JP2003520229A - 5α−レダクターゼ活性を阻害するように設計された組成物を調製するための少なくとも1つの脂肪酸エステルの薬理学、特定の皮膚科学、化粧品における使用および食品添加物としての使用。 - Google Patents
5α−レダクターゼ活性を阻害するように設計された組成物を調製するための少なくとも1つの脂肪酸エステルの薬理学、特定の皮膚科学、化粧品における使用および食品添加物としての使用。Info
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Abstract
Description
)、脱毛症および多毛症を処置するために、5α−レダクターゼ活性を阻害する
ように設計された組成物を調製するための少なくとも1つの脂肪酸エステルの使
用に関する。さらに、本発明は、(特に脂ぎった皮膚の)美容的処置方法、なら
びにヒトおよび/または動物摂取用食品における添加物として説明される脂肪酸
エステルの使用に関する。
ムの形態で存在するNADPH依存性ミクロソーム酵素である。5α−レダクタ
ーゼ1型アイソザイムは、肝臓および皮膚、さらに特定すると、生殖器以外の皮
膚の脂腺および頭皮の脂腺において本質的に見出され、思春期に現れる。2型ア
イソザイムは、前立腺において、および分化した性的領域の皮膚:生殖器の部分
、あごひげにおいて優勢であり、性的分化において役割を果たす。ヒトの皮膚お
よび皮膚付属器における5α−レダクターゼの1型および2型アイソザイムの分
布は、以下の表によって示すことができる。
(exaggeration)が、完全にまたは主に原因となる多数の病理が存在する。
ダクターゼ酵素は、テストステロンの5α−レダクターゼジヒドロテストステロ
ン(DHT)へのヒドロキシル化を触媒する。しかし、DHTはアンドロゲンで
あって、テストステロンよりもかなり活性(約2倍)であるため、後者の効果は
、DHTが産生される組織において増幅される。5α−レダクターゼの過剰に高
い活性は、従って、前立腺において、DHT形態での過剰に高いレベルのアンド
ロゲンを生じ、それ故、後者の過剰刺激は前立腺肥大の病理、さらに前立腺腺腫
さえももたらし得る望ましくない増殖を引き起こし、外科手術を必要とすること
が多い。
ち、特に、挫瘡、多毛症または脱毛症が男性または女性において観察され得る。
いて高い。さらに、脂漏性腺は他の皮膚領域よりも高い5α−レダクターゼ活性
を示す。結果として、生理学的な皮脂分泌のレベルは、この酵素の活性に密接に
関連するようである。
ンドロゲンレベルの増加よりも、挫瘡に関与する皮脂機能の主ファクターである
DHT前駆体の増加である。脂ぎったまたは脂漏性皮膚は、その醜い外観とは別
に、合併症が生じ得る場所を構成する。これは、脂腺が非常に多く存在する領域
に影響を及ぼし、主に、これら特定の腺による皮脂産生のアンドロゲン性過剰刺
激を生じる。高脂漏症は、尋常性座瘡によって引き起こされる損傷の発現に関与
する。
出される。5α−レダクターゼ2型アイソザイムは、主に、内上皮鞘および髪の
真皮乳頭に位置する。しかし、この後者の位置は特定されたままである。
のうちで最も頻発するものであり、疑いなく、その処置の需要は最も多いもので
ある。5α−レダクターゼはこの病理において重要な役割を担うようである。実
際、5α−レダクターゼ2型アイソザイムにおける遺伝子欠損に冒された男性は
、アンドロゲン性脱毛症を発現しない。
ている。プロゲステロン等の幾つかのステロイドはこの観点で試験されているが
、その急速な代謝はそれをインビボで無効にする。活性化するためには、5α−
レダクターゼ阻害剤は、インビトロで酵素の活性を妨害するに十分安定であるべ
きである。競合ステロイド阻害剤であるフィナステリドは、この条件を満たすが
、これは1型アイソザイムよりも2型アイソザイムに対して活性であり、これら
2つのアイソザイムはそのアミノ酸配列において、僅か50%しか相同性を有し
ない。従って、特に、前立腺の良性過形成においてフィナステリドが既に試験さ
れている。
ゼ阻害剤の参照として公知であり、ノコギリヤシ抽出物は、フィナステリドと比
較して、植物抽出物としての天然起源の利点を有し、試験される産物(これもま
た天然起源のものである)に対してより良い比較を可能にする。ノコギリヤシは
、Sabal serrulatumの名称でも知られ、米国(フロリダ)、北アフリカおよびス
ペインで見受けられる小さなヤシの木である。
の使用が顕著な5α−レダクターゼ活性阻害効果を得ることを可能にし、それに
