JP4774212B2 - トポイソメラーゼ−ターゲッティング剤 - Google Patents
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Description
XはCHまたはN;
Yは、−−−で示される結合が二重結合のときはCHまたはN、または−−−で示される結合が単結合のときはCH2またはNRx;
R1とR2の一方は、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ、あるいはR1とR2は共に合して、メチレンジオキシ;
R3とR4の一方は、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ、あるいはR3とR4は共に合して、メチレンジオキシ;
R5は可溶化基;および
Rxは水素または(C1−C6)アルキルである。好ましくは、R5が−OHのとき、YはNではない。
また本発明は、癌細胞生長を抑制する方法であって、癌に苦しむ哺乳類に対し、該癌細胞の生長を抑制するのに有効な量の本発明化合物を投与することから成る方法も提供する。
また本発明は、癌細胞生長を抑制する方法であって、該癌細胞の生長を抑制するのに有効な量の本発明化合物に、該癌細胞をインビトロまたはインビボで接触させることから成る方法も提供する。
また本発明は、医療法に用いる、好ましくは癌、たとえば固化腫瘍の処置に用いる本発明化合物、並びに癌、たとえば固化腫瘍の処置に有用な薬剤の製造のための、本発明化合物の使用をも提供する。
また本発明は、本明細書(たとえば下記反応式)に開示の方法および新規中間体をも提供し、これらは、本発明化合物の製造に有用である。式IおよびIIの化合物の幾つかは、他の式IおよびIIの化合物の製造に使用できる。
(詳細な説明)
“(C1−C6)アルキル”とは、炭素数1、2、3、4、5または6の線状または分枝状炭素鎖を意味するが、個々の基、たとえば“プロピル”の言及は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”などの分枝鎖異性体は、特別に言及されている。
“(C3−C6)シクロアルキル”とは、炭素数3、4、5または6の炭素環式環を意味する。
“アリール(C1−C6)アルキル”とは、式:アリール−(C1−C6)アルキル−(ここで、アリールおよび(C1−C6)アルキルは、本明細書の記載と同意義である)の基を指称する。
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
Xの特異的意義は、Nである。
Xの特異的意義は、CHである。
Yの特異的意義は、Nである。
Yの特異的意義は、CHである。
R1の特異的意義は、水素である。
R1の特異的意義は、ハロである。
R1の特異的意義は、(C1−C6)アルコキシである。
R2の特異的意義は、ニトロである。
R2の特異的意義は、水素である。
R2の特異的意義は、ハロである。
R2の特異的意義は、(C1−C6)アルコキシである。
R1とR2が共に合することの特異的意義は、メチレンジオキシである。
特にR3およびR4は、共にハロである。
特にR3およびR4は、共にクロロである。
特にR3およびR4は、共に(C1−C6)アルコキシ(たとえばメトキシ)である。
特にR3とR4の一方は水素で、他方はニトロである。
特にR3とR4の一方は水素で、他方は(C1−C6)アルコキシである。
特にR3とR4の一方は水素で、他方はハロである。
特にR3とR4の一方は水素で、他方はクロロである。
R3とR4が共に合することの特異的意義は、メチレンジオキシである。
特にR1とR2は共に合して、メチレンジオキシ;およびR3およびR4は共にメトキシである。
特にR5は、(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシまたは−NRfRg(ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる)である。
Wの特異的意義は、非存在である。
Wの特異的意義は、−(C=O)−である。
Wの特異的意義は、−CH2−である。
Wの特異的意義は、−(C=O)O−である。
Wの特異的意義は、−O(C=O)−である。
Wの特異的意義は、−O−である。
Wの特異的意義は、−NRa(C=O)−である。
Wの特異的意義は、−C(=O)NRa−である。
Wの特異的意義は、−NRa−である。
Zの特異的意義は、1個の水可溶化基で置換された(C1−C4)アルキルである。
Wの特異的意義は、−O−である。
Wの特異的意義は、−NH−である。
Zの特異的意義は、−CH2−Raで、ここで、Raは1または2個の水可溶化基で置換された(C1−C3)アルキルである。
Zの特異的意義は、−CH2−Raで、ここで、Raは1個の水可溶化基で置換された(C1−C3)アルキルである。
特に−W−Zは、1個のヒドロキシ基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個以上のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個以上のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個以上の−NRfRg基で置換された(C1−C4)アルキルで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個の−NRfRg基で置換された(C1−C4)アルキルで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個のNH2基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる1または2個の基で置換された(C2−C4)アルキルである。
特に−W−Zは、3−ヒドロキシプロピルである。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシプロピルである。
特に−W−Zは、−CH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−CH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−W−Zは、1個以上のヒドロキシ基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個のヒドロキシ基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個以上のメルカプト基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個以上のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個以上の−NRfRg基で置換された(C2−C4)アルコキシで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個の−NRfRg基で置換された(C2−C4)アルコキシで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個のNH2基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH3)2基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個のN(CH3)2基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH2CH3)2基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、1個のN(CH2CH3)2基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる1または2個の基で置換された(C2−C4)アルコキシである。
