ES2240414T3 - Utilizacion de por lo manos de ester graso para la preparacion de una composicion destinada al tratamiento terapeutico y/o cosmetico de la hipertrofia prostatica, del adenoma prostatico, del acne, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo. - Google Patents

Utilizacion de por lo manos de ester graso para la preparacion de una composicion destinada al tratamiento terapeutico y/o cosmetico de la hipertrofia prostatica, del adenoma prostatico, del acne, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.

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Abstract

Utilización de al menos un éster graso seleccionado de entre los oleatos de metilo, butilo, oleilo; ricinoleato de metilo; los ésteres alquílicos de aceite de aguacate o las mezclas de estos últimos para la preparación de una composición destinada al tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.

Description

Utilización de por lo menos un éster graso para la preparación de una composición destinada al tratamiento terapéutico y/o cosmético de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La presente invención se refiere a la utilización de al menos un éster graso para la preparación de una composición destinada a inhibir la actividad de la 5\alpha-reductasa, en particular para el tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La invención se refiere también a unos métodos de tratamiento cosmético, en particular de la piel grasa.
La 5\alpha-reductasa es una enzima microsomial NADPH dependiente que existe en forma de dos isoenzimas sintetizadas a partir de dos genes diferentes. La isoenzima del tipo 1 de la 5\alpha-reductasa que se encuentra esencialmente en el hígado y la piel, más particularmente en las glándulas sebáceas de la piel no genital y del cuero cabelludo, y aparece en la pubertad. La isoenzima del tipo 2 que es la predominante en la próstata y a nivel de la piel en las zonas sexuales diferenciadas: zona genital, barba, e interviene en la diferenciación sexual. Se puede ilustrar con la siguiente tabla la distribución, en el hombre, de las isoenzimas del tipo 1 y 2 de la 5\alpha-reductasa a nivel de la piel y de los anexos cutáneos.
TABLA 1 Distribución de las isoenzimas del tipo 1 y 2 de la 5\alpha-reductasa a nivel de la piel y de los anexos cutáneos en el hombre
1
Existen un cierto número de patologías para las que una exageración congénita o adquirida de la actividad de la 5\alpha-reductasa es responsable total o mayoritariamente de los trastornos observados.
Por ejemplo, en el hombre, esta enzima 5\alpha-reductasa, principalmente localizada en los tejidos genitales y en la piel, cataliza la hidroxilación de la testosterona en 5\alpha-reductasa dihidrotestosterona (DHT). Ahora bien, como la DHT es un andrógeno mucho más activo que la testosterona (aproximadamente 2 veces más), los efectos de esta última son amplificados en los tejidos en los que se produce la DHT. Así pues una actividad demasiado elevada de la 5\alpha-reductasa provoca unos contenidos de andrógeno en forma de DHT demasiado elevados en la próstata, lo que producirá una sobre estimulación de esta última, lo que se traducirá en un crecimiento no deseado pudiendo llegar a provocar la patología de la hipertrofia prostática, incluso el adenoma prostático, precisando la mayoría de las veces de una intervención quirúrgica.
Se pueden observar otras patologías, de tipo dermatológico, en el hombre o en la mujer como resultante de una sobreactividad de la 5\alpha-reductasa a saber, en particular el acné, el hirsutismo o incluso la alopecia.
En la piel, la actividad de la 5\alpha-reductasa es más importante en la glándula sebácea que en las otras estructuras. Por otra parte, las glándulas seborreicas muestran una actividad de la 5\alpha-reductasa más importante que las de otras zonas cutáneas. Consecuentemente, el nivel de secreción sebácea fisiológica parece estrechamente ligado a la actividad de esta enzima.
En el acnéico, existe una hiperactividad de la 5\alpha-reductasa. Más que un aumento de los niveles séricos de los andrógenos, es un aumento de los precursores de DHT, factor principal de la función sebácea, que participan en el acné. La piel grasa o (seborrea), además de su aspecto desagradable, constituye un terreno sobre el que pueden aparecer complicaciones. Alcanza las zonas en dónde las glándulas sebáceas son numerosas y resulta principalmente de una sobreestimulación androgénica de la producción sebácea por esas glándulas específicas. La hiperseborrea participa en la aparición de las lesiones del acné vulgar.
En el cuero cabelludo, se encuentra la isoenzima del tipo 1 de la 5\alpha-reductasa a nivel de las glándulas sebáceas, así como a nivel del folículo piloso.
La isoenzima del tipo 2 de la 5\alpha-reductasa está localizada mayoritariamente a nivel de la vaina epitelial interna, así como a nivel de la papila dérmica del cabello. De todas formas queda por precisar esta última localización.
La alopecia androgénica, cuya fisiopatogenia es muy similar a la del acné, es la más frecuente de las alopecias y sin duda alguna aquella en que la demanda terapéutica es mayor. La 5\alpha-reductasa parece desarrollar una función primordial en esta patología. En efecto, los hombres que padecen un déficit genético de la isoenzima del tipo 2 de la 5\alpha-reductasa no desarrollan la alopecia androgénica.
Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, las investigaciones se han orientado hacia la puesta a punto de inhibidores de la 5\alpha-reductasa. Se han ensayado algunos esteroides como la progesterona en este sentido, pero su metabolización rápida le vuelve ineficaz in vivo. Para ser activo, el inhibidor de la 5\alpha-reductasa debe ser lo suficientemente estable para bloquear la actividad de la enzima in vitro. La finasterida, inhibidor competitivo esteroide, cumple esta condición, pero es más activo sobre la isoenzima del tipo 2 que sobre la isoenzima del tipo 1 y estas dos isoenzimas solo tienen un 50% de homología en la secuencia de sus ácidos aminados. Es por lo tanto sobre todo en la hiperplasia benigna de la próstata que la finasterida ha sido ya probada.