よって、特に、上述の皮膚科学的な病理および/または障害の処置のための新規
な応答を提供することが今日見出された。
物を調製するための少なくとも1つの脂肪酸エステルの使用に関する。
び/または2型アイソザイムを阻害するように設計されることを特徴とする。
くとも1つのエステル官能基と、少なくとも1つの「脂肪」炭化水素鎖、すなわ
ち、少なくとも7個の炭素原子の直鎖炭化水素鎖とを含む分子を意味することが
理解される。
能基と、少なくとも1つの脂肪鎖とを含み、該エステル官能基はC1−C30アル
コキシ基を含み、該アルコキシ基の炭化水素鎖は直鎖または分枝鎖であり、1〜
3個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、該脂肪鎖は直鎖C7−C30炭化
水素鎖であり、該炭化水素鎖は0と2との間のエチレン性不飽和を含み、1〜3
個のヒドロキシル基および/または(当然、主エステル官能基に加えて)1〜3
個のエステル官能基で置換されていてもよい。
合、C1−C22(さらに特定するとC1−C18)アルコキシ基を含んでいてもよく
、および/または分枝鎖(例えば、イソプロピルまたはイソブチル等)であって
もよい。
の直鎖C7−C30炭化水素鎖であって、該炭化水素鎖は1または2個の共役また
は非共役のエチレン性不飽和を含む。
に含み得る。
囲内である。従って、以下の文章に記載されていないが、当業者の一般知識の一
部を形成するエステルの調製方法もまた使用され得る。
応する)とアルコール(該アルコールの炭化水素部分は、所望の脂肪酸エステル
のアルコキシ基の炭化水素部分に対応する)とのエステル化が挙げられ得る。
反応性の高い誘導体へ転換することによって、またはカルボキシレートとの縮合
のためにアルコールを活性化することによって、のいずれかで実施され得る。
れる平衡反応である。反応は、蒸留によって除去される共沸物を形成する溶媒中
、大過剰のアルコールを用いて実施される。メチルエステルは、5%塩酸メタノ
ールまたは1〜3%硫酸メタノールの溶液から得られ得る。ルイス酸を触媒とし
て使用することも可能である。均一または不均一な酸触媒の存在下での脂肪酸と
グリセロールとの間の特殊な場合の直接エステル化もまた挙げられ得る。
らなる。酸クロリドは、最も頻繁に使用される誘導体である。酸無水物の使用も
また挙げられ得る。
反応性にすることからなる。ジアゾメタンは、酸の脱保護後の非常に反応性の高
いメチル供給源である。
リパーゼはエステル化を触媒する。これらのリパーゼは、Aspergillus、Candida
、Geotrichum、Mucor、Penicillium属の微生物から得られる。
って調製され得る。エステル転移反応は、エステルとアルコールとの間で異なる
エステルを誘導する反応である。用語エステル転移反応において3つのタイプの
反応が分類される: − エステルとアルコールとの間の反応である加アルコール分解; − エステルとカルボン酸(または酸無水物)との間の反応である酸分解; − 非アルコキシ基の2つのエステル間での交換反応であるエステル交換反応。
。
、スルホン酸、リン酸または次亜塩素酸等の無機強酸、また、パラトルエンスル
ホン酸またはメタンスルホン酸等の有機酸であってもよい。エステル転移反応に
通常使用される塩基触媒は、水酸化物(水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
)、炭酸塩(K2CO3、Na2CO3)およびアルコラート(NaOCH3、Na
OEt)等の従来の塩基である。
るが、ルイス酸は概して非常に活性ではない。また、トリブチルチンアルコラー
ト(Bu3SnOR)が120℃でのアルコールとエステル(アルコール/エス
テルのモル比 10)との間のエステル転移反応を触媒し得ることが示されてい
る。チタニウムアルコラート(Ti(OR)4)は、活性エステル転移反応触媒
として工業的に長期に渡って使用されてきた。しかし、反応の終了時にこれらを
加水分解し、これらを濾過して反応媒体からこれらを除去することが必要である
。特に、担持チタネートは大豆油のメタノール分解中で活性であることが証明さ
れている。
ン、ランタニド、リパーゼ等の酵素(Pseudomanos spまたはMercor Miehei等)
、アルカリ土類金属オキシド、マグネシウムオキシドおよび最後に様々なオキシ
ド(マグネシウムオキシド、アルミナ、シリカなど)に担持された塩基中心(カ
ルシウムオキシド)等の担持触媒が挙げられ得る。
れ得る触媒を使用するという利点、腐食の問題および副反応の問題を引き起こす
