JP2003515590A - 癌を処置するためのクルクミンアナログ - Google Patents

癌を処置するためのクルクミンアナログ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗腫瘍特性および抗脈管形成特性を示す、クルクミンアナログ（Ｉ）（ここで、ここで、Ｙは、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＦ3であり；Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ1、ハロゲン、またはＣＦ3であり；Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣまたはＮであり；そしてＡは、本明細書中で規定される）に関する。本発明は、さらに、抗腫瘍特性および抗脈管形成特性を示すこのような化合物を含む薬学的処方物に関する。本発明は、さらに、抗腫瘍特性および抗脈管形成特性を示すこのような化合物を用いる方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （抗腫瘍特性および抗脈管形成特性を有するクルクミンアナログ） （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９９年１２月３日に出願された米国特許仮出願番号６０／１６
８，９１３（これは、その全体が本明細書中で参考として援用される）の利益を
主張する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、癌の処置に有用な化合物に関し、そして詳細には、抗腫瘍特性およ
び抗脈管形成特性を示す化合物、ならびにこのような化合物を使用するための方
法に関する。
【０００３】 （発明の背景） 組織因子（ＴＦ）は、４２〜４７ｋＤａの推定分子量を有する、沈降性の（ｓ
ｅｄｉｍｅｎｔａｂｌｅ）膜内レセプタータンパク質である。腫瘍周辺のフィブ
リン沈着（これは、多くの型のヒト癌に特徴的である）は、腫瘍細胞、腫瘍関連
マクロファージ（ＴＡＭ）および腫瘍関連血管内皮細胞（ＶＥＣ）における、強
力な凝血原様組織因子（ＴＦ）の局所発現の結果である。癌患者に一般的な血栓
性の合併症の病状におけるＴＦ発現の重要性に加えて、ＴＦ発現を腫瘍の脈管形
成、増殖および転移の調節に結び付ける証拠が増えている。例えば、インビボで
の脈管形成は、ＴＦアンチセンスによって阻害される。さらに、ＴＦを過剰発現
するようトランスフェクトされたマウス腫瘍細胞は、血管透過性因子（ＶＥＧＦ
）の転写および翻訳を増強する。反対に、ＴＦアンチセンスをトランスフェクト
した腫瘍細胞は、ＶＥＧＦの転写および翻訳を減少する。ＶＥＧＦは、ＶＥＣに
特異的に作用し、血管透過性、内皮細胞増殖および脈管形成を促進し、そしてＶ
ＥＣにおけるＴＦ活性の発現を誘導することが示されており、そして単球、骨芽
細胞およびＶＥＣに対して走化性である。癌細胞におけるＴＦおよびＶＥＧＦの
発現は、低酸素条件下でさらに増強される。従って、ＴＦが、癌におけるＶＥＧ
Ｆ合成、およびそれ故、腫瘍脈管形成における調節に関与する鍵分子であること
を示唆する証拠が存在する。
【０００４】 癌の処置に有用な抗脈管形成特性を示す化合物は、それほど調査されてこなか
った。クルクミン（ジフェルロイルメタン（ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌｍｅｔｈａｎ
ｅ））（カレー粉中の芳香族の黄色色素）、ウコンおよびカラシは、抗脈管形成
特性、抗腫瘍特性および抗腫瘍促進特性を有することが公知である。さらに、ク
ルクミンは、多くの他の治療特性を示し、これらには、抗酸化特性、抗血栓特性
、抗炎症特性、抗コレステロール特性および抗糖尿病特性が挙げられる。かなり
注目されてきた２つの他の化合物は、ゲニステイン（ダイズ由来イソフラボンチ
ロシンキナーゼＣインヒビター）およびリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）（キノリ
ン−３−カルボキサミド）である。特定のフラボノイド（例えば、アピゲニン）
は、ゲニステインよりも、細胞増殖およびインビトロ脈管形成のより強力なイン
ヒビターであることが示されている。癌治療における使用のための抗腫瘍特性お
よび抗脈管形成特性を示す化合物について、当該分野における必要性が依然存在
する。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、癌細胞においておよび腫瘍環境下の血管内皮細胞において、ＴＧ発
現およびＶＥＧＦ発現を阻害する、クルクミンアナログのグループを提供するこ
とである。この阻害によって、正常な血管内皮細胞に対する高レベルの毒性を示
すことなく、腫瘍の脈管形成および増殖をブロックする。本発明の抗脈管形成お
よび抗腫瘍化合物は、癌のような、脈管形成阻害から利益を受ける任意の状態の
処置に有用であり得る。
【０００６】 １つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】 別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に以下の式（Ｉ
）または式（ＩＩ）の化合物を含む、薬学的処方物を提供する。
【０００８】 第３の局面において、本発明は、被験体における癌性組織を処置する方法を提
供し、この方法は、この被験体に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効量
を投与する工程を包含する。好ましくは、この化合物は、薬学的に受容可能なキ
ャリア中で投与される。有効量は、好ましくは、この癌性組織においてＶＥＧＦ
およびＴＦの産生を阻害するに十分の量である。
【０００９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下（その好ましい実施形態を含む）でより完全に記載される。し
かし、本発明は、多くの異なる形態で具体化され得、そして本明細書中に示され
る実施形態に限定されると解釈されるべきではなく；むしろ、これらの実施形態
は、本開示が綿密かつ完全であり、そして本発明の範囲を当業者に完全に伝える
ように提供される。
【００１０】 本明細書中で使用される場合、用語「化合物」は、固相、液相、または気相で
あろうと、そして粗製混合物、または精製物および単離物であろうと、化学的な
物質をいうように意図される。用語「アルキル」、「アルケン」および「アルコ
キシ」は、それぞれ直鎖状および分枝状のアルキル、アルケン、およびアルコキ
シを含む。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４アルキルをいう。用語「アルコ
キシ」とは、例えば、式−ＯＲまたは−ＲＯＲ1の酸素置換アルキルをいい、こ
こで、ＲおよびＲ1は、各々独立してアルキルから選択される。用語「置換アル
キル」および「置換アルケン」とは、それぞれ、１つ以上の干渉しない置換基（
例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルな
ど）；アセチレン；シアノ；アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）；
低級アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）；ヒドロキシ；カルボキシル；
アミノ；低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）；ケトン；ハロ（例えば
、クロロまたはブロモ）；フェニル；置換フェニルなどであるが、これらに限定
されない）で置換されたアルキルおよびアルケンをいう。用語「ハロゲン」は、
フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含む。
【００１１】 「アリール」は、各々５または６個の炭素原子の、１つ以上の芳香族環を意味
する。複数のアリール環は、ナフチルのように縮合され得るか、またはビフェニ
ルのように非縮合であり得る。アリール環はまた、１つ以上の環状炭化水素、ヘ
テロアリール、または複素環式環と縮合され得るか、または非縮合であり得る。
【００１２】 「置換アリール」は、１つ以上の干渉しない基を置換基として有するアリール
である。
【００１３】 「ヘテロアリール」は、１〜４個のＮ、Ｏ、またはＳ原子、あるいはその組み
合わせを含むアリール基であり、このヘテロアリール基は、必要に応じて、Ｃ１
−６アルキル、−ＣＦ3、フェニル、ベンジル、もしくはチエニルで炭素原子も
しくは窒素原子を置換されるか、またはこのヘテロアリール基の炭素原子は、酸
素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、あるいはこのヘテロアリール
基は、必要に応じてフェニル環と縮合される。ヘテロアリール環はまた、１つ以
上の環状炭化水素、複素環式、アリール、またはヘテロアリール環と縮合され得
る。ヘテロアリールとしては、１つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール
（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；１，２位または１，３位に２つの
ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール
、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３つのヘテロ原子を有する５員のヘテ
ロアリール（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；３つのヘテロ原子を有
する５員のヘテロアリール；１つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール（
例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン（ｐｈｅｎａｎｔ
ｈｒｉｎｅ）、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２つのヘテロ原子を有する
６員のヘテロアリール（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジ
ン、ピリミジン、キナゾリン）；３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリー
ル（例えば、１，３，５−トリアジン）；および４つのヘテロ原子を有する６員
のヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】 「置換ヘテロアリール」は、１つ以上の干渉しない基を置換基として有するヘ
テロアリールである。
【００１５】 「複素環」または「複素環式」は、不飽和または芳香族特性を有するかまたは
有さず、そして少なくとも１つの環原子が炭素ではない、５、６または７原子の
１つ以上の環を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、および窒素
を含む。複数の環は、キノリンまたはベンゾフランにおけるように、縮合され得
る。
【００１６】 「置換複素環」は、干渉しない置換基から形成される１つ以上の側鎖を有する
複素環である。
【００１７】 「干渉しない置換基」は、安定な化合物をもたらす基である。適切な干渉しな
い置換基または基としては、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、
Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ7−Ｃ12 アルカリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニ
ル、置換フェニル、トルオイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ2−Ｃ12アルコキ
シアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルコキシアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールオキシアルキル
、Ｃ6−Ｃ12オキシアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ10アルキ
ルスルホニル、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）（ここで、ｍは１〜
８である）、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、フルオロアルキル、複
素環式基、置換複素環式基、ニトロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ
）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、Ｃ2−Ｃ10
チオアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＯＨ、−ＳＯ2、＝Ｓ
、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ2、カルボニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−Ｃ
Ｆ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）−Ｓ−（
Ｃ6−Ｃ12アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ12アリール）、−（ＣＨ2）m−Ｏ
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）（ここで、各ｍは１〜８である）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2、−
ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ2、それらの塩などが挙げられるがこれらに限定されない。各
Ｒは、本明細書中で使用される場合、Ｈ、アルキルまたは置換アルキル、アリー
ルまたは置換アリール、アラルキル、あるいはアルカリールである。
【００１８】 本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１９】
【化８】 の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで： Ｙは、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ1、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｘ1およびＸ2は、独立してＣまたはＮであり；そして Ａは、以下からなる群から選択される：
【００２０】
【化９】 ここで、ｎは１〜８であり；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、またはＮＲ1
であり；Ｑは、ＮＨまたはＮＲ1であり；そしてＶ1-4は、各々独立して、ＯＨ、
ＯＲ2、またはハロゲンであり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環、置換複素環、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり；破線は、任
意の二重結合の存在を示し；そしてＬは、この化合物構造に対するＡの結合点で
あり、ただし、ＹがＯＨ、Ｃｌ、またはＢｒであり、かつＡが以下：
【００２１】
【化１０】 の場合、ＺはＨではない。
【００２２】 本発明はまた、ヒトまたは他の哺乳動物のような被験体における癌性組織を処
置する方法を提供し、この方法は、この被験体に、上記の式（Ｉ）の化合物また
は以下の式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
【００２３】
【化１１】 ここで： Ｘ4は、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ12であり、ここで、Ｒ 12 は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであ
り； ｍは、１〜７であり； 各Ｘ5は、独立してＮまたはＣ−Ｒ11であり； そして各Ｒ3−Ｒ11は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