Por otra parte, también es conocido el extracto de Serenoa Repens, como referente como inhibidor de la 5\alpha-reductasa, presentando dicho extracto de Serenoa Repens la ventaja, con respecto a la finasterida, de tener un origen natural como extracto vegetal permite una mejor comparación para unos productos ensayados también de origen natural. La Serenoa Repens, también conocida como Sabal serrulatum, es una pequeña palmera que se puede encontrar en los Estados Unidos (Florida), en el norte de África y en España.
Se han utilizado también unos ácidos grasos por sus propiedades reguladoras de la actividad de la 5\alpha-reductasa.
Así, la solicitud de patente DE 41 34137 describe una loción contra la caída del cabello que comprende palmitato de isopropilo. Se han utilizado otros ésteres de ácidos grasos de diez átomos de carbono para luchar contra el acné (EP-0 039 857). También se han estudiado los ácidos linolénicos, linoleicos y oleicos por sus propiedades inhibidoras de la 5\alpha-reductasa (WO-99/22728).
Recientemente se ha descubierto, de forma totalmente sorprendente e inesperada, que la utilización de ciertos ésteres grasos, permite obtener un efecto destacable de inhibición de la actividad de la 5\alpha-reductasa proporcionando así, en particular, una nueva respuesta en el tratamiento de las patologías y/o desórdenes dermatológicos mencionados anteriormente.
La presente invención se refiere así a la utilización de al menos un éster graso seleccionado de entre los ésteres alquílicos del aceite de aguacate, el oleato de metilo, el linoleato de metilo, el estearato de metilo, el oleato de butilo, el oleato de oleilo, el ricinoleato de metilo, y las mezclas de estos últimos para la preparación de una composición destinada a inhibir la actividad de la 5\alpha-reductasa.
Así, la utilización según la invención está caracterizada porque la composición está destinada al tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La preparación de los ésteres grasos utilizables según la invención resulta de los métodos conocidos por el experto en la materia. Por lo tanto también se pueden utilizar métodos de preparación de los ésteres, que no son citados a continuación pero que forman parte de los conocimientos generales del experto en la materia.
Obviamente, se puede citar en primer lugar la esterificación de un ácido graso cuya cadena grasa corresponde a la del éster graso deseado, con el alcohol cuya parte hidrocarbonada corresponde a la del grupo alcoxi del éster graso deseado.
Se puede llevar a cabo directamente la formación de los ésteres a partir de los ácidos carboxílicos y de los alcoholes, o bien transformando el ácido en derivados más reactivos, o bien activando el alcohol para una condensación con el carboxilato.
La esterificación directa de un ácido carboxílico por un alcohol es una reacción equilibrada, catalizada por los ácidos protónicos fuertes. La reacción es realizada con un amplio exceso de alcohol en un solvente que forma un azeótropo eliminado por destilación. Los ésteres metílicos pueden ser obtenidos a partir de soluciones de metanol clorhídrico al 5% o sulfúrico al 1-3%. Se pueden utilizar como catalizadores los ácidos de Lewis. Se puede también citar el caso particular de la esterificación directa entre un ácido graso y el glicerol en presencia de catalizadores ácidos homogéneos o heterogéneos.
La activación del carbonilo consiste en transformar el hidrófilo en el mejor grupo de partida. Los cloruros de ácidos son los derivados más utilizados. Se puede también citar el uso de los anhídridos de ácidos.
La activación del alcohol consiste en hacer a éste más reactivo con respecto a un ataque nucleofilo del ión carboxilato. El diazometano es una fuente muy reactiva de metilo tras la desprotonización del ácido.
Finalmente, la esterificación de los ácidos carboxílicos puede también ser realizada por vía enzimática. Las lipasas catalizan la esterificación. Estas lipasas provienen de microorganismos de los géneros Aspergillus, Candida, Geotrichum, Mucor, Penicillium.
Por otra parte, los ésteres grasos utilizables según la invención pueden ser preparados por transesterificación que es una reacción entre un éster y un alcohol que conduce a un éster diferente. Bajo el término de transesterificación se agrupan tres tipos de reacciones:
-
la alcohólisis que es una reacción entre un éster y un alcohol;
-
la acidólisis que es una reacción entre un éster y un ácido carboxílico (o un anhídrido de ácido);
-
la interesterificación que es una reacción de intercambio entre dos ésteres, de los grupos no alcoxi.
La transesterificación es ventajosamente catalizada por una catálisis homogénea o heterogénea.
Se han descrito numerosos catalizadores homogéneos (ácidos o básicos) en la literatura. Los catalizadores ácidos pueden ser unos ácidos minerales fuertes tales como el ácido sulfúrico, sulfónico, fosfórico o hipoclórico pero también unos ácidos orgánicos como el ácido paratoluensulfónico o metansulfónico. Los catalizadores básicos utilizados corrientemente en la transesterificación son bases clásicas tales como unos hidróxidos (sosas o potasas) unos carbonatos (K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}) así como unos alcoholatos (NaOCH_{3}, NaOEt).
En la catálisis heterogénea para la transesterificación, se pueden utilizar los ácidos de Lewis pero éstos son en general poco activos. Se ha demostrado también que el alcoholato de tributilestaño (Bu_{3}SnOR) podía catalizar la reacción de transesterificación entre un alcohol y un éster a 120ºC para una relación molar alcohol/éster de 10. Los alcoholatos de titanio (Ti(OR)_{4}) son utilizados desde hace tiempo en la industria como catalizadores activos de transesterificación. De todas formas, es preciso hidrolizarlos y filtrarlos al final de la reacción para eliminarlos del medio de reacción. En particular, los titanatos soportados se han revelado activos durante la metanolisis del aceite de soja.
Entre los otros catalizadores que pueden ser utilizados para una catálisis heterogénea de la transesterificación, se pueden también citar las guanidinas, los lantánidos, las enzimas tales como las lipasas como Pseudomonas sp o Mercor Miehei, los óxidos alcalinoterreos, el óxido de magnesio y finalmente los catalizadores soportados tales como unos centros básicos (óxido de calcio) soportados sobre unos óxidos variados (óxidos de magnesio, alúmina, sílice,
etc.)
