JP2003523938A - マクロライド系抗感染剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エリスロマイシン様抗生物質のレパートリーを拡大する抗菌化合物に関する。より詳細には、本発明は、少なくともＣ−１３位の置換基にて改変されたエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）核を含むマクロライド系抗生物質に関する。本発明は、式（１）、（２）または（３）の化合物、あるいはそれらの任意の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの任意の立体異性体形態および立体異性体形態の混合物を提供し、これは、抗菌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、エリスロマイシン様抗生物質のレパートリーを拡大する抗菌化合物
に関する。より詳細には、本発明は、少なくともＣ−１３位の置換基にて改変さ
れたエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）核を含むマクロライド系抗
生物質に関する。

【０００２】 （背景技術） 現在利用可能な既知の抗生物質化合物に対して耐性を獲得した漸増数の微生物
株は、公衆衛生に対する危険な脅威として認識されている。このような化合物の
使用が増えているので、広範な種々の微生物に基づく状態を処置するために利用
可能な選択を拡大するための必要性もまた存在する。抗菌化合物のより広範な選
択のための必要性は、ヒト感染の処置を超えて拡大し、そして食品および他の腐
敗し易い商品を保存する必要性にまで拡大する。新規抗生物質はまた、耐性植物
および耐性動物のために、ならびにそうでなければ微生物が引き起こす腐食に供
される物質に対する耐性を提供するために必須であり得る。

【０００３】 従って、所望されない微生物活性に対する多面的防御を提供し得る、拡大した
武装（ａｒｍａｍｅｎｔ）化合物に対する明確な必要性が、存在する。

【０００４】 ＷＯ９８／０９９７８（１９９８年３月１２日に公開され、そして本明細書中
に参考として援用される）は、３位にクラジノース残基を欠き、かつマクロライ
ド環の９〜１２位において種々の様式で誘導体化される、改変形態のエリスロマ
イシンを開示している。同様に、米国特許第５，５７０，５１０号（１９９８年
５月１２日に発行され、そして本明細書中に参考として援用される）は、改変さ
れたエリスロマイシン誘導体を開示している。

【０００５】 天然に存在するエリスロマイシンは、以下の構造：

【０００６】

【化３】 を有し、ここでＲ’は、ＨもしくはＯＨであり得、そしてＲ”は、ＨもしくはＣ
Ｈ₃であり得る。

【０００７】 上記の参照特許文献に開示される全ての化合物は、マクロライド環の１３位に
エチル基を含む。本発明者らは、１３位の置換基における変化が優れた抗菌活性
を有する多数の化合物を生じるということを見出した。

【０００８】 （発明の開示） 本発明は、ネイティブ構造からの改変を含むエリスロノリド誘導体に関する。
本発明の全ての化合物は、少なくとも１３位で改変されており、そして１１位お
よび１２位に環を有する。

【０００９】 従って、１つの局面において、本発明は、以下の式：

【００１０】

【化４】 の化合物であって、ここで、 Ｒ_aが、Ｈ；置換アルキルもしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）；置換アル
ケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニルもしくは非置
換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４
Ｃ）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）で
あるか；またはＯＲ_aが、Ｈによって置換されており； Ｒ_bが、Ｈもしくはハロゲンであり； Ｒ_cが、Ｈもしくは保護基であり； Ｒ_dが、メチル；非置換アルキル（３〜１０Ｃ）；置換アルキル（１〜１０Ｃ
）；置換アルケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニル
もしくは非置換アルキニル；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ
）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置
換アリールアルケニルもしくは非置換アリールアルケニル（５〜２０Ｃ）；置換
アリールアルキニルもしくは非置換アリールアルキニル（５〜２０Ｃ）；置換ア
ミドアリールアルキルもしくは非置換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）；
置換アミドアリールアルケニルもしくは非置換アミドアリールアルケニル（５〜
２０Ｃ）；または置換アミドアリールアルキニルもしくは非置換アミドアリール
アルキニル（５〜２０Ｃ）であり； Ｒ_eが、Ｈもしくは保護基であり； Ｌが、メチレンもしくはカルボニルであり； Ｔが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（ＯＲ）−、−Ｎ（ＮＨＣＯＲ）−、−Ｎ
（Ｎ＝ＣＨＲ）−、もしくは−Ｎ（ＮＨＲ）−であり、ここでＲがＨもしくは上
記で定義されるＲ_aであり、但し、Ｌがメチレンの場合には、Ｔが−Ｏ−であり
； ＺおよびＹの一方が、Ｈであり、そして他方が、ＯＨもしくは保護ＯＨである
か、またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、保護アミノ
、またはアミノ複素環であるか、あるいは ＺおよびＹは、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムであ
る、化合物、あるいはそれらの任意の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの
任意の立体異性体形態および立体異性体形態の混合物に関する。

【００１１】 別の局面において、本発明は、式（１）〜（３）の化合物を含む薬学的組成
物または保存用組成物、ならびにこれらの化合物を投与することによって感染性
疾患を処置する方法、またはこれらを提供することによって物質を保存する方法
に関する。

【００１２】 （発明を実施する形態） 本発明の化合物は、遺伝子操作される微生物に関する微生物学的プロセスと合
成化学技術とを組み合わせることによって従来通りに合成される。簡潔には、本
発明を実施する好ましい様式において、微生物宿主、好ましくは、それ自体マク
ロライド系抗生物質を産生しない宿主が、改変された６−デオキシエリスロノリ
ドＢ（６−ｄＥＢ）の産生のための組換え発現系とともに提供される。この発現
系は、いくつかの例において、第１モジュール中のケトシンターゼ部分の触媒ド
メインにおける破壊によって変化されている。Ｒ_dがメチルである置換基に関し
て、ケトシンターゼ部分の破壊されたドメインを有さない宿主細胞が、使用され
る。６−ｄＥＢポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）中のこの変化は、このＰＫＳが
そのネイティブな開始ユニットを利用し得ないことを生じ、それによって連続す
る反応（この反応は、そうでなければネイティブに産生されるジケチドから、競
合することなく改変６−ｄＥＢを生じる）において初期の縮合生成物に合成ジケ
チドチオエステルを含めることを可能にする。従って、得られるポリケチドへの
組み込みのために、合成ジケチドチオエステルを、組換え宿主に提供し得る。得
られるポリケチドへのこのジケチドの組み込みは、１３位に、所望されるように
選択され得る置換基を有するポリケチドを生じる。合成ポリケチドチオエステル
を調製するための好ましい方法は、同時係属の米国特許出願番号６０／１１７，
３８４号（１９９９年１月２７日出願）および同第０９／４９２，７３３号（２
０００年１月２７日出願）（これらは、本明細書中に参考として援用される）に
示されている。

【００１３】 第１モジュール（ＫＳ１）中に不活性化されたケトシンターゼ（ＫＳ）ドメイ
ンを含む６−ｄＥＢ ＰＫＳの組換え形態およびこのＰＫＳの発現系を含むよう
に改変された適切な生物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０２３５８（１９９７年１月
２８日公開）および同第ＷＯ９９／０３９８６（１９９９年１月２８日公開）（
本明細書中に参考として援用される）に記載されている。

【００１４】 次いで、改変ＰＫＳの発現から生じるポリケチドが、単離され、そして所望さ
れる場合には、組換え改変生物から精製され、そしてポリケチド後（ｐｏｓｔｐ
ｏｌｙｋｅｔｉｄｅ）改変（グリコシル化を含む）のための機能性を含むＳａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａに供給される。他の改変と
しては、６位および／または１２位での水酸化が挙げられる。次いで、生じた改
変エリスロマイシンが単離され、そして本発明の化合物を得るために化学的に改
変される。これらの改変を提供するための合成方法は、ＷＯ９８／００９９７８
および米国特許第５，７５０，５１０号（本明細書中上記に参照される）に記載
されている。

【００１５】 本発明の化合物に対する中間体を合成するための一般的な方法は、図１に示さ
れる。

【００１６】 本発明の中間体から化合物を合成するための方法は、図２に示される。

【００１７】 得られる抗感染化合物は、一群の代表的な微生物に対する活性に関してインビ
トロおよびインビボで活性である。従って、本発明の化合物は、所望される抗生
物質活性のスペクトルを包含する特異性において十分な多様性を示す。

【００１８】 感染性疾患の処置における使用について、本発明の化合物は、適切な組成物中
に処方される。この組成物は、代表的な賦形剤、この化合物が塩である場合には
薬学的に受容可能な対イオン、所望される場合にはさらなる添加剤（例えば、抗
酸化剤、緩衝液など）を含み、そして動物またはヒトに投与される。これらの化
合物に適切な処方物の型は、一般のマクロライド系抗生物質についてのものと同
様である。処方物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（最新
版）に見出され得る。この化合物は、任意の所望の経路（注射、経口投与、経皮
投与、経粘膜投与または任意の組合せを含む）によって投与され得る。本発明の
化合物はまた、所望される場合には、さらなる活性成分とともに投与され得る。

【００１９】 本発明の化合物は、上記に示される式（１）〜（３）の化合物、ならびに示さ
れるようなこれらの化合物の任意の立体異性体形態である。示される特定の立体
異性体は、上記に示されかつ本明細書中に例示される好ましい合成方法から生じ
るものである；しかし、ＰＫＳの発現系を改変することによって、またはジケチ
ドのキラリティを変化させることによって、または合成化学的な変換によって、
他の立体異性体もまた、調製され得る。さらなるキラル中心が、置換基（例えば
、Ｒ_dおよびＲ_f）に存在し得る。この立体異性体は、混合物として投与され得る
か、または個々の立体異性体は、当該分野で公知のように分離され、そして利用
され得る。

【００２０】 式（１）〜（３）の化合物の特性は、置換基Ｒ_a〜Ｒ_e、Ｌ、Ｔ、ＹおよびＺに
よって定義される。これらの置換基の好ましい実施形態は、本明細書中以下に示
される。それらは、以下の定義される部分を含む： 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、そして最も
好ましくはフルオロである。

【００２１】 「アルキル」とは、特定の数の炭素を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を
含み得る、飽和した直鎖、分岐鎖または環式のヒドロカルビル部分をいう；同様
に、アルケニルおよびアルキニルとは、それぞれ、１以上の二重結合または１以
上の三重結合を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を含み得る、直鎖もしくは
分岐または環式炭化水素の置換基をいう。

【００２２】 「アリール」とは、１以上の適切なヘテロ原子（例えば、フェニル、ナフチル
、キノリル、またはフェナントリル）を含み得る芳香族置換基をいう。

【００２３】 「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル
」とは、アリール基が、それぞれ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル連結
を通じて置換部分に連結されている置換基をいう。また、アリールアルキル、ア
リールアルケニルまたはアリールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２４】 「アミドアリールアルキル」、「アミドアリールアルケニル」または「アミド
アリールアルキニル」とは、アリール基が、それぞれ、アミドおよびアルキル、
アルケニルまたはアルキニル連結を通じて置換部分に連結されている置換基をい
う。また、アミドアリールアルキル、アミドアリールアルケニルまたはアミドア
リールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２５】 従って、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」
、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」などは、本明細書中で定義
される置換基の中に含まれる。適切なヘテロ原子としては、Ｎ、ＯおよびＳが挙
げられる。

【００２６】 前述の置換基の全てが、置換され得ないか、またはさらに置換され得る。代表
的な置換基としては、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、
−ＮＯ₂、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、ハロゲン（ここで各Ｒは、独立してＨであるか
、またははアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
もしくは上記に定義されるこれらのヘテロ形態である）が挙げられる。さらに、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アリールまたはヘテロアリールによ
って置換され得、このアリールまたはヘテロアリールはそれ自体、さらに置換さ
れ得る。

【００２７】 「誘導体化オキシム」は、式＝Ｎ−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ以外であり、そし
てそうでなければ上記の定義の通りである）のオキシムである。

【００２８】 ヒドロキシについての「保護基」としては、アシル基、シリル基などが挙げら
れる。適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）（本明細書中に参考として
援用される）によって記載されている。

【００２９】 本発明は、上記に定義される化合物のより好ましい実施形態を含む。Ｒ_dは、
好ましくは、ブチル、ペンチル、メトキシエトキシメチル、イソブチル、メチル
シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、エチルフェニル、３−（ベンジルオキシ
）プロピル、２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル、プロピル、フルオロエ
チル、クロロエチル、ビニル、３−ブテニル、もしくはアジドエチルであり、そ
してより好ましくは、プロピル、フルオロエチル、シクロエチル、ビニル、３−
ブテニルもしくはアジドエチルである。米国特許出願第６０／１１７，３８４号
（１９９９年１月２７日出願）および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（
２０００年１月２７日出願）（これらの両方は、本明細書中に参考として援用さ
れる）は、Ｃ−１３位にて組み込まれ得る、種々のオリゴケチドチオエステル、
好ましくはジケチドチオエステルを記載している。本明細書中に記載されるよう
なジケチドチオエステルは、本発明の化合物に取り込まれ、それによってＣ−１
３位での好ましいＲ_d基を決定する。

【００３０】 別の好ましい実施形態において、Ｒ_fは、Ｈもしくは低級Ｃ１〜Ｃ３アルキル
であり、より好ましくはメチルである。Ｒ_fはまた、好ましくは、アリールアル
ケニルもしくはアリールアルキニル（例えば、３−アリールプロプ−２−エニル
もしくは３−アリールプロプ−２−イニル）である。好ましくは、好ましいアリ
ールアルケニルもしくはアリールアルキニルの実施形態におけるアリール基は、
３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、フェニル、４−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、６−キノリル、６−キノキサリ
ル、６−アミノ−３−キノリル、もしくは４−イソキノリルである。

【００３１】 Ｔ−Ｌ−Ｏがカルバメート環を形成する場合、カルバメート窒素（Ｒ）、６−
Ｏ位（Ｒ_a）、および１３位（Ｒ_d）の置換基の組合せが、特に好ましい。第１の
好ましい組合せにおいて、Ｒ_aは、好ましくは、アリールアルキル、アリールア
ルケニルもしくはアリールアルキニルであり；Ｒは、好ましくは、Ｈまたは置換
もしくは非置換の低級アルキルであり；そしてＲ_dは、好ましくは、置換もしく
は非置換アルキルである。これらの化合物において、Ｒ_aは、より好ましくは、
アリールプロピル、アリールプロプ−２−エニル、もしくはアリールプロプ−２
−イニルであり；Ｒは、より好ましくは、ハロゲンもしくはメチルであり；そし
てＲ_dは、より好ましくは、プロピル、フルオロエチル、もしくはクロロエチル
である。

【００３２】 第２の好ましい組合せにおいて、Ｒ_aは、Ｈまたは置換もしくは非置換の低級
アルキルであり；Ｒは、好ましくは、アリールアルキル、アリールアルケニルも
しくはアリールアルキニルであり；そしてＲ_dは、置換もしくは非置換のアルキ
ルである。これらの化合物において、Ｒ_aは、より好ましくはメチルであり；Ｒ
は、より好ましくは、アリールプロピル、アリールプロプ−２−エニルもしくは
アリールプロプ−２−イニルであり；そしてＲ_dは、より好ましくは、プロピル
、フルオロエチル、もしくはクロロエチルである。

【００３３】 第３の好ましい組合せにおいて、Ｒ_dが、さらなる誘導体化に利用可能な不飽
和置換基（例えば、アルケニルもしくはアルキニルまたは他の基（例えば、アジ
ドアルキル））である場合には、好ましくは、Ｒ_aは、Ｈまたは置換もしくは非
置換の低級アルキルであり、そしてＲは、Ｈまたは置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。Ｒ_aは、より好ましくは、Ｈもしくはメチルであり、そしてＲは
、より好ましくはＨである。例示的な不飽和置換基であるＲｄは、より好ましく
は、ビニル、プロパルギル、もしくはブテニルであり、そして他の誘導体化可能
な置換基としては、アジドエチルが挙げられる。これらの化合物は、不飽和置換
基から、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル
置換基を形成し、そしてアジド置換基から、アミドアリールアルキル、アミドア
リールアルケニルもしくはアミドアリールアルキニル置換基を形成する、本発明
の方法によって容易に誘導体化され得る。

【００３４】 好ましい１５−アミドケトライド、１５−エテニルケトライドおよび他の好ま
しいアリール置換ケトライドは、図１２および１５に示される。

【００３５】 さらに、化合物（１）の１つの実施形態において、Ｔは、（Ｎ−Ｒ）ではない
。化合物（１）の別の実施形態において、Ｔ−Ｌ−Ｏは、カルバメート環を形成
しない。

【００３６】 （本発明の化合物の合成） 上記のように、任意のさらなる化学合成のための抗物質出発物質は、好ましく
は、ＫＳ１ノックアウトを含む、６−ｄＥＢ ＰＫＳについての発現系を含むよ
うに改変された微生物に適切なジケチドを供給することによって、または１３位
にメチルを提供する宿主細胞に続いて、６−ｄＥＢの産生を排除するように変更
されたＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａの組換え株に
得られたポリケチドを供給することによって、調製される。６位および１２位の
両方または１２位のみのいずれかを水酸化し得る株が、調製され得る。この後者
の場合において、−ＯＲ_fは、−Ｈによって置換される。組換えＳ．ｅｒｙｔｈ
ｒａｅａ株であるＫ４０−６７は、高レベルのエリスロマイシンＡを産生するＳ
．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする変異ｅｒｙＡ
１配列を含むプラスミドで形質転換することによって得られる。相同組換えによ
って、得られた形質転換体は、ここで、基質ポリケチドに対する競合物として６
−ｄＥＢを産生し得ず、そして代わりに、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓまたは他の
ポリケチド産生形質転換体で作製された改変ポリケチドの６位および１２位を水
酸化して、そしてその３位および５位をグリコシル化する。１２位の水酸化のみ
を有し、そして６位で水酸化されていないマクロライドが所望される（ＯＲ_aが
、Ｈにより置換される）場合、Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株が、株Ｋ４０−６７に
おけるｅｒｙＦヒドロキシラーゼ遺伝子を破壊することによって構築される。あ
るいは、ｅｒｙＫ遺伝子が、使用不能にされ得、ここで化合物（１）〜（３）（
ここでＲ_aがＨである）の実施形態が、容易に産生され得る。

【００３７】 式（１）〜（３）の化合物の形成は、１２位にヒドロキシルを有するエリスロ
ノリドの産生を必要とする。出発物質としては、化合物（４）〜（６）のいずれ
かが挙げられる：

【００３８】

【化５】 エリスロマイシンの産生のためのグリコシル化反応は、本明細書中の式（４）
に示される化合物に類似するジグリコシル化形態を生じる。式（４）の化合物が
開始産物から調製されるべきである場合、クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）
環のヒドロキシル基（３位に結合している）は、マクロライド置換基のその後の
改変のために保護されることを必要とする。

【００３９】 本発明の改変されたエリスロマイシンは、Ｃ−１３位での改変に加えて、ＯＲ _a が上記のようにＨによって置換されない場合には、６位に−ＯＨ基を含み得る
。最終的に、式（１）、（２）および（３）の化合物（ここで６位がＯＲ_aであ
る）を構築するために、Ｒ_cおよびＲ_eの１つの実施形態を形成する保護基を有す
る、式（Ｉ）の化合物（図１を参照のこと）が、提供される。このような保護は
、非プロトン性溶媒において、適切な保護試薬（例えば、酢酸無水物、安息香酸
無水物、ベンゾクロロホルメート、ヘキサメチルジシラザンまたはトリアルキル
シリルクロリド）を使用してもたらされる。非プロトン性溶媒としては、例えば
、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが
挙げられる。混合物もまた使用され得る。式（Ｉ）における両方の糖ヒドロキシ
ルの保護は、同時にまたは連続して行われ得る。

【００４０】 ２つのグルコース残基の２’および４’’ヒドロキシル基を保護することに加
えて、マクロライド環の９位のケト基もまた、保護されなければならない。代表
的には、これは、ケト基を誘導体化オキシムに変換することによってもたらされ
る。式＝ＮＯＲ中のＲについて特に好ましい実施形態としては、置換もしくは非
置換アルキル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アリール（６〜１０Ｃ）、ア
ルキル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（６〜１０Ｃ）、ア
ルキル（１〜１２Ｃ）およびヘテロアルキル（例えば、式ＣＲ’₂ＯＲの置換基
（ここで各Ｒ’は、上記のＲとして独立して具体化されることに加えて、他方と
一緒になり得、シクロアルキル環（３〜１２Ｃ）を形成する）が挙げられる。好
ましい誘導体化オキシムは、式＝ＮＯＲ（ここでＲはイソプロポキシシクロヘキ
シルである）のオキシムである。

【００４１】 ９−ケト基ならびに２’ヒドロキシルおよび４”ヒドロキシル（保護されてい
る）では、塩基の存在下でアルキル化剤とともに反応させることによって、式（
Ｉ）の化合物の６−ヒドロキシ基をアルキル化することが可能である。アルキル
化剤としては、アルキルハライドおよびスルホネートが挙げられる。アルキル化
剤としては、アルキルハライドおよびスルホネートが挙げられる。例えば、アル
キル化剤としては、メチルトシレート、２−フルオロエチルブロミド、シンナミ
ルブロミド、クロトニルブロミド、アリルブロミド、プロパルギルブロミドなど
が挙げられ得る。アルキル化は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、イソプロポキシドカリウム、ｔ−ブトキシドカリウムおよび非プロトン性
溶媒）の存在下で行われる。

【００４２】 アルキル化剤の選択は、含まれるべき置換基Ｒ_aの性質に依存する。上記に示
されるように、Ｒ_aは、置換もしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）、置換もし
くは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換アルキニル（
２〜１０Ｃ）であり得る。非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル
、またはこれらの置換形態（ここでこの置換基としては、１以上のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、オキソ、ＳＯ₂Ｒ（１〜６Ｃ）、Ｎ₃、ＣＮ
およびＮＲ₂が挙げられ、ここでＲは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル（シク
ロアルキルを含む）（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アルケニル（シクロア
ルケニルを含む）（２〜１２Ｃ）、アルキニル（シクロアルキニルを含む）（２
〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アリール（６〜１０Ｃ）である）（上記のヘテ
ロ形態を含む）が、特に好ましい。

【００４３】 メチル、アリルおよびエチルが、特に好ましい。

【００４４】 一旦、６−ヒドロキシルのアルキル化が終了すると、糖残基およびマクロライ
ド環は、脱保護され得る。グリコシド部分の脱保護は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ら
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（前出）によって記載されるように行われる。同様の条件は、誘導体化オ
キシムの＝ＮＯＨへの変換を生じる。非誘導体化オキシムの形成が、脱保護と同
時に起こらない場合、オキシムへの変換は、別々に行われる。

【００４５】 次いで、オキシムは、当該分野で公知の標準的な方法によって除去され、そし
てケト基に変換され得る。脱オキシム化剤としては、無機硫黄酸化物の化合物（
例えば、硫化水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど）
が挙げられる。この場合において、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールおよびこれらの混合物）
が、使用される。一般に、脱オキシム化反応は、有機酸の存在下で行われる。

【００４６】 式（４）の化合物が、以下にさらに記載されるような式（５）もしくは（６）
の化合物に、または式（１）〜（３）のいずれかの化合物に変換された後、この
プロセスにおけるこの点で、またはその後に、６−ヒドロキシルに導入された基
が、さらに操作され得る。都合の良いことに、初期の置換は、６−Ｏ−アリル（
すなわち、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）を提供し得る。これは、６−Ｏ−プロピル
化合物を得るために還元によってさらに誘導体化され得るか、または２，３−ジ
ヒドロプロピル化合物を提供するために四酸化オスミウムで処理され得る。この
化合物はさらに、各酸素原子でエステル化され得る。Ｏ−アリル誘導体はまた、
非プロトン性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化されて、エポキシ化
合物を提供し得、この化合物は、アミンまたはＮ−含有へテロアリール化合物で
開環されて、Ｎ−含有側鎖を有する化合物を提供し得るか、あるいはＷａｃｋｅ
ｒ条件で酸化されて、置換基Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃を提供し得るか、ある
いはオゾン化されて、アルデヒドを提供し得る。次いで、このアルデヒドは、オ
キシムに変換され得るか、または適切なアミンと反応され得、そして水素化ホウ
素還元剤の存在下で還元されてアミンを提供し得る。このオキシムはまた、非プ
ロトン性溶媒中での脱水剤との反応によってニトリルに変換され得る。Ｏ−アリ
ル誘導体はまた、Ｈｅｃｋ条件（Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（Ｏ）、リンおよびア
ミンまたは無機塩基）下でアリールハライドと反応され、３−アリールプロプ−
２−エニル誘導体を提供し得る。次いで、この誘導体は、炭素上の水素およびパ
ラジウムで還元され、３−アリールプロピル誘導体を提供し得る。初期の置換基
Ｒ_fが２−プロピンである場合には、同様の反応が、側鎖における変化（アリー
ル化を含む）を提供するために用いられ得る。

【００４７】 クラジノース部分を初めに除去することによって、式（４）の化合物を式（６
）の化合物に変換するために、式（４）の化合物は、温和な水性酸で、または脱
グリコシル化酵素で処理される。適切な酸としては、アルコールの存在下での、
塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応時間は、代
表的には、−１０〜３５℃の温度では、０．５〜２４時間である。この反応の間
に、残っている糖の２’基は、上記に示されるように保護され、そして脱クラジ
ノース化（ｄｅｃｌａｄｉｎｉｚｉｎｇ）反応の後に脱保護される。次いで、マ
クロライド環の３位に得られたヒドロキシル基は、改変されたＳｗｅｒｎ酸化手
順を使用してケトンに酸化される。この手順において、酸化剤（例えば、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスル
ホキシド）が使用される。代表的には、式（４）の化合物が、クロロ化（ｃｈｌ
ｏｒｉｎａｔｅｄ）溶媒（例えば、メチレンクロリド）において、予め形成され
たＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体に−１０〜２５℃
にて添加される。０．５〜４時間攪拌した後に、３級アミン（例えば、トリエチ
ルアミン）が、対応するケトンを生成するために添加され、次いで２’保護基が
除去される。

【００４８】 マクロライドを２位でハロゲン化するために（Ｒ_bを、Ｈからハロゲンに変換
すること）、式（６）の化合物（ここでＲ_b＝Ｈである）は、塩基および求電子
性ハロゲン化試薬（例えば、過臭素酸ピリジニウムまたはＮ−フルオロベンゼン
スルホン酸）で処理される。２位は、３ケト化合物が調製された後、そして好ま
しくは、この１１，１２環が形成された後に、任意の時間にハロゲン化され得る
。

