわれている。
【０００９】 米国特許第5200948 号明細書(Perregaard 等) には、次式
【００１０】
【化４】
【００１１】 〔式中、Ｘは -ＣＨ-, -ＣＨ2-, -ＮＨ- 又は -ＣＯ- であり、Ａｒは
【００１２】
【化５】
【００１３】 （式中、ＹはＯ又はＳであり、ＺはＯ，Ｓ又は -ＣＨ2-であり、ｎは１，２又 は３である。） である。〕 で表わされる関連するインドール、インダゾール、2-インドロン及びそれらの2,
3-ジヒドロ誘導体が開示されている。
【００１４】 これらの化合物は、価値ある5-HT1Aレセプターリガンドである。 発明の目的 本発明の目的は、有効なセロトニン再吸収阻害活性及び5-HT1Aレセプターで拮
抗性質を有する化合物を提供することにある。この様な化合物は、情動障害、た
とえばうつ病の治療のために、迅速に作用を開始する薬剤として有効である。
【００１５】 本発明の他の目的は、上記化合物を有効成分として含有する薬学的調製物を提
供することにある。 発明の要旨 本発明は特に次の要件を単独で又は組合せから成る： 式
【００１６】
【化６】
【００１７】 〔式中、 Ｘは -Ｏ-, -Ｓ- 又は -ＣＲ4 Ｒ5-であり、 Ｙは -ＣＲ6 Ｒ7-， -ＣＲ6 Ｒ7-ＣＲ8 Ｒ9-, 又は -ＣＲ6 ＝ＣＲ7-であるか 、あるいは Ｘ及びＹは一緒になって基 -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-又は -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-ＣＲ6 Ｒ7- を形成し、 Ｚは -Ｏ- 又は -Ｓ- であり、 ＷはＮ，Ｃ又はＣＨであり、 Ａは式（ＩＩ), (ＩＩＩ）及び (ＩＶ）
【００１８】
【化７】
【００１９】 （式中、点線は任意の結合を示し、 Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ12, Ｒ13, Ｒ14, Ｒ15, Ｒ16及びＲ17は夫々独立して水素、 ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク ロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ 、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキル アミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ及びアリール又はアリールアルキ ルより成る群から選ばれ、但しこの際アリ−ルはハロゲン、トリフルオロメ チル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ及びシア ノによって置換されていてよく、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8 及びＲ9 は夫々独立 して水素及びアルキルより成る群から選ばれ、 Ｒ11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー ル、アリールアルキル、アシル及びホルミルより成る群から選ばれる。） で表わされる残基より成る群から選ばれる基である。〕 で表わされるインドール- 又は2,3-ジヒドロインドール誘導体、そのすべての対
掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩。
【００２０】 本発明の１つの実施態様に於て、Ｚが -Ｏ- であり、他の置換基は上述の意味
を有する。
【００２１】 本発明の他の実施態様に於て、Ｚが -Ｓ- であり、他の置換基は上述の意味を
有する。
【００２２】 本発明の第三実施態様に於て、Ａが式（ＩＩ）の残基であり、他の置換基は上
述の意味を有する。
【００２３】 本発明の第四実施態様に於て、Ａが式（ＩＩＩ）の残基であり、他の置換基は
上述の意味を有する。
【００２４】 本発明の第五実施態様に於て、Ａが式（ＩＶ）の残基であり、他の置換基は上
述の意味を有する。
【００２５】 したがって、本発明の特別の実施態様に於て、Ａが式（ＩＩ）の残基であり、
Ｚが -Ｏ- であるか、Ａが式（ＩＩＩ）の残基であり、Ｚが -Ｏ- であるか、Ａ
が式（ＩＶ）の残基であり、Ｚが -Ｏ- であるか、Ａが式（ＩＩ）の残基であり
、Ｚが -Ｓ- であるか、Ａが式（ＩＩＩ）の残基であり、Ｚが -Ｓ- であるか又
はＡが式（ＩＶ）の残基であり、Ｚが -Ｓ- である。
【００２６】 本発明の別の実施態様に於て、Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8 及びＲ9 が水素又はメチ
ルから選ばれる。
【００２７】 本発明の化合物としてたとえば 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- ブロモ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
- メチル-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2,5- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル
) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-4
- クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)-1,
2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- メトキシ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- メチル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- メチル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(5- クロロ-2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(5- クロロ-3,3- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7
- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-2,2- ジメチル-3,4- ジヒドロ-2H-1-ベンゾピ
ラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-4
- メチル-1H-インドール、 3-〔2-〔7-クロロ-1,4 -ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ
ル〕-6- クロロ-1H-インドール、 2-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-2,3- ジヒドロインドール、 6-クロロ-3-[2-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕
エチル]-1H- インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6 -1- テトラヒドロ-1- ピ
リジル] エチル]-6-クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル] エチル]-6-
クロロ-1H - インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル] エチル]-6-
クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル] エチル]-6-クロ
ロ-1H-インドール及び 3-〔2-〔4-(1,3- ベンゾジオキサン-4- イル) ピペラジン-1- イル] エチル]-6-
クロロ-1H-インドール 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン
-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 5-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イ
ル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル
〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオフエン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ク
ロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ク
ロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ブ
ロモ-1H-インドール、 3-｛2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル｝-6- ク
ロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1
- イル〕エチル〕-5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1
- イル〕エチル〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-5- ブロモ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-6- クロロ
-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- フルオ
ロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- ブロモ
-1H-インドール、 1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-4- イル) ピペラジン-1- イル
〕エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
H-インドール、 1-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル
〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル）ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
- ブチル-1H-インドール、 1-アリル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕
エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
- プロパルギル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-1- メチル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
ベンジル- 2,3-ジヒドロ-1H-インドール、 1-アリル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕
エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル
〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドロール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ
ル〕-5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ
ル〕-6- クロロ-1H-インドール、及び 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ
ル〕-5- フルオロ-1H-インドール、又はその酸付加塩である。
【００２８】 本発明はまた式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩及び少な
くとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調製物
に関する。
【００２９】 他の実施態様に於て、本発明はセロトニン再吸収の阻害及び5-HT1Aレセプター
の拮抗作用に応答する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物又は
その薬学的に容認された酸付加塩を使用る方法に関する。
【００３０】 特に、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を、情
動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不安障害、パニック
障害及び過度の衝動強迫障害(obsessive compulsive disorder) の治療用薬剤の
製造に使用する方法に関する。
【００３１】 また別の実施態用に於て、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に容認
された酸付加塩の治療上有効な量を、ヒトを含めた動物生体に投与することを特
徴とする、セロトニン再吸収の阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用に応答する
、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病を治療する方法に関する。
【００３２】 特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩の治
療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与することを特徴
とする、情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不安障害
、パニック障害及び過度の衝動強迫障害を治療する方法に関する。
【００３３】 5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再吸収阻害効果のこの組合せのゆえ
に、本発明の化合物は、うつ病の治療に迅速作用を開始する薬剤として有効であ
る。これらの化合物は、また現在入手できる抗うつ剤での治療に抵抗する患者の
うつ病を治療するのに有効である。
【００３４】 ここで請求される化合物は、抗うつ作用の迅速な開始を要求するうつ病の治療
に又は他の抗うつ剤に抵抗するうつ病の治療に特に有効である。
