ES2240414T3 - Utilizacion de por lo manos de ester graso para la preparacion de una composicion destinada al tratamiento terapeutico y/o cosmetico de la hipertrofia prostatica, del adenoma prostatico, del acne, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo. - Google Patents
Utilizacion de por lo manos de ester graso para la preparacion de una composicion destinada al tratamiento terapeutico y/o cosmetico de la hipertrofia prostatica, del adenoma prostatico, del acne, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.Info
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Abstract
Utilización de al menos un éster graso seleccionado de entre los oleatos de metilo, butilo, oleilo; ricinoleato de metilo; los ésteres alquílicos de aceite de aguacate o las mezclas de estos últimos para la preparación de una composición destinada al tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
Description
Utilización de por lo menos un éster graso para
la preparación de una composición destinada al tratamiento
terapéutico y/o cosmético de la hipertrofia prostática, del adenoma
prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del
hirsutismo.
La presente invención se refiere a la utilización
de al menos un éster graso para la preparación de una composición
destinada a inhibir la actividad de la
5\alpha-reductasa, en particular para el
tratamiento de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático,
del acné, de la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La invención se refiere también a unos métodos de
tratamiento cosmético, en particular de la piel grasa.
La 5\alpha-reductasa es una
enzima microsomial NADPH dependiente que existe en forma de dos
isoenzimas sintetizadas a partir de dos genes diferentes. La
isoenzima del tipo 1 de la 5\alpha-reductasa que
se encuentra esencialmente en el hígado y la piel, más
particularmente en las glándulas sebáceas de la piel no genital y
del cuero cabelludo, y aparece en la pubertad. La isoenzima del
tipo 2 que es la predominante en la próstata y a nivel de la piel
en las zonas sexuales diferenciadas: zona genital, barba, e
interviene en la diferenciación sexual. Se puede ilustrar con la
siguiente tabla la distribución, en el hombre, de las isoenzimas
del tipo 1 y 2 de la 5\alpha-reductasa a nivel de
la piel y de los anexos cutáneos.
Existen un cierto número de patologías para las
que una exageración congénita o adquirida de la actividad de la
5\alpha-reductasa es responsable total o
mayoritariamente de los trastornos observados.
Por ejemplo, en el hombre, esta enzima
5\alpha-reductasa, principalmente localizada en
los tejidos genitales y en la piel, cataliza la hidroxilación de la
testosterona en 5\alpha-reductasa
dihidrotestosterona (DHT). Ahora bien, como la DHT es un andrógeno
mucho más activo que la testosterona (aproximadamente 2 veces más),
los efectos de esta última son amplificados en los tejidos en los
que se produce la DHT. Así pues una actividad demasiado elevada de
la 5\alpha-reductasa provoca unos contenidos de
andrógeno en forma de DHT demasiado elevados en la próstata, lo que
producirá una sobre estimulación de esta última, lo que se
traducirá en un crecimiento no deseado pudiendo llegar a provocar
la patología de la hipertrofia prostática, incluso el adenoma
prostático, precisando la mayoría de las veces de una intervención
quirúrgica.
Se pueden observar otras patologías, de tipo
dermatológico, en el hombre o en la mujer como resultante de una
sobreactividad de la 5\alpha-reductasa a saber,
en particular el acné, el hirsutismo o incluso la alopecia.
En la piel, la actividad de la
5\alpha-reductasa es más importante en la
glándula sebácea que en las otras estructuras. Por otra parte, las
glándulas seborreicas muestran una actividad de la
5\alpha-reductasa más importante que las de otras
zonas cutáneas. Consecuentemente, el nivel de secreción sebácea
fisiológica parece estrechamente ligado a la actividad de esta
enzima.
En el acnéico, existe una hiperactividad de la
5\alpha-reductasa. Más que un aumento de los
niveles séricos de los andrógenos, es un aumento de los precursores
de DHT, factor principal de la función sebácea, que participan en
el acné. La piel grasa o (seborrea), además de su aspecto
desagradable, constituye un terreno sobre el que pueden aparecer
complicaciones. Alcanza las zonas en dónde las glándulas sebáceas
son numerosas y resulta principalmente de una sobreestimulación
androgénica de la producción sebácea por esas glándulas
específicas. La hiperseborrea participa en la aparición de las
lesiones del acné vulgar.
En el cuero cabelludo, se encuentra la isoenzima
del tipo 1 de la 5\alpha-reductasa a nivel de las
glándulas sebáceas, así como a nivel del folículo piloso.
La isoenzima del tipo 2 de la
5\alpha-reductasa está localizada
mayoritariamente a nivel de la vaina epitelial interna, así como a
nivel de la papila dérmica del cabello. De todas formas queda por
precisar esta última localización.
La alopecia androgénica, cuya fisiopatogenia es
muy similar a la del acné, es la más frecuente de las alopecias y
sin duda alguna aquella en que la demanda terapéutica es mayor. La
5\alpha-reductasa parece desarrollar una función
primordial en esta patología. En efecto, los hombres que padecen un
déficit genético de la isoenzima del tipo 2 de la
5\alpha-reductasa no desarrollan la alopecia
androgénica.
Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, las
investigaciones se han orientado hacia la puesta a punto de
inhibidores de la 5\alpha-reductasa. Se han
ensayado algunos esteroides como la progesterona en este sentido,
pero su metabolización rápida le vuelve ineficaz in vivo.
Para ser activo, el inhibidor de la
5\alpha-reductasa debe ser lo suficientemente
estable para bloquear la actividad de la enzima in vitro. La
finasterida, inhibidor competitivo esteroide, cumple esta
condición, pero es más activo sobre la isoenzima del tipo 2 que
sobre la isoenzima del tipo 1 y estas dos isoenzimas solo tienen un
50% de homología en la secuencia de sus ácidos aminados. Es por lo
tanto sobre todo en la hiperplasia benigna de la próstata que la
finasterida ha sido ya probada.