【００４９】 Ｃ−１３位での適切な置換基（例えば、ビニル、エテニル、ブテニルもしくは
アジド）が、さらに操作され得る。例えば、本発明の化合物のアミド酢酸塩は、
図１０に例示されるように、Ｃ−１３位にアリールアミノアルキル基を生成する
ために、アリールアセチルクロリドを使用して誘導体化され得る。好ましくは、
アジド基のＣ１３誘導体は、ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）が形成される前に
生じる。アルケニル基（例えば、エテニル）の誘導体化は、図１４および１６に
示されるように、ケトライドが形成される前または後のいずれか、そして好まし
くはこの１１，１２環が形成された後に生じる。

【００５０】 式（５）の化合物を得るために、式（４）の脱グリコシル化反応から生じる化
合物が、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾールおよび塩基）で処理される
。

【００５１】 次いで、中間体（７）〜（９）が、中間体（４）〜（６）から調製され得る。

【００５２】

【化６】 １２−ヒドロキシル基の存在が必要とされることが、留意される。この糖部分
のヒドロキシル基は、上記のように保護され、次いで得られる保護化合物は、化
合物（７）〜（９）に示されるようにマクロライド環において官能基を提供する
ために、ヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびカルボニルジイミダゾールと
反応され、これにより脱水されて、１０〜１１位にπ結合を、および１２−ヒド
ロキシルの誘導体化を得る。図２は、第１工程における化合物（４）〜化合物（
９）への反応の流れを例示する。

【００５３】 水性アンモニアとの化合物（７）〜（９）の反応は、第２工程における化合物
（９）および（３）について図２に示されるように、式（１）〜（３）の化合物
（ここでＬは、カルボニルであり、そしてＴは、ＮＨである）を提供する。

【００５４】 式Ｈ₂ＮＲ、Ｈ₂ＮＯＲ、Ｈ₂ＮＮＨＣＯＲ、Ｈ₂ＮＮ＝ＣＨＲもしくはＨ₂ＮＮ
ＨＲ（ここでＲは、ＨもしくはＲ_aである）との化合物（７）〜（９）の反応は
、式（１）〜（３）の対応する化合物（ここでＴは、記載されるように−Ｒ、−
ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−Ｎ＝ＣＨＲもしくは−ＮＨＲを含むＲ_f置換基で誘導体
化された窒素である）を提供する。図２において、Ｒ_fはＨである。なぜなら、
アンモニアが使用されるからである。これらは、式（１０）〜（１２）の化合物
である：

【００５５】

【化７】 ここでＲ_fは、上記のような窒素上の置換基を示す。図３は、化合物（１０）を
形成するためのＨ₂ＮＲ_fと化合物（７）との反応を類似的に示す。この調製は、
Ｂａｋｅｒら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９８８）５３：２３４０（これは、本
明細書中に参考として援用される）によって記載される手順に従う。特に、式Ｈ ₂ Ｎ−Ｒ_fのアミノ化合物との化合物（７）の処理は、環式カルバメート（ここで
Ｒ_fは、上記の通りである）の形成を生じる。保護された２’−ヒドロキシ基は
、上記のように脱保護され得る。

【００５６】 代替的な手順またはさらなる手順が、化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_f
は、Ｈではない）を調製するために使用され得る。

【００５７】 例えば、式（１０）〜（１２）の化合物（ここでＲ_fがＨである）は、環の窒
素上の水素をアルキル基で置換するために、式Ｒ−ハロゲンのアルキル化剤と反
応され得る。

【００５８】 さらに、Ｔの窒素上の置換基としてアシル基を含まない化合物（１０）〜（１
２）は、化合物（７）〜（９）（ここでＴは、−Ｎであり、そしてＲ_fは、−Ｎ
Ｈ−ＣＯＲである）を得るために、Ｒ（ＣＯ）−ハロゲンもしくは（ＲＣＯ）₂
Ｏからなる群より選択されるアシル化剤とこのような化合物（１０）〜（１２）
とを処理することによって形成され得る。

【００５９】 化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fは−ＮＨ₂である）のアルデヒドＲ−Ｃ
ＨＯ（ここでＲは、上記で規定される通りである）との処理は、化合物（１０）
〜（１２）（ここでＲ_fは、−Ｎ＝ＣＨＲである）を生じる。

【００６０】 化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fが、−ＮＨ₂である）の式Ｒ−ハロゲン
を有するアルキル化剤（ここでＲは、上記の定義の通りである）との処理は、化
合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fが、Ｒである）を生じる。

【００６１】 もちろん、環形成のための基質が、式（４）の化合物である場合には、式（３
）の化合物が生じる；次いで、改変が、上記のように、式（１）および（２）の
化合物へと、式（３）の化合物を変換するために行われ得る。これらの環境下で
は、ケト基は、誘導体化オキシムによって保護される。このような改変としては
、酸での加水分解によるクラジノース部分の除去；３−ヒドロキシル基の酸化；
および保護されたヒドロキシル基およびケト基の脱保護が挙げられる。

【００６２】 例示されたスキーム４ａ（図４ａ）に示される代替的な手順に従って、中間体
化合物（Ｉ₁）（これは、エリスロマイシンＡの９−オキシム化合物である）が
、クラジノース部分を除去して、そして中間体化合物（Ｉ₂）を得るために、上
記のように希無機酸および希有機酸による酸加水分解に供される。次いで、オキ
シム化合物（Ｉ₂）は、適切に置換されたオキシム保護試薬との反応によって、
保護されたオキシム化合物（Ｉ₃）（ここでＶは、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ¹であり、ここで
Ｒ¹は、保護基である）に変換される。次いで、（Ｉ₃）の３−ヒドロキシ基およ
び２’−ヒドロキシ基が、好ましくは、トリメチルシリル保護基で保護され、化
合物（Ｉ₄）を生じる。次いで、化合物（Ｉ₄）は、上記のようにアルキル化され
、化合物（Ｉ₅）を生じる。そして化合物（Ｉ₅）は、上記のように最初に脱オキ
シム化され、次いで脱オキシム化生成物は、例示されたスキーム２における化合
物（４）からの化合物（３）の調製について記載される手順によって、化合物（
Ｉ₆）に変換される。図４ｂは、次いで化合物（Ｉ₆）が脱保護され、そして上記
の手順により、３−ケトライド誘導体である本発明の化合物（１０）（ここでＬ
は、ＣＯであり、そしてＴは、−ＮＲ_fである）に酸化されることを示す。中間
体化合物Ｉ₆もまた、脱保護され、そして脱水されて、図４にまた示される本発
明の化合物（１１）を形成し得る。

【００６３】 前で述べたように、６位の置換基は、化合物（１）〜（３）が形成された後に
操作され得る。例えば、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ−Ｎ−Ｏ
Ｒ_hであり、そしてＲ_hは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル、もしくはヘテロアリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである）が、調製され
得る。この方法において、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ ₂ である）が、オゾンで処理されて、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−
ＣＨ＝Ｏである）を形成する。

【００６４】 化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｏである）は、式ＮＨ₂−Ｏ
−Ｒ_hを有するヒドロキシルアミン化合物（ここでＲ_hは、上記の定義の通りであ
る）でさらに処理され；そして必要に応じて、脱保護して、そして所望の化合物
を単離する。すぐ直前のプロセスの好ましい実施形態において、Ｒ_fはＨである
。

【００６５】 本発明の別の実施形態においては、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−
ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ_iであり、ここでＲ_iはそれが結合している原子とともに、３〜
１０員環の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換へテロシクロアルキル環を
形成する）を調製するためのプロセスがある。

【００６６】 この方法は、化合物（１０）（ここでＲａは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｏである）を
、式−ＮＨ₂−Ｒ_iを有するアミン化合物（ここでＲ_iは、上記の定義の通りであ
る）を用いて還元的アミン化して；そして必要に応じて、脱保護し、そして所望
の化合物を単離することを包含する。

【００６７】 式（１）〜（３）の化合物（ここでＬは、カルボニルであり、そしてＴが、−
Ｏ−であるか、またはここでＬがメチレンであり、そしてＴが−Ｏ−である）は
、Ｂａｋｅｒら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９８８）５３：２３４０（これは、
本明細書中に参考として援用される）により記載される手順を使用して、化合物
（４）〜（６）から調製される。式（４）〜（６）の２’保護化合物または２’
，４”−保護化合物が、カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシラジ
ドナトリウムとの反応によって環式カルボネートに最初に変換される。

【００６８】 化合物（１３）〜（１５）は、化合物（１）〜（３）（ここでＬは、メチレン
であり、そしてＴは、−Ｏ−である）を示す：

【００６９】

【化８】 図５における例示的なスキーム５は、式（６）を有する化合物の式（１）を有
する化合物への変換を例示する。図１１および１３は、エリスロマイシンのケト
ライドへの変換を例示する。

【００７０】 式（４）〜（６）もしくは（１）〜（３）の化合物（ここでＺおよびＹの一方
がＨであり、そして他方がＯＨもしくは保護ＯＨであるか、または上記のアミノ
誘導体である）を調製するために、カルボニルまたはオキシムもしくは誘導体化
オキシムのいずれかが、適切な還元剤を使用して還元される。置換アミンはまた
、アルキル化によって得られ得る。

【００７１】 本発明の化合物の新規合成方法もまた、提供される。

【００７２】 （例示的な実施形態） 式（１）、（２）および（３）の化合物は、それらの種々の置換基によって定
義される。表１は、本発明の範囲内の以下の化合物を例示している： 式（１）の化合物（ここでＲ_bがＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり、ＬがＣＯ
であり、そしてＲ_cがＨである）； 式（２）の化合物（ここでＲ_cがＨであり、そしてＬがＣＯである）；および 式（３）の化合物（ここでＲ_cがＨであり、ＬがＣＯであり、そしてＲ_eがＨで
ある：

【００７３】

【表１】 （実施例） 以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが制限することを意図
してはいない。

【００７４】 化合物番号および命名は、例示的なスキーム１において、および先行技術の開
示において見出される。

【００７５】 これらの実施例において、本方法の第１の一般的な工程では、６−デオキシエ
リスロノリドＢ（６−ｄＥＢ）誘導体化合物は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ宿主細胞の発酵によって調製される。

【００７６】 １５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢおよび１４，１５−デヒドロ−
６−デオキシエリスロノリドＢを生成する発酵は、合成ジケチド中間体が発酵細
胞に供給されることを必要とする。これらの合成ジケチドの調製は、実施例１に
記載される。これらの合成ジケチドは、ＤＥＢＳのモジュール１のケトシンター
ゼドメインにおける変異に起因して、その天然基質（プロピオニルＣｏＡ）にて
作用し得ない６−デオキシエリスロノリドＢシンターゼ（ＤＥＢＳ）の基質であ
る。この組換えＤＥＢＳは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ
ＣＨ９９９中のプラスミドｐＪＲＪ２によって提供される。Ｓ．ｃｏｅｌｉｃ
ｏｌｏｒ ＣＨ９９９は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，６
７２，４９１号に記載されている。ｐｔｐＡ遺伝子を含むように遺伝的に改変さ
れている、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９ｍｐ誘導体であるＳ．ｃｏｅ
ｌｉｃｏｌｏｒ Ｋ３９−０２は、本明細書中に参考として援用される米国特許
出願第０９／１８１，８３３号に記載されており、これもまた、この目的のため
に用いられ得る。

【００７７】 プラスミドｐＪＲＪ２は、ａｒｙＡＩ、ａｒｙＡＩＩ、およびａｒｙＡＩＩＩ
遺伝子をコードし；このプラスミドに含まれるｅｒｙＡＩ遺伝子は、ＫＳ１ヌル
（ｎｕｌｌ）変異を含む。ＫＳ１ヌル変異は、外因性基質が提供されない場合、
野生型遺伝子によって産生される６−デオキシエリスロノリドＢの形成を妨げる
。プラスミドｐＪＲＪ２および新規な１３置換エリスロマイシンを調製するプラ
スミドの使用のためのプロセスは、ＰＣＴ公開番号９９／０３９８６および同第
９７／０２３５８、ならびに米国特許出願第０８／６７５，８１７号（１９９６
年７月５日出願）；同第０８/８９６，３２３号（１９９７年７月１７日出願）
；および同第０９／３１１，７５６号（１９９９年５月１４日出願）（これらの
各々は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。提供される外
因性基質は、この方法によって調製され得、そしてＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／
ＵＳ００／０２３９７および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（両方とも
、発明者Ｇ．Ａｓｈｌｅｙらにより２０００年１月２７日に出願され、そしてこ
れらの両方が、米国特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７日
に出願）に対する優先権を主張する）（これらの各々が、本明細書中に参考とし
て援用される）に記載される化合物を含む。ｅｒｙ遺伝子以外のＰＫＳ遺伝子も
また、用いられ得る；適切な遺伝子は、米国特許出願第６０/１５８，３０５号
（１９９９年１０月８日出願）および同第０９／４２８，５１７号（１９９９年
１０月２８日出願）ならびにＰＣＴ出願番号ＵＳ９９／２４４７８（１９９９年
１０月２２日出願）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）に
記載されるオレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）およびメガロマイシン（
ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ＰＫＳ遺伝子を含むＫＳ１ヌル変異を含む。

【００７８】 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２
およびＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＣＫ７の発酵は、実施例２に
記載される。この発酵から生じる６−デオキシエリスロノリド産物の単離は、分
離によって達成され得る。

【００７９】 次いで、単離された産物は、本発明の他の有用な中間体化合物を作製するため
に、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ株の発酵ブロス
に添加される。Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株は、生合成ならびに６−ｄＥＢ誘導体
化合物の３位および５位への糖残基の結合を触媒する。これらの株はまた、機能
的なｅｒｙＫ遺伝子産物を含み、そしてそれにより、１２位で６−ｄＥＢ誘導体
化合物を水酸化する。この株は、機能的なｅｒｙＦ遺伝子産物が産生されるか否
かという点で異なる。そうである場合、産生される化合物は、６位で同様に水酸
化される。そうではない場合、６−デオキシエリスロマイシンＡ誘導体が、産生
される。これらのＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ発酵は、発酵ブロスからのエリスロマ
イシンＡ誘導体化合物の単離とともに、実施例３に記載されている。

【００８０】 次いで、単離された産物が、本発明の他の中間体化合物の化学合成における中
間体として使用される。６−ヒドロキシルを含むエリスロマイシンＡ誘導体中間
体について、実施例４〜６は、本発明の６−Ｏ−アルキル中間体を作製するため
に、化合物をアルキル化するプロセスを記載している。これらの反応についての
模式を、図７に示す。

【００８１】 （実施例１） （ジケチドチオエステルの調製） 組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ宿主細胞に供給して、１５−メチルおよび１
４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体化合物を作製するた
めに使用されるＮ−アセチルシステアミンチオエステル（ＮＡｃＳ）を調製する
ために使用されるプロセスを、本実施例に記載する。以下に記載される合成プロ
トコルはまた、米国仮特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７
日出願）（本明細書中に参考として援用される）に記載されている。

【００８２】 従って、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノエートＮＡｃ
Ｓ（調製物Ｅ）（これは、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体
を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチ
ル−３−ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調
製物Ｄ）とＮ−アセチルシステアミン（調製物Ｂ）とを反応させることから調製
する。次いで、Ｎ−アセチルシステミンを、Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（
調製物Ａ）から調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−
ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｄ）
を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（プロ
ピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００８３】 同様の様式において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンテノエートＮＡｃＳ（調製物Ｇ）（これは、１４，１５−デヒドロ−６−デオ
キシエリスロノリドＢ中間体を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｆ）とＮ−アセチルシステアミン（調製
物Ｂ）とを反応させることから調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（調製物Ｆ）を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジノン（プロピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００８４】 （Ａ．Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン）塩酸システアミン（５０．０ｇ）を
、磁気攪拌子、２つの付属漏斗およびｐＨ電極を取り付けた１Ｌの３つ首（３−
ｎｅｃｋ）丸底フラスコに添加する。水（３００ｍＬ）を添加して、そして攪拌
した溶液を氷上にて冷却する。このｐＨを、８Ｎ ＫＯＨの添加により８．０に
調整する。酢酸無水物（１２５ｍＬ）を、１つの付属漏斗に置いて、８Ｎ ＫＯ
Ｈ（３５０ｍＬ）を、他の付属漏斗に置く。酢酸無水物を、システアミン溶液に
滴下して添加し、ここでこの反応物のｐＨを８＋／−１に維持するように８Ｎ
ＫＯＨを添加する。酢酸無水物の添加の終了後に、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ
を７．０に調整して、そしてこの混合液を、氷上で７５分間攪拌させる。固体Ｎ
ａＣｌを、飽和になるまで添加して、そしてこの溶液を、４００ｍＬ部のＣＨ₂
Ｃｌ₂を使用して４回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、
ろ過して、そして減圧下で濃縮して、６８．９ｇ（９７％の収率）の淡黄色の油
状物を得る。これを、４℃で静置して結晶化させる。

【００８５】 （Ｂ．Ｎ−アセチルシステアミン）Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（４２．
６４ｇ）を、磁気スターラーを取り付けた２Ｌ丸底フラスコに配置して、そして
１４００ｍＬの水に溶解する。このフラスコを、Ｎ₂でパージして、そしてこの
混合液を氷浴中にて冷却する。水酸化カリウム（４９，４２ｇ）を添加して、そ
してこの混合液を、不活性な大気下で氷上で２時間攪拌する。６Ｎ ＨＣｌを使
用してｐＨを７に調整して、そして固体ＮａＣｌを飽和するまで添加する。この
混合液を、５００ｍＬ部のＣＨ₂Ｃｌ₂で７回抽出する。有機抽出物を合わせて、
ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、そして減圧下で濃縮して、３０．２ｇ（９６
％の収率）の淡黄色の油状物を得る。この物質を、使用直前に蒸留（ｂｐ １３
８〜１４０℃／７ｍｍＨｇ）する。

【００８６】 （Ｃ．（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（
プロピオニル−ＮＯｘ））５００ｍＬの付属漏斗および攪拌子を備え付けた乾燥
３つ首丸底フラスコに、２０ｇの（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ンを充填して、セプタ（ｓｅｐｔａ）で栓をして、そして窒素でフラッシュした
。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を、カニューレによって添加して、そして得られた
溶液を、ドライアイス／イソプロパノールの−７８℃浴で冷却した。付属漏斗に
、７８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）をカニューレによって
充填した。これを、反応にゆっくりとした流れにおいて添加した。蒸留したプロ
ピオニルクロライド（ｂｐ７７〜７９℃）８．０ｍＬを、シリンジを通して迅速
に添加した。この反応物を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で、３０分間
攪拌させた。

【００８７】 この反応物を冷却浴から除去し、そして＞０℃まで暖め、そして５０ｍＬの飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を、ロータリーエバポレーター
でスラリーまで濃縮した。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで
３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そして各５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
して黄色油状物を得た。この物質を放置して結晶化した。この結晶を、冷却した
（−２０℃）ヘキサンで一度粉砕し、２１．０ｇ（収率８０％）の白色結晶性物
質を得た。ｍ．ｐ．４１〜４３℃。

【００８８】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（ＭＨ＋）、１７８，１１７．１Ｈ−ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ）；４．６７（１
Ｈ、ｍ、Ｈ４）；４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝３，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．８９−３．０３（２Ｈ、ｍ、Ｈ２’）
；２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３、ベンジル）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、Ｈ２’）。

【００８９】 Ｄ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノ
イル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低温温
度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、１９．８４
ｇのＮ−プロピオニル−オキサゾリジノンを充填し、セプタムでキャップし、そ
して窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）をカニューレで
添加し、そして得られた溶液を、ドライアイス−イソプロパノール浴で−６５℃
まで冷却した。この添加漏斗に、カニューレで１００ｍＬのジブチルボロントリ
フラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍ）を充填し、これをこの反応にゆっくり
した流れで添加した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）をシリンジで滴下し、
この反応温度を−１０℃未満に保った。次いで、この反応物を氷浴に移し、そし
て０℃で３０分間攪拌した。この時間の後、この反応物をドライアイス−イソプ
ロパノール浴に戻し、そして−６５℃まで冷却した。ブチルアルデヒド（８．６
ｍＬ）をシリンジで素早く添加し、そしてこの反応物を３０分間攪拌した。

【００９０】 この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１００ｍＬの１Ｍのリン酸水溶液
、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−および二−塩基性リン酸カリ
ウムからなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を１０℃未満に保つ間
に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に３００ｍＬのメタノール
を充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した
。最後に、この添加漏斗に３００ｍＬの２：１ メタノール：３０％過酸化水素
を充填した。これを、この温度を１０℃未満に保つことを保証するために、滴下
した。添加の終了後に、この反応物を１時間攪拌した。次いで、この溶媒を、ロ
ータリーエバポレーターでスラリーが残るまで除去した。このスラリーを５００
ｍＬ部分のエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、各２５０ｍ
Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、この抽
出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を
得た。次いで、この物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してＳｉＯ₂
上のクロマトグラフィーにかけ（生成物のＲｆ＝０．４）、２２．０ｇ（収率８
５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。

【００９１】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ、フェニル）；４．７１（ｌＨ、ｍ
、Ｈ４）；４．１７−４．２５（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ３
’）；３．７７（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．５，７Ｈｚ、Ｈ２’）；３．２６（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝４，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３
Ｈｚ、ベンジル）；１．５−１．６（２Ｈ、ｍ、Ｈ４’）；１．３−１．５（２
Ｈ、ｍ、Ｈ５’）；１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２’−Ｍｅ）；０．９４
（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ６’）。

【００９２】 Ｅ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサン酸Ｎ−アセチルシ
ステアミンチオエステル：Ｎ−アセチルシステアミンを、１３０℃／７ｍｍＨｇ
で蒸留して、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を備
えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャプし、そして窒素で
フラッシュした。次いで、このフラスコに１０．７ｍＬのＮ−アセチルシステア
ミンをシリンジで充填し、そして４００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填し
た。この混合物を、ＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の
１．６Ｍの６４ｍＬ）をシリンジで滴下し、白色沈殿の形成を生じた。３０分間
攪拌した後、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍの５１ｍＬ）をシ
リンジで滴下した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明にな
り、そしてさらに３０分間攪拌した。この時間の間に、２０．５ｇ（０．０６８
ｍｏｌ）の（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシルヘ
キサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを、窒素のブランケット下
に置き、そして１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた；次いで、この溶液を、カ
ニューレでゆっくりした流れで反応に移した。得られた反応混合物は、黄緑色に
変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析で出発物質がもは
や見られなくなったとき（約１時間）に、この反応を終了した。

【００９３】 この反応物を十分な飽和シュウ酸で処理して、ｐＨ試験紙で中性な反応物を得
た（約９０ｍＬ）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白
色のスラリーを得た。このスラリーを２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽
出した。この有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。このチオエステル
生成物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ₂上のフラッシュ
クロマトグラフィーで、４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが溶出するまで精
製した。その時点で、この溶媒系を１００％ＥｔＯＡｃに変え、純粋なジケチド
チオエステルの画分を得た。この生成物画分を合わせ、そして濃縮して１４．９
ｇ（収率８９％）の表題化合物を得た。この化合物を、実施例２においてプロピ
ルジケチドチオエステルという。

【００９４】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂５．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；３．９４（ｄｔ、１Ｈ）、３．４
６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、２Ｈ）、２．７１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９７
（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、
３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。

【００９５】 Ｆ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンタノイル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低
温温度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、２０．
０ｇのプロピオニルオキサゾリジノンＡを充填し、セプタムでキャップし、そし
て窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、そして
得られた溶液を、メタノール／氷浴で−１５℃まで冷却した。ジブチルボロント
リフラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍの１００ｍＬ）を、添加漏斗を介して
、この反応温度を３℃未満に保つようなゆっくりとした流れで添加した。シリン
ジでジイソプロピルエチルアミン（１７．９ｍＬ）を滴下し、内部温度を再び３
℃未満に保った。次いで、この反応物を、ドライアイス−イソプロパノール浴を
用いて−６５℃まで冷却した。アクロレインを、シリンジによって５分間にわた
って添加した。添加の完了後に、この反応物を３０分間攪拌した。

【００９６】 次いで、この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１２０ｍＬ（０．１ｍｏ
ｌ）の１Ｍ リン酸水溶液、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−お
よび二−塩基性リン酸塩からなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を
１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に４０
０ｍＬのメタノールを充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、でき
るだけ速く添加した。最後に、この温度を１０℃未満に保つための最初の滴下に
よって、この添加漏斗に４００ｍＬの２：１ メタノール：３０％過酸化水素を
充填した。この反応物を１時間攪拌した。この溶媒を、ロータリーエバポレータ
ーを使用して除去し、スラリーが残った。このスラリーを５００ｍＬ部分のエチ
ルエーテルで４回抽出した。この有機抽出物を合わせ、各２５０ｍＬの飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。ヘキサンでの粉砕で、結晶化を誘導し
た。ヘキサンの添加によるエーテルからの再結晶で、１３．６７ｇ（収率５５％
）の生成物を生じた。

【００９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）
；５．８６（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄｔ、１Ｈ）、５．２２（ｄｔ、１Ｈ
）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３
．８９（ｄｑ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１
．２５（ｄ、３Ｈ）。

【００９８】 Ｇ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンタン酸Ｎ−アセ
チルシステアミンチオエステル：１３０℃／７ｍｍＨｇでＮ−アセチルシステア
ミンを蒸留し、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を
備えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャップし、そして窒
素でフラッシュした。次いで、このフラスコに７．５ｍＬのＮ−アセチルシステ
アミンをシリンジで充填し、そして５００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填
した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍの４４ｍＬ）をシリンジで滴下した。ｎ−ＢｕＬｉを添加した
ときに、白色沈殿が形成した。３０分間攪拌した後、３５．５ｍＬ（０．０７１
ｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍ）をシリンジで滴下
した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明になり、そしてさ
らに３０分間攪拌した。調製Ｆからの（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メ
チル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノン（１３．６ｇ）を、窒素のブランケット下に置き、５０ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解させ、次いでこの溶液を、反応にカニューレでゆっくりした流れで移した。
得られた反応混合物は黄緑色に変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィーでもはや出発物質が見られなくなったとき（約３０分）に、この反応を
終了したと判断した。

【００９９】 十分な飽和シュウ酸を添加し、ｐＨ試験紙で中性の反応物を得た（約６０ｍＬ
）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白色のスラリーを
得た。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽出した。この
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。次いで、このチオエステルをＳｉＯ₂
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、１：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで、オキサゾリジノンの溶出まで行った。その時点で、溶出剤を
１００％酢酸エチルに変え、純粋な生成物の画分を得た。この画分を合わせ、そ
して濃縮して７．７ｇ（収率７１％）の表題化合物生成物を得た。この生成物を
、実施例２においてビニルジケチドチオエステルという。

【０１００】 １Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂５．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）、
５．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｔ、１Ｈ）、５．２１（ｄｔ、１Ｈ
）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２
．８１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。