【００３５】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００３６】 アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖を示し、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルが挙げられる。
【００３７】 アルケニルは、二重結合１個を有する、炭素原子２〜４個から成る鎖を示し、
たとえばエテニル、１- 、２- プロペニル、２- 、３- プロペニル等が挙げられ
る。
【００３８】 アルキニルは、三重結合１個を有する、炭素原子２〜４個から成る鎖を示し、
たとえばエチニル、１- 、２- プロピニル、２- 、３- プロピニル等が挙げられ
る。
【００３９】 シクロアルキルは、炭素原子３〜７個から成る環状アルキルを示し、たとえば
シクロプロピル、シクロブチル等々が挙げられる。
【００４０】 アルコキシは -Ｏ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４１】 アシルは -ＣＯ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４２】 アルキルアミノは -ＮＨ- アルキルを示し、ジアルキルアミノは -Ｎ-(アルキ
ル)2を示し、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４３】 アシルアミノは -ＮＨ- アシルを示し、この際アシルは上述の意味を有する。
【００４４】 アルコキシカルボニルアミノはアルキル -Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- を示し、この際ア
ルキルは上述の意味を有する。
【００４５】 アルキルアミノカルボニルアミノはアルキル -ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- を示し、こ
の際アルキルは上述の意味を有する。
【００４６】 ジアルキルアミノカルボニルアミノは、（アルキル)2- ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- を
示し、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４７】 アリールは芳香族環、たとえばフエニル又はナフチルを示す。
【００４８】 アリールアルキルはアリールアルキルを示し、この際アリール及びアルキルは
上述の意味を有する。
【００４９】 本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ-
安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-
ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の無
機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸
との塩である。本発明の酸付加塩は、非毒性酸との薬学的に容認された塩である
のが好ましい。
【００５０】 更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。
【００５１】 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物が異性体（
すなわち鏡像体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００５２】 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに
よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への
他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく
。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はl- 塩（酒石酸塩、マンデル酸塩
、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割
することができる。本発明の化合物も、ジアステレオマー誘導体の生成によって
分割することができる。
【００５３】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００５４】 光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ
る。
【００５５】 本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる： ａ）式
【００５６】
【化８】
【００５７】 （式中、Ｒ1- Ｒ3,Ｒ12, Ｒ14- Ｒ17, Ｘ, Ｙ, Ｚ, Ｗ及び点線は上述の意味を
有 する。） の化合物のカルボニル基を還元する； ｂ）式
【００５８】
【化９】
【００５９】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ, Ｚ, Ｗ及び点線は上述の意味を有する。） のアミンを式Ｇ- ＣＨ2 ＣＨ2-Ａ（式中、Ａは上述の意味を有し、Ｇは適当な離
脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）の試剤でアルキ
ル化する； ｃ）式
【００６０】
【化１０】
【００６１】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ, Ｚ, Ｗ及び点線は上述の意味を有する。） のアミンを式Ｂ- ＣＨ2-Ａ（式中、Ａは上述の意味を有し、Ｂはアルデヒド基又
はカルボン酸基のどちらかである。）の試剤で還元アルキル化する； ｄ）式
【００６２】
【化１１】
【００６３】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ, Ｚ, Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ａ’は上記式（ ＩＩ),（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の残基であり、この式中の点線は単結合を示す
。） のインドールの二重結合を、対応する2,3-ジヒドロインドール誘導体を得るため
に還元する； ｅ）式
【００６４】
【化１２】
【００６５】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ａ, Ｘ, Ｙ及びＺは上述の意味を有する。） のテトラヒドロピリジンの二重結合を、対応するピペリジン誘導体を得るために
還元する； ｆ）一般式（Ｉ）（式中、Ｙは -ＣＲ6 ＝ＣＲ7-であるか又はＸ及びＹは一緒に
なって -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-又は -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-ＣＲ6 Ｒ7-なる基を形成する。）
の化合物を、二重結合の還元のために還元剤で処理し、それによって対応する還
元された環状系が得られる； ｇ）一般式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ1-Ｒ3 又はＲ12- Ｒ17のうちの１個又は
それ以上を還元離脱し、この際これらの置換基のうちの１個又はそれ以上は塩素
、臭素又はヨウ素から選ばれる； ｈ）式
【００６６】
【化１３】
【００６７】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ及びＺは上述の意味を有する。） のアミンを、式
【００６８】
【化１４】
【００６９】 （式中、Ａは上述の意味を有し、Ｇは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラ ート又はトシラートである。） の試剤でジアルキル化する； ｉ）式
【００７０】
【化１５】
【００７１】 （式中、Ａは上述の意味を有する。） のアミンを式、
【００７２】
【化１６】
【００７３】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ, Ｚ及びＷは上述の意味を有し、Ｇは適当な離脱基、た とえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。） の試剤でジアルキル化する；あるいは ｊ）式
【００７４】
【化１７】
【００７５】 （式中、Ｒ1-Ｒ3,Ｘ, Ｙ, Ｚ, Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ａ”は上記式（
ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の残基であり、その際Ｒ11は水素である。） の化合物のインドール窒素原子を、式Ｒ11- Ｇ（式中、Ｇは適当な離脱基、たと
えばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、Ｒ11は上述の意味を有するが
、水素ではない。）のアルキル化剤又はアシル化剤でアルキル化又はアシル化す
る；その後式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として又はその酸付加塩の形で単離する
。
【００７６】 方法ａ）の還元を、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが
好ましい。式（Ｖ）の出発化合物は、一般に式（ＶＩ）の試剤、1,3-非置換イン
ドール及びオキザリルクロライドから下記例中に示す様に製造される。
【００７７】 方法ｂ）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコー
ル又はケトン中で、好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存
在下に還流温度で行うのが有利である。
【００７８】 式（ＶＩ）のアリールピペラジン誘導体は、Martin等, J. Med. Chem.,1989,
32, 1052に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 1
07, 303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製造されるのが
有利である。出発アリールアミンは、市場で入手することができるか又は文献に
詳しく記載されている。
【００７９】 式（ＶＩ）のアリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献（米国特許第289106
6 号明細書；McElvain等, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134参照) から公知
である。対応する臭化アリールを BuLi でリチウム化し、次いで1-ベンジル-4-
ピペリドンを添加するのが有利である。酸との引き続きの処理によって、N-ベン
ジル- アリールテトラヒドロピリジンが生じる。ベンジル基を接触水素化によっ
て又はたとえばクロロギ酸エチルで処理して離脱させ、対応するカルバミン酸エ
チルとし、次いでこれを酸又はアルカリ加水分解することができる。出発臭化ア
リールは市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載されている。
【００８０】 式Ｇ- ＣＨ2 ＣＨ2-Ａの試剤は市場で入手されるか又は文献による方法によっ
て、たとえば対応する酢酸誘導体を還元して2-ヒドロキシエチル誘導体とし、ヒ
ドロキシ基を基Ｇに常法で変えることによって製造することができる。
【００８１】 方法ｃ）の還元アルキル化を、通常文献に記載された方法によって行われる。
この反応は、二工程で、すなわち（ＶＩ）と式Ｂ- ＣＨ2-Ａの試剤とをカルボン
酸クロライドを介して常法で又はカップリング剤、たとえばジクロロヘキシルカ
ルボジイミドを用いてカップリングし、次いで得られたアミドを水素化アルミニ
ウムリチウムで還元して行われる。反応を通常の一槽(one-pot) 処理によっても
行うことができる。式Ｂ- ＣＨ2-Ａのカルボン酸又はアルデヒドは市場で入手す
ることができるか又は文献に記載されている。
【００８２】 方法ｄ）のインドール二重結合の還元は、ジボラン又はジボラン前駆体、たと
えばトリメチルアミン又は硫化ジメチル錯体を用いて不活性溶剤、たとえばテト
ラヒドロフラン又はジオキサン中で０0C〜還流温度で処理し、次いで中間体ボラ
ン誘導体を酸触媒により加水分解して有利に行われる。あるいはこの還元をトリ
フルオロ酢酸中で水素化ホウ素シアノナトリウムで処理して行ってもよい。
【００８３】 方法ｅ）及びｆ）の二重結合の還元は、貴金属触媒、たとえば白金又はパラジ
ウムの存在下にアルコール中で水素化して最も有利に行われる。
【００８４】 方法ｇ）のハロゲン置換の離脱は、パラジウム触媒の存在下にアルコール中で
接触水素化するか又はパラジウム触媒の存在下に高められた温度でアルコール中
でギ酸アンモニウムで処理することによって行われるのが有利である。
【００８５】 方法ｈ）及びｉ）のアミンのジアルキル化は、不活性溶剤、たとえばクロロベ
ンゼン、トルエン、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド又はアセトニト
リル中で高められた温度で、最も有利に行われる。この反応を塩基、たとえば炭
酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に行ってよい。方法ｈ及びｉ）に対す
る出発化合物は、市場で入手することができるか又は常法で市場で入手される化
合物から製造することができる。
【００８６】 方法ｊ）のN-アルキル化は、不活性溶剤、たとえばアルコール又はケトン中で
高められた温度で、塩基、たとえば炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下
に還流温度で行われる。あるいは相間移動試剤を使用してもよい。
【００８７】 下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。 実施例 例１に示す様に、使用されるハロゲン- 、メチル- 又はメトキシ置換されたイ
ンドールは、市場で入手することができる。
【００８８】 例３に示す様に使用される置換された2-(1- インドリル) 酢酸は、常法で対応
する置換されたインドール及びブロモ酢酸エチルから常法に従って製造される。
【００８９】 例２に示す様に使用される置換された3-(2- ブロモエチル) インドールは、対
応する2-(1- インドリル）酢酸エステルから水素化アルミニウムリチウムを用い
て還元してそのアルコールとし、次いで文献による通常の方法に従ってテトラブ
ロモメタン／トリフエニルホスフインで処理して製造される。
【００９０】 例１，２及び３に示す様に、使用されるアリールピペラジンは、Martin等, J.