特に−W−Zは、3−ヒドロキシプロポキシである。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシプロポキシである。
特に−W−Zは、−OCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−OCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−W−Zは、1個以上のヒドロキシ基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個以上のメルカプト基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個のメルカプト基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個以上のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個の−NRfRg基で置換された(C2−C4)アルキルアミノで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個以上のNH2基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個のNH2基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH3)2基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個のN(CH3)2基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個のN(CH2CH3)2基で置換された(C2−C4)アルキルアミノである。
特に−W−Zは、1個以上の(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−NRfRg基で置換された(C2−C4)アルキルアミノで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシエチルアミノである。
特に−W−Zは、3−ヒドロキシプロピルアミノである。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシプロピルアミノである。
特に−W−Zは、−NHCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−NHCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−W−Zは、1個のヒドロキシ基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個以上のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個以上の−NRfRg基で置換された(C1−C4)アルカノイルで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個の−NRfRg基で置換された(C1−C4)アルカノイルで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個のNH2基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる1または2個の基で置換された(C2−C4)アルカノイルである。
特に−W−Zは、3−ヒドロキシプロパノイルである。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシプロパノイルである。
特に−W−Zは、−C(O)CH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−C(O)CH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−W−Zは、1個のヒドロキシ基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個以上のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個のメルカプト基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個以上のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個のカルボキシ基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個の−NRfRg基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれる。
特に−W−Zは、1個以上のNH2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個のNH2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個以上のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、1個のN(CH2CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる1または2個の基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、3−ヒドロキシプロピルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、2−ヒドロキシプロピルアミノカルボニルである。
特に−W−Zは、−C(O)NHCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−C(O)NHCH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−W−Zは、−NHC(O)CH2CH2−NRfRgで、ここでRfおよびRgはそれぞれ独立して、水素または(C1−C6)アルキルである。
特に−W−Zは、−NHC(O)CH2CH2−NRfRgで、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
本発明の特異的化合物は、−−−で示される結合が単結合である式IまたはIIの化合物である。
本発明の特異的化合物は、−−−で示される結合が二重結合である式IまたはIIの化合物である。
XはCHまたはN;
Yは、−−−で示される結合が二重結合のときはCHまたはN、または−−−で示される結合が単結合のときはCH2またはNRa;
R1とR2の一方はニトロで、他方は水素、ハロまたはニトロ、あるいはR1とR2は共に合して、メチレンジオキシ;