【０１０１】 （実施例２） （エリスロノリドの調製） Ａ．１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_d＝プロピ
ル）：Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＪＲ
Ｊ２は、１９９７年７月１７日に提出された米国特許第出願番号０８／８９６，
３２３および１９９６年７月５日に提出された米国特許出願番号０８／６７５，
８１７に記載され、この各々は本明細書中において参考として援用される。プラ
スミドｐＪＲＪ２は、ＤＥＢＳの変異体形態をコードし、この中でモジュール１
のケトシンターゼドメイン（ＫＳ１）が、突然変異誘発を介して不活性化される
（ＫＳ１°）。このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル
−３−ヒドロキシヘキサン酸−Ｎ−アセチルシステアミン（調製Ｅ、プロピルジ
ケチド）を給餌されたＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デ
オキシエリスロノリドＢを生成する。

【０１０２】 ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２ワーキング（ｗｏｒｋｉｎｇ）細胞バンクの１ｍＬの
バイアルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を２５０ｍＬの出入り制御フラ
スコ（ｂａｆｆｌｅｄ ｆｌａｓｋ）中の５０ｍＬの種菌培地１に添加する。こ
のフラスコを３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭに保持されたインキュベータ
ー／シェーカーに４８±１０時間配置した。次いで、この５０ｍＬの培養物を、
５００ｍＬの種菌培地１を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。この
フラスコを、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュ
ベーター／シェーカーでインキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々
が５００ｍＬの種菌培地１を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等し
く分割する。次いで、すべてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベー
トする。

【０１０３】 １００Ｌの生産培地１を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の断続的
な添加により、気泡を制御する。

【０１０４】 ２４±５時間で、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル
−Ｎ−アセチルシステアミン（プロピルジケチド、実施例１の調製Ｅ）を、最終
濃度１ｇ／Ｌで添加した。プロピルジケチドを、１：４（ジケチド対ＤＭＳＯ）
の比でジメチルスルホキシドに可溶化し、次いで滅菌フィルター（０．２μｍ、
ナイロンフィルター）にかけることによって調製する。１５−メチル−６−デオ
キシエリスロノリドＢ（１５−メチル−６ｄＥＢ）の生成を７日目に中断し、そ
して発酵槽を収集する。この発酵培養液を、Ａｌｐｈａ Ｌａｖａｌ ＡＳ−２
６遠心機で、２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、セントレート（ｃ
ｅｎｔｒａｔｅ）中で優性であり；この遠心分離された細胞集団を処分する。

【０１０５】 このプロセスもまた、１０００Ｌの発酵槽（作業容量７００Ｌ）において完了
する。この種菌プロセスは、１５０Ｌの発酵槽が種菌培地１で充填され、そして
１０００Ｌの発酵槽が生産培地１で充填されることを除いて、上記のプロセスと
同一である。この発酵槽を、２．５〜５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５〜５Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加、攪拌速度（１４０〜２０５ＲＰＭ）、空気流速（１００〜２００Ｌ
ＰＭ）、および／またはバックプレッシャー制御（０．２〜０．５ｂａｒ）によ
る７０％以上の溶存酸素空気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。必要
に応じた消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により、気泡を制御する。２４±５時間で
、ラセミ２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル−Ｎ−プロピオニルシステア
ミン（３００グラム）を、１０００Ｌの発酵槽に添加する。この発酵槽を、４．
６日目に、上記のような遠心分離で収集する。

【０１０６】 このプロセスで使用した培地は、以下を含む：

【０１０７】

【表２】 １２１℃での６０分間のオートクレーブにより滅菌した。 滅菌後の添加： １）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。 ２）１００％消泡剤Ｂシリコンエマルジョン（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／
Ｌ、オートクレーブ。 ３）５００ｇ／Ｌグルコースの４０ｍＬ、滅菌濾過。

【０１０８】

【表３】 発酵槽において、１２１℃で４５分間滅菌した。 生産培地１についての滅菌後の添加： １）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。 ２）１００％消泡剤Ｂ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／Ｌ、オートクレーブ。

【０１０９】 遠心分離の後に、セントレートを濾過する。この濾液（約７００Ｌ）を、２０
ＬのＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含むＡｍｉｃｏｎ Ｍｏｄｕｌｉ
ｎｅカラム（２０×３５０ｃｍ）に通す。充填の間の流速は４Ｌ／分であり、圧
力は８ｐｓｉ未満まで低下した。樹脂の充填後、２０Ｌの水、次いで４０Ｌの３
０％メタノールで洗浄する。１５−メチル−６ｄＥＢを、１００％メタノールを
使用して溶出する。４つの１２Ｌの画分を集め、画分２、３および４は検出可能
な１５−メチル−６ｄＥＢの全てを含む。この１５−メチル−６ｄＥＢ生成物の
プールを３６．７Ｌの水で希釈し、７５Ｌの透明な溶液を得る。この溶液を、Ｈ
Ｐ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含む５ＬのＡｍｉｃｏｎ Ｖａｎｔ
ａｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ上に直接充填する。カラムの充填を、１Ｌ／分で行う。こ
のカラムを、２０Ｌの６５％メタノール、２０Ｌの７０％メタノール、２０Ｌの
８０％メタノール、そして最後に２０Ｌの１００％メタノールで溶出する。１６
×５Ｌの総画分を集めた。８０％の画分を最後の７０％の画分と一緒に合わせ（
２５Ｌ）、そして乾燥するまでエバポレートした。得られた残渣を１Ｌの１００
％メタノールに溶解させ、濾過し、エバポレートし、そして４０℃の真空オーブ
ンで乾燥させた。このプロセスで、９３％の１５−メチル−６ｄＥＢを含む３３
ｇの固体生成物を生じる。

【０１１０】 Ｂ．１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_d
＝アリル）： このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３ヒドロキ
シ−４−ペンタン酸ＮＡｃシステアミンチオエステル（調製Ｇ）を給餌されるＳ
．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ
を生成するための上記の調製Ａに記載されるプロセスに従って調製する場合に、
１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢを生成する。

【０１１１】 Ｃ．１４−ノル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_d＝メチル）
：同様に、実施例２Ａに記載されるプロセスに従って調製する場合、１４−ノル
−６−デオキシエリスロノリドＢを、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／
ｐＣＫ７宿主を使用して、ジケチドチオエステルの使用なしで生成する。

【０１１２】 （実施例３） （エリスロマイシンの調製） 実施例２、調製Ａ〜Ｃにおいて生成される６−ｄＥＢ誘導体化合物は、Ｓａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａの組換え菌株を使用して、
エリスロマイシン誘導体に変換される。６および１２の両方の水酸基を有するエ
リスロマイシンの生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株は、Ｋ
４０−６７またはＫ３９−１４Ｖであった。エリスロマイシンＡを高レベルで生
成し得るＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする
変異されたｅｒｙＡ１配列を含むｐＷＨＭ３誘導プラスミドで形質転換すること
によって、この菌株を作製した。相同組換えによって、得られた形質転換体は、
６−デオキシエリスロノリドＢを生成不可能になる。従って、この給餌されるｄ
ＥＢアナログは、６位での水酸化についての競合に供されない。１２の水酸基の
みを有するエリスロマイシン誘導体の生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈ
ｒａｅａ菌株はＫ３９−０７であった。この菌株は、ｅｒｙＦヒドロキシラーゼ
遺伝子の破壊によって菌株Ｋ４０−６７から構築され；これはアナログを６位で
水酸化する能力を破壊する。両方の菌株を、実質的に同様の以下に記載のような
条件下で発酵した。

【０１１３】 １５−メチル−エリスロマイシンＡ：１５−メチル−エリスロマイシンＡを、
以下のプロトコルに従って生成する：Ｋ３９−１４Ｖワーキング細胞バンクの１
ｍＬのバイアルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を、出入り制御された２
５０ｍＬのフラスコ内の５０ｍＬの種菌培地２に添加する。このフラスコを、３
４±１℃および１７５±２５ＲＰＭで保持したインキュベーター／シェーカーに
４８±１０時間配置する。次いで、この５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの種菌
培地２を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。このフラスコを、３４
±１℃および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュベーター／シェー
カーでインキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々が５００ｍＬの種
菌培地２を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等しく分割する。次い
で、すべてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベートする。

【０１１４】 １００Ｌの生産培地２を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３４℃、ｐＨ７．０に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の添加に
より、気泡を制御する。

【０１１５】 １５％のデキストリン（ｗ／ｖ）（５８−６０ｍＬ／時間）の供給を開始した
（２４±５時間）。デキストリン溶液を、供給時間の間、連続的に混合した。２
４±５時間で２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（実施例２の調製Ａ）を、発酵槽
に加えた。この１５−メチル−６ｄＥＢを、２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（
１００％のエタノール（４００−６００ｍＬ）中）に溶解し、そして濾過（０．
２μｍ，ナイロンフィルター）することによって調製した。１５−メチル−６ｄ
ＥＢの１５−メチル−エリスロマイシンＡへの変換は、６０±１０時間後に生じ
、そして発酵槽から回収する。この発酵ブロスを、２０，５００ｇ（Ａｌｐｈａ
Ｌａｖａｌ ＡＳ−２６遠心分離機）で遠心分離する。この産物は、主に中心
に存在する；遠心分離した細胞の塊は、廃棄する。

【０１１６】 このプロセスに使用する培地は、以下を含む：

【０１１７】

【表４】 ６０分間１２１℃のオートクレーブにより滅菌する。 滅菌後に以下を添加する： オートクレーブにかけた１ｍＬ／Ｌの１００％ＡｎｔｉｆｏａｒｎＢ（Ｊ．Ｔ．
Ｂａｋｅｒ）。

【０１１８】

【表５】 ４５分間１２１℃、発酵槽中で滅菌する。

【０１１９】 ３４ｇの標的分子を含む遠心分離した発酵ブロス（１２７Ｌ）を、１８．３Ｌ
のＨＰ₂Ｏ吸着剤を通過させ、Ａｍｉｃｏｎ Ｐ３５０ Ｍｏｄｕｌｉｎｅ ２
クロマトグラフィーカラムに充填した。４Ｌ／分の充填で、背圧が５ｐｓｉ未満
であることが分かる。充填に続き、この樹脂を２０Ｌの脱イオン化水で洗浄し、
次いで、４０Ｌの３０％メタノールで洗浄した。１５−メチル−エリスロマイシ
ンＡを、５４Ｌの１００％メタノールを使用して溶出する。この生成物のプール
を、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター（Ｒ−１５２）を使用してエバポレー
トする。この固体を、最小量の１００％メタノールに溶解し、濾過し、そして濾
液を乾固するまでエバポレートした。これにより、３０重量％の１５−メチル−
エリスロマイシンＡを含む１２３ｇの物質を得た。８０ｇの３０％物質を、４０
℃のアセトン（１Ｌ）で２回抽出する。このアセトン抽出物を、濾過し、そして
濾液を、２０Ｌのロータリーエバポレーションフラスコの内側で乾燥させた。こ
の固体を、９：１のヘキサン：アセトン（４０℃）で３回抽出した。この有機抽
出物を、プールし、そして乾固するまでエバポレートし、３２ｇの１５−メチル
−エリスロマイシンＡの濃縮固体（６８％）を得た。アセトン／ヘキサン抽出物
中の産物を、１Ｌのメタノールに溶解し、これに、等しい量の水を添加した。こ
のメタノール溶液を、ＨＰ２０ＳＳ クロマトグラフィーカラム（Ｋｏｎｔｅｓ
）に充填し、その後、５０％メタノールで洗浄し、そして平衡化する。カラムの
寸法は、４．８ｘ１１５ｃｍであった。１５−メチル−エリスロマイシンＡを充
填したカラムは、１１ｇ／Ｌである。このカラムを、５０％（０．８Ｌ）および
６０％（８Ｌ）メタノール（水中）で洗浄する。標的分子の溶出を、７０％（８
Ｌ）、８０％（１６Ｌ）−および８５％（８Ｌ）のメタノール（水中）を使用し
て実施する。１Ｌ分画を、回収した。分画１１−２９を合わせて、エバポレート
し、そして減圧オーブンで乾燥し、２３ｇの生成物を９３％の純度で得た。

【０１２０】 この物質は、以下の例で記載される化学的誘導体化手順のための出発物質とし
て利用する。以下の化合物はまた、以下の方法によって生成する：（ｉ）１４−
ノルエリスロマイシンＡ（Ｒ_d＝Ｍｅ）；（ｉｉ）１４，１５−デヒドロ−エリ
スロマイシンＡ（Ｒ_d＝アリル）；（ｉｉｉ）１４−ノル−６−デオキシ−エリ
スロマイシンＡ；（ｉｖ）１４，１５−デヒドロ−６−デオキシ−エリスロマイ
シンＡ；および（ｖ）１５−メチル−６−デオキシ−エリスロマイシンＡ。３−
デスクラジノース（ｄｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｅ）−３−オキソ−誘導体を生成す
るために使用する場合、このエリスロマイシンＡ誘導体は、エリスロマイシンＣ
誘導体から分離されず；その代わり、化学的誘導体化のために出発物質として、
エリスロマイシンＡ化合物およびエリスロマイシンＣ化合物の混合物が、使用さ
れる。

【０１２１】 これらの生成物を、以下のように抽出し、そして精製した。

【０１２２】 一般に、発酵ブロスを、ＮａＯＨの添加によりｐＨ８．０にし、そしてエタノ
ールを添加した（０．１Ｌ／Ｌブロス）。このブロスを、遠心分離により分類し
、そしてＸＡＤ−１６樹脂（ＲｏｈｍおよびＨａａｓ）カラム（１ｋｇ ＸＡＤ
／１ｇ エリスロマイシンアナログ）に２−４ｍＬ／ｃｍ²−分の流速で充填す
る。この充填した樹脂を、２カラム容積の２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）
で洗浄し、そしてエリスロマイシンアナログを、アセトンを含む樹脂から溶出し
、１／２カラム容積の分画で回収する。エリスロマイシンアナログを含む分画を
、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１）およびＨＰＬＣ／
ＭＳによって同定する。

【０１２３】 エリスロマイシンアナログを含むアセトン分画をプールし、そして揮発物を減
圧下で除去する。得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチ
ル抽出物を、飽和ＮａＨ₂ＣＯ₃およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムま
たは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮する。粗物
質を、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのパッド上に充填し、そして
、溶出物が黄色でなくなるまで、ジクロロメタン：メタノール（９６：４ ｖ／
ｖ）で洗浄する。所望の物質は、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミ
ン（９４：４：２ｖ／ｖ）であり、分画を回収する。エリスロマイシンを含む分
画を、薄層クロマトグラフィーによって同定し、回収し、そして減圧下で濃縮す
る。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶する。

【０１２４】 この一般手順を以下のように例示する。

【０１２５】 （ｉ）１４−ノルエリスロマイシン：１Ｌのエタノールを、１０Ｌの発酵ブロ
スの各々に添加した。このブロスを遠心分離にかけ、そして上清を０．６ＬのＸ
ＡＤ（カラムの寸法１７ｃｍｘ６．５ｃｍ）に１００ｍＬ／分の流速で通過させ
た。充填後、このカラムを、１．５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水）で洗
浄した。次いで、所望の物質を、アセトンで溶出した。この物質を含む分画を、
揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そして水性残渣を、酢酸エチルで抽出
した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１２６】 粗物質（０．６ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径６ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、４００ｍＬのジクロロメタン、次いで４００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール：トリエチルアミン（９０：１０：２ ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分
画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エー
テル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．３５およびジ
クロロメタン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０）によって同定し、減
圧下で濃縮した。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させた。

【０１２７】 （ｉｉ）１５−メチル−エリスロマイシンＡ：８Ｌのエタノールを、約 ８０
Ｌの発酵槽ブロスに添加した。このブロスを遠心分離し、そして上清を、２．５
ＬのＸＡＤに２３０ｍＬ／分の流速で通過させた。充填後、このカラムを、１Ｌ
の水および５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄した。次いで、所
望の物質を、アセトンで抽出した。この物質を含む分画を、揮発物が除去される
まで減圧下で濃縮し、そいて水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１２８】 粗物質（８．３ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径９ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、２００ｍＬのジクロロメタン、次いで６００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール（９６：４ ｖ／ｖ）、次いで９００ｍＬのジクロロメタン：メタノール
：トリエチルアミン（８９：９：２ ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収
した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エーテル：メ
タノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．４およびジクロロメタ
ン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．０５）によって同定し、減圧下
で濃縮した。この物質を、再結晶に適合する前に上記の手順に再び供した。

【０１２９】 （ｉｉｉ）１４−ノル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、２×１０（２ １０）Ｌの発酵槽の各々に添加した。このブロスを、遠心分
離にかけ、そして上清を、全部で約２２Ｌを合わせた。次いで、この合わせたブ
ロスを、１ＬのＸＡＤ（カラムの寸法 ２３．５ｃｍｘ６．５ｃｍ（同上））に
１７０ｍＬ／分の流速で通過させた。充填後、このカラムを、２Ｌの２０％（ｖ
／ｖ）エタノール（水中）で洗浄した。次いで、この所望の物質を、アセトンで
溶出した。この物質を含む分画を、揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そ
して水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃
縮し、粗抽出物を得た。

【０１３０】 （ｉｖ）１５−メチル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、１０Ｌのブロスを含む３つの発酵槽の各々に添加した。このブロスを遠心分
離にかけ、そして上清を、１．２５ＬのＸＡＤ（カラムの寸法 ４０ｃｍｘ６．
５ｃｍ）に１３０ｍＬ／分の流速で通過させる。次いで、このカラムを、３Ｌの
２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄する。次いで、この所望の物質を、
アセトンで溶出する。この物質を含む分画を、揮発物が除去されるまで、減圧下
で濃縮し、そいて水性残渣を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１３１】 粗物質（２．８ｇ）を、ジクロロメタンに溶解し、そして直径６ｃｍのガラス
ロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物質
を、４００ｍＬのジクロロメタン：メタノール（９６：４ ｖ／ｖ）、次いで４
００ｍＬのジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（８９：９：２ ｖ
／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、
薄層クロマトグラフィー（エーテル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２
ｖ／ｖ，およびジクロロメタン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ）によって同定
し、そして減圧下で濃縮した。この物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによ
るさらなる精製を必要とした。

【０１３２】 （実施例４） （６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ，すなわち式（４）の合成
、ここで、Ｒ_a＝Ｍｅ，Ｒ_d＝Ｍｅ，Ｒ_C＝Ｈ，Ｒ_e＝Ｈ） Ａ．１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：１４−ノルエリスロマイシ
ンＡ（０．６２１ｇ，８０％純度），ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌの５０％
水溶液）および酢酸（０．２ｍｌ）のイソプロパノール溶液（２ｍｌ）を、５０
℃で２２時間保持した。これを、クロロホルム／エタノール（３／２）で抽出し
、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し
、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物（０．６５ｇ）を白色固体として得
、これを次の転換に直接使用した。

【０１３３】 Ｂ．１４−ノルエリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロ
ヘキシル）］オキシム：上記の粗１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（
０．６５ｇ）および１，１−ジオキソプロポキシ−シクロヘキサノン（０．９５
ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（ＰＰＴＳ）（０．３３３ｇ）の塩化メチレン中溶液（２ｍｌ）に添加した。
一晩攪拌後、この混合物を抽出（クロロホルム／エタノール ３：２）し，洗浄
（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濾過し
、減圧下でエバポレートした後、この粗生成物を、トルエンおよびイソプロパノ
ールで繰り返し洗浄し、０．７４ｇの生成物を得、これを、次に反応に直接使用
した。

【０１３４】 Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイシン
Ａ［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム：１４−ノルエリス
ロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（
０．７４ｇ）の塩化メチレン溶液（６ｍｌ）に、トリメチルシリルイミダゾール
（０．３３ｍｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１８ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）をＯ℃で添加した。５分間の攪拌後、酢酸エチルを添加し、
洗浄（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：アセトン，１
％トリエチルアミン）により、純粋な生成物を、白色固体として得た（０．５０
ｇ）。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０２０だと分かった。

【０１３５】 Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキ
シム：２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノル−１４−エリスロマイシン
Ａ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．３ｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）の１：１メチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（ＤＭＳ
Ｏ／ＴＨＦ）溶液（１．４ｍｌ）を、０．３ｍｌの２Ｍのメチルブロミドのエー
テル溶液で処理し、そして１０℃まで冷却した。１Ｍのテトラ−ブトキシドカリ
ウムのＴＨＦ（０．６ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）混合液を、シリンジ
ポンプを使用して、６時間かけて添加した。次いで、この反応物を、酢酸エチル
に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そいてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。濾過し、そいて減圧下でエバポレートして、粗生成物（０．２９ｇ）を白
色固体として得た。質量スペクトルによって、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０３４だと分か
った。

【０１３６】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：６−Ｏ−
メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノルエリスロマイシンＡ−９
−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．２９ｇ），酢
酸（３．６ｍｌ），アセトニトリル（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、
周囲温度で４．５時間攪拌した。この混合物を、トルエンを使用して乾燥させ、
白色固体（０．２４ｇ）として粗生成物を得、これを、さらなる精製なしで次の
工程に直接使用した。

【０１３７】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ：６−Ｏ−メチル−１４
−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（０．２４ｇ），ヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム（０．４５ｇ，８５％純度），水（３ｍｌ），エタノール（３ｍｌ）およびギ
酸（０．０７ｍｌ）の混合物を、８５℃で８時間保持した。この反応物を、１Ｎ
のＮａＯＨを用いてｐＨ８にし、そして．酢酸エチルで抽出した。この有機抽出
物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生
成物を、白色固体（０．２ｇ）として得た。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７
３５だと分かった。

【０１３８】 （実施例５） （６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ，すなわち式（
４）の合成、ここでＲ_d＝−ＣＨ＝ＣＨ₂，Ｒ_a＝Ｍｅ，Ｒ_c＝Ｈ，Ｒ_e＝Ｈ） （Ａ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム） １４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（１．９８４ｇ，４７％純度，１．
２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール懸濁液（６ｍｌ）を、１．９７ｍＬの５０％水
性ヒドロキシルアルニンで処理し、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（０．６
２ｍＬ）を添加し、この混合物を、２５時間５０℃で攪拌した。周囲温度まで冷
却し、飽和ＮａＨＣＯ₃を添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮し、イソ
プロパノールを除去した。得られた水性混合物を、２５０ｍｌ部のＣＨＣｌ３で
３回抽出した。この有機抽出物を、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃１、水、および
ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して０．
９２ｇの生成物を得た。

【０１３９】 （Ｂ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシム） （Ａ）（０．９２ｇ）のオキシムを、６．２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、そ
して１，１−ジオキソプロポキシシクロヘキサン（１．２３ｇ）およびピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（０．４６４ｇｍ）で１５時間周囲温度で処理し
た。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ ₃ 、水およびブラインで処理した。この有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートして、褐色シロップを得た。シリカゲルのクロマトグラフィ
ーをかけ（トルエン〜１：１ トルエン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎの勾配）、０
．９９８ｇの生成物を得た。

【０１４０】 Ｃ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−１４，１５−デヒドロエリ
スロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム １４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（−イソプロポキシシク
ロヘキシル）］オキシム（９９８ｍｇ，９．９６）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１１．２
５ｍＬ）を、不活性な大気下で氷で冷却し、そしてクロロトリメチルシラン（０
．２４ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（０．４４ｍＬ）の溶液
で処理した。３０分後に、この反応物を、２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次
いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、１．００２ｇの生成物を得た
。

【０１４１】 Ｄ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−Ｏ−メチル−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）
］オキシム ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デヒドロエリスロマ
イシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（１．０
０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／メチルスルホキシド溶
液（９．６９ｍＬ）を、１０℃まで冷却し、そして０．９７ｍＬの２．０Ｍのメ
チルブロミド（エーテル中）を、不活性大気下で処理した。メチルスルホキシド
（１．９４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムテトラブトキシド（テトラヒドロフ
ラン中）（１．９４ｍＬ）を、ゆっくり添加した。この反応物を、薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル，１０：１トルエン／アセトン）でモニターし、そして
１．６モル等量の塩基の添加後、完了を判断した。この反応物を、２００ｍＬの
酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈した。この混合物を、分液
ロートに移し、８５０ｍＬの酢酸エチルおよび２８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で
希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、そしてエバポレートして２１．２ｇの粗６−
Ｏ−メチル−２’，４”−ビストリメチルシリル−１４，１５−デヒドロエリス
ロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシムを得
た。これを、さらなる精製なしで取り扱った。

【０１４２】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム ６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デ
ヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］
オキシム（１．０ｇ）の２：１アセトニトリル／水の溶液（９．８ｍｌ）を、５
．３ｍＬの酢酸で処理し、そして、周囲温度で８時間攪拌した。この混合物を、
減圧下で濃縮し、トルエンの添加後に繰り返し濃縮し、０．７９７ｇの粗６−Ｏ
−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１４３】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム（０
．７９７ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（８５％，１．０２ｇ）の１：１エ
タノール／水溶液（７．５ｍＬ）を、大気下に配置した。ギ酸（０．１８６ｍＬ
）を滴下し、そしてこの混合物を、８０℃で３時間攪拌した。周囲温度まで冷却
した後、この反応物を、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、そして１５０ｍｌ
部の酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を合わせて、次いで、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートし、さらなる転換に適した、０．６８ｇの６−Ｏ−メチル−１
４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡを得た。

【０１４４】 （実施例６） （６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ、すなわち、Ｒ_d＝プロ
ピル、Ｒ_a＝Ｍｅ、Ｒ_c＝Ｈ、Ｒ_e＝Ｈである式（４）の合成） Ａ．１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム：４０ｍＬの２−プロパ
ノール中の１５−メチルエリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、純度８５％、２２．
６ｍｍｏｌ）の懸濁物を２０．５ｍＬの５０％水性ヒドロキシルアミンで処理し
、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（６．４１ｍＬ）を添加し、そして混合物
を５０℃にて１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ₃を添加
し、そして混合物を減圧下で濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた水
性混合物を２５０ｍＬずつのＣＨＣｌ₃で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、２０．５ｇの粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析は、
ＥオキシムおよびＺオキシムの９４：６の混合物（［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７６４）を示
した。

【０１４５】 Ｂ．１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシク
ロヘキシル）］オキシム：上記からの粗オキシム（２０．５ｇ）を、５５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして１，１−ジイソプロポキシシクロヘキサン（２７．
３ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（９．８ｇ）で室温にて
１５時間処理した。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、そしてエバポレートして、褐色のシロップを得た。シリカゲルで
のクロマトグラフィー（２：１〜３：２のヘキサン／アセトン＋１％ Ｅｔ₃Ｎ
の勾配）によって、１８．０ｇの生成物を得た。

