JP2003513079A - 複素環式細胞傷害剤 - Google Patents
複素環式細胞傷害剤Info
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)の化合物を提供する。ここで、R1−R8およびA−Gは、本明細書において定義される意味の何れかを有する。しかも、本発明は、その薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供し、本発明はまた、式(I)の化合物を調製するためのプロセスを提供し、本発明はまた、式(I)の化合物を調製するために有用な中間体を提供し、本発明はまた、式(I)の化合物を用いた癌を処置するための治療方法を提供する。
Description
【0001】
(政府の基金)
本明細書において記載される本発明は、米国政府の支援の元で、Nation
al Cancer Instituteにより得た助成金番号CA39662
のもとでなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
al Cancer Instituteにより得た助成金番号CA39662
のもとでなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【0002】
(発明の背景)
DNA−トポイソメラーゼは、それらがDNA鎖の切断および再結合を触媒す
る細胞の核において存在する酵素であり、これは、DNAのトポロジー状態を制
御する。近年の研究はまた、トポイソメラーゼはまた、RNA転写の間のテンプ
レートスーパーコイルの調節に関与していることを示唆する。哺乳動物にはトポ
イソメラーゼには2つの主要なクラスがある。DNA−トポイソメラーゼ−Iは
、一過的な一本鎖切断−結合サイクルを行うことによって二重鎖DNAのトポロ
ジー状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼIIは、一過
的な酵素が架橋した二本鎖切断の発生、続いて鎖の通過および再結合によってD
NAのトポロジーを変更する。哺乳動物トポイソメラーゼIIはさらに、タイプ
IIaとタイプIIbとに分類される。トポイソメラーゼ毒素である因子に関連
する抗腫瘍活性は、それが酵素−DNA切断可能複合体を安定化する能力に関連
する。酵素−DNA複合体のこの薬物誘導性安定化は、この酵素を有効に細胞毒
素に変換する。
る細胞の核において存在する酵素であり、これは、DNAのトポロジー状態を制
御する。近年の研究はまた、トポイソメラーゼはまた、RNA転写の間のテンプ
レートスーパーコイルの調節に関与していることを示唆する。哺乳動物にはトポ
イソメラーゼには2つの主要なクラスがある。DNA−トポイソメラーゼ−Iは
、一過的な一本鎖切断−結合サイクルを行うことによって二重鎖DNAのトポロ
ジー状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼIIは、一過
的な酵素が架橋した二本鎖切断の発生、続いて鎖の通過および再結合によってD
NAのトポロジーを変更する。哺乳動物トポイソメラーゼIIはさらに、タイプ
IIaとタイプIIbとに分類される。トポイソメラーゼ毒素である因子に関連
する抗腫瘍活性は、それが酵素−DNA切断可能複合体を安定化する能力に関連
する。酵素−DNA複合体のこの薬物誘導性安定化は、この酵素を有効に細胞毒
素に変換する。
【0003】
臨床で使用されるいくつかの抗腫瘍剤は、哺乳動物トポイソメラーゼII毒と
して強力な活性を有する。これらとしては以下が挙げられる:アドリアマイシン
、アクチノマイシンD、ダウノマイシン、VP−16、およびVM−26(テニ
ポシドまたはエピポドフィロトキシン)。トポイソメラーゼII毒として作用す
る臨床薬物および実験薬物の数とは対照的に、トポイソメラーゼI毒として同定
された限定された数の薬剤のみが現在存在する。カンプトテシンおよびその構造
関連アナログは、とりわけ最も徹底的に研究されたトポイソメラーゼI 毒であ
る。近年、ビベンズイミダゾールおよびターベンズイミダゾール(Chen e
t al.,Cancer Res.1993,53,1332−1335;S
un et al.,J.Med.Chem.1995,38,3638−36
44;Kimet al.,J.Med.Chem.1996,39,992−
998)、特定のベンゾ[c]フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカ
ロイドおよびその合成アナログ(Makhey et al.,Med.Che
m.Res.1995,5,1−12;Janin et al.,J.Med
.Chem1975,18,708−713;Makhey et al.,B
ioorg.&Med.Chem.1996,4,781−791)、ならびに
真菌代謝物、ブルガレイン(Fujii et al.,J.Biol.Che
m.1993,268,13160−13165)ならびにサイントピン(Ya
mashita et al.,Biochemistry 1991,30,
58385845)およびインドロカルバゾール(Yamashita et
al.,Biochemistry 1992,31,12069−12075
)がトポイソメラーゼI毒として同定された。
して強力な活性を有する。これらとしては以下が挙げられる:アドリアマイシン
、アクチノマイシンD、ダウノマイシン、VP−16、およびVM−26(テニ
ポシドまたはエピポドフィロトキシン)。トポイソメラーゼII毒として作用す
る臨床薬物および実験薬物の数とは対照的に、トポイソメラーゼI毒として同定
された限定された数の薬剤のみが現在存在する。カンプトテシンおよびその構造
関連アナログは、とりわけ最も徹底的に研究されたトポイソメラーゼI 毒であ
る。近年、ビベンズイミダゾールおよびターベンズイミダゾール(Chen e
t al.,Cancer Res.1993,53,1332−1335;S
un et al.,J.Med.Chem.1995,38,3638−36
44;Kimet al.,J.Med.Chem.1996,39,992−
998)、特定のベンゾ[c]フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカ
ロイドおよびその合成アナログ(Makhey et al.,Med.Che
m.Res.1995,5,1−12;Janin et al.,J.Med
.Chem1975,18,708−713;Makhey et al.,B
ioorg.&Med.Chem.1996,4,781−791)、ならびに
真菌代謝物、ブルガレイン(Fujii et al.,J.Biol.Che
m.1993,268,13160−13165)ならびにサイントピン(Ya
mashita et al.,Biochemistry 1991,30,
58385845)およびインドロカルバゾール(Yamashita et
al.,Biochemistry 1992,31,12069−12075
)がトポイソメラーゼI毒として同定された。
【0004】
コラリン(coralyne)、ニチジン(nitidine)、5,6−ジ
ヒドロ−8−デスメチルコラリンならびに関連アナログで観察された例外的なト
ポイソメラーゼ中毒は、その構造的特徴における最近のいくつかの研究を促進し
た。この特徴は、それらがトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼIIとし
て特異的に作用する能力に関連する(Gatto et al.,Cancer
Res.1996,56,2795−2800;Wanget al.、Ch
em.Res.Toxicol.1996,9,75−83;Wanget a
l.,Chem.Res.Toxicol.,1993、6、813−818)
。3つすべてのこれらの薬剤に関連する共通する特徴は、その構造内における3
−フェニルイソキノリニウム部分の存在である。
ヒドロ−8−デスメチルコラリンならびに関連アナログで観察された例外的なト
ポイソメラーゼ中毒は、その構造的特徴における最近のいくつかの研究を促進し
た。この特徴は、それらがトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼIIとし
て特異的に作用する能力に関連する(Gatto et al.,Cancer
Res.1996,56,2795−2800;Wanget al.、Ch
em.Res.Toxicol.1996,9,75−83;Wanget a
l.,Chem.Res.Toxicol.,1993、6、813−818)
。3つすべてのこれらの薬剤に関連する共通する特徴は、その構造内における3
−フェニルイソキノリニウム部分の存在である。
【0005】
これらの化合物のいくつかが、トポイソメラーゼI毒としてカンプトテシンと
類似の強度を有するか、またはトポイソメラーゼII毒としてVM−26と類似
する強度を有したにもかかわらず、それらは、穏和な細胞傷害性活性しか有しな
かった。トポイソメラーゼ毒としてのその能力とより直接の関連はないことは、
部分的に、これらの薬剤がカンプトテシンまたはVM−26のいずれかと同様に
有効に吸収されるようではないことに起因する。四級アンモニウム基の存在は、
細胞の取り込みに障害を与えるようである。コラリンおよびニチジンのような薬
害が有効に輸送されることを可能にするために加水分解を受け、次いで脱水また
は環化脱水して四級アンモニウム親の化合物を改変することが必要であり得る。
このことは、コラリンまたはニチジンのような薬剤を用いてインビボで観察され
る比較的貧弱な抗腫瘍活性を説明し得る。
類似の強度を有するか、またはトポイソメラーゼII毒としてVM−26と類似
する強度を有したにもかかわらず、それらは、穏和な細胞傷害性活性しか有しな
かった。トポイソメラーゼ毒としてのその能力とより直接の関連はないことは、
部分的に、これらの薬剤がカンプトテシンまたはVM−26のいずれかと同様に
有効に吸収されるようではないことに起因する。四級アンモニウム基の存在は、
細胞の取り込みに障害を与えるようである。コラリンおよびニチジンのような薬
害が有効に輸送されることを可能にするために加水分解を受け、次いで脱水また
は環化脱水して四級アンモニウム親の化合物を改変することが必要であり得る。
このことは、コラリンまたはニチジンのような薬剤を用いてインビボで観察され
る比較的貧弱な抗腫瘍活性を説明し得る。
【0006】
現在、癌を処置するために有用であるさらなる薬剤についての必要性が存在す
る。
る。
【0007】
(発明の要旨)
出願人は、トポイソメラーゼIおよび/またはトポイソメラーゼIIに対して
阻害活性を示す化合物、および薬物耐性癌細胞を含む癌細胞に対する有効な細胞
傷害性薬剤である化合物を発見した。従って、本発明は、以下の式(I)
阻害活性を示す化合物、および薬物耐性癌細胞を含む癌細胞に対する有効な細胞
傷害性薬剤である化合物を発見した。従って、本発明は、以下の式(I)
【0008】
【化11】
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【0009】
ここで、Aは、NまたはCR3であり;
Bは、NまたはCRsであり;
Dは、NReまたはCRaRbであり;
Eは、NRfまたはCRcRdであり;
Fは、NまたはCRtであり;
Gは、NまたはCR6であり;
R1、R2およびR3は各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6
)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは、水
素または(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは、存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは、存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含む。
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは、水
素または(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは、存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは、存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含む。
【0010】
本発明はまた、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬
学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。
学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。
【0011】
本発明はまた、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、癌に罹患
した哺乳動物に、その癌細胞の増殖を阻害するに有効な量の式(I)の化合物を
投与する工程を包含する。
した哺乳動物に、その癌細胞の増殖を阻害するに有効な量の式(I)の化合物を
投与する工程を包含する。
【0012】
本発明はまた、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、その癌細
胞の増殖を阻害するに有効な量の請求項1の化合物をインビトロまたはインビボ
でその癌細胞に接触することによる。
胞の増殖を阻害するに有効な量の請求項1の化合物をインビトロまたはインビボ
でその癌細胞に接触することによる。
【0013】
本発明はまた、医学的治療において使用するため(好ましくは、癌(例えば、
固形癌)を処置するために使用するため)の式Iの化合物、ならびに癌(例えば
固形癌)の処置のために有用な医薬の製造のために式Iの化合物の使用を提供す
る。
固形癌)を処置するために使用するため)の式Iの化合物、ならびに癌(例えば
固形癌)の処置のために有用な医薬の製造のために式Iの化合物の使用を提供す
る。
【0014】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するに有用である、本発明において開示
されるプロセスおよび新規中間体を提供する。式Iの化合物のいくつかは、式I
の他の化合物を調製するに有用である。
されるプロセスおよび新規中間体を提供する。式Iの化合物のいくつかは、式I
の他の化合物を調製するに有用である。
【0015】
K.W.Gopinath et al.,Indian J.Chem.,
1958,504−509は、2,3,8,9−テトラメトキシ−5,6−ジア
ザクリセンおよび2,3−8,9ビスメチレンジオキシ−5,6−ジアザクリセ
ンの調製を開示する。従って、本発明の化合物は、好ましくは、2,3,8,9
−テトラメトキシ−5,6−ジアザクリセンおよび2,3−8,9−ビスメチレ
ンジオキシ−5,6−ジアザクリセンの化合物を除外し得る。
1958,504−509は、2,3,8,9−テトラメトキシ−5,6−ジア
ザクリセンおよび2,3−8,9ビスメチレンジオキシ−5,6−ジアザクリセ
ンの調製を開示する。従って、本発明の化合物は、好ましくは、2,3,8,9
−テトラメトキシ−5,6−ジアザクリセンおよび2,3−8,9−ビスメチレ
ンジオキシ−5,6−ジアザクリセンの化合物を除外し得る。
【0016】
本発明の化合物は、好ましくは、AがCR3であり;BがCRsであり;EがC
RcRdであり;FがCRtであり;そしてGがCR6であるとき、DがNReであ
る式(I)の化合物を除外し得る。
RcRdであり;FがCRtであり;そしてGがCR6であるとき、DがNReであ
る式(I)の化合物を除外し得る。
【0017】
本発明の化合物はまた、好ましくは、R1−R3およびR6−R8は、各々水素で
ある化合物を除外し得る。
ある化合物を除外し得る。
【0018】
本発明の化合物はまた、好ましくは、9−ヒドロキシ−2,3,8−トリメト
キシジベンゾ[c,h]シノリンを除外し得る。
キシジベンゾ[c,h]シノリンを除外し得る。
【0019】
好ましくは、式Iの化合物について、R2およびR8の一方は、水素、メチル、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロまたはクロロであるか;あるいはR2お
よびR8の少なくとも一方は、メチレンジオキシの部分を形成する。
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロまたはクロロであるか;あるいはR2お
よびR8の少なくとも一方は、メチレンジオキシの部分を形成する。
【0020】
(詳細な説明)
そうではないと指示しない限り以下の定義が使用される。
【0021】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニルなどは、分岐および直鎖の両方を意味するが、個々
のラジカル(例えば「プロピル」)との言及は、分岐異性体(例えば、「イソプ
ロピル」が特に言及されるとき直鎖ラジカルのみを包含する。アリールとは、フ
ェニルラジカルまたは少なくとも1つの環が芳香族である約9から10の環式原
子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを意味する。
シ、アルケニル、アルキニルなどは、分岐および直鎖の両方を意味するが、個々
のラジカル(例えば「プロピル」)との言及は、分岐異性体(例えば、「イソプ
ロピル」が特に言及されるとき直鎖ラジカルのみを包含する。アリールとは、フ
ェニルラジカルまたは少なくとも1つの環が芳香族である約9から10の環式原
子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを意味する。
【0022】
ラジカル、置換基および範囲について以下に列挙する具体的な値は、例示のた
めのみであり、それらは、ラジカルおよび置換基について他に定義された値も定
義された範囲の他の値も除外しない。
めのみであり、それらは、ラジカルおよび置換基について他に定義された値も定
義された範囲の他の値も除外しない。
【0023】
具体的には、(C1−C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、または
ヘキシルであり得;(C3−C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得;(C1−C6)アルコキ
シは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシ
であり得;(C1−C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル
、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり得;アリールは、フェニル、インデニ
ル、またはナフチルであり得る。
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、または
ヘキシルであり得;(C3−C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得;(C1−C6)アルコキ
シは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシ
であり得;(C1−C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル
、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり得;アリールは、フェニル、インデニ
ル、またはナフチルであり得る。
【0024】
具体的には、R2またはR7は、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミ
ノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル
、トリフルオロメチル、3−アミノプロポキシカルボニル、または2−ヒドロキ
シエチルであり得る。
ノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル
、トリフルオロメチル、3−アミノプロポキシカルボニル、または2−ヒドロキ
シエチルであり得る。
【0025】
具体的には、R3は、水素であり得る。
【0026】
具体的には、RsおよびRtは、各々水素である。
【0027】
化合物の具体的な基は、以下の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩
である。
である。
【0028】
【化12】
ここで、Aは、NまたはCR3であり;
Bは、NまたはCRsであり;
Dは、NReまたはCRaRbであり;
Eは、NRfまたはCRcRdであり;
Fは、NまたはCRtであり;
Gは、NまたはCR6であり;
R1、R2およびR3は各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6
)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは、水
素または(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは、存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは、存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含み;および 但し、R2およびR8の少なくとも一方は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ
、アミノ、フルオロまたはクロロであり;あるいはR2およびR8の少なくとも一
方は、メチレンジオキシの部分を形成する。好ましくは、この特定の群の化合物
内において、式Iの化合物は、2,3−8,9ビスメチレンジオキシ−5,6−
ジアザクリセン;ではなく、R1−R3およびR6−R8は、各々水素ではない。
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは、水
素または(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは、存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは、存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含み;および 但し、R2およびR8の少なくとも一方は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ
、アミノ、フルオロまたはクロロであり;あるいはR2およびR8の少なくとも一
方は、メチレンジオキシの部分を形成する。好ましくは、この特定の群の化合物
内において、式Iの化合物は、2,3−8,9ビスメチレンジオキシ−5,6−
ジアザクリセン;ではなく、R1−R3およびR6−R8は、各々水素ではない。
【0029】
特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であっ
て、ここで、R1、R2およびR3は、各々個々に、水素、または(C1−C6)ア
ルコキシであり;またはR1およびR2は、一緒になって、メチレンジオキシ(−
OCH2O−)であり、そしてR3は水素または(C1−C6)アルコキシである。
て、ここで、R1、R2およびR3は、各々個々に、水素、または(C1−C6)ア
ルコキシであり;またはR1およびR2は、一緒になって、メチレンジオキシ(−
OCH2O−)であり、そしてR3は水素または(C1−C6)アルコキシである。
【0030】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、R7またはR8は、(C1−C6)アルコキシであり;あるいはR 7 およびRgは一緒になってメチレンジオキシである。
あって、ここで、R7またはR8は、(C1−C6)アルコキシであり;あるいはR 7 およびRgは一緒になってメチレンジオキシである。
【0031】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、R7およびR8は、一緒になってメチレンジオキシである。
あって、ここで、R7およびR8は、一緒になってメチレンジオキシである。
【0032】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、−−−−−で表される結合は、両方存在する。
あって、ここで、−−−−−で表される結合は、両方存在する。
【0033】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、−−−−−で表される5位と6位との間の結合は存在しない。
あって、ここで、−−−−−で表される5位と6位との間の結合は存在しない。
【0034】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、−−−−−で表される11位と12位との間の結合は存在しない。
あって、−−−−−で表される11位と12位との間の結合は存在しない。
【0035】
別の特定の群の化合物は、式Iの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、−−−−−で表される両方の結合が存在しない。
あって、−−−−−で表される両方の結合が存在しない。
【0036】
式Iの特定の化合物は、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII
、IXまたはX(図 6)の化合物である。ここで、R1−R8、Ra−Rtは、式
Iの化合物について本明細書において記載された値、特定の値または好ましい値
のいずれかを有する。式II−Xの化合物は、当該分野において公知の手順を用
いるかまたは本明細書において記載される手順に類似する手順を用いて入手可能
な出発物質から調製され得る。
、IXまたはX(図 6)の化合物である。ここで、R1−R8、Ra−Rtは、式
Iの化合物について本明細書において記載された値、特定の値または好ましい値
のいずれかを有する。式II−Xの化合物は、当該分野において公知の手順を用
いるかまたは本明細書において記載される手順に類似する手順を用いて入手可能
な出発物質から調製され得る。
【0037】
式Iの化合物は、式XX(ここで、R1−R8およびA−Gは、式Iの化合物に
おいて対応する置換基について本明細書において記載された値、特定の値または
好ましい値のいずれかを有する)
おいて対応する置換基について本明細書において記載された値、特定の値または
好ましい値のいずれかを有する)
【0038】
【化13】
の中間体を四環式環系の形成に適切な条件に供することによって調製され得る。
四環式環系の形成に適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、本明
細書における以下の実施例1を参照のこと。
四環式環系の形成に適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、本明
細書における以下の実施例1を参照のこと。
【0039】
式XXの中間体は、容易に入手可能な出発材料から、当該分野において公知の
手順を用いて調製され得るか、または図において例示される本明細書において記
載される手順を用いて調製され得る。
手順を用いて調製され得るか、または図において例示される本明細書において記
載される手順を用いて調製され得る。
【0040】
図1において例示され、そして実施例1において示されるように、6,7−ジ
メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの還元は、ア
ルコール1を提供し、これを脱水して、ジヒドロナフタレン2を提供し得る.2
−ヨード−ニトロベンゼンとの結合により、3が提供され、これを酸化して4を
提供し得る。ニトロ基の還元によりアミン5が提供され、これが式XXの化合物
である。
メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの還元は、ア
ルコール1を提供し、これを脱水して、ジヒドロナフタレン2を提供し得る.2
−ヨード−ニトロベンゼンとの結合により、3が提供され、これを酸化して4を
提供し得る。ニトロ基の還元によりアミン5が提供され、これが式XXの化合物
である。
【0041】
図2、3、および4において例示され、そして実施例2において示されるよう
に、標準的な条件下での4−ブロモベラトロールのニトロ化はニトロ化合物7を
提供し、これを標準的な条件下でスズ8へと変換し得る。スズ8のトリフラート
9との結合により11が提供され、これを酸化して12を提供し得る。あるいは
、スズ8をトリフラート10と結合して、12を提供し得る。標準的な条件下で
12におけるニトロ基の還元は、式XXの中間体を提供する。図4において例示
されるように、トリフラート9は、6,7ジメトキシ−2−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレンから、標準的な条件下でエンオールトリフラート
の形成により、調製され得る。トリフラート10は、標準的な酸化により9から
調製され得る。
に、標準的な条件下での4−ブロモベラトロールのニトロ化はニトロ化合物7を
提供し、これを標準的な条件下でスズ8へと変換し得る。スズ8のトリフラート
9との結合により11が提供され、これを酸化して12を提供し得る。あるいは
、スズ8をトリフラート10と結合して、12を提供し得る。標準的な条件下で
12におけるニトロ基の還元は、式XXの中間体を提供する。図4において例示