ことが少ないという利点を有する。
物起源のものであってもよい。
の脂肪鎖を与える出発物質として好ましい。
ことが可能である。
物である脂肪酸石鹸から得られる脂肪酸が特に挙げられ得る。実際、これは、植
物油の鹸化できない成分の調製のこれらの副生成物の価値を非常に有利に高める
ことを含む。
油、ブドウの実油、クロガラシ油、ケシの実油、カリテバター油、アーモンド油
、大豆油、アボカド油、ルピナス油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ
油、コーン油、ココア油、ヒマシ油、ベン油、亜麻仁油、菜種油、ベニノキ油、
コムギ胚芽油、ベニバナ油、堅果油、へイゼルナッツ油および菜種油が特に挙げ
られる。アボカド油および大豆油は特に好ましい。
法の必須工程である。水酸化カリウム水溶液およびエタノールの存在下で行われ
るこの工程は、カリウム石鹸およびグリセロールの形成をもたらす油(トリグリ
セリド)の塩基性加水分解である:
は、次いで、液−液抽出法に従ってジクロロエタン(DCE)で抽出される。抽
出後、鹸化できない画分を含まない水−アルコール相は、実質的に石鹸、エタノ
ール、水、グリセロール、DCEおよび画分Iからなる混合物である。画分Iは
、アボカドの鹸化できない成分のうちの1つの成分である。それは、脂肪酸アル
キル鎖(基R)およびヒドロキシル官能基を有する以下の基質を構成する:
ある。
転換する(以下の反応1)。次いで、得られた混合物を蒸留して、エタノールお
よびDCEの残渣を除く。脂肪酸と水とを、デカンテーションにより最終的に分
離する。
次いでヘキサン−ジエチルエーテル 95:5)によって、あるいは分子蒸留に
よって最終的に精製され、従って、アボカド脂肪酸エステル(特にアボカドメチ
ルエステル)の合成の間に使用される原料を構成し得る。大豆の脂肪酸または別
の植物油(例えば、上で挙げたもの)の脂肪酸は、同じ合成経路に従って得られ
得る。
は、少なくとも1つの植物油の少なくとも1つの脂肪酸のエステル化によって得
られ、「植物油脂肪酸」との表現は、本発明によれば、該植物油中に本来存在す
る脂肪酸、および上記のように該植物油の鹸化後に石鹸相を処理することによっ
て得られ得る脂肪酸を包含することが理解される。
るトリグリセリドはまた、脂肪酸エステルの無視できない供給源を表し得、これ
は、上記のように当業者に公知の方法を用いるエステル転移反応によって、本発
明に従って使用することができる。
テルは、上記のように、少なくとも1つの植物油のトリグリセリドのエステル転
移反応によって得られる。
され、これは、アボカド油および大豆油の脂肪酸エステル、ならびにそれらの混
合物からなる群から選択される。
のアルキルエステルおよびそれらの混合物からなる。「アボカド油のアルキルエ
ステル」(あるいは「大豆油のアルキルエステル」)との表現は、本発明によれ
ば、アボカド油(あるいは大豆油)の脂肪酸のエステル化によって得られる脂肪
酸エステルの混合物を意味することが理解され、該脂肪酸は、アボカド油(ある
いは大豆油)の鹸化後に石鹸相を処理することによって得られ、次いで、少なく
とも1つのアルコールまたはアルコールの混合物(このアルキル基は、これらの
アルキルエステルの「アルキル」部分を決定する)を用いてエステル化に供され
る。従って、例えば、ブタノールを使用して「ブチル」エステルを得ることが可
能となる。好ましくは、1〜6個の炭素原子を有し、そのアルキル基が直線また
は分枝であるアルコール(例えば、イソプロパノール)が使用される。もちろん
、この定義が、既に上で述べたアルコールの混合物(例えば、ブタノールとメタ
ノールとの混合物)の使用(このようなエステル化のための使用)を包含するこ
とが理解される。なお好ましくは、このようなエステル化は、触媒混合物、特に
BF3/エチルエーテル混合物を用いて行われる。
メチルエステルまたはそれらの混合物からなる。「アボカド油のメチルエステル
」(あるいは「大豆油のメチルエステル」)との表現は、本発明によれば、アボ
カド油(あるいは大豆油)の脂肪酸のエステル化によって得られる脂肪酸エステ
ルの混合物を意味することが理解され、該脂肪酸は、アボカド油(あるいは大豆
油)の鹸化後に石鹸相を処理することによって得られ、次いで、メタノールを用
いて、好ましくは触媒混合物(特にBF3/エチルエーテル混合物)を用いてエ
ステル化に供される。
豆油のブチルエステルまたはそれらの混合物からなる。「アボカド油のブチルエ
ステル」(あるいは「大豆油のブチルエステル」)との表現は、従って、本発明
