JP2002535414A - ケトリド抗生物質 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（1）：
【化１】
［式中、X1、X2、R2、R8、R9、R10及びR11は本明細書中に定義したとおり］の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物に関する。式（1）の化合物は、抗菌薬及び抗原虫薬であり、各種の細菌及び原虫感染並びにそのような感染に関連する障害の処置に使用できる。本発明はまた、式（1）の化合物を含有する医薬組成物、並びに式（1）の化合物を投与することによる細菌及び原虫感染の処置方法にも関する。
Description
発明の背景： 本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類における抗菌薬及び抗原虫
薬として有用な新規のマクロライド化合物に関する。本発明はまた、該新規化合
物を含有する医薬組成物と、哺乳類、魚類及び鳥類における細菌感染及び原虫感
染を、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類及び鳥類に該新規化合物を投与
することによって処置する方法にも関する。
薬として有用な新規のマクロライド化合物に関する。本発明はまた、該新規化合
物を含有する医薬組成物と、哺乳類、魚類及び鳥類における細菌感染及び原虫感
染を、そのような処置を必要とする哺乳類、魚類及び鳥類に該新規化合物を投与
することによって処置する方法にも関する。
【０００１】 マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類及び鳥類における広域の細菌感染及び
原虫感染の処置に有用であることが知られている。このような抗生物質には、ア
ジスロマイシンなどエリスロマイシンAの種々の誘導体類が含まれる。アジスロ
マイシンは市販されており、米国特許第4，474，768号及び4，517，359号に記載
されている。これらの特許はいずれも、引用により全内容を本発明に援用する。
他のマクロライド抗生物質は、PCT国際公開出願WO98／56800（1998年12月17日公
開）（米国指定）；米国特許第5，527，780号（1996年6月18日発行）；米国予備
出願番号60／101263（1998年9月22日出願）（代理人整理番号PC10406）；米国予
備特許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）（代理人整理番号PC10494
）；PCT公開出願WO98／01546（1998年1月15日公開）；PCT公開出願WO98／01571
（1998年1月15日公開）；EP公開出願番号949268（1999年10月13日公開）；及び
米国特許第5，747，467号（1998年5月5日発行）に開示及びクレームされている
。前述の各米国特許及び特許出願並びに公開EP及びPCT国際特許出願は、引用に
より全内容を本明細書に援用する。アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生
物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物は以下に記載するような種々の細
菌及び原虫感染に対して活性を有する。
原虫感染の処置に有用であることが知られている。このような抗生物質には、ア
ジスロマイシンなどエリスロマイシンAの種々の誘導体類が含まれる。アジスロ
マイシンは市販されており、米国特許第4，474，768号及び4，517，359号に記載
されている。これらの特許はいずれも、引用により全内容を本発明に援用する。
他のマクロライド抗生物質は、PCT国際公開出願WO98／56800（1998年12月17日公
開）（米国指定）；米国特許第5，527，780号（1996年6月18日発行）；米国予備
出願番号60／101263（1998年9月22日出願）（代理人整理番号PC10406）；米国予
備特許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）（代理人整理番号PC10494
）；PCT公開出願WO98／01546（1998年1月15日公開）；PCT公開出願WO98／01571
（1998年1月15日公開）；EP公開出願番号949268（1999年10月13日公開）；及び
米国特許第5，747，467号（1998年5月5日発行）に開示及びクレームされている
。前述の各米国特許及び特許出願並びに公開EP及びPCT国際特許出願は、引用に
より全内容を本明細書に援用する。アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生
物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物は以下に記載するような種々の細
菌及び原虫感染に対して活性を有する。
【０００２】 発明の要約： 本発明は、式：
【０００３】
【化５】 ［式中、 X1は、O、−CR4R5−又は−NR4−であり； X2は、＝O又は＝NOR1であり； R1は、H又はC1−C10アルキルで、前記アルキルの1〜3個の炭素は場合によりO
、S及び−N（R4）−から選ばれるヘテロ原子によって置換されており、また前記
アルキルは場合により、−C（O）O（C1−C10アルキル）、C1−C10アルコキシ、C 1 −C10アルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、4〜10員のヘテロサイクリル、C1
−C10アルキル、−NR4R5、C6−C10アリール、−S（O）n（C1−C10アルキル）｛
式中、nは0〜2の整数｝、及び−SO2NR4R5からなる群から独立して選ばれる1〜3
個の置換基によって置換されており； R2は、−（CR4R5）n（4〜10員のヘテロサイクリック）又は−（CR4R5）n（C6
−C10アリール）｛式中、nは0〜6の整数｝で、前述のR2基の−（CR4R5）n部分の
1〜3個のR4又はR5基は場合によりハロ置換基で置換されており、また前述のR2基
のヘテロサイクリック及びアリール部分は場合により1〜4個のR3基で置換されて
おり； 各R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R 7 、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、
−SO2NR6R7、−S（O）j（C1−C6アルキル）｛式中、jは0〜2の整数｝、−（CR1R 2 ）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−
（CR4R5）qC（O）（CR4R5）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）qC（O）（CR4R5 ）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（C6−C10アリ
ール）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R 5 ）qSO2（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）qSO2（CR4R5）t（4〜
10員のヘテロサイクリック）｛式中、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数｝か
ら独立して選ばれ、前述のR10基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素
原子は場合によりオキソ（＝O）部分によって置換されており、前述のR10基のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は場合
により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R7、−C
（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6
アルキニル、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）t（4〜10員の
ヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独立して選ばれる1〜3個の
置換基によって置換されており； 各R4及びR5は、H及びC1−C6アルキルから独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独
立して選ばれ、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は場合によりオキ
ソ（＝O）部分によって置換されており、また前述のR6及びR7基のアルキル、ア
リール及びヘテロサイクリック部分は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR 4 R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6ア
ルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して
選ばれる1〜3個の置換基によって置換されており； R8は、H、−C（O）（C1−C6アルキル）、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、又は（C1−C6アルキル）3シリルであり； R9は、C1−C6アルキルであり； R10は、H又はC1−C10アルキルであり；そして R11は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、及びシアノから選ばれ； ただし、X2が＝Oの場合、R11はシアノ又は前述のR2基の（CR4R5）n−部分の1
〜3個のR4もしくはR5基はC1−C6アルキルであるか又はハロ置換基で置換されて
いる］の化合物及びその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物に関する。
、S及び−N（R4）−から選ばれるヘテロ原子によって置換されており、また前記
アルキルは場合により、−C（O）O（C1−C10アルキル）、C1−C10アルコキシ、C 1 −C10アルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、4〜10員のヘテロサイクリル、C1
−C10アルキル、−NR4R5、C6−C10アリール、−S（O）n（C1−C10アルキル）｛
式中、nは0〜2の整数｝、及び−SO2NR4R5からなる群から独立して選ばれる1〜3
個の置換基によって置換されており； R2は、−（CR4R5）n（4〜10員のヘテロサイクリック）又は−（CR4R5）n（C6
−C10アリール）｛式中、nは0〜6の整数｝で、前述のR2基の−（CR4R5）n部分の
1〜3個のR4又はR5基は場合によりハロ置換基で置換されており、また前述のR2基
のヘテロサイクリック及びアリール部分は場合により1〜4個のR3基で置換されて
おり； 各R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R 7 、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、
−SO2NR6R7、−S（O）j（C1−C6アルキル）｛式中、jは0〜2の整数｝、−（CR1R 2 ）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−
（CR4R5）qC（O）（CR4R5）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）qC（O）（CR4R5 ）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（C6−C10アリ
ール）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R 5 ）qSO2（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）qSO2（CR4R5）t（4〜
10員のヘテロサイクリック）｛式中、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数｝か
ら独立して選ばれ、前述のR10基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素
原子は場合によりオキソ（＝O）部分によって置換されており、前述のR10基のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は場合
により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R7、−C
（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6
アルキニル、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）t（4〜10員の
ヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独立して選ばれる1〜3個の
置換基によって置換されており； 各R4及びR5は、H及びC1−C6アルキルから独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独
立して選ばれ、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は場合によりオキ
ソ（＝O）部分によって置換されており、また前述のR6及びR7基のアルキル、ア
リール及びヘテロサイクリック部分は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR 4 R5、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6ア
ルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して
選ばれる1〜3個の置換基によって置換されており； R8は、H、−C（O）（C1−C6アルキル）、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、又は（C1−C6アルキル）3シリルであり； R9は、C1−C6アルキルであり； R10は、H又はC1−C10アルキルであり；そして R11は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、及びシアノから選ばれ； ただし、X2が＝Oの場合、R11はシアノ又は前述のR2基の（CR4R5）n−部分の1
〜3個のR4もしくはR5基はC1−C6アルキルであるか又はハロ置換基で置換されて
いる］の化合物及びその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００４】 本発明の特定の実施の形態は、式2：
【０００５】
【化６】 ［式中、R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独
立して選ばれる］の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。
さらに特定の実施の形態は、R14及びR15がどちらもHで、R12及びR13がH及びメチ
ルからそれぞれ独立して選ばれる式2の化合物を含む。式2の化合物の好適な実施
の形態において、R12、R13、R14及びR15はそれぞれHである。
立して選ばれる］の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。
さらに特定の実施の形態は、R14及びR15がどちらもHで、R12及びR13がH及びメチ
ルからそれぞれ独立して選ばれる式2の化合物を含む。式2の化合物の好適な実施
の形態において、R12、R13、R14及びR15はそれぞれHである。
【０００６】 本発明の他の特定の実施の形態は、式3：
【０００７】
【化７】 ［式中、R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独
立して選ばれるが、ただしR12、R13、R14及びR15の少なくとも一つはHでない］
の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。さらに特定の実施