されるように、トリフラート9は、6,7ジメトキシ−2−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレンから、標準的な条件下でエンオールトリフラート
の形成により、調製され得る。トリフラート10は、標準的な酸化により9から
調製され得る。
【0042】
図4および5において例示され、そして実施例3において示されるように中間
体16は、容易に利用可能な3,4−ジメトキシブロモベンゼンの標準的な条件
下でのニトロ化、続いて対応するスズ16の形成により、調製され得る。標準的
な条件下でのトリフラート10およびスズ16の結合は、ニトロ化合物17を提
供し、これを還元して式XXの中間体を提供し得る。
体16は、容易に利用可能な3,4−ジメトキシブロモベンゼンの標準的な条件
下でのニトロ化、続いて対応するスズ16の形成により、調製され得る。標準的
な条件下でのトリフラート10およびスズ16の結合は、ニトロ化合物17を提
供し、これを還元して式XXの中間体を提供し得る。
【0043】
式XXの他の中間体は、式XXの所望される中間体を提供するに適切な出発材
料を選択することによって、本明細書において記載される手順に類似する手順を
用いて調製され得る。
料を選択することによって、本明細書において記載される手順に類似する手順を
用いて調製され得る。
【0044】
化合物が安定で非毒性の酸塩または塩基塩を形成するに十分に塩基性または酸
性である場合、化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な
塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する有機酸塩付加塩(例えば、
トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩
、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、および
α−グリセロリン酸塩)である。適切な無機塩もまた形成され得、これには、塩
酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
性である場合、化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な
塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する有機酸塩付加塩(例えば、
トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩
、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、および
α−グリセロリン酸塩)である。適切な無機塩もまた形成され得、これには、塩
酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
【0045】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知の手順(例えば、アミンのよ
うな十分に塩基性の化合物と、生理学的に重要なアニオンを付与する適切な酸と
を反応させることによる)を用いて標準的な手順を用いて入手され得る。アルカ
リ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金
属(例えば、カルシウム)のカルボン酸塩もまた製造され得る。
うな十分に塩基性の化合物と、生理学的に重要なアニオンを付与する適切な酸と
を反応させることによる)を用いて標準的な手順を用いて入手され得る。アルカ
リ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金
属(例えば、カルシウム)のカルボン酸塩もまた製造され得る。
【0046】
式Iの化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして哺乳動物宿主(例え
ば、ヒト患者)に、選択した投与形態(すなわち、経口または非経口、静脈内、
筋肉内、局所または皮下の経路)に適合された種々の形態で投与され得る。
ば、ヒト患者)に、選択した投与形態(すなわち、経口または非経口、静脈内、
筋肉内、局所または皮下の経路)に適合された種々の形態で投与され得る。
【0047】
従って、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル(例えば、不活性希
釈剤または同化可能な可食キャリア)と組み合わせて全身投与され得る(例えば
、経口)。それらは、シェルゼラチン硬カプセルまたはシェルゼラチン軟カプセ
ルに封入され得、錠剤へと圧縮され得、または患者の食餌の食品とともに直接取
り込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、1つ以上の賦型剤と組み
合わされ得、そして消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。そのような組
成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。その
組成物および調製物の百分率は、当然変動し得、そして所定の単位投薬形態にお
いて便利には約2重量%から約60重量%であり得る。そのような治療的に有用
な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られる量である。
釈剤または同化可能な可食キャリア)と組み合わせて全身投与され得る(例えば
、経口)。それらは、シェルゼラチン硬カプセルまたはシェルゼラチン軟カプセ
ルに封入され得、錠剤へと圧縮され得、または患者の食餌の食品とともに直接取
り込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、1つ以上の賦型剤と組み
合わされ得、そして消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。そのような組
成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。その
組成物および調製物の百分率は、当然変動し得、そして所定の単位投薬形態にお
いて便利には約2重量%から約60重量%であり得る。そのような治療的に有用
な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られる量である。
【0048】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、以下を含み得る:結合剤(例
えば、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン);賦
型剤(例えば、リン酸二カルシウム);崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸など);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
;および甘味剤(例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパ
ルテーム)、または風味料(例えば、ペッパーミント、冬緑油またはチェリー風
味料)が添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合、これは、上記型の
材料に加え、液体キャリア(例えば、植物油またはポリエチレングリコール)を
含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして、または他の方法で固形の単
位投薬形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤また
はカプセルは、ゼラチン、ろう(ワックス)、セラックまたは糖などでコーティ
ングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてスクロ
ースまたはフルクトース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン
、色素およびチェリーもしくはオレンジ風味のような風味料を含み得る。当然、
任意の単位投薬形態を調製するにおいて使用される任意の材料は、薬学的に受容
可能であるべきであり、そして使用される量で持続的に非毒性であるべきであり
。さらに、その活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に取り込まれ得
る。
えば、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン);賦
型剤(例えば、リン酸二カルシウム);崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸など);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
;および甘味剤(例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパ
ルテーム)、または風味料(例えば、ペッパーミント、冬緑油またはチェリー風
味料)が添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合、これは、上記型の
材料に加え、液体キャリア(例えば、植物油またはポリエチレングリコール)を
含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして、または他の方法で固形の単
位投薬形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤また
はカプセルは、ゼラチン、ろう(ワックス)、セラックまたは糖などでコーティ
ングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてスクロ
ースまたはフルクトース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン
、色素およびチェリーもしくはオレンジ風味のような風味料を含み得る。当然、
任意の単位投薬形態を調製するにおいて使用される任意の材料は、薬学的に受容
可能であるべきであり、そして使用される量で持続的に非毒性であるべきであり
。さらに、その活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に取り込まれ得
る。
【0049】
活性化合物はまた、静脈内または腹腔内に、注入または注射により投与され得
る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、必要に応じて非毒性の表面活性
剤と混合して調製され得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレング
リコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中で調製され得る。保存
および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨害する保存
料を含み得る。
る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、必要に応じて非毒性の表面活性
剤と混合して調製され得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレング
リコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中で調製され得る。保存
および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨害する保存
料を含み得る。
【0050】
注射または注入のために適切な薬学的な投与形態としては、滅菌の水溶液また
は分散液、あるいは必要に応じてリポソーム中にカプセル化される、滅菌の注射
可能または注入可能な溶液の即席調製のために適合される活性成分を含む滅菌粉
末が挙げられる。すべての場合において、最終的な投薬形態は、製造および保存
の条件下で滅菌で、流体でありかつ安定なければならない。液体キャリアまたは
ビヒクルは、溶媒または液体分散媒体であり得る。これには例えば、水、エタノ
ール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエ
チレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適切なそ
れらの混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤
の場合必要な粒子経の維持、または表面活性剤の使用により維持され得る。微生
物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ
ン酸、チメロサールなどの種々の抗細菌剤および抗真菌剤によりもたらされ得る
。多くの場合、等張化剤(例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム)を含有さ
せることが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤
(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の組成物における使
用によりもたらされ得る。
は分散液、あるいは必要に応じてリポソーム中にカプセル化される、滅菌の注射
可能または注入可能な溶液の即席調製のために適合される活性成分を含む滅菌粉
末が挙げられる。すべての場合において、最終的な投薬形態は、製造および保存
の条件下で滅菌で、流体でありかつ安定なければならない。液体キャリアまたは
ビヒクルは、溶媒または液体分散媒体であり得る。これには例えば、水、エタノ
ール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエ
チレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適切なそ
れらの混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤
の場合必要な粒子経の維持、または表面活性剤の使用により維持され得る。微生
物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ
ン酸、チメロサールなどの種々の抗細菌剤および抗真菌剤によりもたらされ得る
。多くの場合、等張化剤(例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム)を含有さ
せることが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤
(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)の組成物における使
用によりもたらされ得る。
【0051】
滅菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を、必要に応
じて種々の他の上記の成分を取り込ませること、続いて濾過滅菌をすることによ
って調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好まし
い調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、それまでに濾過
滅菌した溶液中に存在する活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生
成する。
じて種々の他の上記の成分を取り込ませること、続いて濾過滅菌をすることによ
って調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好まし
い調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、それまでに濾過
滅菌した溶液中に存在する活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生
成する。
【0052】
局所投与のために、本発明の化合物は、純粋形態で適用され得る(すなわち、
それらが液体である)。しかし、一般に、皮膚に対しては、皮膚学的に受容可能
なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として投与することが所望され
る。これは、固体または液体であり得る。
それらが液体である)。しかし、一般に、皮膚に対しては、皮膚学的に受容可能
なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として投与することが所望され
る。これは、固体または液体であり得る。
【0053】
有用な固体キャリアとしては、微細固体(タルク、クレイ、微結晶セルロース
、シリカ、アルミナなど)が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、ア
ルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール/グリコ−ルブレンドが挙げ
られる。ここでは、本発明の化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、必
要に応じて非毒性の表面活性剤の助けを借りる。アジュバント(例えば、香料)
およびさらなる抗微生物剤を添加して、所定の使用のための特性を最適化し得る
。得られた液体組成物は、吸着パッドから適用され得、絆創膏に浸漬するために
使用され得、またはポンプ型もしくはエアゾールスプレーを用いた罹患領域に噴
霧され得る。
、シリカ、アルミナなど)が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、ア
ルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール/グリコ−ルブレンドが挙げ
られる。ここでは、本発明の化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、必
要に応じて非毒性の表面活性剤の助けを借りる。アジュバント(例えば、香料)
およびさらなる抗微生物剤を添加して、所定の使用のための特性を最適化し得る
。得られた液体組成物は、吸着パッドから適用され得、絆創膏に浸漬するために
使用され得、またはポンプ型もしくはエアゾールスプレーを用いた罹患領域に噴
霧され得る。
【0054】
増粘剤(例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪ア
ルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル材料)もまた、塗布可能なペース
ト、ゲル、軟膏、石鹸などのための液体キャリアとともに、使用者の皮膚に直接
適用するために使用され得る。
ルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル材料)もまた、塗布可能なペース
ト、ゲル、軟膏、石鹸などのための液体キャリアとともに、使用者の皮膚に直接
適用するために使用され得る。
【0055】
式Iの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学組成物の例
は当該分野において公知であり;例えば、以下を参照のこと:Jacquet
et al.(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4
,992,478号)、Smith et al.(米国特許第4,559,1
57号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)。
は当該分野において公知であり;例えば、以下を参照のこと:Jacquet
et al.(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4
,992,478号)、Smith et al.(米国特許第4,559,1
57号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)。
【0056】
式Iの化合物の有用な投薬量は、そのインビトロ活性と、動物モデルにおける
インビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物に
おける有効量のヒトへの外挿のための方法は、当該分野において公知であり;例
えば、以下を参照のこと:米国特許第4,938,949号。
インビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物に
おける有効量のヒトへの外挿のための方法は、当該分野において公知であり;例
えば、以下を参照のこと:米国特許第4,938,949号。
【0057】
一般に、液体組成物(例えば、ローション)中の式Iの化合物の濃度は、0.
1−25重量%であり、好ましくは0.5−10重量%である。半固形または固
形の組成物(例えば、ゲルまたは粉末)中の濃度は、0.1−5重量%であり、
好ましくは0.5−2.5重量%である。
1−25重量%であり、好ましくは0.5−10重量%である。半固形または固
形の組成物(例えば、ゲルまたは粉末)中の濃度は、0.1−5重量%であり、
好ましくは0.5−2.5重量%である。
【0058】
治療において使用するために必要な、化合物、またはその活性塩もしくは誘導
体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置される状態の性質な
らびに患者の年齢および状態によって変動し、そして担当する内科医または臨床
医の裁量で最終的に決められる。
体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置される状態の性質な
らびに患者の年齢および状態によって変動し、そして担当する内科医または臨床
医の裁量で最終的に決められる。
【0059】
しかし、一般に、適切な用量は、1日あたり約0.5−約100mg/kg体
重の範囲であり、例えば、約10−約75mg/kg体重(例えば、1日あたり
レシピエントの1kg体重あたり約3−約50mg、好ましくは6−90mg/
kg/日、最も好ましくは15−60mg/kg/日の範囲)である。
重の範囲であり、例えば、約10−約75mg/kg体重(例えば、1日あたり
レシピエントの1kg体重あたり約3−約50mg、好ましくは6−90mg/
kg/日、最も好ましくは15−60mg/kg/日の範囲)である。
【0060】
その化合物は、簡単には単位投与形態で投与され得る;例えば、1単位投与形
態あたり、5−1000mg、簡単には10−750mg、最も簡便には50−
500mgの活性成分を含む。
態あたり、5−1000mg、簡単には10−750mg、最も簡便には50−
500mgの活性成分を含む。
【0061】
理想的には、活性成分は、約0.5−75μM、好ましくは約1−50μM、
最も好ましくは約2−約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するため
に投与されるべきである。これは、例えば、必要に応じて生理食塩水中での活性
成分の0.05−5%溶液の静脈内注射によって達成され得るか、または約1−
100mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与され得る。所望の血液レベ
ルは、0.01−5.0mg/kg/時間を提供するような連続注入または約0
.4−15mg/kgの活性成分を含む断続的な注入によって維持され得る。
最も好ましくは約2−約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するため
に投与されるべきである。これは、例えば、必要に応じて生理食塩水中での活性
成分の0.05−5%溶液の静脈内注射によって達成され得るか、または約1−
100mgの活性成分を含むボーラスとして経口投与され得る。所望の血液レベ
ルは、0.01−5.0mg/kg/時間を提供するような連続注入または約0
.4−15mg/kgの活性成分を含む断続的な注入によって維持され得る。
【0062】
所望の用量は、簡便には、単回用量で提示され得るか、適切な間隔で投与され
る分割用量(例えば、1日当たり2,3、4またはより多くの分割用量)として
提示され得る。分割用量自体が、多数の別々の緩和に間隔を空けた投与へとさら
に分割され得;例えば、吸入器による複数の吸入または眼への複数の滴下剤の適
用による。
る分割用量(例えば、1日当たり2,3、4またはより多くの分割用量)として
提示され得る。分割用量自体が、多数の別々の緩和に間隔を空けた投与へとさら
に分割され得;例えば、吸入器による複数の吸入または眼への複数の滴下剤の適
用による。
【0063】
本発明の化合物がトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼIIが媒介する
DNA切断を行う能力は、当該分野において周知の薬理学的モデル(例えば、以
下に記載される試験Aのようなモデル)を用いて決定され得る。
DNA切断を行う能力は、当該分野において周知の薬理学的モデル(例えば、以
下に記載される試験Aのようなモデル)を用いて決定され得る。
【0064】
(試験A:トポイソメラーゼI媒介するDNA切断アッセイ)
ヒトトポイソメラーゼIを、以前に記載されるようにT7発現系を用いてE.
coliにおいて発現させ、そして組換え融合タンパク質として単離した(Ma
khey,D.et al.,Bioorg.Med.Chem.,2000,
8,1−11)。DNA トポイソメラーゼI を、ウシ胸腺から、以前に報告
されているように精製した(Maniatis,T.,et al.,J.Mo
lecular Cloning,a Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory,Cold S
pring Harbor,New York,149−185)。プラスミド
YepGもまた、記載されるように、アルカリ溶解法、続いてフェノール脱タ
ンパク質およびCsCl/エチジウム等密度遠心分離法により精製した(Man
iatis,T.;Fritsch、E.F.;Sambrook、J.Mol
ecular Cloning、a Laboratory Manual;C
old SpringHarbまたはLaboratory:Cold Spr
ingHarbor、NY 1982;pp 149−185)102。そのプラ
スミドの末端標識を、以前に記載されるように、制限酵素での消化、続いてKl
enowポリメラーゼでの末端重点により達成した(Liu、L.F.;Row
e、T.C.;Yang、L.;Tewey、K.M.;Chen,G.L.”
Cleavage of DNA by mammalian topoiso
merase II,”J.Biol.Chem.1983、258、1536
5)103。切断アッセイを、以前に報告されるように行った(B.Gatto
et al.Cancer Res.、1996、56、2795−2800) 13 。トポイソメラーゼIの存在下で薬物およびDNAを37℃で30分間インキ
ュベートした。ゲルの現像の後、代表的に24時間の露出を用いてDNA断片化
の程度を概説するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼI媒介性DNA
切断の値は、REC(相対有効濃度)(すなわち、2,3−ジメトキシ−8,9
メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジンに対する濃度)として報告する
。この値は、任意に1.0と仮定する。これは、ヒトトポイソメラーゼIの存在
下でプラスミドにおける同じ切断を生成し得る。相対的な強度は、約10%のD
NA断片化を誘導するに必要とする薬物の相対量に基づいた。アッセイは、Dr
.L.F.Liu,Department of Pharmacoiogy,
The University of MedicineおよびDentist
ry of New Jersey,Robert Wood Johnson
Medical School,Piscataway、New Jerse
yの指揮下で行った。本発明の代表的な化合物についての試験Aからのデータを
表1に示す。
coliにおいて発現させ、そして組換え融合タンパク質として単離した(Ma
khey,D.et al.,Bioorg.Med.Chem.,2000,
8,1−11)。DNA トポイソメラーゼI を、ウシ胸腺から、以前に報告
されているように精製した(Maniatis,T.,et al.,J.Mo
lecular Cloning,a Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory,Cold S
pring Harbor,New York,149−185)。プラスミド
YepGもまた、記載されるように、アルカリ溶解法、続いてフェノール脱タ
ンパク質およびCsCl/エチジウム等密度遠心分離法により精製した(Man
iatis,T.;Fritsch、E.F.;Sambrook、J.Mol
ecular Cloning、a Laboratory Manual;C
old SpringHarbまたはLaboratory:Cold Spr
ingHarbor、NY 1982;pp 149−185)102。そのプラ
スミドの末端標識を、以前に記載されるように、制限酵素での消化、続いてKl
enowポリメラーゼでの末端重点により達成した(Liu、L.F.;Row
e、T.C.;Yang、L.;Tewey、K.M.;Chen,G.L.”