Por otra parte, también es conocido el extracto
de Serenoa Repens, como referente como inhibidor de la
5\alpha-reductasa, presentando dicho extracto de
Serenoa Repens la ventaja, con respecto a la finasterida, de
tener un origen natural como extracto vegetal permite una mejor
comparación para unos productos ensayados también de origen
natural. La Serenoa Repens, también conocida como Sabal
serrulatum, es una pequeña palmera que se puede encontrar en
los Estados Unidos (Florida), en el norte de África y en
España.
Se han utilizado también unos ácidos grasos por
sus propiedades reguladoras de la actividad de la
5\alpha-reductasa.
Así, la solicitud de patente DE 41 34137 describe
una loción contra la caída del cabello que comprende palmitato de
isopropilo. Se han utilizado otros ésteres de ácidos grasos de diez
átomos de carbono para luchar contra el acné (EP-0
039 857). También se han estudiado los ácidos linolénicos,
linoleicos y oleicos por sus propiedades inhibidoras de la
5\alpha-reductasa
(WO-99/22728).
Recientemente se ha descubierto, de forma
totalmente sorprendente e inesperada, que la utilización de ciertos
ésteres grasos, permite obtener un efecto destacable de inhibición
de la actividad de la 5\alpha-reductasa
proporcionando así, en particular, una nueva respuesta en el
tratamiento de las patologías y/o desórdenes dermatológicos
mencionados anteriormente.
La presente invención se refiere así a la
utilización de al menos un éster graso seleccionado de entre los
ésteres alquílicos del aceite de aguacate, el oleato de metilo, el
linoleato de metilo, el estearato de metilo, el oleato de butilo, el
oleato de oleilo, el ricinoleato de metilo, y las mezclas de estos
últimos para la preparación de una composición destinada a inhibir
la actividad de la 5\alpha-reductasa.
Así, la utilización según la invención está
caracterizada porque la composición está destinada al tratamiento
de la hipertrofia prostática, del adenoma prostático, del acné, de
la hiperseborrea, de la alopecia y del hirsutismo.
La preparación de los ésteres grasos utilizables
según la invención resulta de los métodos conocidos por el experto
en la materia. Por lo tanto también se pueden utilizar métodos de
preparación de los ésteres, que no son citados a continuación pero
que forman parte de los conocimientos generales del experto en la
materia.
Obviamente, se puede citar en primer lugar la
esterificación de un ácido graso cuya cadena grasa corresponde a la
del éster graso deseado, con el alcohol cuya parte hidrocarbonada
corresponde a la del grupo alcoxi del éster graso deseado.
Se puede llevar a cabo directamente la formación
de los ésteres a partir de los ácidos carboxílicos y de los
alcoholes, o bien transformando el ácido en derivados más
reactivos, o bien activando el alcohol para una condensación con el
carboxilato.
La esterificación directa de un ácido carboxílico
por un alcohol es una reacción equilibrada, catalizada por los
ácidos protónicos fuertes. La reacción es realizada con un amplio
exceso de alcohol en un solvente que forma un azeótropo eliminado
por destilación. Los ésteres metílicos pueden ser obtenidos a
partir de soluciones de metanol clorhídrico al 5% o sulfúrico al
1-3%. Se pueden utilizar como catalizadores los
ácidos de Lewis. Se puede también citar el caso particular de la
esterificación directa entre un ácido graso y el glicerol en
presencia de catalizadores ácidos homogéneos o heterogéneos.
La activación del carbonilo consiste en
transformar el hidrófilo en el mejor grupo de partida. Los cloruros
de ácidos son los derivados más utilizados. Se puede también citar
el uso de los anhídridos de ácidos.
La activación del alcohol consiste en hacer a
éste más reactivo con respecto a un ataque nucleofilo del ión
carboxilato. El diazometano es una fuente muy reactiva de metilo
tras la desprotonización del ácido.
Finalmente, la esterificación de los ácidos
carboxílicos puede también ser realizada por vía enzimática. Las
lipasas catalizan la esterificación. Estas lipasas provienen de
microorganismos de los géneros Aspergillus, Candida, Geotrichum,
Mucor, Penicillium.
Por otra parte, los ésteres grasos utilizables
según la invención pueden ser preparados por transesterificación
que es una reacción entre un éster y un alcohol que conduce a un
éster diferente. Bajo el término de transesterificación se agrupan
tres tipos de reacciones:
- -
- la alcohólisis que es una reacción entre un éster y un alcohol;
- -
- la acidólisis que es una reacción entre un éster y un ácido carboxílico (o un anhídrido de ácido);
- -
- la interesterificación que es una reacción de intercambio entre dos ésteres, de los grupos no alcoxi.
La transesterificación es ventajosamente
catalizada por una catálisis homogénea o heterogénea.
Se han descrito numerosos catalizadores
homogéneos (ácidos o básicos) en la literatura. Los catalizadores
ácidos pueden ser unos ácidos minerales fuertes tales como el ácido
sulfúrico, sulfónico, fosfórico o hipoclórico pero también unos
ácidos orgánicos como el ácido paratoluensulfónico o
metansulfónico. Los catalizadores básicos utilizados corrientemente
en la transesterificación son bases clásicas tales como unos
hidróxidos (sosas o potasas) unos carbonatos (K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}) así como unos alcoholatos (NaOCH_{3},
NaOEt).
En la catálisis heterogénea para la
transesterificación, se pueden utilizar los ácidos de Lewis pero
éstos son en general poco activos. Se ha demostrado también que el
alcoholato de tributilestaño (Bu_{3}SnOR) podía catalizar la
reacción de transesterificación entre un alcohol y un éster a 120ºC
para una relación molar alcohol/éster de 10. Los alcoholatos de
titanio (Ti(OR)_{4}) son utilizados desde hace
tiempo en la industria como catalizadores activos de
transesterificación. De todas formas, es preciso hidrolizarlos y
filtrarlos al final de la reacción para eliminarlos del medio de
reacción. En particular, los titanatos soportados se han revelado
activos durante la metanolisis del aceite de soja.