La catálisis heterogénea presenta las ventajas, con respecto a la catálisis homogénea, de emplear unos catalizadores más fácilmente separables del medio de reacción y de suscitar menos problemas de corrosión y menos reacciones secundarias.
Los productos de partida para las reacciones de esterificación descritas anteriormente pueden tener un origen sintético o natural, en particular de origen animal o vegetal.
Se prefieren los cuerpos grasos de origen vegetal o animal como productos de partida que suministran la cadena grasa de los ésteres grasos utilizados según la invención.
Se puede así proceder mediante una esterificación, como se ha descrito anteriormente, de un ácido graso en particular de origen vegetal con un alcohol.
Entre los ácidos grasos utilizables para esas reacciones de esterifición, se citarán en particular los ácidos grasos obtenidos a partir de los jabones de ácido graso que son unos subproductos de la saponificación de un aceite vegetal de aguacate. Se trata en efecto de una valoración muy interesante de estos subproductos de la preparación de los insaponificables de aceite vegetal.
La saponificación del aceite de aguacate es una etapa esencial del procedimiento de obtención de los insaponificables. Esta etapa, realizada en presencia de potasa acuosa y de etanol, es una hidrólisis básica del aceite (triglicéridos) que lleva a la formación de jabones de potasa y de glicerol:
\newpage
\hskip1,5cm
(RCO_{2})CH_{2}CH(O_{2}CR)CH_{2}(O_{2}CR) + 3 \ KOH \rightarrow 3 \ RCOO^{-}K^{+} + HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH{}\hskip2,5cm Triglicéridos 
\hskip2,7cm
Potasa 
\hskip0,8cm
Jabones 
\hskip1,5cm
Glicerol
El insaponificable, en emulsión en la fase hidroalcohólica (fase "jabonosa"), es seguidamente extraído con dicloroetano (DCE) según un procedimiento de extracción líquido-líquido. Tras la extracción, la fase hidroalcohólica, liberada de la fracción insaponificable, es una mezcla constituida esencialmente por jabones, etanol, agua, glicerol, DCE y de fracción I. La fracción I es uno de los componentes del insaponificable del aguacate. Está constituida por unos sustratos que presentan una cadena alquilo grasa (radical R) y unas funciones hidroxilo:
RCH_{2}-CH(OH)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH
Estos compuestos hidroxilados son solubles parcialmente en la fase hidroalcohólica.
Tras la etapa de extracción líquido-líquido, la fase "jabonosa" es acidificada con ácido sulfúrico. Los jabones son entonces transformados en ácidos grasos (reacción 1 presentada más abajo). La mezcla obtenida es seguidamente destilada con la finalidad de eliminar el etanol y las trazas de DCE. Los ácidos grasos y el agua son finalmente separados por decantación.
(1)2 RCOO^{-}K^{+} + H_{2}SO_{4} \rightarrow 2 \ RCOOH + K_{2}SO_{4}
Estos ácidos grasos brutos de aguacate son finalmente purificados, por ejemplo sobre una columna de sílice (eluyente hexano y seguidamente hexano-éter dietílico 95:5) o por destilación molecular y pueden así constituir la materia prima empleada en el momento de la síntesis de los ésteres grasos de aguacate, en particular de los ésteres metílicos de aguacate.
Así, según un modo particular de realización, el éster graso utilizado según la invención es obtenido por esterificación de al menos un ácido graso de un aceite vegetal de aguacate, entendiéndose que la expresión "ácido graso de aceite vegetal" engloba según la invención los ácidos grasos presentes en origen en dicho aceite vegetal y pudiéndose obtener los ácidos grasos por tratamiento de la fase jabonosa tras la saponificación de dicho aceite vegetal, como se ha descrito anteriormente.
Los triglicéridos presentes en el cuerpo graso de origen vegetal (en particular los aceites vegetales) pueden también representar una fuente no despreciable de ésteres grasos utilizables según la invención, mediante una transesterificación utilizando unos medios que son conocidos por el experto en la materia como se ha descrito anteriormente.
Así, según otro modo particular de realización, el éster graso utilizado según la invención es obtenido por transesterificación de los triglicéridos de al menos un aceite vegetal de aguacate.
Según la invención, se entiende por "ésteres alquílicos de aceite de aguacate", una mezcla de ésteres grasos obtenida por esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate, habiendo sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase jabonosa después de la saponoficación del aceite de aguacate y sometida seguidamente a una esterificación con al menos un alcohol o una mezcla de alcoholes, cuyo grupo alquilo determina la parte "alquílica" de estos ésteres alquílicos. Por ejemplo, la utilización de butanol permite de esta forma obtener unos ésteres "butílicos". Preferentemente, se utiliza un alcohol que posea de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo es lineal o ramificado, como por ejemplo el isopropanol. Obviamente se entiende que esta definición engloba la utilización, para una esterificación de este tipo, una mezcla de alcoholes como ya se ha mencionado anteriormente, por ejemplo de una mezcla de butanol y de metanol. Más preferentemente aún, se realiza una esterificación de este tipo con una mezcla catalítica en particular una mezcla BF_{3}/éter etílico.
Más particularmente, el éster graso está constituido por unos ésteres metílicos del aceite de aguacate. Por "ésteres metílicos del aceite de aguacate" se entiende, según la invención, una mezcla de ésteres grasos obtenida por esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate, habiendo sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase jabonosa después de la saponificación del aceite de aguacate y habiendo sido sometida seguidamente a una esterificación con metanol, preferentemente con una mezcla catalítica en particular una mezcla de BF_{3}/éter etílico.
Más particularmente aún, el éster graso está constituido por unos ésteres butílicos del aceite de aguacate. Por "esteres butílicos de aceite de aguacate", se entiende por lo tanto según la invención una mezcla de ésteres grasos obtenida por esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate, habiendo sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase jabonosa después de la saponificación del aceite de aguacate y sometida seguidamente a una esterificación con butanol, preferentemente con una mezcla catalítica en particular una mezcla BF_{3}/éter etílico. Los ésteres butílicos de aceites de aguacate se caracterizan como sigue:
Ésteres butílicos de aceite de aguacate
Contenido de ésteres butílicos 95% min.