の形態は、R14及びR15がどちらもH、R12がメチル、そしてR13がH及びメチルから
選ばれる式3の化合物を含む。
立して選ばれるが、ただしR12、R13、R14及びR15の少なくとも一つはHでない］
の化合物（式1の概念に含まれる特定の実施の形態）を含む。さらに特定の実施
の形態は、R14及びR15がどちらもH、R12がメチル、そしてR13がH及びメチルから
選ばれる式3の化合物を含む。
【０００８】 本発明は、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染もしくは原虫感染、又
は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置のための医薬組成物にも関す
る。該組成物は、治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許容しうる塩もし
くは溶媒和物、及び医薬上許容しうる担体を含む。
は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置のための医薬組成物にも関す
る。該組成物は、治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許容しうる塩もし
くは溶媒和物、及び医薬上許容しうる担体を含む。
【０００９】 本発明は、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染若しくは原虫感染、又
は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置方法にも関する。該処置方法
は、前記哺乳類、魚類又は鳥類に治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許
容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
は細菌感染もしくは原虫感染に関連する障害の処置方法にも関する。該処置方法
は、前記哺乳類、魚類又は鳥類に治療上有効量の式1の化合物又はその医薬上許
容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００１０】 本明細書中で使用している“処置する”という用語は、別途記載のない限り、
そのような用語が適用される障害又は状態、もしくはそのような障害又は状態の
一つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、又は予防することを意味する。本明細
書中で使用している“処置”という用語は処置する行為のことで、“処置する”
という用語は直前に定義したとおりである。
そのような用語が適用される障害又は状態、もしくはそのような障害又は状態の
一つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、又は予防することを意味する。本明細
書中で使用している“処置”という用語は処置する行為のことで、“処置する”
という用語は直前に定義したとおりである。
【００１１】 本明細書中で使用している“細菌感染”、“原虫感染”及び“細菌感染又は（
もしくは）原虫感染に関連する障害”という用語又はフレーズは、別途記載のな
い限り以下のものを含む。肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフ
ルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella
catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス
・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・ファエシウム
（E. faecium）、エンテロコッカス・カセルフラビュス（E. casselflavus）、
表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S.
hemolyticus）、又はペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）菌種
による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突
起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、C及びG群連鎖球菌、コリネバ
クテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diptheriae）、又はアクチノバチル
ス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽
頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumon
iae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球
菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae
）、又はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連
した気道感染；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、スタフィロコッカス・ヘモリテ
ィカス（S. hemolyticus）、エンテロコッカス・ファエカリス（E. faecalis）
、エンテロコッカス・ファエシウム（E. faecium）、エンテロコッカス・デュラ
ンス（E. durans）［公知抗菌薬、例えば、ベータラクタム類、バンコマイシン
、アミノグリコシド類、キノロン類、クロラムフェニコール、テトラサイクリン
類、及びマクロライド類（これらに限定されない）に対する耐性菌株を含む］に
よって発生する心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；黄色ブドウ球菌（
Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌［すなわち、表皮ブド
ウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S. hemolyt
icus）など］、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス
・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、C〜F群連鎖球菌（微小コロニー
連鎖球菌）、ヴィリダンス型連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（
Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、
又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した単純
性皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aur
eus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属菌種又は腸球菌属（Enterococcus）菌種
による感染に関連した単純性急性***；トラコーマクラミジア（Chlamydia
trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Trep
onema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealytic
um）、又は淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿道炎及び子宮
頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒及び中毒性シ
ョック症候群）、又はA、B、及びC群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；
回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候
群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病
；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neiserria gonorrh
eae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、化膿
連鎖球菌（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、又はリステリ
ア属（Listeria）菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；鳥型
結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイコバクテリウム・イントラセルラー
レ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複
合体（MAC）病；マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuber
culosis） 、マイコバクテリウム・レプラ（M. leprae）、マイコバクテリウム
・パラツベルクローシス（M. paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カン
サシー（M. Kansasii）、又はマイコバクテリウム・チェロネイ（M. chelonei）
によって発生する感染；カンピロバクター・ジェジュニー（Campylobacter jeju
ni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium
）菌種による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌（viridans str
eptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis
）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）
又はバクテロイデス属（Bacteroides）菌種による感染に関連したガス壊疽；及
びヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）又はクラミジア・ニューモ
ニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化又は
心臓血管疾患などである。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原虫感
染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パスツ
レラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ（P. multoci
da）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボルデテラ属（Bord
etella）菌種による感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）又は原
虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連し
たウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、ストレプトコッカス・ウベリス
（Strep. uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agala
ctiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Streptococcus dysgalactiae
）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌種、コリネバクテリウム（Corynebacteriu
m）、又は腸球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した乳牛乳腺炎；ア
クチノバチルス・プリュロニューモニエ（A. pleuro.）、パスツレラ・マルトシ
ダ（P. multocida）、又はマイコプラズマ属（Mycoplasma）菌種による感染に関
連したブタ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）、ラウソニア・イントラセルラリス
（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）、又はセルプリナ・
ヒオジシンテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸
疾患；フソバクテリウム属（Fusobacterium）菌種による感染に関連したウシ腐
蹄症；大腸菌（E. coli）による感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム
・ネクロフォルム（Fusobacterium necrophorum）又はバクテロイデス・ノドサ
ス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボ
ビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウシ急性カタル性結膜炎；原虫
（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌（E.
coli）による感染に関連したイヌ及びネコの***；表皮ブドウ球菌（S. ep
idermidis）、スタフィロコッカス・インターメディウス（S. intermedius）、
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase neg. Staphylococcus）、又はパスツ
レラ・マルトシダ（P. multocida）による感染に関連したイヌ及びネコの皮膚及
び軟組織感染；及びアルカリゲネス属（Alcaligenes）菌種、バクテロイデス属
（Bacteroides）菌種、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、エンテロバク
ター属（Enterobacter）菌種、ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトスト
レプトコッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）
、又はプレボテラ（Prevotella）による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は
口腔感染などである。本発明の方法に従って処置又は予防できるその他の細菌感
染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、J．P．Sanfordらによ
る“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版（Antimicrobi
al Therapy，Inc．，1996）を参照。
もしくは）原虫感染に関連する障害”という用語又はフレーズは、別途記載のな
い限り以下のものを含む。肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフ
ルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella
catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス
・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・ファエシウム
（E. faecium）、エンテロコッカス・カセルフラビュス（E. casselflavus）、
表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S.