Entre los otros catalizadores que pueden ser
utilizados para una catálisis heterogénea de la
transesterificación, se pueden también citar las guanidinas, los
lantánidos, las enzimas tales como las lipasas como Pseudomonas
sp o Mercor Miehei, los óxidos alcalinoterreos, el óxido
de magnesio y finalmente los catalizadores soportados tales como
unos centros básicos (óxido de calcio) soportados sobre unos óxidos
variados (óxidos de magnesio, alúmina, sílice,
etc.)
etc.)
La catálisis heterogénea presenta las ventajas,
con respecto a la catálisis homogénea, de emplear unos
catalizadores más fácilmente separables del medio de reacción y de
suscitar menos problemas de corrosión y menos reacciones
secundarias.
Los productos de partida para las reacciones de
esterificación descritas anteriormente pueden tener un origen
sintético o natural, en particular de origen animal o vegetal.
Se prefieren los cuerpos grasos de origen vegetal
o animal como productos de partida que suministran la cadena grasa
de los ésteres grasos utilizados según la invención.
Se puede así proceder mediante una
esterificación, como se ha descrito anteriormente, de un ácido graso
en particular de origen vegetal con un alcohol.
Entre los ácidos grasos utilizables para esas
reacciones de esterifición, se citarán en particular los ácidos
grasos obtenidos a partir de los jabones de ácido graso que son
unos subproductos de la saponificación de un aceite vegetal de
aguacate. Se trata en efecto de una valoración muy interesante de
estos subproductos de la preparación de los insaponificables de
aceite vegetal.
La saponificación del aceite de aguacate es una
etapa esencial del procedimiento de obtención de los
insaponificables. Esta etapa, realizada en presencia de potasa
acuosa y de etanol, es una hidrólisis básica del aceite
(triglicéridos) que lleva a la formación de jabones de potasa y de
glicerol:
\newpage
\hskip1,5cm(RCO_{2})CH_{2}CH(O_{2}CR)CH_{2}(O_{2}CR) + 3 \ KOH \rightarrow 3 \ RCOO^{-}K^{+} + HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH{}\hskip2,5cm Triglicéridos
\hskip2,7cmPotasa
\hskip0,8cmJabones
\hskip1,5cmGlicerol
El insaponificable, en emulsión en la fase
hidroalcohólica (fase "jabonosa"), es seguidamente extraído con
dicloroetano (DCE) según un procedimiento de extracción
líquido-líquido. Tras la extracción, la fase
hidroalcohólica, liberada de la fracción insaponificable, es una
mezcla constituida esencialmente por jabones, etanol, agua,
glicerol, DCE y de fracción I. La fracción I es uno de los
componentes del insaponificable del aguacate. Está constituida por
unos sustratos que presentan una cadena alquilo grasa (radical R) y
unas funciones hidroxilo:
RCH_{2}-CH(OH)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH
Estos compuestos hidroxilados son solubles
parcialmente en la fase hidroalcohólica.
Tras la etapa de extracción
líquido-líquido, la fase "jabonosa" es
acidificada con ácido sulfúrico. Los jabones son entonces
transformados en ácidos grasos (reacción 1 presentada más abajo).
La mezcla obtenida es seguidamente destilada con la finalidad de
eliminar el etanol y las trazas de DCE. Los ácidos grasos y el agua
son finalmente separados por decantación.
(1)2
RCOO^{-}K^{+} + H_{2}SO_{4} \rightarrow 2 \ RCOOH +
K_{2}SO_{4}
Estos ácidos grasos brutos de aguacate son
finalmente purificados, por ejemplo sobre una columna de sílice
(eluyente hexano y seguidamente hexano-éter dietílico 95:5) o por
destilación molecular y pueden así constituir la materia prima
empleada en el momento de la síntesis de los ésteres grasos de
aguacate, en particular de los ésteres metílicos de aguacate.
Así, según un modo particular de realización, el
éster graso utilizado según la invención es obtenido por
esterificación de al menos un ácido graso de un aceite vegetal de
aguacate, entendiéndose que la expresión "ácido graso de aceite
vegetal" engloba según la invención los ácidos grasos presentes
en origen en dicho aceite vegetal y pudiéndose obtener los ácidos
grasos por tratamiento de la fase jabonosa tras la saponificación
de dicho aceite vegetal, como se ha descrito anteriormente.
Los triglicéridos presentes en el cuerpo graso de
origen vegetal (en particular los aceites vegetales) pueden también
representar una fuente no despreciable de ésteres grasos
utilizables según la invención, mediante una transesterificación
utilizando unos medios que son conocidos por el experto en la
materia como se ha descrito anteriormente.
Así, según otro modo particular de realización,
el éster graso utilizado según la invención es obtenido por
transesterificación de los triglicéridos de al menos un aceite
vegetal de aguacate.
Según la invención, se entiende por "ésteres
alquílicos de aceite de aguacate", una mezcla de ésteres grasos
obtenida por esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate,
habiendo sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase
jabonosa después de la saponoficación del aceite de aguacate y
sometida seguidamente a una esterificación con al menos un alcohol
o una mezcla de alcoholes, cuyo grupo alquilo determina la parte
"alquílica" de estos ésteres alquílicos. Por ejemplo, la
utilización de butanol permite de esta forma obtener unos ésteres
"butílicos". Preferentemente, se utiliza un alcohol que posea
de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo es lineal o
ramificado, como por ejemplo el isopropanol. Obviamente se entiende
que esta definición engloba la utilización, para una esterificación
de este tipo, una mezcla de alcoholes como ya se ha mencionado
anteriormente, por ejemplo de una mezcla de butanol y de metanol.
Más preferentemente aún, se realiza una esterificación de este tipo
con una mezcla catalítica en particular una mezcla BF_{3}/éter
etílico.
Más particularmente, el éster graso está
constituido por unos ésteres metílicos del aceite de aguacate. Por
"ésteres metílicos del aceite de aguacate" se entiende, según
la invención, una mezcla de ésteres grasos obtenida por
esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate, habiendo
sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase
jabonosa después de la saponificación del aceite de aguacate y
habiendo sido sometida seguidamente a una esterificación con
metanol, preferentemente con una mezcla catalítica en particular
una mezcla de BF_{3}/éter etílico.