Índice de ácido <5
Insaponificable residual <0,15% en peso
Reparto de ácidos grasos:
Ácido palmítico C16 12 a 15%
Ácido palmitoleico C16' 3 a 10%
Ácido esteárico C18 trazas
Ácido oléico C18' 45 a 75%
Ácido linoleico 6 a 18%
Ácido linolénico C18' <5%
Según la invención el éster graso del tipo descrito anteriormente es utilizado en una proporción en peso respecto al peso total de la composición comprendida entre 0,001 y 100% (por ejemplo utilizado en su forma pura como emoliente), preferentemente entre 0,01 y 70% en peso, y más particularmente aún entre 0,1 y 10% en peso, respecto al peso total de la composición.
La composición preparada para la utilización según la invención puede comprender además un excipiente farmacéuticamente, dermatológicamente o cosméticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier excipiente adecuado para las formas galénicas conocidas por el experto en la materia, con vistas a su administración por vía tópica, oral, enteral o parenteral, en particular rectal.
En particular, este excipiente puede ser adaptado para la obtención de una composición en forma de una solución oleosa, de una emulsión de agua en aceite, de una emulsión de aceite en agua, de una microemulsión, de un gel oleoso, de un gel anhidro, de una crema, de una dispersión de vesículas, de unas microcápsulas o de unas micropartículas, o incluso unas cápsulas o cápsulas blandas de gelatina o vegetales.
Preferentemente, se utiliza un excipiente adecuado para una administración por vía tópica externa o por vía rectal.
El efecto ventajoso de inhibición de la actividad de la 5\alpha-reductasa proporcionado por la utilización según la invención permite destinar la composición preparada de esta manera a unos tratamientos terapéuticos, en particular dermatológicos, y cosméticos.
Como se ha descrito anteriormente, para estos tratamientos de la hipertrofia y/o el adenoma prostático, se puede prever en particular la utilización de un excipiente adecuado para ser administrado por vía rectal.
La presente invención tiene también por objeto un método de tratamiento cosmético de las pieles grasas, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo descrito anteriormente.
La invención tiene por otra parte por objeto un método de tratamiento cosmético de la caída del cabello, caracterizado porque se aplica sobre el cuero cabelludo una composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo descrito anteriormente.
Finalmente, la invención tiene también por objeto un método de tratamiento cosmético del exceso de pilosidad, caracterizado porque se aplica sobre las zonas de la piel que presentan un exceso de pilosidad una composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo descrito anteriormente.
En efecto, en oposición a los tratamientos médicos hormonales, estos dos últimos métodos de tratamiento cosmético permiten mejorar la apariencia reduciendo de forma visible los fenómenos desgraciados de caída del cabello asociados a la alopecia y los fenómenos de exceso de pilosidades asociados al hirsutismo.
Según un modo de ejecución preferido de estos métodos de tratamientos cosméticos, el éster graso está presente en la composición en una proporción comprendida entre 0,001 y 100% en peso (utilización en su forma pura, sin excipiente, por ejemplo como emoliente), preferentemente entre 0,01 y 70% en peso, y más particularmente aún entre aproximadamente 0,1 y 10% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Ventajosamente, la composición cosmética aplicada según el método cosmético de la invención contiene además al menos un excipiente cosméticamente aceptable del tipo descrito más arriba.
Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes indicados en los ejemplos siguientes son porcentajes en peso.
Ejemplo 1 Preparación de ésteres metílicos de aceite de aguacate
Se preparan unos ésteres metílicos de aceite de aguacate según el método operativo siguiente.
1. Obtención de los ácidos grasos de aguacate purificados
La saponificación del aceite de aguacate es una etapa esencial del procedimiento de obtención de los insaponificables. Esta etapa, realizada en presencia de potasa acuosa y de etanol, es una hidrólisis básica del aceite (triglicéridos) que conduce a la formación de jabones de potasio y de glicerol:
\hskip1,5cm
(RCO_{2})CH_{2}CH(O_{2}CR)CH_{2}(O_{2}CR) + 3 \ KOH \rightarrow 3 \ RCOO^{-}K^{+} + HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH{}\hskip2,5cm Triglicéridos 
\hskip2,7cm
Potasa 
\hskip1,2cm
Jabones 
\hskip1,5cm
Glicerol
El insaponificable, en emulsión en la fase hidroalcohólica (fase "jabonosa"), es seguidamente extraído con dicloroetano (DCE) según un procedimiento de extracción líquido-líquido. Después de la extracción, la fase hidroalcohólica, liberada de la fracción insaponificable, es una mezcla constituida esencialmente por jabones, etanol, agua, glicerol, DCE y por la fracción I. La fracción I es uno de los componentes del insaponificable del aguacate. Está constituida por unos sustratos que presentan una cadena alquilo grasa (radical R) y unas funciones hidroxilo:
RCH_{2}-CH(OH)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH
Estos compuestos hidroxilados son parcialmente solubles en la fase hidroalcohólica.
Tras la etapa de extracción líquido-líquido, la fase "jabonosa" es acidificada con ácido sulfúrico. Los jabones son entonces transformados en ácidos grasos (reacción 1). La mezcla obtenida es seguidamente destilada con la finalidad de eliminar el etanol y las trazas de DCE. Los ácidos grasos y el agua son finalmente separados por decantación.
(1)2 RCOOK^{+} + H_{2}SO_{4} \rightarrow 2 \ RCOOH + K_{2}SO_{4}
Estos ácidos grasos brutos de aguacate son finalmente purificados en una columna de sílice (eluyente hexano y seguidamente hexano-eter dietílico 95:5) y constituyen de esta manera la materia prima empleada en el momento de la síntesis de los ésteres metílicos de aguacate.