によれば、アボカド油(あるいは大豆油)の脂肪酸のエステル化によって得られ
る脂肪酸エステルの混合物を意味することが理解され、該脂肪酸は、アボカド油
(あるいは大豆油)の鹸化後に石鹸相を処理することによって得られ、次いで、
ブタノールを用いて、好ましくは触媒混合物(特にBF3/エチルエーテル混合
物)を用いてエステル化に供される。アボカド油および大豆油のブチルエステル
は、以下のように特徴付けられる。
メチル、ステアリン酸メチル、ラウリン酸メチル、ウンデシレン酸メチル、オレ
イン酸ブチル、オレイン酸オレイル、リシノール酸メチル、パルミチン酸メチル
、パルミトレイン酸メチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される少
なくとも1つの脂肪酸エステルが使用される。
01重量%と約100重量%との間(純粋な形態での使用、例えば、皮膚軟化薬
として)、好ましくは約0.01重量%と約70重量%との間、さらにより特定
すると約0.1重量%と約10重量%との間の割合で使用される。
的に、または美容的に許容可能な添加剤を含有し得る。局所、経口、腸内、また
は非経口、特に直腸経路による投与のために、当業者に公知の生薬形態に適した
任意の添加剤を使用することが可能である。
マイクロエマルジョン、油性ゲル、無水ゲル、クリーム、小胞の分散物、マイク
ロカプセルまたは微小粒子、あるいはハードゼラチンカプセルまたは植物性また
はソフトゼラチンカプセルの形態の組成物の製造に適し得る。
れる。
効果によって、そのように調製される組成物を治療的、特に皮膚科学的、および
美容的処置用に設計することが可能となる。
は後天性増大に関連した皮膚の病理および/または障害を処置するように設計さ
れることを特徴とする。
ことを特徴とする。
ることを特徴とする。
腺肥大および/または腺腫の処置について構想され得る。
徴とする。
を特徴とする。
ることを特徴とする。
特徴とする。
も1つの脂肪酸エステルを含む美容組成物を皮膚に塗布することを特徴とする。
1つの脂肪酸エステルを含む美容組成物を頭皮に塗布することを特徴とする。
なくとも1つの脂肪酸エステルを含む美容組成物を、過剰の体毛を示す皮膚の領
域に塗布することを特徴とする。
症に関連する抜け毛の醜い現象および多毛症に関連する過剰の体毛の現象を視覚
的に低減することによって外観を改善することを可能とする。
成物の総重量に対して、約0.001重量%と約100重量%との間(添加剤を
含まない純粋な形態での使用、例えば、皮膚軟化薬として)、好ましくは約0.
01重量%と約70重量%との間、さらにより特定すると約0.1重量%と約1
0重量%との間の割合で、組成物中に存在する。
記の少なくとも1つの美容的に許容可能な添加剤を含む。
る添加物としての、上記のような少なくとも1つの脂肪酸エステルの使用である
。この食品使用は、好ましくは、脂肪酸エステルが、食品の総重量に対して、約
0.001重量%と約100重量%との間、好ましくは約0.01重量%と約7
0重量%との間、さらにより特定すると約0.1重量%と約10重量%との間の
割合で、食品中に存在することを特徴とする。
その範囲を限定し得るものとして解釈されるべきではない。
。
である。水酸化カリウム水溶液およびエタノールの存在下で行われるこの工程は
、カリウム石鹸およびグリセロールの形成をもたらす油(トリグリセリド)の塩
基性加水分解である:
は、次いで、液−液抽出法に従ってジクロロエタン(DCE)で抽出される。抽
出後、鹸化できない画分を含まない水−アルコール相は、石鹸、エタノール、水
、グリセロール、DCEおよび画分Iから実質的になる混合物である。画分Iは
、アボカドの鹸化できない成分のうちの1つの成分である。それは、脂肪酸アル
キル鎖(基R)およびヒドロキシル官能基を有する以下の基質を構成する:
ある。
に転換する(反応1)。次いで、得られた混合物を蒸留して、エタノールおよび
DCEの残渣を除く。脂肪酸と水とを、デカンテーションにより最終的に分離す
る。
キサン−ジエチルエーテル 95:5)により最終的に精製し、これによってア
ボカドメチルエステルの合成の間に使用される原料を構成する。
F3/エチルエーテル混合物を、冷却器およびマグネティックスターラーを備え
た三つ口の丸底フラスコ中で混合する。次いで、反応混合物を還流下で1時間加
熱する。
で乾燥し、次いで、120℃、4μm水銀の減圧下および蒸留速度90%での分
子蒸留により、最終的に精製する。
タノールに代えた以外は上記と同様の合成経路により得ることができる(以下の