hemolyticus）、又はペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）菌種
による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突
起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、C及びG群連鎖球菌、コリネバ
クテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diptheriae）、又はアクチノバチル
ス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽
頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumon
iae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球
菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae
）、又はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連
した気道感染；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、スタフィロコッカス・ヘモリテ
ィカス（S. hemolyticus）、エンテロコッカス・ファエカリス（E. faecalis）
、エンテロコッカス・ファエシウム（E. faecium）、エンテロコッカス・デュラ
ンス（E. durans）［公知抗菌薬、例えば、ベータラクタム類、バンコマイシン
、アミノグリコシド類、キノロン類、クロラムフェニコール、テトラサイクリン
類、及びマクロライド類（これらに限定されない）に対する耐性菌株を含む］に
よって発生する心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；黄色ブドウ球菌（
Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌［すなわち、表皮ブド
ウ球菌（S. epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（S. hemolyt
icus）など］、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス
・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、C〜F群連鎖球菌（微小コロニー
連鎖球菌）、ヴィリダンス型連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（
Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、
又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した単純
性皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aur
eus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属菌種又は腸球菌属（Enterococcus）菌種
による感染に関連した単純性急性***；トラコーマクラミジア（Chlamydia
trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Trep
onema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealytic
um）、又は淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿道炎及び子宮
頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒及び中毒性シ
ョック症候群）、又はA、B、及びC群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；
回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候
群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病
；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neiserria gonorrh
eae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、化膿
連鎖球菌（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、又はリステリ
ア属（Listeria）菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；鳥型
結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイコバクテリウム・イントラセルラー
レ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複
合体（MAC）病；マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuber
culosis） 、マイコバクテリウム・レプラ（M. leprae）、マイコバクテリウム
・パラツベルクローシス（M. paratuberculosis）、マイコバクテリウム・カン
サシー（M. Kansasii）、又はマイコバクテリウム・チェロネイ（M. chelonei）
によって発生する感染；カンピロバクター・ジェジュニー（Campylobacter jeju
ni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium
）菌種による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球菌（viridans str
eptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis
）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）
又はバクテロイデス属（Bacteroides）菌種による感染に関連したガス壊疽；及
びヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）又はクラミジア・ニューモ
ニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化又は
心臓血管疾患などである。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原虫感
染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通りである。すなわち、パスツ
レラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ（P. multoci
da）、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボルデテラ属（Bord
etella）菌種による感染に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）又は原
虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に関連し
たウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌（S. aureus）、ストレプトコッカス・ウベリス
（Strep. uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agala
ctiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Streptococcus dysgalactiae
）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌種、コリネバクテリウム（Corynebacteriu
m）、又は腸球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した乳牛乳腺炎；ア
クチノバチルス・プリュロニューモニエ（A. pleuro.）、パスツレラ・マルトシ
ダ（P. multocida）、又はマイコプラズマ属（Mycoplasma）菌種による感染に関
連したブタ呼吸器疾患；大腸菌（E. coli）、ラウソニア・イントラセルラリス
（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ（Salmonella）、又はセルプリナ・
ヒオジシンテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸
疾患；フソバクテリウム属（Fusobacterium）菌種による感染に関連したウシ腐
蹄症；大腸菌（E. coli）による感染に関連したウシ子宮炎；フソバクテリウム
・ネクロフォルム（Fusobacterium necrophorum）又はバクテロイデス・ノドサ
ス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ・ボ
ビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウシ急性カタル性結膜炎；原虫
（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌（E.
coli）による感染に関連したイヌ及びネコの***；表皮ブドウ球菌（S. ep
idermidis）、スタフィロコッカス・インターメディウス（S. intermedius）、
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase neg. Staphylococcus）、又はパスツ
レラ・マルトシダ（P. multocida）による感染に関連したイヌ及びネコの皮膚及
び軟組織感染；及びアルカリゲネス属（Alcaligenes）菌種、バクテロイデス属
（Bacteroides）菌種、クロストリジウム属（Clostridium）菌種、エンテロバク
ター属（Enterobacter）菌種、ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトスト
レプトコッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）
、又はプレボテラ（Prevotella）による感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は
口腔感染などである。本発明の方法に従って処置又は予防できるその他の細菌感
染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は、J．P．Sanfordらによ
る“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版（Antimicrobi
al Therapy，Inc．，1996）を参照。
【００１２】 本明細書中で使用している用語“ハロ”とは、別途記載のない限り、フルオロ
、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。好適なハロ基はフルオロ、クロロ及びブ
ロモである。
、クロロ、ブロモ、又はヨードを含む。好適なハロ基はフルオロ、クロロ及びブ
ロモである。
【００１３】 本明細書中で使用している用語“アルキル”とは、別途記載のない限り、環状
、線状、及び／又は分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。環状部
分を含む場合、該アルキル基は少なくとも3個の炭素原子を含む必要があること
は理解されよう。
、線状、及び／又は分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。環状部
分を含む場合、該アルキル基は少なくとも3個の炭素原子を含む必要があること
は理解されよう。
【００１４】 本明細書中で使用している用語“アルケニル”とは、別途記載のない限り、少
なくとも一つの炭素−炭素二重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義の
アルキル基を含む。
なくとも一つの炭素−炭素二重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義の
アルキル基を含む。
【００１５】 本明細書中で使用している用語“アルキニル”とは、別途記載のない限り、少
なくとも一つの炭素−炭素三重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義の
アルキル基を含む。
なくとも一つの炭素−炭素三重結合をアルキル鎖のどこかに有する前述の定義の
アルキル基を含む。
【００１６】 本明細書中で使用している用語“アリール”とは、別途記載のない限り、芳香
族炭化水素から1個の水素を除去して誘導される有機ラジカル、例えばフェニル
又はナフチルを含む。
族炭化水素から1個の水素を除去して誘導される有機ラジカル、例えばフェニル
又はナフチルを含む。
【００１７】 本明細書中で使用している用語“4〜10員のヘテロサイクリック”とは、別途
記載のない限り、O、S、及びNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有
する芳香族及び非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック基
はその環系に4〜10個の原子を有する。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環
系に4個の原子しか持たない基を含むが、芳香族へテロサイクリック基はその環
系に少なくとも5個の原子を持たねばならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ
縮合環系、及び一つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。4員のヘテロサ
イクリック基の一例はアゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。5員
のヘテロサイクリック基の一例はチアゾリルで、10員のヘテロサイクリック基の
一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例は、ピロリジニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニ
ル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニ
ル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル
、1，2，3，6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イン
ドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル
、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエ
ニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ
ニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロサイクリック基の
例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、
ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル
、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリ
ル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル
、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルで
ある。前掲の化合物から誘導される前述の基は、それが可能であればC−結合又
はN−結合であり得る。例えばピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル
（N−結合）又はピロール−3−イル（C−結合）であり得る。
記載のない限り、O、S、及びNからそれぞれ選ばれた1個以上のヘテロ原子を含有
する芳香族及び非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック基
はその環系に4〜10個の原子を有する。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環
系に4個の原子しか持たない基を含むが、芳香族へテロサイクリック基はその環