【０１４６】 Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシ
ンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム：２５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシム（９．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を不
活性雰囲気下で氷上で冷却し、そして８ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のクロロトリメチル
シラン（１．８９ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（３．６５ｍ
Ｌ）の溶液で処理した。３０分後、反応物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、
そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサンから１０：１のヘキサン／アセトン＋１％ Ｅｔ₃Ｎの
勾配）によって精製して、７．８ｇの生成物を得た。

【０１４７】 Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチ
ルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム：４１．４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメ
チルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキ
シシクロヘキシル）］オキシム（２１．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０
℃まで冷却し、そして不活性雰囲気下でエーテル中の４１．４ｍＬのメチルスル
ホキシドおよび２０．７ｍＬの２．０Ｍメチルブロミドで処理した。メチルスル
ホキシド（４１．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４１．４ｍＬ）中の１．
０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を、１時間あたり約２０ｍＬの速
度で添加した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／ア
セトン）によって反応をモニターし、そして１．６モル当量の塩基の添加後に完
了したと判断された。反応物を、２００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ₃で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、８５０ｍＬの酢酸エチルお
よび２８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、次いで、水およびブラインで逐次
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして
エバポレートして、２１．２ｇの粗６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−ト
リメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロ
ポキシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わずに用
いた。

【０１４８】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム：１１
０ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチ
ルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシ
シクロヘキシル）］オキシム（２１．２ｇ）の溶液を５５ｍＬの水および６７ｍ
Ｌの酢酸で処理し、そして室温にて８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
次いで、トルエンの添加後に繰り返し濃縮して、１９．７ｇの６−Ｏ−メチル−
１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。

【０１４９】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ：２８０ｍＬの１：１
のエタノール／水中の６−Ｏ−メチル−１５メチルエリスロマイシンＡ ９−オ
キシム（１９．７ｇ）および亜ニチオン酸ナトリウム（８５％、２３．１ｇ）の
溶液を、不活性雰囲気下に置いた。ギ酸（３．７５ｍＬ）を滴下し、そして混合
物を８０℃にて４．５時間攪拌した。室温になるまで冷却した後、反応物を飽和
ＮａＨＣＯ₃で処理し、そして４００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有
機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さらなる変
換に適した１５．１ｇの６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得
た。

【０１５０】 （実施例７） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（無水形
態の式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_c＝Ａｃ、Ｒ_b＝Ｈ）の合
成） Ａ．５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：
６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ（７７ｍｇ）、０．０７３ｍｌ
の１２Ｎ ＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を、室温にて３時間攪拌した。混
合物を８Ｎ ＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残
渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのク
ロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物を白色固体（４２ｍｇ）として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５７６を示す。

【０１５１】 Ｂ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノル
エリスロノリドＡ：５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）お
よびアセトン（１ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。酢酸エチルを添
加し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチル
アミン）でのクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物（７１ｍｇ）を白色固
体として得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１８を示す。

【０１５２】 Ｃ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−６
−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ
、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）：ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−Ｏ−
（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリド
Ａ（９９ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）ヒドロクロリド（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１
ｍｌ）で処理し、そして５℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のピリ
ジニウムトリフルオロ酢酸（２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを通して４時
間添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を
、シリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのクロ
マトグラフィーにかけて、純粋な生成物（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１６を示す。

【０１５３】 Ｄ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−１
１−Ｏ−メチルスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：乾
燥ピリジン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオ
キシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（９３ｍｇ）
の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５７ｍｌ）を５℃にて添加した。
５℃にて３時間後、反応物を室温まで温め、そしてさらに１５時間保持した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、水（３×）、ブライン
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣
をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）にかけて、純粋な生成物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。質
量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６９５を示す。

【０１５４】 Ｅ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３
−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：アセ
トン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−
３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）の溶液をジアザビシクロウンデセン（３２μｌ）で室温
にて１８時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、
ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
た。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン
、１％トリエチルアミン）にかけて、純粋な生成物（５０ｍｇ）を白色固体とし
て得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５９８を示す。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００ＭＨｚ）：δ２０７．０２、２０４．５０、１６９．６３、１６８．７
２、１４２．５２、１３９．４０、１０１．８７、８０．６１、８０．０２、７
７．１４、７２．６６、７１．４８、６９．０９、６３．５６、５１．３５、５
０．５６、４７．１２、４０．６１、３９．７３、３７．３６、３０．３６、２
１．３２、２１．０６、２０．９６、２０．６７、１８．４５、１４．３４、１
３．８９、１３．５５、１３．４５。

【０１５５】 （実施例８） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（無水
形態の式（６）、Ｒ_d＝アリル、Ｒ_a＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ベンゾイル）の合成
） Ａ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロ
マイシンＡ ３．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロ
マイシンＡ（６６８ｍｇ）、無水安息香酸（３８５ｍｇ）およびトリエチルアミ
ン（０．２５ｍＬ）の溶液を２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃の添加後、混合
物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてエバポレートして
乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（９０：９：１のトルエン
／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、４７７ｍｇの生成物を得た；ＬＣ−ＭＳは
、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝８５０．６を示す。

【０１５６】 Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”，１１−ビス（Ｏ−メタン
スルホニル）−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ２．３９ｍＬのピリジン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，
１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（５４９ｍｇ）およびメタンスルホニルクロ
リド（０．５０ｍＬ）の溶液を２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和
ＮａＨＣＯ₃で希釈した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合
わせ、エバポレートして乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（
９０：９：１のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）によって精製して、５３０ｍｇ
の生成物を得た；ＬＣ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１００６．５を示す。

【０１５７】 Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−
１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ０．１９５ｍＬのアセトン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”
，１１−ビス（Ｏ−メタンスルホニル）１４，１５−デヒドロエリスロマイシン
Ａ（５９ｍｇ）およびジアザビシクロウンデセン（０．０１８ｍＬ）の混合物を
２４時間攪拌し、次いで、減圧下で乾燥した。生成物をシリカクロマトグラフィ
ー（９０：９：１のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、５０ｍｇの生
成物を得た；ＬＣ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝９１０．５を示す。

【０１５８】 Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１０，
１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−１０
，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（３３７ｍｇ）
、１．５ｍＬのアセトニトリルおよび６．９ｍＬの３Ｎ ＨＣｌの混合物を２２
時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性残渣のｐＨをＮａＯＨの
添加によって１２に調整し、そして生成物を４つの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽
出した。合わせた抽出物を乾燥し、そしてエバポレートした。生成物を、シリカ
クロマトグラフィー（９６：４のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから９５：４：１のＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎの勾配）によって精製して、１９７ｍｇ、［Ｍ＋Ｈ
］⁺＝６７４．４を得た。

【０１５９】 Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オ
キソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ １４．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂（１４．６ｍＬ）中での２’−Ｏ−ベンゾイル−６
−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡ（２２６ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペル
オジネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４２７ｍｇ）の懸濁物を１時間攪拌し
た。混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈した。生成物を３つの
部分のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして抽出物を合わせ、乾燥し、そしてエバ
ポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１ トルエン／アセ
トン／Ｅｔ₃Ｎ）によって生成物１６８ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７２．４。 ¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）：δ ２０６．７８、２０３（ｂｒ
）、１６８．１９、１６５．０８、１４１．３６、１３９．５８、１３２．７４
、１３１．５１、１３０．４６、１２９．７９、１２８．２５、１２０．１８、
１０２．０９、８０．４０、７８．７０、７２．５２、７１．９１、６９．１９
、６３．７６、５１．１０、５０．５４、４７．０８、４０．７３、３９．８７
、３７．７７、３１．２３、２２．１３、２０．９８、１８．５２、１４．２８
、１４．１５、１３．５５。

【０１６０】 （実施例９） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロノリド（無水形
態の式（１）；Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝プロピル、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）の合成） Ａ．６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシン
Ａ ６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（１５．１ｇ）および２８
０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物を室温にて３時間攪拌した。ｐＨを６Ｎ Ｎ
ａＯＨの添加によって９に調整し、そして得られる沈殿物を吸引濾過によって回
収し、水で洗浄し、そして乾燥した。濾液を４００ｍＬずつの酢酸エチルで３回
抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗
浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さらな
る生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
て、９．３５ｇの純粋な６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチル
エリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０５を示す
。

【０１６１】 Ｂ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ ３５ｍＬの酢酸エチル中の無水酢酸（２．９２ｍＬ）の溶液を、４０ｍＬの酢
酸エチル中の６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（９．３５ｇ）の溶液に滴下した。混合物を、添加の完了後３０分間攪
拌し、次いで濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１のヘキサン
／アセトン）によって、８．３５ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３
−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡが得られた。ＥＳ−ＬＣ
／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６４７を示す。

【０１６２】 Ｃ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ ６４ｍＬのジクロロメタンおよび１５．４７ｍＬのメチルスルホキシド中の２
’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリ
スロマイシンＡ（８．３ｇ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミドヒドロクロリド（１６．５１ｇ）の溶液を不活性雰囲気に置き
、そして氷上で冷却した。６４ｍＬのジクロロメタン中のピリジニウムトリフル
オロ酢酸（１６．６３ｇ）の溶液を、添加が４時間で完了するような速度で添加
し、そして反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。完全な反応が
、７３％のこの溶液の添加後に観察され、それゆえ、次いでこの反応を、６００
ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃の添加によってクエンチ
した。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄
し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、８．４ｇの
粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／アセ
トン）によって、６．７５ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デス
クラジノシル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−Ｌ
Ｃ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６４５を示す。

【０１６３】 Ｄ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマイシンＡ メタンスルホニルクロリド（５．６８ｍＬ）を、０℃にて３５ｍＬのピリジン
中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ（６．７３ｇ）の溶液に滴下した。混合物を
室温にし、そして７００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
の添加によってクエンチした。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水お
よびブラインで逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートして、８．２ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー
（５：２のヘキサン／アセトン）によって５．０４ｇの２’−Ｏ−アセチル−６
−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニ
ル−１５−メチルエリスロマイシンＡが得られた。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋
Ｈ］⁺＝７２３を示す。

【０１６４】 Ｅ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．２２ｍＬ）
を２３ｍＬのアセトン中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラ
ジノシル−３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（５．０３ｇ）の溶液に滴下した。溶液を４．５時間後に濃縮し、そし
て残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５：２のヘキサン／アセトン）に
かけて３．７２ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡを
得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２７を示す。

【０１６５】 （実施例１０） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３，
６−ジデオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロノリドＡ（式（６）、無水
形態、Ｒ_d＝プロピル、ＯＲ_aはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）の
合成） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシン
Ｃ（２２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）およ
び無水酢酸（１００Ｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温にて１６
時間攪拌した。溶液を濾過し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブラ
イン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である２’アセチル化形態の出発物質を、次の工程で用いた。

【０１６６】 粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてメシルクロリド（７０Ｌ、０
．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃にて２日間攪拌し、水酸化ナトリ
ウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸
エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トル
エン／アセトン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、１１，
４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、２工程について６８％）を得た。

【０１６７】 １１，４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（
７ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（６３Ｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ
）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。粗生成物である１０，１１−デヒドロ形態の６−デオキシ−１５−メチ
ルエリスロマイシンを次の工程で用いた。

【０１６８】 上記の工程からの粗生成物に、塩酸（３０ｍＬ、３Ｎ）およびエタノール（２
ｍＬ）を添加し、そして混合物を６時間、激しく攪拌した。水酸化ナトリウム（
５ｍＬ、１０Ｎ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である無水形態の式（６）（しかし、３位にＯＨを有する）（ここで、Ｒ _d ＝プロピル、ＯＲ_aはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｒ_C＝Ｈ）を次の工程で用い
た。

【０１６９】 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の工程からの粗生成物に、無水酢酸（５０
Ｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、そして混
合物を９時間、激しく攪拌した。反応物を濾過し、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ
、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減
圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン／アセト
ン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、２’アセチル化形態
の出発物質（１１０ｍｇ、３工程について８９％）を得た。

【０１７０】 上記工程の生成物（１１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２０ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４５分間室温にて攪拌した。反応を、水酸
化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いてクエンチ
し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトン、勾配＝６：１〜３：１、１％水酸化ア
ンモニウム）によって精製して、式（６）の化合物を無水形態で得た（ここで、
Ｒ_d＝エチル、ＯＲ_aは、Ｈによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ＯＡｃ（９４ｍ
ｇ、８６％））。

【０１７１】 （実施例 １１） （Ｉ．式（４）の化合物：Ｒ_d＝エチル、Ｒ_a＝アリル） 工程１。中間体抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：３０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（式（Ｉ
）（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはプロピルであり、２’および４”がトリメチルシリ
ルによって保護され、そしてＣ９＝Ｏがイソプロキシシクロヘキシルオキシムに
よって保護された））（７．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、
そして不活性雰囲気下で３０ｍＬのメチルスルホキシドおよび２．５８ｍＬの新
たに蒸留した臭化アリルで処理した。メチルスルホキシド（２９．８ｍＬ）およ
びテトラヒドロフラン（２９．８ ｍＬ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔブト
キシドの混合物を、１時間あたり１．３３モル当量の塩基の速度で添加した。反
応を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／アセトン）に
よってモニターし、そして３．６モル当量の塩基の添加後に完了したと判断され
た。反応物を７００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水お
よびブラインで逐次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして、８．０８ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わずに用い
た。

【０１７２】 工程２：４２ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−
Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソ
プロポキシシクロヘキシル）］オキシム（８．０８ｇ）の溶液を２１ｍＬの水お
よび２４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間室温で撹拌した。２−プロパノー
ルを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、７．７
ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（２：１から１：１までの勾配のヘキサン／ア
セトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）のクロマトグラフィーによって、３．７５ｇの６−Ｏ−
アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１７３】 工程３：６６ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１５−メチル
エリスロマイシンＡ９−オキシム（３．７５ｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５
％、５．３７ｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．８４５ｍＬ）を
滴下し、そしてこの混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬずつの酢酸エ
チルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、および
ブラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートして、さらなる変換に適した３．４２ｇの６−Ｏ−アリル−１５
−メチルエリスロマイシンＡを得た。

【０１７４】 （ＩＩ．式（４）の化合物：Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝アリル） 工程１：中間抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：テトラヒドロフラン（０．４
ｍＬ）中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイ
シンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム、式（Ｉ）
、（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはメチルであり、２’および４”はトリメチルシリル
で保護され、Ｃ９＝Ｏはイソプロポキシシクロヘキシルによって保護される）（
２０２ｍｇ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）、およびエーテル（０．０４ｍＬ）を１
０℃まで冷却し、０．０３５ｍＬの新たに蒸留したアリルブロミドで不活性窒素
雰囲気下で処理した。テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のメチルスルホキシ
ド（０．４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を０
．２２ｍＬ／時間の速度で加えた。この反応を薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５：１トルエン／アセトン）によってモニターした。この反応溶液を酢酸
エチルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ₃、水、およびブラインで連続的に洗浄した。
この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、２２２ｍ
ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシ
ムを得た。これをさらなる精製なしで維持した。

【０１７５】 工程２：４ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ
−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロ
ポキシシクロヘキシル）］オキシム（２２２ｍｇ）の溶液を２ｍＬの水および２
．４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間周囲の温度で撹拌した。２−プロパノ
ールを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、２２
０ｍｇの粗６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た
。

【０１７６】 工程３：４ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリ
スロマイシンＡ９−オキシム（２２０ｍｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５％、
３２２ｍｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．０５０ｍＬ）を滴下
し、そしてこの混合物を８０℃で１５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却した後
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブ
ラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、さらなる転化に適した１５６ｍｇの６−Ｏ−アリル−１４−
ノルエリスロマイシンＡを得た。

【０１７７】 他の実施形態：同様の様式において、式（４）の化合物（ここで、ＹおよびＺ
は、共に＝Ｏであり、Ｒ_aはアリルである）を中間体（Ｒ_dはブチル、ベンジル、
ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）から調製した。

【０１７８】 （実施例１２） （式（４）から式（６）への転化） 工程１：実施例１１、ＩＩで調製した化合物（７ｍｇ、粗生成物）、０．０７
３ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を周囲の温度で３時間撹拌
した。この混合物を８Ｎ ＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。
この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として純粋な生成物（４
２ｍｇ）を得た。

【０１７９】 工程２：２’ＯＨを保護するために、上記化合物（７３ｍｇ）、炭酸カリウム
（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）およびアセトン（１ｍｌ）の混合物を周囲
の温度で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（
３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーに
かけ、白色固体として純粋な生成物（７１ｍｇ）を得た。

【０１８０】 工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の工程２から得られる化合物（９９ｍｇ
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）塩酸塩（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１ｍｌ）で処理し、５℃
まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム（
２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを介して４時間加えた。次いで、酢酸エチ
ルを加え、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセ
トン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、式（１）（９４ｍ
ｇ、Ｒ_aはアリルであり、Ｒ_cはアセテートであり、そしてＲ_dはＣＨ₃である）の
純粋な化合物を得た。

【０１８１】 工程４：２’ＯＨを脱保護するために、５ｍＬメタノール中の工程３から得ら
れた化合物（９４ｍｇ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。この溶媒を減圧下
で除去し、式（６）（Ｒ_aはアリルであり、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_dはＣＨ₃で
ある）の所望の化合物を得た。

【０１８２】 他の実施形態：同様の様式において、式（４）（ここで、Ｒ_aはアリルであり
、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３
−ヒドロキシブチルである）の化合物を調製した。

【０１８３】 （実施例１３） （式（５）の化合物の調製） 実施例１１の６−アリル誘導体として調製した式（４）の化合物を、２’位で
保護し、酸で処理し、脱水し、次いで脱保護し、図１で示される式（５）の化合
物（ここで、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_aはアリルである）を得た。同様に、上記
のように出発物質として式（Ｉ）（ここで、Ｒ_dは上に記載される通りである）
の化合物を使用して、式（６）の化合物（Ｒ_dは、プロピル、ブチル、ベンジル
、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）を調製した。

【０１８４】 （実施例１４） （９位の＝Ｏから＝ＮＯＨへの転化） 実施例６Ａの手順に従って、エリスロマイシンの９位のカルボニルを対応する
オキシムに転化した。

【０１８５】 （実施例１５） （−ＯＲ_aでの転化） Ａ．アリル→プロピル：エタノール中の上で調製した化合物のいずれか（０．
２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュし、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍ
ｇ）を得た。次いで、この混合物を水素でフラッシュし、反応混合物を正の水素
圧力下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ガラス状物
を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア）のクロマトグラフィーによって、白色固体としてプロピル化合物を得た。

【０１８６】 Ｂ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨＯ：上で得られた化合物のいずれか（４．０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、４５分間オゾンを
通した。次いで、この反応混合物を窒素で１０分間フラッシュした。ジメチルス
ルフィド（１．４６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、この反応混合物を
０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状物を得、
これをさらなる精製なしで使用し、ＴＨＦ（４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のこ
の化合物およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶
液を５５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状
物を得た。シリカゲル（１：１アセトン−ヘキサン、次いで７５：２５：０．５
アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）のクロマトグラフィーによって所望の
化合物を白色固体として得た。

【０１８７】 Ｃ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ：メタノール（５ｍＬ）中のＢで調製した
化合物（ここで、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨＯである）（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩（７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温
度で６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、化合物を白色
固体として得た。

【０１８８】 Ｄ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ→−ＣＨ₂ＣＮ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣで調製した
化合物（０．２６７ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミ
ド（８３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（２．７ｍｇ、０．０２７
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温度で一晩撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリ
カゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のカラム
クロマトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１８９】 Ｅ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂：メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調
製した化合物（０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２１２ｍｇ
、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃
で３０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリ
カゲル（９０：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロ
マトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１９０】 Ｆ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−フェニル：メタノール（１０ｍ
Ｌ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢酸（１
１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２１８μＬ、２．００ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹
拌した。次いで、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４
００ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌し続けた。この反応混合物を酢酸エチルに採
取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア）のクロマトグラフィーおよび第２のクロマトグラフィー（５０：
５０：０．５アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）によって、所望の化合物
を白色泡状物として得た。

【０１９１】 Ｇ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−フェニル：メタノール（
１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢
酸（１１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（２１８μＬ、２
．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１
６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水
溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲ
ル（９５：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマト
グラフィーによって、所望の化合物を得た。

【０１９２】 Ｈ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ（ＣＯ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−フェニル：
メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃
の溶液に、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２９ｍｇ、０．６０
０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（９２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２２
時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶
液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって、所望の化合物を得た。

【０１９３】 Ｉ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−ピリジル）：フェニルア
ラニンの代わりに４−アミノメチルピリジンを用いることを除いて、Ｇの方法に
従って、所望の化合物を調製した。

【０１９４】 Ｊ．−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−キノリル）：メタノ
ール（２ｍＬ）中のＥで調製した化合物（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−キ
ノリンカルボキサアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６μ
Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：１０：０．５ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、所望の化
合物を得た。

【０１９５】 Ｋ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニル：アセトニトリル（５ｍＬ）中の
実施例１０で調製した２’保護化合物（１．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ
）アセテート（２２ｍｇ、０．１００ｍ）、およびトリフェニルホスフィン（５
２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ヨウ化ベンゼン（２２０μＬ
、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．００ｍｍｏｌ
）を加え、この混合物を−７８℃に冷却し、脱気し、そしてシールした。次いで
、この反応混合物を６０℃まで０．５時間加温し、８０℃で１２時間撹拌し、酢
酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、２％トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液で一回洗浄し、そしてブラインで一回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって所望の化合物を得た。

【０１９６】 メタノール中での加熱によって脱保護を行った。

【０１９７】 式（４）−（６）の他の実施形態において、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_cはＨであり、
Ｒ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルであ
り、Ｒ_aは、以下：

【０１９８】

【表６】 である。

【０１９９】 上記化合物のいずれかは、上記の実施例１４に記載される様式で、対応する誘
導体（ここで、ＹおよびＺは共に＝ＮＯＨである）に転化され得る。

【０２００】 （実施例１６） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＯであり、Ｒ_a＝−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂、Ｒ_cはＨである） （工程１．Ｃ−３にヒドロキシル基を有し、Ｒ_aはアリルであり、そしてＲ_cは
ベンゾイルである、化合物（６）の中間体化合物を形成するための２’−ＯＨで
の保護） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｒ_dがプロピル、ブチル、ベンジル、ビニ
ル、または３−ヒドロキシブチルである、実施例１２またはその他の実施形態の
生成物（２．４９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸無水物（９８％、
１．４６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．
４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその白色懸濁液を、周辺温度で２６時間撹拌す
る。５％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そしてその混合物を２０分間撹拌する
。この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶
液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して白
色泡状物を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキ
サン）は、保護された化合物を与える。

【０２０１】 （工程２．Ｒ_aがアリルであり、Ｒ_cがベンジルである化合物（６）を形成する
ための酸化） Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の、窒素下での
、−１０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、５分にわたってジメチルスル
フィド（０．４３ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる白色スラリー
を、−１０℃で２０分間撹拌し、次いで工程１から得られる化合物（２．４３ｇ
、３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの
反応混合物を−１０℃〜−５℃で３０分間撹拌する。トリエチルアミン（０．４
７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下し、そしてこの反応混合物を
０℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を、重炭酸ナトリウム５％水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して白色泡状物を得る。シリカゲル上で
のクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）は、酸化された化合物を与
える。

【０２０２】 （工程３：例示的スキーム５から式（１）の化合物の環状炭酸塩を形成する：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） 工程２で調製された化合物（３．５８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の、窒素下での
、−３５℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（
ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる
白色懸濁液を３０分間撹拌する。カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−３５℃で２０分にわたって滴下し、次
いで冷浴を取り外し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチルに取り出し、そして５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮する。シリカゲル上
でのクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）は、脱水された化合物（
２．６ｇ）を白色泡状物として与える。（Ｍ＋Ｈ）⁺は７４４である。

【０２０３】 （工程４．式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
Ｏであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはＨである） 工程３から得られる化合物（７１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２
０ｍＬ）溶液を、６時間還流で撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮し、そし
てその残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（９５：５：０．５ ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア）によって精製し、所望の化合物を得る。

【０２０４】 （実施例１７） （式（１）の化合物：ＬはＣＯであり、ＴはＯであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−フェニルである） （Ａ．例示的なスキーム５から式（１）の化合物の環状炭酸塩を形成する：Ｒ _a は−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、Ｒ_cはベンゾイルである） 実施例１５、工程Ｋ、または他の実施形態で調製された化合物（Ｒ_dがプロピ
ル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）（１５０
ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−３５℃まで冷却し、そし
て窒素を用いてフラッシュする。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中で
１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を−３５℃で２分にわたって添加
する。この反応混合物を−３５℃で１０分間撹拌し、次いでカルボニルジイミダ
ゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２分にわたっ
て滴下する。冷浴を取り外し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌する。反応
混合物を０℃まで冷却し、そして０．５Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液を添加する。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして真空で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３
０％アセトン−ヘキサン）は、脱水された化合物を与える。

【０２０５】 （Ｂ．式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、ＴはＯで
あり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、Ｒ_cは水素である） 工程Ａで調製された化合物の脱保護を、実施例１６、工程４の手順に従うメタ
ノール中での加熱によって達成する。

【０２０６】 上記の実施例およびスキームに記載された手順、ならびに有機合成化学分野に
おいて公知な方法を使用して、式（１）の化合物（ＬはＣＯであり、そしてＴは
Ｏである）を調製し得る。これらの化合物は、以下に列挙されるＲ_a置換基のう
ち１つを含む：

【０２０７】

【表７】 （実施例１８） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはＨである） （工程１：中間体化合物（６）の１０、１１無水形態を形成するための調製：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） （Ａ．６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチル−エリスロマイ
シンＡ） ６−Ｏ−アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（６．５８ｇ）および１２
５ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。６Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加によってｐＨを１０に調製し、そしてこの混合物を各２２５ｍＬの酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラ
インで続けて洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートした。
この粗製生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分析して（３：２トルエ
ン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）、３．０４ｇの純粋な６−Ｏ−アリル−３−デス
クラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、
［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１７を示す。

【０２０８】 （Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メ
チル−エリスロマイシンＡ） ６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（
２．４３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および安息香酸無水物（１．７
８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を丸底フラスコに入れ、Ｎ₂を用いて
フラッシュした。酢酸エチル（１７．５ｍＬ）を添加した。この溶液を３．５時
間撹拌し、次いで４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１５０ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液で２回、各１５０ｍＬの水およびブラインで１回洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）による
精製は、１．９４ｇ（６８．１％）の所望の生成物を白色固体として与えた。Ｅ
Ｓ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７２１を示す。