組成物の実施例6を参照のこと)。
テストステロンの量の測定による、5α−レダクターゼ活性における阻害活性の
評価
1)から得られた腫瘍株に由来する。MEM培地(ref.0410265)、
グルタミンおよびゲンタマイシンは、Gibcoから得られる。ウシ胎仔血清(
FCS)はDAPから得られ、非動化(45mm、56℃)して用いる。培養に
供するためのプラスチック製品(皿およびプレート)はCostarから得られ
る。テストステロンはSigmaから得られる。
から調製する。
よび500マイクログラム/ml。(希釈は培養培地中で行う。)
あり、調製される溶液は50倍に濃縮される。
使用時に、この溶液を培養培地中で1:1000に希釈し、そして1ウェル当た
り10マイクロリットルを添加する。
、ゲンタマイシン(50マイクログラム/ml)および10%FCSを含むME
M培地中で培養する。これらの継代培養割合は1:10である。
たり2×105 DU145細胞の割合で6ウェルプレート中の培地に入れる。
細胞を3日間、37℃、5%CO2にて維持する。実験の日、ウェルに含まれる
培養培地を取り出し、1%FCSを含む新しい培地で置き換える。テストステロ
ン(最終的に0.1マイクロモーラー)および異なる濃度での抽出物を、それぞ
れ10〜20マイクロリットル/ウェルの割合で培地に添加する。(「対照」ウ
ェルは、テストステロンおよび1当量のエタノールの存在下でインキュベートし
た細胞に対応する。これは、溶媒が培地に与える影響を差し引き、阻害剤の非存
在下で形成したDHTの百分率を決定することを可能にする。)次いで、細胞を
、37℃、5%CO2にてインキュベートする。3時間後、培地の上清を集め、
アッセイするまで−80℃にて冷凍する。
ーによるDHTに関するサンプルの濃縮、および放射線免疫学的アッセイ。
評価のため)。フラスコを閉じ、1つずつ撹拌する。 − 30分間室温にて放置する。次いで、フラスコを再び撹拌する。 − 各フラスコに、5mlのジエチルエーテルを添加する。 − フラスコを閉じ、手で激しく振る。数分間静置する。 − 水相を、少なくとも1時間、−30℃にて冷凍する。 − エーテル相を、対応する5mlのホウケイ酸塩試験管中に集める。 − エバポレーターおよび37℃の水浴システムを用いて、エーテル相を完全に
蒸発させる。
lithe Aを有するカラムを調製する。 ・カラムのすすぎ:combitipsの純粋なイソオクタン3mlを3回、重
力のみに任せて流す。 ・乾燥エーテル性抽出物の溶離 − それぞれの乾燥抽出物を、1ml中の純粋なイソオクタン中に溶かし、激し
く撹拌する。 室温で15分待つ。再び撹拌する。 − 3mlのイソオクタン(カラムの洗浄)を溶離するときに、イソオクタン中
に溶かした乾燥エーテル抽出物をカラム上に注ぎ、溶離させる。 − それぞれの「乾燥抽出物」の管を、1mlのcombitipsの純粋なイ
ソオクタンですすぎ、激しく撹拌する。室温で15分間待つ。再び撹拌し、上記
と同様にカラム中に注ぐ。 − 4mlの純粋なイソオクタンで洗浄する。 ・DHTの回収 − 溶離液溶媒を調製する(6%イソオクタン/酢酸エチル:94/6(v−v
)を含む混合物)。 − この混合物6ml(ピペット)で溶離する。 − DHT溶離物を、認定された5mlのホウケイ酸塩試験管中に集める。 ・DHT溶離物の処理:−エバポレーターおよび水浴システム(37℃)を用い
て、溶離物の溶媒を蒸発させる。
mlのRcet緩衝液で溶かし、対照を0.5mlのRC緩衝液で溶かす。オー
ブン中に37℃にて15分間置き、管をオーブンから取り出して再び振る(1分
)。 認定された5mlのガラス溶血管に、以下のものを順番に入れる。 *緩衝液:全活性(TA):0.7mlのRC緩衝液、非特異的活性(N):0
.2mlのRC緩衝液、範囲:範囲の0点(B0と表す)のみが0.1mlのR
C緩衝液を含む。 *標準溶液(1000〜7.8pg/管):0.1mlのそれぞれの標準溶液。 *緩衝液中に溶かした乾燥抽出物0.1ml。 − 次いで、抗血清を分配する:TAおよびNを除く全ての管において0.1m
l。 − 次いで、アッセイ溶液「3HD」を分配する:全ての管において0.1ml
。 − 撹拌し、パラフィルムで覆う。 − 4℃にて最短で1時間30分(最長で24時間)インキュベーションする。
・チャコール−デキストランの調製:ビーカー中にチャコール−デキストラン懸
濁物を入れ、次いで、4℃の氷冷水浴中に少なくとも1時間30分入れる。 ・DHT精製収率 − 6つの小さいシンチレーションフラスコ(シリーズ当たり3つ)中に、0.
