JP2003513079A - 複素環式細胞傷害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで、Ｒ₁−Ｒ₈およびＡ−Ｇは、本明細書において定義される意味の何れかを有する。しかも、本発明は、その薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な中間体を提供し、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を用いた癌を処置するための治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （政府の基金） 本明細書において記載される本発明は、米国政府の支援の元で、Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより得た助成金番号ＣＡ３９６６２
のもとでなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。

【０００２】 （発明の背景） ＤＮＡ−トポイソメラーゼは、それらがＤＮＡ鎖の切断および再結合を触媒す
る細胞の核において存在する酵素であり、これは、ＤＮＡのトポロジー状態を制
御する。近年の研究はまた、トポイソメラーゼはまた、ＲＮＡ転写の間のテンプ
レートスーパーコイルの調節に関与していることを示唆する。哺乳動物にはトポ
イソメラーゼには２つの主要なクラスがある。ＤＮＡ−トポイソメラーゼ−Ｉは
、一過的な一本鎖切断−結合サイクルを行うことによって二重鎖ＤＮＡのトポロ
ジー状態の変化を触媒する。対照的に、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩは、一過
的な酵素が架橋した二本鎖切断の発生、続いて鎖の通過および再結合によってＤ
ＮＡのトポロジーを変更する。哺乳動物トポイソメラーゼＩＩはさらに、タイプ
ＩＩａとタイプＩＩｂとに分類される。トポイソメラーゼ毒素である因子に関連
する抗腫瘍活性は、それが酵素−ＤＮＡ切断可能複合体を安定化する能力に関連
する。酵素−ＤＮＡ複合体のこの薬物誘導性安定化は、この酵素を有効に細胞毒
素に変換する。

【０００３】 臨床で使用されるいくつかの抗腫瘍剤は、哺乳動物トポイソメラーゼＩＩ毒と
して強力な活性を有する。これらとしては以下が挙げられる：アドリアマイシン
、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６、およびＶＭ−２６（テニ
ポシドまたはエピポドフィロトキシン）。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用す
る臨床薬物および実験薬物の数とは対照的に、トポイソメラーゼＩ毒として同定
された限定された数の薬剤のみが現在存在する。カンプトテシンおよびその構造
関連アナログは、とりわけ最も徹底的に研究されたトポイソメラーゼＩ 毒であ
る。近年、ビベンズイミダゾールおよびターベンズイミダゾール（Ｃｈｅｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３２−１３３５；Ｓ
ｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３６３８−３６
４４；Ｋｉｍｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９９２−
９９８）、特定のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカ
ロイドおよびその合成アナログ（Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｓ．１９９５，５，１−１２；Ｊａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ１９７５，１８，７０８−７１３；Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，７８１−７９１）、ならびに
真菌代謝物、ブルガレイン（Ｆｕｊｉｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９３，２６８，１３１６０−１３１６５）ならびにサイントピン（Ｙａ
ｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９１，３０，
５８３８５８４５）およびインドロカルバゾール（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３１，１２０６９−１２０７５
）がトポイソメラーゼＩ毒として同定された。

【０００４】 コラリン（ｃｏｒａｌｙｎｅ）、ニチジン（ｎｉｔｉｄｉｎｅ）、５，６−ジ
ヒドロ−８−デスメチルコラリンならびに関連アナログで観察された例外的なト
ポイソメラーゼ中毒は、その構造的特徴における最近のいくつかの研究を促進し
た。この特徴は、それらがトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩとし
て特異的に作用する能力に関連する（Ｇａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．１９９６，５６，２７９５−２８００；Ｗａｎｇｅｔ ａｌ．、Ｃｈ
ｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９６，９，７５−８３；Ｗａｎｇｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９９３、６、８１３−８１８）
。３つすべてのこれらの薬剤に関連する共通する特徴は、その構造内における３
−フェニルイソキノリニウム部分の存在である。

【０００５】 これらの化合物のいくつかが、トポイソメラーゼＩ毒としてカンプトテシンと
類似の強度を有するか、またはトポイソメラーゼＩＩ毒としてＶＭ−２６と類似
する強度を有したにもかかわらず、それらは、穏和な細胞傷害性活性しか有しな
かった。トポイソメラーゼ毒としてのその能力とより直接の関連はないことは、
部分的に、これらの薬剤がカンプトテシンまたはＶＭ−２６のいずれかと同様に
有効に吸収されるようではないことに起因する。四級アンモニウム基の存在は、
細胞の取り込みに障害を与えるようである。コラリンおよびニチジンのような薬
害が有効に輸送されることを可能にするために加水分解を受け、次いで脱水また
は環化脱水して四級アンモニウム親の化合物を改変することが必要であり得る。
このことは、コラリンまたはニチジンのような薬剤を用いてインビボで観察され
る比較的貧弱な抗腫瘍活性を説明し得る。

【０００６】 現在、癌を処置するために有用であるさらなる薬剤についての必要性が存在す
る。

【０００７】 （発明の要旨） 出願人は、トポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩに対して
阻害活性を示す化合物、および薬物耐性癌細胞を含む癌細胞に対する有効な細胞
傷害性薬剤である化合物を発見した。従って、本発明は、以下の式（Ｉ）

【０００８】

【化１１】 化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【０００９】 ここで、Ａは、ＮまたはＣＲ₃であり； Ｂは、ＮまたはＣＲ_sであり； Ｄは、ＮＲ_eまたはＣＲ_aＲ_bであり； Ｅは、ＮＲ_fまたはＣＲ_cＲ_dであり； Ｆは、ＮまたはＣＲ_tであり； Ｇは、ＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてＲ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_g Ｒ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてＲ₁は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ
Ｒ_gＲ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、各々独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてＲ_gは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ_l−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてＲ₆は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−
Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ _h 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_k、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず； Ｒ_aおよびＲ_bは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、
−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_aは、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_bは、存在せず； Ｒ_cおよびＲ_dは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、−
−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_cは、水素
または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_dは、存在せず； Ｒ_eは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_eは、−−−−−で表される
５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； Ｒ_fは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_fは、−−−−−で表される
５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； 各々のＲ_gおよびＲ_hは、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリ
ール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールオキシ、またはアリール（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ_gおよびＲ_hは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり； 各々のＲ_kは、独立して、水素、または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；そして 各々のＲ_mは、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリール、またはアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各々のＲ_sおよびＲ_tは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり； ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、またはＲ_kの任意の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシは、必要
に応じて、１、２または３の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、_mヒドロ
キシ、ハロ、ＮＲ_nＲ_p、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシから選択され；ここで、各々のＲ_nおよびＲ_pは、独立して、水素、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ま
たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり；あるいはＲ_nおよびＲ_pはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり； ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから選択
される、１、２または３の置換基で置換され； 但し、Ａ−Ｇのうち２以下が窒素を含む。

【００１０】 本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、薬
学的に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。

【００１１】 本発明はまた、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、癌に罹患
した哺乳動物に、その癌細胞の増殖を阻害するに有効な量の式（Ｉ）の化合物を
投与する工程を包含する。

【００１２】 本発明はまた、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、その癌細
胞の増殖を阻害するに有効な量の請求項１の化合物をインビトロまたはインビボ
でその癌細胞に接触することによる。

【００１３】 本発明はまた、医学的治療において使用するため（好ましくは、癌（例えば、
固形癌）を処置するために使用するため）の式Ｉの化合物、ならびに癌（例えば
固形癌）の処置のために有用な医薬の製造のために式Ｉの化合物の使用を提供す
る。

【００１４】 本発明はまた、本発明の化合物を調製するに有用である、本発明において開示
されるプロセスおよび新規中間体を提供する。式Ｉの化合物のいくつかは、式Ｉ
の他の化合物を調製するに有用である。

【００１５】 Ｋ．Ｗ．Ｇｏｐｉｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，
１９５８，５０４−５０９は、２，３，８，９−テトラメトキシ−５，６−ジア
ザクリセンおよび２，３−８，９ビスメチレンジオキシ−５，６−ジアザクリセ
ンの調製を開示する。従って、本発明の化合物は、好ましくは、２，３，８，９
−テトラメトキシ−５，６−ジアザクリセンおよび２，３−８，９−ビスメチレ
ンジオキシ−５，６−ジアザクリセンの化合物を除外し得る。

【００１６】 本発明の化合物は、好ましくは、ＡがＣＲ₃であり；ＢがＣＲ_sであり；ＥがＣ
Ｒ_cＲ_dであり；ＦがＣＲ_tであり；そしてＧがＣＲ₆であるとき、ＤがＮＲ_eであ
る式（Ｉ）の化合物を除外し得る。

【００１７】 本発明の化合物はまた、好ましくは、Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₈は、各々水素で
ある化合物を除外し得る。

【００１８】 本発明の化合物はまた、好ましくは、９−ヒドロキシ−２，３，８−トリメト
キシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリンを除外し得る。

【００１９】 好ましくは、式Ｉの化合物について、Ｒ₂およびＲ₈の一方は、水素、メチル、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロまたはクロロであるか；あるいはＲ₂お
よびＲ₈の少なくとも一方は、メチレンジオキシの部分を形成する。

【００２０】 （詳細な説明） そうではないと指示しない限り以下の定義が使用される。

【００２１】 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニルなどは、分岐および直鎖の両方を意味するが、個々
のラジカル（例えば「プロピル」）との言及は、分岐異性体（例えば、「イソプ
ロピル」が特に言及されるとき直鎖ラジカルのみを包含する。アリールとは、フ
ェニルラジカルまたは少なくとも１つの環が芳香族である約９から１０の環式原
子を有するオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを意味する。

【００２２】 ラジカル、置換基および範囲について以下に列挙する具体的な値は、例示のた
めのみであり、それらは、ラジカルおよび置換基について他に定義された値も定
義された範囲の他の値も除外しない。

【００２３】 具体的には、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、または
ヘキシルであり得；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシ
であり得；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル
、ペンタノイルまたはヘキサノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニ
ル、またはナフチルであり得る。

【００２４】 具体的には、Ｒ₂またはＲ₇は、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミ
ノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル
、トリフルオロメチル、３−アミノプロポキシカルボニル、または２−ヒドロキ
シエチルであり得る。

【００２５】 具体的には、Ｒ₃は、水素であり得る。

【００２６】 具体的には、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々水素である。

【００２７】 化合物の具体的な基は、以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩
である。

【００２８】

【化１２】 ここで、Ａは、ＮまたはＣＲ₃であり； Ｂは、ＮまたはＣＲ_sであり； Ｄは、ＮＲ_eまたはＣＲ_aＲ_bであり； Ｅは、ＮＲ_fまたはＣＲ_cＲ_dであり； Ｆは、ＮまたはＣＲ_tであり； Ｇは、ＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、一緒になっ
て、メチレンジオキシであり、そしてＲ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_g Ｒ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒にな
って、メチレンジオキシであり、そしてＲ₁は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ
Ｒ_gＲ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、各々独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてＲ_gは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ_l−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
メチレンジオキシであり、そしてＲ₆は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−
Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ _h 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_k、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず； Ｒ_aおよびＲ_bは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合はが存在
しないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、
−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_aは、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_bは、存在せず； Ｒ_cおよびＲ_dは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在し
ないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、−
−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_cは、水素
または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_dは、存在せず； Ｒ_eは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_eは、−−−−−で表される
５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； Ｒ_fは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_fは、−−−−−で表される
５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； 各々のＲ_gおよびＲ_hは、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリ
ール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールオキシ、またはアリール（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ_gおよびＲ_hは、それらが付着する窒素と
一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
あり； 各々のＲ_kは、独立して、水素、または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；そして 各々のＲ_mは、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリール、またはアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各々のＲ_sおよびＲ_tは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、またはハロであり； ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、またはＲ_kの任意の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシは、必要
に応じて、１、２または３の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、_mヒドロ
キシ、ハロ、ＮＲ_nＲ_p、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシから選択され；ここで、各々のＲ_nおよびＲ_pは、独立して、水素、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ま
たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり；あるいはＲ_nおよびＲ_pはそれが結合する
窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
リノであり； ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから選択
される、１、２または３の置換基で置換され； 但し、Ａ−Ｇのうち２以下が窒素を含み；および 但し、Ｒ₂およびＲ₈の少なくとも一方は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ
、アミノ、フルオロまたはクロロであり；あるいはＲ₂およびＲ₈の少なくとも一
方は、メチレンジオキシの部分を形成する。好ましくは、この特定の群の化合物
内において、式Ｉの化合物は、２，３−８，９ビスメチレンジオキシ−５，６−
ジアザクリセン；ではなく、Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₈は、各々水素ではない。

【００２９】 特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩であっ
て、ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々個々に、水素、または（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシであり；またはＲ₁およびＲ₂は、一緒になって、メチレンジオキシ（−
ＯＣＨ₂Ｏ−）であり、そしてＲ₃は水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである。