【０２０９】

【化９】 （Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量
）を１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そしてＮ₂下で−１０℃まで冷却した
。硫化メチル（０．３２８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を添加し、
そしてこの反応を１５分間撹拌した。１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、２’−Ｏ
−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロ
マイシンＡ（１．８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した
。３０分後、新しく蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｏｌ、１．
００当量）を添加し；そしてこの反応を３０分にわたって０℃にした。反応混合
物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして各１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ア
セトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）によって精製して、０．９３１ｇ（４９．９％）の所望
の生成物を白色固体として得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１９を
示す。

【０２１０】

【化１０】 （Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００
当量）を新しく蒸留したピリジン（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した
。塩化メタンスルホニル（０．４７８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）
を滴下した。この反応を周囲温度に戻し、そして一晩撹拌した。この混合物を、
３５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液
でクエンチした。層を分離し、そして有機相を各１００ｍＬの水およびブライン
で続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋
１％Ｅｔ₃Ｎ）は、７４１ｍｇ（７４．１％）の所望の化合物を白色固体として
与えた。

【０２１１】

【化１１】 （Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（７０５ｍｇ、
０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、アセトン（３ｍＬ）に溶解し、そして
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６５１ｍＬ、
４．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下した。この反応を周囲温度で６時間撹
拌し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーは（４
：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）、４８６ｍｇ（７８％）の所望の化
合物を白色固体として与えた。

【０２１２】

【化１２】 （工程２：例示的スキーム３からのイミダゾリド中間体（７）の形成、および
化合物（１）／（１０）の環状カルバメートを形成するための環化：Ｒ_aは−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１０，１１−アンヒドロ−３−デス
クラジノシル−３−オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（２２７ｍｇ、
０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１．３ｍＬの新しく蒸留したＴＨＦに
溶解し、そしてＮ₂下で−１５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（２５ｇが鉱
油中に６０％で分散、０．６４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、そしてこ
の反応を１５分間撹拌した。１．３ｍＬの新しく蒸留したＴＨＦ中の１，１−カ
ルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の
溶液を滴下した。３０分間の撹拌後、この反応を１．５時間にわたって周囲温度
まで温めた。この混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして各３０ｍＬ
の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２７５ｍｇの粗製生成物（１００
％）を得た。この粗製生成物を２ｍＬのＡＣＮおよび０．２ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応を密
閉し、そして２時間（２ｄ）撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、そしてそ
の残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再び溶解した。この溶液を各３０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物のフラッシュクロマトグラ
フィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、１８４ｍｇ（７６．
５％）の所望の生成物を与えた。

【０２１３】 （実施例１９） （式（３）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ −（２−ナフチル）である） （工程１：例示的スキーム２から化合物（４）を形成するための６−ＯＨのア
ルキル化：Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２−ナフチル）であり、Ｒ_cおよびＲ_eはＨである） 実施例１１、工程１〜３の手順（工程１の（２−ナフチル）メチルブロミドの
アリルブロミドへの置換を除く）に従って、この化合物を調製する。

【０２１４】 （工程２：例示的スキーム２から中間体化合物（４）を形成するための２’、
４”ヒドロキシルの保護：Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２−ナフチル）であり、Ｒ_cおよび
Ｒ_eはアセチルである） 工程１からの化合物（２．０ｇ）を、実施例１６、工程１の手順（無水酢酸の
安息香酸無水物への置換を除く）に従って処理する。

【０２１５】 （工程３：例示的スキーム２からの中間体化合物（９）の形成、および例示的
スキーム２からの化合物（３）の環状カルバメートの形成） 工程２からの化合物（５００ｍｇ）をＮａＨおよびカルボニルジイミダゾール
で処理し、そして実施例１８、工程２の手順に従ってアセトニトリル中のアンモ
ニアで処理し、この化合物を得る。

【０２１６】 （実施例２０） （式（１）の化合物の調製：Ｒ_cはアセチルであり、ＬはＣＯであり、ＴはＮ
Ｈであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂である） （工程１．例示的スキーム２からの中間体化合物（４）の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、実施例１１、工程３またはその実施形態か
らの化合物（Ｒ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキ
シブチル）（４０５．２ｇ、５２８ｍｍｏｌ）のサンプルに、ジメチルアミノピ
リジン（０．４８８ｇ、４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．３９ｍＬ、３６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌する。この混合物を塩化
メチレンで希釈し、次いで５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し
、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。その残渣を乾燥し、そしてアセトニトリルから
再結晶してこの化合物を得た。

【０２１７】 （工程２：例示的スキーム２から中間体化合物（９）を形成するためのＣ−１
０，１１での脱水およびＣ−１２の誘導（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）：Ｒ_aは−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） −４０℃に冷却され、そして窒素を用いてフラッシュされた、乾燥ＴＨＦ（５
００ｍＬ）中の、工程１からの化合物（８５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のサンプ
ルに、２０分にわたってナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２５ｍ
Ｌ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を−４０℃で４０分撹拌する
。この混合物に、窒素下、−４０℃で３０分にわたってカルボニルジイミダゾー
ル（３．６５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）の５：３ＴＨＦ／ＤＭＦ（８００ｍＬ）
溶液を添加し、そしてこの混合物を−２０℃で３０分間撹拌する。この混合物を
、室温で２７時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。この混合物を５％重炭
酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して化
合物（９）を得る。この化合物を次の工程に直接用いる。

【０２１８】 （工程３：例示的スキーム２からの化合物（３）の環状カルバメートの形成：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） 工程２からの化合物（１２４ｇ）を、９：１ アセトニトリル／ＴＨＦ（１１
００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２８％、２００ｍＬ）を添加し、そ
してこの混合物を、室温、窒素下で８日間撹拌する。溶媒を除去し、そしてその
残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を５％重炭酸ナトリウムおよびブライン
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して化合物（３）を得る。

【０２１９】 （工程４：化合物（１）３−ＯＨ形態の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であ
り、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） エタノール（２００ｍＬ）中の、工程３からの化合物（６９．０ｇ、７８．２
ｍｍｏｌ）のサンプルを、水（４００ｍＬ）で希釈し、２０分にわたってＨＣｌ
（０．９７２Ｎ、４００ｍＬ）を滴下する。この混合物を４時間撹拌し、そして
さらなるＨＣｌ（４Ｎ、１００ｍＬ）を、２０分にわたって添加する。この混合
物を１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、次いでＮａＯＨ（４Ｎ、２００ｍＬ）を
ｐＨが約９になるまで３０分にわたって添加する。中間体化合物を濾過によって
単離する。

【０２２０】 （工程５：化合物（１）の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよび
Ｒ_eはアセチルであり、ＬはＣＯであり、ＴはＮＨである） Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の、窒素下で−
１０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルフィド（１．５２ｍ
Ｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加する。得られる白色スラリーを１
０分間−１０℃で撹拌し、工程４からの化合物（８．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの反応混合物を３０分
間−１０℃〜−５℃で撹拌する。トリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．３ｍ
ｍｏｌ）を１０分にわたって滴下し、そしてこの反応混合物を、１時間０℃で撹
拌する。この反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を５％重炭酸ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で
濃縮して白色泡状物を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０：５０
：０．５ アセトン／ヘキサン／水酸化アンモニウムで抽出）が、この化合物を
与える。

【０２２１】 （実施例２１） （式（１）の化合物の代替の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である） （工程１：式（１）の化合物の調製：Ｒ_bはＨであり、Ｒ_dはプロピルであり、
ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）
である） （調製Ａ：式（１）：Ｒ_bはＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１
２−環状カルバメート（４０ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４
ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、トリス−Ｏ−トリルホスフィン（１
７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および３−ブロモキノリン（７２
μｌ、０．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を丸底フラスコに入れ、これをＮ₂を用い
てフラッシュした。脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新しく蒸留したＥ
ｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反
応を６３時間還流した。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈した。この溶液を、各１０ｍＬのＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブ
ラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。この粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ５：１〜２：１
ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、３４ｍｇの所望の生成物を与えた。

【０２２２】 工程２：上記生成物（３４ｍｇ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、密封し、そ
して８０℃で１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、所望の生
成物を淡黄色固体（２５ｍｇ、２工程で６１％）として与えた。

【０２２３】

【化１３】 （調製Ｂ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−フ
ルオロキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−フルオロキノリンを使用して調製した。

【０２２４】

【化１４】 （調製Ｃ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−ク
ロロキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−クロロキノリンを使用して調製する。

【０２２５】

【化１５】 （調製Ｄ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソキノ
リル）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソ
キノリンを使用して調製した。

【０２２６】

【化１６】 （調製Ｅ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリジル
）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモピリ
ジンを使用して調製した。

【０２２７】

【化１７】 （調製Ｆ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−メ
チルキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−メチルキノリンを使用して調製した。

【０２２８】

【化１８】 （調製Ｇ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−ア
ミノキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−アミノキノリンを使用して調製した。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７９
６。

【０２２９】 （調製Ｈ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５−イ
ソキサゾール−３−イル）チエニル）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソキサ
ゾール−３−イル）−２−ブロモチオフェンを使用して調製する。

【０２３０】 （調製Ｉ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノリル
）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノ
リンを使用して調製する。

【０２３１】 （調製Ｊ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノキ
サール−６−イル）） これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、
調製Ａの方法に従って調製する。

【０２３２】 （調製Ｋ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ−
（２−ピリジル）−２−フラミジル））） これは、３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２
−フラミドを使用して、調製Ａの方法に従って調製する。

【０２３３】 （調製ＡＡ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ａの方法に従って調製した。

【０２３４】

【化１９】 （調製ＢＢ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−フルオロキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｂの方法に従って調製する。

【０２３５】 （調製ＣＣ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−クロロキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｃの方法に従って調製する。

【０２３６】 （調製ＤＤ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソ
キノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｄの方法に従って調製する。

【０２３７】 （調製ＥＥ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリ
ジル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｅの方法に従って調製する。

【０２３８】 （調製ＦＦ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−メチルキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｆの方法に従って調製する。

【０２３９】 （調製ＧＧ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−アミノキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｇの方法に従って調製する。

【０２４０】 （調製ＨＨ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５
−イソキサゾール−３−イル）チエニル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｈの方法に従って調製する。

【０２４１】 （調製ＩＩ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノ
リル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｉの方法に従って調製する。

【０２４２】 （調製ＪＪ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
キサール−６−イル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｊの方法に従って調製する。

【０２４３】 （調製ＫＫ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ
−（２−ピリジル）−２−フラミジル））） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｋの方法に従って調製する。

【０２４４】 前記の実施例およびスキームに記載される手順ならびに合成有機化学の分野に
おいて公知の方法を用いて、式（１）の環状カルバメート化合物（ここでＬは、
ＣＯであり、そしてＴは、ＮＨである）を調製し得る。Ｒ_a置換基を有するこれ
らの化合物は、以下に記載される：

【０２４５】

【表８】 （実施例２２） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮ（ＣＨ₃）であり、Ｒ_aは
、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cは、Ｈである） （工程１：例示的スキーム３からの化合物（１０）の調製：Ｒ_fはメチルであ
り、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） 実施例１８の水酸化アンモニウムをメチルアミンに置き換えて、上記の化合物
を形成する。

【０２４６】 （他の実施形態）：上記の手順を使用して、式（１）〜（３）の化合物を形成
し得、ここでＬはＣＯであり、Ｔは：−Ｎ（ＣＨ₃）；−ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂；−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル））
；または−Ｎ（ＮＨ₂）であり；そしてＲ_aは：−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−キノリル）；−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ−ナフチル；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（８−クロロ−３−キノリル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−キノリル）
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（２−フルオレニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２
−フラニル）−６−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（９−フルオレノン−２
−イル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−ベンゾイル−２−ナフチル）；−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（７−メトキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−フェ
ニル−６−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２−ピリジル）−６−キ
ノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２−チオフェニル）−６−キノリル）
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−メチルナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（７−キノ
リル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−
（３−ビフェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−ニトロナフチル）；−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（４−ピロリルフェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−メトキシ−
２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３，５−ジクロロフェニル）；−ＣＨ₂ −（３−ヨードフェニル）；−ＣＨ₂−（３−（２−フラニル）フェニル）；−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（
６−（２−ブロモエトキシ）−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−（
２−テトラゾリル）エトキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ナフチル
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−（３−イソキサゾリル）−２−チオフェニル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）；および−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−（２−ピリジル）アミノカルボニル−
２−フラニル）である。

【０２４７】 さらに、実施例２１の３−ブロモキノリンを以下の試薬に代えること以外は実
施例２１の手順に従い、さらなる化合物を調製する。これらは、ＬがＣＯであり
、そしてＴが以下に記載のようなＲ_a置換基を有するＯである、式（１）の化合
物である：

【０２４８】

【表９】 （実施例２３） （−ＯＲ_aでの変換） （Ａ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨＯ） 実施例１８の化合物（１４．０ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に溶解し、そ
してこの溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却する。次いで、青色が持続する
まで、この溶液を通してオゾンをバブリングする。次いで、色が消えるまで反応
をＮ₂でパージし、そしてジメチルスルフィド（１４ｍＬ）を加え、そしてこの
反応混合物を０℃まで温める。９０分間攪拌した後、この反応混合物を減圧下で
濃縮し、淡黄色泡状物を得る。この物質をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、そし
て還流下６時間かけてトリフェニルホスフィン（８ｇ）で処理し、次いでこの反
応混合物を減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（１：１ アセトン／ヘキサ
ン〜３：１ アセトン／ヘキサン（０．５％ＴＥＡを含む））により、生成物を
得る。

【０２４９】 （Ｂ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂フェニル） 実施例２３Ａの化合物（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびベンジルア
ミン（４０μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ、２当量）を、３ｍＬの乾燥ジクロロメタ
ンに溶解する。モレキュラーシーブ（４Å）を加え、反応物を終夜で攪拌する。
次いでこの反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。得られたイミンをＭｅＯＨ（５
ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％炭素担持Ｐｄを加え、この反応物を１ａｔｍの
Ｈ₂圧力下で２０分間素早く攪拌する。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅパッ
ドを通して濾過し、そしてこの溶液を減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（
ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む））によ
り、所望の物質（８４ｍｇ）を白色固体として得る。

【０２５０】 （Ｃ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１０
８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の化合物およびフェネチルアミン（４２μＬ、０
．３３４ｍｍｏｌ、２当量）から調製する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５
％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む））により、所望の
物質を得る。

【０２５１】 （Ｄ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１０
０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の化合物および３−フェニル−１−プロピルアミ
ン（４０μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．８当量）から調製する。クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む
））により、所望の物質を得る。

【０２５２】 （Ｅ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１７
０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の化合物および４−フェニル−１−ブチルアミン
（６８μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．６当量）から調製する。クロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む）
）により、所望の物質を得る。

【０２５３】 （Ｆ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−キノリル）
） 実施例２３Ａの化合物（１３５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および３−（３−
キノリル）−１−プロピルアミン（７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．８当量
）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解する。モレキュラーシーブ（４Å）を
加え、反応物を終夜で攪拌する。次いでこの反応物を濾過し、減圧下で濃縮する
。得られたイミンをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ₃（約１００ｍ
ｇ）および十分量のＡｃＯＨで処理すると、ブロモクレゾールグリーン指示薬が
青色から黄色に変化する。４時間の攪拌後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏお
よびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃縮する。クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄Ｏ
Ｈを含む）〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１％ＮＨ₄ＯＨを含む））に
より、所望の物質を得る。

【０２５４】 （Ｇ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（３−キノリル）） 実施例２３Ｆに記載される手順を用いて、実施例２３Ａの化合物（１５０ｍｇ
、０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）キノリン（１００ｍｇ、０
．６３３ｍｍｏｌ、２．７当量）から表題化合物を調製する。クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む））
により、所望の物質を得る。

【０２５５】 ３−（アミノメチル）キノリン試薬は、当該分野において公知の方法によって
調製する。

【０２５６】 式（１）〜（３）の他の実施形態（ここで、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_cはＨであり、
Ｌは−ＣＯ−であり、Ｔは−ＮＨ−であり、そしてＲ_dは、プロピル、ブチル、
ベンジル、ビニルまたは３−ヒドロキシブチルである）は、Ｒ_aが−ＣＨ₂ＣＨＯ
から以下に変換される実施形態である：−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂（６−キノリル
）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯ（フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（フェニル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（４−ＮＯ₂−フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（
４−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（２−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｎ
ＯＣＨ₂（３−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（６−キノリル）；−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（１−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（２−ナフチル）
；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＯＣＨ₂（フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＯＣＨ₂（４−ＮＯ ₂ −フェニル）；−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−フェニル；−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（４−Ｆ−フ
ェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）フェニル；または−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）
−フェニル。

【０２５７】 （Ｈ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂（３−キノ
リル）） ３０ｍＬのメタノールおよび１５ｍＬの酢酸エチル中の、Ｒ_aが−ＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ−（３−キノリル）である実施例１８の化合物（２３０ｍｇ）と１０％Ｐｄ
／Ｃ（５０ｍｇ）との混合物に窒素を流し、そして１ａｔｍの水素下で室温で２
２時間攪拌する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上
のクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨ
を含む））により、所望の物質を得る。

【０２５８】 （Ｉ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）→−ＣＨ₂（２−（３−キノリル
）シクロプロピル）） エーテル中のジアゾメタン（０．６４Ｍ、３．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の実施例１８の化合物（ここで、Ｒ _a は−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５３ｍｇ、０．２００ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃で加える。少量（２ｍｇ）の酢酸パラジウムを
加え、そしてこの混合物を２０分間攪拌する。ジアゾメタンの別の部分（３ｍＬ
）を加え、この混合物をさらに１時間攪拌する。溶媒をエバポレートし、そして
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（
０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む））によって精製し、表題化合物を白色固体として得
る。

【０２５９】 （実施例２４） （Ｒ_cでの変換） （Ａ．−Ｈ→プロパノイル（Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル））） ジクロロメタン中のＲ_aで変換された実施例１８の化合物（ここで、Ｒ_aは、−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５２ｍｇ）の溶液に、プロピ
オン酸無水物（５２μＬ）およびトリエチルアミン（５６μＬ）を加え、そして
この混合物を室温で２４時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、これ
を５％ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
て減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ（１：１ アセトン
／ヘキサン）し、表題化合物を白色泡状物として得る。

【０２６０】 （Ｂ．−Ｈ→エチルスクシノイル（Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル
））） ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＲ_aで変換された実施例１８の化合物（ここ
で、Ｒ_aは、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５３ｍｇ、０．
２００ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルスクシニルクロリド（２９μＬ）およびトリ
エチルアミン（５６μＬ）を０℃で加え、そしてこの混合物を室温で２４時間攪
拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、これを５％ＮａＨＣＯ₃溶液および
ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフ（１：１ アセトン／ヘキサン）し、表題化合物を
白色泡状物として得る。

【０２６１】 （実施例２５） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cおよびＲ_eはＨである） （工程１：化合物（４）の中間体の調製：９位は、Ｎ−Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）であり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cおよびＲ_eは
トリメチルシリルである） 窒素下のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２’，４’’−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム（１００ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、米国特許第４，９９０，６０２号の方法
に従って調製した）の溶液に、無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を加え、そしてこの
混合物を０℃まで冷却する。Ｎ₂雰囲気下で攪拌したこの溶液に、プロパルギル
ブロミド（２７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、トルエン中８０重量％）を加え、次いで
無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の乾燥ＫＯＨ（１３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の
溶液を２５分間かけて加え、そしてこの混合物を０℃で１時間かけて激しく攪拌
する。さらなるＫＯＨ（１０．９ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロ
ミド（２１ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を窒素下で０℃で
１．５時間攪拌する。このＫＯＨおよびプロパルギルブロミドの添加を、１．５
時間の間隔でさらに３回繰り返す。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、
そして有機相を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。減
圧下での溶媒の除去により粗生成物を得、これを直接次の工程に用いる。

【０２６２】 （工程２：化合物（４）の中間体における、９位での−Ｎ−Ｏ−（１−イソプ
ロポキシシクロヘキシル）の−ＮＯＨへの変換：Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである
） ＣＨ₃ＣＮ（３００ｍＬ）中の工程１の化合物（１０８ｇ）に、水（１５０ｍ
Ｌ）および酢酸（氷酢酸、２００ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で約２
０分間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で４０℃で除去し、そして残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解し、続いて５％Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄する。次いで、有
機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮し、化合物を褐色泡状物として得、
これを直接次の工程に用いる。

【０２６３】 （工程３：中間体化合物（４）を形成する、９位での−ＮＯＨの＝Ｏへの変換
：Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈ） 工程２の化合物（７４ｇ）をエタノール（５５０ｍＬ）に溶解し、水（５５０
ｍＬ）で希釈する。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（３３ｇ、０．４８ｍｏｌ）
を加え、そしてこの反応混合物を室温で１５分間攪拌する。次に４Ｍ ＨＣｌ（
１２５ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を周囲温度で１５分間かけて加え、この混合物を
２時間かけて７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却する。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、そして有機相を５％Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮する。粗生成物を、１％ メタノール／ジ
クロロメタン（０．５％水酸化アンモニウムを含む）で溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製する。この化合物をアセトニトリルから結晶化
し、化合物を得る。

【０２６４】 （工程４：例示スキーム２の中間体化合物（４）を形成するための２’および
４”ヒドロキシル基の保護：Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡
Ｃ−Ｈである） 無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の工程３の化合物１９ｇ（２４６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（７．１６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を冷水浴中で約１５
℃まで冷却し、そして無水酢酸（５．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を５分間にわたっ
て加えた。１５℃で５分間撹拌後、この冷水浴をはずし、この反応溶液を周囲の
温度で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸ナトリウム
水溶液（２回）、水（２回）およびブラインで連続的に洗浄した。この有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。高真空下で
一定重量まで乾燥し、化合物を得た。

【０２６５】 （工程５：例示スキーム２の中間体化合物（９）を形成するための、１０位、
１１位における脱水および１２位における誘導体化：Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルで
あり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） ＴＨＦ（１２８ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（４８ｍＬ）中の工程４の
化合物（２１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，１’−カルボニルジ
イミダゾール（１４．３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、水素
化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下で１時間にわたって、滴下した。完全に滴下した後、冷浴をはずし、混合物を
周囲の温度で３．５時間撹拌した。この反応溶液を０℃まで再冷却し、酢酸エチ
ル（約４００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でク
エンチした。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、一定重量まで乾
燥して化合物を得、これを次の工程で直接使用した。

【０２６６】 （工程６：例示スキーム２の化合物（３）の環式カルバメートの形成：Ｒ_cお
よびＲ_eはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の工程５の化合物（２３ｇ、２４ｍｍｏｌ）
を含む圧力容器を−７８℃まで冷却した。等容量の液体アンモニア（２５０ｍＬ
）をこの反応容器中に凝縮し、次いでこれをシールし、撹拌しながら周囲の温度
まで加温した。２０時間後、この反応溶液を−７８℃まで再冷却し、圧力容器を
開放し、反応溶液を撹拌しながら周囲の温度まで加温した。全ての液体アンモニ
アをエバポレートし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を一定重量まで乾
燥し、化合物を得た。

【０２６７】 （工程７：３位水酸基を有する化合物（１）を形成するための３位クラジノー
ス部分の除去：Ｒ_cはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） １：１エタノール／水（２００ｍＬ）中の工程６の化合物（２１ｇ）の０℃の
懸濁液に、４Ｍ塩酸（１２５ｍＬ）を１０分間にわたって加えた。冷却浴をはず
し、反応溶液を２６時間周囲の温度で撹拌した。この混合物を水で希釈し、０℃
に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０まで塩基性にした。次いで、この混
合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。この
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。一定重量まで
乾燥し、１８ｇの粗生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、純
粋な化合物を得た。

【０２６８】 （工程８：化合物（１）の３位ヒドロキシルからカルバモイルへの酸化：Ｒ_c
はアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２．３ｇ、０
．０１７モル）の−１０℃溶液に、硫化メチル（１．４７ｍＬ、０．０２１モル
）を５分間かけて加えた。この反応溶液を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで
、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の工程７の化合物（８．３ｇ、０．０１２モ
ル）の溶液を３０分間かけて加え、この混合物を２５分間−１０℃で撹拌した。
トリエチルアミン（１．６ｍＬ、０．０２１モル）を５分間かけて加え、反応溶
液を−１０℃で５０分間撹拌した。次いで、この反応溶液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し
た。この有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０％アセト
ン／ヘキサン、次いで５０％アセトン／ヘキサンで連続的に溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。

【０２６９】 （工程９：式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
ＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cはＨである） 工程８の化合物のサンプル（７２ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、
周囲の温度で１８時間撹拌した。真空下で濃縮し、高減圧下で一定重量まで乾燥
後、６５ｍｇの純粋な表題化合物を得た。

【０２７０】 （任意の工程：化合物（１）を形成するための−ＣＨ₂≡Ｃ−（６−メトキシ
−２−ナフチルブロモナフタレン）から−ＣＨ₂≡Ｃ−ＢｒへのＲ_aの転化：Ｒａ
は−ＣＨ₂≡Ｃ−Ｂｒであり、Ｒ_cはセチルである） アセトン（１ｍＬ）中の実施例２５、工程８（１００ｍｇ）の化合物の窒素下
の溶液に、酢酸（８．４μＬ）を周囲の温度で加えた。１ｍＬのアセトン中のＮ
−ブロモスクシンイミド（３９ｍｇ）および硝酸銀（２．５ｍｇ）を含有する第
２の溶液を調製し、次いで、窒素下室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却した。次
いで、第１の溶液を第２の溶液に一気に加え、冷却浴をはずし、得られる反応混
合物を室温で２時間窒素下で撹拌した。次いで、この反応溶液を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した
。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し
、残渣を４０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物を得た。Ｒ_c基をメタノールで脱保護した。

【０２７１】 （実施例２６） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは以下に
特定され、Ｒ_cはＨであり、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_dはプロピルである） （Ｉ．出発物質：式（１）の化合物の調製：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−Ｏ−プロパルギ
ルである） 工程１：０．１ｍＬのテトラヒドロフラン、０．１ｍＬのエーテル、および０
．１ｍＬのＤＭＳＯ中の、２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム（１００ｍｇ）を１０℃まで冷却し、０．０２８ｍＬの３−ブロモ−１−
（トリメチルシリル）−１−プロピンを不活性雰囲気下で処理した。テトラヒド
ロフラン（０．３８ｍＬ）中のメチルスルホキシド（０．１９ｍＬ）および１．
０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１時間当たり２．０モル当量の速
度で加えた。追加の当量（０．０１４ｍＬ）のＴＭＳ−プロパルギルブロミドを
０．５時間および１時間後に加えた。この反応を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０：１トルエン／アセトン）によってモニターし、２．３モル当量の
塩基を添加後、完了したと判断した。この反応溶液を１００ｍＬの酢酸エチルお
よび３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水、および
ブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートした。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：
１ ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）にかけ、部分的に純粋な６−Ｏ−（３
−トリメチルシリル）プロパルギル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル
−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキ
シル）］オキシムを得た。