R3とR4の一方は、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ;
R5は可溶化基;および
Raは水素または(C1−C6)アルキルであり、但し、R5が−OHのとき、YはNではない。
R1とR2の一方はニトロで、他方は水素またはニトロ、あるいはR1とR2は共に合してメチレンジオキシ;
R3とR4の一方はニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ;および
R5は可溶化基
である。
R1とR2の一方はニトロで、他方は水素またはニトロ、あるいはR1とR2は共に合してメチレンジオキシ;
R3とR4の一方はニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ;および
R5は可溶化基
である。
式Iの化合物は、たとえば下記反応式1〜4の記載に準じて製造することができる。
概して、本発明の好ましい化合物は、トポイソメラーゼIIと比べてトポイソメラーゼIに対する多少の選択性を立証する。
反応式1
カルボン酸9は、中間体4の加水分解によって製造することができる。別法として、化合物1と7の反応により、化合物8が形成され、次いでこれをパラジウム−触媒環化(または光環化)に付した後、加水分解してカルボン酸9を形成する。
N,N−ジアルキルアミノメチルトリブチル錫とカルボン酸9の酸クロリドの反応によって行なう錫カップリングにより、α−ジメチルアミノケトン10を得、これを還元して、2−(N,N−ジメチルアミノエチル)誘導体11とすることができる。別法として、カルボン酸9の酸クロリドを種々の求核試薬、たとえばN,N−ジメチルエタノールアミンまたはN,N−ジメチルエチレンジアミンと反応させることにより、それぞれエステル12またはアミド13を形成することができる。
反応式2
反応式3
反応式4
反応式5
反応式6
反応式7
反応式8
本明細書に記載の合成方法で用いる出発物質は、商業上入手可能、あるいは科学文献で報告されているか、あるいは容易に入手しうる出発材料から当該分野で公知の手順を用いて製造することができる。上記の合成手順の全てまたは一部の途中で、必要に応じて保護基の使用が望まれるかもしれない。かかる保護基やその導入および脱離の方法については、当該分野で周知である。Greene T.W.、Wutz P.G.M.、“Protecting Groups In Organic Synthesis”second edition,1991,New York,John Wiley & Sons,Inc.参照。
式IおよびIIの化合物は、医薬組成物として処方され、かつ哺乳類宿主、たとえばヒト患者に対し、選択した投与ルートに適した種々の形状で投与、すなわち、静脈内、筋肉内、局所または皮下ルートにより、経口または非経口投与することができる。
本発明化合物のデリバリーに使用できる、有用な皮膚用組成物の具体例は、当該分野で公知である。たとえば、JacquetらのU.S.特許No.4608392、GeriaのU.S.特許No.4992478、SmithらのU.S.特許No.4559157およびWortzmanのU.S.特許No.4820508参照。
一般に、本発明化合物の液体組成物、たとえばローションにおける濃度は、約0.1〜25重量%、好ましくは約0.5〜10重量%であろう。半固体または固体組成物、たとえばゲルまたは粉末における濃度は、約0.1〜5重量%、好ましくは約0.5〜2.5重量%であろう。
しかしながら、一般に、適当な用量は約0.5〜100mg/体重(kg)/日の範囲にあり、たとえば約1〜60mg/体重(kg)/日または約2〜50mg/体重(kg)/日である。
所望の用量は便宜上、1日当り1回投与用量で、または適当な間隔をあけて2、3、4またはそれ以上の回数で投与する分割用量で用いてもよい。分割用量そのものをさらに、たとえば個々にばらばらの間隔をあけた投与回数に分けてもよく、たとえば吸入器による多数回の吸入あるいは多数回の点眼を行ってもよい。
テストA トポイソメラーゼ−仲介DNA開裂アッセイ
以前に記載のT7発現システムを用い、ヒト・トポイソメラーゼIをE.Coliで発現させ、組換え融合たん白(fusion protein)として単離する(Gatto, B., Sanders, M. M. , Yu, C., Wu, H.-Y., Makhey, D. , LaVoie, E. J.,およびLiu, L. F. (1996) Cancer Res. 56, 2795-2800).
以前の記載に準じ、組換えヒト・トポイソメラーゼIIαを単離し、精製する(Wasserman, R. A. Austin, C. A., Fisher, L. M.; Wang, J. C., Cancer Res., 1993, 53, 3591; Halligan, B. D.; Edwards, K. A.; Liu, L. F. J ; Biol. Chem. 1985, 260, 2475).
開裂アッセイは、以前の記載に準じて行なう(Gatto, B., Sanders, M. M., Yu, C., Wu, H.-Y., Makhey, D., LaVoie, E. J.,およびLiu, L. F. (1996) Cancer Res. 56,2795-2800; Tewey, K. M., Rowe, T. C., Yang, L. , Hallogan, B. C.,およびLiu, L. F. (1984) Science 226,466-468; Li T-K., Chen AY, Yu C, Mao Y, Wang H, Liu LF. (1999) Genes Dev 13 (12): 1553-60; Wang, H.; Mao, Y.; Chen, A. Y.; Zhou, N.;およびLaVoie, E. J.; Liu, L. F. Biochemistry, 2001, 40, 3316).
テストB 細胞生長の抑制:MTT−ミクロタイタープレート・テトラゾリニウム細胞毒性アッセイ(RPMI 8402、CPT−K5、U937、U937/CR細胞)
細胞毒性は、MTT−ミクロタイタープレート・テトラゾリニウム細胞毒性アッセイ(MTA)を用いて決定する。Chen A. Y. et al. Cancer Res. 1993, 53, 1332; Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55;およびCarmichael, J. et al. Cancer Res. 1987, 47, 936参照。
1H NMR (CDCl3+1滴 CD3OD)δ1.48 (t, 3H, J=7. 1), 3.98 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.53 (q, 2H, J=7.1), 6.26 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3+1 滴 CD3OD)δ 14.2, 55.9, 56.6,62.5 ,99.5, 100.0, 102.9, 103.8, 106.6, 120.4, 121.2, 123.2, 124.7, 126.8, 131.8, 132.7, 135.0, 139.8, 151.4, 151.5, 152.3, 152.4, 166.7; HRMS(C23H19NO6H):計算値 406.1290 ; 実測値 406.1270.