Más particularmente aún, el éster graso está
constituido por unos ésteres butílicos del aceite de aguacate. Por
"esteres butílicos de aceite de aguacate", se entiende por lo
tanto según la invención una mezcla de ésteres grasos obtenida por
esterificación de ácidos grasos de aceite de aguacate, habiendo
sido obtenidos los ácidos grasos por tratamiento de la fase
jabonosa después de la saponificación del aceite de aguacate y
sometida seguidamente a una esterificación con butanol,
preferentemente con una mezcla catalítica en particular una mezcla
BF_{3}/éter etílico. Los ésteres butílicos de aceites de aguacate
se caracterizan como sigue:
Contenido de ésteres butílicos | 95% min. |
Índice de ácido | <5 |
Insaponificable residual | <0,15% en peso |
Reparto de ácidos grasos: | |
Ácido palmítico C16 | 12 a 15% |
Ácido palmitoleico C16' | 3 a 10% |
Ácido esteárico C18 | trazas |
Ácido oléico C18' | 45 a 75% |
Ácido linoleico | 6 a 18% |
Ácido linolénico C18' | <5% |
Según la invención el éster graso del tipo
descrito anteriormente es utilizado en una proporción en peso
respecto al peso total de la composición comprendida entre 0,001 y
100% (por ejemplo utilizado en su forma pura como emoliente),
preferentemente entre 0,01 y 70% en peso, y más particularmente aún
entre 0,1 y 10% en peso, respecto al peso total de la
composición.
La composición preparada para la utilización
según la invención puede comprender además un excipiente
farmacéuticamente, dermatológicamente o cosméticamente aceptable.
Se puede utilizar cualquier excipiente adecuado para las formas
galénicas conocidas por el experto en la materia, con vistas a su
administración por vía tópica, oral, enteral o parenteral, en
particular rectal.
En particular, este excipiente puede ser adaptado
para la obtención de una composición en forma de una solución
oleosa, de una emulsión de agua en aceite, de una emulsión de
aceite en agua, de una microemulsión, de un gel oleoso, de un gel
anhidro, de una crema, de una dispersión de vesículas, de unas
microcápsulas o de unas micropartículas, o incluso unas cápsulas o
cápsulas blandas de gelatina o vegetales.
Preferentemente, se utiliza un excipiente
adecuado para una administración por vía tópica externa o por vía
rectal.
El efecto ventajoso de inhibición de la actividad
de la 5\alpha-reductasa proporcionado por la
utilización según la invención permite destinar la composición
preparada de esta manera a unos tratamientos terapéuticos, en
particular dermatológicos, y cosméticos.
Como se ha descrito anteriormente, para estos
tratamientos de la hipertrofia y/o el adenoma prostático, se puede
prever en particular la utilización de un excipiente adecuado para
ser administrado por vía rectal.
La presente invención tiene también por objeto un
método de tratamiento cosmético de las pieles grasas, caracterizado
porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que
contiene al menos un éster graso del tipo descrito
anteriormente.
La invención tiene por otra parte por objeto un
método de tratamiento cosmético de la caída del cabello,
caracterizado porque se aplica sobre el cuero cabelludo una
composición cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo
descrito anteriormente.
Finalmente, la invención tiene también por objeto
un método de tratamiento cosmético del exceso de pilosidad,
caracterizado porque se aplica sobre las zonas de la piel que
presentan un exceso de pilosidad una composición cosmética que
contiene al menos un éster graso del tipo descrito
anteriormente.
En efecto, en oposición a los tratamientos
médicos hormonales, estos dos últimos métodos de tratamiento
cosmético permiten mejorar la apariencia reduciendo de forma
visible los fenómenos desgraciados de caída del cabello asociados a
la alopecia y los fenómenos de exceso de pilosidades asociados al
hirsutismo.
Según un modo de ejecución preferido de estos
métodos de tratamientos cosméticos, el éster graso está presente en
la composición en una proporción comprendida entre 0,001 y 100% en
peso (utilización en su forma pura, sin excipiente, por ejemplo como
emoliente), preferentemente entre 0,01 y 70% en peso, y más
particularmente aún entre aproximadamente 0,1 y 10% en peso, con
respecto al peso total de la composición.
Ventajosamente, la composición cosmética aplicada
según el método cosmético de la invención contiene además al menos
un excipiente cosméticamente aceptable del tipo descrito más
arriba.
Los ejemplos siguientes están destinados a
ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se especifique lo contrario, los
porcentajes indicados en los ejemplos siguientes son porcentajes en
peso.
Se preparan unos ésteres metílicos de aceite de
aguacate según el método operativo siguiente.
La saponificación del aceite de aguacate es una
etapa esencial del procedimiento de obtención de los
insaponificables. Esta etapa, realizada en presencia de potasa
acuosa y de etanol, es una hidrólisis básica del aceite
(triglicéridos) que conduce a la formación de jabones de potasio y
de glicerol:
\hskip1,5cm(RCO_{2})CH_{2}CH(O_{2}CR)CH_{2}(O_{2}CR) + 3 \ KOH \rightarrow 3 \ RCOO^{-}K^{+} + HOCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH{}\hskip2,5cm Triglicéridos
\hskip2,7cmPotasa
\hskip1,2cmJabones
\hskip1,5cmGlicerol
El insaponificable, en emulsión en la fase
hidroalcohólica (fase "jabonosa"), es seguidamente extraído con
dicloroetano (DCE) según un procedimiento de extracción
líquido-líquido. Después de la extracción, la fase
hidroalcohólica, liberada de la fracción insaponificable, es una
mezcla constituida esencialmente por jabones, etanol, agua,
glicerol, DCE y por la fracción I. La fracción I es uno de los
componentes del insaponificable del aguacate. Está constituida por
unos sustratos que presentan una cadena alquilo grasa (radical R) y
unas funciones hidroxilo:
RCH_{2}-CH(OH)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH
Estos compuestos hidroxilados son parcialmente
solubles en la fase hidroalcohólica.