Cleavage of DNA by mammalian topoiso
merase II,”J.Biol.Chem.1983、258、1536
5)103。切断アッセイを、以前に報告されるように行った(B.Gatto
et al.Cancer Res.、1996、56、2795−2800) 13 。トポイソメラーゼIの存在下で薬物およびDNAを37℃で30分間インキ
ュベートした。ゲルの現像の後、代表的に24時間の露出を用いてDNA断片化
の程度を概説するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼI媒介性DNA
切断の値は、REC(相対有効濃度)(すなわち、2,3−ジメトキシ−8,9
メチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジンに対する濃度)として報告する
。この値は、任意に1.0と仮定する。これは、ヒトトポイソメラーゼIの存在
下でプラスミドにおける同じ切断を生成し得る。相対的な強度は、約10%のD
NA断片化を誘導するに必要とする薬物の相対量に基づいた。アッセイは、Dr
.L.F.Liu,Department of Pharmacoiogy,
The University of MedicineおよびDentist
ry of New Jersey,Robert Wood Johnson
Medical School,Piscataway、New Jerse
yの指揮下で行った。本発明の代表的な化合物についての試験Aからのデータを
表1に示す。
【0065】
【表1】
本発明の化合物の細胞傷害性効果は、当該分野において周知の薬理学的モデル
を用いて決定され得る(例えば、以下に記載される試験Bのようなモデルを用い
る)。
を用いて決定され得る(例えば、以下に記載される試験Bのようなモデルを用い
る)。
【0066】
(試験B。細胞増殖の阻害:MTTマイクロタイタープレートテトラゾリニウ
ム細胞傷害性アッセイ(RPMI 8402、CPT−K5、U937、U93
7/CR細胞) 細胞傷害性を、MTTマイクロタイタープレートテトラゾリニウム細胞傷害性
アッセイ(MTA)を用いて決定した(以下を参照のこと:Chen A.Y.
et al.Cancer Res.1993,53,1332;Mosman
n,T.J.,J.Immunol.Methods 1983,65,55;
and Carmichael,J.et al.Cancer Res.19
87,47,936)。ヒトリンパ芽球RPMI 8402およびそのカンプト
テシン耐性改変体細胞株CPT−K5を、Dr.Toshiwo Andoh(
Anchi Cancer Research Institute、Nago
ya、Japan)から得た(以下を参照のこと:see Andoh、T.;
Okada、K.”Drugresistance mechanisms o
f topoisomerase I drugs,”Adv.in Phar
macology 1994、29B、93)。ヒトU−937骨髄白血病細胞
およびU−937/CR細胞は、Rubin et al.、J.Biol.C
hem.、269、2433−2439(1994)により記載された。細胞傷
害性アッセイを、200mLの増殖培地中で、2000細胞/ウェルを用いて9
6ウェルのマイクロタイタープレートを用いて行った。細胞を、37℃で5%C
O2中で増殖し、そして10%の熱非働化ウシ胎仔血清、L−グルタミン(2m
M)、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(0.1mg/
mL)を補充したRPMI培地中で規則的な継代により維持した。IC50の決
定のために、細胞を、3−4日の間連続的に、種々の濃度の薬物に暴露し、そし
てMTTアッセイを、4日目の終わりに行った。各々のアッセイを、薬物を何ら
含ませなかったコントロールを用いて行った。すべてのアッセイを、少なくとも
2回6つの複製ウェルで行った。すべてのアッセイを、Dr.L.F.Liu,
Department of Pharmacology,The Unive
rsity of Medicine and Dentistry of N
ew Jersey,Robert Wood Johnson Medica
l School、Piscataway,New Jerseyの指揮下で行
った。
ム細胞傷害性アッセイ(RPMI 8402、CPT−K5、U937、U93
7/CR細胞) 細胞傷害性を、MTTマイクロタイタープレートテトラゾリニウム細胞傷害性
アッセイ(MTA)を用いて決定した(以下を参照のこと:Chen A.Y.
et al.Cancer Res.1993,53,1332;Mosman
n,T.J.,J.Immunol.Methods 1983,65,55;
and Carmichael,J.et al.Cancer Res.19
87,47,936)。ヒトリンパ芽球RPMI 8402およびそのカンプト
テシン耐性改変体細胞株CPT−K5を、Dr.Toshiwo Andoh(
Anchi Cancer Research Institute、Nago
ya、Japan)から得た(以下を参照のこと:see Andoh、T.;
Okada、K.”Drugresistance mechanisms o
f topoisomerase I drugs,”Adv.in Phar
macology 1994、29B、93)。ヒトU−937骨髄白血病細胞
およびU−937/CR細胞は、Rubin et al.、J.Biol.C
hem.、269、2433−2439(1994)により記載された。細胞傷
害性アッセイを、200mLの増殖培地中で、2000細胞/ウェルを用いて9
6ウェルのマイクロタイタープレートを用いて行った。細胞を、37℃で5%C
O2中で増殖し、そして10%の熱非働化ウシ胎仔血清、L−グルタミン(2m
M)、ペニシリン(100U/mL)およびストレプトマイシン(0.1mg/
mL)を補充したRPMI培地中で規則的な継代により維持した。IC50の決
定のために、細胞を、3−4日の間連続的に、種々の濃度の薬物に暴露し、そし
てMTTアッセイを、4日目の終わりに行った。各々のアッセイを、薬物を何ら
含ませなかったコントロールを用いて行った。すべてのアッセイを、少なくとも
2回6つの複製ウェルで行った。すべてのアッセイを、Dr.L.F.Liu,
Department of Pharmacology,The Unive
rsity of Medicine and Dentistry of N
ew Jersey,Robert Wood Johnson Medica
l School、Piscataway,New Jerseyの指揮下で行
った。
【0067】
代表的なデータを表2および3において示す。
【0068】
【表2】
【0069】
【表3】
*図11を参照のこと。+VBS=ビンブラスチン
表2および3におけるデータは、本発明の代表的な化合物が、腫瘍細胞株(多
剤耐性腫瘍細胞株を含む)に対する細胞傷害性薬剤として機能することを実証す
る。従って、その化合物は、癌を処置するのに有用であり、そしてこれを使用し
て、他の特定の化学療法剤に対して耐性である腫瘍を処置し得る。
剤耐性腫瘍細胞株を含む)に対する細胞傷害性薬剤として機能することを実証す
る。従って、その化合物は、癌を処置するのに有用であり、そしてこれを使用し
て、他の特定の化学療法剤に対して耐性である腫瘍を処置し得る。
【0070】
トポイソメラーゼインヒビターはまた、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原性動物剤、
殺虫剤、および抗ウイルス活性を有することが知られている。従って、本発明の
トポイソメラーゼインヒビターはまた、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として有用であり得る。特に、類似の分子作用機構の
可能性のために、哺乳動物トポイソメラーゼIとしてほとんどまたは全く活性を
示さない本発明の化合物は、高度に活性かつ選択的な抗細菌剤、抗真菌剤、抗原
生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤であり得る。従って、本発明の特定の化
合物は、哺乳動物において、全身性の、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物
において抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤を生
成するために有用な医薬の製造のために本発明の化合物を使用することを提供す
る。
殺虫剤、および抗ウイルス活性を有することが知られている。従って、本発明の
トポイソメラーゼインヒビターはまた、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として有用であり得る。特に、類似の分子作用機構の
可能性のために、哺乳動物トポイソメラーゼIとしてほとんどまたは全く活性を
示さない本発明の化合物は、高度に活性かつ選択的な抗細菌剤、抗真菌剤、抗原
生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤であり得る。従って、本発明の特定の化
合物は、哺乳動物において、全身性の、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物
において抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤を生
成するために有用な医薬の製造のために本発明の化合物を使用することを提供す
る。
【0071】
本明細書において使用される用語「固形哺乳動物腫瘍」には、頭および頸部、
肺、中皮腫、縦壁、食道、胃、膵臓、肝臓胆管系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎
臓、子宮、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、***、内皮系
、皮膚、中枢神経系の癌;軟組織および骨の肉腫;ならびに皮膚および眼内起源
の黒色腫が含まれる。用語「血液学的悪性腫瘍」には、小児白血病およびリンパ
腫、ホジキン病、リンパ細胞および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性の白血
病、血漿細胞新生物、およびAIDS関連癌が含まれる。処置のために好ましい
哺乳動物種は、ヒトおよび家畜動物である。
肺、中皮腫、縦壁、食道、胃、膵臓、肝臓胆管系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎
臓、子宮、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、***、内皮系
、皮膚、中枢神経系の癌;軟組織および骨の肉腫;ならびに皮膚および眼内起源
の黒色腫が含まれる。用語「血液学的悪性腫瘍」には、小児白血病およびリンパ
腫、ホジキン病、リンパ細胞および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性の白血
病、血漿細胞新生物、およびAIDS関連癌が含まれる。処置のために好ましい
哺乳動物種は、ヒトおよび家畜動物である。
【0072】
本発明は今や、以下の非限定的な実施例により例示される。ここで、そうでは
ないと言及しない限り、融点は、Thomas−Hoover Unimelt
キャピラリー融点測定器で決定し;カラムクロマトグラフィーは、示される溶媒
系を使用してSiliTech 32−63m(ICN Biomedical
s,Eschwegge、Ger.)でおこなうフラッシュクロマトグラフィー
をいい;放射クロマトグラフィーとは、Model 8924 chromat
otron(Harrison Research、CA)の使用をいい;赤外
線スペクトルデータ(IR)は、Perkin−Elmer 1600 Fou
rier変換比色計において得、そしてcm-1で報告した;プロトン(1H N
MR)および炭素(l3C NMR)核磁気共鳴は、Varian Gemini
−200 Fourier変換分光光度計において記録し;NMRスペクトル(
200MHz1Hおよび50MHz13C)を、テトラメチルシラン(TMS)か
らのユニットダウンフィールドで報告された化学シフトで示される重水素溶媒中
で報告し;結合定数を、プロトン化形態のテルベンズイミダゾールの溶解性およ
び形成を増大させ、それにより炭素原子間の互変異性体の相違を除去することに
よって数滴のCF3COOHでのヘルツ(Hz)で報告し;マススペクトルを、
Department of Chemistry at Washingto
n University,St.Louis、Mo内のWashington
University Resource for Biomedical
and Bio−organic Mass Spectrometryから得
;燃焼分析を、Atlantic Microlabs、Inc.,Norcr
oss,GAによって行い、そして0.4%の理論値内であり;化合物7および
15を、4−ブロモベラトロールおよび4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキ
シ)ベンゼンを以前に記載されるようにニトロ化することによって調製した(P
ettit,G.R.;Piatak,D.M.J.Org.Chem.,25
,1960,721;Dallacker,F.;Wagner,A.Z.Na
turforsch.,1984,39b,936)。
ないと言及しない限り、融点は、Thomas−Hoover Unimelt
キャピラリー融点測定器で決定し;カラムクロマトグラフィーは、示される溶媒
系を使用してSiliTech 32−63m(ICN Biomedical
s,Eschwegge、Ger.)でおこなうフラッシュクロマトグラフィー
をいい;放射クロマトグラフィーとは、Model 8924 chromat
otron(Harrison Research、CA)の使用をいい;赤外
線スペクトルデータ(IR)は、Perkin−Elmer 1600 Fou
rier変換比色計において得、そしてcm-1で報告した;プロトン(1H N
MR)および炭素(l3C NMR)核磁気共鳴は、Varian Gemini
−200 Fourier変換分光光度計において記録し;NMRスペクトル(
200MHz1Hおよび50MHz13C)を、テトラメチルシラン(TMS)か
らのユニットダウンフィールドで報告された化学シフトで示される重水素溶媒中
で報告し;結合定数を、プロトン化形態のテルベンズイミダゾールの溶解性およ
び形成を増大させ、それにより炭素原子間の互変異性体の相違を除去することに
よって数滴のCF3COOHでのヘルツ(Hz)で報告し;マススペクトルを、
Department of Chemistry at Washingto
n University,St.Louis、Mo内のWashington
University Resource for Biomedical
and Bio−organic Mass Spectrometryから得
;燃焼分析を、Atlantic Microlabs、Inc.,Norcr
oss,GAによって行い、そして0.4%の理論値内であり;化合物7および
15を、4−ブロモベラトロールおよび4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキ
シ)ベンゼンを以前に記載されるようにニトロ化することによって調製した(P
ettit,G.R.;Piatak,D.M.J.Org.Chem.,25
,1960,721;Dallacker,F.;Wagner,A.Z.Na
turforsch.,1984,39b,936)。
【0073】
(実施例1:2,3−ジメトキシ−ジベンゾ[c、h]シノリン(cinno
line)(6)) 6−(2−アミノフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(5、70mg
、0.25mmol)を48%臭化水素酸(4.25ml)に溶解し、氷−塩浴
中に冷却し、そして水(2.2ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.13g)とと
もに攪拌しながら滴下することによって処理した。攪拌を、0.5時間継続し、
そして次いで冷たい溶液に、新鮮に沈降する銅(0.5g)を攪拌しながら添加
した。この混合物を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。この固体
を濾去し、そして熱クロロホルムで洗浄した。このクロロホルム溶液を、希水酸
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そ
してローターエバポレートして粗生成物を得た。50:50ヘキサン:酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより、標記化合物(13m
g)を18%の収率で得た;1H NMR(CDCl3)d 4.11(3H、s
)、4.24(3H、s)、7.37(1H、s)、7.89−7.94(2H
、m)、8.14(1H、d、J=8.9)、8.41(1H、d、J=8.8
)、8.61−8.66(1H、m)、8.75−8.80(1H、m)、9.
24(IH、s);13C NMR d 56.1、56.4、104.0,10
7.3、112.3、116.5、118.5、121.7、126.7、12
8.6、128.8、131.1、131.2、131.9、141.5、14
6.3、150.9、151.0。
line)(6)) 6−(2−アミノフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(5、70mg
、0.25mmol)を48%臭化水素酸(4.25ml)に溶解し、氷−塩浴
中に冷却し、そして水(2.2ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.13g)とと
もに攪拌しながら滴下することによって処理した。攪拌を、0.5時間継続し、
そして次いで冷たい溶液に、新鮮に沈降する銅(0.5g)を攪拌しながら添加
した。この混合物を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。この固体
を濾去し、そして熱クロロホルムで洗浄した。このクロロホルム溶液を、希水酸
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そ
してローターエバポレートして粗生成物を得た。50:50ヘキサン:酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより、標記化合物(13m
g)を18%の収率で得た;1H NMR(CDCl3)d 4.11(3H、s
)、4.24(3H、s)、7.37(1H、s)、7.89−7.94(2H
、m)、8.14(1H、d、J=8.9)、8.41(1H、d、J=8.8
)、8.61−8.66(1H、m)、8.75−8.80(1H、m)、9.
24(IH、s);13C NMR d 56.1、56.4、104.0,10
7.3、112.3、116.5、118.5、121.7、126.7、12
8.6、128.8、131.1、131.2、131.9、141.5、14
6.3、150.9、151.0。
【0074】
中間体6−(2−アミノフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(5)以
下のように調製した。
下のように調製した。
【0075】
a.6−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシ−7,8−ジヒドロナ
フタレン(3) Pd(PPh3)2CI2(840mg、1.2mmol)および酢酸ナトリウ
ム(200mg、2.4mmol)を、ジメチルアセトアミド(50ml)中の
6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン(2、700mg,3.7m
mol)およびl−ヨード−2−ニトロベンゼン(925mg、3.7mmol
)の溶液を加えた。この混合物を、140℃で一晩窒素下で攪拌し、次いで減圧
濃縮した。酢酸エチル(60mL)を、この残渣に加え、蒸留水(50mL)で
洗浄した。有機層を分離し、そしてセライトベッドに通した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。この
残渣をクロマトグラフィー処理して化合物3(330mg)を29%収率で得た
;1H NMR(CDCl3)d 2.51(2H、t、J=8.1)、2.92
(2H、t、J=8.1)、3.87(3H、s)、3.90(3H、s)、6
.45(1H、s)、6.67(1H、s)、6.73(1H、s)、7.38
−7.45(2H、m)、7.54−7.62(1H、m)、7.88−7.9
3(1H、m);13C NMR d 28.5、28.5、56.6、111.
0、111.7、124.9、127.0、127.1、128.1、128.
3、131.3、133.3、135.7、138.7、147.9、148.
9。
フタレン(3) Pd(PPh3)2CI2(840mg、1.2mmol)および酢酸ナトリウ
ム(200mg、2.4mmol)を、ジメチルアセトアミド(50ml)中の
6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン(2、700mg,3.7m
mol)およびl−ヨード−2−ニトロベンゼン(925mg、3.7mmol
)の溶液を加えた。この混合物を、140℃で一晩窒素下で攪拌し、次いで減圧
濃縮した。酢酸エチル(60mL)を、この残渣に加え、蒸留水(50mL)で
洗浄した。有機層を分離し、そしてセライトベッドに通した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。この
残渣をクロマトグラフィー処理して化合物3(330mg)を29%収率で得た
;1H NMR(CDCl3)d 2.51(2H、t、J=8.1)、2.92
(2H、t、J=8.1)、3.87(3H、s)、3.90(3H、s)、6
.45(1H、s)、6.67(1H、s)、6.73(1H、s)、7.38
−7.45(2H、m)、7.54−7.62(1H、m)、7.88−7.9
3(1H、m);13C NMR d 28.5、28.5、56.6、111.
0、111.7、124.9、127.0、127.1、128.1、128.
3、131.3、133.3、135.7、138.7、147.9、148.
9。
【0076】
b.6−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(4)。
【0077】
6−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシ−7,8−ジヒドロナフタ
レン(100mg、0.32mmol)を、トルエン中でDDQ(109mg、
0.48mmol)中で一晩還流した。室温へと冷却し、そしてセライトベッド
で濾過した。濾液をローターエバポレートして乾燥して粗生成物を得た。80:
20のヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー処
理して化合物4(90mg)を91%収率で得た;1H NMR(CDCl3)d
4.00(3H、s)、4.01(3H、s)、7.12(1H、s)、7.
14(1H、s)、7.27(1H、dd、J=8.4、J=1.7)、7.4
6−7.62(3H、m)、7.66(1H、s)、7.72(1H、d、J=
8.4)、7.86(1H、d、J=8.1);13C NMR d 56.4、
106.6、107.1、124.5、124.6、125.9、127.3、
128.4、129.3、129.6、132.7、132.7、133.6、
137.0、149.9、150.5、150.6。
レン(100mg、0.32mmol)を、トルエン中でDDQ(109mg、
0.48mmol)中で一晩還流した。室温へと冷却し、そしてセライトベッド
で濾過した。濾液をローターエバポレートして乾燥して粗生成物を得た。80:
20のヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー処
理して化合物4(90mg)を91%収率で得た;1H NMR(CDCl3)d
4.00(3H、s)、4.01(3H、s)、7.12(1H、s)、7.
14(1H、s)、7.27(1H、dd、J=8.4、J=1.7)、7.4
6−7.62(3H、m)、7.66(1H、s)、7.72(1H、d、J=
8.4)、7.86(1H、d、J=8.1);13C NMR d 56.4、
106.6、107.1、124.5、124.6、125.9、127.3、
128.4、129.3、129.6、132.7、132.7、133.6、
137.0、149.9、150.5、150.6。
【0078】
c.6−(2−アミノフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(5)
6−(2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(70mg、0
.23mmol)を酢酸エチル(45ml)中でパラジウム触媒(活性炭20m
gの10重量%)のもとで、40−45lb./sq.in.で一晩水素化した
。この溶液をセライトベッドを通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄した(3×
10ml)。減圧濃縮により化合物5(60mg)を99%収率で得た;1H
NMR(CDCl3)d 4.02(3H、s)、4.04(3H、s)、6.
82(1H、d、J=8.0)、6.85−6.93(IH、m)、7.16(
1H、s)、7.18(1H、s)、7.20−7.26(2H、m)、7.4
7(1H、dd、J=8.3、J=1.6)、7.78(1H、d、J=8.8
)、7.80(1H、s);13C NMR d 56.4、106.6、106
.9、116.1、119.2、126.1、126.8、127.3、128
.3、128.7、128.9、129.9、131.2、135.8、144
.3、150.2、150.3。
.23mmol)を酢酸エチル(45ml)中でパラジウム触媒(活性炭20m
gの10重量%)のもとで、40−45lb./sq.in.で一晩水素化した
。この溶液をセライトベッドを通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄した(3×
10ml)。減圧濃縮により化合物5(60mg)を99%収率で得た;1H
NMR(CDCl3)d 4.02(3H、s)、4.04(3H、s)、6.
82(1H、d、J=8.0)、6.85−6.93(IH、m)、7.16(
1H、s)、7.18(1H、s)、7.20−7.26(2H、m)、7.4
7(1H、dd、J=8.3、J=1.6)、7.78(1H、d、J=8.8
)、7.80(1H、s);13C NMR d 56.4、106.6、106
.9、116.1、119.2、126.1、126.8、127.3、128
.3、128.7、128.9、129.9、131.2、135.8、144
.3、150.2、150.3。
【0079】
化合物2を、容易に入手可能な出発材料から、標準的な手順を用いて図1に例
示されるように調製した。
示されるように調製した。
【0080】
(実施例2:2,3−ジメトキシ−8、9−メチレンジオキシ−ジベンゾ[c
、h]シノリン(14)) 酢酸(2mL)および濃塩酸(0.3mL)中の6−(2−アミノ−4、5−
メチレンジオキシフェニル)−2、3−ジメトキシ−ナフタレン(13、40m
g、0.13mmol)を0℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウムの溶液(1.