ＣＦ3、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルカリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサ
ミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルカルボニル、アシル、またはトリアル
キルアンモニウムであり；そして 破線は、任意の二重結合を示し； ただし、Ｘ4が（ＣＨ2）mの場合、ｍは２〜６であり、そして各Ｘ5は、Ｃ−Ｒ 11 であり、Ｒ3−Ｒ11はアルコキシではなく、そしてＸ4がＮＲ12でありかつ各Ｘ 5 がＮの場合、Ｒ3−Ｒ10は、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール
、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボン酸、またはアルキルカルボ
ニルではない。
【００２４】 本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の全ての立体異性体の配置（エ
ナンチオマーおよびジアステレオマーのような両方の光学異性体、ならびに幾何
（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）異性体を含む）を含む。
【００２５】 本発明の化合物の例としては、以下およびその薬学的に受容可能な塩が挙げら
れるがこれらに限定されない：
【００２６】
【化１２】 さらに、例示的な化合物は、添付の実施例で与えられる。
【００２７】 本発明の化合物は、当該分野で公知の方法に従って（特に、本明細書中の開示
および示される実施例を考慮して）調製され得る。本発明の化合物の合成のため
に使用される出発物質は、市販されているか、または当該分野で公知の方法を用
いて調製され得る。例えば、本発明のうちのいくつかの化合物は、塩基性アルド
ール縮合条件下での、芳香族アルデヒド（例えば、ヒドロキシベンズアルデヒド
またはフルオロ置換されたベンズアルデヒド）と、ケトン（例えば、アセトン、
シクロヘキサノン、シクロペンタノン、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オ
ン、Ｎ−メチル−４−ピペリドン、ピペリジン−４−オンなど）との反応によっ
て調製され得る。同様に、本発明の他の化合物は、アルコキシ置換されたベンズ
アルデヒドまたはアニスアルデヒドとケトンとの反応によって調製され得る。理
解されるように、使用される実際のケトンまたはアルデヒドは、所望の最終化合
物の置換基の型および位置に依存する。本発明の塩は、一般に、溶液中での本発
明の化合物と所望の酸または塩基との反応によって調製され得る。この反応の完
了後、この塩は、この塩が不溶の溶媒の適切な量の添加によって、この溶液から
結晶化され得る。
【００２８】 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、薬学的活性を有し得、そして、新脈管
形成の阻害によって利益を受ける１つ以上の状態に罹っている被験体の処置に有
用であり得る。例えば、本発明の化合物は、癌組織およびそこに関連する腫瘍（
乳癌、結腸癌、前立腺癌および皮膚癌を含む）の処置において用いられ得る。さ
らに、本発明の化合物は、炎症、慢性関節リウマチ、および糖尿病の特定の形態
を媒介するのに有用であり得る。処置され得る被験体としては、動物被験体、代
表的には、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、
サル、類人猿など）、および鳥類被験体（例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、
ガチョウ、ウズラ、キジなど）の両方を含む脊椎動物が挙げられる。例えば、被
験体に対する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の有効量の投与は、癌組織の新
脈管形成の阻害を生じ得ると考えられる。従って、本発明は、腫瘍保有被験体を
処置するための方法を提供し得る。ここでは、本発明の化合物が有効量で、かつ
このような疾患に対抗するのに効果的な様式で、（例えば、腫瘍内の新脈管形成
の阻害によって）このような処置の必要な被験体に投与される。抗新脈管形成効
果は、少なくとも部分的には、腫瘍内のＴＦおよび／またはＶＥＧＦの産生の阻
害から生じると考えられる。さらに、本発明の化合物は、特定のタイプの炎症性
皮膚状態（皮膚炎および軽症の皮膚癌が挙げられるがこれらに限定されない）を
予防するための予防処置として用いられ得ると考えられる。
【００２９】 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、それ自体で、または薬学的に受容可能
な塩の形態で投与され得る。医薬に用いる場合、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化
合物の塩は、薬理学的にそして薬学的に受容可能でなければならないが、薬学的
に受容可能でない塩を都合よく用いて、遊離の活性な化合物またはその薬学的に
受容可能な塩を調製し得、そしてこれらは、本発明の範囲から除外されない。こ
のような薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な塩は、本明細書中に詳
述される標準的方法を用いて、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、有機酸ま
たは無機酸との反応によって調製され得る。有用な塩の例としては、以下の酸か
ら調製される塩が挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−
２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸など。また、薬学的に受容可能な塩
、は、アルカリ金属またはアルカリ土類塩（例えば、カルボキシル酸基のナトリ
ウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。
【００３０】 従って、本発明はまた、獣医学およびヒトの医学用途の両方のための、薬学的
処方物または組成物を提供する。これには、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩を、その１つ以上の薬学的に受容可能なキ
ャリアおよび必要に応じて任意の他の治療成分（例えば、化学療法剤）とともに
含む。このキャリアは、この処方物の他の成分と適合するという意味で薬学的に
受容可能でなければならず、そしてそのレシピエントに有害過ぎてはならない。
【００３１】 この組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、眼科投与、または
非経口投与（腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射を含む）に
適切な組成物を含む。この組成物は、単位投与形態で都合よく存在し得、そして
製薬の当該分野で周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法には、活
性因子と、１つ以上のアクセサリー成分を構成するキャリアとを会合させる工程
を含む。概して、この組成物は、この活性な化合物を液体キャリア、細粒固体キ
ャリアまたはその両方、と均一に、かつ最初に会合させることによって、次いで
、必要であれば、この産物を所望の処方物に形成することによって調製される。
【００３２】 経口投与に適切な本発明の組成物は、別々の単位（例えば、カプセル、カチェ
ット（ｃａｃｈｅｔ）、錠剤、トローチなど）で存在し得、それぞれが粉末また
は顆粒；または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液（例えば、シロップ、エリキ
シル、エマルジョン、ドラフトなど）として事前に決定した量の活性因子を含む
。る。
【００３３】 錠剤は、必要に応じて、１つ以上のアクセサリー（付属）成分と共に、圧縮ま
たは成型によって作成され得る。圧縮錠剤は、適切な機械での圧縮によって、粉
末または顆粒のような自由に動ける形態である活性化合物とともに調製され得る
。活性化合物、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、内部希釈物、界面活性
剤、または分散剤と混合される。適切なキャリアとともに成型された錠剤は、適
切な機械で成型され得る。
【００３４】 シロップは、糖（例えば、スクロース）の濃縮水溶液に対して活性化合物を添
加することにより作成され得る。この溶液にはまた、任意のアクセサリー成分も
添加され得る。このようなアクセサリー成分は、香味料、適切な防腐剤、糖の結
晶化を遅らせる因子、および任意の他の成分の可溶性を増大させる因子（例えば
、多価アルコール（例えば、グリセロールまたはソルビトール））を含み得る。
【００３５】 非経口投与のために適切な処方物は、都合よく、活性化合物の滅菌の水性調製
物を含む。これは、レシピエントの血液と等張であり得る。
【００３６】 経鼻スプレー処方物は、防腐剤および等張剤とともに活性因子の精製した水溶
液を含む。このような処方物は、好ましくは、鼻粘膜に適切なｐＨおよび等張状
態に調節される。
【００３７】 直腸投与のための処方物は、ココアバター、または硬化油脂もしくは硬化油脂
カルボキシル酸のような適切なキャリアを有する座剤として調製され得る。
【００３８】 眼科処方物は、ｐＨおよび等張性因子が好ましくは眼の状態に調節されること
以外は、経鼻スプレーの方法と類似の方法によって調節される。
【００３９】 局所処方物は、局所処方物に用いられる、鉱物油、石油、ポリヒドロキシアル
コールまたは他の塩基のような１つ以上の媒体中に溶解または懸濁された活性化
合物を含む。上記される他のアクセサリー成分の添加が所望され得る。
【００４０】 さらに、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびこれらの塩のリ
ポソーム処方物を提供する。リポソーム懸濁物を処方するための技術は、当該分
野で周知である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびこれらの塩が水性の
可溶性塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、これらは、脂質小胞中に
組み込まれ得る。このような場合、化合物または塩の水溶性に起因して、この化
合物または塩は、親水性中心またはリポソームのコアに内に実質的に運ばれる。
使用される脂質層は、任意の従来の組成物の層であり得、そしてコレステロール
を含んでもよいし、コレステロールを含まなくてもよくいずれかである。目的の
化合物または塩が水に不溶性である場合、従来のリポソーム処方技術を再び使用
して、この塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二分子層内に実質的に
運ばれ得る。いずれかの例において、生成されるリポソームは、標準的な超音波
処理技術およびホモジナイズ技術の使用を介して、大きさが減少され得る。式（
Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物およびこれらの塩を含むリポソーム処方物は、凍
結乾燥されて、水のような薬学的に受容可能なキャリアで再構築されてリポソー
ム懸濁物を再生成し得る凍結乾燥物を生成し得る。
【００４１】 吸入によるエーロゾルとしての投与に適した薬学的処方物がまた、提供される
。これらの処方物は、所望の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはこれら
の塩の、溶液または懸濁物、あるいはこの化合物または塩の多数の固体粒子を含
む。所望の処方物は、小さなチャンバに配置され得るかまたは噴霧され得る。噴
霧は、加圧した空気によってかまたは超音波エネルギーによって達成されて、こ
の化合物または塩を含む多数の液滴または固体粒子を形成し得る。
【００４２】 上記の成分に加えて、本発明の組成物は、希釈材、緩衝液、矯味矯臭薬、結合
材、崩壊剤、表面活性剤、濃化剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などか
らなる群より選択される１つ以上の付属成分をさらに含み得る。
【００４３】 好ましくは、癌治療の目的に対して、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、
ＴＦまたはＶＥＧＦの産生を阻害するのに十分な量で被験体に投与され、それに
よって、新脈管形成を阻害する。しかし、任意の特定の化合物の治療有効量は、
化合物間、患者間でいくらか変化し、そして患者の状態および送達経路に依存す
る。一般的な提案として、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは約１．
０〜約５．０ｍｇ／ｋｇ）の投薬量が、治療有効性を有する。他の薬学的に活性
な薬剤と組合わせて投与される場合、より少ない式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化
合物であっても、治療的に有効であり得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
は、１日に１回または数回投与され得る。処置期間は、２〜３週間の期間に対し
て１日に１回であり得るか、そして数ヶ月の期間または数年の期間に対してされ
続けられ得る。日用量は、個々の投薬量単位もしくは数回のより小さい投薬量単
位の形態で単一用量によって投与され得るか、または特定の間隔での子分けされ
た投薬量の複数投与によって投与され得るかのいずれかである。
【００４４】 以下の実施例に関して、ＲＰＭＩ−７９５１ヒト黒色腫、ＭＤＡ−ＭＢ−２３
１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ
Ｃｅｌｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入され
た。ＨＵＶＥＣは、Ｅｍｏｒｙ大学の皮膚科学学部から得られた。ＳＶ ４０（
ＳＶ４０）ラージＴ抗原および活性化Ｈ−ｒａｓ（ＳＶＲ）で感染されたマウス
内皮細胞は、ＥｍｏｒｙのＪａｃｋ Ａｒｂｉｓｅｒ博士から好意により供与さ
れた。ＲＰＭＩ−７９５１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５
細胞株は、１０％胎仔ウシ血清（ＲＰＭＩ−７９５１、ＭＤＡ−２３１）または
５％ ＦＢＳ（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）を含むＭＥＭ−α培地（ＧＩＢＣＯ−Ｂ
ＲＬ，Ｌｏｎｇ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で３７℃および５％ＣＯ2／９５％大
気で培養された。ＳＶＲ細胞は、１０％ ＦＢＳおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミン
を含むＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｃｅｌｌｇｒｏ）中で培養された。完全
ＨＵＶＥＣ培地は、Ｅｍｏｒｙ大学の皮膚科学学部の細胞培養センターから供与
された。細胞は、記載された実験の全てにおいて、４８ウェルプレート中で培養
された。
【００４５】 ニュートラルレッドアッセイを使用して、本発明の化合物の細胞生存力に対す
る効果を決定した。ニュートラルレッドは、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ（Ｌｏｎｇ Ｉ
ｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入された。細胞は、２０，０００細胞／ウェルの濃度
でプレートに播かれ、そして一晩培養された。次いで、化合物またはビヒクル（
ＤＭＳＯ ０．１％）は添加され、そしてこのプレートは、７２時間インキュベ
ートされた。各ウェルからの上清は、吸引または収集のいずれかをされ、次いで
、１５μｌ／ｍｌの濃度のニュートラルレッド（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、Ｌｏｎｇ
Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含む培地が、各ウェルに添加された。次いで、このプ
レートは、３７℃で３０分間インキュベートされた。次に、細胞は、ＰＢＳで２
回洗浄され、そしてアルコール性ＨＣｌ（０．５Ｎ−ＨＣｌ／３５％ エタノー