Med. Chem. 32(1989)1052 に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim.Pa
ys-Bas 107(1988)303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製
造される。
【００９１】 出発アリールアミンは、市場で入手することができるか又は次の様に文献中に
記載されている： 5-アミノ-1,4- ベンゾジオキサンの合成は、Dauksas 等, Zh. Org. Khim. 3(196
7)1121に記載されている。対応する塩素化誘導体を同様な方法で製造する。
【００９２】 7-アミノ-2,3- ジヒドロベンゾフランの合成は、米国特許第4302592 号明細書
に記載されている。
【００９３】 7-アミノ- ベンゾフランの合成は、Van Wijngaarden 等, J. Med. Chem. 31(1
988) 1934 に記載されている。
【００９４】 7-アミノ- ベンゾ〔ｂ〕チオフフェンの合成は、Boswell 等, J. Heterocycl.
Chem. 5 (1968) 69 に記載されている。
【００９５】 7-アミノ-2,3- ジメチルベンゾフラン及び対応する5-クロロ及び5-メチル誘導
体は、ドイツ特許出願公開(DE)第3526510 号明細書に従って製造される。
【００９６】 4-アミノ- ベンゾチオピランは、ヨーロッパ特許出願(EP)第79683 号明細書に
従って製造される。
【００９７】 8-アミノ-6- クロロ-2,2- ジメチルベンゾピランは、6-クロロ-2,2- ジメチル
ベンゾピラン(Bolzoni等, Angew. Chem. 90 (1978) 727- に従って製造) を常法
でニトロ化し、次いで得られた8-ニトロ誘導体を還元して製造される。同様な方
法で7-アミノ-5- クロロ-3,3- ジメチルベンゾフランは、5-クロロ-3,3- ジメチ
ルベンゾフラン (ヨーロッパ特許出願(EP)第7719800206に従って製造) から得ら
れる。対応する脱塩素誘導体は、通常の処理に従って貴金属触媒の存在下に水素
ガスで処理して得られる。
【００９８】 アリールテトラヒドロピリジン誘導体は、文献 (米国特許第2891066 号明細書
又は McElvain 等, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134参照）から公知である
。対応する臭化アリールを BuLi でリチウム化し、次いで1-ベンジル-4- ピペリ
ドンを添加するのがもっとも有利である。鉱酸又はトリフルオロ酢酸による引き
続きの処理によって、N-ベンジル- アリールテトラヒドロピリジンが生じる。ベ
ンジル基を接触水素化によって又はたとえばクロロギ酸エチルで処理して対応す
るカルバミン酸エチルとし、次いで酸又はアルカリ加水分解することによって離
脱させることができる。対応するピペリジン誘導体は、テトラヒドロピリジン環
の二重結合の還元離脱によって得ることができる。すべてこれらの処理は当業者
によく知られている。出発臭化アリールは文献に詳細に記載されている。この方
法で、4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、4-
(2,3- ジヒドロ-2,2- ジメチルベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
リジン、4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ
ン、4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、及び対応する
ピペリジンが得られる。
【００９９】 融点(Mp)は、Buechi SMP-20 装置で測定され、補正されていない。マススペク
トルはVG Biotech, Fisons Instruments からの Quattro MS-MSシステムで得ら
れる。MS-MS システムをHP1050モデュラーHPLCシステムに連結する。アセトニト
リル／水1:1 中に１％酢酸を有する混合物に溶解されたサンプル(10 μg/ml) 20
−50μl 容量を30μl/分の流速で自動供給器を介してエレクトロスプレーソース
(Electrospray Source) に加える。スペクトルが操作条件の２つの標準セットで
得られる。１つは分子量インホメーション(MH+ )(21eV)を得るために、もう１つ
はフラグメンテーションパターン(70eV)を誘発するためにセットする。バックグ
ランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーションパターから得
られる。強度が分子イオン(MH +)に関して示されない場合、このイオンは処理条
件の最初の設置下にしか存在しない。1H NMRスペクトルを250MHzで Bruker AC
250 で又は500MHzで Bruker DRX500 装置ですべての新規化合物について記録す
る。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、
溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフト
をppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度に対して使用する： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線
、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線
、ｍ＝多重線。酸性プロトンに相当する NMRシグナルは、通常省略される。結晶
性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処
理とは、適当な水溶液から示めされた有機溶剤で抽出し、一緒にされた有機抽出
物を乾燥し（無水 MgSO4又は Na2SO4)、濾過し、減圧で溶剤を除去することを示
す。タイプ Kieselgel 60 のカラムクロマトグラフィーシリカゲル60に対して 230-400 メッシュASTMを使用する。 例１ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール シュウ酸塩、１ａ ジエチルエーテル(130ml) 中に5-クロロインドール(5.0g)を有する溶液を00C
に窒素雰囲気下に冷却し、次いでジエチルエーテル(20ml)中にオキザリルクロラ
イド(4.6g)を有する溶液を滴加する。16時間の攪拌後、結晶性生成物、2-(5- ク
ロロ-1H-インドール-3- イル)-2-オキソアセチルクロライドを濾過によって集め
る(7.2g)。
【０１００】 乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中にこの生成物（2.0 ｇ）を有する溶液を、室
温でテトラヒドロフラン(75ml)中に1-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラ
ジン(1.2g)及びトリエチルアミン(7.5ml) を有する混合物に滴加する。この混合
物を16時間攪拌し、次いで濾過し、減圧で溶剤を除去し、粗3-〔2-〔4-(1,4- ベ
ンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕-1,2- ジオキソエチル〕-5- ク
ロロ-1H-インドールが固体で生じる。この生成物をテトラヒドロフラン(25ml)中
に溶解し、窒素雰囲気下に室温でテトラヒドロフラン中に水素アルミニウムリチ
ウム(2.1g)を有する懸濁液に滴加する。3.5 時間の還流後、反応を水酸化ナトリ
ウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで通常の後処理を行う。生じた油状物をフラッ
シュクロマトグラフィー (溶離剤：ヘプタン／エタノール／酢酸エチル／トリエ
チルアミン15:2:2:1) によって精製する。そのシュウ酸塩がシュウ酸の添加によ
ってアセトン溶液から得られ、これをエタノール／テトラヒドロフラン(1:5) か
ら再結晶して、１ａ 0.8gが生じる。Mp (融点): 224-280C. 1H NMR(DMSO-d6):
3.05(t,2H); 3.10-3.50(m,10H); 4.15-4.30(m,4H); 6.50(d,1H); 6.55(d,1H); 6
.75(t,1H); 7.10(d,1H); 7.30(s,1H);7.40(d,1H); 7.65(s,1H); 11.15(s,1H).MS
m/z(%): 398 (MH＋,9%), 233(100%),221(29%), 218(19%), 178(59%). 次の化合物を同様に製造する： 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- ブロモ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｂ，mp 236-400C. 1H NMR(DMSO-d6):
3.10(t,2H); 3.15-3.45(m,10H); 4.15-4.30(m,4H); 6.50(d,1H); 6.60(d,1H);
6.75(t,1H); 7.20(d,1H); 7.30(s,1H); 7.35(d,1H); 7.80(s,1H); 11.20(s,1H).