【００３０】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、Ｒ₇またはＲ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ ₇ およびＲ_gは一緒になってメチレンジオキシである。

【００３１】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、Ｒ₇およびＲ₈は、一緒になってメチレンジオキシである。

【００３２】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、−−−−−で表される結合は、両方存在する。

【００３３】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、ここで、−−−−−で表される５位と６位との間の結合は存在しない。

【００３４】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合は存在しない。

【００３５】 別の特定の群の化合物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩で
あって、−−−−−で表される両方の結合が存在しない。

【００３６】 式Ｉの特定の化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ
、ＩＸまたはＸ（図 ６）の化合物である。ここで、Ｒ₁−Ｒ₈、Ｒ_a−Ｒ_tは、式
Ｉの化合物について本明細書において記載された値、特定の値または好ましい値
のいずれかを有する。式ＩＩ−Ｘの化合物は、当該分野において公知の手順を用
いるかまたは本明細書において記載される手順に類似する手順を用いて入手可能
な出発物質から調製され得る。

【００３７】 式Ｉの化合物は、式ＸＸ（ここで、Ｒ₁−Ｒ₈およびＡ−Ｇは、式Ｉの化合物に
おいて対応する置換基について本明細書において記載された値、特定の値または
好ましい値のいずれかを有する）

【００３８】

【化１３】 の中間体を四環式環系の形成に適切な条件に供することによって調製され得る。
四環式環系の形成に適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、本明
細書における以下の実施例１を参照のこと。

【００３９】 式ＸＸの中間体は、容易に入手可能な出発材料から、当該分野において公知の
手順を用いて調製され得るか、または図において例示される本明細書において記
載される手順を用いて調製され得る。

【００４０】 図１において例示され、そして実施例１において示されるように、６，７−ジ
メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの還元は、ア
ルコール１を提供し、これを脱水して、ジヒドロナフタレン２を提供し得る．２
−ヨード−ニトロベンゼンとの結合により、３が提供され、これを酸化して４を
提供し得る。ニトロ基の還元によりアミン５が提供され、これが式ＸＸの化合物
である。

【００４１】 図２、３、および４において例示され、そして実施例２において示されるよう
に、標準的な条件下での４−ブロモベラトロールのニトロ化はニトロ化合物７を
提供し、これを標準的な条件下でスズ８へと変換し得る。スズ８のトリフラート
９との結合により１１が提供され、これを酸化して１２を提供し得る。あるいは
、スズ８をトリフラート１０と結合して、１２を提供し得る。標準的な条件下で
１２におけるニトロ基の還元は、式ＸＸの中間体を提供する。図４において例示
されるように、トリフラート９は、６，７ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンから、標準的な条件下でエンオールトリフラート
の形成により、調製され得る。トリフラート１０は、標準的な酸化により９から
調製され得る。

【００４２】 図４および５において例示され、そして実施例３において示されるように中間
体１６は、容易に利用可能な３，４−ジメトキシブロモベンゼンの標準的な条件
下でのニトロ化、続いて対応するスズ１６の形成により、調製され得る。標準的
な条件下でのトリフラート１０およびスズ１６の結合は、ニトロ化合物１７を提
供し、これを還元して式ＸＸの中間体を提供し得る。

【００４３】 式ＸＸの他の中間体は、式ＸＸの所望される中間体を提供するに適切な出発材
料を選択することによって、本明細書において記載される手順に類似する手順を
用いて調製され得る。

【００４４】 化合物が安定で非毒性の酸塩または塩基塩を形成するに十分に塩基性または酸
性である場合、化合物の塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な
塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する有機酸塩付加塩（例えば、
トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩
、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、および
α−グリセロリン酸塩）である。適切な無機塩もまた形成され得、これには、塩
酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。

【００４５】 薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知の手順（例えば、アミンのよ
うな十分に塩基性の化合物と、生理学的に重要なアニオンを付与する適切な酸と
を反応させることによる）を用いて標準的な手順を用いて入手され得る。アルカ
リ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金
属（例えば、カルシウム）のカルボン酸塩もまた製造され得る。

【００４６】 式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして哺乳動物宿主（例え
ば、ヒト患者）に、選択した投与形態（すなわち、経口または非経口、静脈内、
筋肉内、局所または皮下の経路）に適合された種々の形態で投与され得る。

【００４７】 従って、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希
釈剤または同化可能な可食キャリア）と組み合わせて全身投与され得る（例えば
、経口）。それらは、シェルゼラチン硬カプセルまたはシェルゼラチン軟カプセ
ルに封入され得、錠剤へと圧縮され得、または患者の食餌の食品とともに直接取
り込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦型剤と組み
合わされ得、そして消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。そのような組
成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。その
組成物および調製物の百分率は、当然変動し得、そして所定の単位投薬形態にお
いて便利には約２重量％から約６０重量％であり得る。そのような治療的に有用
な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られる量である。

【００４８】 錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、以下を含み得る：結合剤（例
えば、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチン）；賦
型剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパ
ルテーム）、または風味料（例えば、ペッパーミント、冬緑油またはチェリー風
味料）が添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合、これは、上記型の
材料に加え、液体キャリア（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を
含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして、または他の方法で固形の単
位投薬形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤また
はカプセルは、ゼラチン、ろう（ワックス）、セラックまたは糖などでコーティ
ングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてスクロ
ースまたはフルクトース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン
、色素およびチェリーもしくはオレンジ風味のような風味料を含み得る。当然、
任意の単位投薬形態を調製するにおいて使用される任意の材料は、薬学的に受容
可能であるべきであり、そして使用される量で持続的に非毒性であるべきであり
。さらに、その活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に取り込まれ得
る。

【００４９】 活性化合物はまた、静脈内または腹腔内に、注入または注射により投与され得
る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、必要に応じて非毒性の表面活性
剤と混合して調製され得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレング
リコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中で調製され得る。保存
および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨害する保存
料を含み得る。

【００５０】 注射または注入のために適切な薬学的な投与形態としては、滅菌の水溶液また
は分散液、あるいは必要に応じてリポソーム中にカプセル化される、滅菌の注射
可能または注入可能な溶液の即席調製のために適合される活性成分を含む滅菌粉
末が挙げられる。すべての場合において、最終的な投薬形態は、製造および保存
の条件下で滅菌で、流体でありかつ安定なければならない。液体キャリアまたは
ビヒクルは、溶媒または液体分散媒体であり得る。これには例えば、水、エタノ
ール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエ
チレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適切なそ
れらの混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤
の場合必要な粒子経の維持、または表面活性剤の使用により維持され得る。微生
物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビ
ン酸、チメロサールなどの種々の抗細菌剤および抗真菌剤によりもたらされ得る
。多くの場合、等張化剤（例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含有さ
せることが好ましい。注射可能な組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤
（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物における使
用によりもたらされ得る。

【００５１】 滅菌の注射可能な溶液は、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を、必要に応
じて種々の他の上記の成分を取り込ませること、続いて濾過滅菌をすることによ
って調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好まし
い調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、それまでに濾過
滅菌した溶液中に存在する活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生
成する。

【００５２】 局所投与のために、本発明の化合物は、純粋形態で適用され得る（すなわち、
それらが液体である）。しかし、一般に、皮膚に対しては、皮膚学的に受容可能
なキャリアと組み合わせて、組成物または処方物として投与することが所望され
る。これは、固体または液体であり得る。

【００５３】 有用な固体キャリアとしては、微細固体（タルク、クレイ、微結晶セルロース
、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、ア
ルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコ−ルブレンドが挙げ
られる。ここでは、本発明の化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、必
要に応じて非毒性の表面活性剤の助けを借りる。アジュバント（例えば、香料）
およびさらなる抗微生物剤を添加して、所定の使用のための特性を最適化し得る
。得られた液体組成物は、吸着パッドから適用され得、絆創膏に浸漬するために
使用され得、またはポンプ型もしくはエアゾールスプレーを用いた罹患領域に噴
霧され得る。

【００５４】 増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪ア
ルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル材料）もまた、塗布可能なペース
ト、ゲル、軟膏、石鹸などのための液体キャリアとともに、使用者の皮膚に直接
適用するために使用され得る。

【００５５】 式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学組成物の例
は当該分野において公知であり；例えば、以下を参照のこと：Ｊａｃｑｕｅｔ
ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４
，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，５５９，１
５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）。

【００５６】 式Ｉの化合物の有用な投薬量は、そのインビトロ活性と、動物モデルにおける
インビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物に
おける有効量のヒトへの外挿のための方法は、当該分野において公知であり；例
えば、以下を参照のこと：米国特許第４，９３８，９４９号。

【００５７】 一般に、液体組成物（例えば、ローション）中の式Ｉの化合物の濃度は、０．
１−２５重量％であり、好ましくは０．５−１０重量％である。半固形または固
形の組成物（例えば、ゲルまたは粉末）中の濃度は、０．１−５重量％であり、
好ましくは０．５−２．５重量％である。

【００５８】 治療において使用するために必要な、化合物、またはその活性塩もしくは誘導
体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、処置される状態の性質な
らびに患者の年齢および状態によって変動し、そして担当する内科医または臨床
医の裁量で最終的に決められる。

【００５９】 しかし、一般に、適切な用量は、１日あたり約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇ体
重の範囲であり、例えば、約１０−約７５ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１日あたり
レシピエントの１ｋｇ体重あたり約３−約５０ｍｇ、好ましくは６−９０ｍｇ／
ｋｇ／日、最も好ましくは１５−６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲）である。

【００６０】 その化合物は、簡単には単位投与形態で投与され得る；例えば、１単位投与形
態あたり、５−１０００ｍｇ、簡単には１０−７５０ｍｇ、最も簡便には５０−
５００ｍｇの活性成分を含む。

【００６１】 理想的には、活性成分は、約０．５−７５μＭ、好ましくは約１−５０μＭ、
最も好ましくは約２−約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するため
に投与されるべきである。これは、例えば、必要に応じて生理食塩水中での活性
成分の０．０５−５％溶液の静脈内注射によって達成され得るか、または約１−
１００ｍｇの活性成分を含むボーラスとして経口投与され得る。所望の血液レベ
ルは、０．０１−５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するような連続注入または約０
．４−１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な注入によって維持され得る。

【００６２】 所望の用量は、簡便には、単回用量で提示され得るか、適切な間隔で投与され
る分割用量（例えば、１日当たり２，３、４またはより多くの分割用量）として
提示され得る。分割用量自体が、多数の別々の緩和に間隔を空けた投与へとさら
に分割され得；例えば、吸入器による複数の吸入または眼への複数の滴下剤の適
用による。

【００６３】 本発明の化合物がトポイソメラーゼＩまたはトポイソメラーゼＩＩが媒介する
ＤＮＡ切断を行う能力は、当該分野において周知の薬理学的モデル（例えば、以
下に記載される試験Ａのようなモデル）を用いて決定され得る。

【００６４】 （試験Ａ：トポイソメラーゼＩ媒介するＤＮＡ切断アッセイ） ヒトトポイソメラーゼＩを、以前に記載されるようにＴ７発現系を用いてＥ．
ｃｏｌｉにおいて発現させ、そして組換え融合タンパク質として単離した（Ｍａ
ｋｈｅｙ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，
８，１−１１）。ＤＮＡ トポイソメラーゼＩ を、ウシ胸腺から、以前に報告
されているように精製した（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４９−１８５）。プラスミド
ＹｅｐＧもまた、記載されるように、アルカリ溶解法、続いてフェノール脱タ
ンパク質およびＣｓＣｌ／エチジウム等密度遠心分離法により精製した（Ｍａｎ
ｉａｔｉｓ，Ｔ．；Ｆｒｉｔｓｃｈ、Ｅ．Ｆ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｊ．Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ；Ｃ
ｏｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂまたはＬａｂｏｒａｔｏｒｙ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒ
ｉｎｇＨａｒｂｏｒ、ＮＹ １９８２；ｐｐ １４９−１８５）¹⁰²。そのプラ
スミドの末端標識を、以前に記載されるように、制限酵素での消化、続いてＫｌ
ｅｎｏｗポリメラーゼでの末端重点により達成した（Ｌｉｕ、Ｌ．Ｆ．；Ｒｏｗ
ｅ、Ｔ．Ｃ．；Ｙａｎｇ、Ｌ．；Ｔｅｗｅｙ、Ｋ．Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｇ．Ｌ．”
Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ＤＮＡ ｂｙ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｏｐｏｉｓｏ
ｍｅｒａｓｅ ＩＩ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３、２５８、１５３６
５）¹⁰³。切断アッセイを、以前に報告されるように行った（Ｂ．Ｇａｔｔｏ
ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９６、５６、２７９５−２８００） ¹³ 。トポイソメラーゼＩの存在下で薬物およびＤＮＡを３７℃で３０分間インキ
ュベートした。ゲルの現像の後、代表的に２４時間の露出を用いてＤＮＡ断片化
の程度を概説するオートラジオグラムを得た。トポイソメラーゼＩ媒介性ＤＮＡ
切断の値は、ＲＥＣ（相対有効濃度）（すなわち、２，３−ジメトキシ−８，９
メチレンジオキシベンゾ［ｉ］フェナントリジンに対する濃度）として報告する
。この値は、任意に１．０と仮定する。これは、ヒトトポイソメラーゼＩの存在
下でプラスミドにおける同じ切断を生成し得る。相対的な強度は、約１０％のＤ
ＮＡ断片化を誘導するに必要とする薬物の相対量に基づいた。アッセイは、Ｄｒ
．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｉｏｇｙ，
Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅおよびＤｅｎｔｉｓｔ
ｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｏｏｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙの指揮下で行った。本発明の代表的な化合物についての試験Ａからのデータを
表１に示す。