ル）が、各ウェルに添加された。次いで、このプレートは、すべての残渣が可溶
化されるまで（ピンク色）、プレート攪拌器上に配置された。次いで、可溶化さ
れた混合物は、９６ウェルプレートに移され、そして吸光度は、マイクロ試験プ
レートリーダー上で５７０ｎＭの波長で読み取られた。
【００４６】 ＶＥＧＦ酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）は、種々のヒト癌細
胞株のＶＥＧＦ産生に対する本発明の化合物の効果を決定するために使用された
。ＶＥＧＦアッセイに関して、細胞は、８０，０００細胞／ウェルの濃度で配置
され、そして一晩培養された。次いで、化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．
１％）が添加され、そしてこのプレートは、７２時間インキュベートされた。次
いで、上清は、各ウェルから収集され、必要とされるまで−８０℃フリーザーで
凍結された。細胞の生存能は、ニュートラルレッドアッセイによって決定された
。ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ ＆ Ｄ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）
は、培養上清中のＶＥＧＦ量を決定するために使用された。このＥＬＩＳＡは、
製造者らの手順に従って実行された。
【００４７】 ＴＦ ＥＬＩＳＡアッセイは、ヒト癌細胞株のＴＦ産生に対する本発明の化合
物の効果を決定するために使用された。ＴＦアッセイに関して、細胞は、８０，
０００細胞／ウェルの濃度で配置され、そして一晩培養された。次いで、化合物
またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％）が添加され、そしてこのプレートは、７
２時間インキュベートされた。細胞は、ＰＢＳ中の１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１
００で処理され、そしてＴＦを可溶化するために４℃で一晩、置かれた。次いで
、上清は、各ウェルから収集され、必要とされるまで凍結された。ＩＭＵＢＩＮ
Ｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆａｃｔｏｒ ＥＬＩＳＡキット（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｉｎｃ，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）は、各サンプル中の
ＴＦ濃度を決定するために使用された。このＥＬＩＳＡは、製造者らの手順に従
って実行された。
【００４８】 （実施例） （実施例１） （ＥＦ１、ＥＦ２、ＥＦ３、ＥＦ４、ＥＦ２５、ＥＦ３１、ＥＦ３４化合物の
調製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：水性ＮａＯＨ
（２０重量％、１５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヒ
ドロキシベンズアルデヒド（５１ｍｍｏｌ）およびケトン（２５ｍｌ）の激しく
攪拌した溶液に滴下した。反応物を室温で４８時間攪拌し、蒸留Ｈ2Ｏ（１００
ｍＬ）を加え、そして紫色の溶液を、そこを通してＣＯ2を穏やかにバブリング
することによって中和した。沈殿する黄色の固体を濾別し、蒸留Ｈ2Ｏで洗浄し
、そして減圧で乾燥した。生成物を再結晶により精製した。上記プロセスにより
得られたそれぞれの化合物についての記載を以下に与える。
【００４９】 （１，５−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オ
ン（ＥＦ１））：黄色固体（６％）、融点２３６℃（アセトン／Ｈ2Ｏ）。
【００５０】
【数１】 （１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オ
ン（ＥＦ２））：黄色固体（７５％）、融点１５５℃（アセトン／Ｈ2Ｏ）。
【００５１】
【数２】 （１，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オ
ン（ＥＦ３））：黄色固体（１５％）、融点１９８〜２００℃（アセトン／Ｈ2
Ｏ）。
【００５２】
【数３】 （２，６−ビス（２−ヒドロキシベンジリデン）シクロヘキサンノン（ＥＦ４
））：黄色固体（７０％、アセトン／Ｈ2Ｏから再結晶）。
【００５３】
【数４】 （３，５−ビス（２−ヒドロキシベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン（ＥＦ２５））：黄色固体（６０％、アセトン／Ｈ2Ｏから再結晶
）。
【００５４】
【数５】 （２，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）シクロペンタノン（ＥＦ３１））
：黄色固体（８１％、アセトンから再結晶）。
【００５５】
【数６】 （３，５−ビス（２−ヒドロキシベンジリデン）１−メチル−４−ピペリドン
（ＥＦ３４））：黄色固体（７５％、メタノール／Ｈ2Ｏから再結晶）。
【００５６】
【数７】 （実施例２） （ＥＦ８、ＥＦ９、ＥＦ１０、ＥＦ２３、ＥＦ２９、ＥＦ３０、ＥＦ３３の調
製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：無水エタノー
ル（１ｍＬ）中のフルオロ置換ベンズアルデヒド（５．００ｍｍｏｌ）の溶液を
、室温で５分間かけて、攪拌しながら、無水エタノール（７ｍＬ）および蒸留Ｈ 2 Ｏ（７ｍＬ）の混合物中のＮａＯＨ（０．７５ｍｍｏｌ）およびケトン（アセ
トン、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペロジン−４
−オン）（２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液はすぐに黄色に変わり、そ
して通常、黄色の沈殿が１０分以内に形成し始める（油状物形態であるＥＦ８を
除く）。反応物を室温で３時間攪拌し、黄色の固体を濾別し、水およびヘキサン
で洗浄し、そして減圧で乾燥した。生成物を分析的に純粋な形態で得、さらなる
精製は、示した場合のみ必要であった。上記プロセスにより得られたそれぞれの
化合物についての記載を以下に与える。
【００５７】 （１，５−ビス（２−フルオロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン
（ＥＦ８））：黄色固体（５０％）。
【００５８】
【数８】 （１，５−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３
−オン（ＥＦ９））：黄色固体（７２％）。
【００５９】
【数９】 （１，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３
−オン（ＥＦ１０））：黄色固体（８６％）。
【００６０】
【数１０】 （１，５−ビス（２，６−ジフルオロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３
−オン（ＥＦ２３））：黄色固体（９１％）。
【００６１】
【数１１】 （３，５−ビス（２−フルオロベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン
−４−オン（ＥＦ２９））：（８４％、熱エタノールから再結晶化）。
【００６２】
【数１２】 （３，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−
ピラン−４−オン（ＥＦ３０））：（８２％、エタノール／Ｈ2Ｏから再結晶化
）。
【００６３】
【数１３】 （３，５−ビス（２−フルオロベンジリデン）ｌ−メチル−４−ピペリドン（
ＥＦ３３））：（８２％、黄色固体）。
【００６４】
【数１４】 （実施例３） （ＥＦ１１、ＥＦ１２、ＥＦ１３、ＥＦ１４、ＥＦ１５の調製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：ビスジメチル
ホスホリルメチルスルフィド、−スルホキシドおよび−スルホンを、文献の手順
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８、８０６５−８０７２；Ｐｈｏｓｐ
ｈｏｒｏｕｓ Ｓｕｌｆｅｒ １９８１、１０、３６９−３７４）に従って得た
。ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のホスホネート（０．６０ｍｍｏｌ）およびアルデヒ
ド（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド
（ＴＥＢＡ、０．０６ｍｍｏｌ）を含む、５０％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）および
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）の不均一な混合物に加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、
生成物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて反応混合物から抽出し、カラムクロマトグラフィー
によって精製した。上記プロセスにより得られたそれぞれの化合物についての記
載を以下に与える。
【００６５】 （３，５−ビス（２−ヒドロキシベンジリデン）−スルホン（ＥＦ１１）：黄
色固体（４５％、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【００６６】
【数１５】 （３，５−ビスベンジリデンスルホン（ＥＦ１２）：白色固体（７８％、２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【００６７】
【数１６】 （Ｅ，Ｅ−３，５−ビスベンジリデンスルホキサイド（ＥＦ１３）：白色固体
（３３％、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）。
【００６８】
【数１７】 （Ｅ，Ｚ−３，５−ビスベンジリデンスルホキサイド（ＥＦ１４）：白色固体
（１５％、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）。
【００６９】
【数１８】 （３，５−ビスベンジリデンスルフィド（ＥＦ１５）：白色固体（２０％、５
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）。Ｅ，ＥおよびＥ，Ｚの混合物（約２．５：１）。
【００７０】
【数１９】 （実施例４） （ＥＦ１６、ＥＦ１７、ＥＦ１８、ＥＦ２７、ＥＦ２８の調製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：ＮａＯＨ（０
．１０ｍｍｏｌ）を、固体として、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメトキシ置換ベ
ンズアルデヒド／アニスアルデヒド（２．５０ｍｍｏｌ）およびケトン（アセト
ン、テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラノン）の攪拌溶液に加えた。黄色溶液が、一時
間以内に形成し始めた。反応物を室温で２０時間攪拌し、生成物を濾別し、冷無
水ＥｔＯＨおよび蒸留Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧で乾燥した。上記プロセスにより得
られたそれぞれの化合物についての記載を以下に与える。
【００７１】 （１，５−ビス（２−メトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン
（ＥＦ１６））：黄色固体（６０％）、融点１２３〜１２４℃（ＥｔＯＨ）。
【００７２】
【数２０】 （１，５−ビス（３−メトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン
（ＥＦ１７））：黄色固体（４０％）、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する
クロマトグラフィー）。
【００７３】
【数２１】 （１，５−ビス（４−メトキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン
（ＥＦ１８））：黄色固体（９３％）、融点１２９〜１３０℃（ＥｔＯＨ）。
【００７４】
【数２２】 （３，５−ビス（４−メトキシベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン
−４−オン（ＥＦ２７））：黄色固体（４０％）。
【００７５】
【数２３】 （３，５−ビス（２−メトキシベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラン
−４−オン（ＥＦ２８））：黄色固体（６７％）。
【００７６】
【数２４】 （実施例５） （ＥＦ１９、ＥＦ２０、ＥＦ３２の調製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：無水ＥｔＯＨ
（２９ｍＬ）中の置換ジエノン（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてＲａ
ｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌを使用して４時間３３ｐｓｉで水素化に供した。ＣＥＬＩ
ＴＥを通して濾過し、減圧で濃縮して、粗生成物を得、これを２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって精製した。上記プロセスにより
得られたそれぞれの化合物についての記載を以下に与える。
【００７７】 （１，５−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−３−オール（ＥＦ
１９））：白色固体（９２％）。
【００７８】
【数２５】 （１，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−３−オール（ＥＦ
２０））：白色固体（８１％）。
【００７９】
【数２６】 （１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ペンタン−３−オール（ＥＦ３２
））：白色固体（４５％）。
【００８０】
【数２７】 （実施例６） （ＥＦ２１、ＥＦ２２の調製） このシリーズの化合物は、全て以下の手順によって合成された：ＰＣＣ（１０
７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のアルコール
（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、一部で加えた。反応物を室温で１
４時間攪拌し（ＴＬＣ−分析、ｓｍ残りなし）、ＣＥＬＩＴＥで濾過し、そして
濃縮した。粗製の生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーによって精製した。上記プロセスにより得られたそれ
ぞれの化合物についての記載を以下に与える。
【００８１】 （１，５−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）−ペンタン−３−オン（ＥＦ
２１））：白色固体（９２％）。
【００８２】
【数２８】 （１，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−ペンタン−３−オン（ＥＦ
２２））：白色固体（８６％）。
【００８３】
【数２９】 （実施例７） （ＥＦ７の調製） ＥＦ７を、３工程の合成で得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ビス（２−
ヒドロキシベンジリデン）アセトン（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に
、イミダゾール（５４５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）
を加えた。明るい黄色の溶液を０℃に冷却し、そしてｔブチルジフェニルクロロ
シラン（１．７５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を、滴下した。３０分間攪拌した後
に、冷却浴を除き、そして反応を室温で、開始物質またはモノ保護化アルコール
がＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ（開始物質）＝０．１７、Ｒｆ