系に少なくとも5個の原子を持たねばならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ
縮合環系、及び一つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。4員のヘテロサ
イクリック基の一例はアゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。5員
のヘテロサイクリック基の一例はチアゾリルで、10員のヘテロサイクリック基の
一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例は、ピロリジニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニ
ル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニ
ル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル
、1，2，3，6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イン
ドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル
、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエ
ニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ
ニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロサイクリック基の
例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、
ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル
、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリ
ル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル
、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルで
ある。前掲の化合物から誘導される前述の基は、それが可能であればC−結合又
はN−結合であり得る。例えばピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル
（N−結合）又はピロール−3−イル（C−結合）であり得る。
【００１８】 本明細書中で使用している“医薬上許容しうる塩”というフレーズは、別途記
載のない限り、式1の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を含む。塩
基性である式1の化合物は多様な無機及び有機酸と各種の塩を形成することがで
きる。そのような式1の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するの
に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオン
を含有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩
、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシ
ラート（d−樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸
塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エチル
コハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸
塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、
ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エ
ンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩
、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード、及
び吉草酸塩の各塩を形成する酸である。
載のない限り、式1の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を含む。塩
基性である式1の化合物は多様な無機及び有機酸と各種の塩を形成することがで
きる。そのような式1の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するの
に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオン
を含有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩
、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシ
ラート（d−樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸
塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エチル
コハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸
塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、
ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エ
ンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩
、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード、及
び吉草酸塩の各塩を形成する酸である。
【００１９】 酸性である式1の化合物は薬理学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性塩を
形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩などで、特にナトリウム及びカリウム塩である。
形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩などで、特にナトリウム及びカリウム塩である。
【００２０】 本発明は、式1の化合物のすべての放射性標識形態及びその医薬上許容しうる
塩も含む。この場合、放射性標識は、3H、11C及び14Cから選ばれる。そのような
放射性標識化合物は研究又は診断用ツールとして有用である。
塩も含む。この場合、放射性標識は、3H、11C及び14Cから選ばれる。そのような
放射性標識化合物は研究又は診断用ツールとして有用である。
【００２１】 式1のある種の化合物は不斉中心を有しうるので、異なるエナンチオマーの形
態で存在する。本発明は、式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、
並びにそれらの混合物の使用に関する。特に本発明は、式1のマクロライド環のC
−9にあるオキシム部分の窒素に結合している−OR1基（X2が＝NOR1の場合）のE
及びZ異性体の両方を含む。
態で存在する。本発明は、式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、
並びにそれらの混合物の使用に関する。特に本発明は、式1のマクロライド環のC
−9にあるオキシム部分の窒素に結合している−OR1基（X2が＝NOR1の場合）のE
及びZ異性体の両方を含む。
【００２２】 本発明は同位体標識された化合物及びその医薬上許容しうる塩も含む。この化
合物は、一つ以上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原
子質量又は質量数を有する原子で置換されているという事実を除いては式1に示
された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例
は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例え
ば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、及び36Clである。前記同位体
及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ
、及び前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩も本発明の範
囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放
射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用
である。トリチウム化すなわち3H、及び炭素−14すなわち14C同位体は、製造と
検出が容易なため特に好適である。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hのよう
な重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点
をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の増大又は用量要件の
削減で、故にある条件では好適となりうる。本発明の式1の同位体標識化合物及
びそのプロドラッグは、一般的に以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に
開示された手順を、非同位体標識試薬の代わりに入手の容易な同位体標識試薬を
用いて実施することにより製造できる。
合物は、一つ以上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原
子質量又は質量数を有する原子で置換されているという事実を除いては式1に示
された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例
は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例え
ば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、及び36Clである。前記同位体
及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ
、及び前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩も本発明の範
囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放
射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用
である。トリチウム化すなわち3H、及び炭素−14すなわち14C同位体は、製造と
検出が容易なため特に好適である。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hのよう
な重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点
をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の増大又は用量要件の
削減で、故にある条件では好適となりうる。本発明の式1の同位体標識化合物及
びそのプロドラッグは、一般的に以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に
開示された手順を、非同位体標識試薬の代わりに入手の容易な同位体標識試薬を
用いて実施することにより製造できる。
【００２３】 本発明は、式1の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、式1の化合物の
プロドラッグを投与することによる細菌感染の処置方法をも包含する。遊離アミ
ノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式1の化合物はプロドラッ
グに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上（例えば2、3又
は4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を通じて式1 の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物
を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字の記号で表される20の天然アミノ酸のほ
か、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−
メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シト
ルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含
むが、これらに限定されない。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば
、遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化できる。遊
離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノ
アセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基（これらに
限定されない）を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115
に概説されているように誘導体化できる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメー
トプロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エス
テル及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチ
ル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化も包含される。ここで
、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定され
ない）の基で場合により置換されたアルキルエステルであり得る。又はアシル基
は前述のアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグについては、J．Med．
Chem．1996，39，10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミド又
はホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分はすべてエ
ーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基を組み
込みうる。
プロドラッグを投与することによる細菌感染の処置方法をも包含する。遊離アミ
ノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式1の化合物はプロドラッ
グに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個以上（例えば2、3又
は4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を通じて式1 の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物
を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字の記号で表される20の天然アミノ酸のほ
か、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−
メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シト
ルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含
むが、これらに限定されない。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば
、遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化できる。遊
離ヒドロキシ基は、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノ
アセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基（これらに