Tras la etapa de extracción
líquido-líquido, la fase "jabonosa" es
acidificada con ácido sulfúrico. Los jabones son entonces
transformados en ácidos grasos (reacción 1). La mezcla obtenida es
seguidamente destilada con la finalidad de eliminar el etanol y las
trazas de DCE. Los ácidos grasos y el agua son finalmente separados
por decantación.
(1)2 RCOOK^{+}
+ H_{2}SO_{4} \rightarrow 2 \ RCOOH +
K_{2}SO_{4}
Estos ácidos grasos brutos de aguacate son
finalmente purificados en una columna de sílice (eluyente hexano y
seguidamente hexano-eter dietílico 95:5) y
constituyen de esta manera la materia prima empleada en el momento
de la síntesis de los ésteres metílicos de aguacate.
Los ésteres metílicos de aguacate son obtenidos
según el siguiente modo operativo:
En un matraz de tres bocas, equipado con un
refrigerante y con un sistema de agitación mecánico, se mezclan 250
ml de metanol, 500 g de ácidos grasos de aguacate y 12,5 ml de una
mezcla de BF_{3}/éter etílico. La mezcla de reacción es entonces
llevada a reflujo durante 1 hora.
Los ésteres metílicos así obtenidos son secados
al vacío con un evaporador rotatorio y seguidamente purificados por
destilación molecular, a 120ºC bajo un vacío de 4 \mum de
mercurio y con una proporción de destilación del 90%.
También se pueden obtener por ejemplo unos
ésteres butílicos, respectivamente, de aceite de aguacate siguiendo
la misma vía de síntesis pero reemplazando el metanol por butanol
(ver ejemplo 6 de composición siguiente).
Contenido de ácidos Grasos | 96,2% |
Insaponificable residual | 3,8% |
Reparto de ácidos grasos: | |
Ácido mirístico C14:0 | 0,08% |
Ácido palmítico C16:0 | 22,7% |
Ácido palmitoléico C16:1 | 9,9% |
Ácido esteárico C18:0 | 0,6% |
Ácido oléico C18:1 | 50,3% |
Ácido linoléico C18:2 | 11,8% |
Ácido linolénico C18:3 | 0,9% |
Ésteres metílicos de ácidos grasos | 86,0 |
Insaponificable residual | 2,1 |
Componentes no determinados | 11,9 |
Reparto de ácidos grasos: | |
Ácido palmítico C16:0 | 25,1% |
Ácido palmitoléico C16:1 | 8,4% |
Ácido esteárico C18:0 | 0,6% |
Ácido oléico C18:1 | 55,8% |
Ácido linoléico C18:2 | 9,1% |
Ácido linolénico C18:3 | 0,4% |
Las células prostáticas DU145 son fruto de una
descendencia tumoral obtenida a partir de un carcinoma de la
próstata (nº ATCC HTB 81). El medio MEM (ref. 0410265), la glutamina
y la gentamicina son provenientes de la firma Gibco. El suero de
feto bovino (SVF) es de la firma DAP y es utilizado descomplementado
(45 mn a 56ºC). Los plásticos que sirven para el cultivo (cajas y
placas) son de la firma Costar. La testosterona proviene de la
firma
Sigma.
Sigma.
Se prepara una solución madre de etanol con 10
mg/ml partiendo de cada uno de los productos ensayados.
La gama de concentración utilizada para los
experimentos es la siguiente: 0, 5, 10, 50, 100 y 500
microgramos/ml. (Dilución realizada en el medio de cultivo). El
volumen de extracto añadido por pocillo es de 20
microlitros/pocillo, las soluciones que se han de preparar son
concentradas 50X.
Se prepara una solución madre de testosterona con
10 mM en etanol. En el momento de utilizarla se diluye ésta al
1:1000 en el medio de cultivo y se añaden 10 microlitros de dicha
dilución por pocillo.
Las células prostáticas DU145 son cultivadas a
37ºC, 5% CO_{2} en un medio MEM que contiene glutamina (2 mM),
gentamicina (50 microgramos/ml) y 10% de SVF. Su proporción de
subcultivo es de 1:10.
\newpage
Antes de iniciar el experimento, las células son
cultivadas en unas placas de 6 pocillos a razón de 2.10^{5} DU145
por pocillo/1 ml de un medio que solo contiene un 1% de SVF. Las
células son mantenidas 3 días a 37ºC, 5% CO_{2}. El día del
experimento, el medio de cultivo contenido en los pocillos es
eliminado y reemplazado por un medio nuevo que contiene 1% de SVF.
La testosterona (0,1 micromolar final) así como los extractos a las
diferentes concentraciones son añadidos al medio a razón de 10 y 20
microlitros/pocillo respectivamente. (Los pocillos "control"
corresponden a unas células incubadas en presencia de testosterona
y de un equivalente de Etanol. Esto permite sustraer el efecto del
solvente sobre los cultivos y determinar el porcentaje de DHT
formada en ausencia de inhibidor). Las células son entonces
incubadas a 37ºC, 5% CO_{2}. Al cabo de 3 horas, los
sobrenadantes del cultivo son recogidos y congelados a -80ºC hasta
su dosificación.
Principio: extracción de los productos lipófilos
con éter, concentración de las muestras de DHT por cromatografía de
afinidad y dosificación radioinmunológica.
- -
- Tras haber agitado con un vortex las muestras recogidas, introducir las mismas en unos frascos "SEPEX".
- -
- Añadir en cada tubo 0,1 ml de solución radioactiva "3H-Rdt" (para evaluar el rendimiento de la extracción). Tapar los frascos, agitarlos uno por uno con el vortex.
- -
- Dejar reposar 30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente agitar de nuevo cada frasco con el vortex.
- -
- Añadir a cada frasco: 5 ml de éter etílico.
- -
- Tapar los frascos y agitarlos manualmente de forma enérgica. Dejar decantar algunos minutos.
- -
- Congelar las fases acuosas a -30ºC, durante al menos 1 hora.