2. Preparación de los ésteres metílicos de aceite de aguacate
Los ésteres metílicos de aguacate son obtenidos según el siguiente modo operativo:
En un matraz de tres bocas, equipado con un refrigerante y con un sistema de agitación mecánico, se mezclan 250 ml de metanol, 500 g de ácidos grasos de aguacate y 12,5 ml de una mezcla de BF_{3}/éter etílico. La mezcla de reacción es entonces llevada a reflujo durante 1 hora.
Los ésteres metílicos así obtenidos son secados al vacío con un evaporador rotatorio y seguidamente purificados por destilación molecular, a 120ºC bajo un vacío de 4 \mum de mercurio y con una proporción de destilación del 90%.
También se pueden obtener por ejemplo unos ésteres butílicos, respectivamente, de aceite de aguacate siguiendo la misma vía de síntesis pero reemplazando el metanol por butanol (ver ejemplo 6 de composición siguiente).
3. Análisis de los productos obtenidos 3.1 Composición de los ácidos grasos de aguacate purificados TABLA 2
Contenido de ácidos Grasos 96,2%
Insaponificable residual 3,8%
Reparto de ácidos grasos:
Ácido mirístico C14:0 0,08%
TABLA 2 (continuacón)
Ácido palmítico C16:0 22,7%
Ácido palmitoléico C16:1 9,9%
Ácido esteárico C18:0 0,6%
Ácido oléico C18:1 50,3%
Ácido linoléico C18:2 11,8%
Ácido linolénico C18:3 0,9%
3.2 Composición de los ésteres metílicos de aguacate TABLA 3
Ésteres metílicos de ácidos grasos 86,0
Insaponificable residual 2,1
Componentes no determinados 11,9
Reparto de ácidos grasos:
Ácido palmítico C16:0 25,1%
Ácido palmitoléico C16:1 8,4%
Ácido esteárico C18:0 0,6%
Ácido oléico C18:1 55,8%
Ácido linoléico C18:2 9,1%
Ácido linolénico C18:3 0,4%
Ejemplo 2 Evaluación de la actividad inhibidora sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa mediante la medición de la proporción de 5-dihidrotestosterona formada a partir de la testosterona por las células DU145 1. Material y métodos 1.1 Material
Las células prostáticas DU145 son fruto de una descendencia tumoral obtenida a partir de un carcinoma de la próstata (nº ATCC HTB 81). El medio MEM (ref. 0410265), la glutamina y la gentamicina son provenientes de la firma Gibco. El suero de feto bovino (SVF) es de la firma DAP y es utilizado descomplementado (45 mn a 56ºC). Los plásticos que sirven para el cultivo (cajas y placas) son de la firma Costar. La testosterona proviene de la firma
Sigma.
1.2 Método 1.2.1 Preparación de las gamas de productos
Se prepara una solución madre de etanol con 10 mg/ml partiendo de cada uno de los productos ensayados.
La gama de concentración utilizada para los experimentos es la siguiente: 0, 5, 10, 50, 100 y 500 microgramos/ml. (Dilución realizada en el medio de cultivo). El volumen de extracto añadido por pocillo es de 20 microlitros/pocillo, las soluciones que se han de preparar son concentradas 50X.
Preparación de la testosterona
Se prepara una solución madre de testosterona con 10 mM en etanol. En el momento de utilizarla se diluye ésta al 1:1000 en el medio de cultivo y se añaden 10 microlitros de dicha dilución por pocillo.
1.2.2. Experimentación sobre la inhibición de la 5\alpha-reductasa de las DU 145
Las células prostáticas DU145 son cultivadas a 37ºC, 5% CO_{2} en un medio MEM que contiene glutamina (2 mM), gentamicina (50 microgramos/ml) y 10% de SVF. Su proporción de subcultivo es de 1:10.
\newpage
Antes de iniciar el experimento, las células son cultivadas en unas placas de 6 pocillos a razón de 2.10^{5} DU145 por pocillo/1 ml de un medio que solo contiene un 1% de SVF. Las células son mantenidas 3 días a 37ºC, 5% CO_{2}. El día del experimento, el medio de cultivo contenido en los pocillos es eliminado y reemplazado por un medio nuevo que contiene 1% de SVF. La testosterona (0,1 micromolar final) así como los extractos a las diferentes concentraciones son añadidos al medio a razón de 10 y 20 microlitros/pocillo respectivamente. (Los pocillos "control" corresponden a unas células incubadas en presencia de testosterona y de un equivalente de Etanol. Esto permite sustraer el efecto del solvente sobre los cultivos y determinar el porcentaje de DHT formada en ausencia de inhibidor). Las células son entonces incubadas a 37ºC, 5% CO_{2}. Al cabo de 3 horas, los sobrenadantes del cultivo son recogidos y congelados a -80ºC hasta su dosificación.
Medición de la proporción de DHT formada
Principio: extracción de los productos lipófilos con éter, concentración de las muestras de DHT por cromatografía de afinidad y dosificación radioinmunológica.
Preparación de las muestras
-
Tras haber agitado con un vortex las muestras recogidas, introducir las mismas en unos frascos "SEPEX".
-
Añadir en cada tubo 0,1 ml de solución radioactiva "3H-Rdt" (para evaluar el rendimiento de la extracción). Tapar los frascos, agitarlos uno por uno con el vortex.
-
Dejar reposar 30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente agitar de nuevo cada frasco con el vortex.
-
Añadir a cada frasco: 5 ml de éter etílico.
-
Tapar los frascos y agitarlos manualmente de forma enérgica. Dejar decantar algunos minutos.
-
Congelar las fases acuosas a -30ºC, durante al menos 1 hora.
-
Recoger la fase etérea en un tubo de ensayo correspondiente de boro-silicato de 5 ml.
-
Evaporar totalmente la fase etérea con ayuda del sistema evaporador + baño maría a 37ºC.
Separación de la DHT
\bullet
Preparación de las columnas: Preparar las columnas en unas pipetas de cultivo de vidrio de 5 ml con 10 cm de cromatolito A.