（モノ）＝０．４４、Ｒｆ（ジ）＝０．７８）により検出されなくなるまで、進
行させた。オレンジ色溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３×）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルでのプラグクロマトグラフィー
（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。生成物（１０８％）を黄色
泡状物として得、そしていくらかのｔブチルジフェニルシリルアルコールを得た
。これをさらなる精製なしで使用した。
【００８４】
【数３０】 ジシリル保護化ケトン（１．７４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解さ
せ、そして−７８℃に冷却し、ＣＨ3Ｌｉ（１．９０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、
１．４Ｍ／エーテル）を滴下した。１０分間攪拌した後、最初の明るい溶液は、
完全に透明になり、これを、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、層を分離し、そして
水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。６０％、白色泡状物。
【００８５】
【数３１】 ＥＦ７：アルコールの脱保護を、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオ
リド（２．２当量）で行った。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、白色固体として得た（４８％）。
【００８６】
【数３２】 （実施例８） （ＥＦ５の調製） １，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−オール（Ｅ
Ｆ５）：ＴＨＦ／メタノール（１０／１）（２．５ｍＬ）中の１，５−ビス（２
−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン（ＥＦ１）（１０９
ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ
）を、０℃で一度に添加した。この温度で３０分間撹拌した後、この反応を蒸留
水および冷却ブラインでクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてこ
の濃赤色の溶液にＣＯ2をバブリングすることによって中和（淡黄色に変化）し
た。水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー
（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製した。生成物を白色固体として得
た（６６％）。
【００８７】
【数３３】 （実施例９） （ＥＦ６の調製） Ｎ−（メトキシ）−１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４
−ジエン−３−イミン（ＥＦ６）：メタノール／ＣＨＣｌ3（２／３）（５ｍＬ
）中の１，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−
オン（ＥＦ１）の溶液に、メトキシルアミンヒドロクロリド（Ｈ2Ｏ中３０〜３
５重量％、０．３０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応を室
温で２４時間進行させ、次いで、追加のメトキシルアミンヒドロクロリド（０．
１５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２４時間撹
拌した。完了後（ＴＬＣ）、この溶媒をエバポレートし、残渣をメタノールに溶
解し、シリカゲルと共に撹拌し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって、濃縮後に精製した。生成物を淡
黄色の泡状物として得た（８６％）。
【００８８】
【数３４】 （実施例１０） （ＭＤ２７９ＵおよびＭＤ２７９Ｌの調製） 無水ＥｔＯＨおよびＴＨＦ（５／１）の混合物中の１，５−ビス（３，４−ジ
メトキシフェニル）ペンタ−１，３−ジエン−３−オンの溶液を、触媒としてＲ
ａｎｅｙニッケルを使用して、５０ｐｓｉで８時間水素化した。ＣＥＬＩＴＥを
通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマト
グラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製した。
【００８９】 １，５−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−３−オン（ＭＤ２７９
Ｕ）：３７％、白色固体。
【００９０】
【数３５】 １，５−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−３−オール（ＭＤ２７
９Ｌ）：５１％、白色固体。
【００９１】
【数３６】 （実施例１１） （３，５−ビス−（α，α，α−トリフルオロ−２−トルイルベンジリデン）
−ピペリジン−４−オン酢酸塩）
【００９２】
【化１３】 氷酢酸（６０．０ｍＬ）中の１．７６ｇ（１１．４９ｍｍｏｌ）の４−ピペリ
ドン水和物のＨＣｌ塩の懸濁液を、乾燥ＨＣｌガスで飽和し、そして得られた溶
液に、５．０ｇ（２８．７２ｍｍｏｌ）のα，α，α−トリフルオロ−２−トル
アルデヒドを添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで、５０．０
ｍＬのトルエンで希釈し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を５０．０ｍ
Ｌのトルエンで２回以上希釈し、そして減圧下でエバポレートした。ゴム状の残
渣を、５．０ｍＬの酢酸エチルを含む５０ｍＬのトルエンに懸濁し、還流温度ま
でわずかに加熱し、そして室温まで冷却した。形成した固体を、吸引濾過によっ
て回収し、高真空下で乾燥して、３．６３ｇ（６７％）の明るい黄色の固体を得
た。
【００９３】 （実施例１２） （３，５−ビス−（ピリジニリデン）−ピペリジン−４−オン）
【００９４】
【化１４】 ＮａＯＨ（２２．８２ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液（９１ｍＬ）中の、１．０
０ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）の４−ピペリドン水和物のＨＣｌ塩、および１．４０
ｇ（１３．０５ｍｍｏｌ）の２−ピリジンカルボアルデヒドの溶液に、セチルト
リメチルアンモニウムクロリドの２５％ｗ／ｗ溶液（０．６５ｍｍｏｌ）を０．
８６ｍＬ添加した。この混合物を室温で３時間激しく撹拌し、１００ｍｌのブラ
インで希釈し、そして５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、１．
２５ｇ（６９％）の赤黄色の固体を得た。
【００９５】 （実施例１３） （３，５−ビス−（２−フルオロ−３−α，α，α−トリフルオロメチルベン
ジリデン）−ピペリジン−４−オン）
【００９６】
【化１５】 ＮａＯＨ（９．１１ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ水溶液（３６ｍＬ）中の４００ｍ
ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の４−ピペリドン水和物のＨＣｌ塩、および１．００ｇ
（５．２１ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−３−α，α，α−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドの溶液に、セチルトリメチルアンモニウムクロリドの２５％ｗ／
ｗ溶液（０．２６ｍｍｏｌ）を０．３５ｍＬ添加した。この混合物を室温で４８
時間激しく撹拌し、１００ｍｌのブラインで希釈し、そして５０ｍＬの塩化メチ
レンで２回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１
．０２ｇ（８６％）の黄色の泡状物を得た。
【００９７】 （実施例１４）
【００９８】
【化１６】 （３，５−ビス−（２−クロロベンジリデン）−ピペリジン−４−オン） ＮａＯＨ（２２．８２ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ水溶液（９６ｍＬ）中の１．０
ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）の４−ピペリドン水和物のＨＣｌ塩、および１．８８ｇ
（１３．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロベンズアルデヒドの溶液に、セチルトリメ
チルアンモニウムクロリドの２５％ｗ／ｗ溶液（０．６５ｍｍｏｌ）を０．９０
ｍＬ添加した。この混合物を室温で４８時間激しく撹拌し、１００ｍｌのブライ
ンで希釈し、そして３５ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、
０．９２ｇ（４１％）の淡黄色の粉末を得た。
【００９９】 （実施例１５）
【０１００】
【化１７】 ３，５−ビス−（２−α，α，α，−トリフルオロメチルベンジリジエン）−
１−メチルピペリジン−４−オン １．０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−オンおよび３．
０８ｇ（１３．３７ｍｍｏｌ）のα，α，α，−トリフルオロ−２−トルアルデ
ヒドのＮａＯＨ（２２．０９ｍｍｏｌ）水溶液（８８ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩
化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液（１．１６ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）
、２５％ ｗ／ｗ）を添加した。この混合物を、室温で３時間激しく攪拌させ、
１００ｍＬのブラインで希釈し、そして３部の５０ｍＬの塩化メチレンで抽出し
た。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、３．６５ｇ（９
５％）の淡黄色の粉末を得た。
【０１０１】 （実施例１６） （３，５−ビス−（２−ピリリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オ
ン）
【０１０２】
【化１８】 １．０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−オンおよび１．
８９ｇ（１６．７０ｍｍｏｌ）の２−ピリジンカルボキシアルデヒドのＮａＯＨ
（２２．０９ｍｍｏｌ）水溶液（８８ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメ
チルアンモニウムの水溶液（１．１６ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／
ｗ）を添加した。この混合物を、室温で３時間激しく攪拌させ、１００ｍＬのブ
ラインで希釈し、そして３部の５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無
水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、２．５０ｇ（９７％）の淡黄色
の粉末を得た。
【０１０３】 （実施例１７） （３，５−ビス−（４−ピリリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オ
ン）
【０１０４】
【化１９】 １．０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−オンおよび１．
８９ｇ（１６．７０ｍｍｏｌ）の４−ピリジンカルボキシアルデヒドのＮａＯＨ
（２２．０９ｍｍｏｌ）水溶液（８８ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメ
チルアンモニウムの水溶液（１．１６ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／
ｗ）を添加した。この混合物を、室温で３時間激しく攪拌させ、１００ｍＬのブ
ラインで希釈し、そして２部の６０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無
水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、２．１５ｇ（８４％）の淡橙色
の粉末を得た。
【０１０５】 （実施例１８） （３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルピペリジ
ン−４−オン）
【０１０６】
【化２０】 １．０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−オンおよび２．
５７ｇ（１８．０９ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロベンズアルデヒドのＮａＯ
Ｈ（２２．５９ｍｍｏｌ）水溶液（９０ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリ
メチルアンモニウムの水溶液（１．１６ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ
／ｗ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間激しく攪拌させ、１００ｍＬ
のブラインで希釈し、そして３部の４０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相
を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、１００ｍｌの沸
騰酢酸エチル中でスラリー化し、そして不溶物を迅速な吸引濾過によって除去し
た。この濾液を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルから再結晶し、３．０１ｇ（
９４％）の明黄色の固体を得た。
【０１０７】 （実施例１９） （３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン
）
【０１０８】
【化２１】 ０．５０ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のトロピノンおよび１．０５ｇ（７．３９ｍ
ｍｏｌ）の２，６−ジフルオロベンズアルデヒドのＮａＯＨ（９．０４ｍｍｏｌ
）水溶液（３６ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメチルアンモニウムの水
溶液（０．７１ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／ｗ）を添加した。この
混合物を、室温で４時間激しく攪拌させ、１００ｍＬのブラインで希釈し、そし
て２部の２５ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶し、８４０ｍｇ（６
０％）の明黄色の固体を得た。
【０１０９】 （実施例２０） （３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン）
【０１１０】
【化２２】 ０．５０ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）のトロピノンおよび０．９１４ｇ（７．３６
ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデヒドのＮａＯＨ（９．０４ｍｍｏｌ）水
溶液（３６ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液
（０．４７ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／ｗ）を添加した。この混合
物を、室温で１２時間激しく攪拌させ、１００ｍＬのブラインで希釈し、そして
２部の５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶することで得られた。
【０１１１】 （実施例２１） （３，５−ビス−（２−ピリジニリデン）−トロピン−４−オン）
【０１１２】
【化２３】 ０．７５ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）のトロピノンおよび１．１８ｇ（７．３９ｍ
ｍｏｌ）の２−ピリジンカルボキシアルデヒドのＮａＯＨ（１３．４７ｍｍｏｌ
）水溶液（５４ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメチルアンモニウムの水
溶液（０．７１ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／ｗ）を添加した。この
混合物を、室温で４８時間激しく攪拌させ、１５０ｍＬのブラインで希釈し、そ
して３部の５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶し、１８０ｍｇ（
１１％）の黄褐色の粉末を得た。
【０１１３】 （実施例２２） （１，５−ビス−（２，３−ジメトキシフェニル）−ペンタ−１，４−ジエン
−３−オン）
【０１１４】
【化２４】 ０．５ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）のアセトンおよび２．８６ｇ（１７．２２ｍｍ
ｏｌ）の２，３−ジメトキシベンズアルデヒドのＮａＯＨ（２１．５９ｍｍｏｌ
）水溶液（８６ｍＬ、０．２５Ｍ）に、塩化セチルトリメチルアンモニウムの水
溶液（２．８３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、２５％ ｗ／ｗ）を添加した。この
混合物を、室温で７２時間激しく攪拌させ、１００ｍＬのブラインで希釈し、そ
して３部の５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶し、１．９９ｇ（
６５％）の明黄色の固体を得た。
【０１１５】 （実施例２３） （１，５−ビス−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−ペンタ−１，４−
ジエン−３−オン）
【０１１６】
【化２５】 ３５ｍＬのＮａＯＨの０．２５Ｍ水溶液（８．７９ｍｍｏｌ）中の０．１９ｇ
（３．２７ｍｍｏｌ）のアセトンおよび１．００ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）の２，
３−メチレンジオキシベンズアルデヒドの溶液に、０．６５ｍＬ（０．４９ｍｍ
ｏｌ）の２５ｗ／ｗ％の塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液を加えた。
この混合物を２時間室温で、激しく攪拌し、この時点で、これを１５ｍＬの９５
％エタノールで希釈し、攪拌をさらに２時間継続した。この溶液を塩化ナトリウ
ムで飽和し、２回分の３５ｍＬの塩化メチレンで抽出した。この有機相を無水Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルから再結晶し、
１．０３ｇ（９８％）の黄色固体を得た。
【０１１７】 （実施例２４） （１，５−ビス−（４−ジメチルアミノフェニル）−ペンタ−１，４−ジエン
−３−オン）
【０１１８】
【化２６】 １７２ｍＬのＮａＯＨの０．２５Ｍ水溶液（４３．０５ｍｍｏｌ）中の１．０
ｇ（１７．２２ｍｍｏｌ）のアセトンおよび５．２６ｇ（３５．３０ｍｍｏｌ）
の４−ジメチルアミノベンズアルデヒドの溶液に、２．２６ｍＬ（１．７２ｍｍ
ｏｌ）の２５ｗ／ｗ％の塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液を加えた。
この混合物を７２時間室温で、激しく攪拌し、１００ｍｌのブラインで希釈し、
２回分の７５ｍＬの塩化メチレンで抽出した。この有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルから再結晶し、１．２１ｇ（
２２％）の暗赤色粉末を得た。
【０１１９】 （実施例２５） （１，５−ビス−（２，６−ジメトキシフェニル）−ペンタ−１，４−ジエン
−３−オン）
【０１２０】
【化２７】 ４３ｍＬのＮａＯＨの０．２５Ｍ水溶液（１０．８０ｍｍｏｌ）中の０．２５
ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）のアセトンおよび１．４７ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）の２
，６−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液に、０．５７ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ
）の２５ｗ／ｗ％の塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液を加えた。この
混合物を７２時間室温で、激しく攪拌し、１００ｍｌのブラインで希釈し、２回
分の７５ｍＬの塩化メチレンで抽出した。この有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し
、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルから再結晶し、１．１０ｇ（７２
％）の黄色粉末を得た。
【０１２１】 （実施例２６） （１，５−ビス−（２，３−ジフルオロフェニル）−ペンタ−１，４−ジエン
−３−オン）
【０１２２】
【化２８】 ８６ｍＬのＮａＯＨの０．２５Ｍ水溶液（２１．５２ｍｍｏｌ）中の０．５ｇ
（８．６１ｍｍｏｌ）のアセトンおよび２．５１ｇ（１７．６５ｍｍｏｌ）の２
，３−ジフルオロベンズアルデヒドの溶液に、１．１３ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ
）の２５ｗ／ｗ％の塩化セチルトリメチルアンモニウムの水溶液を加えた。この
混合物を４８時間室温で、激しく攪拌し、この時点で１００ｍｌのブラインで希
釈し、２回分の７５ｍＬの塩化メチレンで抽出した。この有機相を無水ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルから再結晶し、１１０
ｍｇ（４％）の黄色粉末を得た。
【０１２３】 （実施例２７） （（Ｅ）−３−（２−フルオロベンジリデニル）インドリン−２−オン）
【０１２４】
【化２９】 ３０ｍＬの無水エタノール中の２．０ｇ（１５．０２ｍｍｏｌ）の２−オキシ
インドールおよび２．０５ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンズアル
デヒドを含む溶液に、１９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）ピペリジンを加え、この
混合物を１２時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、形成された固体を
吸引濾過によって回収し、２回分の２５ｍＬの冷却無水エタノールで洗浄した。
回収した物質を高真空下で１２時間乾燥し、３．２２ｇ（９０％）の輝黄色粉末
を得た。
【０１２５】 （実施例２８） （（Ｅ）−３−（２−ピリジニリデニル）インドリン−２−オン）
【０１２６】
【化３０】 ３０ｍＬの無水エタノール中の２．０ｇ（１５．０２ｍｍｏｌ）の２−オキシ
インドールおよび１．７７ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）の２−ピリジンカルボキサ
アルデヒドを含む溶液に、１９２ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）ピペリジンを加え、
この混合物を１２時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、形成された固
体を吸引濾過によって回収し、２回分の２５ｍＬの冷却無水エタノールで洗浄し
た。回収した物質を高真空下で１２時間乾燥し、２．８２ｇ（８４％）の薄赤色
粉末を得た。
【０１２７】 （実施例２９） （（Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロベンジリデニル）インドリン−２−オン
）
【０１２８】
【化３１】 ３０ｍＬの無水エタノール中の２．０ｇ（１５．０２ｍｍｏｌ）の２−オキシ
インドールおよび２．２０ｇ（１６．５２ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロベン
ズアルデヒドを含む溶液に、１９２ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）ピペリジンを加え
、この混合物を１２時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、形成された
固体を吸引濾過によって回収し、２回分の２５ｍＬの冷却無水エタノールで洗浄
した。回収した物質を高真空下で１２時間乾燥した。
【０１２９】 （実施例３０） （１，３−ビス−（２−フルオロベンジリデン）インダン−２−オン）
【０１３０】
【化３２】 ３．０ｍＬの無水エタノール中の１．８８ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）の２−フ
ルオロベンズアルデヒドの溶液を、無水エタノールと水との４０ｍＬの１：１混
合物中の１．００ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）の２−インダノンおよび９０ｍｇ（２
．２７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを含む溶液に５分間にわたって加えた。この混合物
を１２時間攪拌し、形成された固体を吸引濾過によって回収し、冷エタノールで
洗浄し、高真空下で乾燥した。
【０１３１】 （実施例３１） （３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−ピペリジン−４−オン−ア
アセテート ＥＦ２４） ４−ピペリドン塩酸塩一水和物（３０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を氷酢酸（
８ｍＬ）中に懸濁し、室温で、ＨＣｌガスで飽和した。得られた透明な溶液に、
２−フルオロベンズアルデヒド（０．５９ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、こ
の反応溶液を室温で４８時間放置した。形成する黄色結晶を濾過し、無水ＥｔＯ
Ｈで洗浄し、減圧下で乾燥した。さらなる精製は、必要でなかった。
【０１３２】
【数３７】 （実施例３２） （細胞生存能力およびＶＥＧＦ／ＴＦ阻害分析） 上記のように、ニュートラルレッド取り込み、ＶＥＧＦ産生およびＴＦ産生に
対する本発明の化合物の効果を、種々のヒト癌細胞株について測定した。このデ
ータのいくつかもまた、図１〜５に要約する。図において、化合物ＥＦ４、ＭＤ
６およびＭＤ１０に適用されるように、用語「公知の」は、列挙された化合物が
、文献に見られるが、これらの化合物が抗脈管形成特性または癌処置としての有
用性を示すというどんな示唆もないことに留意すること。以下の表１は、クルク
ミンならびにＲＰＭＩ−７９５１細胞についてのその他の公知の化学療法剤およ
び抗脈管形成因子の結果と比較した、本発明の選択されたクルクミンアナログに
ついての結果を列挙する。
【０１３３】 （表１） ニュートラルレッドアッセイ、ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡaアッセイおよびＴＦ Ｅ
ＬＩＳＡdアッセイにより測定した場合の、ヒト黒色腫細胞株ＲＰＭＩ−７９５
１における選択された新規なクルクミンアナログの特徴；黒色腫薬剤および抗脈
管形成剤との比較
【０１３４】
【表１】 a脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）対ＤＭＳＯコントロールおよびクルクミンの抑
制の程度の測定。b コントロールの％。c ｐｇ／ｍｌ／ウェルの濃度単位。d 組織因子（ＴＦ）対ＤＭＳＯコントロールおよびクルクミンの、抑制の程度の
測定。
【０１３５】 表および添付の図面に示されるように、アナログの２つのシリーズが発見され
た。シリーズＩのアナログは、いくつかの癌細胞株について、ＶＥＧＦ産生を阻
害し、そして同時に細胞成長を阻害することが明らかになった。この群の中のい
くつかの化合物はまた、ヒト乳癌細胞株の成長を防止する際に、ＴＡＸＯＬより
有効であり、そして正常ヒトＶＥＣおよび形質転換されたマウスＶＥＣの増殖を
阻害する際にクルクミンおよびＣＩＳＰＬＡＴＩＮよりも強力であった。
【０１３６】 シリーズＩＩのアナログ（ＥＦ１５、ＥＦ１９−２２、ＭＤ２７９ＬおよびＭ
Ｄ２７９Ｕを含む）は、細胞死を引き起こすことなくＶＥＧＦ産生を選択的に遮
断した。これらの化合物はまた、正常ＶＥＣまたは悪性ＶＥＣに対して細胞傷害
性ではなかった。
【０１３７】 これらの結果は、本発明のアナログが、腫瘍増殖および脈管内皮細胞増殖を直
接阻害し得、かつ腫瘍誘発脈管形成に必要なＶＥＧＦの産生を遮断し得ることを
示す。従って、これらの結果は、新規なシリーズＩのアナログが潜在的な抗癌剤
／抗脈管形成剤であり、一方、シリーズＩＩの化合物が、正常ＶＥＣに対してほ
とんど毒性を有さない有望な抗脈管形成薬であることを示唆する。
【０１３８】 （実施例３３） （表２） ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡアッセイにより測定された、ヒト黒色腫細胞株ＲＰＭＩ−
７９５１による脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）産生
【０１３９】
【表２】 値は、２回のアッセイの平均である。* ＤＭＳＯ（０．１％）：ＶＥＧＦ １０４５ｐｇ／ｍｌ＝１００％** ダカルバジン（Ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）：ヒト黒色腫の処置に現在使用され
る化学療法剤。*** サリドマイド：現在臨床試験中の抗脈管形成薬。 ｎ．ｄ．：行われていない。
【０１４０】 （実施例３４） （表３） それぞれＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡおよびＴＦ ＥＬＩＳＡにより測定したヒト前立
腺癌細胞株ＤＵ−１４５およびＰＣ−３による、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）
および組織因子（ＴＦ）の産生 全ての化合物を、２０μＭおよびＤＭＳＯ（溶媒コントロール）（最終濃度で０
．１％）で使用する。
【０１４１】
【表３】 値は、３回のアッセイの平均および標準偏差（Ｓ．Ｄ．）である。ｎ．ｄ．：行
われていない 示されるように、ＤＵ−１４５は、ＰＣ−３細胞よりも２０倍高いレベルのＶＥ
ＧＦ産生を有する。このレベルは、他には細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞
１種のみで見られる。ＶＥＧＦ産生およびＴＦ産生が多くなるほど、同じパーセ
ントを阻害するために必要とされる化合物の濃度が高くなる（例えば、ＤＵ−１
４５細胞およびＰＣ−３細胞に対するＥ−２の効果）。 両方の細胞株とも、塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）を全く産生しない。
【０１４２】 （実施例３５） （表４） ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたヒト前立腺癌細胞株ＤＵ−１４
５およびＰＣ−３による脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）産生 全ての化合物を２０μＭおよびＤＭＳＯ（溶媒コントロール）（最終濃度で０
．１％）にて使用する。
【０１４３】
【表４】 示されるように、ＤＵ−１４５は、ＰＣ−３細胞よりも２０倍高いレベルのＶＥ
ＧＦ産生を有する。このレベルは、他には細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞
１種のみで見られる。ＶＥＧＦ産生が多くなるほど、同じパーセントを阻害する
ために必要とされる化合物の濃度が高くなる（例えば、ＤＵ−１４５細胞および
ＰＣ−３細胞に対するＥ−２の効果）。両方の細胞株とも、塩基性ＦＧＦを全く
産生しない。 値は、３回のアッセイの平均および標準偏差である。
【０１４４】 （実施例３６） （表５） ＴＦ ＥＬＩＳＡアッセイにより測定された、ヒト黒色腫細胞株ＲＰＭＩ−７９
５１による組織因子（ＴＦ）産生
【０１４５】