- -
- Recoger la fase etérea en un tubo de ensayo correspondiente de boro-silicato de 5 ml.
- -
- Evaporar totalmente la fase etérea con ayuda del sistema evaporador + baño maría a 37ºC.
- \bullet
- Preparación de las columnas: Preparar las columnas en unas pipetas de cultivo de vidrio de 5 ml con 10 cm de cromatolito A.
- \bullet
- Enjuagado de las columnas: 3 ml de isooctano puro combitips (3 veces), dejando fluir por simple gravedad.
- \bullet
- Elución de los extractos etéreos secos
- -
- Tomar de nuevo cada extracto seco con 1 ml de isooctano puro y agitar vigorosamente con el vortex. Esperar 15 minutos a temperatura ambiente y volver a agitar con el vortex.
- -
- Cuando los 3 ml de isooctano (lavado de las columnas) son eluidos, trasvasar los extractos etéreos secos retomados con isooctano sobre la columna. Dejar eluir.
- -
- Enjuagar cada tubo de "extracto seco" con 1 ml de isooctano puro combitips, agitar vigorosamente con el vortex. Esperar 15 minutos a temperatura ambiente. Agitar de nuevo con el vortex y trasvasar en la columna como anteriormente.
- -
- Lavar con 4 ml de isooctano puro.
- \bullet
- Recogida de la DHT
- -
- Preparar el solvente de elución (mezcla al 6% de isooctano/acetato de etilo: 94/6 (v-v))
- -
- Eluir con 6 ml (pipeta) de esta mezcla.
- -
- Recoger el eluido DHT en los tubos de ensayo de boro-silicato de 5 ml identificados.
- -
- Tratamiento del eluido DHT: Evaporar el solvente del eluido con ayuda del sistema evaporador-baño maría (37ºC).
\newpage
- \bullet
- Protocolo de distribución: Tomar de nuevo las muestras con 0,5 ml de tampón RC, el Blanco con 1 ml de tampón Rcet, los Controles con 0,5 ml de tampón RC. Colocar en la estufa a 37ºC 15 minutos. Agitar de nuevo los tubos a la salida de la estufa (1 min).
En unos tubos de hemólisis de vidrio
identificados de 5 ml, poner en éste orden:
- \blacklozenge
- Tampón: Actividad Total (AT): 0,7 ml de tampón RC, Actividad No Específica (N): 0,2 ml de Tampón RC, Gamma: sólo el punto 0 de la gama (anotado como B0) comprende 0,1 ml de tampón RC.
- \blacklozenge
- Solución patrón (1000 a 7,8 pg/tubo): 0,1 ml de la solución patrón respectiva.
- \blacklozenge
- 0,1 ml de extracto seco retomado en el tampón
- -
- Seguidamente, distribuir el antisuero: 0,1 ml en todos los tubos salvo AT y N.
- -
- Seguidamente, distribuir la solución de dosificación "3HD": 0,1 ml en todos los tubos.
- -
- Agitar con el vortex y cubrir con un parafilm.
- -
- Incubar a 4ºC, durante 1h30 mínimo (24 h máximo).
- \bullet
- Preparación del carbón-dextrano: Poner la suspensión de carbón-dextrano en un vaso de precipitados, seguidamente, en un baño de agua helada a 4ºC, durante al menos 1h30.
- \bullet
- Rendimiento de purificación en DHT
- -
- En 6 pequeños frascos de centelleo (3 por serie) depositar: 0,4 ml de tampón RC+0,1 ml de la solución "3H-Rdt" (frasco del primer día en el refrigerador). Blancos:
- -
- Poner 0,5 ml de extracto seco reconstituido para el blanco. Muestras y controles: poner 0,25 ml de tampón RC + 0,25 ml de extracto.
- -
- Añadir 5 ml de líquido de centelleo en todos los frascos.
- -
- Poner la suspensión de carbón-dextrano bajo agitación magnética, en una cubeta de agua helada.
- -
- Añadir 0,5 ml de carbón-dextrano en todos los tubos salvo AT en 2 min como máximo.
- -
- Agitar con el vortex, volver a poner los tubos en agua helada. Esperar 10 minutos exactamente. Centrifugar a 4ºC, 3400 rpm, durante 11 min.
- -
- Tomar con pipeta 0,5 ml de cada sobrenadante (incluido AT) en un pequeño frasco de conteo.
- -
- Añadir 5 ml de líquido de centelleo. Agitar, dejar que se equilibre 30 minutos a temperatura ambiente.
- -
- Poner a contar durante 2 min con el contador \beta (Beckman, LS 6000 SE).
Producto ensayado | IC 50 (\mug/ml) |
Ácidos grasos de aceite de aguacate (1) | 510 |
Ésteres metílicos de aceite de aguacate (1) | 13 |
Oleato de metilo (2) | 386 |
Serenoa repens | 60 |
(1) Obtenidos como se ha descrito en el ejemplo 1 | |
(2) Producto comercial (Sigma pureza del 99%) |
De forma general, los ésteres metílicos de ácidos
grasos presentan una actividad inhibidora de la
5\alpha-reductasa
Entre ellos, los ésteres metílicos de aceite de
aguacate son los productos más activos. Son de 5 a 6 veces más
activos que el extracto de Serenoa repens, inhibidor
reconocido de la 5\alpha-reductasa.
Los ésteres metílicos de aguacate presentan una
actividad inhibidora de la 5alfa-reductasa,
contrariamente a sus precursores, los ácidos grasos de aguacate,
que presentan una actividad netamente más débil sobre esta
enzima.
Finalmente, el oleato de metilo, constituyente
mayoritario de los ésteres metílicos de aguacate (50%), ensayado
solo, ha resultado netamente menos activo que los ésteres metílicos
de aguacate.