限定されない）を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115
に概説されているように誘導体化できる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメー
トプロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エス
テル及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチ
ル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導体化も包含される。ここで
、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定され
ない）の基で場合により置換されたアルキルエステルであり得る。又はアシル基
は前述のアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグについては、J．Med．
Chem．1996，39，10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミド又
はホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分はすべてエ
ーテル、アミン及びカルボン酸官能基など（これらに限定されない）の基を組み
込みうる。
【００２４】 発明の詳細な説明： 本発明の化合物の製造方法を以下のスキームに示す。
【００２５】
【化８】
【００２６】
【化９】
【００２７】
【化１０】
【００２８】
【化１１】
【００２９】
【化１２】 本発明の化合物の製造方法を上記スキームに示す。出発物質及び／又は式1の
最終化合物（R10は、上に提供したR10の定義のうちエチル以外の部分）は、PCT
公開出願WO98／01571（Biotica Tech．Ltd．及びPfizer Inc．）及びWO98／01
546（Biotica Tech．Ltd．に譲渡）に記載のように製造できる。本発明の化合
物の合成に関する他の具体的な方法は、PCT国際特許出願公開番号WO98／38199（
1998年9月3日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO98／56800（1998年12月17日公
開）、米国予備特許出願番号60／101，263（1998年9月22日出願）、米国予備特
許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）、欧州特許出願番号EP487，411
、及び欧州特許出願番号EP799，833に記載されている。上記スキーム中、すべて
の置換基は別途記載のない限り、前述の式1について定義したとおりである。
最終化合物（R10は、上に提供したR10の定義のうちエチル以外の部分）は、PCT
公開出願WO98／01571（Biotica Tech．Ltd．及びPfizer Inc．）及びWO98／01
546（Biotica Tech．Ltd．に譲渡）に記載のように製造できる。本発明の化合
物の合成に関する他の具体的な方法は、PCT国際特許出願公開番号WO98／38199（
1998年9月3日公開）、PCT国際特許出願公開番号WO98／56800（1998年12月17日公
開）、米国予備特許出願番号60／101，263（1998年9月22日出願）、米国予備特
許出願番号60／111，728（1998年12月10日出願）、欧州特許出願番号EP487，411
、及び欧州特許出願番号EP799，833に記載されている。上記スキーム中、すべて
の置換基は別途記載のない限り、前述の式1について定義したとおりである。
【００３０】 出発物質は、様々な変形を実施する前に適当な官能基の保護と所望の変形終了
後の脱保護が必要なこともそうでないこともある。本発明のマクロライド化合物
中のアミノ部分に最も一般的に使用される保護基は、ベンジルオキシカルボニル
（Cbz）及びt−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。ヒドロキシル基は一
般的にアセテート、Cbzカルボネートとして、又はトリアルキルシリル基を用い
て保護される。C−2’ヒドロキシル基は、本明細書でクレームされている種類の
マクロライド化合物に存在する多数のヒドロキシル基の中で反応性の可能性の高
いヒドロキシル基である。C−2’ヒドロキシル基は、外部塩基の不在下、ジクロ
ロメタン中で1当量の無水酢酸で化合物を処理することによって選択的に保護さ
れる。この方法によりC−2’ヒドロキシル基は対応するアセテートに選択的に転
化される。ヒドロキシル保護基は、化合物を約0℃〜40℃〜約65℃の範囲の温度
で10〜48時間メタノールで処理することによって除去できる。他の選択的保護及
び脱保護法は当業者には周知である。
後の脱保護が必要なこともそうでないこともある。本発明のマクロライド化合物
中のアミノ部分に最も一般的に使用される保護基は、ベンジルオキシカルボニル
（Cbz）及びt−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。ヒドロキシル基は一
般的にアセテート、Cbzカルボネートとして、又はトリアルキルシリル基を用い
て保護される。C−2’ヒドロキシル基は、本明細書でクレームされている種類の
マクロライド化合物に存在する多数のヒドロキシル基の中で反応性の可能性の高
いヒドロキシル基である。C−2’ヒドロキシル基は、外部塩基の不在下、ジクロ
ロメタン中で1当量の無水酢酸で化合物を処理することによって選択的に保護さ
れる。この方法によりC−2’ヒドロキシル基は対応するアセテートに選択的に転
化される。ヒドロキシル保護基は、化合物を約0℃〜40℃〜約65℃の範囲の温度
で10〜48時間メタノールで処理することによって除去できる。他の選択的保護及
び脱保護法は当業者には周知である。
【００３１】 スキーム1を参照する。式5の化合物（式中、R11はハロ基、他のすべての置換
基は前で定義したとおり）は、式4の化合物を、N，N−ジメチルホルムアミド（D
MF）、テトラヒドロフラン（THF）、CH2Cl2、又はN−メチルピロリドン、又は前
述の溶媒の混合物のような溶媒中、好ましくはDMF中で、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、ピリジン、炭酸ナ
トリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基、好ましくはKHMDS
と、ハロゲン化剤とで処理することによって製造できる。ハロゲン化剤は、例え
ばフッ素化用としてN−フルオロベンゼンスルホイミド、SELECTFLUOR（商標）（
販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレンタウ
ン）、臭素化用としてピリジニウムトリブロミド又はブロモシアン、又は塩素化
用としてヘキサクロロエタンである。反応温度は、使用する試薬に大きく依存す
るが、−78℃〜60℃であろう。本工程中、R8は好ましくは、アセチル基、ベンジ
ル基、又はトリアルキルシリル基のようなヒドロキシ保護基である。式6の化合
物を得るには、R8がアセチル基であればメタノールを用いて、R8がベンジル基で
あれば水素化を用いて、R8がトリアルキルシリル基であればフッ化物アニオン、
例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、C−2’ヒドロキシの脱保
護を進める。式6の化合物は、R8がHである式1の化合物に対応する。
基は前で定義したとおり）は、式4の化合物を、N，N−ジメチルホルムアミド（D
MF）、テトラヒドロフラン（THF）、CH2Cl2、又はN−メチルピロリドン、又は前
述の溶媒の混合物のような溶媒中、好ましくはDMF中で、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、ピリジン、炭酸ナ
トリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基、好ましくはKHMDS
と、ハロゲン化剤とで処理することによって製造できる。ハロゲン化剤は、例え
ばフッ素化用としてN−フルオロベンゼンスルホイミド、SELECTFLUOR（商標）（
販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレンタウ
ン）、臭素化用としてピリジニウムトリブロミド又はブロモシアン、又は塩素化
用としてヘキサクロロエタンである。反応温度は、使用する試薬に大きく依存す
るが、−78℃〜60℃であろう。本工程中、R8は好ましくは、アセチル基、ベンジ
ル基、又はトリアルキルシリル基のようなヒドロキシ保護基である。式6の化合
物を得るには、R8がアセチル基であればメタノールを用いて、R8がベンジル基で
あれば水素化を用いて、R8がトリアルキルシリル基であればフッ化物アニオン、
例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、C−2’ヒドロキシの脱保
護を進める。式6の化合物は、R8がHである式1の化合物に対応する。
【００３２】 スキーム2に、最終化合物合成の早期工程でR11基を導入することによる本発明
の化合物の製造方法を示す。スキーム2の工程1で、R11ハロ基はスキーム1で前述
したのと本質的に同一の方法に従って導入できる。スキーム2の工程2で、式9の
化合物は、式8の化合物を、塩化メチレン中で1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］
ウンデス−7−エン（DBU）及び1，1’−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）の
ような塩基で処理することによって製造できる。式9の化合物をアセトニトリル
中約60℃でヒドラジンで処理すると、式10の環状カルバゼートが得られる。式10 の化合物をエタノール中でO−アルキルヒドロキシアミンで処理すると、式11の
オキシムが得られる。式R2−C（O）Hの適当なアルデヒドを用いた還元的アミノ
化と、所望であればC−2’ヒドロキシ基の脱保護により式12の化合物が得られる
。これは、X1が−NH−でX2が＝NOR1である式1の化合物に対応する。式10の化合
物は、上記スキーム2の工程4’に示されているように、式10の化合物を酢酸中で
適当なヘテロ環、例えば置換イミダゾール及びα，β−不飽和アルデヒド、例え
ばアクロレインで処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより
、X1が−NH−である式14の化合物に転化することもできる。
の化合物の製造方法を示す。スキーム2の工程1で、R11ハロ基はスキーム1で前述
したのと本質的に同一の方法に従って導入できる。スキーム2の工程2で、式9の
化合物は、式8の化合物を、塩化メチレン中で1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］
ウンデス−7−エン（DBU）及び1，1’−カルボニル−ジイミダゾール（CDI）の
ような塩基で処理することによって製造できる。式9の化合物をアセトニトリル
中約60℃でヒドラジンで処理すると、式10の環状カルバゼートが得られる。式10 の化合物をエタノール中でO−アルキルヒドロキシアミンで処理すると、式11の
オキシムが得られる。式R2−C（O）Hの適当なアルデヒドを用いた還元的アミノ
化と、所望であればC−2’ヒドロキシ基の脱保護により式12の化合物が得られる
。これは、X1が−NH−でX2が＝NOR1である式1の化合物に対応する。式10の化合
物は、上記スキーム2の工程4’に示されているように、式10の化合物を酢酸中で
適当なヘテロ環、例えば置換イミダゾール及びα，β−不飽和アルデヒド、例え
ばアクロレインで処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより
、X1が−NH−である式14の化合物に転化することもできる。
【００３３】 スキーム3に、X2が＝Oである式1の化合物に対応する式13の化合物の製造方法
を示す。この方法で式9の化合物は前述のように製造できる。式9の化合物は、式 9 の化合物をNH2−X1−R2（式中、X1はO、CR4R5、又はNR4）で処理することによ
り、X1がO、CR4R5、又はNR4である式13の化合物に転化できる。
を示す。この方法で式9の化合物は前述のように製造できる。式9の化合物は、式 9 の化合物をNH2−X1−R2（式中、X1はO、CR4R5、又はNR4）で処理することによ
り、X1がO、CR4R5、又はNR4である式13の化合物に転化できる。
【００３４】 本発明の化合物は不斉炭素原子を有することができる。そのようなジアステレ
オマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えば
クロマトグラフィー又は分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離で
きる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例え
ばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアステ
レオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換
（例えば加水分解）することによって分離できる。ジアステレオマー混合物及び
純エナンチオマーを含むこれらすべての異性体は、本発明の一部であるとみなさ
れる。
オマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えば
クロマトグラフィー又は分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離で
きる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例え
ばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、このジアステ
レオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換
（例えば加水分解）することによって分離できる。ジアステレオマー混合物及び
純エナンチオマーを含むこれらすべての異性体は、本発明の一部であるとみなさ
れる。
【００３５】 塩基性である式1の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と様々な塩を形成する
ことができる。これらの塩は、動物への投与用として医薬上許容しうるものに違
いないが、実際的には、式1の化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない
塩としてまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することによって
遊離の塩基性化合物に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転
化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性
化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール
中で、実質的に当量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に製造
される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の
酸性塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添
加することにより析出させることもできる。
ことができる。これらの塩は、動物への投与用として医薬上許容しうるものに違
いないが、実際的には、式1の化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない
塩としてまず単離し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することによって
遊離の塩基性化合物に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転
化するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性
化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール
中で、実質的に当量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に製造
される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の
酸性塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添
加することにより析出させることもできる。
【００３６】 酸性である式1の化合物は、薬理学的に許容しうる各種のカチオンと塩基性塩
を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は従来技術によ
って製造できる。医薬上許容しうる本発明の塩基性塩を製造するための試薬とし