4mlのRC緩衝液および0.1mlの「3H−Rdt」溶液を入れる(フラス
コは、初日から冷凍庫中に入れる)。ブランク:0.5mlの再構成した乾燥抽
出物をブランクとして入れる。サンプルおよび対照:0.25mlのRC緩衝液
および0.25mlの抽出物を入れる。 − 5mlのシンチレーション溶液を全てのフラスコに添加する。
ール−デキストラン懸濁物を置く。 − 0.5mlのチャコール−デキストランを、TAを除く全ての管に、最長2
分間にわたって添加する。 − 撹拌し、管を氷冷水に戻す。正確に10分間待つ。4℃、3400rpmに
て、11分間にわたって遠心分離する。 − 0.5mlの各上清(TAを含む)を、ピペットを用いて小さい計量フラス
コに入れる。 − 5mlのシンチレーション液を添加する。攪拌し、30分間室温で平衡化す
る。 − 2分間、β計数管(Beckman、LS 6000 SE)にて計数する
。
への転換の評価−IC50値の決定
らはノコギリヤシ抽出物(認識された5α−レダクターゼ阻害剤)の5倍から6
倍活性が高い。
はこの酵素に対し極めて低い活性を示す)とは異なり、5α−レダクターゼ阻害
活性を示す。
)を単独で試験した場合、アボカドのメチルエステルよりも活性が著しく低いこ
とが分かる。
ヒドロテストステロンへの転換における、5α−レダクターゼ活性のインビトロ
での評価
ドのメチルエステルおよび5α−レダクターゼに関する参照として選ばれたノコ
ギリヤシ抽出物の効果を評価することが提案される。正常ヒト真皮繊維芽細胞培
養物のin vitroモデルが選ばれた。
+4℃で貯蔵した。放射性テストステロン(1、2、6および7位をトリチウム
で標識した、比活性79Ci/mmol)はAMERSHAMから提供され、放
射標識していないテストステロンはSIGMAから提供された。
ALDRICHまたはCARLO ERBAから入手した。
トマイシン(50μg/ml)、重炭酸ナトリウム(0.2%,w/v)および
FCS(10%,v/v)を補足したMEM/M199(3:1,v/v)から
構成された。
繊維芽細胞を51歳女性(患者BIOPREDIC No.I0013)で行わ
れた腹部形成外科手術の残渣から単離した。細胞を5継代で使用した;5%CO 2 を含む湿った大気中、37℃でFCM培地で、単層が集密になるまでそれらを
培養した。
ン(1.6×10-7M,すなわち6.32μCi/ml)および放射標識してい
ないテストステロン(3.84×10-6M)を補足したFCMから構成した。
MSOに溶かした。試験物および参照物の各希釈溶液において、DMSOの最終
濃度を一定に保ち、1%(v/v)と同一にした。
で繊維芽細胞培養物をプレインキュベートした。この段階で、試験物および参照
物をFCM培地中で調製した。
間、FIM培地中で調製した試験物または参照物の存在下で繊維芽細胞培養物を
インキュベートした。対照培養物は、試験物および参照物の不在下においてFI
M培地中でインキュベートした。「DMSO対照」培養物は1%(v/v)のD
MSOを含むFIM培地中でインキュベートした。
のようにして得られた細胞溶解物をジクロロメタンで抽出した。蒸発後、乾燥残
渣をメタノールに溶かし、60F254シリカプレート(MERCK,参照符号5
554)上に置いた。
よびアンドロステンジオンをそれぞれのプレート上に置いた。
。泳動の最後に、シリカプレートをBERTHOLD放射活性スキャナーを用い
て読んだ。
れを10分間100℃に加熱することによって、放射標識していない標準を視覚
化した。
て得られた値とを比較することによって、後者の同定が可能であった。
謝を計算した。その結果(BERTHOLDスキャナーによってカウントされた
5α−ジヒドロテストステロンのピーク面積)を、培養ウェル当たりに形成され
た5α−ジヒドロテストステロンのpmolで表した。それらはまた、「DMS
O対照」群中に存在する5α−レダクターゼ活性の百分率としても表された。
0.05)とそれに続くDUNNETT試験(p<0.05)によって処理した
。試験物および参照物の効果を「DMSO対照」群と比較した。試験物の効果を
互いに分散の二元分析(ANOVA 2,p<0.05,因子1=濃度および因
子2=処理)によって比較した。
間で形成された5α−DHTの9.71+/−0.77pmolであった。この
速度はすでに実験室で得られていた結果と一致した。
レダクターゼ活性をそれぞれ29および55%阻害した(表6)。
レダクターゼ活性をそれぞれ24、38および41%阻害した(表7)。
α−レダクターゼ活性をそれぞれ15および35%阻害した。1μg/mlでは
効果がなかった(表7)。
チルエステルおよび精製オレイン酸メチルは、参照として選ばれたノコギリヤシ