a.化合物201の合成
塩化鉄(III)(54.2g、0.33モル)を、60℃に加温しながら氷酢酸(600mL)に溶解する。3,4−メチレンジオキシアニリン(27.4g、0.2モル)を加え、混合物を5分間撹拌する。メチルビニルケトン(17.4mL、0.21モル)を、5分にわたって滴下する。滴下の終了後、混合物を撹拌しながら、1.5時間加熱還流する。混合物を冷却し、沈殿物を濾別し、別途酢酸で洗う。次いで、この物質を冷30% NaOHに加えて中和し、得られる混合物を濾過し、風乾する。
1H NMR (CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J=4. 4), 7.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=4. 4) ; 13C NMR (CDCl3) δ 19.1, 99.3, 101.7, 106.3, 120.6, 125.0, 142.9, 146.3, 147.8, 147.9, 150.2; HRMS (C11H9O2N):計算値 187. 0633 ; 実測値: 187.0627.
化合物201(5.01g、27.0ミリモル)/ジオキサン30mLの混合物を75℃に加熱し、次いでジオキサン/H2O(5:1)中のSeO2溶液(36mL)を滴下する。混合物を撹拌しながら、4.5h加熱還流し、次いで濾過し、濾液を蒸発する。残渣をクロロホルム(50mL)に溶解し、水(50mL×3)で洗い、乾燥し(MgSO4)、蒸発する。残渣をCHCl3で溶離するクロマトグラフィーに付し、3.48gを得る(収率65%)。mp146.0〜147.5℃。
IR (CHCl3) 1702 ; 1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=4. 4), 8.41 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=4. 4), 10.35 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 100.4, 102.3, 106.3, 121.4, 124.7, 135.7, 148.0, 148.3, 150.8, 151.0, 193.4 ; HRMS (C11H7NO3):計算値 201.0426 ; 実測値 201.0437.
酢酸(3.5mL)およびTEA(0.31mL)中の化合物202(400mg、2.0ミリモル)および2−ヨード−4,5−ジメトキシフェニル酢酸(966mg、3.0ミリモル、Qandil A.M.,Synthesis,1999,2033−2035)の混合物を、撹拌しながら90分間加熱還流する。混合物を約70℃に冷却し、水に注ぎ、得られる混合物を加熱せずに30分間撹拌する。次いで全混合物を減圧下で蒸発し、残渣をクロロホルム/メタノール(97:3)で溶離するクロマトグラフィーに付し、725mgを得る(収率73%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.47 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.24 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=4.7), 7.23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=4.7); HRMS (C21H16INO6H):計算値 506.0101 ; 実測値: 506.0110.
化合物203(1.51g、3.0ミリモル)/無水エタノール(125mL)の混合物に、塩化チオニル(5mL)を滴下し、混合物を撹拌しながら5h還流する。混合物を冷却し、減圧下で蒸発する。残渣をクロロホルム(250mL)に溶解し、飽和NaHCO3(250mL×3)で洗い、乾燥し、蒸発し、クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーに付し、1.59gをオレンジ色油状物で得る(収率99%)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (t, 3H, J=7.0), 3.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J=7.0), 6.07 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.71(d, 1H, J=4.6), 7.18 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=4.6); 13C NMR (CDCl3)δ14.3, 55.9, 56.1, 61.8, 88.2, 99.6, 102.0, 106.4, 113.5, 119.1, 121.4, 123.6, 132.4, 136.4, 139.2, 140.2, 146.8, 147.5, 148.5, 149.3, 150.6, 166.0 ; HRMS (C23H2IN06H):計算値 533.0413 ; 実測値 533.0419.
1H NMR (CDCl3+1滴 CD3OD)δ 2.34 (s, 6H), 2.69 (t, 2H, J=6. 2), 3.70 (t, 2H, J=6. 2), 4.01 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9. 59 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3 + 1 滴 CD3OD) δ 37.5, 45.2, 55.9, 56.0, 58.3, 99.3, 102.0, 102.1, 106.2, 106.3, 117.7, 120.8, 120.9, 123.9, 125.7, 129.6, 136.1, 141.6, 144.7, 148.7, 149.6, 149.9, 150.6, 170.0 ; HRMS (C25H25N305H):計算値 448.1872 ; 実測値 448.1865.