【００６５】

【表１】 本発明の化合物の細胞傷害性効果は、当該分野において周知の薬理学的モデル
を用いて決定され得る（例えば、以下に記載される試験Ｂのようなモデルを用い
る）。

【００６６】 （試験Ｂ。細胞増殖の阻害：ＭＴＴマイクロタイタープレートテトラゾリニウ
ム細胞傷害性アッセイ（ＲＰＭＩ ８４０２、ＣＰＴ−Ｋ５、Ｕ９３７、Ｕ９３
７／ＣＲ細胞） 細胞傷害性を、ＭＴＴマイクロタイタープレートテトラゾリニウム細胞傷害性
アッセイ（ＭＴＡ）を用いて決定した（以下を参照のこと：Ｃｈｅｎ Ａ．Ｙ．
ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３，５３，１３３₂；Ｍｏｓｍａｎ
ｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８３，６５，５５；
ａｎｄ Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９
８７，４７，９３６）。ヒトリンパ芽球ＲＰＭＩ ８４０２およびそのカンプト
テシン耐性改変体細胞株ＣＰＴ−Ｋ５を、Ｄｒ．Ｔｏｓｈｉｗｏ Ａｎｄｏｈ（
Ａｎｃｈｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｎａｇｏ
ｙａ、Ｊａｐａｎ）から得た（以下を参照のこと：ｓｅｅ Ａｎｄｏｈ、Ｔ．；
Ｏｋａｄａ、Ｋ．”Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏ
ｆ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ ｄｒｕｇｓ，”Ａｄｖ．ｉｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ １９９４、２９Ｂ、９３）。ヒトＵ−９３７骨髄白血病細胞
およびＵ−９３７／ＣＲ細胞は、Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．、２６９、２４３３−２４３９（１９９４）により記載された。細胞傷
害性アッセイを、２００ｍＬの増殖培地中で、２０００細胞／ウェルを用いて９
６ウェルのマイクロタイタープレートを用いて行った。細胞を、３７℃で５％Ｃ
Ｏ₂中で増殖し、そして１０％の熱非働化ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン（２ｍ
Ｍ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（０．１ｍｇ／
ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ培地中で規則的な継代により維持した。ＩＣ５０の決
定のために、細胞を、３−４日の間連続的に、種々の濃度の薬物に暴露し、そし
てＭＴＴアッセイを、４日目の終わりに行った。各々のアッセイを、薬物を何ら
含ませなかったコントロールを用いて行った。すべてのアッセイを、少なくとも
２回６つの複製ウェルで行った。すべてのアッセイを、Ｄｒ．Ｌ．Ｆ．Ｌｉｕ，
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｎ
ｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｗｏｏｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｓｃｈｏｏｌ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙの指揮下で行
った。

【００６７】 代表的なデータを表２および３において示す。

【００６８】

【表２】

【００６９】

【表３】 ＊図１１を参照のこと。⁺ＶＢＳ＝ビンブラスチン 表２および３におけるデータは、本発明の代表的な化合物が、腫瘍細胞株（多
剤耐性腫瘍細胞株を含む）に対する細胞傷害性薬剤として機能することを実証す
る。従って、その化合物は、癌を処置するのに有用であり、そしてこれを使用し
て、他の特定の化学療法剤に対して耐性である腫瘍を処置し得る。

【００７０】 トポイソメラーゼインヒビターはまた、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原性動物剤、
殺虫剤、および抗ウイルス活性を有することが知られている。従って、本発明の
トポイソメラーゼインヒビターはまた、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として有用であり得る。特に、類似の分子作用機構の
可能性のために、哺乳動物トポイソメラーゼＩとしてほとんどまたは全く活性を
示さない本発明の化合物は、高度に活性かつ選択的な抗細菌剤、抗真菌剤、抗原
生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤であり得る。従って、本発明の特定の化
合物は、哺乳動物において、全身性の、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺
虫剤、または抗ウイルス剤として特に有用であり得る。本発明はまた、哺乳動物
において抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、殺虫剤、または抗ウイルス剤を生
成するために有用な医薬の製造のために本発明の化合物を使用することを提供す
る。

【００７１】 本明細書において使用される用語「固形哺乳動物腫瘍」には、頭および頸部、
肺、中皮腫、縦壁、食道、胃、膵臓、肝臓胆管系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎
臓、子宮、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、***、内皮系
、皮膚、中枢神経系の癌；軟組織および骨の肉腫；ならびに皮膚および眼内起源
の黒色腫が含まれる。用語「血液学的悪性腫瘍」には、小児白血病およびリンパ
腫、ホジキン病、リンパ細胞および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性の白血
病、血漿細胞新生物、およびＡＩＤＳ関連癌が含まれる。処置のために好ましい
哺乳動物種は、ヒトおよび家畜動物である。

【００７２】 本発明は今や、以下の非限定的な実施例により例示される。ここで、そうでは
ないと言及しない限り、融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉｍｅｌｔ
キャピラリー融点測定器で決定し；カラムクロマトグラフィーは、示される溶媒
系を使用してＳｉｌｉＴｅｃｈ ３２−６３ｍ（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
ｓ，Ｅｓｃｈｗｅｇｇｅ、Ｇｅｒ．）でおこなうフラッシュクロマトグラフィー
をいい；放射クロマトグラフィーとは、Ｍｏｄｅｌ ８９２４ ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｔｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＣＡ）の使用をいい；赤外
線スペクトルデータ（ＩＲ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １６００ Ｆｏｕ
ｒｉｅｒ変換比色計において得、そしてｃｍ^-1で報告した；プロトン（¹Ｈ Ｎ
ＭＲ）および炭素（^l3Ｃ ＮＭＲ）核磁気共鳴は、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ
−２００ Ｆｏｕｒｉｅｒ変換分光光度計において記録し；ＮＭＲスペクトル（
２００ＭＨｚ¹Ｈおよび５０ＭＨｚ¹³Ｃ）を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）か
らのユニットダウンフィールドで報告された化学シフトで示される重水素溶媒中
で報告し；結合定数を、プロトン化形態のテルベンズイミダゾールの溶解性およ
び形成を増大させ、それにより炭素原子間の互変異性体の相違を除去することに
よって数滴のＣＦ₃ＣＯＯＨでのヘルツ（Ｈｚ）で報告し；マススペクトルを、
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏ
ｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ内のＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
ａｎｄ Ｂｉｏ−ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙから得
；燃焼分析を、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒ
ｏｓｓ，ＧＡによって行い、そして０．４％の理論値内であり；化合物７および
１５を、４−ブロモベラトロールおよび４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキ
シ）ベンゼンを以前に記載されるようにニトロ化することによって調製した（Ｐ
ｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．；Ｐｉａｔａｋ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５
，１９６０，７２１；Ｄａｌｌａｃｋｅｒ，Ｆ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ａ．Ｚ．Ｎａ
ｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，１９８４，３９ｂ，９３６）。

【００７３】 （実施例１：２，３−ジメトキシ−ジベンゾ［ｃ、ｈ］シノリン（ｃｉｎｎｏ
ｌｉｎｅ）（６）） ６−（２−アミノフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（５、７０ｍｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（４．２５ｍｌ）に溶解し、氷−塩浴
中に冷却し、そして水（２．２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１３ｇ）とと
もに攪拌しながら滴下することによって処理した。攪拌を、０．５時間継続し、
そして次いで冷たい溶液に、新鮮に沈降する銅（０．５ｇ）を攪拌しながら添加
した。この混合物を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。この固体
を濾去し、そして熱クロロホルムで洗浄した。このクロロホルム溶液を、希水酸
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）、そ
してローターエバポレートして粗生成物を得た。５０：５０ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより、標記化合物（１３ｍ
ｇ）を１８％の収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ４．１１（３Ｈ、ｓ
）、４．２４（３Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．８９−７．９４（２Ｈ
、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８
）、８．６１−８．６６（１Ｈ、ｍ）、８．７５−８．８０（１Ｈ、ｍ）、９．
２４（ＩＨ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．１、５６．４、１０４．０，１０
７．３、１１２．３、１１６．５、１１８．５、１２１．７、１２６．７、１２
８．６、１２８．８、１３１．１、１３１．２、１３１．９、１４１．５、１４
６．３、１５０．９、１５１．０。

【００７４】 中間体６−（２−アミノフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（５）以
下のように調製した。

【００７５】 ａ．６−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシ−７，８−ジヒドロナ
フタレン（３） Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂ＣＩ₂（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウ
ム（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中の
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（２、７００ｍｇ，３．７ｍ
ｍｏｌ）およびｌ−ヨード−２−ニトロベンゼン（９２５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ
）の溶液を加えた。この混合物を、１４０℃で一晩窒素下で攪拌し、次いで減圧
濃縮した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を、この残渣に加え、蒸留水（５０ｍＬ）で
洗浄した。有機層を分離し、そしてセライトベッドに通した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧濃縮した。この
残渣をクロマトグラフィー処理して化合物３（３３０ｍｇ）を２９％収率で得た
；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ２．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１）、２．９２
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、６
．４５（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３８
−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．８８−７．９
３（１Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ２８．５、２８．５、５６．６、１１１．
０、１１１．７、１２４．９、１２７．０、１２７．１、１２８．１、１２８．
３、１３１．３、１３３．３、１３５．７、１３８．７、１４７．９、１４８．
９。

【００７６】 ｂ．６−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（４）。

【００７７】 ６−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシ−７，８−ジヒドロナフタ
レン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、トルエン中でＤＤＱ（１０９ｍｇ、
０．４８ｍｍｏｌ）中で一晩還流した。室温へと冷却し、そしてセライトベッド
で濾過した。濾液をローターエバポレートして乾燥して粗生成物を得た。８０：
２０のヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー処
理して化合物４（９０ｍｇ）を９１％収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ
４．００（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．
１４（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、Ｊ＝１．７）、７．４
６−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８．４）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．４、
１０６．６、１０７．１、１２４．５、１２４．６、１２５．９、１２７．３、
１２８．４、１２９．３、１２９．６、１３２．７、１３２．７、１３３．６、
１３７．０、１４９．９、１５０．５、１５０．６。

【００７８】 ｃ．６−（２−アミノフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（５） ６−（２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（７０ｍｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５ｍｌ）中でパラジウム触媒（活性炭２０ｍ
ｇの１０重量％）のもとで、４０−４５ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．で一晩水素化した
。この溶液をセライトベッドを通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄した（３×
１０ｍｌ）。減圧濃縮により化合物５（６０ｍｇ）を９９％収率で得た；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ４．０２（３Ｈ、ｓ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、６．
８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、６．８５−６．９３（ＩＨ、ｍ）、７．１６（
１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．４
７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、Ｊ＝１．６）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８
）、７．８０（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．４、１０６．６、１０６
．９、１１６．１、１１９．２、１２６．１、１２６．８、１２７．３、１２８
．３、１２８．７、１２８．９、１２９．９、１３１．２、１３５．８、１４４
．３、１５０．２、１５０．３。

【００７９】 化合物２を、容易に入手可能な出発材料から、標準的な手順を用いて図１に例
示されるように調製した。

【００８０】 （実施例２：２，３−ジメトキシ−８、９−メチレンジオキシ−ジベンゾ［ｃ
、ｈ］シノリン（１４）） 酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（０．３ｍＬ）中の６−（２−アミノ−４、５−
メチレンジオキシフェニル）−２、３−ジメトキシ−ナフタレン（１３、４０ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウムの溶液（１．
５ｍＬ中の０．０９ｇ）でジアゾ化した。このジアゾニウム溶液を、室温にゆっ
くり上昇させ、そして一晩放置した。水（５０ｍＬ）をこの赤い溶液に加えいく
らかの沈降物を伴った。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてロータ
ーエバポレートして粗生成物を得た。４０：６０ヘキサン：酢酸エチルを用いた
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理により標記化合物（２０ｍｇ）を５０％
収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ４．０９（３Ｈ、ｓ）、４．２₂（
３Ｈ、ｓ）、６．２４（２Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、
ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２）、８．１３（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、９．１４（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．５
、５６．９、９８．１、１０２．９、１０４．６、１０７．５、１０７．９、１
１７．１、１１９．６、１２０．６、１２６．８、１２８．５、１３１．７、１
４１．９、１４５．６、１５０．２、１５１．２、１５２．１。