5mL中の0.09g)でジアゾ化した。このジアゾニウム溶液を、室温にゆっ
くり上昇させ、そして一晩放置した。水(50mL)をこの赤い溶液に加えいく
らかの沈降物を伴った。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そしてロータ
ーエバポレートして粗生成物を得た。40:60ヘキサン:酢酸エチルを用いた
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理により標記化合物(20mg)を50%
収率で得た;1H NMR(CDCl3)d 4.09(3H、s)、4.22(
3H、s)、6.24(2H、s)、7.31(1H、s)、7.80(1H、
s)、7.95(1H、s)、8.00(1H、d、J=9.2)、8.13(
1H、d、J=8.9)、9.14(1H、s);13C NMR d 56.5
、56.9、98.1、102.9、104.6、107.5、107.9、1
17.1、119.6、120.6、126.8、128.5、131.7、1
41.9、145.6、150.2、151.2、152.1。
、h]シノリン(14)) 酢酸(2mL)および濃塩酸(0.3mL)中の6−(2−アミノ−4、5−
メチレンジオキシフェニル)−2、3−ジメトキシ−ナフタレン(13、40m
g、0.13mmol)を0℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウムの溶液(1.
5mL中の0.09g)でジアゾ化した。このジアゾニウム溶液を、室温にゆっ
くり上昇させ、そして一晩放置した。水(50mL)をこの赤い溶液に加えいく
らかの沈降物を伴った。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そしてロータ
ーエバポレートして粗生成物を得た。40:60ヘキサン:酢酸エチルを用いた
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理により標記化合物(20mg)を50%
収率で得た;1H NMR(CDCl3)d 4.09(3H、s)、4.22(
3H、s)、6.24(2H、s)、7.31(1H、s)、7.80(1H、
s)、7.95(1H、s)、8.00(1H、d、J=9.2)、8.13(
1H、d、J=8.9)、9.14(1H、s);13C NMR d 56.5
、56.9、98.1、102.9、104.6、107.5、107.9、1
17.1、119.6、120.6、126.8、128.5、131.7、1
41.9、145.6、150.2、151.2、152.1。
【0081】
中間体6−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−2,3ジメ
トキシナフタレン(13)を以下のように調製した。
トキシナフタレン(13)を以下のように調製した。
【0082】
a.6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレントリフラート(
9) THF(5mL)中の6,7−ジメトキシ−2−テトラロン(250mg、1
.2mmol)を、氷浴で冷却し、そして0.5時間攪拌したTHF(5mL)
の水素化ナトリウム(60重量%、75mg、1.9mmol)の懸濁物に加え
た。次いで、THF(5mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド(500mg、1.4mmol)の溶液を加え、そして反応物を、0℃で9
時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を80:20ヘキサン:酢酸エチルを用いたク
ロマトグラフィー処理により化合物9(300mg)を73%収率で得た;1H
NMR(CDCl3)d 2.66(2H、t、J=8.5)、3.00(2
H、t、J=8.4)、3.86(3H、s)、3.88(3H、s)、6.4
0(1H、s)、6.62(IH、s)、6.68(1H、s);13C NMR
d 27.1、28.9、56.5、111.3、111.7、115.9、
118.7、122.3、124.0、126.0、148.2、148.9、
149.3。
9) THF(5mL)中の6,7−ジメトキシ−2−テトラロン(250mg、1
.2mmol)を、氷浴で冷却し、そして0.5時間攪拌したTHF(5mL)
の水素化ナトリウム(60重量%、75mg、1.9mmol)の懸濁物に加え
た。次いで、THF(5mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド(500mg、1.4mmol)の溶液を加え、そして反応物を、0℃で9
時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を80:20ヘキサン:酢酸エチルを用いたク
ロマトグラフィー処理により化合物9(300mg)を73%収率で得た;1H
NMR(CDCl3)d 2.66(2H、t、J=8.5)、3.00(2
H、t、J=8.4)、3.86(3H、s)、3.88(3H、s)、6.4
0(1H、s)、6.62(IH、s)、6.68(1H、s);13C NMR
d 27.1、28.9、56.5、111.3、111.7、115.9、
118.7、122.3、124.0、126.0、148.2、148.9、
149.3。
【0083】
b.6,7−ジメトキシ−2−ナフタレントリフラート(10)。
【0084】
6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ2−ナフタレントリフラート(200
mg、0.59mmol)をDDQ(166mg、0.73mmol)を有する
トルエン(30mL)中で一晩還流し、室温に冷却し、そしてセライトベッドで
濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。80:20ヘキサン:酢酸エチ
ルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理によって、化合物10(1
90mg)を95%の収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.00(
6H、s)、7.10(1H、s)、7.12(1H、s)、7.21(1H、
dd、J=8.9、J=2.5)、7.58(1H、d、J=2.5)、7.7
1(1H、d、J=8.9)13C NMR d 56.4、106.6、106
.6、109.7、116.1、117.9、118.2、122.5、128
.9、129.0、129.8、146.6、150.9、151.3。
mg、0.59mmol)をDDQ(166mg、0.73mmol)を有する
トルエン(30mL)中で一晩還流し、室温に冷却し、そしてセライトベッドで
濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。80:20ヘキサン:酢酸エチ
ルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理によって、化合物10(1
90mg)を95%の収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.00(
6H、s)、7.10(1H、s)、7.12(1H、s)、7.21(1H、
dd、J=8.9、J=2.5)、7.58(1H、d、J=2.5)、7.7
1(1H、d、J=8.9)13C NMR d 56.4、106.6、106
.6、109.7、116.1、117.9、118.2、122.5、128
.9、129.0、129.8、146.6、150.9、151.3。
【0085】
c.6−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメ
トキシナフタレン(12) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg)および
臭化銅(8mg)を、THF(20mL)中の6,7−ジメトキシ−2−ナフタ
レントリフラート(160mg、0.48mmol)およびトリメチル(3,4
−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ(8,187mg、0.57m
mol)の溶液に加えた。この混合物を、室温で0.5時間攪拌し、次いで窒素
下で18時間還流した。冷却後、THFをローターエバポレートし、そして酢酸
エチル(50ml)をその残渣に加えた。その溶液を水(30mL)で洗浄した
。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除いた。
次いで、この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減
圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で、70:30ヘキサン:酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィー処理して同じRf値を有する2つの化合物の混合物を得
た。この混合物を水素化工程後に分離し得る。
トキシナフタレン(12) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg)および
臭化銅(8mg)を、THF(20mL)中の6,7−ジメトキシ−2−ナフタ
レントリフラート(160mg、0.48mmol)およびトリメチル(3,4
−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ(8,187mg、0.57m
mol)の溶液に加えた。この混合物を、室温で0.5時間攪拌し、次いで窒素
下で18時間還流した。冷却後、THFをローターエバポレートし、そして酢酸
エチル(50ml)をその残渣に加えた。その溶液を水(30mL)で洗浄した
。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除いた。
次いで、この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減
圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で、70:30ヘキサン:酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィー処理して同じRf値を有する2つの化合物の混合物を得
た。この混合物を水素化工程後に分離し得る。
【0086】
d.6−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−2,3−ジメ
トキシナフタレン(13)。
トキシナフタレン(13)。
【0087】
6−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2,3ジメトキシ
ナフタレン(25mg、0.071mmol)を、パラジウム触媒(活性炭上で
10重量%、20mg)中で酢酸エチル(40mL)中で40−45lb./s
q.in.で一晩水素化した。溶液をセライトベッドを通じ、そして触媒を酢酸
エチル(3×10ml)で洗浄した。減圧濃縮により粗生成物を得た。60:4
0ヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により化合物14(1
5mg)を66%の収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.01(3
H、s)、4.02(3H、s)、5.91(2H、s)、6.40(1H、s
)、6.73(1H、s)、7.13(1H、s)、7.15(1H、s)、7
.39(1H、dd、J=8.2、J=1.8)、7.72(1H、s)、7.
74(1H、d、J=8.5);13C NMR d 56.4、98.3、10
1.2、106.6、106.8、110.7、120.5、126.3、12
7.0、127.3、128.5、129.9、135.7、138.9、14
1.1、148.0、150.1、150.3。
ナフタレン(25mg、0.071mmol)を、パラジウム触媒(活性炭上で
10重量%、20mg)中で酢酸エチル(40mL)中で40−45lb./s
q.in.で一晩水素化した。溶液をセライトベッドを通じ、そして触媒を酢酸
エチル(3×10ml)で洗浄した。減圧濃縮により粗生成物を得た。60:4
0ヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により化合物14(1
5mg)を66%の収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.01(3
H、s)、4.02(3H、s)、5.91(2H、s)、6.40(1H、s
)、6.73(1H、s)、7.13(1H、s)、7.15(1H、s)、7
.39(1H、dd、J=8.2、J=1.8)、7.72(1H、s)、7.
74(1H、d、J=8.5);13C NMR d 56.4、98.3、10
1.2、106.6、106.8、110.7、120.5、126.3、12
7.0、127.3、128.5、129.9、135.7、138.9、14
1.1、148.0、150.1、150.3。
【0088】
上記亜部cにおける中間体トリメチル(3,4−メチレンジオキシ−6−ニト
ロフェニル)−スズ(8)は以下のように調製した。
ロフェニル)−スズ(8)は以下のように調製した。
【0089】
e.トリメチル(3,4−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ(8
)。
)。
【0090】
無水THF(30mL)中のヘキサメチル二スズの混合物(3g、9.2mm
ol)、4−ブロモベラトロール7(Pettit、G.R.;Piatak、
D.M.J.Org.Chem.、25、1960、1.6g、6.1mmol
)およびPd(PPh3)4(200mg)は、加熱して10時間にわたり、窒
素下で還流した。室温に冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレン
(30mL)を残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7.0M、
2mL)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、セライトベッド
に通し、そして濾液をブラインで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥し(無水
Na2SO4)、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、100gの
シリカゲルに通して、1:6酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
処理して8を65%収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 0.32(9
H、s)、6.12(2H、s)、7.04(1H、s)、7.82(1H、s
);13C NMR(CDC13) d −6.8、103.3、105.8、1
14.5、137.2、147.9、149.4、153.4;HRMS 理論
値(C10H13NO4Sn−CH3):315.9632;実測値:315.963
8。
ol)、4−ブロモベラトロール7(Pettit、G.R.;Piatak、
D.M.J.Org.Chem.、25、1960、1.6g、6.1mmol
)およびPd(PPh3)4(200mg)は、加熱して10時間にわたり、窒
素下で還流した。室温に冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレン
(30mL)を残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7.0M、
2mL)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、セライトベッド
に通し、そして濾液をブラインで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥し(無水
Na2SO4)、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、100gの
シリカゲルに通して、1:6酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
処理して8を65%収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 0.32(9
H、s)、6.12(2H、s)、7.04(1H、s)、7.82(1H、s
);13C NMR(CDC13) d −6.8、103.3、105.8、1
14.5、137.2、147.9、149.4、153.4;HRMS 理論
値(C10H13NO4Sn−CH3):315.9632;実測値:315.963
8。
【0091】
(実施例3:2,3,8,9−テトラメトキシ−ジベンゾ[c,h]シノリン
(19)) 酢酸(0.6mL)および濃塩酸(0.06mL)中の6−(2−アミノ−4
,5−ジメトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(18)(11m
g,0.033mmol)を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0.5mLの水中
の0.026g)でジアゾ化した。ジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇さ
せ、そして一晩放置した。水(30mL)を、いくつかの沈降物を伴うこの赤い
溶液へと加えた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そしてローター
エバポレートして粗生成物を得た。シリカゲル上で40:60クロロホルム:酢
酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理して、標記化合物(5mg)を44%
収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.09(3H、s)、4.18
(6H、s)、4.23(3H、s)、7.31(1H、s)、7.74(1H
、s)、8.00(1H、s)、8.01(1H、d、J=8.5)、8.20
(1H、d、J=8.9)、9.15(1H、s);13C NMR d 56.
5、56.9、99.9、104.5、107.9、109.5、116.9、
118.5、118.9、127.0、128.4、131.6、141.8、
144.6、151.1、151.2、152.0、153.9。
(19)) 酢酸(0.6mL)および濃塩酸(0.06mL)中の6−(2−アミノ−4
,5−ジメトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(18)(11m
g,0.033mmol)を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0.5mLの水中
の0.026g)でジアゾ化した。ジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇さ
せ、そして一晩放置した。水(30mL)を、いくつかの沈降物を伴うこの赤い
溶液へと加えた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そしてローター
エバポレートして粗生成物を得た。シリカゲル上で40:60クロロホルム:酢
酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理して、標記化合物(5mg)を44%
収率で得た;1H NMR(CDCl3) d 4.09(3H、s)、4.18
(6H、s)、4.23(3H、s)、7.31(1H、s)、7.74(1H
、s)、8.00(1H、s)、8.01(1H、d、J=8.5)、8.20
(1H、d、J=8.9)、9.15(1H、s);13C NMR d 56.
5、56.9、99.9、104.5、107.9、109.5、116.9、
118.5、118.9、127.0、128.4、131.6、141.8、
144.6、151.1、151.2、152.0、153.9。
【0092】
中間体6−(2−アミノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2,3ジメトキシ
ナフタレン(18)を以下のように調製した。
ナフタレン(18)を以下のように調製した。
【0093】
a.トリメチル(3,4−ジメトキシ−6−ニトロフェニル)スズ(16)
無水THF(30ml)中のヘキサメチル二スズ(3g、9.2mmol)、
4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン15(Dallacker
、F.;Wagner、A.Z.Naturforsch.、1984、39b
、936、1.6g、6.1mmol)およびPd(PPh3)4(200mg
)の混合物を加熱して10時間窒素下で還流した。室温への冷却後、THFをエ
バポレートし、塩化メチレン(30mL)をその残渣に加えた。この混合物に、
水性フッ化カリウム(7.0M、2mL)を滴下して激しく攪拌しながら加えた
。この混合物をセライトベッドに通し、そしてその濾液をブラインで洗浄した。
塩化メチレン層を乾燥(無水、Na2SO4)し、濾過し、そして減圧濃縮した。
残渣を100gのシリカゲル上で、1:6酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィー処理して16を70%収率で得た;mp 115−117℃;1H
NMR(CDCl3) d 0.32(9H、s)、3.94(3H、s)、
3.99(3H、s)、7.03(1H、s)、7.88(1H、s);13C
NMR(CDCl3) d 7.2、56.7、107.7、117.3、13
4.0、146.8、149.8、154.1;HRMS 理論値(C11H17N
O4Sn−CH3):329.9937;実測値:329.9939。
4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキシ)ベンゼン15(Dallacker
、F.;Wagner、A.Z.Naturforsch.、1984、39b
、936、1.6g、6.1mmol)およびPd(PPh3)4(200mg
)の混合物を加熱して10時間窒素下で還流した。室温への冷却後、THFをエ
バポレートし、塩化メチレン(30mL)をその残渣に加えた。この混合物に、
水性フッ化カリウム(7.0M、2mL)を滴下して激しく攪拌しながら加えた
。この混合物をセライトベッドに通し、そしてその濾液をブラインで洗浄した。
塩化メチレン層を乾燥(無水、Na2SO4)し、濾過し、そして減圧濃縮した。
残渣を100gのシリカゲル上で、1:6酢酸エチル:ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィー処理して16を70%収率で得た;mp 115−117℃;1H
NMR(CDCl3) d 0.32(9H、s)、3.94(3H、s)、
3.99(3H、s)、7.03(1H、s)、7.88(1H、s);13C
NMR(CDCl3) d 7.2、56.7、107.7、117.3、13
4.0、146.8、149.8、154.1;HRMS 理論値(C11H17N
O4Sn−CH3):329.9937;実測値:329.9939。
【0094】
b.6−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシ
ナフタレン(17) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg)および
臭化銅(16mg)を、THF(25mL)中の6,7−ジメトキシ−2−ナフ
タレントリフラート(10、220mg、0.655mmol)およびトリメチ
ル(3,4−ジメトキシ−6−ニトロフェニル)スズ(16、220mg、0.
64mmol)の溶液に加えた。この混合物を、0.5時間室温で攪拌し、次い
で32時間にわたり窒素下で還流した。冷却後、THFをローターエバポレート
し、そして酢酸エチル(50ml)を残渣に加え、溶液を水(30ml)で洗浄
した。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除い
た。次いでこの有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そし
て減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で60:40ヘキサン:酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理して化合物17を得た;1H NMR(CDCl3 ) d 3.95(3H、s)、3.99(6H、s)、4.01(3H、s)
、6.86(1H、s)、7.12(1H、s)、7.14(1H、s)、7.
23(1H、dd、J=8.4、J=1.8)、7.56(1H、s)、7.6
1(1H、d、J=1.7)、7.70(1H、d、J=8.4);13C NM
R d 56.4、56.9、106.7、107.0、108.3、114.
4、124.9、125.7、127.0、129.0、129.5、132.
2、134.6、141.6、148.4、150.4、152.7。
ナフタレン(17) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg)および
臭化銅(16mg)を、THF(25mL)中の6,7−ジメトキシ−2−ナフ
タレントリフラート(10、220mg、0.655mmol)およびトリメチ
ル(3,4−ジメトキシ−6−ニトロフェニル)スズ(16、220mg、0.
64mmol)の溶液に加えた。この混合物を、0.5時間室温で攪拌し、次い
で32時間にわたり窒素下で還流した。冷却後、THFをローターエバポレート
し、そして酢酸エチル(50ml)を残渣に加え、溶液を水(30ml)で洗浄
した。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除い
た。次いでこの有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そし
て減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で60:40ヘキサン:酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理して化合物17を得た;1H NMR(CDCl3 ) d 3.95(3H、s)、3.99(6H、s)、4.01(3H、s)
、6.86(1H、s)、7.12(1H、s)、7.14(1H、s)、7.
23(1H、dd、J=8.4、J=1.8)、7.56(1H、s)、7.6
1(1H、d、J=1.7)、7.70(1H、d、J=8.4);13C NM
R d 56.4、56.9、106.7、107.0、108.3、114.
4、124.9、125.7、127.0、129.0、129.5、132.
2、134.6、141.6、148.4、150.4、152.7。
【0095】
c.6−(2−アミノ−4,5−ジメトキシフェニル)−2,3−ジメトキシ
ナフタレン(18) 6−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフ
タレン(12mg、0.03mmol)を、パラジウム(活性炭上で10重量%
、10mg)の触媒下で40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(20m
l)中で一晩水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸
エチルで洗浄した(3×10ml)。減圧濃縮して、粗生成物を得た。65:3
5ヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により、ほぼ100%
の収率で化合物18(11mg)で得た;1H NMR(CDCl3) d 3.
84(3H、s)、3.89(3H、s)、4.01(3H、s)、4.02(
3H、s)、6.41(1H、s)、6.80(1H、s)、7.14(1H、
s)、7.15(1H、s)、7.43(1H、dd、J=8.4、J=1.6
)、7.75(1H、d、J=1.5)、7.75(1H、d、J=8.4); 13 C NMR d 56.4、57.2、101.3、106.6、106.8
、115.2、119.9、126.2、126.8、127.3、128.5
、129.9、135.7、138.0、142.7、149.8、150.1
、150.3。
ナフタレン(18) 6−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフ
タレン(12mg、0.03mmol)を、パラジウム(活性炭上で10重量%
、10mg)の触媒下で40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(20m
l)中で一晩水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸
エチルで洗浄した(3×10ml)。減圧濃縮して、粗生成物を得た。65:3
5ヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により、ほぼ100%
の収率で化合物18(11mg)で得た;1H NMR(CDCl3) d 3.