MS m/z(%): 444 (MH＋,5%), 442(5%), 233(80%), 224(21%), 222(22%), 221(25%
), 218(23%), 190(19%), 70(100%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
- メチル-1H-インドール シュウ酸塩, １ｃ, mp 205-80C. 1H NMR(DMSO-d6): 2
.35(s,3H); 2.95-3.15(m,4H); 3.15-3.45(m,8H); 4.15-4.30(m,4H); 6.50(d,1H)
; 6.60(d,1H); 6.75(t,1H); 6.95(t,1H); 7.00(t,1H); 7.25(d,1H); 7.50(d,1H)
; 10.85(s,1H). MS m/z(%): 378(MH＋,5%), 233(9%), 221(7%), 218(5%), 158(1
00%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2,5- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル
) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール フマル酸塩、１ｄ, mp 232-3
70C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.40(s,6H); 1.65-1.85(m,4H); 2.20(s,3H); 2.30(t,2H
); 2.60(t,2H); 2.70-2.85(m,3H); 2.90(s,3H); 3.10-3.30(m,2H); 6.60(s,2H);
6.70(s,1H); 6.80(s,1H); 7.00(d,1H); 7.20(s, 1H); 7.35(s,1H); 7.55(d,1H);
10.95(s,1H). MS m/z(%): 423(MH＋,11%), 258(100%), 178(14%), 70(41%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-4
- クロロ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｅ, mp 210-180C. 1H NMR(DMSO-d6):
3.10-3.50(m,12H); 4.10-4.30(m,4H); 6.50(d,1H); 6.60(d,1H); 6.75(t,1H);
7.00(d,1H); 7.05(t,1H); 7.30-7.40(m,2H); 11.40(s,1H). MS m/z(%): 398(MH
＋,10%), 233(100%), 221(47%), 218(18%), 180(25%), 178(84%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, １ｆ, mp 190-930C. 1 H NMR(DMSO-d6): 1.40(s,6H); 1.75-1.95(m,4H); 2.50-2.70(m,2H); 2.70-2.80
(m,1H); 2.85-3.05(m,6H); 3.25-3.40(m,2H); 6.75(t,1H); 6.95(d,1H); 6.95-7
.10(m,2H); 7.25(s,1H); 7.40(s,1H); 7.55(d,1H); 11.00(s,1H). MS m/z(%):
409(MH＋,6%), 244(100%), 232(9%), 178(16%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロヒドロベンゾフラン-7- イ
ル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩
１ｇ, mp 200-40C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.40(s,6H); 2.70-2.80(m,2H); 3.00(s,2
H); 3.15(t,2H); 3.30(t,2H); 3.35-3.50(m,2H); 3.85-4.00(m,2H); 6.35(s,1H)
; 6.85(t,1H); 7.00(d,1H); 7.05-7.15(m,2H); 7.30(s,1H); 7.40(s,1H); 7.60(
d,1H); 11.15(s,1H). MS m/z(%): 407(MH＋,2%), 207(8%), 180(33%), 178(100
%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｈ, mp 224-260C. 1H NMR(DMSO-d6)
: 3.10(t,2H); 3.10-3.50(m,10H); 4.15-4.35(m,4H); 6.50(d,1H); 6.60(d,1H);
6.75(t,1H); 6.95(t,1H); 7.30(s,1H); 7.30-7.50(m,2H); 11.10(s,1H). MS m/z
(%): 382(MH＋,9%), 233(78%), 221(30%), 218(22%), 190(20%), 162(97%), 70
(100%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- メトキシ-1H-インドール ヘミシュウ酸塩, １ｉ, mp 189-960C. 1H NMR(DMSO
-d6): 3.00(t,2H); 3.05-3.30(m,10H); 3.80(s,3H); 4.15-4.35(m,4H); 6.50(d,
1H); 6.55(d,1H); 6.70-6.80(m,2H); 7.10(s,1H); 7.15(s,1H); 7.25(d,1H); 10
.70(s,1H). MS m/z(%): 394(MH＋,7%), 233(79%), 218(21%), 190(21%), 174(61
%), 70(100%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- メチル-1H-インドール ヘミフマル酸塩, １ｊ, mp 147-540C. 1H NMR(DMSO-d 6 ): 2.40(s,3H); 2.60-2.80(m,6H); 2.85(t,2H); 2.95-3.15(m,4H); 4.15-4.30(
m,4H); 6.45(d,1H); 6.50(d,1H); 6.60(s,1H); 6.70(t,1H); 6.90(d,1H); 7.10(
s,1H); 7.20(d,1H); 7.30(s,1H); 10.65(s,1H). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- メチル-1H-インドール ヘミフマル酸塩, １ｋ, mp 204-70C. 1H NMR(DMSO-d6 ): 2.35(s,3H); 2.60-2.80(m,6H); 2.90(t,2H); 2.95-3.15(m,4H); 4.10-4.30(m
,4H); 6.45(d,1H); 6.50(d,1H); 6.60(s,1H); 6.70(t,1H); 6.80(d,1H); 7.05(s
,1H); 7.10(s,1H); 7.40(d,1H); 10.60(s,1H). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(7- クロロ-1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン
-1- イル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, １ｌ, mp 237-380C. 1H NMR(
DMSO-d6): 3.00-3.15(m,2H); 3.15-3.40(m,10H); 4.20(s,4H); 6.50(d,1H); 6.6
5(d,1H); 7.00(dd,1H); 7.25(d,1H); 7.40(d,1H); 7.60(d,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 432(MH＋,3%), 267(42%), 252(12%), 224(10%), 178(27%), 70(100
%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-1,4- ベンゾオキサン-5- イル) ピペラジン-1
- イル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, １ｍ，mp 216-170C. 1H NMR(DM
SO-d6): 2.60(t,?H); 2.85(t,2H); 3.10(b,4H); 3.30(s,4H); 4.15-4.30(m,4H);
6.15(d,1H); 6.35(d,1H); 7.00(dd,1H); 7.20(d,1H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H);
10.95(s,1H). MS m/z(%): 432(MH＋,2%), 267(47%), 252(16%), 224(16%), 178(
30%), 70(100%). 5-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イ
ル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, １ｎ, mp 134-380C. 1H NMR(DMSO-d 6 ): 2.65-2.80(m,6H); 2.90(t,2H); 3.00-3.25(m,6H); 4.50(t,2H); 6.60(s,1H)
; 6.65(d,1H); 6.75(t,1H); 6.85(d,1H); 7.05(d,1H); 7.25(s,1H); 7.35(d,1H)
; 7.60(s,1H); 11.05(s,1H). MS m/z(%): 382(MH＋), 217(39%), 205(17%), 178
(38%), 143(11%), 70(100%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イ
ル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩，１ｏ, mp 205-70C. 1H NMR(DMSO-d6 ): 2.60-2.75(m,6H); 2.90(t,2H); 3.00-3.20(m,6H); 4.50(t,2H); 6.60(s,1H);
6.65(d,1H); 6.75(t,1H); 6.80(d,1H); 6.95(d,1H); 7.20(s,1H); 7.35(s,1H);
7.55(d,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 382(MH＋), 217(33%), 202(18%), 70(10
0%). 3-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル
〕-5- フルオロ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｐ, mp 145-490C. 1H NMR(DMSO
-d6): 2.65-2.85(m,6H); 2.90(t,2H); 3.00-3.20(m,6H); 4.50(t,2H); 6.60(s,1
H); 6.65(d,1H); 6.75(t,1H); 6.85(d,1H); 6.90(t,1H); 7.25(s,1H); 7.25-7.3
5(m,2H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 366(MH＋,4%), 217(31%), 205(18%), 174(
16%), 162(81%), 70(100%). 3-〔2-〔4-( ベンゾチオフエン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ク
ロロ-1H-インドール シュウ酸塩，１ｑ, mp 175.2-176.60C. 1H NMR(DMSO-d6):
3.10(m,2H)，3.26(m,2H), 3.38-3.36(m,6H), 7.05(d,1H), 7.09(d,1H), 7.33(s,
1H), 7.40-7.37(m,3H), 7.47(d,1H), 7.62(d,1H), 7.69(s,1H), 7.76(d,1H). MS
m/z 398.1(MH＋,1.1% (37Cl)),396.1(MH＋,2.8%(35Cl)), 230.9(1005), 177.8(5
8%), 69.8(50.8%). 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ク
ロロ-1H-インドール, １ｒ, mp 152-1530C. 1H NMR(CDCl3): 2.08(m,2H), 2.75(
m,6H), 2.83(m,2H), 2.98(m,4H), 3.05(m,2H), 6.80(d,1H), 6.99-6.94(m,2H),
7.08(s,1H), 7.14(d,2H), 7.26(d,1H), 7.59(s,1H), 8.00(s,1H). MS m/z 412.3
(MH＋,100%(35Cl)), 414.5(MH＋,63%(37Cl)), 247.1(23.7%). 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ブ
ロモ-1H-インドール, １ｓ, mp 166-1670C. 1H NMR(CDCl3): 2.04(m,2H), 2.75(
m,6H), 2.82(m,2H), 2.98(m,4H), 3.05(m,4H), 6.81(d,1H), 6.98-6.93(m,2H),
7.05(s,1H), 7.21(d,1H), 7.26(d,1H), 7.76(s,1H), 8.02(s,1H). MS m/z 458.4
(MH＋,21.7%(81Br)), 456.3 (MH＋,23.9%(79Br)), 232.0(58.7%), 143.1(100%)
.3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6-
クロロ-1H-インドール, １ｔ, mp 178-1790C. 1H NMR(CDCl3): 2.07(m,2H), 2.7
5(m,6H), 2.83(m,2H), 2.98(m,4H), 3.04(m,4H), 6.80(d,1H), 6.98-6.92(m,2H)
, 7.04(s,1H), 7.08(d,1H), 7.33(s,1H), 7.52(d,1H), 7.95(s,1H). MS m/z 412
.3 (MH＋,31.8%(35Cl)), 247.3(81.8%), 232.0(63.9%), 178.1(63.6%), 143.1(1
00%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6- クロロ
-1H-インドール, １ｕ, mp 202-40C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.65-2.85(m,6H); 2.90
(t,2H); 3.20-3.40(m,4H); 6.60(s,1H); 6.80(d,1H); 6.90(d,1H); 7.00(d,1H);
7.05-7.30(m,3H); 7.40(d,1H); 7.55(d,1H); 7.95(d,1H); 11.00(s,1H). MS m/z
(%): 380(MH＋,4%), 215(100%), 200(12%), 178(36%), 172(20%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1
- イル〕エチル〕-6- クロロ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｖ, mp 240-470C. 1 H NMR(DMSO-d6): 2.70(s,2H); 3.10(t,2H); 3.20-3.70(m,4H); 3.80(s,2H); 4.