【００８１】 中間体６−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２，３ジメ
トキシナフタレン（１３）を以下のように調製した。

【００８２】 ａ．６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレントリフラート（
９） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−２−テトラロン（２５０ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却し、そして０．５時間攪拌したＴＨＦ（５ｍＬ）
の水素化ナトリウム（６０重量％、７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え
た。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応物を、０℃で９
時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を８０：２０ヘキサン：酢酸エチルを用いたク
ロマトグラフィー処理により化合物９（３００ｍｇ）を７３％収率で得た；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ ２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５）、３．００（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、６．４
０（１Ｈ、ｓ）、６．６２（ＩＨ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ
ｄ ２７．１、２８．９、５６．５、１１１．３、１１１．７、１１５．９、
１１８．７、１２２．３、１２４．０、１２６．０、１４８．２、１４８．９、
１４９．３。

【００８３】 ｂ．６，７−ジメトキシ−２−ナフタレントリフラート（１０）。

【００８４】 ６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ２−ナフタレントリフラート（２００
ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＤＱ（１６６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を有する
トルエン（３０ｍＬ）中で一晩還流し、室温に冷却し、そしてセライトベッドで
濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。８０：２０ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理によって、化合物１０（１
９０ｍｇ）を９５％の収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ４．００（
６Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝８．９、Ｊ＝２．５）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５）、７．７
１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．４、１０６．６、１０６
．６、１０９．７、１１６．１、１１７．９、１１８．２、１２２．５、１２８
．９、１２９．０、１２９．８、１４６．６、１５０．９、１５１．３。

【００８５】 ｃ．６−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメ
トキシナフタレン（１２） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）および
臭化銅（８ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−２−ナフタ
レントリフラート（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（３，４
−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）スズ（８，１８７ｍｇ、０．５７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、室温で０．５時間攪拌し、次いで窒素
下で１８時間還流した。冷却後、ＴＨＦをローターエバポレートし、そして酢酸
エチル（５０ｍｌ）をその残渣に加えた。その溶液を水（３０ｍＬ）で洗浄した
。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除いた。
次いで、この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減
圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で、７０：３０ヘキサン：酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィー処理して同じＲｆ値を有する２つの化合物の混合物を得
た。この混合物を水素化工程後に分離し得る。

【００８６】 ｄ．６−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２，３−ジメ
トキシナフタレン（１３）。

【００８７】 ６−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２，３ジメトキシ
ナフタレン（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、パラジウム触媒（活性炭上で
１０重量％、２０ｍｇ）中で酢酸エチル（４０ｍＬ）中で４０−４５ｌｂ．／ｓ
ｑ．ｉｎ．で一晩水素化した。溶液をセライトベッドを通じ、そして触媒を酢酸
エチル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。減圧濃縮により粗生成物を得た。６０：４
０ヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により化合物１４（１
５ｍｇ）を６６％の収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ４．０１（３
Ｈ、ｓ）、４．０₂（３Ｈ、ｓ）、５．９１（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ
）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７
．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、Ｊ＝１．８）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．
７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．４、９８．３、１０
１．２、１０６．６、１０６．８、１１０．７、１２０．５、１２６．３、１２
７．０、１２７．３、１２８．５、１２９．９、１３５．７、１３８．９、１４
１．１、１４８．０、１５０．１、１５０．３。

【００８８】 上記亜部ｃにおける中間体トリメチル（３，４−メチレンジオキシ−６−ニト
ロフェニル）−スズ（８）は以下のように調製した。

【００８９】 ｅ．トリメチル（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）スズ（８
）。

【００９０】 無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヘキサメチル二スズの混合物（３ｇ、９．２ｍｍ
ｏｌ）、４−ブロモベラトロール７（Ｐｅｔｔｉｔ、Ｇ．Ｒ．；Ｐｉａｔａｋ、
Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２５、１９６０、１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）４（２００ｍｇ）は、加熱して１０時間にわたり、窒
素下で還流した。室温に冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩化メチレン
（３０ｍＬ）を残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム（７．０Ｍ、
２ｍＬ）を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、セライトベッド
に通し、そして濾液をブラインで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥し（無水
Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、１００ｇの
シリカゲルに通して、１：６酢酸エチル：ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
処理して８を６５％収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ０．３２（９
Ｈ、ｓ）、６．１２（２Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｓ
）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃） ｄ −６．８、１０３．３、１０５．８、１
１４．５、１３７．２、１４７．９、１４９．４、１５３．４；ＨＲＭＳ 理論
値（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓｎ−ＣＨ₃）：３１５．９６３２；実測値：３１５．９６３
８。

【００９１】 （実施例３：２，３，８，９−テトラメトキシ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン
（１９）） 酢酸（０．６ｍＬ）および濃塩酸（０．０６ｍＬ）中の６−（２−アミノ−４
，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（１８）（１１ｍ
ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム０．５ｍＬの水中
の０．０２６ｇ）でジアゾ化した。ジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇さ
せ、そして一晩放置した。水（３０ｍＬ）を、いくつかの沈降物を伴うこの赤い
溶液へと加えた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、希水酸化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてローター
エバポレートして粗生成物を得た。シリカゲル上で４０：６０クロロホルム：酢
酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理して、標記化合物（５ｍｇ）を４４％
収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ４．０９（３Ｈ、ｓ）、４．１８
（６Ｈ、ｓ）、４．２３（３Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ
、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５）、８．２０
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、９．１５（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．
５、５６．９、９９．９、１０４．５、１０７．９、１０９．５、１１６．９、
１１８．５、１１８．９、１２７．０、１２８．４、１３１．６、１４１．８、
１４４．６、１５１．１、１５１．２、１５２．０、１５３．９。

【００９２】 中間体６−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２，３ジメトキシ
ナフタレン（１８）を以下のように調製した。

【００９３】 ａ．トリメチル（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）スズ（１６） 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のヘキサメチル二スズ（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、
４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン１５（Ｄａｌｌａｃｋｅｒ
、Ｆ．；Ｗａｇｎｅｒ、Ａ．Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．、１９８４、３９ｂ
、９３６、１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）４（２００ｍｇ
）の混合物を加熱して１０時間窒素下で還流した。室温への冷却後、ＴＨＦをエ
バポレートし、塩化メチレン（３０ｍＬ）をその残渣に加えた。この混合物に、
水性フッ化カリウム（７．０Ｍ、２ｍＬ）を滴下して激しく攪拌しながら加えた
。この混合物をセライトベッドに通し、そしてその濾液をブラインで洗浄した。
塩化メチレン層を乾燥（無水、Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして減圧濃縮した。
残渣を１００ｇのシリカゲル上で、１：６酢酸エチル：ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィー処理して１６を７０％収率で得た；ｍｐ １１５−１１７℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ０．３２（９Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、
３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ７．２、５６．７、１０７．７、１１７．３、１３
４．０、１４６．８、１４９．８、１５４．１；ＨＲＭＳ 理論値（Ｃ₁₁Ｈ₁₇Ｎ
Ｏ₄Ｓｎ−ＣＨ₃）：３２９．９９３７；実測値：３２９．９９３９。

【００９４】 ｂ．６−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシ
ナフタレン（１７） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）および
臭化銅（１６ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６，７−ジメトキシ−２−ナフ
タレントリフラート（１０、２２０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびトリメチ
ル（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）スズ（１６、２２０ｍｇ、０．
６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、０．５時間室温で攪拌し、次い
で３２時間にわたり窒素下で還流した。冷却後、ＴＨＦをローターエバポレート
し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加え、溶液を水（３０ｍｌ）で洗浄
した。この有機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を取り除い
た。次いでこの有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
て減圧濃縮した。この残渣をシリカゲル上で６０：４０ヘキサン：酢酸エチルを
用いてクロマトグラフィー処理して化合物１７を得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） ｄ ３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．９９（６Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）
、６．８６（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７．
２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、Ｊ＝１．８）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．６
１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）；¹³Ｃ ＮＭ
Ｒ ｄ ５６．４、５６．９、１０６．７、１０７．０、１０８．３、１１４．
４、１２４．９、１２５．７、１２７．０、１２９．０、１２９．５、１３２．
２、１３４．６、１４１．６、１４８．４、１５０．４、１５２．７。

【００９５】 ｃ．６−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメトキシ
ナフタレン（１８） ６−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフ
タレン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、パラジウム（活性炭上で１０重量％
、１０ｍｇ）の触媒下で４０−４５ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．で酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）中で一晩水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸
エチルで洗浄した（３×１０ｍｌ）。減圧濃縮して、粗生成物を得た。６５：３
５ヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理により、ほぼ１００％
の収率で化合物１８（１１ｍｇ）で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ｄ ３．
８４（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（
３Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、
ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、Ｊ＝１．６
）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）； ¹³ Ｃ ＮＭＲ ｄ ５６．４、５７．２、１０１．３、１０６．６、１０６．８
、１１５．２、１１９．９、１２６．２、１２６．８、１２７．３、１２８．５
、１２９．９、１３５．７、１３８．０、１４２．７、１４９．８、１５０．１
、１５０．３。

【００９６】 （実施例４：２，３，８−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン（６０）
） ６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン
（３２）（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．６ｍＬ）および濃塩
酸（０．０６ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウムの溶液（０．５ｍｌ水中の０．０２６ｇ）の滴下添加によりジアゾ化した。
得られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含んだ得られた赤い溶液に、３０ｍｌの水を加え、そしてこ
の混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×３）。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
酢酸エチル抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレ
ートした。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル上で４０：６
０ヘキサン：酢酸エチルで精製して純粋な４（５ｍｇ）を４０％収率で得た；ｍ
ｐ ２４４−２４６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９１９、１６１９、１５０７、１３８
８、１２９２、１２７７、１２０４ｃｍ^-1；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２９２、２６６、
２１６ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４．１０（６Ｈ、ｓ）、４．２２（
３Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊｅ＝９．１、Ｊ
２＝２．６）、８．０４−８．０８（２Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．９）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１）、９．１６（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲδ ５６．３３、５６．５２、５６．９２、１０４．３６、１０７．９３、
１０８．９２、１１６．８８、１１７．０８、１１９．４８、１２３．５１、１
２４．５４、１２７．１４、１２８．４２、１３２．４６、１４１．７７、１４
８．５２、１５１．１２、１５１．４０、１６０．４５；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論
値（Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃） ｍ／ｚ：３２０．１１６１；実測値：３２０．０３８４
。

【００９７】 中間体化合物３２を、以下のように調製した。

【００９８】 ａ．６−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタ
レン（２９） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）および
臭化銅（１０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の ６，７−ジメトキシ−２−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン１０（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）およびトリメチルニトロアリールスズ２６（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に室温で加え、そして０．５時間にわたり攪拌した。次いでこの混合
物を３６時間にわたりＮ₂下で還流した。冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そ
して酢酸エチル（３０ｍｌ）を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有
機層を分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この
有機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧濃縮した。
この残渣を、ヘキサン：酢酸エチルの７０：３０の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して２９（６０ｍｇ）を４３％の収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）δ ３．９２（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ
）、７．１２−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．３９７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６
１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）；¹³Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ５６．４２、１０６．６４、１０６．９８、１０９．５０
、１１９．２３、１２４．８３、１２５．８９、１２７．２０、１２９．０２、
１２９．３８、１２９．６０、１３３．５３、１５０．２５、１５０．４２、１
５９．４６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＮＯ₅）ｍ／ｚ：３３９．１１
０７；実測値：３３９．１１０８。

【００９９】 ｂ．６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタ
レン（３２）． ６−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン
２９（１８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、触媒として炭素（１０ｍｇ）上の１
０％ パラジウムを用いて４０−４５ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．で酢酸エチル（２０
ｍｌ）中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒
を酢酸エチルで洗浄した（１０ｍｌ×３）。減圧濃縮により粗生成物を得た。こ
の残渣を６０：４０のヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィー処理に
より３２（１４ｍｇ）を８５％の収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３
．８３（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、６．３７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５）、６．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．３、Ｊ２＝２．
４）、７．１２−７．１６（３Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８、４
、Ｊ２＝１．７）、７．７２−７．７７（２Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲδ ５５．
７２、５６．４０、１０１．５６、１０４．７９、１０６．５９、１０６．７８
、１２１．４９、１２６．３６、１２６．８１、１２７．２４、１２８．４７、
１２９．８９、１３１．９８、１３５．５５、１４５．２８、１５０．０１、１
５０．２５、１６０．４９；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₃）ｍ／ｚ
：３０９．１３６５；実測値：３０９．１３５５。