\bullet
Enjuagado de las columnas: 3 ml de isooctano puro combitips (3 veces), dejando fluir por simple gravedad.
\bullet
Elución de los extractos etéreos secos
-
Tomar de nuevo cada extracto seco con 1 ml de isooctano puro y agitar vigorosamente con el vortex. Esperar 15 minutos a temperatura ambiente y volver a agitar con el vortex.
-
Cuando los 3 ml de isooctano (lavado de las columnas) son eluidos, trasvasar los extractos etéreos secos retomados con isooctano sobre la columna. Dejar eluir.
-
Enjuagar cada tubo de "extracto seco" con 1 ml de isooctano puro combitips, agitar vigorosamente con el vortex. Esperar 15 minutos a temperatura ambiente. Agitar de nuevo con el vortex y trasvasar en la columna como anteriormente.
-
Lavar con 4 ml de isooctano puro.
\bullet
Recogida de la DHT
-
Preparar el solvente de elución (mezcla al 6% de isooctano/acetato de etilo: 94/6 (v-v))
-
Eluir con 6 ml (pipeta) de esta mezcla.
-
Recoger el eluido DHT en los tubos de ensayo de boro-silicato de 5 ml identificados.
-
Tratamiento del eluido DHT: Evaporar el solvente del eluido con ayuda del sistema evaporador-baño maría (37ºC).
\newpage
Dosificación RIA
\bullet
Protocolo de distribución: Tomar de nuevo las muestras con 0,5 ml de tampón RC, el Blanco con 1 ml de tampón Rcet, los Controles con 0,5 ml de tampón RC. Colocar en la estufa a 37ºC 15 minutos. Agitar de nuevo los tubos a la salida de la estufa (1 min).
En unos tubos de hemólisis de vidrio identificados de 5 ml, poner en éste orden:
\blacklozenge
Tampón: Actividad Total (AT): 0,7 ml de tampón RC, Actividad No Específica (N): 0,2 ml de Tampón RC, Gamma: sólo el punto 0 de la gama (anotado como B0) comprende 0,1 ml de tampón RC.
\blacklozenge
Solución patrón (1000 a 7,8 pg/tubo): 0,1 ml de la solución patrón respectiva.
\blacklozenge
0,1 ml de extracto seco retomado en el tampón
-
Seguidamente, distribuir el antisuero: 0,1 ml en todos los tubos salvo AT y N.
-
Seguidamente, distribuir la solución de dosificación "3HD": 0,1 ml en todos los tubos.
-
Agitar con el vortex y cubrir con un parafilm.
-
Incubar a 4ºC, durante 1h30 mínimo (24 h máximo).
\bullet
Preparación del carbón-dextrano: Poner la suspensión de carbón-dextrano en un vaso de precipitados, seguidamente, en un baño de agua helada a 4ºC, durante al menos 1h30.
\bullet
Rendimiento de purificación en DHT
-
En 6 pequeños frascos de centelleo (3 por serie) depositar: 0,4 ml de tampón RC+0,1 ml de la solución "3H-Rdt" (frasco del primer día en el refrigerador). Blancos:
-
Poner 0,5 ml de extracto seco reconstituido para el blanco. Muestras y controles: poner 0,25 ml de tampón RC + 0,25 ml de extracto.
-
Añadir 5 ml de líquido de centelleo en todos los frascos.
Separación de la DHT libre de la asociada al anticuerpo
-
Poner la suspensión de carbón-dextrano bajo agitación magnética, en una cubeta de agua helada.
-
Añadir 0,5 ml de carbón-dextrano en todos los tubos salvo AT en 2 min como máximo.
-
Agitar con el vortex, volver a poner los tubos en agua helada. Esperar 10 minutos exactamente. Centrifugar a 4ºC, 3400 rpm, durante 11 min.
-
Tomar con pipeta 0,5 ml de cada sobrenadante (incluido AT) en un pequeño frasco de conteo.
-
Añadir 5 ml de líquido de centelleo. Agitar, dejar que se equilibre 30 minutos a temperatura ambiente.
-
Poner a contar durante 2 min con el contador \beta (Beckman, LS 6000 SE).
2. Resultados 2.1 Evaluación de la conversión de la testosterona en 5-dihidrotestosterona por las células DU 145- Determinación de los IC50 TABLA 5
Producto ensayado IC 50 (\mug/ml)
Ácidos grasos de aceite de aguacate (1) 510
Ésteres metílicos de aceite de aguacate (1) 13
TABLA 5 (continuación)
Oleato de metilo (2) 386
Serenoa repens 60
(1) Obtenidos como se ha descrito en el ejemplo 1
(2) Producto comercial (Sigma pureza del 99%)
3. Conclusiones
De forma general, los ésteres metílicos de ácidos grasos presentan una actividad inhibidora de la 5\alpha-reductasa
Entre ellos, los ésteres metílicos de aceite de aguacate son los productos más activos. Son de 5 a 6 veces más activos que el extracto de Serenoa repens, inhibidor reconocido de la 5\alpha-reductasa.
Los ésteres metílicos de aguacate presentan una actividad inhibidora de la 5alfa-reductasa, contrariamente a sus precursores, los ácidos grasos de aguacate, que presentan una actividad netamente más débil sobre esta enzima.
Finalmente, el oleato de metilo, constituyente mayoritario de los ésteres metílicos de aguacate (50%), ensayado solo, ha resultado netamente menos activo que los ésteres metílicos de aguacate.
Ejemplo 3 Evaluación in vitro de la actividad de la 5\alpha-reductasa sobre la conversión de la testosterona en 5\alpha-dihidrotestosterona en unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales
Abreviaturas utilizadas en los ejemplos siguientes:
^{3}H : tritio
CCM : cromatografía en capa fina
Ci : Curio
DMSO : dimetil sulfóxido
M199 : denominación dada a un medio de cultivo estándar
MCF : medio de cultivo de los fibroblastos
MEM : denominación dada al medio de cultivo, Minimum Essential medium
MIF : medio de incubación de los fibroblastos
Rf : factor de retención relativo
SVF : suero de feto de ternera
5\alpha-DHT : 5\alpha-dihidrotestosterona
Se propone evaluar el efecto de los productos tales como el oleato de metilo (producto comercial Sigma, pureza 99%), de los ésteres de aguacate y de un extracto de Serenoa repens seleccionado como referencia, sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa. Se ha retenido un modelo in vitro de cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales.