25(s,4H); 5.85(s,1H); 6.75(t,1H); 6.80(d,2H); 7.05(d,1H); 7.30(s,1H); 7.
40(s,1H); 7.60(d,1H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 395(MH＋,1%), 178(100%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, １ｘ, mp 211-1
40C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.75(s,2H); 3.05-3.15(m,2H); 3.20(t,2H); 3.25-3.50
(m,4H); 3.85(s,2H); 4.55(t,2H); 6.30(s,1H); 6.85(t,1H); 7.00(d,1H); 7.10
(d,1H); 7.15(d,1H); 7.30(s,1H); 7.40(s,1H); 7.60(d,1H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 379(MH＋,3%), 178(100%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-6- クロロ-1H-インドール ヘミフマル酸塩, １ｙ, mp 214-200C.1 H NMR(DMSO-d6): 2.65(s,2H); 2.75-2.85(m,4H); 2.90-3.00(m,2H); 3.10-3.50
(m,3H); 6.55(s,2H); 6.90-7.00(m,2H); 7.15-7.30(m,3H); 7.35(s,1H); 7.50-7
.60(m,2H); 8.00(s,1H); 10.90(s,1H). MS m/z(%): 377(MH＋,25%), 178(73%),
143(22%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-5- ブロモ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｚ, mp 185-940C. 1H NMR(
DMSO-d6): 2.90(s,2H); 3.10-3.20(m,2H); 3.25-3.55(m,4H); 3.95(s,2H); 6.60
(s,1H); 7.00(s,1H); 7.20(d,1H); 7.20-7.45(m,4H); 7.60(d,1H); 7.80(s,1H);
8.05(s,1H); 11.20(s,1H). MS m/z(%): 423(MH＋(81Br),22%), 421 (MH＋(79Br)
,20%), 224(70%), 222(72%), 143(33%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル〕
エチル〕-5- フルオロ-1H-インドール ヘミシュウ酸塩, １ａａ, mp 176-790C. 1 H NMR(DMSO-d6): 2.75(s,2H); 2.90-3.25(m,6H); 3.65(s,2H); 6.60(s,1H); 6.
85-6.95(m,1H); 7.00(s,1H); 7.20-7.40(m,5H); 7.60(d,1H); 8.00(s,1H); 11.0
0(s,1H). MS m/z(%): 361(MH＋,12%), 162(100%), 115(13%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-6- クロロ
-1H-インドール ヘミフマル酸塩, １ｂｂ, mp 245-500C. 1H NMR(DMSO-d6):
1.85-2.00(m,4H); 2.75(t,2H); 2.90(t,2H); 3.05(tt,1H); 3.25(d,2H); 6.55(s
,2H); 6.95(s,1H); 7.00(d,1H); 7.15-7.25(m,3H); 7.40(s,1H); 7.50(d,1H);
7.55(d,1H); 8.00(s,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 379(MH＋,5%), 214(10%),
178(20%), 143(100%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- フルオ
ロ-1H-インドール シュウ酸塩, １ｃｃ, mp 191-940C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.05
-2.25(m,4H); 3.05-3.20(m,4H); 3.20-4.40(m,3H); 3.60-3.70(m,2H); 6.90-7.0
0(m,2H); 7.15-7.25(m,2H); 7.35-7.45(m,3H); 7.55(d,1H); 8.00(s,1H); 11.05
(s,1H). MS m/z(%): 363(MH＋,5%), 214(9%), 161(10%), 143(24%). 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- ブロモ
-1H-インドール シュウ酸塩, １ｄｄ, mp 153-570C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.05-2
.20(m,4H); 3.05-3.20(m,4H); 3.20-3.40(m,3H); 3.70(d,2H); 6.95(s,1H); 7.1
5-7.25(m,3H); 7.30-7.40(m,2H); 7.55(d,1H); 7.80(s,1H); 8.00(s,1H); 11.20
(s,1H). MS m/z(%): 423(MH＋,36%), 224(27%), 202(45%), 143(27%), 117(18%
). 例２ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
H-インドール ヘミフマル酸塩, ２ａ. メチルイソブチルケトン(100ml) 中に3-(2- ブロモエチル)-1H- インドール(1
.5g)、1-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン(1.2g)、炭酸カリウム(1
.9g)及びヨウ化カリウム(0.1g)を有する混合物を、16時間還流する。酢酸エチル
で通常の後処理を行って油状物が生じ、これをフラシュクロマトグラフィー (溶
離剤：ヘプタン／エタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン15:2:2:1) によっ
て精製する。フマル酸塩がフマル酸の添加によってエタノール溶液から得られる
。エタノールからの再結晶によってヘミフマル酸塩２ａ(0.9g)が生じる。 mp 204-70C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.60-2.80(m,6H); 2.90(t,2H); 2.95-3.10(m,4H
); 4.15-4.30(m,4H); 6.50(d,1H); 6.55(d,1H); 6.60(s,1H); 6.75(t,1H); 7.00
(t,1H); 7.10(t,1H); 7.20(s,1H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H); 10.75(s,1H). MS
m/z(%): 364(MH＋,5%), 233(57%), 218(21%), 190(19%), 144(54%), 70(100%).