【０１００】 上記亜部ａにおいて使用される中間体化合物２６を以下のように調製した。

【０１０１】 ｃ．トリメチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）スズ（２６） 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヘキサメチル二スズ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ
）、４−メトキシ−２−ニトロブロモベンゼン２３（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）４（６０ｍｇ）の混合物を加熱して窒素下で、薄層
クロマトグラフィーで出発材料の存在がしめされなくなるまで還流した。室温へ
の冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩化メチレンを残渣に加えた。この
混合物に対して、水性フッ化カリウム（７．０Ｍ、１．０ｍｌ）を激しい攪拌に
より滴下して添加した。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブラ
インで洗浄した。この塩化メチレン層を乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そ
してその溶液を減圧濃縮した。この残渣をヘキサン：酢酸エチル９５：５の混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して２６（２６０ｍｇ）を３８％収率で得た
；ｍｐ ９３−５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．３２（９Ｈ、ｓ）、３
．８９（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．０、Ｊ２＝２、６）、
７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．８６（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝２．６）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ−７．１、５６．７、１０７．７、１１７．３、１３３
．９、１４６．８、１４９．６、１５４．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₀Ｈ ₁₅ ＮＯ₃Ｓｎ−ＣＨ₃）ｍ／ｚ：３０１．９８３９；実測値：３０１．９８３２。

【０１０２】 出発材料の４−ブロモ−３−ニトロアニソール（２３）は、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入した
［５３４４−７８−５］。

【０１０３】 （実施例５：２，３，９−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン（６１） ６−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン
（３３）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍｌ）および濃塩酸（
０．３ｍｌ）に溶解した。この溶液を氷欲において冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム（１．２ｍＬ水中の０．１２ｇ）の溶液の滴下添加によりジアゾ化した。得
られたジアゾニウム溶液を、室温にゆっくり上昇させ、そして一晩放置した。い
くらかの沈降物を伴うこの得られた溶液に、５０ｍｌ水を加え、次いで酢酸エチ
ルで抽出した（４０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、そして希水酸化ナトリウム溶
液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物を３５：６５ヘキサン：酢酸
エチルを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋
な５（１６ｍｇ）を２６％収率で得た；ｍｐ ２１５−２１７℃；ＩＲ（ＫＢｒ
）２９８７、１６１７、１５０４、１４８６、１３９４、１２７７、１２３１、
１１６７ｃｍ^-1；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２８８、２６２、２３２ｎｍ（ｌｏｇε＝４
．７１、４．６６、４．５８）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４．０７（３Ｈ
、ｓ）、４．０９（３Ｈ、ｓ）、４．２２（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）
、７．４６（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ、＝９．１、Ｊ２＝２．６）、７．７２（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２．５）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、８．２０（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝９．０）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１）、９．１７（１Ｈ、ｓ）；¹³ Ｃ ＮＭＲδ ５６．３１、５６．５１、５６．９０、１００．２７、１０４．
６１、１０７．７３、１１７．００、１１８．６６、１２１．３１、１２４．２
５、１２６．９８、１２９．０９、１３１．４０、１３３．３４、１４１．７６
、１４３．７０、１５１．２３、１５１．３１、１６１．９５；ＨＲＭＳ（ＥＩ
）理論値（Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃）ｍ／ｚ：３２０．１１６１；実測値：３２０．１１
４４。

【０１０４】 中間体化合物３３を、以下のように調製した。

【０１０５】 ａ．６−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタ
レン（３０）． テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）および
臭化銅（６ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６，７−ジメトキシ−２−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシナフタレン１０（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ
）およびトリメチルニトロアリールスズ２７（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
の溶液に室温で加え、そして０．５時間にわたり攪拌した。次いで、この混合物
を一晩Ｎ₂のもとで還流した。冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして酢酸エ
チル（３０ｍｌ）をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を
分離し、そしてセライトベッドに通して懸濁粒子を除去した。次いで、この有機
層をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下でエバポレー
トした。この残渣を、ヘキサン：酢酸エチルの７５：２５の混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理して、類似のＲｆ値を有する２つの化合物の混合物を得た。
この混合物を、さらなる精製なしに次の工程のために使用した。

【０１０６】 ｂ．６−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタ
レン（３３） 粗製６−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，３−ジメトキシナフタ
レン３０（１００ｍｇ、約９０％純粋）を、触媒として炭素（３０ｍｇ）上で１
０％パラジウムを用いて４０−４５ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．で酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を
酢酸エチルで洗浄した（１０ｍｌ×３）。減圧濃縮により、粗生成物を得た。こ
の残渣を、５０：５０のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィ
ー処理して３３（６６ｍｇ）を得た；ｍｐ １５８−１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）
３４０８、３３５４、２９３６、１６３３、１４９９、１２４９、１１６６ｃｍ ^-1 ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．５７（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ
）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、６．７７−６．８４（３Ｈ
、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．１６（ＩＨ、ｓ）、７．４５（ＩＨ、ｄｄ
、Ｊ、＝８．３、Ｊ２＝１．８）、７．７５−７．７９（２Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲ δ ５６．３４、５６．４２、１０６．５９、１０６．８５、１１４．８
０、１１６．３５、１１７．４１、１２５．９９、１２６．８１、１２７．３２
、１２８．７３、１２９．４２、１２９．８２、１３５．７５、１３７．８９、
１５０．１９、１５０．３２、１５３．２５；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₉Ｈ ₁₉ ＮＯ₃）ｍ／ｚ：３０９．１３６５；実測値：３０９．１３７５。

【０１０７】 中間体化合物２７を、以下のように調製した。

【０１０８】 ｃ．３−メトキシ−６−ニトロブロモベンゼン（２４） 亜硝酸（７０％、５ｍｌ）を、２５ｍｌの丸底フラスコに入れた。次いで、濃
硫酸（４ｍｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。この混合物を、氷浴中でそのフ
ラスコをひたすことによって加えることによって添加の間冷却を保った。次いで
、３−メトキシブロモベンゼン（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下して導入した
。次いで、この反応混合物を、５０℃に加熱し、そして５時間攪拌した。冷却後
、この混合物を、１００ｍｌの冷却水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した（３
０ｍｌ×３）。この有機層を合わせ、そして水で洗浄し（５０ｍｌ×４）そして
ブラインで洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そし
て減圧濃縮した。この粗生成物を、９５：５ヘキサン：酢酸エチルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから溶出された第一の化合物は、
３−メトキシ−４ニトロブロモベンゼン（１．２ｇ）で２４％の収率であった； ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９６（３Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ１＝８．６、＝１−９）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９）、７．７５（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５７．３４、１１７．５８、１２４
．００、１２７．４１、１２９．０５、１４２．２６、１５４．０２。カラムか
ら溶出された第二の化合物は、２４（１．５ｇ、３０％収率）であった；４３−
４５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊｌ＝９．ｌ、Ｊ２＝２．７）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７）、
７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．６８、１１４．
０２、１１７．２９、１２０．６１、１２８．４６、１６３．２３。

【０１０９】 ｄ．トリメチル（３−メトキシ−６−ニトロフェニル）スズ（２７） 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヘキサメチル二スズ（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）
、３−メトキシ−６−ニトロブロモベンゼン ２４（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）４（１００ｍｇ）の混合物を、薄層クロマトグラフ
ィーで出発材料の存在が示されなくなるまで窒素下で還流して加熱した。室温に
冷却した後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩化メチレンをその残渣に加えた
。この混合物に、水性フッ素カリウム（７．０ Ｍ、１．５ｍｌ）を激しく攪拌
しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、そして濾液をブ
ラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そし
てその溶液を減圧濃縮した。この残渣を５００：８のヘキサン：酢酸エチルの混
合物を用いてクロマトグラフィー処理して２７（２００ｍｇ）を２１％の収率で
得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．３４（９Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、
ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ、＝９．１、Ｊ２＝２．７）、７．１３（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝２．８）、８．３３（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９．１）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ
−７．０９、５６．２３、１１４．２２、１２２．３８、１２７．０３、１４３
．６２、１４６．８４、１６４．０５。

【０１１０】 （実施例６：９−ヒドロキシ−２，３，８−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］
シノリン（３４）） ９−ベンジルオキシ−２，３，８−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン
、４２、（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、２６ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．で炭素
（１．５ｍｇ）上の１０％パラジウムを用いて酢酸エチル（２５ｍｌ）中で一晩
水素化した。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチルで洗浄
した（１０ｍｌ×３）。酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。５０
：４５：５のヘキサン：酢酸エチル：メタノールの混合物を溶出溶媒として用い
たクロマトグラフィーにより、化合物３４（３ｍｇ）を７６％の収率で得た；¹
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ４．００（３Ｈ、ｓ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）
、４．１２（３Ｈ、ｓ）、７．６６（ＩＨ、ｓ）、８．０２（２Ｈ、ｓ）、８．
２１（ｉｎ、ｄ、Ｊ＝８．４）、８．３８（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝８．９）、８．９６
（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５５．９、５６．４、１０３．１、１０３．
８、１０８．５、１０９．１、１１７．４、１１７．８、１１８．０、１２５．
７、１２８．１、１３１．３、１４０．４、１４３．８、１５０．５、１５０．
７、１５１．３、１５２．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄）ｍ／
ｚ ３３６．１１１；実測値：３３６．１１０９。

【０１１１】 （実施例７：９−ベンジルオキシ−２、３、８−トリメトキシジベンゾ［ｃ、
ｈ］シノリン（４２）） ６−（２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３−
ジメトキシナフタレン４１（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．６
５ｍｌ）および濃塩酸（０．１３ｍＬ）中に溶解した。この溶液を氷欲にて冷却
し、そして亜硝酸ナトリウム（０．５２ｍＬ水中の０．０５２ｇ）の溶液の滴下
での添加によりジアゾ化した。この反応混合物を、ゆっくり室温に温めさせ、そ
して１日にわたり放置した。いくらかの沈降物を伴う、得られたこの赤い溶液に
対して、５０ｍｌの水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３０
ｍｌ×３）。この有機層を合わせ、そしてまず希水酸化ナトリウムで洗浄し、次
いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、２０：８０ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て４２（２４ｍｇ）を６７％の収率で得た；ｍｐ ２４４−２４６℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）２９３５、１６２１、１５０７、１４６６、１３０７、１２６９、１２３
４、１２０６、１１６８ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４．０７（３Ｈ
、ｓ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）、４．２１（３Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）
、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．６０（５Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、
ｄ，Ｊ＝９．０）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０）
、９．１１（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．４８、５６．８６、５６．
９１、７１．６４、１０１．６９、１０４．４３、１０７．８２、１０９．５８
、１１６．８４、１１８．１９、１１８．８１、１２６．９５、１２７．９７、
１２８．３４、１２８．９０、１２９．３４、１３１．５１、１３６．３１、１
４１．６１、１４４．５２、１５１．００、１５１．１４、１５２．３１、１５
２．９３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄）ｍ／ｚ：４２６．１５８
０；実測値：４２６．１５７７。

【０１１２】 中間体化合物４１を、以下のように調製した。

【０１１３】 ａ．５−ブロモ−２−メトキシフェノール（３５） ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２．
４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０−７５％、７
ｇ、２８．４ｍｍｏｌ純粋なｍ−ＣＰＢＡ）を加え、そしてこの混合物を周囲温
度で２日間にわたり攪拌した。この反応を、水性飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で止め、
そして酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機抽出物を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてシリカゲルベッドを通じて濾過した。この溶液のエバポレ
ーションにより化合物３５（２．１ｇ）を９２％の収率で得た；ｍｐ ６２−６
４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．８７（３Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８．６）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．６、Ｊ２＝２．４）、７
．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．５９、１１２．３
６、１１３．７５、１１８．３３、１２３．２９、１４６．３７、１４６．９８
。

【０１１４】 ｂ．３−ベンジルオキシ−ｌ−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３６） ５−ブロモ−２メトキシフェノール、３５、（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およ
びα−ブロモトルエン（２．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（３０ｍｌ
）およびアセトン（２５ｍｌ）中の溶液を、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．２
ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１８時間にわたり窒素下で加熱して
還流した。室温に冷却後、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。
このアセトンを、減圧下で除き、そして５０ｍｌの酢酸エチルをこの残渣に加え
た。この酢酸エチル溶液を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
次いで減圧下でエバポレートした。この残渣を９０：１０のヘキサン：酢酸エチ
ル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して化合物３６（２．７７ｇ）を９６
％収率で得た；ｍｐ ７０−７１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．８６（
３Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ，Ｊ＝９．２）、７．０４
−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４８（５Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲδ
８５６．６６、７１．６８、１１３．０４、１１３．５４、１１７．７１、１２
４．４７、１２７．９１、１２８．５８、１２９．１３、１３６．９１、１４９
．４５、１４９．５０；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｏ₂Ｂｒ）ｍ／ｚ：
２９２．００９９；実測値：２９２．００８５。