抽出物よりも有意に高い5α−レダクターゼ阻害活性を示した。
の阻害活性が確認される。
ける5α−レダクターゼ活性へのアボカドのメチルエステルの効果
α−レダクターゼ活性へのオレイン酸メチルおよびノコギリヤシ抽出物の効果
ドロテストステロンへの転換についての5α−レダクターゼ活性における脂肪酸
エステルのin vitroでの評価
された。正常ヒト真皮繊維芽細胞培養物のin vitroモデルを選んだ。試
験する産物を脂肪鎖の長さおよび官能基性、ならびにアルコキシ基の性質が異な
る脂肪酸エステルの群から選んだ。これらのエステルは次の通りである:オレイ
ン酸メチル、リノール酸メチル、ステアリン酸メチル、ラウリン酸メチル、ウン
デシレン酸メチル、オレイン酸ブチル、オレイン酸オレイルおよびリシノール酸
メチル。
クターゼ活性をそれぞれ29%、42%および26%有意に阻害した(p<0.
05)。
ダクターゼ活性をそれぞれ28%、45%および35%有意に阻害した(p<0
.05)。10および100μg/mlでは、繊維芽細胞は細胞の形態学的調査
によって観察された細胞の損害を示した。
クターゼ活性をそれぞれ21%、45%および49%有意に阻害した(p<0.
05)。
レダクターゼ活性をそれぞれ40%、32%および26%有意に阻害した(p<
0.05)。
ダクターゼ活性をそれぞれ41%、35%および43%有意に阻害した(p<0
.05)。
クターゼ活性をそれぞれ42%、40%および29%有意に阻害した(p<0.
05)。
ダクターゼ活性をそれぞれ37%、38%および62%有意に阻害した(p<0
.05)。
した試験物の活性に依存し、試験物を3つのグループに分類することができた。
酸メチル=最も高い阻害活性をもつグループA。リノール酸メチル、ステアリン
酸メチル、ラウリン酸メチルおよびウンデシレン酸メチル=中位の阻害活性をも
つグループB。
−レダクターゼ阻害活性を示した。
胞における5α−レダクターゼ活性への脂肪酸エステルの効果
)
Claims (32)
- 【請求項1】 5α−レダクターゼ活性を阻害するように設計された組成物
を調製するための少なくとも1つの脂肪酸エステル〔該脂肪酸エステルの脂肪鎖
は直鎖C7−C30炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖は、0と2との間のエチレン
性不飽和を含み、1〜3個のヒドロキシル基および/または主エステル官能基に
加えて1〜3個のエステル官能基で置換されていてもよい〕の使用。 - 【請求項2】 組成物が5α−レダクターゼの1型アイソザイムおよび/ま
たは2型アイソザイムを阻害するように設計されることを特徴とする、請求項1
に記載の使用。 - 【請求項3】 エステル官能基がC1−C30アルコキシ基を含み、該アルコ
キシ基の炭化水素鎖が、直鎖または分枝鎖であり、1〜3個のヒドロキシル基で
置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。 - 【請求項4】 脂肪鎖がエチレン性不飽和の直鎖C7−C30炭化水素鎖であ
って、該炭化水素鎖が1または2個のエチレン性不飽和を含むことを特徴とする
、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項5】 脂肪酸エステルが、少なくとも1つの植物油の少なくとも1
つの脂肪酸のエステル化によって得られることを特徴とする、請求項1〜4のい
ずれか1項に記載の使用。 - 【請求項6】 脂肪酸エステルが、少なくとも1つの植物油のトリグリセリ
ドのエステル転移反応によって得られることを特徴とする、請求項1〜5のいず
れか1項に記載の使用。 - 【請求項7】 脂肪酸エステルが、アボカド油または大豆油の脂肪酸エステ
ルおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1
〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項8】 脂肪酸エステルが、アボカド油のアルキルエステル、大豆油
のアルキルエステル、またはそれらの混合物からなることを特徴とする、請求項
7に記載の使用。 - 【請求項9】 脂肪酸エステルが、アボカド油のメチルエステル、大豆油の
メチルエステル、またはそれらの混合物からなることを特徴とする、請求項7ま
たは8に記載の使用。 - 【請求項10】 脂肪酸エステルが、アボカド油のブチルエステル、大豆油
のブチルエステル、またはそれらの混合物からなることを特徴とする、請求項7
または8に記載の使用。 - 【請求項11】 脂肪酸エステルが、オレイン酸メチル、リノール酸メチル