Abreviaturas utilizadas en los ejemplos
siguientes:
^{3}H | : tritio |
CCM | : cromatografía en capa fina |
Ci | : Curio |
DMSO | : dimetil sulfóxido |
M199 | : denominación dada a un medio de cultivo estándar |
MCF | : medio de cultivo de los fibroblastos |
MEM | : denominación dada al medio de cultivo, Minimum Essential medium |
MIF | : medio de incubación de los fibroblastos |
Rf | : factor de retención relativo |
SVF | : suero de feto de ternera |
5\alpha-DHT | : 5\alpha-dihidrotestosterona |
Se propone evaluar el efecto de los productos
tales como el oleato de metilo (producto comercial Sigma, pureza
99%), de los ésteres de aguacate y de un extracto de Serenoa
repens seleccionado como referencia, sobre la actividad de la
5\alpha-reductasa. Se ha retenido un modelo in
vitro de cultivos de fibroblastos dérmicos humanos
normales.
Los productos a ensayar han sido suministrados
por EXPANSCIENCE y han sido conservados a +4ºC hasta el momento de
su utilización.
La testosterona radioactiva (marcada con tritio
en posición 1, 2, 6, y 7, actividad específica 79 Ci/mmol) ha sido
suministrada por AMERSHAM, la testosterona no radiomarcada ha sido
suministrada por SIGMA.
Los reactivos de calidad analítica, provienen de
SIGMA, MERCK, BDH, ALDRICH o CARLO ERBA salvo que se indique lo
contrario.
El medio de cultivo de los fibroblastos (MCF)
estaba constituido por MEM/M199 (3:1, v/v) al que se le había
añadido penicilina (50 UI/ml), estreptomicina (50 \mug/ml),
bicarbonato de sodio (0,2%, p/v) y SVF (10%,v/v).
El sistema de ensayo estaba constituido por
fibroblastos dérmicos humanos normales cultivados en monocapa. Los
fibroblastos han sido aislados partiendo de unresiduo de plastia
abdominal realizada a una mujer de 51 años (sujeto BIOPREDIC nº
I0013). Las células han sido utilizadas a la quinta pasada, han sido
cultivadas hasta la confluencia de las monocapas en el medio MCF a
37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}.
El medio de incubación de los fibroblastos (MIF)
estaba constituido por MCF al que se ha añadido testosterona
tritiada (1,6 x 10^{-7} M, es decir 6,32 \muCi/ml) y
testosterona no radiomarcada (3,84 x 10^{-6}M).
Los productos a ensayar y la finásterida han sido
tomados de nuevo en DMSO antes de ser diluidos en el medio de
incubación. La concentración final de DMSO ha sido mantenida
constante e igual al 1% (v/v) en cada dilución de productos a
ensayar y de producto de referencia.
Escala de tiempo:
\Downarrow : Eliminación del medio MCF
\Uparrow : Preincubación de los productos a
ensayar y del producto de referenciapreparados en el medio MCF.
\uparrow : eliminación de los medios MCF que
contienen los productos a ensayar o el medio de referencia.
\downarrow : incubación de los productos a
ensayar y del producto de referencia preparados en el medio
MIF.
\ding{118}: determinación de la actividad de la
5\alpha-reductasa
Los cultivos de fibroblastos han sido
preincubados en presencia de los productos a ensayar o del producto
de referencia durante 2 horas antes de añadir el sustrato, la
testosterona. Para esta etapa, los productos a ensayar y el producto
de referencia han sido preparados en el medio MCF.
Después de la preincubación, los cultivos de
fibroblastos han sido incubados en presencia de los productos a
ensayar o del producto de referencia preparados en el medio MIF
durante 22 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de
CO_{2}. Se han incubado unos cultivos testigo en el medio MIF en
ausencia de productos a ensayar y del producto de referencia. Se
han incubado unos cultivos "testigo DMSO" en el medio MIF que
contiene 1% (v/v) de DMSO.
Cada condición experimental ha sido ensayada por
triplicado.
Tras el periodo de incubación, las células han
sido sometidas a la acción de los ultrasonidos en el medio MIF. Los
lisados celulares obtenidos de esta forma han sido extraídos con
diclorometano. Tras la evaporación, los residuos secos han sido
tomados de nuevo con metanol y han sido depositados sobre unas
placas de sílice 60F_{254} (MERCK, referencia 5554).
Unos estándares no radiomarcados, la
testosterona, la 5\alpha-dihidrotestosterona y la
androstenediona, han sido depositados sobre cada una de las
placas.
El solvente de migración era una mezcla de
diclorometano y éter (7:3, v/v) al final de la migración, las
placas de sílice han sido leídas con ayuda de un escáner de
radioactividad BERTHOLD.
Los estándar no radiomarcados han sido puestos en
evidencia por pulverización de ácido sulfúrico al 5% (v/v) sobre
las placas de cromatografía calentadas seguidamente a 100ºC durante
10 minutos.
La comparación de los Rf (factor de retención
relativo) determinados para los estándar con los obtenidos para los
diferentes metabolitos radioactivos ha permitido la identificación
de estos últimos.
Se ha calculado la metabolización de la
testosterona en 5\alpha-dihidrotestosterona en
las diferentes condiciones experimentales: los resultados (áreas de
los picos de 5\alpha-dihidrotestosterona contados
por el escáner BERTHOLD) han sido expresados en pmoles de
5\alpha-dihidrotestosterona formados por pocillo
de cultivo. Se han expresado también en porcentaje de la actividad
de la 5\alpha-reductasa presente en el grupo
"testigo DMSO".
Los grupos de datos (grupo testigo y grupos
tratados) han sido tratados mediante un análisis de la varianza a
un factor (ANOVA 1, p<0,05), seguido de un test de DUNNETT
(p<0,05). El efecto de los productos a ensayo y del producto de
referencia ha sido comparado al grupo "testigo DMSO". Los
efectos de los productos a ensayo han sido comparados entre sí por
un análisis de la varianza a dos factores (ANOVA 2, p<0,05,
factor 1 = concentración y factor 2 = tratamiento).
En los cultivos testigo, la velocidad de
metabolización de la testosterona era de 9,71 +/- 0,77 pmoles de
5\alpha-DHT formados en 22 horas por pocillo de
cultivo. Esta velocidad estaba de acuerdo con los resultados ya
obtenidos en el laboratorio.