【表５】 ｎ．ｄ．：行われていない。値は、二回のアッセイの平均である。
【０１４６】 （実施例３７） （表６） ＴＦ ＥＬＩＳＡアッセイにより測定されたヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２
３１による組織因子（ＴＦ）産生
【０１４７】
【表６】 ｎ．ｄ．：行われていない。値は、二回のアッセイの平均である。
【０１４８】 （実施例３８） 本発明の多くの化合物を、ＮＣＩ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｓｃｒｅｅｎを用
いて、活性についてスクリーニングした。その結果を、以下の表７〜９に示す。
６０のヒト腫瘍細胞株を５濃度（０．０１μＭ〜１００μＭ）の最小限度で化合
物の１０倍希釈物と４８時間処理した。スルホローダミン（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄ
ａｍｉｎｅ）Ｂ（ＳＲＢ）アッセイを用いて、細胞生存度または増殖を算出した
。ＧＩ５０は、薬物が腫瘍細胞増殖を５０％阻害する濃度を言う。ＬＣ５０は、
５０％の腫瘍細胞死を引き起こす薬物の濃度を言う。ＥＦ２４およびＥＦ２５は
、３つの別の実験の平均を示す。 （表７） （ＮＣＩ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｓｃｒｅｅｎにおける化合物の培地増殖阻害
濃度（ＧＩ５０、μＭ））
【０１４９】
【表７】 示されるように、ＥＦ４、ＥＦ２４およびＥＦ２５は、いくつかの細胞型につ
いて、化学療法剤ＣＩＳＰＬＡＴＩＮより低いＧＩ５０を示した。 （表８） （ＮＣＩ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｓｃｒｅｅｎにおける化合物の培地致死濃度
（ＬＣ５０、μＭ））
【０１５０】
【表８】 ＥＦ４、ＥＦ９、ＥＦ２４およびＥＦ２５は、いくつかの細胞型について化学
療法剤ＣＩＳＰＬＡＴＩＮより低いＬＣ５０を示した。
【０１５１】 ヒト腫瘍細胞株および内皮細胞株を、０．１μＭ〜４０μＭの間の４濃度の最
小限度で化合物で７２時間処理した。ニュートラルレッド（Ｎｕｅｔｒａｌ Ｒ
ｅｄ）アッセイを用いて、細胞の生存度を算出した。表９の数値は、少なくとも
３つの別の実験の代表である。 （表９） （Ｅｍｏｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ Ｓｃｒｅｅｎにおける化合物
の培地増殖阻害濃度（ＧＩ５０、μＭ））
【０１５２】
【表９】 本発明の多くの改変および他の実施形態が、前述の説明および関連する図面に
おいて示される教示の利益を有して、本発明が関係する分野の当業者の心に浮か
ぶ。従って、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されず、そして改変お
よび他の実施形態が添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図さ
れることが理解されるべきである。特定の用語が、本明細書中で用いられるが、
これらは、一般的かつ説明的な意味のみで使用され、そして限定の目的のためで
はない。
【図面の簡単な説明】
このように一般的な用語で本発明を記載してきたが、ここで、添付の図面につ
いての参照を与える。
【図１】 図１Ａおよび１Ｂは、２つの濃度の本発明の化合物での処置後の、ヒト黒色腫
細胞の細胞生存度とＶＥＧＦ産生との間の関係をグラフで示す。
【図２】 図２Ａおよび２Ｂは、ヒト黒色腫の細胞生存度に対する、公知の化合物および
本発明の化合物の効果をグラフで示す。
【図３】 図３Ａおよび３Ｂは、ヒト乳癌の細胞生存度に対する、公知の化合物および本
発明の化合物の効果をグラフで示す。
【図４】 図４Ａおよび４Ｂは、形質転換されたマウス内皮細胞生存度に対する、公知の
化合物および本発明の化合物の効果をグラフで示す。
【図５】 図５Ａおよび５Ｂは、ヒト内皮細胞生存度に対する、公知の化合物および本発
明の化合物の効果をグラフで示す。
【手続補正書】 【提出日】平成１４年１０月１０日（２００２．１０．１０） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正の内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって
：【化１】 ここで、 Ｘ１は、Ｃ−ＹまたはＮであり； Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリ
ール、置換アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、ニトロ、シアノ、ア
ジド、アルキルカルボニル、アシル、およびトリアルキルアンモニウムからなる
群より選択され； Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２またはＮであり； Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６またはＮであり； Ｒ１〜Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル
、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、置換アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、ニトロ、シ
アノ、アジド、アルキルカルボニル、アシル、およびトリアルキルアンモニウム
からなる群より選択され； Ａは、以下からなる群より選択され： 【化２】 ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲであり；Ｑは、ＮＲであり；
そして各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環
、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され； 破線は、任意の二重結合の存在を示し；そして Ｌは、該化合物の構造に対するＡの結合点であり； ただし、１）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれもＮではなく、Ａが以下： 【化３】 であり、ＸがＯまたはＳであり、そしてＹが水素である場合、Ｒ２ およびＲ６は
ヒドロキシルではなく；そして ２）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれもＮではなく、Ａが以下： 【化４】 であり、ＸがＮＲであり、Ｙが水素、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、またはアル
コキシである場合、Ｒは水素ではない、化合物。 【請求項２】 Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。 【請求項３】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化５】 であり、そしてＸが上記で定義される通りである、請求項２に記載の化合物。 【請求項４】 ＸがＮＲであり、ここでＲが上記で定義される通りである、
請求項３に記載の化合物。 【請求項５】 Ｒが水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルで
ある、請求項４に記載の化合物。 【請求項６】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ ３で
ある、請求項３に記載の化合物。 【請求項７】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化６】 であり、そしてＸが上記で定義される通りである、請求項１に記載の化合物。 【請求項８】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ ３で
ある、請求項７に記載の化合物。 【請求項９】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化７】 であり、そしてＸがＮＲであり、そしてＲが上記で定義される通りである、請求
項１に記載の化合物。 【請求項１０】 Ｒが水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル
である、請求項９に記載の化合物。 【請求項１１】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項９に記載の化合物。 【請求項１２】 Ｘ２およびＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。 【請求項１３】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項１に記載の化合物。 【請求項１４】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化３３】 であり、そしてＸがＳである、請求項１に記載の化合物。 【請求項１５】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項１４に記載の化合物。 【請求項１６】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化３４】 であり、そしてＸがＯである、請求項１に記載の化合物。 【請求項１７】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項１６に記載の化合物。 【請求項１８】 以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物
： ３，５−ビス−（２−ヒドロキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピ
ラン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチル−４−ピペリド
ン、 ３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ
−ピラン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−１−メチル−４−ピペリドン
、 ３，５−ビス−（４−メトキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−メトキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（ベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−４−
オン、 ３，５−ビス−（α，α，α−トリフルオロ−２−トルイルベンジリデン）−
ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（ピリジニリデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−フルオロ−３−α，α，α−トリフルオロメチルベンジ
リデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−α，α，α−トリフルオロメチルベンジリデン）−１−
メチルピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−ピリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オン、
３，５−ビス−（４−ピリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オン、
３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルピペリジン
−４−オン、 ３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン、
３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン、および
その薬学的に受容可能な塩。 【請求項１９】 以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、なら
びに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的処方物であって： 【化３５】 ここで、 Ｘ１は、Ｃ−ＹまたはＮであり； Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリ
ール、置換アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、ニトロ、シアノ、ア
ジド、アルキルカルボニル、アシル、およびトリアルキルアンモニウムからなる
群より選択され； Ｘ２は、Ｃ−Ｒ２またはＮであり； Ｘ３は、Ｃ−Ｒ６またはＮであり； Ｒ１〜Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＦ３、アルキル
、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、置換アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、ニトロ、シ
アノ、アジド、アルキルカルボニル、アシル、およびトリアルキルアンモニウム
からなる群より選択され； Ａは、以下からなる群より選択され： 【化３６】 ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲであり；Ｑは、ＮＲであり；
そして各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環
、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され； 破線は、任意の二重結合の存在を示し；そして Ｌは、該化合物の構造に対するＡの結合点である、薬学的処方物。 【請求項２０】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項１９に記載の薬学的処方物。 【請求項２１】 Ｘ１がＮである、請求項１９に記載の薬学的処方物。 【請求項２２】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化３７】 であり、そしてＸが上記で定義される通りである、請求項２１に記載の薬学的処
方物。 【請求項２３】 ＸがＮＲであり、ここでＲが上記で定義される通りである
、請求項２２に記載の薬学的処方物。 【請求項２４】 Ｒが水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル
である、請求項２３に記載の薬学的処方物。 【請求項２５】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項２２に記載の薬学的処方物。 【請求項２６】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化３８】 であり、そしてＸがＳである、請求項１９に記載の薬学的処方物。 【請求項２７】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項２６に記載の薬学的処方物。 【請求項２８】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化３９】 であり、そしてＸがＮＲであり、そしてＲが上記で定義される通りである、請求
項１９に記載の薬学的処方物。 【請求項２９】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項２８に記載の薬学的処方物。 【請求項３０】 前記任意の二重結合が存在し、Ａが以下： 【化４０】 であり、そしてＸがＯである、請求項１９に記載の薬学的処方物。 【請求項３１】 Ｙがヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、またはＣＦ３
である、請求項３０に記載の薬学的処方物。 【請求項３２】 前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項１９
に記載の薬学的処方物： ３，５−ビス−（２−ヒドロキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピ
ラン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチル−４−ピペリド