【０２７２】 工程２：４．４ｍＬのアセトニトリル中の上記の不純な６−Ｏ−（３−トリメ
チルシリル）プロパルギル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−
メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］
オキシム（０．８８ｇ）を２．２ｍＬの水および２．５ｍＬの酢酸で処理し、周
囲の温度で２４時間撹拌した。この混合物を２−プロパノール、次いで繰り返し
トルエンの添加後、濃縮した。この物質を炭酸カリウムおよびメタノール（６ｍ
Ｌ）とともに２．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして生成物を得た。

【０２７３】 工程３：７ｍＬの１：１エタノール／水中の（ｉｉｉ）の生成物および亜硫酸
ナトリウム（０．５９ｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．０９６
ｍＬ）を滴下し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却し
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブ
ラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、さらなる転化に適切な６−Ｏ−プロパルギル−１５−メチル
エリスロマイシンＡを得た。純粋な物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーによって調製され得る。

【０２７４】 工程４：６−Ｏ−プロパルギル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．４０
ｇ）および６ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌの混合物を周囲の温度で１７時間撹拌した
。ｐＨを６Ｎ ＮａＯＨの添加によって９に調整し、１５０ｍＬの酢酸エチルを
加えた。、この有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラインで連続的に
洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてさらな
る生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋な
６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシン
Ａを得た。

【０２７５】 工程５：１．３ｍＬの酢酸エチル中の６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジ
ノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．１６ｇ）および無水安息香酸（
０．１２ｇ）を１７時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブライ
ンで連続的に洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２’−Ｏ−
ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリ
スロマイシンＡを得た。

【０２７６】 工程６：Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．
５０当量）を１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎ₂下で−１０℃に冷却した
。硫化メチル（０．３２８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加え、こ
の反応溶液を１５分撹拌した。１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２’−Ｏ−ベンゾ
イル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（１．８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。
３０分後、新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．
００当量）を加え、この反応溶液を３０分間にわたって０℃まで上げた。この反
応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、各１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製した。

【０２７７】 工程７：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ）を、新たに蒸
留したピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル
（０．４７８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ．５．００当量）を滴下した。この反応溶
液を周囲の温度まで上げ、一晩撹拌した。この混合物を３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で蒸留し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチした。この層を分離し、有
機層を各々１００ｍＬの水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって生成物を得た。

【０２７８】 工程８：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ
（７０５ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）中に溶解し、そして１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．６５１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、
５．００当量）を滴下した。この反応溶液を周囲の温度で６時間撹拌し、次いで
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を得た。

【０２７９】 工程９：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−プロパギル−１０，１１−アンヒドロ−
３−デスクラジノシル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（２２７
ｍｇ）を１．３ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに溶解し、−１５℃までＮ₂下で冷
却した。水素化ナトリウム（鉱油中２５ｍｇの６０％分散、０．６３４ｍｍｏｌ
、２．００当量）を加え、この反応溶液を１５分間撹拌した。１．３ｍＬの新た
に蒸留したＴＨＦ中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ）の溶液
を滴下した。３０分間撹拌後、この反応溶液を周囲の温度に１．５時間かけて加
温した。この混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、各々３０ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、この残渣を２ｍＬのＡＣＮお
よび０．２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍ
Ｌ）を加えた。この反応溶液をシールし、２日間撹拌した。減圧下で揮発性物質
を除去し、この残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解した。この溶液を各３０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有
機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによって、環式カルバメート生成物を得た。

【０２８０】 （ＩＩ．Ｉの化合物を使用する化合物の調製） （調製Ａ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノリル）であ
る） 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−プロパルギル−１１−アミノ−３−デス
クラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１４ｍｇ）、トリ−Ｏ−トリルホ
スフィン（１７ｍｇ）、ヨウ化銅、および３−ブロモキノリン（７２μｌ、０．
５３ｍｍｏｌ、１０当量）をＮ₂でフラッシュした丸底フラスコ中に設置した。
脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５
ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応溶液を６３時間還流
した。この混合物を周囲の温度に戻し、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この
溶液を各々１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗
浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。

【０２８１】 工程２：上記生成物を１ｍＬのメタノールに溶解し、シールし、そして８０℃
で１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラ
フィーによって所望の生成物を得た。

【０２８２】 （調製Ｂ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−フルオロ
キノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−フルオロキノリンを使用して
、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８３】 （調製Ｃ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−クロロキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−クロロキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８４】 （調製Ｄ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（４−イソキノリル）
である） ３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソキノリンを使用して、調製Ａの
方法に従って、これを調製した。

【０２８５】 （調製Ｅ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−ピリジル）であ
る） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ピリジンを使用して、調製Ａの方法に従っ
て、これを調製した。

【０２８６】 （調製Ｆ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−メチルキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−メチルキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８７】 （調製Ｇ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−アミノキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−アミノキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８８】 （調製Ｈ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（５−イソキサ
ゾル−３−イル）チエニル）である） ３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソキサゾル−３−イル）−２−ブロモ
チオフェンを使用して、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８９】 （調製Ｉ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（６−キノリル）であ
る） ３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノリンを使用して、調製Ａの方法
に従って、これを調製した。

【０２９０】 （調製Ｊ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノキサル−６
−イル）である） ３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、調製Ａの
方法に従って、これを調製した。

【０２９１】 （調製Ｋ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−ピ
リジル）−２−フラミジル））である） ３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２−フラミ
ドを使用して、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２９２】 （調製ＡＡ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノリル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−
アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−
１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、調
製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２９３】 （調製ＢＢ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−フルオ
ロキノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｂの方法に従って、これを調製した。

【０２９４】 （調製ＣＣ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−クロロ
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｃの方法に従って、これを調製した。

【０２９５】 （調製ＤＤ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（４−イソキノリル
）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｄの方法に従って、これを調製した。

【０２９６】 （調製ＥＥ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−ピリジル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｅの方法に従って、これを調製した。

【０２９７】 （調製ＦＦ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−メチル
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｆの方法に従って、これを調製した。

【０２９８】 （調製ＧＧ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−アミノ
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｇの方法に従って、これを調製した。

【０２９９】 （調製ＨＨ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（５−イソキ
サゾル−３−イル）チエニル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｈの方法に従って、これを調製した。

【０３００】 （調製ＩＩ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（６−キノリル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｉの方法に従って、これを調製した。

【０３０１】 （調製ＪＪ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノキサル−
６−イル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｊの方法に従って、これを調製した。

【０３０２】 （調製ＫＫ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−
ピリジル）−２−フラミジル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｋの方法に従って、これを調製した。

【０３０３】 （実施例２７） （式（１）の化合物：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）であり、Ｒ_cはＨである） （工程１：Ｒ_aの−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂から−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨへの
、そしてＲ_cがアセチルである、化合物（１）の３−ＯＨ形態の転化） 室温で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、実施例２０、工程４０（５．０ｇ、７．３
２ｍｍｏｌ、化合物（１）の３−ＯＨ形態、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、
Ｒ_cはアセチルである）の化合物およびＮ−メチルモルホリンＮオキシド（１．
７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ₄（Ｈ₂Ｏ中４％、０．０９０ｍＬ、
０．０１４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間撹拌した。この反応を亜
硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）および水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減
圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去し
て化合物を得た。

【０３０４】 （工程２：Ｒ_aの−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨから−ＣＨ₂−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）への、そしてＲ_cがアセチルである、
化合物（１）の３−ＯＨ形態の転化） トルエン（７ｍＬ）中の、工程１の化合物のサンプル（５００ｍｇ、０．７０
ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え
、この混合物を５５℃で３日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そ
してこの溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。こ
の有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去して粗生成物を得、これを２：９
７：１メタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、化合物を得た。

【０３０５】 （工程３：化合物（１）を形成するための３−ＯＨからカルボニルへの酸化：
Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）であり
、Ｒ_cはアセチルである） 工程２（３５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の化合物のサンプルを、実施例１６
、工程２の手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド
で酸化し、化合物を得た。

【０３０６】 （工程４：式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
ＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）であり、Ｒ_cはＨである） 工程３の化合物のサンプル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（
４ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を０．９：９８：１メタ
ノール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製した。

【０３０７】 （任意の工程：化合物（１）のＲ_aの−ＣＨ₂−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）から−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨへの転化） ４：１ＴＨＦ／水（２．５ｍＬ）中で、工程４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）の化合物のサンプルをｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）と共に３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１０
％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。この有機相を乾燥し（
Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を除去し、粗生成物を得、これを２：９７：１メタノ
ール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物を得た。

【０３０８】 （実施例２８） （１１，１２環式環を形成する前のＣ２位置のフッ素化） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル（ｄ
ｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｙｌ）−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−２−フル
オロ−１５−メチルエリスロマイシンＡの合成） テトラヒドロフラン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−
デスクラジノシル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチル−エリ
スロマイシンＡの溶液を、不活性大気下で−７８℃に冷却し、そしてテトラヒド
ロフラン中の１０ｍＭ ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムで処理する。この混合物
を、５分間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン中のＮ−フルオロベンゼンスルホ
ンイミドの溶液を３回に分けて２時間で添加する。添加後、この反応系を周囲温
度に加温し、さらに５時間維持する。水性Ｋ₂ＣＯ₂を添加し、そしてこの混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートする。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得
る。

【０３０９】 （実施例２９） （環状カルバメートを形成した後のＣ２位置のフッ素化） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−２−フルオロ−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ１１，１２環状カルバメートの合成） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環状カルバメート（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ
溶液（０．５ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムのＴＨＦ溶液（０．３ｍ
ｌ、１Ｍ、２．３当量）を−７８℃で添加した。次いで、この反応混合物を、−
６０℃〜−４０℃に２０分間維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−フ
ルオロベンゼンスルホンイミド（４６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．１当量）
を−７８℃で導入した。この反応混合物を−７０℃〜−４０℃に１時間維持し、
その後、−７０℃から０℃に１．５時間で加温した。次いで、これを、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）によって、７６ｍｇ（
７４％）の所望の生成物を得た。

【０３１０】

【化２０】 （実施例３０） （Ｃ−１３位置の誘導体化） 出発物質：１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート塩

【０３１１】

【化２１】 ５０ｍＬのメタノール中の１５−アジドエリスロマイシンＡ（７．７５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（２．０ｍＬ）および炭素上の１０％パラジウム（
０．１ｇ）で処理し、そして薄層クロマトグラフィー分析が、出発物質の完全な
減少を明らかにするまで１ａｔｍの水素ガス下で攪拌する。懸濁液をＣｅｌｉｔ
ｅを通して濾過して、触媒を取り除き、次いで乾固するまでエバポレートして、
生成物を得る。この生成物は、以下の誘導体化のための出発物質として使用する
。

【０３１２】 （Ａ．１５−（キノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの合成
）

【０３１３】

【化２２】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、キノール−４−イルアセチルクロリド（３５０ｍｇ）
およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３時間後
、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で３回洗
浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成
物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成物を得
る。

【０３１４】 （Ｂ．１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイ
シンＡの合成）

【０３１５】

【化２３】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、３−（キノール−４−イル）プロピオニルクロリド（
４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理す
る。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な
生成物を得る。

【０３１６】 （Ｃ．１５−（イソキノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの
合成）

【０３１７】

【化２４】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、イソキノール−４−イルアセチルクロリド（３５０ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３時
間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で３
回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗
生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成物
を得る。

【０３１８】 （Ｄ．１５−（３−（イソキノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０３１９】

【化２５】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、３−（イソキノール−４−イル）プロピオニルクロリ
ド（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処
理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ
ートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純
粋な生成物を得る。

【０３２０】 （Ｅ．１５−（（キノール−５−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０３２１】

【化２６】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、（キノール−４−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して
処理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、
純粋な生成物を得る。

【０３２２】 （Ｆ．１５−（（キノール−６−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０３２３】

【化２７】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、（キノール−６−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して
処理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、
純粋な生成物を得る。

【０３２４】 （Ｇ．１５−（（キノール−４−イルメチル）カルバモイルアミノ）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０３２５】

【化２８】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、キノリン−４−メトキシカルボニルクロリド（４００
ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３
時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で
３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして
粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成
物を得る。

【０３２６】 （実施例３１） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３２７】

【化２９】 これを、実施例３０に記載の手順に従って調製し、１５−（３−（キノール−
４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイシンＡで開始する。

【０３２８】 （実施例３２） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンア
ミド）エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３２９】

【化３０】 工程１．ＴＨＦ中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジ
ノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−（３−（キノール
−４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメ
ートの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．３当量）のＴＨＦ溶液を−
７８℃で添加する。次いで、この反応混合物を、−６０℃〜−４０℃に２０分間
維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミ
ド（１．１当量）を−７８℃で導入する。この反応混合物を−７０℃〜−４０℃
に１時間維持し、その後、−７０℃から０℃に１．５時間で加温する。次いで、
これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄
する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィーによって、所望の生成物を２’−Ｏ−ベンゾエートとして得る。

【０３３０】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３１】 （実施例３３） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，
１２−環状カルバメート）

【０３３２】

【化３１】 これを、上記の手順に従って調製し、１５−エテニルエリスロマイシンＡで開
始する。

【０３３３】 （実施例３４） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート
）

【０３３４】

【化３２】 実施例３３からの２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノ
シル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロマ
イシンＡ１１，１２−環状カルバメートを、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉
し、そして８０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッ
シュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３５】 （実施例３５） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，１２−環
状カルバメート）

【０３３６】

【化３３】 工程１．ＴＨＦ中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジ
ノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメートの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリ
ウム（２．３当量）のＴＨＦ溶液を−７８℃で添加する。次いで、この反応混合
物を、−６０℃〜−４０℃に２０分間維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中
のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１当量）を−７８℃で導入する。
この反応混合物を−７０℃〜−４０℃に１時間維持し、その後、−７０℃から０
℃に１．５時間で加温する。次いで、これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物を２
’−Ｏ−ベンゾエートとして得る。

【０３３７】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３８】 （実施例３６） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−（２−（３−キノリル）エテニル）エリスロマイシンＡ１１
，１２−環状カルバメート）

【０３３９】

【化３４】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホ
スフィン（１７ｍｇ）、および３−ブロモキノリン（７２μｌ）を、Ｎ₂でフラ
ッシュした丸底フラスコに置く。脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新し
く蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ）を添加する。この反応系を６３時間還流
する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。
この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで連
続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生
成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４０】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４１】 （実施例３７） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（２−（３−キノリル）エテニル）エリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３４２】

【化３５】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−１５−エテニルエリ
スロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ）、トリ
−ｏ−トリルホスフィン（１７ｍｇ）、および３−ブロモキノリン（７２μｌ）
を、Ｎ₂でフラッシュした丸底フラスコに置く。脱気したアセトニトリル（１ｍ
Ｌ）および新しく蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ）を添加する。この反応系
を６３時間還流する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈する。この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およ
びブラインで連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得
る。

【０３４３】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４４】 （実施例３８） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（２−（３−キノリルメチル）エテニル）エ
リスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３４５】

【化３６】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−１５−エテニルエリ
スロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート、３−アリルキノリン、およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）ベンジリデンロジウムクロリドの混合物を還流ベ
ンゼン中で８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで希釈する。この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、
水およびブラインで連続して洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成
物を得る。

【０３４６】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明の化合物に対する中間体の合成の概略を示す。

【図２】 図２は、これらの中間体からの、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図３】 図３は、中間体化合物（７）からの、本発明の化合物の代替的な合成の概略を
示す。

【図４ａ】 図４ａおよび図４ｂは、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図４ｂ】 図４ａおよび図４ｂは、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図５】 図５は、本発明の化合物（ここでＴは−Ｏ−である）の合成の概略を示す。

【図６】 図６は、エリスロマイシンのＰＫＳ後生合成を示す。この経路は、図１に示さ
れるように、本発明において用いられる。

【図７】 図７は、式（４）の中間体化合物（ここでＲ_aは、メチルである）の合成を示
す。

【図８】 図８は、式（６）の中間体化合物およびそれらの対応する１０，１１−無水形
態の合成を示す。

【図９】 図９は、式（６）の中間体化合物（無水形態）（ここでＯＲ_aは、Ｈによって
置換されている）の合成を示す。

【図１０】 図１０は、１５−アジドエリスロマイシンＡの１５−アミドエリスロマイシン
への変換を例示する。

【図１１】 図１１は、１５−アミドエリスロマイシンの対応する１５−アミド−６−Ｏ−
アルキル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートへの変換を示す。

【図１２】 図１２は、１５−アミド−６−Ｏ−アルキル−ケトライド１１，１２−環式カ
ルバメートの特に好ましい例の構造を示す。各々の場合、Ｘは、ＨまたはＦのい
ずれかであり得る。

【図１３】 図１３は、１５−エテニルエリスロマイシンＡの１５−エテニル−６−Ｏ−ア
ルキル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートへの変換、およびＣ２位での
任意のフルオロ化を例示する。

【図１４】 図１４は、１５−（２−アリールエテニル）ケトライドを形成するための、１
５−エテニルケトライドのエテニル部分上への芳香族基の結合、および１５−（
２−アリールエテニル）ケトライドを形成するための任意の水素付加を例示する
。

【図１５】 図１５は、１５−（２−アリールエテニル）−６−Ｏ−メチル−ケトライド１
１，１２−環式カルバメートおよび１５−（２−アリールエチル）−６−Ｏ−メ
チル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートの特に好ましい例の構造を示す
。各々の場合、Ｘは、ＨまたはＦのいずれかであり得る。

【図１６】 図１６は、オレフィン転移による１５−エテニルケトライドの合成を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年６月２６日（２００１．６．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、エリスロマイシン様抗生物質のレパートリーを拡大する抗菌化合物
に関する。より詳細には、本発明は、少なくともＣ−１３位の置換基にて改変さ
れたエリスロノリド（ｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ）核を含むマクロライド系抗
生物質に関する。

【０００２】 （背景技術） 現在利用可能な既知の抗生物質化合物に対して耐性を獲得した漸増数の微生物
株は、公衆衛生に対する危険な脅威として認識されている。このような化合物の
使用が増えているので、広範な種々の微生物に基づく状態を処置するために利用
可能な選択を拡大するための必要性もまた存在する。抗菌化合物のより広範な選
択のための必要性は、ヒト感染の処置を超えて拡大し、そして食品および他の腐
敗し易い商品を保存する必要性にまで拡大する。新規抗生物質はまた、耐性植物
および耐性動物のために、ならびにそうでなければ微生物が引き起こす腐食に供
される物質に対する耐性を提供するために必須であり得る。

【０００３】 従って、所望されない微生物活性に対する多面的防御を提供し得る、拡大した
武装（ａｒｍａｍｅｎｔ）化合物に対する明確な必要性が、存在する。

【０００４】 ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／０９９７８（１９９８年３月１２日に公開され、そ
して本明細書中に参考として援用される）は、３位にクラジノース残基を欠き、
かつマクロライド環の９〜１２位において種々の様式で誘導体化される、改変形
態のエリスロマイシンを開示している。同様に、米国特許第５，５７０，５１０
号（１９９８年５月１２日に発行され、そして本明細書中に参考として援用され
る）は、改変されたエリスロマイシン誘導体を開示している。

【０００５】 天然に存在するエリスロマイシンは、以下の構造：

【０００６】

【化３】 を有し、ここでＲ’は、ＨもしくはＯＨであり得、そしてＲ”は、ＨもしくはＣ
Ｈ₃であり得る。

【０００７】 上記の参照特許文献に開示される全ての化合物は、マクロライド環の１３位に
エチル基を含む。本発明者らは、１３位の置換基における変化が優れた抗菌活性
を有する多数の化合物を生じるということを見出した。

【０００８】 （発明の開示） 本発明は、ネイティブ構造からの改変を含むエリスロノリド誘導体に関する。
本発明の全ての化合物は、少なくとも１３位で改変されており、そして１１位お
よび１２位に環を有する。

【０００９】 従って、１つの局面において、本発明は、以下の式：

【００１０】

【化４】 の化合物であって、ここで、 Ｒ_aが、Ｈ；置換アルキルもしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）；置換アル
ケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニルもしくは非置
換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４
Ｃ）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）で
あるか；またはＯＲ_aが、Ｈによって置換されており； Ｒ_bが、Ｈもしくはハロゲンであり； Ｒ_cが、Ｈもしくは保護基であり； Ｒ_dが、メチル；非置換アルキル（３〜１０Ｃ）；置換アルキル（１〜１０Ｃ
）；置換アルケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニル
もしくは非置換アルキニル；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４Ｃ
）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置
換アリールアルケニルもしくは非置換アリールアルケニル（５〜２０Ｃ）；置換
アリールアルキニルもしくは非置換アリールアルキニル（５〜２０Ｃ）；置換ア
ミドアリールアルキルもしくは非置換アミドアリールアルキル（５〜２０Ｃ）；
置換アミドアリールアルケニルもしくは非置換アミドアリールアルケニル（５〜
２０Ｃ）；または置換アミドアリールアルキニルもしくは非置換アミドアリール
アルキニル（５〜２０Ｃ）であり； Ｒ_eが、Ｈもしくは保護基であり； Ｌが、メチレンもしくはカルボニルであり； Ｔが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（ＯＲ）−、−Ｎ（ＮＨＣＯＲ）−、−Ｎ
（Ｎ＝ＣＨＲ）−、もしくは−Ｎ（ＮＨＲ）−であり、ここでＲがＨもしくは上
記で定義されるＲ_aであり、但し、Ｌがメチレンの場合には、Ｔが−Ｏ−であり
； ＺおよびＹの一方が、Ｈであり、そして他方が、ＯＨもしくは保護ＯＨである
か、またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、保護アミノ
、またはアミノ複素環であるか、あるいは ＺおよびＹは、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムであ
る、化合物、あるいはそれらの任意の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの
任意の立体異性体形態および立体異性体形態の混合物に関する。

【００１１】 別の局面において、本発明は、式（１）〜（３）の化合物を含む薬学的組成
物または保存用組成物、ならびにこれらの化合物を投与することによって感染性
疾患を処置する方法、またはこれらを提供することによって物質を保存する方法
に関する。

【００１２】 （発明を実施する形態） 本発明の化合物は、遺伝子操作される微生物に関する微生物学的プロセスと合
成化学技術とを組み合わせることによって従来通りに合成される。簡潔には、本
発明を実施する好ましい様式において、微生物宿主、好ましくは、それ自体マク
ロライド系抗生物質を産生しない宿主が、改変された６−デオキシエリスロノリ
ドＢ（６−ｄＥＢ）の産生のための組換え発現系とともに提供される。この発現
系は、いくつかの例において、第１モジュール中のケトシンターゼ部分の触媒ド
メインにおける破壊によって変化されている。Ｒ_ｄがメチルである置換基に関し
て、ケトシンターゼ部分の破壊されたドメインを有さない宿主細胞が、使用され
る。６−ｄＥＢポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）中のこの変化は、このＰＫＳが
そのネイティブな開始ユニットを利用し得ないことを生じ、それによって連続す
る反応（この反応は、そうでなければネイティブに産生されるジケチドから、競
合することなく改変６−ｄＥＢを生じる）において初期の縮合生成物に合成ジケ
チドチオエステルを含めることを可能にする。従って、得られるポリケチドへの
組み込みのために、合成ジケチドチオエステルを、組換え宿主に提供し得る。得
られるポリケチドへのこのジケチドの組み込みは、１３位に、所望されるように
選択され得る置換基を有するポリケチドを生じる。合成ポリケチドチオエステル
を調製するための好ましい方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／４４７１７（これ
は、同時係属の米国特許出願番号６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７
日出願）に対する優先権を主張する）および同第０９／４９２，７３３号（２０
００年１月２７日出願）（これらは、本明細書中に参考として援用される）に示
されている。

【００１３】 第１モジュール（ＫＳ１）中に不活性化されたケトシンターゼ（ＫＳ）ドメイ
ンを含む６−ｄＥＢ ＰＫＳの組換え形態およびこのＰＫＳの発現系を含むよう
に改変された適切な生物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０２３５８（１９９７年１月
２８日公開）および同第ＷＯ９９／０３９８６（１９９９年１月２８日公開）（
本明細書中に参考として援用される）に記載されている。

【００１４】 次いで、改変ＰＫＳの発現から生じるポリケチドが、単離され、そして所望さ
れる場合には、組換え改変生物から精製され、そしてポリケチド後（ｐｏｓｔｐ
ｏｌｙｋｅｔｉｄｅ）改変（グリコシル化を含む）のための機能性を含むＳａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａに供給される。他の改変と
しては、６位および／または１２位での水酸化が挙げられる。次いで、生じた改
変エリスロマイシンが単離され、そして本発明の化合物を得るために化学的に改
変される。これらの改変を提供するための合成方法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８
／００９９７８および米国特許第５，７５０，５１０号（本明細書中上記に参照
される）に記載されている。

【００１５】 本発明の化合物に対する中間体を合成するための一般的な方法は、図１に示さ
れる。

【００１６】 本発明の中間体から化合物を合成するための方法は、図２に示される。

【００１７】 得られる抗感染化合物は、一群の代表的な微生物に対する活性に関してインビ
トロおよびインビボで活性である。従って、本発明の化合物は、所望される抗生
物質活性のスペクトルを包含する特異性において十分な多様性を示す。

【００１８】 感染性疾患の処置における使用について、本発明の化合物は、適切な組成物中
に処方される。この組成物は、代表的な賦形剤、この化合物が塩である場合には
薬学的に受容可能な対イオン、所望される場合にはさらなる添加剤（例えば、抗
酸化剤、緩衝液など）を含み、そして動物またはヒトに投与される。これらの化
合物に適切な処方物の型は、一般のマクロライド系抗生物質についてのものと同
様である。処方物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（最新
版）に見出され得る。この化合物は、任意の所望の経路（注射、経口投与、経皮
投与、経粘膜投与または任意の組合せを含む）によって投与され得る。本発明の
化合物はまた、所望される場合には、さらなる活性成分とともに投与され得る。

【００１９】 本発明の化合物は、上記に示される式（１）〜（３）の化合物、ならびに示さ
れるようなこれらの化合物の任意の立体異性体形態である。示される特定の立体
異性体は、上記に示されかつ本明細書中に例示される好ましい合成方法から生じ
るものである；しかし、ＰＫＳの発現系を改変することによって、またはジケチ
ドのキラリティを変化させることによって、または合成化学的な変換によって、
他の立体異性体もまた、調製され得る。さらなるキラル中心が、置換基（例えば
、Ｒ_dおよびＲ_f）に存在し得る。この立体異性体は、混合物として投与され得る
か、または個々の立体異性体は、当該分野で公知のように分離され、そして利用
され得る。