Los ésteres metílicos de aguacate, ensayados a 10
y 100 \mug/ml, inhibían respectivamente de 29 a 55% de la
actividad de la 5\alpha-reductasa (tabla 6).
El oleato de metilo purificado, ensayado a 1, 10
y 100 \mug/ml, inhibía respectivamente 24, 38 y 41% de la
actividad de la 5\alpha-reductasa (Tabla 7).
El extracto de Serenoa repens, producto de
referencia, ensayado a 10 y 100 \mug/ml, inhibía respectivamente
15 y 35% de la actividad de la 5\alpha-reductasa.
A 1 \mug/ml no tenía ningún efecto (Tabla 7).
En conclusión, los productos ensayados inhibían
la actividad de la 5\alpha-reductasa.
En función de la actividad de los productos a
ensayo, ensayados a 10 y 100\mug/ml, los ésteres metílicos de
aguacate y el oleato de metilo purificado presentaban una actividad
de inhibición de la 5\alpha-reductasa
significativamente superior a la del extracto de Serenota
repens, seleccionado como referencia.
Este test confirma por lo tanto la actividad
inhibidora de los ésteres metílicos de ácidos grasos, y en
particular los del aceite de aguacate.
Los resultados están expresados en pmoles de
5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
En itálica: porcentaje del grupo DMSO
*: Media significativamente diferente del grupo
DMSO (p<0,05)
Los resultados están expresados en pmoles de
5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
*: Media significativamente diferente del grupo
DMSO (p<0,05)
Se utilizan los mismos materiales y métodos que
en el ejemplo 3 anterior.
Se ha propuesto evaluar el efecto de los ésteres
de ácidos grasos sobre la actividad de la
5\alpha-reductasa. Se ha retenido un modelo in
vitro de unos cultivos de fibroblastos dérmicos humanos
normales. Los productos ensayados han sido seleccionados de entre
el grupo de los ésteres de ácidos grasos, que varían por la longitud
y funcionalidad de la cadena grasa, y la naturaleza del grupo
alcoxi. Estos ésteres son los siguientes: el oleato de metilo, el
oleato de butilo, el oleato de oleilo, y el ricinoleato de
metilo.
El oleato de metilo, ensayado a 1, 10 y 100
\mug/ml, inhibía significativamente respectivamente (p<0,05)
en un 29%, 42% y 26% la actividad de la
5\alpha-reductasa.
El oleato de oleilo, ensayado a 1, 10 y 100
\mug/ml, inhibía significativamenterespectivamente (p<0,05) en
un 28%, 45% y 35% la actividad de la
5\alpha-reductasa. A 10 y 100 \mug/ml, los
fibroblastos presentaban un "padecimiento" celular constatado
por el examen morfológico de las células.
El oleato de butilo, ensayado a 1, 10 y 100
\mug/ml, inhibía significativamente respectivamente (p<0,05)
en un 21%, 45% y 49% la actividad de la
5\alpha-reductasa.
Concluyendo, en las condiciones experimentales
consideradas, en función de la actividad de los productos a ensayo,
ensayados a 1, 10 y 100 \mug/ml, es posible evidenciar, para los
oleatos de metilo, de butilo, de oleilo y el ricinoleato de metilo,
una actividad inhibidora significativa de la
5\alpha-reductasa.
Los resultados están expresados en pmoles de
5\alpha-DHT formados/pocillo de cultivo.
En negrita: media y desviación tipo
En itálica: porcentaje del grupo "DMSO 0,1%
(v/v)"
* Media significativamente diferente del grupo
"DMSO 0,1%(v/v)".
% en peso | |
Ésteres butílicos de aceite de aguacate | 15,0 |
Alcohol estearílico | 3,0 |
Steareth-21 | 3,0 |
Steareth-2 | 2,0 |
Agua | c.s.p 100 |
Carbopol | 0,4 |
Hidróxido de sodio | 0,3 |
Hidroxitolueno butilado (BHT) | 0,4 |
Perfume | 0,1 |
\overline{100%} |
Claims (14)
1. Utilización de al menos un éster graso
seleccionado de entre los oleatos de metilo, butilo, oleilo;
ricinoleato de metilo; los ésteres alquílicos de aceite de aguacate
o las mezclas de estos últimos para la preparación de una
composición destinada al tratamiento de la hipertrofia prostática,
del adenoma prostático, del acné, de la hiperseborrea, de la
alopecia y del hirsutismo.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque se obtiene el éster graso por
transesterificación de triglicéridos del aceite de aguacate.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque el éster graso está constituido por los
ésteres metílicos del aceite de aguacate.
4. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque el éster graso está constituido por los
ésteres butílicos del aceite de aguacate.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el éster graso es el oleato de
butilo.
6. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el éster graso es el ricinoleato de
metilo.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster
graso es utilizado en una proporción comprendida entre 0,001 y 100%
en peso, respecto al peso total de la composición.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
composición preparada comprende un excipiente farmacéuticamente,
dermatológicamente o cosméticamente aceptable.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el excipiente está adaptado para ser
administrado por vía tópica externa o por vía rectal.
10. Método de tratamiento cosmético de la piel
grasa, caracterizado porque se aplica sobre la piel una
composición cosmética que contiene al menos un éster del tipo
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
11. Método de tratamiento cosmético de la caída
del cabello, caracterizado porque se aplica sobre el cuero
cabelludo una composición cosmética que contiene al menos un éster
graso del tipo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
12. Método de tratamiento cosmético del exceso de
pilosidad, caracterizado porque se aplica sobre las zonas de
la piel que presentan excesos de pilosidad una composición
cosmética que contiene al menos un éster graso del tipo definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13. Método de tratamiento cosmético según
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado
porque el éster graso está presente en la composición en una
proporción comprendida entre 0,001 y 100% en peso, respecto al peso
total de la composición.
14. Método de tratamiento cosmético según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado
porque la composición cosmética contiene además al menos un
excipiente cosméticamente aceptable.
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