ン、 ３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ
−ピラン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−１−メチル−４−ピペリドン
、 ３，５−ビス−（４−メトキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−メトキシベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
ン−４−オン、 ３，５−ビス−（ベンジリデン）−テトラヒドロ−４−Ｈ−チオピラン−４−
オン、 ３，５−ビス−（α，α，α−トリフルオロ−２−トルイルベンジリデン）−
ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（ピリジニリデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２，４−ジフルオロベンジリデン）−ピペリジン−４−オン
、 ３，５−ビス−（ベンジリデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−フルオロ−３−α，α，α−トリフルオロメチルベンジ
リデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−クロロベンジリデン）−ピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−α，α，α−トリフルオロメチルベンジリデン）−１−
メチルピペリジン−４−オン、 ３，５−ビス−（２−ピリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オン、
３，５−ビス−（４−ピリジニリデン）−１−メチルピペリジン−４−オン、
３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−１−メチルピペリジン
−４−オン、 ３，５−ビス−（２，６−ジフルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン、
３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−トロピン−４−オン、および
その薬学的に受容可能な塩。 【請求項３３】 被験体中の癌性組織を処置する方法において使用するため
の、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の薬学的処方物であって、該方法が
、有効量の前記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工
程を包含する、薬学的処方物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/15 Ａ６１Ｋ 31/15 ４Ｃ０８６ 31/351 31/351 ４Ｃ２０４ 31/352 31/352 ４Ｃ２０６ 31/36 31/36 ４Ｈ００６ 31/404 31/404 31/4439 31/4439 31/45 31/45 31/4545 31/4545 31/46 31/46 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 33/48 Ｃ０７Ｃ 33/48 43/23 43/23 Ｃ 49/235 49/235 49/248 49/248 49/255 49/255 Ａ 49/697 49/697 225/22 225/22 251/40 251/40 317/10 317/10 317/18 317/18 321/20 321/20 Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 213/68 213/68 309/20 309/20 309/22 309/22 309/38 309/38 311/58 311/58 317/54 317/54 401/06 401/06 401/14 401/14 451/06 451/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ ｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ， 2009 Ｒｉｄｇ ｅｗｏｏｄ Ｄｒｉｖｅ， Ａｔｌａｎｔ ａ， Ｇｅｏｒｇｉａ 30322， Ｕｎｉ ｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉ ｃａ (72)発明者 スナイダー， ジェイムズ ピー． アメリカ合衆国 ジョージア 30306， アトランタ， ローズデイル ドライブ 1086 (72)発明者 デイビス， マシュー シー． アメリカ合衆国 ジョージア 30033， ディカター， チャーチ ストリート 1638， アパートメント 120 (72)発明者 アダムス， ブライアン アメリカ合衆国 ジョージア 30033， ディカター， マッククレレン ウェイ 1315 (72)発明者 ショージ， マモル アメリカ合衆国 ジョージア 30345， アトランタ， エヌイー， メドウクリフ ドライブ 2123 (72)発明者 リオッタ， デニス シー． アメリカ合衆国 ジョージア 30253， マックドナウ， モントローズ ドライブ 251 (72)発明者 フェルストル， エファ エム． アメリカ合衆国 ジョージア 30341， チャンブリー， チャンブリー タッカー ロード 3028 (72)発明者 スナイ， ウスタン ビー． アメリカ合衆国 ジョージア 30388， タッカー， ローレンスビル ハイウェイ 3665， アパートメント イー−12 Ｆターム(参考） 4C022 BA05 4C055 AA04 BA01 CA01 DA42 4C062 DD01 FF56 4C063 AA01 AA03 BB03 CC12 DD06 DD10 EE01 4C064 AA01 AA26 CC01 DD03 EE04 FF03 GG03 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BA08 BA13 BC13 BC17 BC21 CB15 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC02 4C204 BB01 BB09 CB03 DB08 DB30 EB03 FB01 GB08 4C206 AA01 AA02 AA03 CA11 CB14 CB23 HA16 JA19 JA22 MA01 MA04 ZB26 ZC02 4H006 AA01 AB28 BJ50 BR10 BU46

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩であっ
    て： 【化１】 ここで、Ｙは、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ1、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣまたはＮであり；そして Ａは、以下からなる群より選択され： 【化２】 ここで、ｎは、１−８であり；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、またはＮＲ 1 であり；Ｑは、ＮＨまたはＮＲ1であり；そしてＶ1-4は、各々、独立して、Ｏ
    Ｈ、ＯＲ2、またはハロゲンであり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル
    、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環、置換複素環、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり；破線は
    、任意の二重結合の存在を示し；そしてＬは、該化合物の構造に対するＡの結合
    点であり；ただし、Ｚは、ＹがＯＨ、Ｃｌ、またはＢｒである場合、Ｈではなく
    、そしてＡは、以下： 【化３】 である、化合物。
  2. 【請求項２】 Ｙがフッ素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 以下からなる群より選択される、化合物： １，５−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３
    −オン； ３，５−ビス−（２−フルオロベンジリデン）−ピペリジン−４−オン−アセ
    テート；および ３，５−ビス−（２−ヒドロキシベンジリデン）テトラヒドロ−４−Ｈ−ピラ
    ン−４−オン。
  4. 【請求項４】 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項１に記載の化合物
    を含む、薬学的処方物。
  5. 【請求項５】 被験体中の癌組織を処置する方法であって、該方法は、以下
    の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の有効量を該被験体に投与
    する工程を包含し： 【化４】 ここで： Ｙは、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ1、ハロゲン、またはＣＦ3であり； Ｘ1およびＸ2は、独立して、ＣまたはＮであり；そして Ａは、以下からなる群より選択され： 【化５】 ここで、ｎは、１−８であり；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、またはＮＲ 1 であり；Ｑは、ＮＨまたはＮＲ1であり；そしてＶ1-4は、各々、独立して、Ｏ
    Ｈ、ＯＲ2、またはハロゲンであり；Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル
    、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環、置換複素環、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり；破線は
    、任意の二重結合の存在を示し；そしてＬは、該化合物の構造に対するＡの結合
    点であり；ただし、Ｚは、ＹがＯＨ、Ｃｌ、またはＢｒである場合、Ｈではなく
    、そしてＡは、以下： 【化６】 である、方法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記有効量は、癌
    組織においてＶＥＧＦ産生を阻害するのに十分な量を含む、方法。
  7. 【請求項７】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記有効量は、癌
    組織においてＴＦ産生を阻害するのに十分な量を含む、方法。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記投与工程は、
    薬学的に受容可能なキャリア中の前記化合物の有効量を投与する工程を包含する
    、方法。
  9. 【請求項９】 被験体中の癌組織を処置する方法であって、該方法は、以下
    の式（ＩＩ）の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含し： 【化７】 ここで： Ｘ4は、（ＣＨ2）m、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＮＲ12であり、ここで、Ｒ12 は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり
    ； ｍは１−７であり； 各Ｘ5は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒ11であり； そしてＲ3−Ｒ11は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、
    ＣＦ3、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルカリル、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミ
    ド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルカルボニル、アシル、またはトリアルキ
    ルアンモニウムであり；そして、 破線は、任意の二重結合を示し、 ただし、Ｘ4が（ＣＨ2）mであり、ｍが２−６であり、かつ各Ｘ5が、Ｃ−Ｒ11 である場合、Ｒ3−Ｒ11は、アルコキシではなく、そしてＸ4が、ＮＲ12であり、
    かつ各Ｘ5がＮである場合、Ｒ3−Ｒ10は、アルコキシ、アルキル、置換アルキル
    、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
    置換アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロア
    リール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボン酸、またはアル
    キルカルボニルである、方法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、ここで、前記有効量は、
    癌組織においてＶＥＧＦ産生を阻害するのに十分な量を含む、方法。
  11. 【請求項１１】 請求項９に記載の方法であって、ここで、前記有効量は、
    癌組織においてＴＦ産生を阻害するのに十分な量を含む、方法。
  12. 【請求項１２】 請求項９に記載の方法であって、ここで、前記投与工程は
    、薬学的に受容可能なキャリア中の前記化合物の有効量を投与する工程を包含す
    る、方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005289817A (ja) * 2004-03-09 2005-10-20 Daicho Kikaku:Kk 抗癌剤
WO2007000998A1 (ja) * 2005-06-27 2007-01-04 Tohoku University ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物、抗癌剤、発癌予防剤、Ki-Ras、ErbB2、c-Myc及びCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤並びにp53の発現増強剤
JP2009516656A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 ユニバーシティ オブ サスカチュワン 抗腫瘍活性化合物
JP2012529439A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 ウニベルシダージ バンデイランテ デ サン パウロ−アカデミア パウリスタ アンシエタ エス／シー リミターダ−ユーエヌアイビーエーエヌ 人および動物の腫瘍性疾患の治療、抑制あるいは予防用医薬組成物、および医薬組成物の使用
JP2014530852A (ja) * 2011-10-19 2014-11-20 ヴィヴォルックス アーベー 脱ユビキチン活性の阻害方法

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236300A1 (en) * 1999-10-27 2003-12-25 Yale University Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway and related methods for treating disease
US20040266883A1 (en) * 1999-10-27 2004-12-30 Yale University Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway and related methods for treating disease
US20030149113A1 (en) * 2001-10-12 2003-08-07 Caplan Michael J. Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway and related methods for treating disease
NL1019782C2 (nl) * 2002-01-18 2003-07-21 Tno Optische leesinrichting.