【０１１５】 ｃ．３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロブロモベンゼン（３７） ３−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、３６、（１ｇ、３
．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの丸底フラスコ中の５０ｍｌの酢酸に溶解し、そ
して氷欲を用いて０℃で冷却した。６ｍＬ酢酸中の２．５ｍｌの亜硝酸（７０％
）を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり上昇させた。３時間後出
発材料は薄層クロマトグラフィーで検出されなかった。酢酸のエバポレーション
により粗生成物を得た。これを、８０：２０のヘキサン：酢酸エチル混合物を用
いて短いシリカゲルカラムに通して濾過して３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
−６−ニトロブロモベンゼン（１．１５ｇ）を定量収率で得た；ｍｐ １３４−
１３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９４６、１５７７、１５１８、１４６８、１３８２
、１３２９、１２６６、１２１１ｃｍ^-1；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２４６、２１２ｎｍ
（ｌｏｇε＝３．９１、４．１３）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９３（
３Ｈ、ｓ）、５．１９（２Ｈ．ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４
５（５Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ５６．９９、７１．
９８、１０７．６９、１０９．７４、１１８．７３、１２７．９８、１２９．１
１、１２９．３６、１３５．５０、１４２．４２、１４９．１８、１５２．４４
；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＮＯ₄Ｂｒ）ｍ／ｚ：３３６．９９５０；
実測値：３３６．９９４１。

【０１１６】 ｄ．トリメチル（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロフェニル）
スズ（３８） ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のヘキサメチル二スズ（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、３
−ベンジルオキシ−４−メトキシ−６−ニトロブロモベンゼン３７（１．４ｇ、
４．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）４（２００ｍｇ）の混合物を２日間
にわたり窒素下で加熱して還流した。室温に冷却後、ＴＨＦエバポレートし、そ
して塩化メチレンをこの残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム（７
．０ Ｍ、１．５ｍｌ）を激しく攪拌して滴下して加えた。この混合物をセライ
トベッドに通し、そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を、乾燥（
無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を９０：
１０のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して３８（
１．１６ｇ）を６６％の収率で得た；ｍｐ ８１−８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９
０８、１５６９、１５１８、１４５４、１３１８、１２７５、１２１５ｃｍ^-1；
ＵＶ（ＭｅＯＨ）２４８、２１４ ｎｍ（ｌｏｇε＝４．０８、４．２１）；¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ０．２７（９Ｈ、ｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、
５．２９（２Ｈ．ｓ）、７．０４（１Ｈ、Ｊ＝９．２）、７．３６−７．４４（
５Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲδ−７．１７、５６．７５、
７１．５９、１０８．０１、１１９．５５、１２７．８０、１２８．８５、１２
９．３１、１２３．６４、１３６．４２、１４６．８９、１５０．１８、１５３
．２５；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓｎ）ｍ／ｚ：４０８．０２
５８；実測値：４０８．０２４３。

【０１１７】 ｅ．６−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，
３−ジメトキシナフタレン（３９） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ）およ
び臭化銅（２０ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６，７−ジメトキシ−２トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン１０（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏ
ｌ）およびトリメチルニトロアリールスズ３８（９５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ
）の溶液に室温で加え、そして０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を、２
日間Ｎ₂下で還流した。冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして酢酸エチル（
３０ｍｌ）を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そ
してセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブライン
で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下でエバポレートした。この
残渣を７０：３０のヘキサン：酢酸エチル混合物の混合物を用いてクロマトグラ
フィー処理して３９（２３０ｍｇ）を３５％収率で得た；ｍｐ １５１−１５３
℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９６２、１６０８、１５７３、１５０８、１４１６、１３
３０、１２７５、１２５４ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９８（３
Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ．ｓ
）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｓ）、７
．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．４、Ｊ２＝１．８）、７．３６−７．４３（５
Ｈ、ｍ）、７．５４（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝１．５）、７．５６（ＩＨ、ｓ）、７．６
８（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝８．３）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．３７、５６．９５、７
１．６９、１０６．６９、１０６．９９、１０８．６７、１１６．３５、１２４
．９１、１２５．７８、１２７．００、１２８．００、１２８．８７、１２９．
００、１２９．２３、１２９．５３、１３１．８１、１３４．４９、１３６．１
５、１４１．８９、１４８．９５、１５０．４１、１５１．８５；ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｉ）理論値（Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₆）ｍ／ｚ：４４５．１５２５；実測値：４４５．１
３５５。

【０１１８】 ｆ．６−（２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，
３−ジメトキシナフタレン（４１）。

【０１１９】 化合物３９（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、３０ｌｂ．／ｓｑ．ｉｎ．
で、炭素（１５ｍｇ上で１０％パラジウムを触媒として用いて１６時間水素化し
た。この溶液をセライトベッドに通し、そして触媒を酢酸エチル（１０ｍｌ×３
）で洗浄した。この酢酸エチル溶液の減圧濃縮により粗生成物を得た。カラムク
ロマトグラフィーを、３５：６５のヘキサン：酢酸エチルの混合物を溶出溶媒と
して用いて２つの化合物を得た。薄層クロマトグラフィー上のより高いＲｆの物
質を有する化合物を、化合物４１（３４ｍｇ、７３％）として単離し；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４４６、２９３２、１６１０、１５０９、１４６１、１４２１、１２５
４ｃｍ^-l；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９０（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３
Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ．ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｓ
）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．１２（ＩＨ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７
．３３−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７５（２Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭ
Ｒδ８５６．４０、５６．４２、５６．４８、７３．０７、１０１．４８、１０
６．５９、１０６．７８、１１９．０９、１１９．９６、１２６．２４、１２６
．７８、１２７．２９、１２８．１６、１２８．２０、１２８．４５、１２８．
９０、１２９．８６、１３５．５６、１３８．１９、１３８．８８、１４１．７
０、１５０．０７、１５０．３０、１５０．９２；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ ₂₆ Ｈ₂₅ＮＯ₄）ｍ／ｚ：４１５．１７８４；実測値：４１５．１７７５。

【０１２０】 より低いＲｆを有する化合物を、６−（２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）−２，３−ジメトキシナフタレン（４０）（６ｍｇ、１６％）
として単離した；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３２、２９３７、２３６４、１６２５、１
５０８、１４５９、１２５２、１２３２ｃｍ^-1；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２３８、２０
８ｎｍ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ³）８３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、
ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、
７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．１５（ＩＨ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ、＝
８．４、ｔ−７）；７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５）、７．７４（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８．３）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．４０、１００．４７、１０６．５９、
１０６．８２、１１６．９０、１２１．０７、１２６．２９、１２６．８３、１
２７．２５、１２８．４７、１２９．８５、１３５．５０、１３７．１７、１３
９．０５、１４７．１１、１５０．０６、１５０．２７。

【０１２１】 （実施例８：２−メトキシ−８，９−メチレンジオキシジベンゾ［ｃ、ｈ］シ
ノリン（４３） ６−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−メトキシナフ
タレン４６（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸（４．５ｍｌ）および濃
塩酸（０．９ｍｌ）中に溶解した。この溶液を氷浴中に冷却し、そして亜硝酸ナ
トリウム（３．６ｍＬ中の０．３６ｇ）の溶液の滴下での添加によりジアゾ化し
た。得られたジアゾニウム溶液を、ゆっくり室温にし、そして１日にわたり放置
した。いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に５０ｍｌの水を加え、そして
その混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×３）。この有機層を合わせ、そ
して希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した
。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートし
た。この粗生成物を、５０：５０のヘキサン酢酸エチルを用いてシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な４３（２０ｍｇ）を１１％の収
率で得た；ｍｐ ２５８−２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２、１６１１、１４
９７、１４６５、１４１４、１３７０、１２７２、１２０１ｃｍ^-1；ＵＶ（Ｍｅ
ＯＨ）２８６、２２８ｎｍ（ｌｏｇε＝４．７２、４．４１）；¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃）δ ４．０１（３Ｈ、ｓ）、６．２３（２Ｈ、ｓ）、７．３０（１
Ｈ、Ｊ＝２．６）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝９．１、Ｊ２＝２．６）、７
．７５（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２
）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１）、９．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２）； ¹³ Ｃ ＮＭＲδ ５６．０１、９７．９５、１０２．８８、１０７．４８、１０
８．３１、１１９．０９、１１９．６１、１１９．７１、１２０．５７、１２５
．８９、１２６．５６、１３２．２６、１３４．５９、１４２．５２、１４５．
８８、１５０．２１、１５２．１４、１６０．１６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（
Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃）ｍ／ｚ：３０４．０８４８；実測値：３０４．０８４３。

【０１２２】 中間体化合物４６を、以下のように調製した。

【０１２３】 ａ．６−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２−メトキシ
ナフタレン（４５） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）およ
び臭化銅（２０ｍｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−メトキシナ
フタレン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリメチル（３，４−メチレン
ジオキシ−６−ニトロフェニル）スズ、６２、（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ
）の溶液に室温で加え、そして０．５時間攪拌した。次いでこの混合物を１６時
間Ｎ₂下で還流した。冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして５０ｍｌの酢酸
エチルをこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そして
セライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、有機層をブラインで洗浄し
、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を、８０
：２０のヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して所望の生成
物４５（０．２９ｇ）を７１％の収率で得た；ｍｐ １６５−１６７℃；ＩＲ（
ＫＢｒ）２９１１、１６０９、１５２０、１４８２、１４２９、１３９３、１３
４４、１２５７、１１９９ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９４（３
Ｈ、ｓ）、６．１４（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．１６−７．２１
（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．５、Ｊｅ＝１．９）、７．４
７（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．７７（３Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲδ８５５．８
９、１０３．４５、１０５．９２、１０６．１９、１１１．６９、１１９．８６
、１２６．９０、１２７．０２、１２７．５５、１２９．２３、１３０．０９、
１３３．７６、１３３．８５、１３４．４８、１４３．３８、１４７．５２、１
５１．４７、１５８．６２；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＮＯ₅）ｍ／ｚ
：３２３．０７９４；実測値：３２３．０７８８。

【０１２４】 ｂ．６−（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−メトキシ
ナフタレン（４６） ６−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２−メトキシナフ
タレン４５（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、４０−４５ｌｂ．／ｓｑ．ｉ
ｎ．で、酢酸エチル（３５ｍｌ）中で、炭素（７０ｍｇ）上の１０％パラジウム
を触媒として用いて一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチルで洗浄した（１０ｍｌ×３）。酢酸エチル溶液の減圧濃縮
により、粗生成物を得た。この残渣を、７５：２５のヘキサン：酢酸エチル混合
物を用いてクロマトグラフィー処理して４６（１８０ｍｇ）を７６％収率で得た
；ｍｐ １３０−１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３４６３、３３７２、２８７４、１
６３１、１４９４、１４４１、１３８９、１２６０、１１８７ｃｍ^-1；ＵＶ（Ｍ
ｅＯＨ）２３４ ｎｍ（ｌｏｇε＝４．７３）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）δ
３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、６．４
０（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．１７７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．
５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ、＝８．５、Ｊ２＝１．６）、７．７３−７．８２（３Ｈ
、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲδ６５５．８４、９８．３３、１０１．２５、１０６．１
１、１１０．７１、１１９．６６、１２０．３０、１２７．７９、１２８．２７
、１２８．６１、１２９．６０、１２９．９１、１３３．９５、１３５．１１、
１３８．９５、１４１．１７、１４８．０５、１５８．２９；ＨＲＭＳ（ＥＩ）
理論値（Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃）ｍ／ｚ：２９３．１０５２；実測値：２９３．１０５
１。

【０１２５】 中間体化合物６２を以下のように調製した。

【０１２６】 ｃ．トリメチル（３、４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニル）スズ（６
２） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヘキサメチル二スズ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、化合
物１６（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を１０時間にわたり窒素下で加熱して還
流した。室温に冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして塩化メチル（３０ｍｌ
）をその残渣に加えた。この混合物に、水性フッ化カリウム（７．０Ｍ、１ｍｌ
）を激しく攪拌しながら滴下して加えた。この混合物をセライトベッドに通し、
そして濾液をブラインで洗浄した。塩化メチレン層を乾燥し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、濾過し、そして滅菌下でエバポレートした。この残渣を９５：５のヘキサン
：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理して６２（０．５ｇ）を５４％の
収率で得た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．３２（９Ｈ、ｓ）、６．１２（
２Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ −６．９４、１０３．２７、１０５．８２、１１４．７６、１３
７．１９、１４７．９０、１４９．３６、１５３．３６；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論
値（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓｎ−ＣＨ₃）ｍ／ｚ：３１５．９６３２；実測値：３１５．
９６３８。