、ステアリン酸メチル、ラウリン酸メチル、ウンデシレン酸メチル、オレイン酸
ブチル、オレイン酸オレイル、リシノール酸メチル、パルミチン酸メチル、パル
ミトレイン酸メチルおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴
とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項12】 脂肪酸エステルがオレイン酸ブチルであることを特徴とす
る、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項13】 脂肪酸エステルがリシノール酸メチルであること特徴とす
る、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項14】 脂肪酸エステルが、組成物の総重量に対して、約0.00
1重量%と約100重量%との間の割合で使用されることを特徴とする、請求項
1〜13のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項15】 調製された組成物が、薬学的に、皮膚科学的に、または美
容的に許容可能な添加剤を含有することを特徴とする、請求項1〜14のいずれ
か1項に記載の使用。 - 【請求項16】 添加剤が、外部局所経路または直腸経路による投与に適し
ていることを特徴とする、請求項15に記載の使用。 - 【請求項17】 組成物が、5α−レダクターゼ活性の先天性または後天性
増大に関連した皮膚の病理および/または障害を処置するように設計されること
を特徴とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項18】 組成物が前立腺肥大を処置するように設計されることを特
徴とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項19】 組成物が前立腺腺腫を処置するように設計されることを特
徴とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項20】 組成物が挫瘡を処置するように設計されることを特徴とす
る、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項21】 組成物が高脂漏症を処置するように設計されることを特徴
とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項22】 組成物が脱毛症を処置するように設計されることを特徴と
する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項23】 組成物が多毛症を処置するように設計されることを特徴と
する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項24】 請求項1に記載の少なくとも1つの脂肪酸エステルを含有
する美容組成物を皮膚に塗布することを特徴とする、脂ぎった皮膚の美容的処置
方法。 - 【請求項25】 請求項1に記載の少なくとも1つの脂肪酸エステルを含有
する美容組成物を頭皮に塗布することを特徴とする、抜け毛の美容的処置方法。 - 【請求項26】 請求項1に記載の少なくとも1つの脂肪酸エステルを含有
する美容組成物を、過剰の体毛を示す皮膚の領域に塗布することを特徴とする、
過剰の体毛の美容的処置方法。 - 【請求項27】 脂肪酸エステルが請求項3〜13のいずれか1項に記載の
ものであることを特徴とする、請求項24〜26のいずれか1項に記載の美容的
処置方法。 - 【請求項28】 脂肪酸エステルが、組成物の総重量に対して、約0.00
1重量%と約100重量%との間の割合で組成物中に存在することを特徴とする
、請求項24〜26のいずれか1項に記載の美容的処置方法。 - 【請求項29】 美容組成物が、さらに、少なくとも1つの美容的に許容可
能な添加剤を含有することを特徴とする、請求項24〜26のいずれか1項に記
載の方法。 - 【請求項30】 ヒトおよび/または動物摂取用食品における添加物として
の請求項1に記載の少なくとも1つの脂肪酸エステルの使用。 - 【請求項31】 脂肪酸エステルが請求項3〜13のいずれか1項に記載の
ものであることを特徴とする、請求項30に記載の使用。 - 【請求項32】 脂肪酸エステルが、食品の総重量に対して、約0.001
重量%と約100との間の割合で食品に存在することを特徴とする、請求項30
または31に記載の使用。
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