US20050069551A1 (en) * 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
US20090011991A1 (en) * 2002-03-08 2009-01-08 Emory University Novel Curcuminoid-Factor VIIA Constructs as Suppressors of Tumor Growth and Angiogenesis
WO2003075847A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Emory University NOVEL CURCUMINOID-FACTOR VIIa CONSTRUCTS AS SUPPRESSORS OF TUMOR GROWTH AND ANGIOGENESIS
US6790979B2 (en) 2002-04-17 2004-09-14 University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
US7355081B2 (en) 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
WO2003090681A2 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Research Development Foundation SYNERGISTIC EFFECTS OF NUCLEAR TRANSCRIPTION FACTOR NF-κB INHIBITORS AND ANTI-NEOPLASTIC AGENTS
JP2005535626A (ja) * 2002-06-24 2005-11-24 リサーチ　ディベロップメント　ファンデーション クルクミンによるヒト多発性骨髄腫の治療
BRPI0207141B8 (pt) * 2002-11-28 2021-05-25 Acad Paulista Anchieta Ltda processo para preparar compostos, uso de compostos, composição farmacêutica e método para tratamento de câncer
CA2511219C (en) * 2002-12-20 2010-08-24 Dabur Research Foundation Cyclopentenone derivatives for cancer therapy
KR100907479B1 (ko) * 2002-12-31 2009-07-13 삼성전자주식회사 컬러 필터 기판과 이를 갖는 액정 표시 장치
GB0302512D0 (en) * 2003-02-03 2003-03-05 Arrow Therapeutics Ltd Compounds
US7968115B2 (en) 2004-03-05 2011-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of cancer
WO2005025623A2 (en) * 2003-07-28 2005-03-24 Emory University Ef-24-factor vii conjugates
AU2004320907A1 (en) 2003-08-26 2006-04-13 Research Development Foundation Osteoclastogenesis inhibitors and uses thereof
WO2005020908A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-10 Research Development Foundation Selective inhibitors of stat-3 activation and uses thereof
CA2536738A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-10 Research Development Foundation Aerosol delivery of curcumin
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
US8784881B2 (en) * 2004-03-05 2014-07-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of diseases
US20080103213A1 (en) * 2004-03-05 2008-05-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal curcumin for treatment of neurofibromatosis
US20050267221A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Research Development Foundation Use of curcumin and analogues thereof as inhibitors of ACC2
ATE529106T1 (de) * 2004-06-24 2011-11-15 Univ Temple Alpha-, beta-ungesättigte sulfone, sulfonoxide, sulfonimide, sulfinimide, acylsulfonamide und acylsulfinamide und therapeutische verwendungen damit
US8377918B2 (en) * 2005-01-31 2013-02-19 ACC Therapeutics Inc Apigenin for chemoprevention, and chemotherapy combined with therapeutic reagents
WO2007007207A2 (en) * 2005-04-13 2007-01-18 Khairia Youssef Pharmaceutical compositions of 3, 5 -bis (arylidene) -4 -piperidones and analogues there of for modulating cell proliferation
US20070270464A1 (en) * 2006-02-24 2007-11-22 Emory University Prodrugs of curcumin analogs
EP2099305B1 (en) * 2006-12-18 2015-07-15 Jack L. Arbiser Novel palladium complexes inhibit n-myristoyltransferase activity in vitro and cancer growth in vivo
US8383865B2 (en) 2007-04-17 2013-02-26 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin derivatives
JP2010524959A (ja) * 2007-04-17 2010-07-22 コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド アルツハイマー病を処置するためのヘリウムガスボーラス中のクルクミンの鼻腔投与
WO2008150899A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
WO2009073050A2 (en) * 2007-07-27 2009-06-11 Research Foundation Of City University Of New York Use of curcumin to block brain tumor formation in vivo
US7745670B2 (en) * 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
WO2009139915A2 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel targets for regulation of angiogenesis
CN101434525B (zh) * 2008-06-05 2012-07-04 福建医科大学 4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素及其用于制备抗肿瘤药物的应用
US7985776B2 (en) * 2008-06-27 2011-07-26 Codman & Shurtleff, Inc. Iontophoretic delivery of curcumin and curcumin analogs for the treatment of Alzheimer's Disease
WO2010017094A2 (en) * 2008-07-31 2010-02-11 The General Hospital Corporation CURCUMIN DERIVATIVES FOR AMYLOID-β PLAQUE IMAGING
US8329757B2 (en) * 2008-10-14 2012-12-11 Charlesson, Llc Curcumin analog compositions and related methods
CN101434600B (zh) * 2008-12-25 2014-08-06 福建医科大学 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用
KR101011028B1 (ko) * 2009-01-19 2011-01-26 주식회사 알앤엘바이오 차가버섯 추출물, 영지버섯 추출물 및 상황버섯 추출물을 함유하는 조혈모세포 증식 촉진용 조성물
US20100286585A1 (en) 2009-01-26 2010-11-11 Codman & Shurtleff, Inc. Shunt Delivery of Curcumin
US7723515B1 (en) 2009-01-26 2010-05-25 Codman & Shurtleff, Inc. Methylene blue—curcumin analog for the treatment of alzheimer's disease
US8247435B2 (en) * 2009-02-19 2012-08-21 Thornthwaite Jerry T Formulations for treating human and animal diseases
US8722707B1 (en) 2009-07-06 2014-05-13 The Ohio State University Compositions and methods for inhibition of smooth muscle cell proliferation and neointimal hyperplasia
WO2011005790A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 The Ohio State University Research Foundation Compositions and methods for inhibition of cancers
US9359196B2 (en) 2009-09-10 2016-06-07 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antiproliferative compositions comprising curcumin analogs and methods of producing and using same
US8410177B2 (en) * 2009-12-30 2013-04-02 Indian Institute Of Technology Bombay Curcumin derivatives
US20140303109A1 (en) * 2010-03-25 2014-10-09 Fazlul H. Sarkar Novel Analogs of Curcumin and Methods of Use
WO2012021692A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Curcumin analogs and methods of use thereof
CA2807776C (en) 2010-08-20 2018-10-09 Charles C-Y Shih 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds
EP2627195B1 (en) 2010-10-14 2014-08-20 Abbott GmbH & Co. KG Curcuminoid solid dispersion formulation
CN102154004A (zh) * 2011-02-23 2011-08-17 广东工业大学 基于单羰基姜黄素化合物做为可视化pH荧光探针的应用
CN102180849A (zh) * 2011-03-24 2011-09-14 广东工业大学 一种二芳基二烯环酮衍生物及其制备方法与应用
CN102240288A (zh) * 2011-05-06 2011-11-16 上海师范大学 N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物的应用
CN102293770A (zh) * 2011-05-25 2011-12-28 温州医学院 新型成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
CN102477013B (zh) * 2011-07-28 2014-04-02 暨南大学 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用
CN103086958A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 NFκB通路激活抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途
CN103373983A (zh) * 2012-04-16 2013-10-30 南京大学连云港高新技术研究院 一类含噻吩或呋喃结构的姜黄素类似物及其制法
US9884825B2 (en) 2012-08-03 2018-02-06 Georgia State University Research Foundation, Inc. Curcumin analogs and methods of making and using thereof
CN103044224A (zh) * 2013-01-29 2013-04-17 牡丹江医学院 一种戊-1,4-二烯-3-酮类似物及其制备方法与应用
EP2994135B1 (en) 2013-05-08 2021-10-06 The Johns Hopkins University Novel bis-benzylidine piperidinone proteasome inhibitor with anticancer activity
US20160106722A1 (en) 2014-10-21 2016-04-21 Life Plus, LLC Human therapeutic agents
US9907786B2 (en) 2014-10-21 2018-03-06 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing harmine and isovanillin components, and methods of use thereof
US10092550B2 (en) 2014-10-21 2018-10-09 Ions Pharmaceutical S.À R.L. Therapeutic compositions containing curcumin, harmine, and isovanillin components, and methods of use thereof
US11312676B2 (en) 2014-12-30 2022-04-26 Baylor College Of Medicine Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer
CN105037252B (zh) * 2015-05-21 2018-05-04 温州医科大学 N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亚苄基)哌啶-4-酮衍生物及其制备方法与应用
US9486444B1 (en) 2016-03-21 2016-11-08 King Saud University Anti-cancer compound
CN105924436A (zh) * 2016-05-19 2016-09-07 中国科学院昆明植物研究所 托品酮衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用
CN106187967A (zh) * 2016-07-14 2016-12-07 温州医科大学 一种对称单羰基姜黄素类似物6b及其制备方法和应用
CN108069906A (zh) * 2016-11-11 2018-05-25 武汉科技大学 （1e，4e）-1-（吡唑-4-基）-5-苯基-1，4戊二烯-3-酮衍生物及其制备方法和医药用途
CN106800547B (zh) * 2017-01-03 2019-07-23 中国人民解放军第二军医大学 一种双取代芳基类化合物及其应用
CN107737124A (zh) * 2017-01-04 2018-02-27 温州医科大学 一种姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
US10421786B2 (en) 2017-06-19 2019-09-24 Emory University Peptides that target inflamed or distressed cardiac tissue and uses related thereto
CN107501219B (zh) * 2017-08-18 2020-09-25 温州医科大学 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用
EP3749640A4 (en) * 2018-01-30 2021-11-10 The Regents of the University of California WNT / BETA-CATENIN PATH INHIBITORS
AU2019272342B2 (en) 2018-03-08 2024-03-07 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020047186A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Baylor College Of Medicine Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator-3 and methods of their use as cardioprotective and/or vascular regenerative agents
CN110452163A (zh) * 2019-08-13 2019-11-15 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种姜黄素衍生物的制备方法和其抗***癌的应用
CN110615733B (zh) * 2019-11-07 2021-09-03 温州医科大学 一种姜黄素衍生物的晶型i及其制备方法和应用
EP4366701A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Immix Biopharma, Inc. Nanoparticles for cancer treatment
CA3232657A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Ilya RACHMAN Nanoparticles for cancer treatment
CN114671779B (zh) * 2022-03-15 2023-08-22 温州医科大学 含环戊酮片段的化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
WO2024007011A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Immix Biopharma, Inc Nanoparticles for the treatment of inflammatory diseases

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5036491A (ja) * 1973-06-28 1975-04-05
JPS5236692A (en) * 1975-08-11 1977-03-22 Squibb & Sons Inc Production of thiopyrano *4*33c* pyrazoles
JPH01131205A (ja) * 1987-06-08 1989-05-24 Hitachi Chem Co Ltd 光重合開始剤及びこれを用いた光重合性組成物
JPH02142779A (ja) * 1988-09-07 1990-05-31 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> 増感性部分を有するハロメチル―１，３，５―トリアジン
JPH0344643A (ja) * 1989-07-12 1991-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd フォトレジスト組成物
JPH06181264A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Hitachi Ltd 配線構造体及びその製造方法
WO1998022542A2 (en) * 1996-11-08 1998-05-28 Ikonos Corporation Chemical functionalization of surfaces
JPH10198055A (ja) * 1997-01-09 1998-07-31 Mitsubishi Chem Corp 電子写真感光体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3114775A (en) * 1961-10-23 1963-12-17 Monsanto Chemicals Process for the oxidation of organic sulfides
US3515559A (en) * 1966-09-30 1970-06-02 Minnesota Mining & Mfg Dry process proof sheet composition
US3897420A (en) * 1973-06-28 1975-07-29 Squibb & Sons Inc 2-Aminoalkyl-7-substituted-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2H-pyrazolo(4,3-c)pyridines
US3911129A (en) * 1974-07-01 1975-10-07 Squibb & Sons Inc Pyrazolo-pyridine biologically active compounds
US3994880A (en) * 1976-04-21 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,3A,4,6,7-Hexahydro-2-heterocyclicalkyl-3-aryl-7-(arylmethylene)thiopyrano[4,3-c]pyrazoles and analogs thereof
US4127667A (en) * 1978-04-05 1978-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans
US4415621A (en) * 1980-02-25 1983-11-15 Eastman Kodak Company Use of α,α-bis(dialkylaminobenzylidene) ketone dyes in optical recording elements
US4755450A (en) * 1986-04-22 1988-07-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Spectral sensitizing dyes in photopolymerizable systems
GB9217331D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5811218A (en) * 1993-07-28 1998-09-22 Hitachi Chemical Company, Ltd. Photoinitiator compositions including amino acids, coumarin and titanocene and photosensitive materials using the same
GB9402809D0 (en) * 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6673843B2 (en) 1999-06-30 2004-01-06 Emory University Curcumin and curcuminoid inhibition of angiogenesis
AU2291001A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Emory University Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5036491A (ja) * 1973-06-28 1975-04-05
JPS5236692A (en) * 1975-08-11 1977-03-22 Squibb & Sons Inc Production of thiopyrano *4*33c* pyrazoles
JPH01131205A (ja) * 1987-06-08 1989-05-24 Hitachi Chem Co Ltd 光重合開始剤及びこれを用いた光重合性組成物
JPH02142779A (ja) * 1988-09-07 1990-05-31 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> 増感性部分を有するハロメチル―１，３，５―トリアジン
JPH0344643A (ja) * 1989-07-12 1991-02-26 Sumitomo Chem Co Ltd フォトレジスト組成物
JPH06181264A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Hitachi Ltd 配線構造体及びその製造方法
WO1998022542A2 (en) * 1996-11-08 1998-05-28 Ikonos Corporation Chemical functionalization of surfaces
JPH10198055A (ja) * 1997-01-09 1998-07-31 Mitsubishi Chem Corp 電子写真感光体

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005289817A (ja) * 2004-03-09 2005-10-20 Daicho Kikaku:Kk 抗癌剤
WO2007000998A1 (ja) * 2005-06-27 2007-01-04 Tohoku University ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物、抗癌剤、発癌予防剤、Ki-Ras、ErbB2、c-Myc及びCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤並びにp53の発現増強剤
JP5050206B2 (ja) * 2005-06-27 2012-10-17 国立大学法人東北大学 ビス（アリールメチリデン）アセトン化合物、抗癌剤、発癌予防剤、Ｋｉ−Ｒａｓ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｍｙｃ及びＣｙｃｌｉｎＤ１の発現抑制剤、β−カテニン分解剤並びにｐ５３の発現増強剤
JP2009516656A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 ユニバーシティ オブ サスカチュワン 抗腫瘍活性化合物
JP2012529439A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 ウニベルシダージ バンデイランテ デ サン パウロ−アカデミア パウリスタ アンシエタ エス／シー リミターダ−ユーエヌアイビーエーエヌ 人および動物の腫瘍性疾患の治療、抑制あるいは予防用医薬組成物、および医薬組成物の使用
JP2014530852A (ja) * 2011-10-19 2014-11-20 ヴィヴォルックス アーベー 脱ユビキチン活性の阻害方法

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