84(3H、s)、3.89(3H、s)、4.01(3H、s)、4.02(
3H、s)、6.41(1H、s)、6.80(1H、s)、7.14(1H、
s)、7.15(1H、s)、7.43(1H、dd、J=8.4、J=1.6
)、7.75(1H、d、J=1.5)、7.75(1H、d、J=8.4); 13 C NMR d 56.4、57.2、101.3、106.6、106.8
、115.2、119.9、126.2、126.8、127.3、128.5
、129.9、135.7、138.0、142.7、149.8、150.1
、150.3。
【0096】
(実施例4:2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン(60)
) 6−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン
(32)(12mg、0.039mmol)を、酢酸(0.6mL)および濃塩
酸(0.06mL)に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウムの溶液(0.5ml水中の0.026g)の滴下添加によりジアゾ化した。
得られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含んだ得られた赤い溶液に、30mlの水を加え、そしてこ
の混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレ
ートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル上で40:6
0ヘキサン:酢酸エチルで精製して純粋な4(5mg)を40%収率で得た;m
p 244−246℃;IR(KBr)2919、1619、1507、138
8、1292、1277、1204cm-1;UV(MeOH)292、266、
216nm;1H NMR(CDCl3)δ 4.10(6H、s)、4.22(
3H、s)、7.32(1H、s)、7.54(1H、dd、Je=9.1、J
2=2.6)、8.04−8.08(2H、m)、8.28(1H、d、J=8
.9)、8.49(1H、d、J=9.1)、9.16(1H、s);13C N
MRδ 56.33、56.52、56.92、104.36、107.93、
108.92、116.88、117.08、119.48、123.51、1
24.54、127.14、128.42、132.46、141.77、14
8.52、151.12、151.40、160.45;HRMS(EI)理論
値(C19H16N2O3) m/z:320.1161;実測値:320.0384
。
) 6−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン
(32)(12mg、0.039mmol)を、酢酸(0.6mL)および濃塩
酸(0.06mL)に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウムの溶液(0.5ml水中の0.026g)の滴下添加によりジアゾ化した。
得られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含んだ得られた赤い溶液に、30mlの水を加え、そしてこ
の混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレ
ートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル上で40:6
0ヘキサン:酢酸エチルで精製して純粋な4(5mg)を40%収率で得た;m
p 244−246℃;IR(KBr)2919、1619、1507、138
8、1292、1277、1204cm-1;UV(MeOH)292、266、
216nm;1H NMR(CDCl3)δ 4.10(6H、s)、4.22(
3H、s)、7.32(1H、s)、7.54(1H、dd、Je=9.1、J
2=2.6)、8.04−8.08(2H、m)、8.28(1H、d、J=8
.9)、8.49(1H、d、J=9.1)、9.16(1H、s);13C N
MRδ 56.33、56.52、56.92、104.36、107.93、
108.92、116.88、117.08、119.48、123.51、1
24.54、127.14、128.42、132.46、141.77、14
8.52、151.12、151.40、160.45;HRMS(EI)理論
値(C19H16N2O3) m/z:320.1161;実測値:320.0384
。
【0097】
中間体化合物32を、以下のように調製した。
【0098】
a.6−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン(29) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg)および
臭化銅(10mg)を、THF(20ml)中の 6,7−ジメトキシ−2−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン10(150mg、0.45mm
ol)およびトリメチルニトロアリールスズ26(140mg、0.45mmo
l)の溶液に室温で加え、そして0.5時間にわたり攪拌した。次いでこの混合
物を36時間にわたりN2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そ
して酢酸エチル(30ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有
機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この
有機層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。
この残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの70:30の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して29(60mg)を43%の収率で得た;1H NMR(CDC
l3)δ 3.92(3H、s)、4.01(3H、s)、4.02(3H、s
)、7.12−7.26(4H、m)、7.397.46(2H、m)、7.6
1(1H、d、J=1.7)、7.71(1H、d、J=8.4);13C NM
R(CDCl3)δ 56.42、106.64、106.98、109.50
、119.23、124.83、125.89、127.20、129.02、
129.38、129.60、133.53、150.25、150.42、1
59.46;HRMS(EI)理論値(C19H17NO5)m/z:339.11
07;実測値:339.1108。
レン(29) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg)および
臭化銅(10mg)を、THF(20ml)中の 6,7−ジメトキシ−2−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン10(150mg、0.45mm
ol)およびトリメチルニトロアリールスズ26(140mg、0.45mmo
l)の溶液に室温で加え、そして0.5時間にわたり攪拌した。次いでこの混合
物を36時間にわたりN2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そ
して酢酸エチル(30ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有
機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この
有機層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧濃縮した。
この残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの70:30の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して29(60mg)を43%の収率で得た;1H NMR(CDC
l3)δ 3.92(3H、s)、4.01(3H、s)、4.02(3H、s
)、7.12−7.26(4H、m)、7.397.46(2H、m)、7.6
1(1H、d、J=1.7)、7.71(1H、d、J=8.4);13C NM
R(CDCl3)δ 56.42、106.64、106.98、109.50
、119.23、124.83、125.89、127.20、129.02、
129.38、129.60、133.53、150.25、150.42、1
59.46;HRMS(EI)理論値(C19H17NO5)m/z:339.11
07;実測値:339.1108。
【0099】
b.6−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン(32). 6−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン
29(18mg、0.053mmol)を、触媒として炭素(10mg)上の1
0% パラジウムを用いて40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(20
ml)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒
を酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。減圧濃縮により粗生成物を得た。こ
の残渣を60:40のヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理に
より32(14mg)を85%の収率で得た;1H NMR(CDCl3)δ 3
.83(3H、s)、4.01(3H、s)、4.03(3H、s)、6.37
(1H、d、J=2.5)、6.45(1H、dd、J1=8.3、J2=2.
4)、7.12−7.16(3H、m)、7.42(1H、dd、J1=8、4
、J2=1.7)、7.72−7.77(2H、m);13C NMRδ 55.
72、56.40、101.56、104.79、106.59、106.78
、121.49、126.36、126.81、127.24、128.47、
129.89、131.98、135.55、145.28、150.01、1
50.25、160.49;HRMS(EI)理論値(C19H19NO3)m/z
:309.1365;実測値:309.1355。
レン(32). 6−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン
29(18mg、0.053mmol)を、触媒として炭素(10mg)上の1
0% パラジウムを用いて40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(20
ml)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒
を酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。減圧濃縮により粗生成物を得た。こ
の残渣を60:40のヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理に
より32(14mg)を85%の収率で得た;1H NMR(CDCl3)δ 3
.83(3H、s)、4.01(3H、s)、4.03(3H、s)、6.37
(1H、d、J=2.5)、6.45(1H、dd、J1=8.3、J2=2.
4)、7.12−7.16(3H、m)、7.42(1H、dd、J1=8、4
、J2=1.7)、7.72−7.77(2H、m);13C NMRδ 55.
72、56.40、101.56、104.79、106.59、106.78
、121.49、126.36、126.81、127.24、128.47、
129.89、131.98、135.55、145.28、150.01、1
50.25、160.49;HRMS(EI)理論値(C19H19NO3)m/z
:309.1365;実測値:309.1355。
【0100】
上記亜部aにおいて使用される中間体化合物26を以下のように調製した。
【0101】
c.トリメチル(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)スズ(26)
無水THF(20ml)中のヘキサメチル二スズ(1.0g、3.1mmol
)、4−メトキシ−2−ニトロブロモベンゼン23(0.5g、2.16mmo
l)およびPd(PPh3)4(60mg)の混合物を加熱して窒素下で、薄層
クロマトグラフィーで出発材料の存在がしめされなくなるまで還流した。室温へ
の冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレンを残渣に加えた。この
混合物に対して、水性フッ化カリウム(7.0M、1.0ml)を激しい攪拌に
より滴下して添加した。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブラ
インで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、そ
してその溶液を減圧濃縮した。この残渣をヘキサン:酢酸エチル95:5の混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して26(260mg)を38%収率で得た
;mp 93−5℃;1H NMR(CDCl3)δ 0.32(9H、s)、3
.89(3H、s)、7.21(1H、dd、J1=8.0、J2=2、6)、
7.57(1H、d、J=8.0)、7.86(1H、d,J=2.6);13C
NMR(CDCl3)δ−7.1、56.7、107.7、117.3、133
.9、146.8、149.6、154.1;HRMS(EI)理論値(C10H 15 NO3Sn−CH3)m/z:301.9839;実測値:301.9832。
)、4−メトキシ−2−ニトロブロモベンゼン23(0.5g、2.16mmo
l)およびPd(PPh3)4(60mg)の混合物を加熱して窒素下で、薄層
クロマトグラフィーで出発材料の存在がしめされなくなるまで還流した。室温へ
の冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレンを残渣に加えた。この
混合物に対して、水性フッ化カリウム(7.0M、1.0ml)を激しい攪拌に
より滴下して添加した。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブラ
インで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、そ
してその溶液を減圧濃縮した。この残渣をヘキサン:酢酸エチル95:5の混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して26(260mg)を38%収率で得た
;mp 93−5℃;1H NMR(CDCl3)δ 0.32(9H、s)、3
.89(3H、s)、7.21(1H、dd、J1=8.0、J2=2、6)、
7.57(1H、d、J=8.0)、7.86(1H、d,J=2.6);13C
NMR(CDCl3)δ−7.1、56.7、107.7、117.3、133
.9、146.8、149.6、154.1;HRMS(EI)理論値(C10H 15 NO3Sn−CH3)m/z:301.9839;実測値:301.9832。
【0102】
出発材料の4−ブロモ−3−ニトロアニソール(23)は、Aldrich
Chemical Company(Milwaukee、WI)から購入した
[5344−78−5]。
Chemical Company(Milwaukee、WI)から購入した
[5344−78−5]。
【0103】
(実施例5:2,3,9−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン(61)
6−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン
(33)(60mg、0.20mmol)を酢酸(1.5ml)および濃塩酸(
0.3ml)に溶解した。この溶液を氷欲において冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム(1.2mL水中の0.12g)の溶液の滴下添加によりジアゾ化した。得
られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。い
くらかの沈降物を伴うこの得られた溶液に、50ml水を加え、次いで酢酸エチ
ルで抽出した(40ml×3)。有機層を合わせ、そして希水酸化ナトリウム溶
液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物を35:65ヘキサン:酢酸
エチルを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋
な5(16mg)を26%収率で得た;mp 215−217℃;IR(KBr
)2987、1617、1504、1486、1394、1277、1231、
1167cm-1;UV(MeOH)288、262、232nm(logε=4
.71、4.66、4.58);1H NMR(CDCl3)δ 4.07(3H
、s)、4.09(3H、s)、4.22(1H、s)、7.29(1H、s)
、7.46(1 H、dd、J、=9.1、J2=2.6)、7.72(1H、
d、J=2.5)、7.99(1H、d、J=8.9)、8.20(1H、d、
J=9.0)、8.60(1H、d、J=9.1)、9.17(1H、s);13 C NMRδ 56.31、56.51、56.90、100.27、104.
61、107.73、117.00、118.66、121.31、124.2
5、126.98、129.09、131.40、133.34、141.76
、143.70、151.23、151.31、161.95;HRMS(EI
)理論値(C19H16N2O3)m/z:320.1161;実測値:320.11
44。
(33)(60mg、0.20mmol)を酢酸(1.5ml)および濃塩酸(
0.3ml)に溶解した。この溶液を氷欲において冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム(1.2mL水中の0.12g)の溶液の滴下添加によりジアゾ化した。得
られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。い
くらかの沈降物を伴うこの得られた溶液に、50ml水を加え、次いで酢酸エチ
ルで抽出した(40ml×3)。有機層を合わせ、そして希水酸化ナトリウム溶
液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物を35:65ヘキサン:酢酸
エチルを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋
な5(16mg)を26%収率で得た;mp 215−217℃;IR(KBr
)2987、1617、1504、1486、1394、1277、1231、
1167cm-1;UV(MeOH)288、262、232nm(logε=4
.71、4.66、4.58);1H NMR(CDCl3)δ 4.07(3H
、s)、4.09(3H、s)、4.22(1H、s)、7.29(1H、s)
、7.46(1 H、dd、J、=9.1、J2=2.6)、7.72(1H、
d、J=2.5)、7.99(1H、d、J=8.9)、8.20(1H、d、
J=9.0)、8.60(1H、d、J=9.1)、9.17(1H、s);13 C NMRδ 56.31、56.51、56.90、100.27、104.
61、107.73、117.00、118.66、121.31、124.2
5、126.98、129.09、131.40、133.34、141.76
、143.70、151.23、151.31、161.95;HRMS(EI
)理論値(C19H16N2O3)m/z:320.1161;実測値:320.11
44。
【0104】
中間体化合物33を、以下のように調製した。
【0105】
a.6−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン(30). テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg)および
臭化銅(6mg)を、THF(25ml)中の6,7−ジメトキシ−2−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシナフタレン10(200mg、0.60mmol
)およびトリメチルニトロアリールスズ27(200mg、0.64mmol)
の溶液に室温で加え、そして0.5時間にわたり攪拌した。次いで、この混合物
を一晩N2のもとで還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エ
チル(30ml)をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を
分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除去した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレー
トした。この残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの75:25の混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理して、類似のRf値を有する2つの化合物の混合物を得た。
この混合物を、さらなる精製なしに次の工程のために使用した。
レン(30). テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg)および
臭化銅(6mg)を、THF(25ml)中の6,7−ジメトキシ−2−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシナフタレン10(200mg、0.60mmol
)およびトリメチルニトロアリールスズ27(200mg、0.64mmol)
の溶液に室温で加え、そして0.5時間にわたり攪拌した。次いで、この混合物
を一晩N2のもとで還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エ
チル(30ml)をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を
分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除去した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレー
トした。この残渣を、ヘキサン:酢酸エチルの75:25の混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理して、類似のRf値を有する2つの化合物の混合物を得た。
この混合物を、さらなる精製なしに次の工程のために使用した。
【0106】
b.6−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン(33) 粗製6−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン30(100mg、約90%純粋)を、触媒として炭素(30mg)上で1
0%パラジウムを用いて40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(40m
l)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を
酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。減圧濃縮により、粗生成物を得た。こ
の残渣を、50:50のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィ
ー処理して33(66mg)を得た;mp 158−160℃;IR(KBr)
3408、3354、2936、1633、1499、1249、1166cm -1 ;1H NMR(CDCl3)δ 3.57(2H、s)、3.79(3H、s
)、4.01(3H、s)、4.03(3H、s)、6.77−6.84(3H
、m)、7.15(1H、s)、7.16(IH、s)、7.45(IH、dd
、J、=8.3、J2=1.8)、7.75−7.79(2H、m);13C N
MR δ 56.34、56.42、106.59、106.85、114.8
0、116.35、117.41、125.99、126.81、127.32
、128.73、129.42、129.82、135.75、137.89、
150.19、150.32、153.25;HRMS(EI)理論値(C19H 19 NO3)m/z:309.1365;実測値:309.1375。
レン(33) 粗製6−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,3−ジメトキシナフタ
レン30(100mg、約90%純粋)を、触媒として炭素(30mg)上で1
0%パラジウムを用いて40−45lb./sq.in.で酢酸エチル(40m
l)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を
酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。減圧濃縮により、粗生成物を得た。こ
の残渣を、50:50のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィ
ー処理して33(66mg)を得た;mp 158−160℃;IR(KBr)
3408、3354、2936、1633、1499、1249、1166cm -1 ;1H NMR(CDCl3)δ 3.57(2H、s)、3.79(3H、s
)、4.01(3H、s)、4.03(3H、s)、6.77−6.84(3H
、m)、7.15(1H、s)、7.16(IH、s)、7.45(IH、dd
、J、=8.3、J2=1.8)、7.75−7.79(2H、m);13C N
MR δ 56.34、56.42、106.59、106.85、114.8
0、116.35、117.41、125.99、126.81、127.32
、128.73、129.42、129.82、135.75、137.89、
150.19、150.32、153.25;HRMS(EI)理論値(C19H 19 NO3)m/z:309.1365;実測値:309.1375。
【0107】
中間体化合物27を、以下のように調製した。
【0108】
c.3−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン(24)
亜硝酸(70%、5ml)を、25mlの丸底フラスコに入れた。次いで、濃
硫酸(4ml)を攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、氷浴中でそのフ
ラスコをひたすことによって加えることによって添加の間冷却を保った。次いで
、3−メトキシブロモベンゼン(4g、21.5mmol)を滴下して導入した
。次いで、この反応混合物を、50℃に加熱し、そして5時間攪拌した。冷却後
、この混合物を、100mlの冷却水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した(3
0ml×3)。この有機層を合わせ、そして水で洗浄し(50ml×4)そして
ブラインで洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
て減圧濃縮した。この粗生成物を、95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶出された第一の化合物は、
3−メトキシ−4ニトロブロモベンゼン(1.2g)で24%の収率であった; 1 H NMR(CDCl3)δ 3.96(3H、s)、7.17(1H、dd、
J1=8.6、=1−9)、7.24(1H、d、J=1.9)、7.75(1
H、d、J=8.6);13C NMR δ 57.34、117.58、124
.00、127.41、129.05、142.26、154.02。カラムか
ら溶出された第二の化合物は、24(1.5g、30%収率)であった;43−
45℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.89(3H、s)、6.91(1H
、dd、Jl=9.l、J2=2.7)、7.21(1H、d、J=2.7)、
7.98(1H、d、J=9.1);13C NMR δ 56.68、114.
02、117.29、120.61、128.46、163.23。
硫酸(4ml)を攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、氷浴中でそのフ
ラスコをひたすことによって加えることによって添加の間冷却を保った。次いで
、3−メトキシブロモベンゼン(4g、21.5mmol)を滴下して導入した
。次いで、この反応混合物を、50℃に加熱し、そして5時間攪拌した。冷却後
、この混合物を、100mlの冷却水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した(3
0ml×3)。この有機層を合わせ、そして水で洗浄し(50ml×4)そして
ブラインで洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
て減圧濃縮した。この粗生成物を、95:5ヘキサン:酢酸エチルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶出された第一の化合物は、
3−メトキシ−4ニトロブロモベンゼン(1.2g)で24%の収率であった; 1 H NMR(CDCl3)δ 3.96(3H、s)、7.17(1H、dd、
J1=8.6、=1−9)、7.24(1H、d、J=1.9)、7.75(1
H、d、J=8.6);13C NMR δ 57.34、117.58、124
.00、127.41、129.05、142.26、154.02。カラムか
ら溶出された第二の化合物は、24(1.5g、30%収率)であった;43−
45℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.89(3H、s)、6.91(1H
、dd、Jl=9.l、J2=2.7)、7.21(1H、d、J=2.7)、
7.98(1H、d、J=9.1);13C NMR δ 56.68、114.
02、117.29、120.61、128.46、163.23。
【0109】
d.トリメチル(3−メトキシ−6−ニトロフェニル)スズ(27)
無水THF(20ml)中のヘキサメチル二スズ(2g、6.13mmol)
、3−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン 24(0.70g、3.0mmo
l)およびPd(PPh3)4(100mg)の混合物を、薄層クロマトグラフ
ィーで出発材料の存在が示されなくなるまで窒素下で還流して加熱した。室温に
冷却した後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレンをその残渣に加えた
。この混合物に、水性フッ素カリウム(7.0 M、1.5ml)を激しく攪拌
しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブ
ラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、そし
てその溶液を減圧濃縮した。この残渣を500:8のヘキサン:酢酸エチルの混
合物を用いてクロマトグラフィー処理して27(200mg)を21%の収率で
得た;1H NMR(CDCl3)δ 0.34(9H、s)、3.91(3H、
s)、6.92(1H、dd、J、=9.1、J2=2.7)、7.13(1H
、d、J=2.8)、8.33(IH、d、J=9.1);13C NMR δ
−7.09、56.23、114.22、122.38、127.03、143
.62、146.84、164.05。
、3−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン 24(0.70g、3.0mmo
l)およびPd(PPh3)4(100mg)の混合物を、薄層クロマトグラフ
ィーで出発材料の存在が示されなくなるまで窒素下で還流して加熱した。室温に
冷却した後、THFをエバポレートし、そして塩化メチレンをその残渣に加えた
。この混合物に、水性フッ素カリウム(7.0 M、1.5ml)を激しく攪拌
しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブ
ラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、そし
てその溶液を減圧濃縮した。この残渣を500:8のヘキサン:酢酸エチルの混
合物を用いてクロマトグラフィー処理して27(200mg)を21%の収率で
得た;1H NMR(CDCl3)δ 0.34(9H、s)、3.91(3H、
s)、6.92(1H、dd、J、=9.1、J2=2.7)、7.13(1H
、d、J=2.8)、8.33(IH、d、J=9.1);13C NMR δ
−7.09、56.23、114.22、122.38、127.03、143
.62、146.84、164.05。
【0110】
(実施例6:9−ヒドロキシ−2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]
シノリン(34)) 9−ベンジルオキシ−2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン
、42、(5mg、0.012mmol)を、26lb./sq.in.で炭素
(1.5mg)上の10%パラジウムを用いて酢酸エチル(25ml)中で一晩
水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄
した(10ml×3)。酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。50
:45:5のヘキサン:酢酸エチル:メタノールの混合物を溶出溶媒として用い
たクロマトグラフィーにより、化合物34(3mg)を76%の収率で得た;1
H NMR(DMSO−d6)δ 4.00(3H、s)、4.10(3H、s)
、4.12(3H、s)、7.66(IH、s)、8.02(2H、s)、8.