【０１２７】 （実施例９：３−メトキシ−８、９−メチレンジオキシジベンゾ［ｃ、ｈ］シ
ノリン（４４）） ７−（２−アミノ−４、５−メチレンジオキシフェニル）−２−メトキシナフ
タレン４９（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．０ｍｌ）および濃塩
酸（０．４ｍｌ）中に溶解した。この溶液を氷欲で冷却し、そして亜硝酸ナトリ
ウム（１．６ｍＬの水中で０．１６ｇ）の溶液の滴下しての添加によりジアゾ化
した。得られたジアゾニウム溶液をゆっくり室温に温め、そして一晩放置した。
いくらかの沈降物を含む得られた赤い溶液に、５０ｍｌのみ図を加え、そして反
応混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×３）。この有機層を合わせ、そし
て希水酸化ナトリウム溶液でまず洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。粗
生成物を５５：４５のヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーにより精製して化合物４４（６０ｍｇ、８３％）を得た；ｍｐ
２５９−２６１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２３、１６１２、１４９８、１４６８、
１２３４、１１９９ｃｍ−１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７０、２５０、２２８ｎｍ（
ｌｏｇε＝４．６８、４．３７、４．４４）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８４．
１２（３Ｈ、ｓ）、６．２４（２Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１＝８．
８、Ｊ２＝２．７）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８
）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１）、８．０９（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０）、９．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７）；¹³Ｃ ＮＭＲδ５
６．３２、９８．３１、１０２．９３、１０４．０３、１０７．４９、１１６．
３６、１２０．４０、１２０．５０、１２１．０９、１２７．９６、１３０．０
０、１３２．５４、１３３．３４、１４１．９９、１４６．１０、１５０．５３
、１５２．０９、１６０．２８；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値（Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃）ｍ
／ｚ：３０４．０８４８；実測値：３０４．０８５２。

【０１２８】 中間体化合物４９を以下のように調製した。

【０１２９】 ａ．７−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン（４
７） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の ７−メトキシ−２−ナフトール（０．７５ｇ、４． ₃ ｍｍｏｌ）の溶液を、氷欲で冷却した水素化ナトリウムのＴＨＦ（１０ｍｌ）
中の懸濁物（６０重量％、２０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）に加え、そして１．５
時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタ
ンスルホンイミド（１．５５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの
反応混合物を９時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲ
ル（４ｇ）と混合し、次いで５００；１８のヘキサン：酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィー処理して純粋な４７（１．１９ｇ）を９０％の収率で得た；ｍｐ
３４℃（ｌｉｔ¹⁰⁰ ３４℃）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．９３（３Ｈ、
ｓ）、７．１３−７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５）、
７．７７（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９．１）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８）；¹³Ｃ
ＮＭＲ δ ５５．８８、１０６．２５、１１６．１３、１１７．４９、１１
８．５２、１２０．７５、１２２．５１、１２８．３４、１２９．８７、１３０
．７２、１３５．４１、１４８．２９、１５９．３９；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値
（Ｃ₁₂Ｈ₉ＳＯ₄Ｆ₃）ｍ／ｚ：３０６．０１７４；実測値：３０６．０１７６。

【０１３０】 ｂ．７−（４、５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２−メトキシ
ナフタレン（４８） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）およ
び臭化銅（２０ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の７−メトキシ−２−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシナフタレン４７（３３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およ
びトリメチルニトロアリールスズ６２（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液
に室温で加え、そして０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を一晩 Ｎ₂下
で還流した。冷却後、ＴＨＦを減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル（３
０ｍｌ）を残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。この有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下でエバポレートした。この残
渣を８０：２０のヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いてクロマトグラフィー処
理して４８（１００ｍｇ）を３４％収率で得た；ＩＲ（ＫＢｒ）２９１５、１６
２７、１５０９、１４８１、１４２５、１３３３、１２６２、１２１８ｃｍ^-l； ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ３．９２（３Ｈ、ｓ）、６．１５（２Ｈ、ｓ）
、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．１３−７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、
ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．８１（２Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲ
δ ５５．８１、１０３．４７、１０５．９０、１０６．４６、１１１．６０、
１１９．８４、１２４．１３、１２６．０７、１２８．５０、１２８．７２、１
２９．７５、１３３．８９、１３４．９７、１３６．６０、１４３．４２、１４
７．６３、１５１．４５、１５８．６１；ＨＲＭＳ（ＥＩ）理論値Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＮＯ ₅ ｍ／ｚ：３２３．０７９４；実測値：３２３．０７８７。

【０１３１】 ｃ．７−（２−アミノ−４、５−メチレンジオキシフェニル）−２−メトキシ
ナフタレン（４９） ７−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２−メトキシナフ
タレン４８（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、４０−４５ ｌｂ．／ｓｑ．
ｉｎ．で、触媒として炭素（３０ｍｇ）上の１０％パラジウムを用いて酢酸エチ
ル（３５ｍｌ）中で一晩水素化した。この反応溶液をセライトベッドに通し、そ
して触媒を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で洗浄した。この酢酸エチル溶液を濃縮
して粗生成物を得た。残渣を７５：２５のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いて
クロマトグラフィー処理して４９（７５ｍｇ）を８３％の収率で得た；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４２６、３３６６、２３６４、２３３９、１６２９、１５０３、１４８
７、１４６７、１２３３、１２１５、１１８７ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ３．６４（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、６
．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．１５−７．２０（２Ｈ、ｍ）
、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ、＝８．３、Ｊ２＝１．７）、７．７５−７．８５
（３Ｈ、ｍ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５５．８３、９８．３５、１０１．２７、１
０６．２５、１１０．６５、１１９．３５、１２０．２９、１２５．８２、１２
７．３５、１２８．３１、１２８．７２、１２９．６７、１３５．３４、１３７
．９９、１３８．９９、１４１．１７、１４８．１６、１５８．４９；ＨＲＭＳ
（ＥＩ）理論値Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃）ｍ／ｚ：２９３．１０５２；実測値：２９３．
１０５２。

【０１３２】 （実施例１０：３−メトキシ−８、９−メチレンジオキシジベンゾ［ｃ、ｈ］
シノリン（４４）） 実施例９の化合物（化合物４４）はまた、以下のように調製した。リチウムア
ルミニウムヒドリド（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）およびベンゼン（１０ｍｌ）中の化合物５４（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に加えた。この混合物を１時間にわたり還流して攪拌した。室温へ
と冷却した後、過剰のヒドリドを０．０５ｍｌの水、０．０５ｍｌ １５％ Ｎ
ａＯＨおよび０．１５ｍｌの水で分解し、そして反応混合物をセライトベッドに
通して濾過した。溶媒の減圧下でのエバポレーションにより粗生成物を得た。こ
れを、５０：５０ヘキサン：酢酸エチルの混合物を溶出溶媒として用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製して化合物４４を得た（４６ｍｇ、７５％）。

【０１３３】 中間体化合物５４を、以下のように調製した。

【０１３４】 ａ．４−メチル−２，３，４，５−テトラブロモフェノール（５０）。

【０１３５】 ｐ−クレゾール（５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を滴下して、０．２５ｇの鉄くずを含
む１５ｍｌ（０．２９ｍｏｌ）の臭素に室温で加えた。ｐ−クレゾールの添加の
間、少量のクロロホルムを時折加えて攪拌を容易にさせた。６時間後、ＨＢｒ産
物が沈澱した。この残渣を熱クロロホルムに溶解し、水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で洗浄し
、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポ
レートした。この粗生成物を９５：５のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を用
いたカラムクロマトグラフィーにより精製して３．５７ｇの５０（９２％収率）
を得た；ｍｐ １９５−１９６℃（ｌｉｔ⁹³１９６℃）；¹Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ６）δ ２．７１（３Ｈ、ｓ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ２８．１０、１１５
．２０、１２７．６６、１３３．２４、１５２．１９。

【０１３６】 ｂ．４−メチル−４−ニトロ−２，３，５，６−テトラブロモ−２，５−シク
ロヘキサジエン−１−オン（５１）。

【０１３７】 １０ｍｌの酢酸中に１．６ｍＬの硝酸（ｄ＝ｌ．５２，７０％）を含む溶液を
、１０分間かけて、２５ｍｌの純粋な酢酸中の化合物５０（３．２ｇ、７．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に１０℃で加えた。この反応混合物を４時間にわたり攪拌し、そ
して次いで３０ｍｌの水を加えた。沈降物を濾過し、そして水およびヘプタンで
洗浄し、そして減圧下で乾燥して２．９ｇの純粋な５１（８２％収率）を得た； ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２６（３Ｈ、ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６８０
（Ｃ＝Ｏ）（ｌｉｔ⁹³）。

【０１３８】 ｃ．２−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ニトロナフタレン（５２） ７−メトキシ−２−ナフトール（８７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌの乾
燥エーテルに溶解した。この溶液に５１（２．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）を固体とし
て加えた。この溶液の色は次第に赤くなり、最後にいくらか沈降物がフラスコ内
側の表面に付着した暗赤色になった。この反応を、２．５時間室温で継続した。
この溶液のエバポレーションにより粗生成物を得た。この残渣に２０ｍｌのメタ
ノール／水（８０：２０）を加えた。この反応混合物を濾過し、そしてメタノー
ル／水（８０：２０）で洗浄した。次いで、この濾液を減圧下でエバポレートし
、そしてカラムで精製した。ヘキサンおよび酢酸エチルの９０：１０の混合物を
溶出溶媒として用いた。収量は、３８０ｍｇ（３５％）であった；ｍｐ １３０
−１３１℃（ｌｉｔ⁹³１３０ ℃）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）δ ３．９₆（
３Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
９．０、Ｊ＝２．６）、７．６₇（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）、７．８₇（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝８．９）、８．３₇（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６
．０３、１０４．３０、１１６．８０、１１７．２８、１２４．２２、１２９．
３５、１３１．５２、１３９．５９、１６０．４１、１６２．７５。

【０１３９】 ｄ．７−メトキシ−１−ニトロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシナ
フタレン（５３） ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物５２（３８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液
を、氷欲で冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量
％、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に加え、そして０．５時間攪拌した。次いで
、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８
００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして反応物を８時間０℃で攪拌
した。減圧濃縮後、残渣を８５：１６のヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィー処理して、約１０％のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミ
ドを含むトリフラート５３（５２６ｍｇ）を得た。

【０１４０】 ｅ．６−（４、５−メチレンジオキシ−２−ニトロフェニル）−２、３−ジメ
トキシ−５ニトロナフタレン（５４） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）およ
び臭化銅（２０ｍｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の７−メトキシ−１−ニトロ−
２トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン５３（３６６ｍｇ、１．０
４ｍｍｏｌ）およびトリメチルニトロアリールスズ６２（５００ｍｇ、１．５２
ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、０．５時間攪拌した。次いで、この混合物を一
晩Ｎ₂下で還流した。冷却後、ＴＨＦをエバポレートし、そして酢酸エチル（３
０ｍｌ）をこの残渣に加えた。この溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、そし
てセライトベッドに通して懸濁粒子を除いた。次いで、この有機層をブラインで
洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を
７０：３０のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いてクロマトグラフィー処理して
５４（１６０ｍｇ）を４２％の収率で得た；ｍｐ １８７−１８９℃；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）２９２５、１６２８、１５２６、１４８７、１３６４、１３３２、１２６
５、１２３０ｃｍ^-1；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３．９２（３Ｈ、ｓ）、６
．１９（２Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５
）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３）、７．２８（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ１＝９．０
、Ｊ２＝２．３）、７．７０（ＩＨ、ｓ）、７．８５（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９．２）
、７．９３（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝８．４）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ ５６．０８、１００
．５９、１０３．９３、１０６．３１、１１０．７０、１２１．５４、１２４．
０７、１２６．４７、１２８．７１、１２９．５５、１３０．３３、１３０．９
９、１３１．２３、１４２．８３、１４８．９２、１５２．０７、１６０．６８
。

【０１４１】 （実施例１０） 以下は、ヒトにおける治療的または予防的な使用のための式Ｉの化合物（「化
合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。

【０１４２】 （ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠 「化合物Ｘ」 １００．０ ラクトース ７７．５ ポビドン １５．０ クロスカルメロースナトリウム １２．０ 微晶セルロース ９２．５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ３００．０。

【０１４３】 （ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠 「化合物Ｘ」 ２０．０ 微晶セルロース ４１０．０ デンプン ５０．０ グリコレートナトリウムデンプン １５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ ５００．０。

【０１４４】 （ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 「化合物Ｘ」 １０．０ コロイド二酸化珪素 １．５ ラクトース ４６５．５ 前ゼラチン化デンプン １２０．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ６００．０。

【０１４５】 （ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ 「化合物Ｘ」（遊離酸形態） １．０ 二塩基性リン酸ナトリウム １２．０ 一塩基性リン酸ナトリウム ０．７ 塩化ナトリウム ４．５ １．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （ｐＨを７．０−７．５に調整） 適量 注射用水 適量で１ｍｌ。