【００２０】 式（１）〜（３）の化合物の特性は、置換基Ｒ_a〜Ｒ_e、Ｌ、Ｔ、ＹおよびＺに
よって定義される。これらの置換基の好ましい実施形態は、本明細書中以下に示
される。それらは、以下の定義される部分を含む： 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、そして最も
好ましくはフルオロである。

【００２１】 「アルキル」とは、特定の数の炭素を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を
含み得る、飽和した直鎖、分岐鎖または環式のヒドロカルビル部分をいう；同様
に、アルケニルおよびアルキニルとは、それぞれ、１以上の二重結合または１以
上の三重結合を含み、かつ１以上の適切なヘテロ原子を含み得る、直鎖もしくは
分岐または環式炭化水素の置換基をいう。

【００２２】 「アリール」とは、１以上の適切なヘテロ原子（例えば、フェニル、ナフチル
、キノリル、またはフェナントリル）を含み得る芳香族置換基をいう。

【００２３】 「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル
」とは、アリール基が、それぞれ、アルキル、アルケニルまたはアルキニル連結
を通じて置換部分に連結されている置換基をいう。また、アリールアルキル、ア
リールアルケニルまたはアリールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２４】 「アミドアリールアルキル」、「アミドアリールアルケニル」または「アミド
アリールアルキニル」とは、アリール基が、それぞれ、アミドおよびアルキル、
アルケニルまたはアルキニル連結を通じて置換部分に連結されている置換基をい
う。また、アミドアリールアルキル、アミドアリールアルケニルまたはアミドア
リールアルキニル基における炭素数は、特定される。

【００２５】 従って、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」
、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」などは、本明細書中で定義
される置換基の中に含まれる。適切なヘテロ原子としては、Ｎ、ＯおよびＳが挙
げられる。

【００２６】 前述の置換基の全てが、置換され得ないか、またはさらに置換され得る。代表
的な置換基としては、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＮＲ₂、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、
−ＮＯ₂、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、ハロゲン（ここで各Ｒは、独立してＨであるか
、またははアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
もしくは上記に定義されるこれらのヘテロ形態である）が挙げられる。さらに、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、アリールまたはヘテロアリールによ
って置換され得、このアリールまたはヘテロアリールはそれ自体、さらに置換さ
れ得る。

【００２７】 「誘導体化オキシム」は、式＝Ｎ−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、Ｈ以外であり、そし
てそうでなければ上記の定義の通りである）のオキシムである。

【００２８】 ヒドロキシについての「保護基」としては、アシル基、シリル基などが挙げら
れる。適切な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版），Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）（本明細書中に参考として
援用される）によって記載されている。

【００２９】 本発明は、上記に定義される化合物のより好ましい実施形態を含む。Ｒ_ｄは、
好ましくは、ブチル、ペンチル、メトキシエトキシメチル、イソブチル、メチル
シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、エチルフェニル、３−（ベンジルオキシ
）プロピル、２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル、プロピル、フルオロエ
チル、クロロエチル、ビニル、３−ブテニル、もしくはアジドエチルであり、そ
してより好ましくは、プロピル、フルオロエチル、シクロエチル、ビニル、３−
ブテニルもしくはアジドエチルである。ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／４４７１７（
これは、米国特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７日出願）
および米国特許出願第０９／４９２，７３３号（２０００年１月２７日出願）（
これらの両方は、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張す
る）は、Ｃ−１３位にて組み込まれ得る、種々のオリゴケチドチオエステル、好
ましくはジケチドチオエステルを記載している。本明細書中に記載されるような
ジケチドチオエステルは、本発明の化合物に取り込まれ、それによってＣ−１３
位での好ましいＲ_ｄ基を決定する。

【００３０】 別の好ましい実施形態において、Ｒ_fは、Ｈもしくは低級Ｃ１〜Ｃ３アルキル
であり、より好ましくはメチルである。Ｒ_fはまた、好ましくは、アリールアル
ケニルもしくはアリールアルキニル（例えば、３−アリールプロプ−２−エニル
もしくは３−アリールプロプ−２−イニル）である。好ましくは、好ましいアリ
ールアルケニルもしくはアリールアルキニルの実施形態におけるアリール基は、
３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、フェニル、４−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、６−キノリル、６−キノキサリ
ル、６−アミノ−３−キノリル、もしくは４−イソキノリルである。

【００３１】 Ｔ−Ｌ−Ｏがカルバメート環を形成する場合、カルバメート窒素（Ｒ）、６−
Ｏ位（Ｒ_a）、および１３位（Ｒ_d）の置換基の組合せが、特に好ましい。第１の
好ましい組合せにおいて、Ｒ_aは、好ましくは、アリールアルキル、アリールア
ルケニルもしくはアリールアルキニルであり；Ｒは、好ましくは、Ｈまたは置換
もしくは非置換の低級アルキルであり；そしてＲ_dは、好ましくは、置換もしく
は非置換アルキルである。これらの化合物において、Ｒ_aは、より好ましくは、
アリールプロピル、アリールプロプ−２−エニル、もしくはアリールプロプ−２
−イニルであり；Ｒは、より好ましくは、ハロゲンもしくはメチルであり；そし
てＲ_dは、より好ましくは、プロピル、フルオロエチル、もしくはクロロエチル
である。

【００３２】 第２の好ましい組合せにおいて、Ｒ_aは、Ｈまたは置換もしくは非置換の低級
アルキルであり；Ｒは、好ましくは、アリールアルキル、アリールアルケニルも
しくはアリールアルキニルであり；そしてＲ_dは、置換もしくは非置換のアルキ
ルである。これらの化合物において、Ｒ_aは、より好ましくはメチルであり；Ｒ
は、より好ましくは、アリールプロピル、アリールプロプ−２−エニルもしくは
アリールプロプ−２−イニルであり；そしてＲ_dは、より好ましくは、プロピル
、フルオロエチル、もしくはクロロエチルである。

【００３３】 第３の好ましい組合せにおいて、Ｒ_dが、さらなる誘導体化に利用可能な不飽
和置換基（例えば、アルケニルもしくはアルキニルまたは他の基（例えば、アジ
ドアルキル））である場合には、好ましくは、Ｒ_aは、Ｈまたは置換もしくは非
置換の低級アルキルであり、そしてＲは、Ｈまたは置換もしくは非置換の低級ア
ルキルである。Ｒ_aは、より好ましくは、Ｈもしくはメチルであり、そしてＲは
、より好ましくはＨである。例示的な不飽和置換基であるＲｄは、より好ましく
は、ビニル、プロパルギル、もしくはブテニルであり、そして他の誘導体化可能
な置換基としては、アジドエチルが挙げられる。これらの化合物は、不飽和置換
基から、アリールアルキル、アリールアルケニル、もしくはアリールアルキニル
置換基を形成し、そしてアジド置換基から、アミドアリールアルキル、アミドア
リールアルケニルもしくはアミドアリールアルキニル置換基を形成する、本発明
の方法によって容易に誘導体化され得る。

【００３４】 好ましい１５−アミドケトライド、１５−エテニルケトライドおよび他の好ま
しいアリール置換ケトライドは、図１２および１５に示される。

【００３５】 さらに、化合物（１）の１つの実施形態において、Ｔは、（Ｎ−Ｒ）ではない
。化合物（１）の別の実施形態において、Ｔ−Ｌ−Ｏは、カルバメート環を形成
しない。

【００３６】 （本発明の化合物の合成） 上記のように、任意のさらなる化学合成のための抗物質出発物質は、好ましく
は、ＫＳ１ノックアウトを含む、６−ｄＥＢ ＰＫＳについての発現系を含むよ
うに改変された微生物に適切なジケチドを供給することによって、または１３位
にメチルを提供する宿主細胞に続いて、６−ｄＥＢの産生を排除するように変更
されたＳａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａの組換え株に
得られたポリケチドを供給することによって、調製される。６位および１２位の
両方または１２位のみのいずれかを水酸化し得る株が、調製され得る。この後者
の場合において、−ＯＲ_fは、−Ｈによって置換される。組換えＳ．ｅｒｙｔｈ
ｒａｅａ株であるＫ４０−６７は、高レベルのエリスロマイシンＡを産生するＳ
．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする変異ｅｒｙＡ
１配列を含むプラスミドで形質転換することによって得られる。相同組換えによ
って、得られた形質転換体は、ここで、基質ポリケチドに対する競合物として６
−ｄＥＢを産生し得ず、そして代わりに、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓまたは他の
ポリケチド産生形質転換体で作製された改変ポリケチドの６位および１２位を水
酸化して、そしてその３位および５位をグリコシル化する。１２位の水酸化のみ
を有し、そして６位で水酸化されていないマクロライドが所望される（ＯＲ_aが
、Ｈにより置換される）場合、Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株が、株Ｋ４０−６７に
おけるｅｒｙＦヒドロキシラーゼ遺伝子を破壊することによって構築される。あ
るいは、ｅｒｙＫ遺伝子が、使用不能にされ得、ここで化合物（１）〜（３）（
ここでＲ_aがＨである）の実施形態が、容易に産生され得る。

【００３７】 式（１）〜（３）の化合物の形成は、１２位にヒドロキシルを有するエリスロ
ノリドの産生を必要とする。出発物質としては、化合物（４）〜（６）のいずれ
かが挙げられる：

【００３８】

【化５】 エリスロマイシンの産生のためのグリコシル化反応は、本明細書中の式（４）
に示される化合物に類似するジグリコシル化形態を生じる。式（４）の化合物が
開始産物から調製されるべきである場合、クラジノース（ｃｌａｄｉｎｏｓｅ）
環のヒドロキシル基（３位に結合している）は、マクロライド置換基のその後の
改変のために保護されることを必要とする。

【００３９】 本発明の改変されたエリスロマイシンは、Ｃ−１３位での改変に加えて、ＯＲ _a が上記のようにＨによって置換されない場合には、６位に−ＯＨ基を含み得る
。最終的に、式（１）、（２）および（３）の化合物（ここで６位がＯＲ_aであ
る）を構築するために、Ｒ_cおよびＲ_eの１つの実施形態を形成する保護基を有す
る、式（Ｉ）の化合物（図１を参照のこと）が、提供される。このような保護は
、非プロトン性溶媒において、適切な保護試薬（例えば、酢酸無水物、安息香酸
無水物、ベンゾクロロホルメート、ヘキサメチルジシラザンまたはトリアルキル
シリルクロリド）を使用してもたらされる。非プロトン性溶媒としては、例えば
、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが
挙げられる。混合物もまた使用され得る。式（Ｉ）における両方の糖ヒドロキシ
ルの保護は、同時にまたは連続して行われ得る。

【００４０】 ２つのグルコース残基の２’および４’’ヒドロキシル基を保護することに加
えて、マクロライド環の９位のケト基もまた、保護されなければならない。代表
的には、これは、ケト基を誘導体化オキシムに変換することによってもたらされ
る。式＝ＮＯＲ中のＲについて特に好ましい実施形態としては、置換もしくは非
置換アルキル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アリール（６〜１０Ｃ）、ア
ルキル（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換ヘテロアリール（６〜１０Ｃ）、ア
ルキル（１〜１２Ｃ）およびヘテロアルキル（例えば、式ＣＲ’₂ＯＲの置換基
（ここで各Ｒ’は、上記のＲとして独立して具体化されることに加えて、他方と
一緒になり得、シクロアルキル環（３〜１２Ｃ）を形成する）が挙げられる。好
ましい誘導体化オキシムは、式＝ＮＯＲ（ここでＲはイソプロポキシシクロヘキ
シルである）のオキシムである。

【００４１】 ９−ケト基ならびに２’ヒドロキシルおよび４”ヒドロキシル（保護されてい
る）では、塩基の存在下でアルキル化剤とともに反応させることによって、式（
Ｉ）の化合物の６−ヒドロキシ基をアルキル化することが可能である。アルキル
化剤としては、アルキルハライドおよびスルホネートが挙げられる。アルキル化
剤としては、アルキルハライドおよびスルホネートが挙げられる。例えば、アル
キル化剤としては、メチルトシレート、２−フルオロエチルブロミド、シンナミ
ルブロミド、クロトニルブロミド、アリルブロミド、プロパルギルブロミドなど
が挙げられ得る。アルキル化は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、イソプロポキシドカリウム、ｔ−ブトキシドカリウムおよび非プロトン性
溶媒）の存在下で行われる。

【００４２】 アルキル化剤の選択は、含まれるべき置換基Ｒ_aの性質に依存する。上記に示
されるように、Ｒ_aは、置換もしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）、置換もし
くは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）、または置換もしくは非置換アルキニル（
２〜１０Ｃ）であり得る。非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル
、またはこれらの置換形態（ここでこの置換基としては、１以上のハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、オキソ、ＳＯ₂Ｒ（１〜６Ｃ）、Ｎ₃、ＣＮ
およびＮＲ₂が挙げられ、ここでＲは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル（シク
ロアルキルを含む）（１〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アルケニル（シクロア
ルケニルを含む）（２〜１２Ｃ）、アルキニル（シクロアルキニルを含む）（２
〜１２Ｃ）、置換もしくは非置換アリール（６〜１０Ｃ）である）（上記のヘテ
ロ形態を含む）が、特に好ましい。

【００４３】 メチル、アリルおよびエチルが、特に好ましい。

【００４４】 一旦、６−ヒドロキシルのアルキル化が終了すると、糖残基およびマクロライ
ド環は、脱保護され得る。グリコシド部分の脱保護は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ら
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ（前出）によって記載されるように行われる。同様の条件は、誘導体化オ
キシムの＝ＮＯＨへの変換を生じる。非誘導体化オキシムの形成が、脱保護と同
時に起こらない場合、オキシムへの変換は、別々に行われる。

【００４５】 次いで、オキシムは、当該分野で公知の標準的な方法によって除去され、そし
てケト基に変換され得る。脱オキシム化剤としては、無機硫黄酸化物の化合物（
例えば、硫化水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど）
が挙げられる。この場合において、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、トリメチルシラノールおよびこれらの混合物）
が、使用される。一般に、脱オキシム化反応は、有機酸の存在下で行われる。

【００４６】 式（４）の化合物が、以下にさらに記載されるような式（５）もしくは（６）
の化合物に、または式（１）〜（３）のいずれかの化合物に変換された後、この
プロセスにおけるこの点で、またはその後に、６−ヒドロキシルに導入された基
が、さらに操作され得る。都合の良いことに、初期の置換は、６−Ｏ−アリル（
すなわち、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）を提供し得る。これは、６−Ｏ−プロピル
化合物を得るために還元によってさらに誘導体化され得るか、または２，３−ジ
ヒドロプロピル化合物を提供するために四酸化オスミウムで処理され得る。この
化合物はさらに、各酸素原子でエステル化され得る。Ｏ−アリル誘導体はまた、
非プロトン性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化されて、エポキシ化
合物を提供し得、この化合物は、アミンまたはＮ−含有へテロアリール化合物で
開環されて、Ｎ−含有側鎖を有する化合物を提供し得るか、あるいはＷａｃｋｅ
ｒ条件で酸化されて、置換基Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃を提供し得るか、ある
いはオゾン化されて、アルデヒドを提供し得る。次いで、このアルデヒドは、オ
キシムに変換され得るか、または適切なアミンと反応され得、そして水素化ホウ
素還元剤の存在下で還元されてアミンを提供し得る。このオキシムはまた、非プ
ロトン性溶媒中での脱水剤との反応によってニトリルに変換され得る。Ｏ−アリ
ル誘導体はまた、Ｈｅｃｋ条件（Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（Ｏ）、リンおよびア
ミンまたは無機塩基）下でアリールハライドと反応され、３−アリールプロプ−
２−エニル誘導体を提供し得る。次いで、この誘導体は、炭素上の水素およびパ
ラジウムで還元され、３−アリールプロピル誘導体を提供し得る。初期の置換基
Ｒ_fが２−プロピンである場合には、同様の反応が、側鎖における変化（アリー
ル化を含む）を提供するために用いられ得る。

【００４７】 クラジノース部分を初めに除去することによって、式（４）の化合物を式（６
）の化合物に変換するために、式（４）の化合物は、温和な水性酸で、または脱
グリコシル化酵素で処理される。適切な酸としては、アルコールの存在下での、
塩酸、硫酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応時間は、代
表的には、−１０〜３５℃の温度では、０．５〜２４時間である。この反応の間
に、残っている糖の２’基は、上記に示されるように保護され、そして脱クラジ
ノース化（ｄｅｃｌａｄｉｎｉｚｉｎｇ）反応の後に脱保護される。次いで、マ
クロライド環の３位に得られたヒドロキシル基は、改変されたＳｗｅｒｎ酸化手
順を使用してケトンに酸化される。この手順において、酸化剤（例えば、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスル
ホキシド）が使用される。代表的には、式（４）の化合物が、クロロ化（ｃｈｌ
ｏｒｉｎａｔｅｄ）溶媒（例えば、メチレンクロリド）において、予め形成され
たＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合体に−１０〜２５℃
にて添加される。０．５〜４時間攪拌した後に、３級アミン（例えば、トリエチ
ルアミン）が、対応するケトンを生成するために添加され、次いで２’保護基が
除去される。

【００４８】 マクロライドを２位でハロゲン化するために（Ｒ_ｂを、Ｈからハロゲンに変換
すること）、式（６）の化合物（ここでＲ_ｂ＝Ｈである）は、塩基および求電子
性ハロゲン化試薬（例えば、過臭素酸ピリジニウムまたはＮ−フルオロベンゼン
スルホンイミド）で処理される。２位は、３ケト化合物が調製された後、そして
好ましくは、この１１，１２環が形成された後に、任意の時間にハロゲン化され
得る。

【００４９】 Ｃ−１３位での適切な置換基（例えば、ビニル、エテニル、ブテニルもしくは
アジド）が、さらに操作され得る。例えば、本発明の化合物のアミド酢酸塩は、
図１０に例示されるように、Ｃ−１３位にアリールアミノアルキル基を生成する
ために、アリールアセチルクロリドを使用して誘導体化され得る。好ましくは、
アジド基のＣ１３誘導体は、ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）が形成される前に
生じる。アルケニル基（例えば、エテニル）の誘導体化は、図１４および１６に
示されるように、ケトライドが形成される前または後のいずれか、そして好まし
くはこの１１，１２環が形成された後に生じる。

【００５０】 式（５）の化合物を得るために、式（４）の脱グリコシル化反応から生じる化
合物が、脱水剤（例えば、カルボニルジイミダゾールおよび塩基）で処理される
。

【００５１】 次いで、中間体（７）〜（９）が、中間体（４）〜（６）から調製され得る。

【００５２】

【化６】 １２−ヒドロキシル基の存在が必要とされることが、留意される。この糖部分
のヒドロキシル基は、上記のように保護され、次いで得られる保護化合物は、化
合物（７）〜（９）に示されるようにマクロライド環において官能基を提供する
ために、ヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびカルボニルジイミダゾールと
反応され、これにより脱水されて、１０〜１１位にπ結合を、および１２−ヒド
ロキシルの誘導体化を得る。図２は、第１工程における化合物（４）〜化合物（
９）への反応の流れを例示する。

【００５３】 水性アンモニアとの化合物（７）〜（９）の反応は、第２工程における化合物
（９）および（３）について図２に示されるように、式（１）〜（３）の化合物
（ここでＬは、カルボニルであり、そしてＴは、ＮＨである）を提供する。

【００５４】 式Ｈ₂ＮＲ、Ｈ₂ＮＯＲ、Ｈ₂ＮＮＨＣＯＲ、Ｈ₂ＮＮ＝ＣＨＲもしくはＨ₂ＮＮ
ＨＲ（ここでＲは、ＨもしくはＲ_aである）との化合物（７）〜（９）の反応は
、式（１）〜（３）の対応する化合物（ここでＴは、記載されるように−Ｒ、−
ＯＲ、−ＮＨＣＯＲ、−Ｎ＝ＣＨＲもしくは−ＮＨＲを含むＲ_f置換基で誘導体
化された窒素である）を提供する。図２において、Ｒ_fはＨである。なぜなら、
アンモニアが使用されるからである。これらは、式（１０）〜（１２）の化合物
である：

【００５５】

【化７】 ここでＲ_ｆは、上記のような窒素上の置換基を示す。図３は、化合物（１０）を
形成するためのＨ_２ＮＲ_ｆと化合物（７）との反応を類似的に示す。この調製は
、Ｂａｋｅｒら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９８８）５３：２３４０（これは、
本明細書中に参考として援用される）によって記載される手順に従う。特に、式
Ｈ_２Ｎ−Ｒ_ｆのアミノ化合物との化合物（７）の処理は、環式カルバメート（こ
こでＲ_ｆは、上記の通りである）の形成を生じる。保護された２’−ヒドロキシ
基は、上記のように脱保護され得る。

【００５６】 代替的な手順またはさらなる手順が、化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_f
は、Ｈではない）を調製するために使用され得る。

【００５７】 例えば、式（１０）〜（１２）の化合物（ここでＲ_fがＨである）は、環の窒
素上の水素をアルキル基で置換するために、式Ｒ−ハロゲンのアルキル化剤と反
応され得る。

【００５８】 さらに、Ｔの窒素上の置換基としてアシル基を含まない化合物（１０）〜（１
２）は、化合物（７）〜（９）（ここでＴは、−Ｎであり、そしてＲ_fは、−Ｎ
Ｈ−ＣＯＲである）を得るために、Ｒ（ＣＯ）−ハロゲンもしくは（ＲＣＯ）₂
Ｏからなる群より選択されるアシル化剤とこのような化合物（１０）〜（１２）
とを処理することによって形成され得る。

【００５９】 化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fは−ＮＨ₂である）のアルデヒドＲ−Ｃ
ＨＯ（ここでＲは、上記で規定される通りである）との処理は、化合物（１０）
〜（１２）（ここでＲ_fは、−Ｎ＝ＣＨＲである）を生じる。

【００６０】 化合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fが、−ＮＨ₂である）の式Ｒ−ハロゲン
を有するアルキル化剤（ここでＲは、上記の定義の通りである）との処理は、化
合物（１０）〜（１２）（ここでＲ_fが、Ｒである）を生じる。

【００６１】 もちろん、環形成のための基質が、式（４）の化合物である場合には、式（３
）の化合物が生じる；次いで、改変が、上記のように、式（１）および（２）の
化合物へと、式（３）の化合物を変換するために行われ得る。これらの環境下で
は、ケト基は、誘導体化オキシムによって保護される。このような改変としては
、酸での加水分解によるクラジノース部分の除去；３−ヒドロキシル基の酸化；
および保護されたヒドロキシル基およびケト基の脱保護が挙げられる。

【００６２】 例示されたスキーム４ａ（図４ａ）に示される代替的な手順に従って、中間体
化合物（Ｉ₁）（これは、エリスロマイシンＡの９−オキシム化合物である）が
、クラジノース部分を除去して、そして中間体化合物（Ｉ₂）を得るために、上
記のように希無機酸および希有機酸による酸加水分解に供される。次いで、オキ
シム化合物（Ｉ₂）は、適切に置換されたオキシム保護試薬との反応によって、
保護されたオキシム化合物（Ｉ₃）（ここでＶは、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ¹であり、ここで
Ｒ¹は、保護基である）に変換される。次いで、（Ｉ₃）の３−ヒドロキシ基およ
び２’−ヒドロキシ基が、好ましくは、トリメチルシリル保護基で保護され、化
合物（Ｉ₄）を生じる。次いで、化合物（Ｉ₄）は、上記のようにアルキル化され
、化合物（Ｉ₅）を生じる。そして化合物（Ｉ₅）は、上記のように最初に脱オキ
シム化され、次いで脱オキシム化生成物は、例示されたスキーム２における化合
物（４）からの化合物（３）の調製について記載される手順によって、化合物（
Ｉ₆）に変換される。図４ｂは、次いで化合物（Ｉ₆）が脱保護され、そして上記
の手順により、３−ケトライド誘導体である本発明の化合物（１０）（ここでＬ
は、ＣＯであり、そしてＴは、−ＮＲ_fである）に酸化されることを示す。中間
体化合物Ｉ₆もまた、脱保護され、そして脱水されて、図４にまた示される本発
明の化合物（１１）を形成し得る。

【００６３】 前で述べたように、６位の置換基は、化合物（１）〜（３）が形成された後に
操作され得る。例えば、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ−Ｎ−Ｏ
Ｒ_hであり、そしてＲ_hは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル、もしくはヘテロアリール置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである）が、調製され
得る。この方法において、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ ₂ である）が、オゾンで処理されて、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−
ＣＨ＝Ｏである）を形成する。

【００６４】 化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｏである）は、式ＮＨ₂−Ｏ
−Ｒ_hを有するヒドロキシルアミン化合物（ここでＲ_hは、上記の定義の通りであ
る）でさらに処理され；そして必要に応じて、脱保護して、そして所望の化合物
を単離する。すぐ直前のプロセスの好ましい実施形態において、Ｒ_fはＨである
。

【００６５】 本発明の別の実施形態においては、化合物（１０）（ここでＲ_aは、−ＣＨ₂−
ＣＨ₂−ＮＨ−Ｒ_iであり、ここでＲ_iはそれが結合している原子とともに、３〜
１０員環の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換へテロシクロアルキル環を
形成する）を調製するためのプロセスがある。

【００６６】 この方法は、化合物（１０）（ここでＲａは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｏである）を
、式−ＮＨ₂−Ｒ_iを有するアミン化合物（ここでＲ_iは、上記の定義の通りであ
る）を用いて還元的アミン化して；そして必要に応じて、脱保護し、そして所望
の化合物を単離することを包含する。

【００６７】 式（１）〜（３）の化合物（ここでＬは、カルボニルであり、そしてＴが、−
Ｏ−であるか、またはここでＬがメチレンであり、そしてＴが−Ｏ−である）は
、Ｂａｋｅｒら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９８８）５３：２３４０（これは、
本明細書中に参考として援用される）により記載される手順を使用して、化合物
（４）〜（６）から調製される。式（４）〜（６）の２’保護化合物または２’
，４”−保護化合物が、カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシラジ
ドナトリウムとの反応によって環式カルボネートに最初に変換される。

【００６８】 化合物（１３）〜（１５）は、化合物（１）〜（３）（ここでＬは、メチレン
であり、そしてＴは、−Ｏ−である）を示す：

【００６９】

【化８】 図５における例示的なスキーム５は、式（６）を有する化合物の式（１）を有
する化合物への変換を例示する。図１１および１３は、エリスロマイシンのケト
ライドへの変換を例示する。