21(in、d、J=8.4)、8.38(IH、d、J=8.9)、8.96
(1H、s);13C NMR δ 55.9、56.4、103.1、103.
8、108.5、109.1、117.4、117.8、118.0、125.
7、128.1、131.3、140.4、143.8、150.5、150.
7、151.3、152.4;HRMS(EI)理論値(C19H16N2O4)m/
z 336.111;実測値:336.1109。
シノリン(34)) 9−ベンジルオキシ−2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン
、42、(5mg、0.012mmol)を、26lb./sq.in.で炭素
(1.5mg)上の10%パラジウムを用いて酢酸エチル(25ml)中で一晩
水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄
した(10ml×3)。酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。50
:45:5のヘキサン:酢酸エチル:メタノールの混合物を溶出溶媒として用い
たクロマトグラフィーにより、化合物34(3mg)を76%の収率で得た;1
H NMR(DMSO−d6)δ 4.00(3H、s)、4.10(3H、s)
、4.12(3H、s)、7.66(IH、s)、8.02(2H、s)、8.
21(in、d、J=8.4)、8.38(IH、d、J=8.9)、8.96
(1H、s);13C NMR δ 55.9、56.4、103.1、103.
8、108.5、109.1、117.4、117.8、118.0、125.
7、128.1、131.3、140.4、143.8、150.5、150.
7、151.3、152.4;HRMS(EI)理論値(C19H16N2O4)m/
z 336.111;実測値:336.1109。
【0111】
(実施例7:9−ベンジルオキシ−2、3、8−トリメトキシジベンゾ[c、
h]シノリン(42)) 6−(2−アミノ−5−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,3−
ジメトキシナフタレン41(35mg、0.084mmol)を、酢酸(0.6
5ml)および濃塩酸(0.13mL)中に溶解した。この溶液を氷欲にて冷却
し、そして亜硝酸ナトリウム(0.52mL水中の0.052g)の溶液の滴下
での添加によりジアゾ化した。この反応混合物を、ゆっくり室温に温めさせ、そ
して1日にわたり放置した。いくらかの沈降物を伴う、得られたこの赤い溶液に
対して、50mlの水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(30
ml×3)。この有機層を合わせ、そしてまず希水酸化ナトリウムで洗浄し、次
いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、20:80ヘキサ
ン:酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て42(24mg)を67%の収率で得た;mp 244−246℃;IR(K
Br)2935、1621、1507、1466、1307、1269、123
4、1206、1168cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 4.07(3H
、s)、4.14(3H、s)、4.21(3H、s)、5.40(2H、s)
、7.25(1H、s)、7.37−7.60(5H、m)、7.91(1H、
d,J=9.0)、7.97(1H、s)、8.01(1H、d、J=9.0)
、9.11(1H、s);13C NMR δ 56.48、56.86、56.
91、71.64、101.69、104.43、107.82、109.58
、116.84、118.19、118.81、126.95、127.97、
128.34、128.90、129.34、131.51、136.31、1
41.61、144.52、151.00、151.14、152.31、15
2.93;HRMS(EI)理論値(C26H22N2O4)m/z:426.158
0;実測値:426.1577。
h]シノリン(42)) 6−(2−アミノ−5−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,3−
ジメトキシナフタレン41(35mg、0.084mmol)を、酢酸(0.6
5ml)および濃塩酸(0.13mL)中に溶解した。この溶液を氷欲にて冷却
し、そして亜硝酸ナトリウム(0.52mL水中の0.052g)の溶液の滴下
での添加によりジアゾ化した。この反応混合物を、ゆっくり室温に温めさせ、そ
して1日にわたり放置した。いくらかの沈降物を伴う、得られたこの赤い溶液に
対して、50mlの水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(30
ml×3)。この有機層を合わせ、そしてまず希水酸化ナトリウムで洗浄し、次
いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、20:80ヘキサ
ン:酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て42(24mg)を67%の収率で得た;mp 244−246℃;IR(K
Br)2935、1621、1507、1466、1307、1269、123
4、1206、1168cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 4.07(3H
、s)、4.14(3H、s)、4.21(3H、s)、5.40(2H、s)
、7.25(1H、s)、7.37−7.60(5H、m)、7.91(1H、
d,J=9.0)、7.97(1H、s)、8.01(1H、d、J=9.0)
、9.11(1H、s);13C NMR δ 56.48、56.86、56.
91、71.64、101.69、104.43、107.82、109.58
、116.84、118.19、118.81、126.95、127.97、
128.34、128.90、129.34、131.51、136.31、1
41.61、144.52、151.00、151.14、152.31、15
2.93;HRMS(EI)理論値(C26H22N2O4)m/z:426.158
0;実測値:426.1577。
【0112】
中間体化合物41を、以下のように調製した。
【0113】
a.5−ブロモ−2−メトキシフェノール(35)
50mlのCH2Cl2中の5−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(2.
4g、11.2mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(70−75%、7
g、28.4mmol純粋なm−CPBA)を加え、そしてこの混合物を周囲温
度で2日間にわたり攪拌した。この反応を、水性飽和NaHCO3溶液で止め、
そして酢酸エチルで抽出した(50ml×3)。有機抽出物を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてシリカゲルベッドを通じて濾過した。この溶液のエバポレ
ーションにより化合物35(2.1g)を92%の収率で得た;mp 62−6
4℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.87(3H、s)、6.71(1H、
d、J=8.6)、6.97(1H、dd、J1=8.6、J2=2.4)、7
.07(1H、d、J=2.4);13C NMR δ 56.59、112.3
6、113.75、118.33、123.29、146.37、146.98
。
4g、11.2mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(70−75%、7
g、28.4mmol純粋なm−CPBA)を加え、そしてこの混合物を周囲温
度で2日間にわたり攪拌した。この反応を、水性飽和NaHCO3溶液で止め、
そして酢酸エチルで抽出した(50ml×3)。有機抽出物を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてシリカゲルベッドを通じて濾過した。この溶液のエバポレ
ーションにより化合物35(2.1g)を92%の収率で得た;mp 62−6
4℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.87(3H、s)、6.71(1H、
d、J=8.6)、6.97(1H、dd、J1=8.6、J2=2.4)、7
.07(1H、d、J=2.4);13C NMR δ 56.59、112.3
6、113.75、118.33、123.29、146.37、146.98
。
【0114】
b.3−ベンジルオキシ−l−ブロモ−4−メトキシベンゼン(36)
5−ブロモ−2メトキシフェノール、35、(2.0g、10mmol)およ
びα−ブロモトルエン(2.6g、15.4mmol)のCH3CN(30ml
)およびアセトン(25ml)中の溶液を、炭酸カリウム(2.1g、15.2
mmol)で処理した。得られた混合物を、18時間にわたり窒素下で加熱して
還流した。室温に冷却後、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。
このアセトンを、減圧下で除き、そして50mlの酢酸エチルをこの残渣に加え
た。この酢酸エチル溶液を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、
次いで減圧下でエバポレートした。この残渣を90:10のヘキサン:酢酸エチ
ル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して化合物36(2.77g)を96
%収率で得た;mp 70−71℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.86(
3H、s)、5.12(2H、s)、7.77(1H,J=9.2)、7.04
−7.08(2H、m)、7.33−7.48(5H、m);13C NMRδ
856.66、71.68、113.04、113.54、117.71、12
4.47、127.91、128.58、129.13、136.91、149
.45、149.50;HRMS(EI)理論値(C14H13O2Br)m/z:
292.0099;実測値:292.0085。
びα−ブロモトルエン(2.6g、15.4mmol)のCH3CN(30ml
)およびアセトン(25ml)中の溶液を、炭酸カリウム(2.1g、15.2
mmol)で処理した。得られた混合物を、18時間にわたり窒素下で加熱して
還流した。室温に冷却後、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。
このアセトンを、減圧下で除き、そして50mlの酢酸エチルをこの残渣に加え
た。この酢酸エチル溶液を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、
次いで減圧下でエバポレートした。この残渣を90:10のヘキサン:酢酸エチ
ル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して化合物36(2.77g)を96
%収率で得た;mp 70−71℃;1H NMR(CDCl3)δ 3.86(
3H、s)、5.12(2H、s)、7.77(1H,J=9.2)、7.04
−7.08(2H、m)、7.33−7.48(5H、m);13C NMRδ
856.66、71.68、113.04、113.54、117.71、12
4.47、127.91、128.58、129.13、136.91、149
.45、149.50;HRMS(EI)理論値(C14H13O2Br)m/z:
292.0099;実測値:292.0085。
【0115】
c.3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン(37)
3−ベンジルオキシ−1−ブロモ−4−メトキシベンゼン、36、(1g、3
.4mmol)を、100mlの丸底フラスコ中の50mlの酢酸に溶解し、そ
して氷欲を用いて0℃で冷却した。6mL酢酸中の2.5mlの亜硝酸(70%
)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり上昇させた。3時間後出
発材料は薄層クロマトグラフィーで検出されなかった。酢酸のエバポレーション
により粗生成物を得た。これを、80:20のヘキサン:酢酸エチル混合物を用
いて短いシリカゲルカラムに通して濾過して3−ベンジルオキシ−4−メトキシ
−6−ニトロブロモベンゼン(1.15g)を定量収率で得た;mp 134−
135℃;IR(KBr)2946、1577、1518、1468、1382
、1329、1266、1211cm-1;UV(MeOH)246、212nm
(logε=3.91、4.13);1H NMR(CDCl3)δ 3.93(
3H、s)、5.19(2H.s)、7.17(1H、s)、7.38−7.4
5(5H、m)、7.57(1H、s);13C NMR δ56.99、71.
98、107.69、109.74、118.73、127.98、129.1
1、129.36、135.50、142.42、149.18、152.44
;HRMS(EI)理論値(C14H12NO4Br)m/z:336.9950;
実測値:336.9941。
.4mmol)を、100mlの丸底フラスコ中の50mlの酢酸に溶解し、そ
して氷欲を用いて0℃で冷却した。6mL酢酸中の2.5mlの亜硝酸(70%
)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり上昇させた。3時間後出
発材料は薄層クロマトグラフィーで検出されなかった。酢酸のエバポレーション
により粗生成物を得た。これを、80:20のヘキサン:酢酸エチル混合物を用
いて短いシリカゲルカラムに通して濾過して3−ベンジルオキシ−4−メトキシ
−6−ニトロブロモベンゼン(1.15g)を定量収率で得た;mp 134−
135℃;IR(KBr)2946、1577、1518、1468、1382
、1329、1266、1211cm-1;UV(MeOH)246、212nm
(logε=3.91、4.13);1H NMR(CDCl3)δ 3.93(
3H、s)、5.19(2H.s)、7.17(1H、s)、7.38−7.4
5(5H、m)、7.57(1H、s);13C NMR δ56.99、71.
98、107.69、109.74、118.73、127.98、129.1
1、129.36、135.50、142.42、149.18、152.44
;HRMS(EI)理論値(C14H12NO4Br)m/z:336.9950;
実測値:336.9941。
【0116】
d.トリメチル(3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−6−ニトロフェニル)
スズ(38) THF(40ml)中のヘキサメチル二スズ(2g、6.13mmol)、3
−ベンジルオキシ−4−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン37(1.4g、
4.14mmol)およびPd(PPh3)4(200mg)の混合物を2日間
にわたり窒素下で加熱して還流した。室温に冷却後、THFエバポレートし、そ
して塩化メチレンをこの残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7
.0 M、1.5ml)を激しく攪拌して滴下して加えた。この混合物をセライ
トベッドに通し、そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を、乾燥(
無水Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を90:
10のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して38(
1.16g)を66%の収率で得た;mp 81−83℃;IR(KBr)29
08、1569、1518、1454、1318、1275、1215cm-1;
UV(MeOH)248、214 nm(logε=4.08、4.21);1
H NMR(CDC13)δ 0.27(9H、s)、3.97(3H、s)、
5.29(2H.s)、7.04(1H、J=9.2)、7.36−7.44(
5H、m)、7.91(1H、s);13C NMRδ−7.17、56.75、
71.59、108.01、119.55、127.80、128.85、12
9.31、123.64、136.42、146.89、150.18、153
.25;HRMS(EI)理論値(C17H21NO4Sn)m/z:408.02
58;実測値:408.0243。
スズ(38) THF(40ml)中のヘキサメチル二スズ(2g、6.13mmol)、3
−ベンジルオキシ−4−メトキシ−6−ニトロブロモベンゼン37(1.4g、
4.14mmol)およびPd(PPh3)4(200mg)の混合物を2日間
にわたり窒素下で加熱して還流した。室温に冷却後、THFエバポレートし、そ
して塩化メチレンをこの残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7
.0 M、1.5ml)を激しく攪拌して滴下して加えた。この混合物をセライ
トベッドに通し、そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を、乾燥(
無水Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を90:
10のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して38(
1.16g)を66%の収率で得た;mp 81−83℃;IR(KBr)29
08、1569、1518、1454、1318、1275、1215cm-1;
UV(MeOH)248、214 nm(logε=4.08、4.21);1
H NMR(CDC13)δ 0.27(9H、s)、3.97(3H、s)、
5.29(2H.s)、7.04(1H、J=9.2)、7.36−7.44(
5H、m)、7.91(1H、s);13C NMRδ−7.17、56.75、
71.59、108.01、119.55、127.80、128.85、12
9.31、123.64、136.42、146.89、150.18、153
.25;HRMS(EI)理論値(C17H21NO4Sn)m/z:408.02
58;実測値:408.0243。
【0117】
e.6−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2,
3−ジメトキシナフタレン(39) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg)およ
び臭化銅(20mg)をTHF(40ml)中の6,7−ジメトキシ−2トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン10(500mg、1.49mmo
l)およびトリメチルニトロアリールスズ38(950mg、2.25mmol
)の溶液に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を、2
日間N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エチル(
30ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そ
してセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブライン
で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。この
残渣を70:30のヘキサン:酢酸エチル混合物の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して39(230mg)を35%収率で得た;mp 151−153
℃;IR(KBr)2962、1608、1573、1508、1416、13
30、1275、1254cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.98(3
H、s)、3.99(3H、s)、4.01(3H、s)、5.20(2H.s
)、6.94(1H、s)、7.10(1H、s)、7.14(1H、s)、7
.18(1H、dd、J1=8.4、J2=1.8)、7.36−7.43(5
H、m)、7.54(IH、d、J=1.5)、7.56(IH、s)、7.6
8(IH、d、J=8.3);13C NMR δ 56.37、56.95、7
1.69、106.69、106.99、108.67、116.35、124
.91、125.78、127.00、128.00、128.87、129.
00、129.23、129.53、131.81、134.49、136.1
5、141.89、148.95、150.41、151.85;HRMS(E
I)理論値(C26H23NO6)m/z:445.1525;実測値:445.1
355。
3−ジメトキシナフタレン(39) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg)およ
び臭化銅(20mg)をTHF(40ml)中の6,7−ジメトキシ−2トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン10(500mg、1.49mmo
l)およびトリメチルニトロアリールスズ38(950mg、2.25mmol
)の溶液に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を、2
日間N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エチル(
30ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そ
してセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブライン
で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。この
残渣を70:30のヘキサン:酢酸エチル混合物の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して39(230mg)を35%収率で得た;mp 151−153
℃;IR(KBr)2962、1608、1573、1508、1416、13
30、1275、1254cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.98(3
H、s)、3.99(3H、s)、4.01(3H、s)、5.20(2H.s
)、6.94(1H、s)、7.10(1H、s)、7.14(1H、s)、7
.18(1H、dd、J1=8.4、J2=1.8)、7.36−7.43(5
H、m)、7.54(IH、d、J=1.5)、7.56(IH、s)、7.6
8(IH、d、J=8.3);13C NMR δ 56.37、56.95、7
1.69、106.69、106.99、108.67、116.35、124
.91、125.78、127.00、128.00、128.87、129.
00、129.23、129.53、131.81、134.49、136.1
5、141.89、148.95、150.41、151.85;HRMS(E
I)理論値(C26H23NO6)m/z:445.1525;実測値:445.1
355。
【0118】
f.6−(2−アミノ−5−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,
3−ジメトキシナフタレン(41)。
3−ジメトキシナフタレン(41)。
【0119】
化合物39(50mg、0.112mmol)を、30lb./sq.in.
で、炭素(15mg上で10%パラジウムを触媒として用いて16時間水素化し
た。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチル(10ml×3
)で洗浄した。この酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。カラムク
ロマトグラフィーを、35:65のヘキサン:酢酸エチルの混合物を溶出溶媒と
して用いて2つの化合物を得た。薄層クロマトグラフィー上のより高いRfの物
質を有する化合物を、化合物41(34mg、73%)として単離し;IR(K
Br)3446、2932、1610、1509、1461、1421、125
4cm-l;1H NMR(CDCl3)δ 3.90(3H、s)、4.01(3
H、s)、4.02(3H、s)、5.08(2H.s)、6.42(1H、s
)、6.87(1H、s)、7.12(IH、s)、7.15(1H、s)、7
.33−7.48(6H、m)、7.71−7.75(2H、m);13C NM
Rδ856.40、56.42、56.48、73.07、101.48、10
6.59、106.78、119.09、119.96、126.24、126
.78、127.29、128.16、128.20、128.45、128.
90、129.86、135.56、138.19、138.88、141.7
0、150.07、150.30、150.92;HRMS(EI)理論値(C 26 H25NO4)m/z:415.1784;実測値:415.1775。
で、炭素(15mg上で10%パラジウムを触媒として用いて16時間水素化し
た。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチル(10ml×3
)で洗浄した。この酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。カラムク
ロマトグラフィーを、35:65のヘキサン:酢酸エチルの混合物を溶出溶媒と
して用いて2つの化合物を得た。薄層クロマトグラフィー上のより高いRfの物
質を有する化合物を、化合物41(34mg、73%)として単離し;IR(K
Br)3446、2932、1610、1509、1461、1421、125
4cm-l;1H NMR(CDCl3)δ 3.90(3H、s)、4.01(3
H、s)、4.02(3H、s)、5.08(2H.s)、6.42(1H、s
)、6.87(1H、s)、7.12(IH、s)、7.15(1H、s)、7
.33−7.48(6H、m)、7.71−7.75(2H、m);13C NM
Rδ856.40、56.42、56.48、73.07、101.48、10
6.59、106.78、119.09、119.96、126.24、126
.78、127.29、128.16、128.20、128.45、128.