【０１４６】 （ｖ）注射用２（１０ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ 「化合物Ｘ」（遊離酸形態） １０．０ 一塩基性リン酸ナトリウム ０．３ 二塩基性リン酸ナトリウム １．１ ポリエチレングリコール４００ ２００．０ ０１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （ｐＨを７．０−７．５に調整） 適量 注射用水 適量で１ｍｌ。

【０１４７】 （ｖｉ）エアゾール ｍｇ／缶 「化合物Ｘ」 ２０．０ オレイン酸 １０．０ トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０ ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０ ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０。

【０１４８】 上記の処方物は、薬学分野において周知の慣用手順により得られ得る。

【０１４９】 すべての刊行物、特許および特許文献は、本明細書において、個々に参考とし
て援用されるがごとく参考として援用される。本発明は、種々の特定および好ま
しい実施形態および技術を参照して記載してきた。しかし、多くの改変および変
更が本発明の趣旨および範囲内にとどめながらなされ得ることが理解されるべき
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１−５は、本発明の化合物の合成を例示する。

【図２】 図１−５は、本発明の化合物の合成を例示する。

【図３】 図１−５は、本発明の化合物の合成を例示する。

【図４】 図１−５は、本発明の化合物の合成を例示する。

【図５】 図１−５は、本発明の化合物の合成を例示する。

【図６】 図６は、式Ｉの特定の化合物を例示する。

【図７】 図７−１０は、本発明の合成を例示する。

【図８】 図７−１０は、本発明の合成を例示する。

【図９】 図７−１０は、本発明の合成を例示する。

【図１０】 図７−１０は、本発明の合成を例示する。

【図１１】 図１１は、本明細書において以下で試験した参照化合物の構造を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 33/00 33/00 33/02 33/02 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リウ， リロイ フォン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08807， ブリッジウォーター， フェア ラクレス ドライブ ５ (72)発明者 ユ， ヨウノン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854， ピスカタウェイ， マービン レーン 127 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB08 CC17 EE02 FF01 GG01 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC40 CB22 MA01 MA04 MA05 MA21 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA66 NA14 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZB37 ZB38 ZC20

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、 Ａは、ＮまたはＣＲ₃であり； Ｂは、ＮまたはＣＲ_sであり； Ｄは、ＮＲ_eまたはＣＲ_aＲ_bであり； Ｅは、ＮＲ_fまたはＣＲ_CＲ_dであり； Ｆは、ＮまたはＣＲ_tであり； Ｇは、ＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
   、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、一緒になっ
   て、メチレンジオキシであり、そしてＲ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_g Ｒ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒にな
   って、メチレンジオキシであり、そしてＲ₁は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
   Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ
   Ｒ_gＲ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、各々独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
   、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になって
   メチレンジオキシであり、そしてＲ_gは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ_l−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
   、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
   メチレンジオキシであり、そしてＲ₆は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−
   Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ _h 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_k、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず； Ｒ_aおよびＲ_bは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合はが存在
   しないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、
   −−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_aは水素また
   は（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_bは存在せず； Ｒ_cおよびＲ_dは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在し
   ないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、−
   −−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_cは、水素
   または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_dは存在せず； Ｒ_eは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
   素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_eは、−−−−−で表される
   ５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； Ｒ_fは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
   素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_fは、−−−−−で表される
   ５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； 各々のＲ_gおよびＲ_hは、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリ
   ール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールオキシ、またはアリール（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ_gおよびＲ_hは、それらが付着する窒素と
   一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
   あり； 各々のＲ_kは、独立して、水素、または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；そして 各々のＲ_mは、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリール、またはアリ
   ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各々のＲ_sおよびＲ_tは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、またはハロであり； ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、またはＲ_kの任意の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシは、必要
   に応じて、１、２または３の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、_mヒドロ
   キシ、ハロ、ＮＲ_nＲ_p、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   コキシから選択され；ここで、各々のＲ_nおよびＲ_pは、独立して、水素、（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ま
   たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり；あるいはＲ_nおよびＲ_pはそれが結合する
   窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
   リノであり； ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから選択
   される、１、２または３の置換基で置換され； 但し、Ａ−Ｇのうち２以下が窒素を含み；および 但し、式（Ｉ）の化合物は、２，３，８，９−テトラメトキシ−５，６−ジア
   ザクリセンでも２，３−８，９−ビスメチレンジオキシ−５，６−ジアザクリセ
   ンでもなく；および 但し、式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣＲ₃であり；ＢがＣＲ_sであり；ＥがＣＲ_c
   Ｒ_dであり；ＦがＣＲ_tであり；そしてＧがＣＲ₆であるとき、ＤがＮＲ_eである式
   （Ｉ）の化合物ではない、 化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 【請求項２】 前記Ｒ₃は、水素である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して水素または（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、一緒になってメチレンジオ
   キシであり、そしてＲ₃は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである、請求項
   １に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記Ｒ₇またはＲ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり；ある
   いはＲ₇およびＲ₈は一緒になってメチレンジオキシである、請求項１に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 前記Ｒ₇およびＲ₈は一緒になってメチレンジオキシである、
   請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記Ｒ₂は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
   フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記Ｒ₈は、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
   フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記−−−−−で表される結合は、両方とも存在する、請求
   項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記Ｒ₁は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ
   、またはハロ；あるいは、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になってメチレンジオキシであ
   る、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シ、またはハロである；請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能
    な塩．
11. 【請求項１１】 前記Ｒ₃は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シ、またはハロであり；あるいはＲ₁およびＲ₃は、一緒になってメチレンジオキ
    シである、請求項１に記載の化合物。．
12. 【請求項１２】 前記Ｒ₈は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シ またはハロであり；あるいはＲ₇およびＲ_gは、一緒になってメチレンジオキ
    シである、請求項１に記載の化合物。．
13. 【請求項１３】 前記Ｒ₇は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シ、またはハロである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 前記Ｒ₆は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
    シ、またはハロであり；あるいはＲ₆およびＲ₇は、一緒になってメチレンジオキ
    シである、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 以下の式ＩＩである： 【化２】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
16. 【請求項１６】 以下の式ＩＩＩである： 【化３】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
17. 【請求項１７】 以下の式Ｖである： 【化４】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
18. 【請求項１８】 以下の式ＶＩである： 【化５】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
19. 【請求項１９】 以下の式ＶＩＩである： 【化６】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
20. 【請求項２０】 以下の式ＶＩＩＩである： 【化７】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
21. 【請求項２１】 以下の式ＩＸである： 【化８】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
22. 【請求項２２】 以下の式Ｘである： 【化９】 、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
23. 【請求項２３】 以下の化合物：２，３−ジメトキシ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］
    シノリン（６）；２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−ジベンゾ［
    ｃ，ｈ］シノリン（１４）；２，３，８−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノ
    リン（６０）；２，３，９−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン（６１）
    ；９−ベンジルオキシ−２，３，８−トリメトキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン
    （４２）；２−メトキシ−８，９メチレンジオキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン
    （４３）；または３−メトキシ−８，９メチレンジオキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シ
    ノリン（４４）； あるいは、その薬学的に受容可能な塩。
24. 【請求項２４】 以下の化合物：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジ
    オキシジベンゾ［ｃ，ｈ］シノリン（１４）；あるいはその薬学的に受容可能な
    塩。
25. 【請求項２５】 前記Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₈は、各々が水素であることは
    ない、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 前記Ｒ₂およびＲ₈の一方は、水素、メチル、ニトロ、ヒド
    ロキシ、アミノ、フルオロまたはクロロであり；あるいはＲ₂およびＲ₈の少なく
    とも一方は、メチレンジオキシの部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 ９−ヒドロキシ−２、３、８−トリメトキシジベンゾ［ｃ
    、ｈ］シノリンである、請求項１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 以下の式Ｉ： 【化１０】 Ａは、ＮまたはＣＲ₃であり； Ｂは、ＮまたはＣＲ_sであり； Ｄは、ＮＲ_eまたはＣＲ_aＲ_bであり； Ｅは、ＮＲ_fまたはＣＲ_cＲ_dであり； Ｆは、ＮまたはＣＲ_tであり； Ｇは、ＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
    、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₁およびＲ₂は、一緒になっ
    て、メチレンジオキシであり、そしてＲ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_g Ｒ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₂およびＲ₃は一緒にな
    って、メチレンジオキシであり、そしてＲ₁は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
    Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｎ
    Ｒ_gＲ_h、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、各々独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
    、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になって
    メチレンジオキシであり、そしてＲ_gは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ_l−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ_h
    、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり；あるいはＲ₇およびＲ₈は一緒になって
    メチレンジオキシであり、そしてＲ₆は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−
    Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ_gＲ _h 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_k、ＣＯＯＲ_k、ＯＲ_m、またはハロであり； −−−−−で表される各々の結合は、個々に存在するかまたは存在せず； Ｒ_aおよびＲ_bは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合はが存在
    しないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、
    −−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_aは、水
    素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_bは、存在せず； Ｒ_cおよびＲ_dは、−−−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在し
    ないとき、各々独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；あるいは、−
    −−−−で表される１１位と１２位との間の結合が存在するとき、Ｒ_cは、水素
    または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そしてＲ_dは、存在せず； Ｒ_eは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
    素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_eは、−−−−−で表される
    ５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； Ｒ_fは、−−−−−で表される５位と６位との間の結合が存在しないとき、水
    素または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；あるいはＲ_fは、−−−−−で表される
    ５位と６位との間の結合が存在するとき、存在せず； 各々のＲ_gおよびＲ_hは、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリ
    ール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールオキシ、またはアリール（Ｃ₁
    −Ｃ₆）アルコキシであり；あるいはＲ_gおよびＲ_hは、それらが結合する窒素と
    一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノで
    あり； 各々のＲ_kは、独立して、水素、または（Ｃ_l−Ｃ₆）アルキルであり；そして 各々のＲ_mは、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、アリール、またはアリ
    ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各々のＲ_sおよびＲ_tは、独立して、水素、メチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、またはハロであり； ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、またはＲ_kの任意の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシは、必要
    に応じて、１、２または３の置換基で炭素上で置換され、該置換基は、_mヒドロ
    キシ、ハロ、ＮＲ_nＲ_p、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
    コキシから選択され；ここで、各々のＲ_nおよびＲ_pは、独立して、水素、（Ｃ₁
    −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ま
    たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり；あるいはＲ_nおよびＲ_pはそれが結合する
    窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホ
    リノであり； ここで、任意のアリールは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシから選択
    される、１、２または３の置換基で置換され； 但し、Ａ−Ｇのうち２以下が窒素を含み； Ｒ₁−Ｒ₃およびＲ₆−Ｒ₈は、各々が水素であることはなく； 但し、該化合物は、９−ヒドロキシ−２，３，８−トリメトキシ−ジベンゾ［
    ｃ，ｈ］シノリンでなく；および 但し、式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣＲ₃であり；ＢがＣＲ_sであり；ＥがＣＲ_c
    Ｒ_dであり；ＦがＣＲ_tであり；そしてＧがＣＲ₆であるとき、ＤがＮＲ_eである式
    （Ｉ）の化合物ではない、 化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、の有効量を、 薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアとともに含む、 薬学的組成物。
29. 【請求項２９】 請求項１−２７のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的
    に受容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む、薬学的組成物。
30. 【請求項３０】 癌細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求
    項１−２８のいずれか１項に記載の化合物を、該癌細胞の増殖を阻害するに有効
    な量で含む、薬学的組成物。
31. 【請求項３１】 癌細胞をインビトロまたはインビボで接触させるに適切な
    、該癌細胞増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求項１−２８のいず
    れか１項に記載の化合物を、該癌細胞の増殖を阻害するに有効な量で含む、薬学
    的組成物。
32. 【請求項３２】 医学的治療における使用のための請求項１−２８のいずれ
    か１項に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 前記治療は、癌を処置することである、請求項３２に記載
    の化合物。
34. 【請求項３４】 癌の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１−２８の
    いずれか１項に記載の化合物の使用。
35. 【請求項３５】 抗細菌効果の処置を必要な哺乳動物において該抗細菌効果
    を生成するための薬学的組成物であって、請求項１−２８のいずれか１項に記載
    の化合物を、抗細菌効果を生成するに有効な量で含む、薬学的組成物。
36. 【請求項３６】 抗真菌効果の処置を必要な哺乳動物において該抗細菌効果
    を生成するための薬学的組成物であって、請求項１−２８のいずれか１項に記載
    の化合物を、抗真菌効果を生成するに有効な量で含む、薬学的組成物。
37. 【請求項３７】 抗細菌効果、抗真菌効果、抗原生動物効果、殺虫効果また
    は抗ウイルス効果を哺乳動物において生成するために有用な医薬の製造のための
    、請求項１−２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
38. 【請求項３８】 抗真菌効果を哺乳動物において生成するために有用な医薬
    の製造のための、請求項１−２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。