て使用される化学塩基は、式1の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するもの
である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを
含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチ
オンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸
発乾固することにより製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前
述したのと同様の方法で蒸発乾固することにより製造することもできる。いずれ
の場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収率を保証するために、化学量
論量の試薬を使用するのが好ましい。
を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は従来技術によ
って製造できる。医薬上許容しうる本発明の塩基性塩を製造するための試薬とし
て使用される化学塩基は、式1の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するもの
である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを
含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチ
オンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸
発乾固することにより製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前
述したのと同様の方法で蒸発乾固することにより製造することもできる。いずれ
の場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収率を保証するために、化学量
論量の試薬を使用するのが好ましい。
【００３７】 細菌病原体及び原虫病原体に対する本発明の化合物の活性は、ヒト病原体（ア
ッセイI）又は動物病原体（アッセイII及びIII）の特定菌株の成長を阻害する本
化合物の能力によって示される。
ッセイI）又は動物病原体（アッセイII及びIII）の特定菌株の成長を阻害する本
化合物の能力によって示される。
【００３８】 アッセイI： 以下に記載するアッセイIは、従来の方法論及び解釈基準を採用しており、マ
クロライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学的改変のための指針
を提供するように設計されている。アッセイIにおける細菌菌株のパネルは、こ
れまでに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体
種が含まれるように集めてある。このパネルを使用することにより、薬効、活性
のスペクトル、又は耐性機構の回避に必要と思われる構造上の要素又は改変に関
する化学構造／活性関係を測定することができる。スクリーニングパネルを構成
する細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、そ
れから誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確
に評価するために利用することができる。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子
を含む菌株は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンB抗生物
質に対して耐性がある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が改変（
メチル化）されるため、それによって一般にこれら3種類の構造クラスの結合が
いずれも妨げられるからである。これまでに、2種類のマクロライド流出に関す
る説明がなされている。msrAは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入を
防止するブドウ球菌における流出システムの成分をコードするが、mefA／Eは、
マクロライドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコードする。マクロ
ライド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸化（mph）、又は大環状
ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従
来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び／又は耐性決定因子の配列決定を用
いて特徴付けすることができる。本用途におけるPCR技術の使用に関しては、J．
Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Resistant Determinants
By PCR（PCRによるエリスロマイシン耐性決定因子の検出）”，Antimicrobial
Agents and Chemotherapy，40（11），2562−2566（1996）に記載されてい
る。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The National Committ
ee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）発行のPerformance Stan dards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixth Edition； Approved Standard のガイドラインに従って解釈する。最小阻害濃度（MIC）を
用いて菌株を比較する。化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶
解し、40mg／mlのストック溶液とする。
クロライド耐性の特定機構を回避する化合物に導き得る化学的改変のための指針
を提供するように設計されている。アッセイIにおける細菌菌株のパネルは、こ
れまでに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含め、多様な標的病原体
種が含まれるように集めてある。このパネルを使用することにより、薬効、活性
のスペクトル、又は耐性機構の回避に必要と思われる構造上の要素又は改変に関
する化学構造／活性関係を測定することができる。スクリーニングパネルを構成
する細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、そ
れから誘導されたマクロライド耐性株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確
に評価するために利用することができる。ermA／ermB／ermCと表示される遺伝子
を含む菌株は、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンB抗生物
質に対して耐性がある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が改変（
メチル化）されるため、それによって一般にこれら3種類の構造クラスの結合が
いずれも妨げられるからである。これまでに、2種類のマクロライド流出に関す
る説明がなされている。msrAは、マクロライド及びストレプトグラミンの侵入を
防止するブドウ球菌における流出システムの成分をコードするが、mefA／Eは、
マクロライドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコードする。マクロ
ライド抗生物質の不活化は、2’−ヒドロキシルのリン酸化（mph）、又は大環状
ラクトンの開裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。菌株は、従
来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び／又は耐性決定因子の配列決定を用
いて特徴付けすることができる。本用途におけるPCR技術の使用に関しては、J．
Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Resistant Determinants
By PCR（PCRによるエリスロマイシン耐性決定因子の検出）”，Antimicrobial
Agents and Chemotherapy，40（11），2562−2566（1996）に記載されてい
る。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、The National Committ
ee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）発行のPerformance Stan dards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixth Edition； Approved Standard のガイドラインに従って解釈する。最小阻害濃度（MIC）を
用いて菌株を比較する。化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶
解し、40mg／mlのストック溶液とする。
【００３９】 菌株の表示 マクロライド耐性機構 黄色ブドウ球菌1116 感受性親株 黄色ブドウ球菌1117 ermB 黄色ブドウ球菌0052 感受性親株 黄色ブドウ球菌1120 ermC 黄色ブドウ球菌1032 msrA、mph、エステラーゼスタフィロコッカス ・ヘモリティカス1006 msrA、mph 化膿連鎖球菌0203 感受性親株 化膿連鎖球菌1079 ermB 化膿連鎖球菌1062 感受性親株 化膿連鎖球菌1061 ermB 化膿連鎖球菌1064 ermBストレフ゜トコッカス ・アカ゛ラクチエ1024 感受性親株ストレフ゜トコッカス ・アカ゛ラクチエ1023 ermB 肺炎連鎖球菌1016 感受性 肺炎連鎖球菌1046 ermB 肺炎連鎖球菌1095 ermB 肺炎連鎖球菌1175 mefE 肺炎連鎖球菌0085 感受性 インフルエンザ菌0131 感受性モラクセラ ・カタラリス0040 感受性モラクセラ ・カタラリス1055 エリスロマイシン中間体耐性 大腸菌0266 感受性
【００４０】 アッセイIIを利用してパスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）に
対する活性を試験し、アッセイIIIを利用してパスツレラ・ヘモリティカ（Paste
urella haemolytica）に対する活性を試験する。
対する活性を試験し、アッセイIIIを利用してパスツレラ・ヘモリティカ（Paste
urella haemolytica）に対する活性を試験する。
【００４１】 アッセイII： 本アッセイは、マイクロリッターフォーマットでの液体希釈法に基づく。パス
ツレラ・マルトシダ（P. multocida）（59A067菌株）の単一コロニーを、5mlの
ブレイン・ハートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験化合物は、1
mgの化合物を125μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。試験
化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合物の
濃度は、2倍の倍数希釈により、200μg／ml〜0．098μg／mlの範囲である。パス
ツレラ・マルトシダ（P. multocida）接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200
μl当たり104個の細胞懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそ
れぞれの倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートする。最小阻害濃度
（MIC）は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マルトシダ（P. mult
ocida）の成長を100％阻害する化合物の濃度に等しい。
ツレラ・マルトシダ（P. multocida）（59A067菌株）の単一コロニーを、5mlの
ブレイン・ハートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験化合物は、1
mgの化合物を125μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して調製する。試験
化合物の希釈液は、非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合物の
濃度は、2倍の倍数希釈により、200μg／ml〜0．098μg／mlの範囲である。パス
ツレラ・マルトシダ（P. multocida）接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200
μl当たり104個の細胞懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁液を試験化合物のそ
れぞれの倍数希釈液と混合し、37℃で18時間インキュベートする。最小阻害濃度
（MIC）は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マルトシダ（P. mult
ocida）の成長を100％阻害する化合物の濃度に等しい。
【００４２】 アッセイIII： 本アッセイは、Steers Replicatorを用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板か
ら単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら3
7℃で一晩インキュベートする。翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘ
モリティカ（P. haemolytica）の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、
振とう（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な量の試験化合物を
エタノールに溶解し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれの倍数
希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パスツレラ・ヘモ
リティカ（P. haemolytica）培養物が0．5マックファーランド標準密度に到達し
たら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）培養物を、各濃度
の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Steers Replicatorを用いて接種し、3
7℃で18時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg／mlで
ある。MICは、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・ヘモリティカ（P.
haemolytica）の成長を100％阻害する試験化合物の濃度に等しい。
ら単離した2〜5個のコロニーをBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら3
7℃で一晩インキュベートする。翌朝、300μlの十分に成長したパスツレラ・ヘ
モリティカ（P. haemolytica）の前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、
振とう（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な量の試験化合物を
エタノールに溶解し、2倍の倍数希釈液のシリーズを調製する。それぞれの倍数
希釈液2mlを、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パスツレラ・ヘモ
リティカ（P. haemolytica）培養物が0．5マックファーランド標準密度に到達し
たら、約5μlのパスツレラ・ヘモリティカ（P. haemolytica）培養物を、各濃度
の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Steers Replicatorを用いて接種し、3
7℃で18時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg／mlで
ある。MICは、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・ヘモリティカ（P.