1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-4- イル) ピペラジン-1- イル
〕エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール，２ｂ, mp 119-200C. 1H NMR(DMSO-d 6 ): 1.90(d,1H); 2.20(s,4H); 2.95-3.30(m,11H); 3.40-3.50(m,1H); 3.75-3.85
(m,1H); 4.20-4.30(m,4H); 6.45(dd,1H); 6.55(dd,1H); 6.75(t,1H); 7.00(t,1H
); 7.20(t,1H); 7.30(d,1H); 8.05(d,1H). MS m/z(%): 408(MH＋,54%), 233(17%
), 178(100%), 119(20%). 例３ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール ヘミフマル酸塩, ３ａ. 乾燥テトラヒドロフラン(100ml) 中に2-(6- クロロ-1H-インドール-3- イル)
酢酸(2.0g)、1-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン(3.6g)、N,N-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(2.4g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.2g)を有す
る混合物を、16時間室温で窒素雰囲気下で攪拌する。濾過し、メチレンクロライ
ドで通常の後処理を行って、油状物が生じる。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー (溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／メタノール16:3:1) によって精製し、油
状物として3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕
-2- オキソエチル〕-6- クロロ-1H-インドール(2.0g)が生じる。
【０１０１】 この油状物をテトラヒドロフラン(25ml)中に溶解し、乾燥テトラヒドロフラン
(50ml)中に水素化アルミニウムリチウム(0.9g)を有する懸濁液に室温で滴加し、
３時間還流する。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で急冷し、通常の後処理を行って
、油状物として遊離塩基３ａ(1.9g)が生じる。ヘミフマル酸塩、３ａ(1.0g)が、
フマル酸の添加によってエタノール溶液から得られる。mp 215-16 0C. 1H NMR(D
MSO-d6): 2.60-2.85(m,6H); 2.85-2.95(m,2H); 2.95-3.10(m,4H); 4.10-4.30(m,
4H); 6.45(d,1H); 6.50(d,1H); 6.60(s,1H); 6.70(t,1H); 7.0(dd,1H); 7.25(d,
1H); 7.40(d,1H); 7.55(d,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 398(MH＋,10%), 234
(13%), 233(100%), 178(12%). 次の化合物を同様に製造する： 3-〔2-〔4-(5- クロロ-2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール ヘミフマル酸塩, ３ｂ, mp 210-1
20C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.40(s,6H); 2.55-2.75(m,6H); 2.80-3.00(m,4H); 3.05
-3.20(m,4H); 6.60(s,1H); 6.65(d,1H); 6.80(d,1H); 6.95(t,1H); 7.05(t,1H);
7.15(d,1H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H); 10.70(s,1H). MS m/z(%): 410(MH＋,18
%), 281(32%), 279(100%), 144(39%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(5- クロロ-3,3- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7
- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール ヘミフマル酸塩, ３ｃ
, mp 130-320C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.25(s,6H); 2.55-2.70(m,6H); 2.85(t,2H);
3.00-3.20(m,4H); 4.25(s,2H); 6.60(s,1H); 6.65(s,1H); 6.85(s,1H); 7.00(d,
1H); 7.20(s,1H); 7.35(s,1H); 7.55(d,1H); 10.90(s,1H). MS m/z(%): 446(8%)
, 444(MH＋,11%), 281(34%), 280(16%), 279(100%), 178(15%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-2,2- ジメチル-3,4- ジヒドロ-2H-1-ベンゾピ
ラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール フマル酸塩, ３
ｄ, mp 224-250C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.30(s,6H); 1.70(t,2H); 2.60-2.75(m,8H
); 2.90(t,2H); 2.95-3.10(m,4H); 6.60(s,1H); 6.65(d,1H); 6.70(d,1H); 7.00
(d,1H); 7.20(s,1H); 7.35(s,1H); 7.55(d,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 458(
MH＋,11%), 295(32%), 293(100%), 259(11%), 178(14%). 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピ
ペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール フマル酸塩, ３ｅ, mp 165-670C. 1 H NMR(DMSO-d6): 1.40(s,6H); 2.65-2.80(m,6H); 2.90(t,2H); 2.95(s,2H); 3.
00-3.20(m,4H); 6.60(s,1H); 6.65(d,1H); 6.70(t,1H); 6.75(d,1H); 7.00(d,1H
); 7.20(s,1H); 7.35(s,1H); 7.55(d,1H). MS m/z(%): 410(MH＋,6%), 245(67%)
, 209(39%), 178(8%), 127(51%), 45(100%). 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-1H-インドール シュウ酸塩，３ｆ, mp 234-350C. 1H NMR(DMSO-d6):
2.85(s,4H); 2.95-3.15(m,6H); 4.15-4.30(m,4H); 4.40(t,2H); 6.45-6.55(m,3H
); 6.70(t,1H); 7.05(d,1H); 7.45(d,1H); 7.55(d,1H); 7.70(s,1H). MS m/z(%)
: 398(MH＋,45%), 218(100%), 178(50%). 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-1H-インドール シュウ酸塩, ３ｇ, mp 234-350C. 1H NMR(DMSO-d6):
2.85(s,4H); 2.95-3.15(m,6H); 4.15-4.30(m,4H); 4.45(t,2H); 6.40-6.50(m,2H
); 6.55(d,1H); 6.70(t,1H); 7.15(d,1H); 7.50(s,1H); 7.55-7.65(m,2H). MS m
/z(%): 398(MH＋,44%), 218(100%), 178(62%). 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- フルオロ-1H-インドール シュウ酸塩, ３ｈ, mp 230-310C. 1H NMR(DMSO-d6)
: 2.90(s,4H); 2.95-3.20(m,6H); 4.15-4.30(m,4H); 4.45(t,2H); 6.40-6.50(m,
2H); 6.55(d,1H); 6.75(t,1H); 7.00(t,2H); 7.30(d,1H); 7.50(s,1H); 7.50-7.
55(m,1H). MS m/z(%): 382(MH＋,?), 218(63%), 162(100%). 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
H-インドール シュウ酸塩, ３ｉ, mp 225-290C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.95(s,4H)
; 3.05-3.20(m,6H); 4.10-4.30(m,4H); 4.45(t,2H); 6.40-6.50(m,2H); 6.55(d,
1H); 6.75(t,1H); 7.05(t,1H); 7.40(s,1H); 7.55(t,2H). MS m/z(%): 364(MH＋
,100%), 218(85%), 146(80%). 1-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル
〕-1H-インドール シュウ酸塩, ３ｊ, mp 223-260C. 1H NMR(DMSO-d6): 2.85(s
,4H); 3.00(t,2H); 3.05-3.20(m,6H); 4.40(t,2H); 4.50(t,2H); 6.45(d,1H);
6.65(d,1H); 6.75(t,1H); 6.85(d,1H); 7.00(t,1H); 7.15(t,1H); 7.40(d,1H);
7.55(dd,2H). MS m/z(%): 348(MH＋,38%), 231(50%), 201(100%), 174(25%),
162(41%), 146(98%). 例４ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-1H-インドール セスキシュウ酸塩, ４ａ. トリフルオロ酢酸(200ml) 中に２ａ(16g) を有する溶液を、室温で水素化ホウ
素ナトリウム(2×2.9g, 1.5 時間ごとに) で少しづつ分けて処理し、2.5 時間室
温で攪拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にし、次いで通常の後処理を行う。得られた油状物をフラシュクロマトグラフィ
ー (溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン15:2:2:1)
によって精製し、黄色油状物として目的の塩基(13.8g) が得られる。目的のシュ
ウ酸塩が、シュウ酸(0.9g)の添加によってエタノールから得られる結晶性化合物
として遊離塩基(1.4g)から得られる。mp 145-500C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.75-1.8
5(m,1H); 2.05-2.15(m,1H); 2.95-3.30(m,12H); 3.60(t,1H); 4.20(d,4H); 6.50
(d,2H); 6.60(d,2H); 6.75(t,1H); 6.95(t,1H); 7.10(d,1H). MS m/z(%): 366(
MH＋,10%), 221(10%), 178(14%), 150(20%), 118(100%). 次の化合物を同様に製造する： 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール ヘミシュウ酸塩, ４ｂ, mp 201-50C
. 1H NMR(DMSO-d6): 1.60-1.80(m,1H); 1.95-2.10(m,1H); 2.60-3.30(m,12H);
3.35(t,1H); 4.20(d,4H); 6.35-6.55(m,3H); 6.15-6.25(m,2H); 6.90(d,1H). MS m/z(%): 384(MH＋,32%), 178(28%), 150(12%), 136(100%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5
- クロロ-2,3- ジヒドロ-1H-インドール シュウ酸塩, ４ｃ, mp 153-570C. 1H
NMR(DMSO-d6): 1.70-1.85(m,1H); 2.05-2.20(m,1H); 2.85-3.05(m,2H); 3.05-3.