1. Materiales y métodos 1.1 Productos a ensayo, productos de referencia, y reactivos
Los productos a ensayar han sido suministrados por EXPANSCIENCE y han sido conservados a +4ºC hasta el momento de su utilización.
La testosterona radioactiva (marcada con tritio en posición 1, 2, 6, y 7, actividad específica 79 Ci/mmol) ha sido suministrada por AMERSHAM, la testosterona no radiomarcada ha sido suministrada por SIGMA.
Los reactivos de calidad analítica, provienen de SIGMA, MERCK, BDH, ALDRICH o CARLO ERBA salvo que se indique lo contrario.
1.2 Sistema de ensayo
El medio de cultivo de los fibroblastos (MCF) estaba constituido por MEM/M199 (3:1, v/v) al que se le había añadido penicilina (50 UI/ml), estreptomicina (50 \mug/ml), bicarbonato de sodio (0,2%, p/v) y SVF (10%,v/v).
El sistema de ensayo estaba constituido por fibroblastos dérmicos humanos normales cultivados en monocapa. Los fibroblastos han sido aislados partiendo de unresiduo de plastia abdominal realizada a una mujer de 51 años (sujeto BIOPREDIC nº I0013). Las células han sido utilizadas a la quinta pasada, han sido cultivadas hasta la confluencia de las monocapas en el medio MCF a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}.
1.3 Preparación de los productos e incubación con el sistema de ensayo
El medio de incubación de los fibroblastos (MIF) estaba constituido por MCF al que se ha añadido testosterona tritiada (1,6 x 10^{-7} M, es decir 6,32 \muCi/ml) y testosterona no radiomarcada (3,84 x 10^{-6}M).
Los productos a ensayar y la finásterida han sido tomados de nuevo en DMSO antes de ser diluidos en el medio de incubación. La concentración final de DMSO ha sido mantenida constante e igual al 1% (v/v) en cada dilución de productos a ensayar y de producto de referencia.
Escala de tiempo:
2
\Downarrow : Eliminación del medio MCF
\Uparrow : Preincubación de los productos a ensayar y del producto de referenciapreparados en el medio MCF.
\uparrow : eliminación de los medios MCF que contienen los productos a ensayar o el medio de referencia.
\downarrow : incubación de los productos a ensayar y del producto de referencia preparados en el medio MIF.
\ding{118}: determinación de la actividad de la 5\alpha-reductasa
Los cultivos de fibroblastos han sido preincubados en presencia de los productos a ensayar o del producto de referencia durante 2 horas antes de añadir el sustrato, la testosterona. Para esta etapa, los productos a ensayar y el producto de referencia han sido preparados en el medio MCF.
Después de la preincubación, los cultivos de fibroblastos han sido incubados en presencia de los productos a ensayar o del producto de referencia preparados en el medio MIF durante 22 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}. Se han incubado unos cultivos testigo en el medio MIF en ausencia de productos a ensayar y del producto de referencia. Se han incubado unos cultivos "testigo DMSO" en el medio MIF que contiene 1% (v/v) de DMSO.
Cada condición experimental ha sido ensayada por triplicado.
1.4 Evaluación de los efectos
Tras el periodo de incubación, las células han sido sometidas a la acción de los ultrasonidos en el medio MIF. Los lisados celulares obtenidos de esta forma han sido extraídos con diclorometano. Tras la evaporación, los residuos secos han sido tomados de nuevo con metanol y han sido depositados sobre unas placas de sílice 60F_{254} (MERCK, referencia 5554).
Unos estándares no radiomarcados, la testosterona, la 5\alpha-dihidrotestosterona y la androstenediona, han sido depositados sobre cada una de las placas.
El solvente de migración era una mezcla de diclorometano y éter (7:3, v/v) al final de la migración, las placas de sílice han sido leídas con ayuda de un escáner de radioactividad BERTHOLD.
Los estándar no radiomarcados han sido puestos en evidencia por pulverización de ácido sulfúrico al 5% (v/v) sobre las placas de cromatografía calentadas seguidamente a 100ºC durante 10 minutos.
La comparación de los Rf (factor de retención relativo) determinados para los estándar con los obtenidos para los diferentes metabolitos radioactivos ha permitido la identificación de estos últimos.
Se ha calculado la metabolización de la testosterona en 5\alpha-dihidrotestosterona en las diferentes condiciones experimentales: los resultados (áreas de los picos de 5\alpha-dihidrotestosterona contados por el escáner BERTHOLD) han sido expresados en pmoles de 5\alpha-dihidrotestosterona formados por pocillo de cultivo. Se han expresado también en porcentaje de la actividad de la 5\alpha-reductasa presente en el grupo "testigo DMSO".
1.5 Tratamiento de los datos
Los grupos de datos (grupo testigo y grupos tratados) han sido tratados mediante un análisis de la varianza a un factor (ANOVA 1, p<0,05), seguido de un test de DUNNETT (p<0,05). El efecto de los productos a ensayo y del producto de referencia ha sido comparado al grupo "testigo DMSO". Los efectos de los productos a ensayo han sido comparados entre sí por un análisis de la varianza a dos factores (ANOVA 2, p<0,05, factor 1 = concentración y factor 2 = tratamiento).
2. Resultados y discusión
En los cultivos testigo, la velocidad de metabolización de la testosterona era de 9,71 +/- 0,77 pmoles de 5\alpha-DHT formados en 22 horas por pocillo de cultivo. Esta velocidad estaba de acuerdo con los resultados ya obtenidos en el laboratorio.