haemolytica）の成長を100％阻害する試験化合物の濃度に等しい。
【００４３】 式1の化合物のインビボ活性は、当業者に周知の従来の動物保護試験によって
測定できる。これは通常マウスで実施される。 到着したマウスは各ケージに10匹ずつ入れ、最低48時間馴らしてから使用する
。動物に、0．5mlの3×103CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ（P.
multocida）59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なくとも3群の非投薬
対照群があり、その1群は0．1×誘発刺激量（challenge dose）で感染させ、2群
は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用してもよい。
一般的に、所定の実験における全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall（
登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に投与を受
けることができる。誘発刺激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後
にまだ全動物に対して誘発刺激投与が終わらないようであれば、化合物の投与を
始める第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下又は経口投与である。皮下
投与は、首の背側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いず
れの場合とも、マウス1匹当たり0．2mlを用いる。化合物は、誘発刺激投与後30
分、4時間、及び24時間後に投与する。同じ経路で投与される薬効既知の対照化
合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記録する
。パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）モデルのモニタリングは、誘発刺激
投与後96時間（4日間）続ける。
測定できる。これは通常マウスで実施される。 到着したマウスは各ケージに10匹ずつ入れ、最低48時間馴らしてから使用する
。動物に、0．5mlの3×103CFU／mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ（P.
multocida）59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なくとも3群の非投薬
対照群があり、その1群は0．1×誘発刺激量（challenge dose）で感染させ、2群
は1×誘発刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用してもよい。
一般的に、所定の実験における全マウスは、特に反復注射器［例えばCornwall（
登録商標）注射器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に投与を受
けることができる。誘発刺激投与開始後30分で最初の化合物処置を行う。30分後
にまだ全動物に対して誘発刺激投与が終わらないようであれば、化合物の投与を
始める第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下又は経口投与である。皮下
投与は、首の背側の弛緩した皮膚に行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いず
れの場合とも、マウス1匹当たり0．2mlを用いる。化合物は、誘発刺激投与後30
分、4時間、及び24時間後に投与する。同じ経路で投与される薬効既知の対照化
合物も各試験に含められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記録する
。パスツレラ・マルトシダ（P. multocida）モデルのモニタリングは、誘発刺激
投与後96時間（4日間）続ける。
【００４４】 PD50は、薬物による処置をしなければ致死的と考えられる細菌感染による死亡
から、ある群のマウスの50％が保護される試験化合物の算出用量である。 式1の化合物及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（以後“活性化合物”
）は、細菌及び原虫感染の処置又は予防において、経口、非経口、局所、又は直
腸経路によって投与できる。一般にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1k
g当たり1日約0．2mg（mg／kg／日）〜約200mg／kg／日の用量を1回に又は分割し
て（すなわち、1日1〜4回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及
び状態、並びに選択した特定の投与経路によって、変動は必然的に生じるであろ
う。しかしながら、約4mg／kg／日〜約50mg／kg／日の範囲にある用量レベルを
用いるのが最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚類、又は鳥類の種
、及び前記医薬に対する個々の応答、並びに選択した製剤の種類、及びそのよう
な投与が行われる期間及び間隔によって変動は起こりうる。ある場合には、前記
範囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であり得るし、他の場合には、それよ
り大用量を、1日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの小用量に分
けるのであれば、これといった有害な副作用を起こさずに使用することができる
。
から、ある群のマウスの50％が保護される試験化合物の算出用量である。 式1の化合物及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物（以後“活性化合物”
）は、細菌及び原虫感染の処置又は予防において、経口、非経口、局所、又は直
腸経路によって投与できる。一般にこれらの化合物は、最も望ましくは、体重1k
g当たり1日約0．2mg（mg／kg／日）〜約200mg／kg／日の用量を1回に又は分割し
て（すなわち、1日1〜4回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及
び状態、並びに選択した特定の投与経路によって、変動は必然的に生じるであろ
う。しかしながら、約4mg／kg／日〜約50mg／kg／日の範囲にある用量レベルを
用いるのが最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚類、又は鳥類の種
、及び前記医薬に対する個々の応答、並びに選択した製剤の種類、及びそのよう
な投与が行われる期間及び間隔によって変動は起こりうる。ある場合には、前記
範囲の下限未満の用量レベルが非常に適切であり得るし、他の場合には、それよ
り大用量を、1日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの小用量に分
けるのであれば、これといった有害な副作用を起こさずに使用することができる
。
【００４５】 当該活性化合物は、単独で、又は医薬上許容しうる担体又は希釈剤と組み合わ
せて、前述の経路によって投与することができる。また、そのような投与は1回
に又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活性化合物は、様々に異
なる剤形、すなわち医薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、散剤、スプレー、クリーム、膏薬（salv
es）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用
溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は、固体
の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さ
らに、経口用医薬組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付けることができる。
一般に、当該活性化合物は、そのような剤形中に、約5．0％〜約70重量％の範囲
の濃度で存在する。
せて、前述の経路によって投与することができる。また、そのような投与は1回
に又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活性化合物は、様々に異
なる剤形、すなわち医薬上許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、散剤、スプレー、クリーム、膏薬（salv
es）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用
溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は、固体
の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さ
らに、経口用医薬組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付けることができる。
一般に、当該活性化合物は、そのような剤形中に、約5．0％〜約70重量％の範囲
の濃度で存在する。
【００４６】 経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デ
ンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、ア
ルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニル
ピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用
することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い
。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもでき
る。これに関する好適な材料は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシ
ルが所望であれば、活性化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組
み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組
合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
リン酸二カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デ
ンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、ア
ルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニル
ピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用
することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い
。同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもでき
る。これに関する好適な材料は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシ
ルが所望であれば、活性化合物に、種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組
み合わせることができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組
合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。
【００４７】 非経口投与の場合、活性化合物のゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又はプロ
ピレングリコール水溶液中溶液を使用できる。水溶液は、必要であれば、適切に
緩衝（好ましくはpHが8より大）し、液体希釈剤はまず等張にしなければならな
い。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内
、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の製造
は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
ピレングリコール水溶液中溶液を使用できる。水溶液は、必要であれば、適切に
緩衝（好ましくはpHが8より大）し、液体希釈剤はまず等張にしなければならな
い。このような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内
、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の製造
は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００４８】 さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能で、その場合、標準の製薬実施
基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段に
よって行うことができる。
基準に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段に
よって行うことができる。
【００４９】 ウシや家畜などヒト以外の動物に投与するには、活性化合物を動物飼料に入れ
て投与するか、飲薬組成物として経口投与することができる。 当該活性化合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達シス
テムの形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコ
レステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造でき
る。
て投与するか、飲薬組成物として経口投与することができる。 当該活性化合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達シス
テムの形態で投与することもできる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコ
レステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造でき
る。
【００５０】 当該活性化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させるこ
ともできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー
、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルア
スパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオ
キシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬物の制御放出を
達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーと結合させることもできる。生分
解性ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコ
ール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノ
アクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー類であ
る。
ともできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー
、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルア
スパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオ
キシド−ポリリジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬物の制御放出を
達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーと結合させることもできる。生分
解性ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコ
ール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノ
アクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルブロックコポリマー類であ
る。
【００５１】
以下の実施例で本発明の特定の実施の形態を説明するが、本発明は具体的に例
示された実施例の範囲に制限されない。以下の実施例中、“Ac”はアセチル基を
示し、“Me”はメチル基を示し、“Et”はエチル基を示す。
示された実施例の範囲に制限されない。以下の実施例中、“Ac”はアセチル基を
示し、“Me”はメチル基を示し、“Et”はエチル基を示す。
【００５２】
【化１３】 実施例1： 上記式30の化合物（式中、“Ac”はアセチル基を示す）（513mg、0．58mmol）
を5．8mLのDMF中に含有する溶液に、−78℃で1．74mLのトルエン中0．5MのKHMDS
溶液（0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、該溶液にSELECTFLUOR（商
標）（販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレ
ンタウン）（236mg、0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、新鮮なSELE
CTFLUOR（商標）（27mg、0．076mmol）を加えた。同じ温度でさらに30分間攪拌
後、反応混合物をEtOAc（酢酸エチル）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を除去し、C−2’ヒドロキシがアセチル基で保
護されている以外は上記式31に対応する化合物477mg（93％）を得た。
を5．8mLのDMF中に含有する溶液に、−78℃で1．74mLのトルエン中0．5MのKHMDS
溶液（0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、該溶液にSELECTFLUOR（商
標）（販売Air Products and Chemicals，Inc．，米国ペンシルバニア州アレ
ンタウン）（236mg、0．87mmol）を加えた。−78℃で30分間攪拌後、新鮮なSELE
CTFLUOR（商標）（27mg、0．076mmol）を加えた。同じ温度でさらに30分間攪拌
後、反応混合物をEtOAc（酢酸エチル）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を除去し、C−2’ヒドロキシがアセチル基で保
護されている以外は上記式31に対応する化合物477mg（93％）を得た。
【００５３】 この材料を50mLのMeOH中に溶解し、一晩50℃に温めた。溶媒の除去とSiO2上ク
ロマトグラフィーにより、式31の化合物（R12、R13、R14及びR15がそれぞれHで
ある前述の式2の化合物に対応する）を得た。
ロマトグラフィーにより、式31の化合物（R12、R13、R14及びR15がそれぞれHで
ある前述の式2の化合物に対応する）を得た。
【００５４】
【数１】 実施例2： スキーム2に記載の手順に従って、X1が−CH（CH3）（CH2）2−、X2が＝NOCH3
、R8がH、R9がCH3、R10がCH2CH3、R11がF、そしてR12が4−（ピリジン−3−イル
）−イミダゾール−1−イルである式1に対応する化合物を製造した。MS874（M＋
1）
、R8がH、R9がCH3、R10がCH2CH3、R11がF、そしてR12が4−（ピリジン−3−イル
）−イミダゾール−1−イルである式1に対応する化合物を製造した。MS874（M＋
1）
【００５５】
【化１４】 それぞれ上記式32に従った構造を有している以下の実施例の化合物は、以下に
記載した実施例3の化合物の製造手順に従って製造した。実施例4〜10は同一の手
順を用い、フェニルイミダゾールの代わりに適当なヘテロサイクリック化合物を
用いて製造した。
記載した実施例3の化合物の製造手順に従って製造した。実施例4〜10は同一の手
順を用い、フェニルイミダゾールの代わりに適当なヘテロサイクリック化合物を
用いて製造した。
【００５６】 実施例3： 化合物10（100mg、0．155mmole）とフェニルイミダゾール（67．0mg、0．465m
mole）の酢酸（1．5mL）中溶液に、12．7μLの90％アクロレイン（0．171mmol）
を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（sodium cyanoborohydride）（46．7mg、0．775mmol）を加え、溶液を室
温で一晩攪拌した。該溶液を水で希釈し、pHを40％NaOH水溶液で10に調整した。
水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をTLC（89％塩化メチレン−10％メ
タノール−1％水酸化アンモニウム）で精製して6mg（収率5％）の実施例3を得た
。
mole）の酢酸（1．5mL）中溶液に、12．7μLの90％アクロレイン（0．171mmol）
を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（sodium cyanoborohydride）（46．7mg、0．775mmol）を加え、溶液を室
温で一晩攪拌した。該溶液を水で希釈し、pHを40％NaOH水溶液で10に調整した。
水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をTLC（89％塩化メチレン−10％メ
タノール−1％水酸化アンモニウム）で精製して6mg（収率5％）の実施例3を得た
。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 13/02 １０５ 13/02 １０５ 15/00 １７１ 15/00 １７１ 15/02 15/02 15/04 １７１ 15/04 １７１ 15/14 １７１ 15/14 １７１ 17/00 １０１ 17/00 １０１ １７１ １７１ 27/02 27/02 27/16 27/16 31/00 １７１ 31/00 １７１ 31/04 31/04 31/06 31/06 33/02 33/02 １７１ １７１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C057 CC03 DD01 KK12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA13 MA01 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZA82 ZA90 ZB31 ZB32 ZB35 ZB37 ZB38 ZC61 ZC62
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 X1は、O、−CR4R5−又は−NR4−であり； X2は、＝O又は＝NOR1であり； R1は、H又はC1−C10アルキルで、前記アルキルの1〜3個の炭素は、O、S及び−
N（R4）−から選ばれるヘテロ原子によって場合により置換されており、また前
記アルキルは、−C（O）O（C1−C10アルキル）、C1−C10アルコキシ、C1−C10ア
ルカノイル、ハロ、ニトロ、シアノ、4〜10員のヘテロサイクリル、C1−C10アル
キル、−NR4R5、C6−C10アリール、−S（O）n（C1−C10アルキル）｛式中、nは0
〜2の整数｝、及び−SO2NR4R5からなる群から独立して選ばれる1〜3個の置換基
によって場合により置換されており； R2は、−（CR4R5）n（4〜10員のヘテロサイクリック）又は−（CR4R5）n（C6
−C10アリール）｛式中、nは0〜6の整数｝で、前述のR2基の−（CR4R5）n部分の
1〜3個のR4又はR5基は、ハロ置換基で場合により置換されており、また前述のR2 基のヘテロサイクリック及びアリール部分は、1〜4個のR3基で場合により置換さ
れており； 各R3は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニ
ル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R 7 、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、
−SO2NR6R7、−S（O）j（C1−C6アルキル）｛式中、jは0〜2の整数｝、−（CR1R 2 ）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−
（CR4R5）qC（O）（CR4R5）t（C6−C10アリール）、−（CR4R5）qC（O）（CR4R5 ）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（C6−C10アリ
ール）、−（CR4R5）tO（CR4R5）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR4R 5 ）qSO2（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）qSO2（CR4R5）t（4〜
10員のヘテロサイクリック）｛式中、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数｝か
ら独立して選ばれ、前述のR3基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素原
子は、オキソ（＝O）部分によって場合により置換されており、前述のR3基のア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−
OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7
、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル
、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイ
クリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独立して選ばれる1〜3個の置換基によ
って場合により置換されており； 各R4及びR5は、H及びC1−C6アルキルから独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR4R5）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR4R5）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛式中、tは0〜5の整数｝から独
立して選ばれ、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は、オキソ（＝O
）部分によって場合により置換されており、また前述のR6及びR7基のアルキル、
アリール及びヘテロサイクリック部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR4R5、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基によって場合により置換されており； R8は、H、−C（O）（C1−C6アルキル）、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、又は（C1−C6アルキル）3シリルであり； R9は、C1−C6アルキルであり； R10は、H又はC1−C10アルキルであり；そして R11は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、及びシアノから選ばれ； ただし、X2＝Oの場合、R11はシアノであるか、又は前述のR2基の（CR4R5）n−
部分の1〜3個のR4もしくはR5基は、C1−C6アルキルであるか、若しくはハロ置換
基で置換されている］の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独
立して選ばれる］の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項３】 R14及びR15がどちらもHであり、R12及びR13がH及びメチルか
らそれぞれ独立して選ばれる、請求項2に記載の化合物。 - 【請求項４】 R12、R13、R14及びR15がそれぞれHである、請求項2に記載の
化合物。 - 【請求項５】 式： 【化３】 ［式中、R12、R13、R14及びR15は、H、ハロ、メチル及びエチルからそれぞれ独
立して選ばれるが、ただしR12、R13、R14及びR15の少なくとも一つはHでない］
の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項６】 R14及びR15がどちらもHであり、R12がメチルであり、そして
R13がH及びメチルから選ばれる、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項７】 哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌感染、原虫感染、及
び細菌感染又は原虫感染に関連する障害から選ばれる障害の処置のための医薬組
成物であって、治療上有効量の請求項1の化合物及び医薬上許容しうる担体を含
む、前記医薬組成物。 - 【請求項８】 哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌感染、原虫感染、及び
細菌感染又は原虫感染に関連する障害から選ばれる障害の処置方法であって、前
記哺乳類、魚類又は鳥類に治療上有効量の請求項1の化合物を投与することを含
む、前記方法。 - 【請求項９】 R11がハロ基である請求項1に記載の化合物の製造方法であっ
て、式： 【化４】 ［式中、R8、R9、R10、X1、X2及びR2は請求項1に定義したとおり］の化合物をハ
ロゲン化剤で処理することを含む、前記方法。
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