90、129.86、135.56、138.19、138.88、141.7
0、150.07、150.30、150.92;HRMS(EI)理論値(C 26 H25NO4)m/z:415.1784;実測値:415.1775。
【0120】
より低いRfを有する化合物を、6−(2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メ
トキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(40)(6mg、16%)
として単離した;IR(KBr)3432、2937、2364、1625、1
508、1459、1252、1232cm-1;UV(MeOH)238、20
8nm;1H NMR(CDCl3)83.88(3H、s)、4.01(3H、
s)、4.02(3H、s)、6.40(1H、s)、6.85(1H、s)、
7.12(1H、s)、7.15(IH、s)、7.41(1H、dd、J、=
8.4、t−7);7.73(1H、d、J=1.5)、7.74(1H、d、
J=8.3);13C NMR δ 56.40、100.47、106.59、
106.82、116.90、121.07、126.29、126.83、1
27.25、128.47、129.85、135.50、137.17、13
9.05、147.11、150.06、150.27。
トキシフェニル)−2,3−ジメトキシナフタレン(40)(6mg、16%)
として単離した;IR(KBr)3432、2937、2364、1625、1
508、1459、1252、1232cm-1;UV(MeOH)238、20
8nm;1H NMR(CDCl3)83.88(3H、s)、4.01(3H、
s)、4.02(3H、s)、6.40(1H、s)、6.85(1H、s)、
7.12(1H、s)、7.15(IH、s)、7.41(1H、dd、J、=
8.4、t−7);7.73(1H、d、J=1.5)、7.74(1H、d、
J=8.3);13C NMR δ 56.40、100.47、106.59、
106.82、116.90、121.07、126.29、126.83、1
27.25、128.47、129.85、135.50、137.17、13
9.05、147.11、150.06、150.27。
【0121】
(実施例8:2−メトキシ−8,9−メチレンジオキシジベンゾ[c、h]シ
ノリン(43) 6−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシナフ
タレン46(170mg、0.58mmol)を、酢酸(4.5ml)および濃
塩酸(0.9ml)中に溶解した。この溶液を氷浴中に冷却し、そして亜硝酸ナ
トリウム(3.6mL中の0.36g)の溶液の滴下での添加によりジアゾ化し
た。得られたジアゾニウム溶液を、ゆっくり室温にし、そして1日にわたり放置
した。いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に50mlの水を加え、そして
その混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そ
して希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した
。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートし
た。この粗生成物を、50:50のヘキサン酢酸エチルを用いてシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な43(20mg)を11%の収
率で得た;mp 258−260℃;IR(KBr)2922、1611、14
97、1465、1414、1370、1272、1201cm-1;UV(Me
OH)286、228nm(logε=4.72、4.41);1H NMR(
CDCl3)δ 4.01(3H、s)、6.23(2H、s)、7.30(1
H、J=2.6)、7.48(1H、dd、J1=9.1、J2=2.6)、7
.75(1H、s)、7.95(1H、s)、8.00(1H、d、J=9.2
)、8.19(1H、d、J=9.1)、9.62(1H、d、J=9.2); 13 C NMRδ 56.01、97.95、102.88、107.48、10
8.31、119.09、119.61、119.71、120.57、125
.89、126.56、132.26、134.59、142.52、145.
88、150.21、152.14、160.16;HRMS(EI)理論値(
C18H12N2O3)m/z:304.0848;実測値:304.0843。
ノリン(43) 6−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシナフ
タレン46(170mg、0.58mmol)を、酢酸(4.5ml)および濃
塩酸(0.9ml)中に溶解した。この溶液を氷浴中に冷却し、そして亜硝酸ナ
トリウム(3.6mL中の0.36g)の溶液の滴下での添加によりジアゾ化し
た。得られたジアゾニウム溶液を、ゆっくり室温にし、そして1日にわたり放置
した。いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に50mlの水を加え、そして
その混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そ
して希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した
。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートし
た。この粗生成物を、50:50のヘキサン酢酸エチルを用いてシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な43(20mg)を11%の収
率で得た;mp 258−260℃;IR(KBr)2922、1611、14
97、1465、1414、1370、1272、1201cm-1;UV(Me
OH)286、228nm(logε=4.72、4.41);1H NMR(
CDCl3)δ 4.01(3H、s)、6.23(2H、s)、7.30(1
H、J=2.6)、7.48(1H、dd、J1=9.1、J2=2.6)、7
.75(1H、s)、7.95(1H、s)、8.00(1H、d、J=9.2
)、8.19(1H、d、J=9.1)、9.62(1H、d、J=9.2); 13 C NMRδ 56.01、97.95、102.88、107.48、10
8.31、119.09、119.61、119.71、120.57、125
.89、126.56、132.26、134.59、142.52、145.
88、150.21、152.14、160.16;HRMS(EI)理論値(
C18H12N2O3)m/z:304.0848;実測値:304.0843。
【0122】
中間体化合物46を、以下のように調製した。
【0123】
a.6−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシ
ナフタレン(45) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)およ
び臭化銅(20mg)を、THF(30ml)中の2−ブロモ−6−メトキシナ
フタレン(0.3g、1.27mmol)およびトリメチル(3,4−メチレン
ジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ、62、(0.45g、1.37mmol
)の溶液に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いでこの混合物を16時
間N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして50mlの酢酸
エチルをこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そして
セライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、有機層をブラインで洗浄し
、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、80
:20のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して所望の生成
物45(0.29g)を71%の収率で得た;mp 165−167℃;IR(
KBr)2911、1609、1520、1482、1429、1393、13
44、1257、1199cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.94(3
H、s)、6.14(2H、s)、6.88(1H、s)、7.16−7.21
(2H、m)、7.31(1H、dd、J1=8.5、Je=1.9)、7.4
7(1H、s)、7.67−7.77(3H、m);13C NMRδ855.8
9、103.45、105.92、106.19、111.69、119.86
、126.90、127.02、127.55、129.23、130.09、
133.76、133.85、134.48、143.38、147.52、1
51.47、158.62;HRMS(EI)理論値(C18H13NO5)m/z
:323.0794;実測値:323.0788。
ナフタレン(45) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)およ
び臭化銅(20mg)を、THF(30ml)中の2−ブロモ−6−メトキシナ
フタレン(0.3g、1.27mmol)およびトリメチル(3,4−メチレン
ジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ、62、(0.45g、1.37mmol
)の溶液に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いでこの混合物を16時
間N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして50mlの酢酸
エチルをこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そして
セライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、有機層をブラインで洗浄し
、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、80
:20のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して所望の生成
物45(0.29g)を71%の収率で得た;mp 165−167℃;IR(
KBr)2911、1609、1520、1482、1429、1393、13
44、1257、1199cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.94(3
H、s)、6.14(2H、s)、6.88(1H、s)、7.16−7.21
(2H、m)、7.31(1H、dd、J1=8.5、Je=1.9)、7.4
7(1H、s)、7.67−7.77(3H、m);13C NMRδ855.8
9、103.45、105.92、106.19、111.69、119.86
、126.90、127.02、127.55、129.23、130.09、
133.76、133.85、134.48、143.38、147.52、1
51.47、158.62;HRMS(EI)理論値(C18H13NO5)m/z
:323.0794;実測値:323.0788。
【0124】
b.6−(2−アミノ−4,5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシ
ナフタレン(46) 6−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシナフ
タレン45(260mg、0.81mmol)を、40−45lb./sq.i
n.で、酢酸エチル(35ml)中で、炭素(70mg)上の10%パラジウム
を触媒として用いて一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。酢酸エチル溶液の減圧濃縮
により、粗生成物を得た。この残渣を、75:25のヘキサン:酢酸エチル混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して46(180mg)を76%収率で得た
;mp 130−132℃;IR(KBr)3463、3372、2874、1
631、1494、1441、1389、1260、1187cm-1;UV(M
eOH)234 nm(logε=4.73);1H NMR(CDC13)δ
3.56(2H、s)、3.95(3H、s)、5.92(2H、s)、6.4
0(1H、s)、6.75(1H、s)、7.177.22(2H、m)、7.
51(1H、dd、J、=8.5、J2=1.6)、7.73−7.82(3H
、m);13C NMRδ655.84、98.33、101.25、106.1
1、110.71、119.66、120.30、127.79、128.27
、128.61、129.60、129.91、133.95、135.11、
138.95、141.17、148.05、158.29;HRMS(EI)
理論値(C18H15NO3)m/z:293.1052;実測値:293.105
1。
ナフタレン(46) 6−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシナフ
タレン45(260mg、0.81mmol)を、40−45lb./sq.i
n.で、酢酸エチル(35ml)中で、炭素(70mg)上の10%パラジウム
を触媒として用いて一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチルで洗浄した(10ml×3)。酢酸エチル溶液の減圧濃縮
により、粗生成物を得た。この残渣を、75:25のヘキサン:酢酸エチル混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して46(180mg)を76%収率で得た
;mp 130−132℃;IR(KBr)3463、3372、2874、1
631、1494、1441、1389、1260、1187cm-1;UV(M
eOH)234 nm(logε=4.73);1H NMR(CDC13)δ
3.56(2H、s)、3.95(3H、s)、5.92(2H、s)、6.4
0(1H、s)、6.75(1H、s)、7.177.22(2H、m)、7.
51(1H、dd、J、=8.5、J2=1.6)、7.73−7.82(3H
、m);13C NMRδ655.84、98.33、101.25、106.1
1、110.71、119.66、120.30、127.79、128.27
、128.61、129.60、129.91、133.95、135.11、
138.95、141.17、148.05、158.29;HRMS(EI)
理論値(C18H15NO3)m/z:293.1052;実測値:293.105
1。
【0125】
中間体化合物62を以下のように調製した。
【0126】
c.トリメチル(3、4−メチレンジオキシ−6−ニトロフェニル)スズ(6
2) THF(20ml)中のヘキサメチル二スズ(1g、3.1mmol)、化合
物16(0.7g、2.9mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(100mg)の混合物を10時間にわたり窒素下で加熱して還
流した。室温に冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチル(30ml
)をその残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7.0M、1ml
)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、
そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥し(無水Na2SO4)
し、濾過し、そして滅菌下でエバポレートした。この残渣を95:5のヘキサン
:酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して62(0.5g)を54%の
収率で得た;1H NMR(CDCl3)δ 0.32(9H、s)、6.12(
2H、s)、7.04(1H、s)、7.82(1H、s);13C NMR(C
DCl3)δ −6.94、103.27、105.82、114.76、13
7.19、147.90、149.36、153.36;HRMS(EI)理論
値(C10H13NO4Sn−CH3)m/z:315.9632;実測値:315.
9638。
2) THF(20ml)中のヘキサメチル二スズ(1g、3.1mmol)、化合
物16(0.7g、2.9mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(100mg)の混合物を10時間にわたり窒素下で加熱して還
流した。室温に冷却後、THFをエバポレートし、そして塩化メチル(30ml
)をその残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム(7.0M、1ml
)を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、
そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥し(無水Na2SO4)
し、濾過し、そして滅菌下でエバポレートした。この残渣を95:5のヘキサン
:酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して62(0.5g)を54%の
収率で得た;1H NMR(CDCl3)δ 0.32(9H、s)、6.12(
2H、s)、7.04(1H、s)、7.82(1H、s);13C NMR(C
DCl3)δ −6.94、103.27、105.82、114.76、13
7.19、147.90、149.36、153.36;HRMS(EI)理論
値(C10H13NO4Sn−CH3)m/z:315.9632;実測値:315.
9638。
【0127】
(実施例9:3−メトキシ−8、9−メチレンジオキシジベンゾ[c、h]シ
ノリン(44)) 7−(2−アミノ−4、5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシナフ
タレン49(70mg、0.24mmol)を、酢酸(2.0ml)および濃塩
酸(0.4ml)中に溶解した。この溶液を氷欲で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム(1.6mLの水中で0.16g)の溶液の滴下しての添加によりジアゾ化
した。得られたジアゾニウム溶液をゆっくり室温に温め、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に、50mlのみ図を加え、そして反
応混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。粗
生成物を55:45のヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製して化合物44(60mg、83%)を得た;mp
259−261℃;IR(KBr)2923、1612、1498、1468、
1234、1199cm−1;UV(MeOH)270、250、228nm(
logε=4.68、4.37、4.44);1H NMR(CDCl3)84.
12(3H、s)、6.24(2H、s)、7.37(1H、dd、J1=8.
8、J2=2.7)、7.80(1H、s)、7.88(1H、d、J=8.8
)、7.96(1H、s)、8.03(1H、d、J=9.1)、8.09(1
H、d、J=9.0)、9.15(1H、d、J=2.7);13C NMRδ5
6.32、98.31、102.93、104.03、107.49、116.
36、120.40、120.50、121.09、127.96、130.0
0、132.54、133.34、141.99、146.10、150.53
、152.09、160.28;HRMS(EI)理論値(C18H12N2O3)m
/z:304.0848;実測値:304.0852。
ノリン(44)) 7−(2−アミノ−4、5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシナフ
タレン49(70mg、0.24mmol)を、酢酸(2.0ml)および濃塩
酸(0.4ml)中に溶解した。この溶液を氷欲で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム(1.6mLの水中で0.16g)の溶液の滴下しての添加によりジアゾ化
した。得られたジアゾニウム溶液をゆっくり室温に温め、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に、50mlのみ図を加え、そして反
応混合物を酢酸エチルで抽出した(30ml×3)。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。粗
生成物を55:45のヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製して化合物44(60mg、83%)を得た;mp
259−261℃;IR(KBr)2923、1612、1498、1468、
1234、1199cm−1;UV(MeOH)270、250、228nm(
logε=4.68、4.37、4.44);1H NMR(CDCl3)84.
12(3H、s)、6.24(2H、s)、7.37(1H、dd、J1=8.
8、J2=2.7)、7.80(1H、s)、7.88(1H、d、J=8.8
)、7.96(1H、s)、8.03(1H、d、J=9.1)、8.09(1
H、d、J=9.0)、9.15(1H、d、J=2.7);13C NMRδ5
6.32、98.31、102.93、104.03、107.49、116.
36、120.40、120.50、121.09、127.96、130.0
0、132.54、133.34、141.99、146.10、150.53
、152.09、160.28;HRMS(EI)理論値(C18H12N2O3)m
/z:304.0848;実測値:304.0852。
【0128】
中間体化合物49を以下のように調製した。
【0129】
a.7−メトキシ−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン(4
7) THF(10ml)中の 7−メトキシ−2−ナフトール(0.75g、4. 3 mmol)の溶液を、氷欲で冷却した水素化ナトリウムのTHF(10ml)
中の懸濁物(60重量%、205mg、5.1mmol)に加え、そして1.5
時間攪拌した。次いで、THF(10ml)中のN−フェニルトリフルオロメタ
ンスルホンイミド(1.55g、4.34mmol)の溶液を加え、そしてこの
反応混合物を9時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲ
ル(4g)と混合し、次いで500;18のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィー処理して純粋な47(1.19g)を90%の収率で得た;mp
34℃(lit100 34℃);1H NMR(CDCl3)3.93(3H、
s)、7.13−7.25(3H、m)、7.65(1H、d、J=2.5)、
7.77(IH、d、J=9.1)、7.83(1H、d、J=8.8);13C
NMR δ 55.88、106.25、116.13、117.49、11
8.52、120.75、122.51、128.34、129.87、130
.72、135.41、148.29、159.39;HRMS(EI)理論値
(C12H9SO4F3)m/z:306.0174;実測値:306.0176。
7) THF(10ml)中の 7−メトキシ−2−ナフトール(0.75g、4. 3 mmol)の溶液を、氷欲で冷却した水素化ナトリウムのTHF(10ml)
中の懸濁物(60重量%、205mg、5.1mmol)に加え、そして1.5
時間攪拌した。次いで、THF(10ml)中のN−フェニルトリフルオロメタ
ンスルホンイミド(1.55g、4.34mmol)の溶液を加え、そしてこの
反応混合物を9時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲ
ル(4g)と混合し、次いで500;18のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィー処理して純粋な47(1.19g)を90%の収率で得た;mp
34℃(lit100 34℃);1H NMR(CDCl3)3.93(3H、
s)、7.13−7.25(3H、m)、7.65(1H、d、J=2.5)、
7.77(IH、d、J=9.1)、7.83(1H、d、J=8.8);13C
NMR δ 55.88、106.25、116.13、117.49、11
8.52、120.75、122.51、128.34、129.87、130
.72、135.41、148.29、159.39;HRMS(EI)理論値
(C12H9SO4F3)m/z:306.0174;実測値:306.0176。
【0130】
b.7−(4、5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシ
ナフタレン(48) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)およ
び臭化銅(20mg)をTHF(30ml)中の7−メトキシ−2−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシナフタレン47(336mg、1.1mmol)およ
びトリメチルニトロアリールスズ62(300mg、0.92mmol)の溶液
に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を一晩 N2下
で還流した。冷却後、THFを減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル(3
0ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。この残
渣を80:20のヘキサン:酢酸エチルの混合物を用いてクロマトグラフィー処
理して48(100mg)を34%収率で得た;IR(KBr)2915、16
27、1509、1481、1425、1333、1262、1218cm-l; 1 H NMR(CDC13)δ 3.92(3H、s)、6.15(2H、s)
、6.88(1H、s)、7.13−7.23(3H、m)、7.48(1H、
s)、7.64(1H、s)、7.74−7.81(2H、m);13C NMR
δ 55.81、103.47、105.90、106.46、111.60、
119.84、124.13、126.07、128.50、128.72、1
29.75、133.89、134.97、136.60、143.42、14
7.63、151.45、158.61;HRMS(EI)理論値C18H13NO 5 m/z:323.0794;実測値:323.0787。
ナフタレン(48) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)およ
び臭化銅(20mg)をTHF(30ml)中の7−メトキシ−2−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシナフタレン47(336mg、1.1mmol)およ
びトリメチルニトロアリールスズ62(300mg、0.92mmol)の溶液
に室温で加え、そして0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を一晩 N2下
で還流した。冷却後、THFを減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル(3
0ml)を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。この残
渣を80:20のヘキサン:酢酸エチルの混合物を用いてクロマトグラフィー処
理して48(100mg)を34%収率で得た;IR(KBr)2915、16
27、1509、1481、1425、1333、1262、1218cm-l; 1 H NMR(CDC13)δ 3.92(3H、s)、6.15(2H、s)
、6.88(1H、s)、7.13−7.23(3H、m)、7.48(1H、
s)、7.64(1H、s)、7.74−7.81(2H、m);13C NMR
δ 55.81、103.47、105.90、106.46、111.60、
119.84、124.13、126.07、128.50、128.72、1
29.75、133.89、134.97、136.60、143.42、14
7.63、151.45、158.61;HRMS(EI)理論値C18H13NO 5 m/z:323.0794;実測値:323.0787。
【0131】
c.7−(2−アミノ−4、5−メチレンジオキシフェニル)−2−メトキシ
ナフタレン(49) 7−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシナフ
タレン48(100mg、0.31mmol)を、40−45 lb./sq.
in.で、触媒として炭素(30mg)上の10%パラジウムを用いて酢酸エチ
ル(35ml)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチル(10ml×3)で洗浄した。この酢酸エチル溶液を濃縮
して粗生成物を得た。残渣を75:25のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いて
クロマトグラフィー処理して49(75mg)を83%の収率で得た;IR(K
Br)3426、3366、2364、2339、1629、1503、148
7、1467、1233、1215、1187cm-1;1H NMR(CDCl3 )δ3.64(2H、s)、3.94(3H、s)、5.92(2H、s)、6
.40(1H、s)、6.76(1H、s)、7.15−7.20(2H、m)
、7.40(1H、dd、J、=8.3、J2=1.7)、7.75−7.85
(3H、m);13C NMR δ 55.83、98.35、101.27、1
06.25、110.65、119.35、120.29、125.82、12
7.35、128.31、128.72、129.67、135.34、137
.99、138.99、141.17、148.16、158.49;HRMS
(EI)理論値C18H15NO3)m/z:293.1052;実測値:293.
1052。
ナフタレン(49) 7−(4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2−メトキシナフ
タレン48(100mg、0.31mmol)を、40−45 lb./sq.
in.で、触媒として炭素(30mg)上の10%パラジウムを用いて酢酸エチ
ル(35ml)中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチル(10ml×3)で洗浄した。この酢酸エチル溶液を濃縮
して粗生成物を得た。残渣を75:25のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いて
クロマトグラフィー処理して49(75mg)を83%の収率で得た;IR(K
Br)3426、3366、2364、2339、1629、1503、148
7、1467、1233、1215、1187cm-1;1H NMR(CDCl3 )δ3.64(2H、s)、3.94(3H、s)、5.92(2H、s)、6
.40(1H、s)、6.76(1H、s)、7.15−7.20(2H、m)
、7.40(1H、dd、J、=8.3、J2=1.7)、7.75−7.85
(3H、m);13C NMR δ 55.83、98.35、101.27、1
06.25、110.65、119.35、120.29、125.82、12
7.35、128.31、128.72、129.67、135.34、137
.99、138.99、141.17、148.16、158.49;HRMS
(EI)理論値C18H15NO3)m/z:293.1052;実測値:293.