Los ésteres metílicos de aguacate, ensayados a 10 y 100 \mug/ml, inhibían respectivamente de 29 a 55% de la actividad de la 5\alpha-reductasa (tabla 6).
El oleato de metilo purificado, ensayado a 1, 10 y 100 \mug/ml, inhibía respectivamente 24, 38 y 41% de la actividad de la 5\alpha-reductasa (Tabla 7).
El extracto de Serenoa repens, producto de referencia, ensayado a 10 y 100 \mug/ml, inhibía respectivamente 15 y 35% de la actividad de la 5\alpha-reductasa. A 1 \mug/ml no tenía ningún efecto (Tabla 7).
En conclusión, los productos ensayados inhibían la actividad de la 5\alpha-reductasa.
En función de la actividad de los productos a ensayo, ensayados a 10 y 100\mug/ml, los ésteres metílicos de aguacate y el oleato de metilo purificado presentaban una actividad de inhibición de la 5\alpha-reductasa significativamente superior a la del extracto de Serenota repens, seleccionado como referencia.
Este test confirma por lo tanto la actividad inhibidora de los ésteres metílicos de ácidos grasos, y en particular los del aceite de aguacate.
3. Tablas 3.1 Efecto de los ésteres metílicos de aguacate sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa en unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales después de 22 horas de incubación TABLA 6
3
Los resultados están expresados en pmoles de 5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
En itálica: porcentaje del grupo DMSO
*: Media significativamente diferente del grupo DMSO (p<0,05)
3.3 Efecto del oleato de metilo y del extracto de Serenoa Repens sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa en unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales después de 22 horas de incubación TABLA 7
4
Los resultados están expresados en pmoles de 5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
*: Media significativamente diferente del grupo DMSO (p<0,05)
Ejemplo 4 Evaluación in vitro de los ésteres de ácidos grasos sobre la actividad de la 5\alpha-reductassa para la conversión de la testosterona en 5\alpha-dihidrotestosterona en unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales 1. Materiales y métodos
Se utilizan los mismos materiales y métodos que en el ejemplo 3 anterior.
2. Resultados y discusión
Se ha propuesto evaluar el efecto de los ésteres de ácidos grasos sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa. Se ha retenido un modelo in vitro de unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales. Los productos ensayados han sido seleccionados de entre el grupo de los ésteres de ácidos grasos, que varían por la longitud y funcionalidad de la cadena grasa, y la naturaleza del grupo alcoxi. Estos ésteres son los siguientes: el oleato de metilo, el oleato de butilo, el oleato de oleilo, y el ricinoleato de metilo.
El oleato de metilo, ensayado a 1, 10 y 100 \mug/ml, inhibía significativamente respectivamente (p<0,05) en un 29%, 42% y 26% la actividad de la 5\alpha-reductasa.
El oleato de oleilo, ensayado a 1, 10 y 100 \mug/ml, inhibía significativamenterespectivamente (p<0,05) en un 28%, 45% y 35% la actividad de la 5\alpha-reductasa. A 10 y 100 \mug/ml, los fibroblastos presentaban un "padecimiento" celular constatado por el examen morfológico de las células.
El oleato de butilo, ensayado a 1, 10 y 100 \mug/ml, inhibía significativamente respectivamente (p<0,05) en un 21%, 45% y 49% la actividad de la 5\alpha-reductasa.
Concluyendo, en las condiciones experimentales consideradas, en función de la actividad de los productos a ensayo, ensayados a 1, 10 y 100 \mug/ml, es posible evidenciar, para los oleatos de metilo, de butilo, de oleilo y el ricinoleato de metilo, una actividad inhibidora significativa de la 5\alpha-reductasa.
3. Tablas detalladas de resultados: Efecto de los ésteres de ácidos grasos sobre la actividad de la 5\alpha-reductasa en unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos normales, después de 24 de incubación TABLA 8
5
Los resultados están expresados en pmoles de 5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
En itálica: porcentaje del grupo "DMSO 0,1% (v/v)"
* Media significativamente diferente del grupo "DMSO 0,1%(v/v)".
Ejemplo 6 Composición de una crema para la hiperseborrea
% en peso
Ésteres butílicos de aceite de aguacate 15,0
Alcohol estearílico 3,0
Steareth-21 3,0
Steareth-2 2,0
Agua c.s.p 100
Carbopol 0,4
Hidróxido de sodio 0,3
Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,4
Perfume 0,1
\overline{100%}

Claims (14)

1. Utilización de al menos un éster graso seleccionado de entre los oleatos de metilo, butilo, oleilo; ricinoleato de metilo; los ésteres alquílicos de aceite de aguacate o las mezclas de estos últimos para la preparación de una composición destinada al tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque se obtiene el éster graso por transesterificación de triglicéridos del aceite de aguacate.
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el éster graso está constituido por los ésteres metílicos del aceite de aguacate.
4. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque el éster graso está constituido por los ésteres butílicos del aceite de aguacate.
5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el éster graso es el oleato de butilo.
6. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el éster graso es el ricinoleato de metilo.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster graso es utilizado en una proporción comprendida entre 0,001 y 100% en peso, respecto al peso total de la composición.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición preparada comprende un excipiente farmacéuticamente, dermatológicamente o cosméticamente aceptable.
9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el excipiente está adaptado para ser administrado por vía tópica externa o por vía rectal.
10. Método de tratamiento cosmético de la piel grasa, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que contiene al menos un éster del tipo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
11. Método de tratamiento cosmético de la caída del cabello, caracterizado porque se aplica sobre el cuero cabelludo una composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
12. Método de tratamiento cosmético del exceso de pilosidad, caracterizado porque se aplica sobre las zonas de la piel que presentan excesos de pilosidad una composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13. Método de tratamiento cosmético según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque el éster graso está presente en la composición en una proporción comprendida entre 0,001 y 100% en peso, respecto al peso total de la composición.
14. Método de tratamiento cosmético según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque la composición cosmética contiene además al menos un excipiente cosméticamente aceptable.
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