1H NMR (CDCl3) δ 3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.11 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.6, 40.2, 56.2, 56.4, 64.5, 99.1, 101.9, 106.5, 107.4, 112.2, 124.2, 124.7, 124.9, 129.1, 137.6, 143.7, 145.6, 148.5, 149.0, 149.2, 150.1 ; HRMS (C21H19NO5H):計算値 366.1341 ; 実測値: 366.1356.
a.化合物207の合成
化合物104(275mg、0.52ミリモル)/エタノール(15mL)の混合物に室温にて、ホウ水素化ナトリウム(197mg、5.2ミリモル)を加え、混合物を撹拌しながら1h加熱還流する。混合物を冷却し、水(1mL)を加えて反応を抑え、次いで減圧下で蒸発する。残渣をクロロホルム(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)間に分配し、有機相を飽和NaHCO3(50mL×2)で洗い、乾燥し(MgSO4)、蒸発して234mgを得る(収率92%)。mp90〜92℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=4. 6), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=4.6); 13C NMR (CDCl3) δ 35.0, 51.0, 56.1, 56.2, 65.3, 90.4, 99.4, 101.8, 106.4, 110.5, 120.7, 122.2, 124.8, 136.1, 144.3, 146.7, 147.5 148.2, 148.7, 149.8, 150.4 ; HRMS (C21H20IN05H):計算値 494.0464 ; 実測値: 494.0480.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 9.08 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 28.5, 35.1, 56.3, 56.4, 98.9, 102.0, 106.7, 107.5, 111.4, 118.3, 124.0, 124.1, 124.4, 128.6, 135.4, 143.7, 146.0, 148.9, 149.5, 149.6, 150.4 ; HRMS (C22H18N2O4H):計算値 375.1346; 実測値 375.1332.
以下に示す配合表は、式IまたはIIの化合物(‘化合物X’)を含有する。ヒトの治療または予防用途用の代表的な医薬投与剤形を例示する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロース・ナトリウム 12.0
(Croscarmellose)
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
化合物X 20.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
スターチグリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル剤
化合物X 10.0
コロイド二酸化珪素 1.5
ラクトース 465.5
予備ゼラチン化スターチ 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
化合物X(遊離酸型) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液 q.s.
(pH7.0〜7.5に調整)
注射用水 q.s.ad1mL
(v)注射液2(10mg/mL) mg/mL
化合物X(遊離酸型) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
1.0N水酸化ナトリウム溶液 q.s.
(pH7.0〜7.5に調整)
注射用水 q.s.ad1mL
化合物X(遊離塩基型) 1.0
クエン酸 0.1%
D5W q.s.ad1mL
(vii)エアゾール mg/缶
化合物X 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5000.0
ジクロロジフルオロメタン 10000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5000.0
上記配合物は、製薬分野で周知の通常の手順によって得ることができる。
Claims (10)
- 下記式IまたはIIで示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩:
XはCH;
Yは、CHまたはCH 2 ;
R1とR2の一方は、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ、あるいはR1とR2は共に合して、メチレンジオキシ;
R3とR4の一方は、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは(C1−C6)アルコキシ、あるいはR3とR4は共に合して、メチレンジオキシ;
R5は−W−Z、その中で、
Wは、非存在、−(C=O)−、−CH2−、−(C=O)O−、−O(C=O)−、−O−、−NRa(C=O)−、−C(=O)NRa−、または−NRa−;
Raは、水素または(C1−C4)アルキル;および
Zは、1個以上の(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または−NRfRg基(ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれうる)で置換された(C1−C4)アルキルであるが;
但し、Wが非存在のとき、Zはまた、(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニル、または−NRfRg基(ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素、(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選ばれうる)であってもよい。 - YがCHである請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が共に合して、メチレンジオキシである請求項1または2に記載の化合物。
- R3およびR4が共に(C1−C6)アルコキシである請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1とR2が共に合して、メチレンジオキシで、R3およびR4が共にメトキシである請求項4に記載の化合物。
- −W−Zが(C1−C6)アルコキシカルボニル、シアノもしくはヒドロキシで置換された(C1−C4)アルキル、または−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NRfRgで、ここで、RfおよびRgは同一もしくは異なって、水素および(C1−C6)アルキルから選ばれうる請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- −W−Zが1個のN(CH3)2基で置換された(C1−C4)アルキルアミノカルボニルである請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- ---で示される結合が単結合である請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- ---で示される結合が二重結合である請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
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