1052。
【0132】
(実施例10:3−メトキシ−8、9−メチレンジオキシジベンゾ[c、h]
シノリン(44)) 実施例9の化合物(化合物44)はまた、以下のように調製した。リチウムア
ルミニウムヒドリド(46mg、1.2mmol)を、ジエチルエーテル(10
ml)およびベンゼン(10ml)中の化合物54(74mg、0.2mmol
)の攪拌溶液に加えた。この混合物を1時間にわたり還流して攪拌した。室温へ
と冷却した後、過剰のヒドリドを0.05mlの水、0.05ml 15% N
aOHおよび0.15mlの水で分解し、そして反応混合物をセライトベッドに
通して濾過した。溶媒の減圧下でのエバポレーションにより粗生成物を得た。こ
れを、50:50ヘキサン:酢酸エチルの混合物を溶出溶媒として用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して化合物44を得た(46mg、75%)。
シノリン(44)) 実施例9の化合物(化合物44)はまた、以下のように調製した。リチウムア
ルミニウムヒドリド(46mg、1.2mmol)を、ジエチルエーテル(10
ml)およびベンゼン(10ml)中の化合物54(74mg、0.2mmol
)の攪拌溶液に加えた。この混合物を1時間にわたり還流して攪拌した。室温へ
と冷却した後、過剰のヒドリドを0.05mlの水、0.05ml 15% N
aOHおよび0.15mlの水で分解し、そして反応混合物をセライトベッドに
通して濾過した。溶媒の減圧下でのエバポレーションにより粗生成物を得た。こ
れを、50:50ヘキサン:酢酸エチルの混合物を溶出溶媒として用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して化合物44を得た(46mg、75%)。
【0133】
中間体化合物54を、以下のように調製した。
【0134】
a.4−メチル−2,3,4,5−テトラブロモフェノール(50)。
【0135】
p−クレゾール(5g、46mmol)を滴下して、0.25gの鉄くずを含
む15ml(0.29mol)の臭素に室温で加えた。p−クレゾールの添加の
間、少量のクロロホルムを時折加えて攪拌を容易にさせた。6時間後、HBr産
物が沈澱した。この残渣を熱クロロホルムに溶解し、水性Na2S2O3で洗浄し
、NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。この粗生成物を95:5のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製して3.57gの50(92%収率)
を得た;mp 195−196℃(lit93196℃);1H NMR(アセト
ン−d6)δ 2.71(3H、s);13C NMR δ 28.10、115
.20、127.66、133.24、152.19。
む15ml(0.29mol)の臭素に室温で加えた。p−クレゾールの添加の
間、少量のクロロホルムを時折加えて攪拌を容易にさせた。6時間後、HBr産
物が沈澱した。この残渣を熱クロロホルムに溶解し、水性Na2S2O3で洗浄し
、NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。この粗生成物を95:5のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製して3.57gの50(92%収率)
を得た;mp 195−196℃(lit93196℃);1H NMR(アセト
ン−d6)δ 2.71(3H、s);13C NMR δ 28.10、115
.20、127.66、133.24、152.19。
【0136】
b.4−メチル−4−ニトロ−2,3,5,6−テトラブロモ−2,5−シク
ロヘキサジエン−1−オン(51)。
ロヘキサジエン−1−オン(51)。
【0137】
10mlの酢酸中に1.6mLの硝酸(d=l.52,70%)を含む溶液を
、10分間かけて、25mlの純粋な酢酸中の化合物50(3.2g、7.6m
mol)の溶液に10℃で加えた。この反応混合物を4時間にわたり攪拌し、そ
して次いで30mlの水を加えた。沈降物を濾過し、そして水およびヘプタンで
洗浄し、そして減圧下で乾燥して2.9gの純粋な51(82%収率)を得た; 1 H NMR(CDCl3)δ 2.26(3H、s);IR(KBr)1680
(C=O)(lit93)。
、10分間かけて、25mlの純粋な酢酸中の化合物50(3.2g、7.6m
mol)の溶液に10℃で加えた。この反応混合物を4時間にわたり攪拌し、そ
して次いで30mlの水を加えた。沈降物を濾過し、そして水およびヘプタンで
洗浄し、そして減圧下で乾燥して2.9gの純粋な51(82%収率)を得た; 1 H NMR(CDCl3)δ 2.26(3H、s);IR(KBr)1680
(C=O)(lit93)。
【0138】
c.2−ヒドロキシ−7−メトキシ−1−ニトロナフタレン(52)
7−メトキシ−2−ナフトール(871mg、5mmol)を、40mlの乾
燥エーテルに溶解した。この溶液に51(2.33g、5mmol)を固体とし
て加えた。この溶液の色は次第に赤くなり、最後にいくらか沈降物がフラスコ内
側の表面に付着した暗赤色になった。この反応を、2.5時間室温で継続した。
この溶液のエバポレーションにより粗生成物を得た。この残渣に20mlのメタ
ノール/水(80:20)を加えた。この反応混合物を濾過し、そしてメタノー
ル/水(80:20)で洗浄した。次いで、この濾液を減圧下でエバポレートし
、そしてカラムで精製した。ヘキサンおよび酢酸エチルの90:10の混合物を
溶出溶媒として用いた。収量は、380mg(35%)であった;mp 130
−131℃(lit93130 ℃);1H NMR(CDC13)δ 3.96(
3H、s)、7.04(1H、d、J=9.0)、7.10(1H、dd、J=
9.0、J=2.6)、7.67(1H、d、J=8.9)、7.87(1H、d
、J=8.9)、8.37(1H、d、J=2.5);13C NMR δ 56
.03、104.30、116.80、117.28、124.22、129.
35、131.52、139.59、160.41、162.75。
燥エーテルに溶解した。この溶液に51(2.33g、5mmol)を固体とし
て加えた。この溶液の色は次第に赤くなり、最後にいくらか沈降物がフラスコ内
側の表面に付着した暗赤色になった。この反応を、2.5時間室温で継続した。
この溶液のエバポレーションにより粗生成物を得た。この残渣に20mlのメタ
ノール/水(80:20)を加えた。この反応混合物を濾過し、そしてメタノー
ル/水(80:20)で洗浄した。次いで、この濾液を減圧下でエバポレートし
、そしてカラムで精製した。ヘキサンおよび酢酸エチルの90:10の混合物を
溶出溶媒として用いた。収量は、380mg(35%)であった;mp 130
−131℃(lit93130 ℃);1H NMR(CDC13)δ 3.96(
3H、s)、7.04(1H、d、J=9.0)、7.10(1H、dd、J=
9.0、J=2.6)、7.67(1H、d、J=8.9)、7.87(1H、d
、J=8.9)、8.37(1H、d、J=2.5);13C NMR δ 56
.03、104.30、116.80、117.28、124.22、129.
35、131.52、139.59、160.41、162.75。
【0139】
d.7−メトキシ−1−ニトロ−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシナ
フタレン(53) THF(15ml)中の化合物52(380mg、2.24mmol)の溶液
を、氷欲で冷却したTHF(10ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60重量
%、90mg、2.25mmol)に加え、そして0.5時間攪拌した。次いで
、THF(10ml)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(8
00mg、2.24mmol)の溶液を加え、そして反応物を8時間0℃で攪拌
した。減圧濃縮後、残渣を85:16のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィー処理して、約10%のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミ
ドを含むトリフラート53(526mg)を得た。
フタレン(53) THF(15ml)中の化合物52(380mg、2.24mmol)の溶液
を、氷欲で冷却したTHF(10ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60重量
%、90mg、2.25mmol)に加え、そして0.5時間攪拌した。次いで
、THF(10ml)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(8
00mg、2.24mmol)の溶液を加え、そして反応物を8時間0℃で攪拌
した。減圧濃縮後、残渣を85:16のヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィー処理して、約10%のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミ
ドを含むトリフラート53(526mg)を得た。
【0140】
e.6−(4、5−メチレンジオキシ−2−ニトロフェニル)−2、3−ジメ
トキシ−5ニトロナフタレン(54) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)およ
び臭化銅(20mg)を、THF(30ml)中の7−メトキシ−1−ニトロ−
2トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン53(366mg、1.0
4mmol)およびトリメチルニトロアリールスズ62(500mg、1.52
mmol)の溶液に室温で加え、0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を一
晩N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エチル(3
0ml)をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
70:30のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して
54(160mg)を42%の収率で得た;mp 187−189℃;IR(K
Br)2925、1628、1526、1487、1364、1332、126
5、1230cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.92(3H、s)、6
.19(2H、d)、6.76(1H、s)、7.12(1H、d、J=2.5
)、7.18(1H、d、J=8.3)、7.28(IH、dd、J1=9.0
、J2=2.3)、7.70(IH、s)、7.85(IH、d、J=9.2)
、7.93(IH、d、J=8.4);13C NMR δ 56.08、100
.59、103.93、106.31、110.70、121.54、124.
07、126.47、128.71、129.55、130.33、130.9
9、131.23、142.83、148.92、152.07、160.68
。
トキシ−5ニトロナフタレン(54) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)およ
び臭化銅(20mg)を、THF(30ml)中の7−メトキシ−1−ニトロ−
2トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン53(366mg、1.0
4mmol)およびトリメチルニトロアリールスズ62(500mg、1.52
mmol)の溶液に室温で加え、0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を一
晩N2下で還流した。冷却後、THFをエバポレートし、そして酢酸エチル(3
0ml)をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
70:30のヘキサン:酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して
54(160mg)を42%の収率で得た;mp 187−189℃;IR(K
Br)2925、1628、1526、1487、1364、1332、126
5、1230cm-1;1H NMR(CDCl3)δ 3.92(3H、s)、6
.19(2H、d)、6.76(1H、s)、7.12(1H、d、J=2.5
)、7.18(1H、d、J=8.3)、7.28(IH、dd、J1=9.0
、J2=2.3)、7.70(IH、s)、7.85(IH、d、J=9.2)
、7.93(IH、d、J=8.4);13C NMR δ 56.08、100
.59、103.93、106.31、110.70、121.54、124.
07、126.47、128.71、129.55、130.33、130.9
9、131.23、142.83、148.92、152.07、160.68
。
【0141】
(実施例10)
以下は、ヒトにおける治療的または予防的な使用のための式Iの化合物(「化
合物X」)を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。
合物X」)を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。
【0142】
(i)錠剤1 mg/錠
「化合物X」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0。
【0143】
(ii)錠剤2 mg/錠
「化合物X」 20.0
微晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコレートナトリウムデンプン 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0。
【0144】
(iii)カプセル剤 mg/カプセル
「化合物X」 10.0
コロイド二酸化珪素 1.5
ラクトース 465.5
前ゼラチン化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0。
【0145】
(iv)注射剤1(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0−7.5に調整) 適量
注射用水 適量で1ml。
【0146】
(v)注射用2(10mg/ml)mg/ml
「化合物X」(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01 N水酸化ナトリウム溶液
(pHを7.0−7.5に調整) 適量
注射用水 適量で1ml。
【0147】
(vi)エアゾール mg/缶
「化合物X」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0。
【0148】
上記の処方物は、薬学分野において周知の慣用手順により得られ得る。
【0149】
すべての刊行物、特許および特許文献は、本明細書において、個々に参考とし
て援用されるがごとく参考として援用される。本発明は、種々の特定および好ま
しい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかし、多くの改変および変
更が本発明の趣旨および範囲内にとどめながらなされ得ることが理解されるべき
である。
て援用されるがごとく参考として援用される。本発明は、種々の特定および好ま
しい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかし、多くの改変および変
更が本発明の趣旨および範囲内にとどめながらなされ得ることが理解されるべき
である。
【図1】
図1−5は、本発明の化合物の合成を例示する。
【図2】
図1−5は、本発明の化合物の合成を例示する。
【図3】
図1−5は、本発明の化合物の合成を例示する。
【図4】
図1−5は、本発明の化合物の合成を例示する。
【図5】
図1−5は、本発明の化合物の合成を例示する。
【図6】
図6は、式Iの特定の化合物を例示する。
【図7】
図7−10は、本発明の合成を例示する。
【図8】
図7−10は、本発明の合成を例示する。
【図9】
図7−10は、本発明の合成を例示する。
【図10】
図7−10は、本発明の合成を例示する。
【図11】
図11は、本明細書において以下で試験した参照化合物の構造を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 31/12 A61P 31/12
33/00 33/00
33/02 33/02
35/00 35/00
43/00 111 43/00 111
C07D 491/056 C07D 491/056
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
(72)発明者 リウ, リロイ フォン
アメリカ合衆国 ニュージャージー
08807, ブリッジウォーター, フェア
ラクレス ドライブ 5
(72)発明者 ユ, ヨウノン
アメリカ合衆国 ニュージャージー
08854, ピスカタウェイ, マービン
レーン 127
Fターム(参考) 4C050 AA01 AA08 BB08 CC17 EE02
FF01 GG01 HH01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC40 CB22
MA01 MA04 MA05 MA21 MA23
MA35 MA37 MA52 MA55 MA56
MA66 NA14 ZB26 ZB32 ZB33
ZB35 ZB37 ZB38 ZC20
Claims (38)
- 【請求項1】 以下の式(I): 【化1】 の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、 Aは、NまたはCR3であり; Bは、NまたはCRsであり; Dは、NReまたはCRaRbであり; Eは、NRfまたはCRCRdであり; Fは、NまたはCRtであり; Gは、NまたはCR6であり; R1、R2およびR3は各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは水素また
は(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含み;および 但し、式(I)の化合物は、2,3,8,9−テトラメトキシ−5,6−ジア
ザクリセンでも2,3−8,9−ビスメチレンジオキシ−5,6−ジアザクリセ
ンでもなく;および 但し、式(I)の化合物は、AがCR3であり;BがCRsであり;EがCRc
Rdであり;FがCRtであり;そしてGがCR6であるとき、DがNReである式
(I)の化合物ではない、 化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項2】 前記R3は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 前記R1、R2およびR3は、各々独立して水素または(C1−
C6)アルコキシであり;あるいはR1およびR2は、一緒になってメチレンジオ
キシであり、そしてR3は、水素または(C1−C6)アルコキシである、請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項4】 前記R7またはR8は、(C1−C6)アルコキシであり;ある
いはR7およびR8は一緒になってメチレンジオキシである、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項5】 前記R7およびR8は一緒になってメチレンジオキシである、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】 前記R2は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
フルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 前記R8は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
フルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 前記−−−−−で表される結合は、両方とも存在する、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項9】 前記R1は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ
、またはハロ;あるいは、R1およびR2は、一緒になってメチレンジオキシであ
る、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 前記R2は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、またはハロである;請求項1に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能
な塩. - 【請求項11】 前記R3は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、またはハロであり;あるいはR1およびR3は、一緒になってメチレンジオキ
シである、請求項1に記載の化合物。. - 【請求項12】 前記R8は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ またはハロであり;あるいはR7およびRgは、一緒になってメチレンジオキ
シである、請求項1に記載の化合物。. - 【請求項13】 前記R7は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、またはハロである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項14】 前記R6は、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、またはハロであり;あるいはR6およびR7は、一緒になってメチレンジオキ
シである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項15】 以下の式IIである: 【化2】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項16】 以下の式IIIである: 【化3】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項17】 以下の式Vである: 【化4】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項18】 以下の式VIである: 【化5】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項19】 以下の式VIIである: 【化6】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項20】 以下の式VIIIである: 【化7】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項21】 以下の式IXである: 【化8】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項22】 以下の式Xである: 【化9】 、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 【請求項23】 以下の化合物:2,3−ジメトキシ−ジベンゾ[c,h]
シノリン(6);2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジオキシ−ジベンゾ[
c,h]シノリン(14);2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノ
リン(60);2,3,9−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン(61)
;9−ベンジルオキシ−2,3,8−トリメトキシジベンゾ[c,h]シノリン
(42);2−メトキシ−8,9メチレンジオキシジベンゾ[c,h]シノリン
(43);または3−メトキシ−8,9メチレンジオキシジベンゾ[c,h]シ
ノリン(44); あるいは、その薬学的に受容可能な塩。 - 【請求項24】 以下の化合物:2,3−ジメトキシ−8,9−メチレンジ
オキシジベンゾ[c,h]シノリン(14);あるいはその薬学的に受容可能な
塩。 - 【請求項25】 前記R1−R3およびR6−R8は、各々が水素であることは
ない、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項26】 前記R2およびR8の一方は、水素、メチル、ニトロ、ヒド
ロキシ、アミノ、フルオロまたはクロロであり;あるいはR2およびR8の少なく
とも一方は、メチレンジオキシの部分を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項27】 9−ヒドロキシ−2、3、8−トリメトキシジベンゾ[c
、h]シノリンである、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項28】 以下の式I: 【化10】 Aは、NまたはCR3であり; Bは、NまたはCRsであり; Dは、NReまたはCRaRbであり; Eは、NRfまたはCRcRdであり; Fは、NまたはCRtであり; Gは、NまたはCR6であり; R1、R2およびR3は各々独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR1およびR2は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてR3は水素、(C1−C6)アルキル、(C3 −C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRg Rh、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR2およびR3は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてR1は水素、(C1−C6)アルキル、(
C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、N
RgRh、COORk、ORm、またはハロであり; R6、R7およびR8は、各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR6およびR7は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてRgは水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C 6 )シクロアルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgRh
、COORk、ORm、またはハロであり;あるいはR7およびR8は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてR6は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−
C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、NRgR h 、C(=O)Rk、COORk、ORm、またはハロであり; −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず; RaおよびRbは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、
−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Raは、水
素または(Cl−C6)アルキルであり、そしてRbは、存在せず; RcおよびRdは、−−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または(C1−C6)アルキルであり;あるいは、−
−−−−で表される11位と12位との間の結合が存在するとき、Rcは、水素
または(C1−C6)アルキルであり、そしてRdは、存在せず; Reは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはReは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; Rfは、−−−−−で表される5位と6位との間の結合が存在しないとき、水
素または(Cl−C6)アルキルであり;あるいはRfは、−−−−−で表される
5位と6位との間の結合が存在するとき、存在せず; 各々のRgおよびRhは、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C6 )シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、アリ
ール、アリール(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、またはアリール(C1
−C6)アルコキシであり;あるいはRgおよびRhは、それらが結合する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり; 各々のRkは、独立して、水素、または(Cl−C6)アルキルであり;そして 各々のRmは、独立して、(C1−C6)アルカノイル、アリール、またはアリ
ール(C1−C6)アルキルであり; 各々のRsおよびRtは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり; ここで、R1、R2、R3、R6、R7、R8、またはRkの任意の(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アルコキシは、必要
に応じて、1、2または3の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、mヒドロ
キシ、ハロ、NRnRp、(C3−C6)シクロアルキル、または(C1−C6)アル
コキシから選択され;ここで、各々のRnおよびRpは、独立して、水素、(C1
−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、ま
たは(C1−C6)アルカノイルであり;あるいはRnおよびRpはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり; ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、(C1−C6)ア
ルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択
される、1、2または3の置換基で置換され; 但し、A−Gのうち2以下が窒素を含み; R1−R3およびR6−R8は、各々が水素であることはなく; 但し、該化合物は、9−ヒドロキシ−2,3,8−トリメトキシ−ジベンゾ[
c,h]シノリンでなく;および 但し、式(I)の化合物は、AがCR3であり;BがCRsであり;EがCRc
Rdであり;FがCRtであり;そしてGがCR6であるとき、DがNReである式
(I)の化合物ではない、 化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、の有効量を、 薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアとともに含む、 薬学的組成物。 - 【請求項29】 請求項1−27のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的
に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む、薬学的組成物。 - 【請求項30】 癌細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求
項1−28のいずれか1項に記載の化合物を、該癌細胞の増殖を阻害するに有効
な量で含む、薬学的組成物。 - 【請求項31】 癌細胞をインビトロまたはインビボで接触させるに適切な
、該癌細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求項1−28のいず
れか1項に記載の化合物を、該癌細胞の増殖を阻害するに有効な量で含む、薬学
的組成物。 - 【請求項32】 医学的治療における使用のための請求項1−28のいずれ
か1項に記載の化合物。 - 【請求項33】 前記治療は、癌を処置することである、請求項32に記載
の化合物。 - 【請求項34】 癌の処置に有用な医薬の製造のための、請求項1−28の
いずれか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項35】 抗細菌効果の処置を必要な哺乳動物において該抗細菌効果
を生成するための薬学的組成物であって、請求項1−28のいずれか1項に記載
の化合物を、抗細菌効果を生成するに有効な量で含む、薬学的組成物。 - 【請求項36】 抗真菌効果の処置を必要な哺乳動物において該抗細菌効果
を生成するための薬学的組成物であって、請求項1−28のいずれか1項に記載
の化合物を、抗真菌効果を生成するに有効な量で含む、薬学的組成物。 - 【請求項37】 抗細菌効果、抗真菌効果、抗原生動物効果、殺虫効果また
は抗ウイルス効果を哺乳動物において生成するために有用な医薬の製造のための
、請求項1−28のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 【請求項38】 抗真菌効果を哺乳動物において生成するために有用な医薬
の製造のための、請求項1−28のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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