35(m,10H); 3.60(t,2H); 4.15-4.30(m,4H); 6.45-6.60(m,3H); 6.75(t,1H); 6.9
5(dd,1H); 7.10(d,1H). MS m/z(%): 400(MH＋,39%), 178(39%), 152(100%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-6
- クロロ-2,3- ジヒドロ-1H-インドール シュウ酸塩, ４ｄ, mp 185-880C. 1H
NMR(DMSO-d6): 1.75-1.85(m,1H); 2.00-2.10(m,1H); 2.90-3.30(m,12H); 3.60(t
,1H); 4.15-4.30(m,4H); 6.45(s,1H); 6.50(d,1H); 6.55(t,2H); 6.75(t,1H);
7.05(d,1H). MS m/z(%): 400(MH＋,14%), 221(52%), 180(22%), 152(100%). 例５ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
- ブチル-1H-インドール シュウ酸塩, ５ａ. 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中に２ａ(1.0g)を有する溶液を、テトラヒドロ
フラン(25ml)中に水素化ナトリウム（60％鉱油溶液、0.14g)を有する懸濁液に室
温で滴加する。30分間攪拌後、乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中に1-ブロモブタ
ン(0.85g) を有する溶液を滴加する。１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで通常の
後処理を行って、油状物が得られる。これをフラシュクロマトグラフィー (溶離
剤：ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン15:3:2) によって精製する。得ら
れた油状物を、シュウ酸の添加によってアセトンから目的のシュウ酸塩(0.7g)に
変える。mp 168-740C. 1H NMR(DMSO-d6): 0.90(t,3H); 1.25(qv,2H); 1.70(qv,2
H);3.05(t,2H); 3.15-3.40(m,8H); 4.10(t,2H); 4.15-4.30(m,4H); 6.55(d,1H);
6.60(d,1H); 6.75(t,1H); 7.05(t,1H); 7.15(t,1H); 7.25(s,1H); 7.45(d,1H);
7.60(d,1H). MS m/z(%): 420(MH＋,33%), 233(39%), 200(100%), 158(36%). 次の化合物を同様に製造する： 1-アリル- 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕
エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, ５ｂ, mp 187-900C. 1H NMR(DMSO-d6):
3.05 (t,2H); 3.10-3.40(m,10H); 4.20(d,4H); 4.75(d,2H); 5.05(d,1H); 5.15(
d,1H); 5.90-6.05(m,1H); 6.50(d,1H); 6.55(d,1H); 6.75(t,1H); 7.05(t,1H);
7.15(t,1H); 7.25(s,1H); 7.40(d,1H); 7.60(d,1H). MS m/z(%): 404(MH＋,38%
), 233(38%), 184(43%), 120(29%). 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
- プロパルギル-1H-インドール シュウ酸塩, ５ｃ, mp 168-720C. 1H NMR(DMSO
-d6): 3.00-3.30(m,12H); 3.40(t,1H); 4.25(d,4H); 5.05(d,2H); 6.50(d,2H);
6.55 (d,1H); 7.10(t,1H); 7.20(t,1H); 7.30(s,1H); 7.50(d,1H); 7.65(d,1H).
MS m/z(%): 402(MH＋,52%), 233(50%), 182(57%), 167(100%). 例６ 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-2
,3- ジヒドロ-1- メチル-1H-インドール シュウ酸塩, ６ａ. 乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中に４ａ(1.5g)を有する溶液を、テトラヒドロ
フラン(25ml)中に水素化ナトリウム (60％鉱油溶液、0.21g)を有する懸濁液に室
温で滴加する。30分間攪拌後、乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中にヨードメタン
(0.75g) を有する溶液を室温で滴加する。１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで通
常の後処理を行って、油状物が得られ、これをフラシュクロマトグラフィー (溶
離剤：ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン15:3:2) によって精製する。得
られた油状物を、シュウ酸の添加によってアセトンから目的のシュウ酸塩(0.3g)
に変える。mp 155-650C. 1H NMR(DMSO-d6): 1.75-1.85(m,1H); 2.05-2.15(m,1H)
; 2.70(s,3H); 2.90-3.25(m,12H); 3.40(t,1H); 4.15-4.30(m,4H); 6.45-6.55(m
,3H); 6.65(t,1H); 6.75(t,1H); 7.05(t,1H); 7.10(d,1H). MS m/z(%): 380(MH
＋,4%), 178(4%), 132(53%). 次の化合物を同様に製造する： 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1
- ベンジル-2,3- ジヒドロ-1H-インドール シュウ酸塩, ６ｂ, mp 158-650C.1 H NMR(DMSO-d6): 1.75-1.85(m,1H); 2.10-2.20(m,1H); 2.90-3.30(m,12H); 3.4
5(t,1H); 4.15-4.25(m,5H); 4.35(d,1H); 6.50(d,1H); 6.55(d,1H); 6.65-6.70(
m,2H); 6.75(t,1H); 7.00(t,1H); 7.10(d,1H); 7.30(t,1H); 7.35(s,4H). MS m/
z(%): 456(MH＋,19%), 236(25%), 178(100%), 130(11%). 1-アリル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕
エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール シュウ酸塩, ６ｃ, mp 133-360C. 1H
NMR(DMSO-d6): 1.75-1.85(m,1H); 2.10-2.20(m,1H); 2.95-3.35(m,12H); 3.50(t
,1H); 3.65(dd,1H); 3.75(dd,1H); 4.25(d,4H); 5.15(d,1H); 5.30(d,1H); 5.85
-5.95(m,1H); 6.50(d,1H); 6.55(d,2H); 6.65(t,1H); 6.75(t,1H); 7.00(t,1H);
7.10(d,1H). MS m/z(%): 406(MH＋,15%), 178(178%), 158(24%), 130(31%), 11
7(20%). 例７ 1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル
〕エチル〕-1H-インドール シュウ酸塩, ７ａ. ２ａ(2.0g)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.2g)、水酸化ナトリウム(1
.0g)及びメチレンクロライド(40ml)の混合物を、10分間攪拌し、次いでメチレン
クロライド中にアセチルクロライド(0.97g) を有する溶液を室温で滴加する。１
時間攪拌した後、水を加え、次いで通常の後処理を行う。得られた油状物をフラ
ッシュクロマトグラフィー (溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル／エタノール／トリ
エチルアミン17:1:1) によって精製して黄色油状物を生じ、これをシュウ酸の添
加によってアセトンから目的のシュウ酸塩(0.75g) に変える。mp 199-2020C. 1H
NMR(DMSO-d6): 2.65(s,3H); 3.05(t,2H); 3.15(s,10H); 4.20(d,2H); 4.25(d,2H
); 6.50(d,1H); 6.55(d,1H); 6.75(t,1H); 7.30-7.40(m,2H); 7.70(d,1H); 7.80
(s,1H); 8.35(d,1H). MS m/z(%): 406(MH＋,28%), 233(44%), 218(39%), 144(1
00%). 薬理試験 5-HT1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT1A レセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。 ヒト5-HT1Aレセプターへの3H-5-CT 結合阻害 移入されたヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Chem., 1989, 264,
14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT1Aレセプターへの5-HT 1A アゴニスト 3H-5-カルボキシアミドトリプタミン(3H-5-CT) の結合が、薬剤に
よって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定する。そのアッセイ
(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098
に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT1Aレセプター (細胞ホモジ
ナート40μg)を１５分間３７0Cで５０mMトリス緩衝液中でpH7.7 で3H-5-CTの存
在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１０μM を含めて測定
される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/B フィルターによる
急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top Counterで数える。そ
の結果を表１中に表わす： 表 １ 化合物 3H-5-CT 結合の阻害 IC50(nM) 1a 17 1b 7.2 1c 2.5 1d 55 1e 11 1f 6.1 1g 2.8 1h 4.6 1i 6.9 1j 14 1k 2.0 1l 12 1m 99 1n 8.2 2a 2.9 2b 13 1v 0.81 3a 1.2 3b 3.6 3d 21 4d 14 ピンドロール* 100 *比較化合物 本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再吸収へのその影響に関してもテ
ストする。 ラット脳シナプトゾームへの 3H-5-HT再吸収の阻害 この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H-5-HTの蓄積を阻害する
薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychophar
macology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。得られた結果
を表２中に表わす： 表 ２ 化合物 セロトニン再吸収の阻害 IC50(nM) 1a 5.0 1b 2.8 1c 45 1d 36 1e 0.25 1f 5.9 1g 3.8 1h 1.7 1i 6.8 1j 3.5 1k 18 1l 7.7 1m 57 1n 2.1 1v 0.85 2a 3.5 2b 12 3a 5.3 3b 8.3 3d 15 4d 4.3 パロキセチン* 0.29 *比較化合物 いくつかの本発明の化合物の5-HT1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(HA7)
中で安定に発現され、クローン化された5-HT1Aレセプターで試験管内で評価する
。この試験で5-HT1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発された cAMＰ蓄
積の5-HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定することによって評価す
る。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 に
記載された方法の変法のように行われる。得られた結果を表３中に表わす。 表 ３ 化合物 ホルスコリン誘発されたcAMP蓄積阻害 No. の拮抗作用 IC50(nM) 1a 2900 1b 5000 1e 2400 1f 1800 1g 1800 1h 280 1i 620 1j 980 1k 580 1n 1900 1o 3200 1t 5900 1u 2000 1v 3300 1x 3000 2a 160 2b 250 3a 500 3c 2600 3d 2300 4d 890 6a 100 ピンドロール* 270 * 比較化合物 本発明の化合物のいくつかも、Sanchez. C. 等, Eur. J. Pharmacol. 1996,
315, pp 245.に記載されたアッセイで5-HT1Aレセプターへのその生体内影響に関
して試験される。この試験で、試験化合物の拮抗作用は、5-MeO-DMT 誘発された
5-HTシンドロームを阻害する試験化合物の能力を測定することによって調べられ
る。
【０１０２】 本発明の化合物はセロトニン再吸収阻害剤として重要な活性を有し、5-HT1Aレ
セプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は、セロトニン再吸収
の阻害及び5-HT1Aレセプターでの拮抗活性に応答する疾病及び障害の治療に有効
であるとみなされる。セロトニン再吸収の阻害に応答する疾病は、従来からよく
知られており、情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不
安障害、パニッツ障害、過度の衝動強迫障害等を包含する。
【０１０３】 上述した様に、本発明の化合物の5-HT1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニ
ン再吸収の阻害によって誘発される負(negative)のフィードバックメカニズムを
妨害し、それによって本発明の化合物のセロトニン再吸収阻害活性の作用を改善
すると予想される。
【０１０４】 したがって、ここで請求された化合物は、うつ病を治療するために、迅速に作
用を開始する薬剤として特に有効であるとみなされる。これらの化合物は、現在
入手することができるSSRI'sに非応答であるうつ病の治療にも有効である。 製剤 本発明の薬学的製剤を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤
及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する
。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存
の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる
が、これらは有効成分と適合する。
【０１０５】 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１０６】 本発明の薬学適調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。
【０１０７】 本発明の化合物を約0.01〜1000mgの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投
与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、
もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ミケルセン・イワン デンマーク国、ＤＫ−4600 ケーゲ、シュ トランドウェイエン、97 (72)発明者 スミス・ガリック・ポール デンマーク国、ＤＫ−2500 ヴァルビー、 エブレハーヴェン、10 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC81 CC82 CC87 CC94 DD06 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 GA02 GA04 GA05 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA18 ZC42

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 式 〔式中、 Ｘは -Ｏ-, -Ｓ- 又は -ＣＲ4 Ｒ5 -であり、 Ｙは -ＣＲ6 Ｒ7-, -ＣＲ6 Ｒ7-ＣＲ8 Ｒ9-, 又は -ＣＲ6 ＝ＣＲ7-である か、あるいは Ｘ及びＹは一緒になって基 -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-, 又は -ＣＲ4 ＝ＣＲ5-ＣＲ6 Ｒ7-を形成し、 Ｚは -Ｏ- 又は -Ｓ- であり、 ＷはＮ，Ｃ又はＣＨであり、 Ａは式（ＩＩ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ） 【化２】 （式中、点線は任意の結合を示し、 Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ12, Ｒ13, Ｒ14, Ｒ15, Ｒ16及びＲ17は夫々独立して水素 、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、 シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニ ルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、 ジアルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ及びシアノより成る群から選 ばれ、 Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8 及びＲ9 は夫々独立して水素及びアルキルより成る 群から選ばれ、 Ｒ11は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ ール、アリールアルキル、アシル及びホルミルより成る群から選ばれる。 ） で表わされる残基より成る群から選ばれる基である。〕 で表わされるインドール- 又は2,3-ジヒドロインドール誘導体、そのすべての 対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】ＺがＯ- である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚが -Ｓ- である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが式（ＩＩ）の残基である、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ａが式（ＩＩＩ）の残基である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが式（ＩＶ）の残基である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ａが式（ＩＩ）の残基である、請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ａが式（ＩＩＩ）の残基である、請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ａが式（ＩＶ）の残基である、請求項２記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａが式（ＩＩ）の残基である、請求項３記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ａが式（ＩＩＩ）の残基である、請求項３記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ａが式（ＩＶ）の残基である、請求項３記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8 及びＲ9 が水素又はメチルから選ばれる、 請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イ ル〕エチル〕-5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- ブロモ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -2- メチル-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2,5- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イ ル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -4- クロロ-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2─ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)- 1,2,3,6-テトラヒドロ-1- ピリジル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- メトキシ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(5- クロロ-2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(5- クロロ-3,3- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン -7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-2,2- ジメチル-3,4- ジヒドロ-2H-1-ベンゾ ピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,2- ジメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- メチル-1H-インドール、又は 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -6- メチル-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(6- クロロ-1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジ ン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 5-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ ル〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオフエン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジイン-1- イル〕エチル〕-5 - クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕-5- ブロモ-1H-インドール、 3-｛2-〔4-( ベンゾチオピラン-8- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル｝-6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン -1- イル〕エチル〕-5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン -1- イル〕エチル〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕 -6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕 -5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕 -5- フルオロ-1H-インドール、 6-クロロ-3- 〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラ ヒドロピリジン-1- イル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル 〕エチル〕-6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル 〕エチル〕-5- ブロモ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1- イル 〕エチル〕-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-6- クロ ロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- フル オロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾフラン-7- イル) ピペリジン-1- イル〕エチル〕-5- ブロ モ-1H-インドール、 1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-4- イル) ピペラジン-1- イ ル〕エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- フルオロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -6- クロロ-1H-インドール、 1-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -1H-インドール、 1-〔2-〔4-(2,3- ジヒドロベンゾフラン-7- イル) ピペラジン-1- イル〕エチ ル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -2,3- ジヒドロ-5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- クロロ-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -1- ブチル-1H-インドール、 1-アリル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル 〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -1- プロパルギル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -2,3- ジヒドロ-1- メチル-1H-インドール、 3-〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -1- ベンジル-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 1-アリル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル 〕エチル〕-2,3- ジヒドロ-1H-インドール、 1-アセチル-3- 〔2-〔4-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イル) ピペラジン-1- イ ル〕エチル〕-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -6- クロロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1,4- ジチアン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エチル〕 -5- フルオロ-1H-インドール、 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エ チル〕-5- クロロ-1H-インドール 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エ チル〕-6- クロロ-1H-インドール、及び 3-〔2-〔4-( ベンゾ-1- チア-4- オキサン-5- イル) ピペラジン-1- イル〕エ チル〕-5- フルオロ-1H-インドール、又はその酸付加塩である、請求の範囲１ 記載の化合物。
  15. 【請求項１５】請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に 容認された酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は 希釈剤を含有する薬学的調製物。
  16. 【請求項１６】セロトニン再吸収の阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用に応答 する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、請求項１ないし１４のいずれかに記 載の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
  17. 【請求項１７】薬剤がうつ病、精神病、一般の不安症状を含めた不安障害、パニ ック障害及び過度の衝動強迫障害を包含する情動障害である、請求項１６記載 の化合物の使用方法。
  18. 【請求項１８】) 請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的 に容認された酸付加塩の治療上有効な量を、ヒトを含めた動物生体に投与する ことを特徴とする、セロトニン再吸収の阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用 の障害に応答する、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病を治療する方法。
  19. 【請求項１９】障害又は疾病がうつ病、精神病、通常の不安症状を含めた不安障
    害、パニック障害及び過度の衝動強迫障害を包含する情動障害である、請求項１
    ８記載の治療方法。
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