【００７０】 式（４）〜（６）もしくは（１）〜（３）の化合物（ここでＺおよびＹの一方
がＨであり、そして他方がＯＨもしくは保護ＯＨであるか、または上記のアミノ
誘導体である）を調製するために、カルボニルまたはオキシムもしくは誘導体化
オキシムのいずれかが、適切な還元剤を使用して還元される。置換アミンはまた
、アルキル化によって得られ得る。

【００７１】 本発明の化合物の新規合成方法もまた、提供される。

【００７２】 （例示的な実施形態） 式（１）、（２）および（３）の化合物は、それらの種々の置換基によって定
義される。表１は、本発明の範囲内の以下の化合物を例示している： 式（１）の化合物（ここでＲ_bがＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒであり、ＬがＣＯ
であり、そしてＲ_cがＨである）； 式（２）の化合物（ここでＲ_cがＨであり、そしてＬがＣＯである）；および 式（３）の化合物（ここでＲ_cがＨであり、ＬがＣＯであり、そしてＲ_eがＨで
ある：

【００７３】

【表１】 （実施例） 以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが制限することを意図
してはいない。

【００７４】 化合物番号および命名は、例示的なスキーム１において、および先行技術の開
示において見出される。

【００７５】 これらの実施例において、本方法の第１の一般的な工程では、６−デオキシエ
リスロノリドＢ（６−ｄＥＢ）誘導体化合物は、組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ宿主細胞の発酵によって調製される。

【００７６】 １５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢおよび１４，１５−デヒドロ−
６−デオキシエリスロノリドＢを生成する発酵は、合成ジケチド中間体が発酵細
胞に供給されることを必要とする。これらの合成ジケチドの調製は、実施例１に
記載される。これらの合成ジケチドは、ＤＥＢＳのモジュール１のケトシンター
ゼドメインにおける変異に起因して、その天然基質（プロピオニルＣｏＡ）にて
作用し得ない６−デオキシエリスロノリドＢシンターゼ（ＤＥＢＳ）の基質であ
る。この組換えＤＥＢＳは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ
ＣＨ９９９中のプラスミドｐＪＲＪ２によって提供される。Ｓ．ｃｏｅｌｉｃ
ｏｌｏｒ ＣＨ９９９は、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，６
７２，４９１号に記載されている。ｐｔｐＡ遺伝子を含むように遺伝的に改変さ
れている、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９ｍｐ誘導体であるＳ．ｃｏｅ
ｌｉｃｏｌｏｒ Ｋ３９−０２は、本明細書中に参考として援用される米国特許
出願第０９／１８１，８３３号に記載されており、これもまた、この目的のため
に用いられ得る。

【００７７】 プラスミドｐＪＲＪ２は、ａｒｙＡＩ、ａｒｙＡＩＩ、およびａｒｙＡＩＩＩ
遺伝子をコードし；このプラスミドに含まれるｅｒｙＡＩ遺伝子は、ＫＳ１ヌル
（ｎｕｌｌ）変異を含む。ＫＳ１ヌル変異は、外因性基質が提供されない場合、
野生型遺伝子によって産生される６−デオキシエリスロノリドＢの形成を妨げる
。プラスミドｐＪＲＪ２および新規な１３置換エリスロマイシンを調製するプラ
スミドの使用のためのプロセスは、ＰＣＴ公開番号９９／０３９８６および同第
９７／０２３５８、ならびに米国特許出願第０８／６７５，８１７号（１９９６
年７月５日出願）；同第０８/８９６，３２３号（１９９７年７月１７日出願）
；および同第０９／３１１，７５６号（１９９９年５月１４日出願）（これらの
各々は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。提供される外
因性基質は、この方法によって調製され得、そして米国特許出願第０９／４９２
，７３３号に対する優先権を主張するＰＣＴ公開番号ＷＯ００／４４７１７（両
方とも、発明者Ｇ．Ａｓｈｌｅｙらにより２０００年１月２７日に出願され、そ
してこれらの両方が、米国特許出願第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月
２７日に出願）に対する優先権を主張する）（これらの各々が、本明細書中に参
考として援用される）に記載される化合物を含む。ｅｒｙ遺伝子以外のＰＫＳ遺
伝子もまた、用いられ得る；適切な遺伝子は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／２７２
８４（これは、米国特許出願第６０/１５８，３０５号（１９９９年１０月８日
出願）に対する優先権を主張する）および同第０９／４２８，５１７号（１９９
９年１０月２８日出願）ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２６３４９（１９９
９年１０月２２日出願）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される
）に記載されるオレアンドリド（ｏｌｅａｎｄｏｌｉｄｅ）およびメガロマイシ
ン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎ）ＰＫＳ遺伝子を含むＫＳ１ヌル変異を含む。

【００７８】 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２
およびＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＣＫ７の発酵は、実施例２に
記載される。この発酵から生じる６−デオキシエリスロノリド産物の単離は、分
離によって達成され得る。

【００７９】 次いで、単離された産物は、本発明の他の有用な中間体化合物を作製するため
に、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａ株の発酵ブロス
に添加される。Ｓ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ株は、生合成ならびに６−ｄＥＢ誘導体
化合物の３位および５位への糖残基の結合を触媒する。これらの株はまた、機能
的なｅｒｙＫ遺伝子産物を含み、そしてそれにより、１２位で６−ｄＥＢ誘導体
化合物を水酸化する。この株は、機能的なｅｒｙＦ遺伝子産物が産生されるか否
かという点で異なる。そうである場合、産生される化合物は、６位で同様に水酸
化される。そうではない場合、６−デオキシエリスロマイシンＡ誘導体が、産生
される。これらのＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ発酵は、発酵ブロスからのエリスロマ
イシンＡ誘導体化合物の単離とともに、実施例３に記載されている。

【００８０】 次いで、単離された産物が、本発明の他の中間体化合物の化学合成における中
間体として使用される。６−ヒドロキシルを含むエリスロマイシンＡ誘導体中間
体について、実施例４〜６は、本発明の６−Ｏ−アルキル中間体を作製するため
に、化合物をアルキル化するプロセスを記載している。これらの反応についての
模式を、図７に示す。

【００８１】 （実施例１） （ジケチドチオエステルの調製） 組換えＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ宿主細胞に供給して、１５−メチルおよび１
４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体化合物を作製するた
めに使用されるＮ−アセチルシステアミンチオエステル（ＮＡｃＳ）を調製する
ために使用されるプロセスを、本実施例に記載する。以下に記載される合成プロ
トコルはまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／４４７１７（これは、米国仮特許出願
第６０／１１７，３８４号（１９９９年１月２７日出願）に対する優先権を主張
する）（本明細書中に参考として援用される）に記載されている。

【００８２】 従って、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノエートＮＡｃ
Ｓ（調製物Ｅ）（これは、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ中間体
を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチ
ル−３−ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調
製物Ｄ）とＮ−アセチルシステアミン（調製物Ｂ）とを反応させることから調製
する。次いで、Ｎ−アセチルシステミンを、Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（
調製物Ａ）から調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−
ヒドロキシヘキサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｄ）
を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（プロ
ピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００８３】 同様の様式において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンテノエートＮＡｃＳ（調製物Ｇ）（これは、１４，１５−デヒドロ−６−デオ
キシエリスロノリドＢ中間体を調製するために使用される）を、（４Ｓ）−Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベ
ンジル−２−オキサゾリジノン（調製物Ｆ）とＮ−アセチルシステアミン（調製
物Ｂ）とを反応させることから調製する。（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２
−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンテノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（調製物Ｆ）を、（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オ
キサゾリジノン（プロピオニル−ＮＯｘ；調製物Ｃ）から調製する。

【００８４】 （Ａ．Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン）塩酸システアミン（５０．０ｇ）を
、磁気攪拌子、２つの付属漏斗およびｐＨ電極を取り付けた１Ｌの３つ首（３−
ｎｅｃｋ）丸底フラスコに添加する。水（３００ｍＬ）を添加して、そして攪拌
した溶液を氷上にて冷却する。このｐＨを、８Ｎ ＫＯＨの添加により８．０に
調整する。酢酸無水物（１２５ｍＬ）を、１つの付属漏斗に置いて、８Ｎ ＫＯ
Ｈ（３５０ｍＬ）を、他の付属漏斗に置く。酢酸無水物を、システアミン溶液に
滴下して添加し、ここでこの反応物のｐＨを８＋／−１に維持するように８Ｎ
ＫＯＨを添加する。酢酸無水物の添加の終了後に、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ
を７．０に調整して、そしてこの混合液を、氷上で７５分間攪拌させる。固体Ｎ
ａＣｌを、飽和になるまで添加して、そしてこの溶液を、４００ｍＬ部のＣＨ₂
Ｃｌ₂を使用して４回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、
ろ過して、そして減圧下で濃縮して、６８．９ｇ（９７％の収率）の淡黄色の油
状物を得る。これを、４℃で静置して結晶化させる。

【００８５】 （Ｂ．Ｎ−アセチルシステアミン）Ｎ，Ｓ−ジアセチルシステアミン（４２．
６４ｇ）を、磁気スターラーを取り付けた２Ｌ丸底フラスコに配置して、そして
１４００ｍＬの水に溶解する。このフラスコを、Ｎ₂でパージして、そしてこの
混合液を氷浴中にて冷却する。水酸化カリウム（４９，４２ｇ）を添加して、そ
してこの混合液を、不活性な大気下で氷上で２時間攪拌する。６Ｎ ＨＣｌを使
用してｐＨを７に調整して、そして固体ＮａＣｌを飽和するまで添加する。この
混合液を、５００ｍＬ部のＣＨ₂Ｃｌ₂で７回抽出する。有機抽出物を合わせて、
ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して、そして減圧下で濃縮して、３０．２ｇ（９６
％の収率）の淡黄色の油状物を得る。この物質を、使用直前に蒸留（ｂｐ １３
８〜１４０℃／７ｍｍＨｇ）する。

【００８６】 （Ｃ．（４Ｓ）−Ｎ−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（
プロピオニル−ＮＯｘ））５００ｍＬの付属漏斗および攪拌子を備え付けた乾燥
３つ首丸底フラスコに、２０ｇの（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ンを充填して、セプタ（ｓｅｐｔａ）で栓をして、そして窒素でフラッシュした
。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を、カニューレによって添加して、そして得られた
溶液を、ドライアイス／イソプロパノールの−７８℃浴で冷却した。付属漏斗に
、７８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）をカニューレによって
充填した。これを、反応にゆっくりとした流れにおいて添加した。蒸留したプロ
ピオニルクロライド（ｂｐ７７〜７９℃）８．０ｍＬを、シリンジを通して迅速
に添加した。この反応物を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で、３０分間
攪拌させた。

【００８７】 この反応物を冷却浴から除去し、そして＞０℃まで暖め、そして５０ｍＬの飽
和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を、ロータリーエバポレーター
でスラリーまで濃縮した。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで
３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そして各５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
して黄色油状物を得た。この物質を放置して結晶化した。この結晶を、冷却した
（−２０℃）ヘキサンで一度粉砕し、２１．０ｇ（収率８０％）の白色結晶性物
質を得た。ｍ．ｐ．４１〜４３℃。

【００８８】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（ＭＨ＋）、１７８，１１７．１Ｈ−ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ）；４．６７（１
Ｈ、ｍ、Ｈ４）；４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝３，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．８９−３．０３（２Ｈ、ｍ、Ｈ２’）
；２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３、ベンジル）；１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、Ｈ２’）。

【００８９】 Ｄ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノ
イル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低温温
度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、１９．８４
ｇのＮ−プロピオニル−オキサゾリジノンを充填し、セプタムでキャップし、そ
して窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）をカニューレで
添加し、そして得られた溶液を、ドライアイス−イソプロパノール浴で−６５℃
まで冷却した。この添加漏斗に、カニューレで１００ｍＬのジブチルボロントリ
フラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍ）を充填し、これをこの反応にゆっくり
した流れで添加した。トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）をシリンジで滴下し、
この反応温度を−１０℃未満に保った。次いで、この反応物を氷浴に移し、そし
て０℃で３０分間攪拌した。この時間の後、この反応物をドライアイス−イソプ
ロパノール浴に戻し、そして−６５℃まで冷却した。ブチルアルデヒド（８．６
ｍＬ）をシリンジで素早く添加し、そしてこの反応物を３０分間攪拌した。

【００９０】 この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１００ｍＬの１Ｍのリン酸水溶液
、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−および二−塩基性リン酸カリ
ウムからなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を１０℃未満に保つ間
に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に３００ｍＬのメタノール
を充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した
。最後に、この添加漏斗に３００ｍＬの２：１ メタノール：３０％過酸化水素
を充填した。これを、この温度を１０℃未満に保つことを保証するために、滴下
した。添加の終了後に、この反応物を１時間攪拌した。次いで、この溶媒を、ロ
ータリーエバポレーターでスラリーが残るまで除去した。このスラリーを５００
ｍＬ部分のエチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、各２５０ｍ
Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、この抽
出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を
得た。次いで、この物質を、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してＳｉＯ₂
上のクロマトグラフィーにかけ（生成物のＲｆ＝０．４）、２２．０ｇ（収率８
５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。

【００９１】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（５Ｈ、ｍ、フェニル）；４．７１（ｌＨ、ｍ
、Ｈ４）；４．１７−４．２５（２Ｈ、ｍ、Ｈ５）；３．９６（１Ｈ、ｍ、Ｈ３
’）；３．７７（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．５，７Ｈｚ、Ｈ２’）；３．２６（１Ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝４，１３Ｈｚ、ベンジル）；２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１３
Ｈｚ、ベンジル）；１．５−１．６（２Ｈ、ｍ、Ｈ４’）；１．３−１．５（２
Ｈ、ｍ、Ｈ５’）；１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２’−Ｍｅ）；０．９４
（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ６’）。

【００９２】 Ｅ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサン酸Ｎ−アセチルシ
ステアミンチオエステル：Ｎ−アセチルシステアミンを、１３０℃／７ｍｍＨｇ
で蒸留して、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を備
えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャプし、そして窒素で
フラッシュした。次いで、このフラスコに１０．７ｍＬのＮ−アセチルシステア
ミンをシリンジで充填し、そして４００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填し
た。この混合物を、ＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の
１．６Ｍの６４ｍＬ）をシリンジで滴下し、白色沈殿の形成を生じた。３０分間
攪拌した後、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍの５１ｍＬ）をシ
リンジで滴下した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明にな
り、そしてさらに３０分間攪拌した。この時間の間に、２０．５ｇ（０．０６８
ｍｏｌ）の（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシルヘ
キサノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを、窒素のブランケット下
に置き、そして１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた；次いで、この溶液を、カ
ニューレでゆっくりした流れで反応に移した。得られた反応混合物は、黄緑色に
変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析で出発物質がもは
や見られなくなったとき（約１時間）に、この反応を終了した。

【００９３】 この反応物を十分な飽和シュウ酸で処理して、ｐＨ試験紙で中性な反応物を得
た（約９０ｍＬ）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白
色のスラリーを得た。このスラリーを２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽
出した。この有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。このチオエステル
生成物を、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用して、ＳｉＯ₂上のフラッシュ
クロマトグラフィーで、４−ベンジル−２−オキサゾリジノンが溶出するまで精
製した。その時点で、この溶媒系を１００％ＥｔＯＡｃに変え、純粋なジケチド
チオエステルの画分を得た。この生成物画分を合わせ、そして濃縮して１４．９
ｇ（収率８９％）の表題化合物を得た。この化合物を、実施例２においてプロピ
ルジケチドチオエステルという。

【００９４】 ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４８（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：∂５．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；３．９４（ｄｔ、１Ｈ）、３．４
６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄｔ、２Ｈ）、２．７１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９７
（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、
３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。

【００９５】 Ｆ．（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペ
ンタノイル−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン：５００ｍＬの添加漏斗、低
温温度計、および攪拌棒を備えた、乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、２０．
０ｇのプロピオニルオキサゾリジノンＡを充填し、セプタムでキャップし、そし
て窒素でフラッシュした。無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、そして
得られた溶液を、メタノール／氷浴で−１５℃まで冷却した。ジブチルボロント
リフラート（ジクロロメタン中の１．０Ｍの１００ｍＬ）を、添加漏斗を介して
、この反応温度を３℃未満に保つようなゆっくりとした流れで添加した。シリン
ジでジイソプロピルエチルアミン（１７．９ｍＬ）を滴下し、内部温度を再び３
℃未満に保った。次いで、この反応物を、ドライアイス−イソプロパノール浴を
用いて−６５℃まで冷却した。アクロレインを、シリンジによって５分間にわた
って添加した。添加の完了後に、この反応物を３０分間攪拌した。

【００９６】 次いで、この反応物を氷浴に移し、そして添加漏斗に１２０ｍＬ（０．１ｍｏ
ｌ）の１Ｍ リン酸水溶液、ｐＨ７．０（このリン酸溶液は、等モル量の一−お
よび二−塩基性リン酸塩からなる）を充填した。このリン酸溶液を、反応温度を
１０℃未満に保つ間に、できるだけ速く添加した。次いで、この添加漏斗に４０
０ｍＬのメタノールを充填し、これを、反応温度を１０℃未満に保つ間に、でき
るだけ速く添加した。最後に、この温度を１０℃未満に保つための最初の滴下に
よって、この添加漏斗に４００ｍＬの２：１ メタノール：３０％過酸化水素を
充填した。この反応物を１時間攪拌した。この溶媒を、ロータリーエバポレータ
ーを使用して除去し、スラリーが残った。このスラリーを５００ｍＬ部分のエチ
ルエーテルで４回抽出した。この有機抽出物を合わせ、各２５０ｍＬの飽和炭酸
水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。ヘキサンでの粉砕で、結晶化を誘導し
た。ヘキサンの添加によるエーテルからの再結晶で、１３．６７ｇ（収率５５％
）の生成物を生じた。

【００９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）
；５．８６（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄｔ、１Ｈ）、５．２２（ｄｔ、１Ｈ
）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３
．８９（ｄｑ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、１
．２５（ｄ、３Ｈ）。

【００９８】 Ｇ．（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ペンタン酸Ｎ−アセ
チルシステアミンチオエステル：１３０℃／７ｍｍＨｇでＮ−アセチルシステア
ミンを蒸留し、室温で無色の液体を得た。５００ｍＬの添加漏斗および攪拌棒を
備えた、乾燥した１Ｌの三口丸底フラスコを、セプタムでキャップし、そして窒
素でフラッシュした。次いで、このフラスコに７．５ｍＬのＮ−アセチルシステ
アミンをシリンジで充填し、そして５００ｍＬの無水ＴＨＦをカニューレで充填
した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ／氷浴で冷却した。ブチルリチウム（ヘキ
サン中の１．６Ｍの４４ｍＬ）をシリンジで滴下した。ｎ−ＢｕＬｉを添加した
ときに、白色沈殿が形成した。３０分間攪拌した後、３５．５ｍＬ（０．０７１
ｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍ）をシリンジで滴下
した。この反応物は、トリメチルアルミニウムの添加後に透明になり、そしてさ
らに３０分間攪拌した。調製Ｆからの（４Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ、３Ｒ）−２−メ
チル−３−ヒドロキシ−４−ペンタノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジ
ノン（１３．６ｇ）を、窒素のブランケット下に置き、５０ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解させ、次いでこの溶液を、反応にカニューレでゆっくりした流れで移した。
得られた反応混合物は黄緑色に変化し、そして１時間攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィーでもはや出発物質が見られなくなったとき（約３０分）に、この反応を
終了したと判断した。

【００９９】 十分な飽和シュウ酸を添加し、ｐＨ試験紙で中性の反応物を得た（約６０ｍＬ
）。次いで、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、白色のスラリーを
得た。このスラリーを、２５０ｍＬ部分のエチルエーテルで６回抽出した。この
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮してわずかに黄色の油状物を得た。次いで、このチオエステルをＳｉＯ₂
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このカラムを、１：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで、オキサゾリジノンの溶出まで行った。その時点で、溶出剤を
１００％酢酸エチルに変え、純粋な生成物の画分を得た。この画分を合わせ、そ
して濃縮して７．７ｇ（収率７１％）の表題化合物生成物を得た。この生成物を
、実施例２においてビニルジケチドチオエステルという。

【０１００】 １Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：∂５．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）、
５．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄｔ、１Ｈ）、５．２１（ｄｔ、１Ｈ
）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２
．８１（ｄｑ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）。

【０１０１】 （実施例２） （エリスロノリドの調製） Ａ．１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_ｄ＝プロピ
ル）：Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／ｐＪＲ
Ｊ２は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／０２３５８（これは、１９９７年７月１７日
に提出された米国特許第出願番号０８／８９６，３２３および１９９６年７月５
日に提出された米国特許出願番号０８／６７５，８１７に対する優先権を主張す
る）に記載され、この各々は本明細書中において参考として援用される。プラス
ミドｐＪＲＪ２は、ＤＥＢＳの変異体形態をコードし、この中でモジュール１の
ケトシンターゼドメイン（ＫＳ１）が、突然変異誘発を介して不活性化される（
ＫＳ１°）。このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−
３−ヒドロキシヘキサン酸−Ｎ−アセチルシステアミン（調製Ｅ、プロピルジケ
チド）を給餌されたＳ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオ
キシエリスロノリドＢを生成する。

【０１０２】 ＣＨ９９９／ｐＪＲＪ２ワーキング（ｗｏｒｋｉｎｇ）細胞バンクの１ｍＬの
バイアルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を２５０ｍＬの出入り制御フラ
スコ（ｂａｆｆｌｅｄ ｆｌａｓｋ）中の５０ｍＬの種菌培地１に添加する。こ
のフラスコを３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭに保持されたインキュベータ
ー／シェーカーに４８±１０時間配置した。次いで、この５０ｍＬの培養物を、
５００ｍＬの種菌培地１を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。この
フラスコを、３０±１℃および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュ
ベーター／シェーカーでインキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々
が５００ｍＬの種菌培地１を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等し
く分割する。次いで、すべてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベー
トする。

【０１０３】 １００Ｌの生産培地１を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の断続的
な添加により、気泡を制御する。

【０１０４】 ２４±５時間で、（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル
−Ｎ−アセチルシステアミン（プロピルジケチド、実施例１の調製Ｅ）を、最終
濃度１ｇ／Ｌで添加した。プロピルジケチドを、１：４（ジケチド対ＤＭＳＯ）
の比でジメチルスルホキシドに可溶化し、次いで滅菌フィルター（０．２μｍ、
ナイロンフィルター）にかけることによって調製する。１５−メチル−６−デオ
キシエリスロノリドＢ（１５−メチル−６ｄＥＢ）の生成を７日目に中断し、そ
して発酵槽を収集する。この発酵培養液を、Ａｌｐｈａ Ｌａｖａｌ^ＴＭ ＡＳ
−２６遠心機で、２０，５００ｇで遠心分離する。この生成物は、セントレート
（ｃｅｎｔｒａｔｅ）中で優性であり；この遠心分離された細胞集団を処分する
。

【０１０５】 このプロセスもまた、１０００Ｌの発酵槽（作業容量７００Ｌ）において完了
する。この種菌プロセスは、１５０Ｌの発酵槽が種菌培地１で充填され、そして
１０００Ｌの発酵槽が生産培地１で充填されることを除いて、上記のプロセスと
同一である。この発酵槽を、２．５〜５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５〜５Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加、攪拌速度（１４０〜２０５ＲＰＭ）、空気流速（１００〜２００Ｌ
ＰＭ）、および／またはバックプレッシャー制御（０．２〜０．５ｂａｒ）によ
る７０％以上の溶存酸素空気飽和により、３０℃、ｐＨ６．５に制御する。必要
に応じた消泡剤Ｂの５０％溶液の添加により、気泡を制御する。２４±５時間で
、ラセミ２−メチル−３−ヒドロキシヘキサノイル−Ｎ−プロピオニルシステア
ミン（３００グラム）を、１０００Ｌの発酵槽に添加する。この発酵槽を、４．
６日目に、上記のような遠心分離で収集する。

【０１０６】 このプロセスで使用した培地は、以下を含む：

【０１０７】

【表２】 １２１℃での６０分間のオートクレーブにより滅菌した。 滅菌後の添加： １）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。 ２）１００％消泡剤Ｂシリコンエマルジョン（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／
Ｌ、オートクレーブ。 ３）５００ｇ／Ｌグルコースの４０ｍＬ、滅菌濾過。

【０１０８】

【表３】 発酵槽において、１２１℃で４５分間滅菌した。 生産培地１についての滅菌後の添加： １）１００％ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌチオストレプトンの１ｍＬ／Ｌ、滅菌
濾過。 ２）１００％消泡剤Ｂ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）の１ｍＬ／Ｌ、オートクレーブ。

【０１０９】 遠心分離の後に、セントレートを濾過する。この濾液（約７００Ｌ）を、２０
ＬのＨＰ２０樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含むＡｍｉｃｏｎ^ＴＭ Ｍｏｄｕ
ｌｉｎｅカラム（２０×３５０ｃｍ）に通す。充填の間の流速は４Ｌ／分であり
、圧力は８ｐｓｉ（５５，１５２Ｐａ）未満まで低下した。樹脂の充填後、２０
Ｌの水、次いで４０Ｌの３０％メタノールで洗浄する。１５−メチル−６ｄＥＢ
を、１００％メタノールを使用して溶出する。４つの１２Ｌの画分を集め、画分
２、３および４は検出可能な１５−メチル−６ｄＥＢの全てを含む。この１５−
メチル−６ｄＥＢ生成物のプールを３６．７Ｌの水で希釈し、７５Ｌの透明な溶
液を得る。この溶液を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を含む５Ｌ
のＡｍｉｃｏｎ^ＴＭ Ｖａｎｔａｇｅ Ｃｏｌｕｍｎ上に直接充填する。カラム
の充填を、１Ｌ／分で行う。このカラムを、２０Ｌの６５％メタノール、２０Ｌ
の７０％メタノール、２０Ｌの８０％メタノール、そして最後に２０Ｌの１００
％メタノールで溶出する。１６×５Ｌの総画分を集めた。８０％の画分を最後の
７０％の画分と一緒に合わせ（２５Ｌ）、そして乾燥するまでエバポレートした
。得られた残渣を１Ｌの１００％メタノールに溶解させ、濾過し、エバポレート
し、そして４０℃の真空オーブンで乾燥させた。このプロセスで、９３％の１５
−メチル−６ｄＥＢを含む３３ｇの固体生成物を生じる。

【０１１０】 Ｂ．１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_d
＝アリル）： このプラスミドを含み、実施例１の（２Ｓ、３Ｒ）−２−メチル−３ヒドロキ
シ−４−ペンタン酸ＮＡｃシステアミンチオエステル（調製Ｇ）を給餌されるＳ
．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ菌株は、１５−メチル−６−デオキシエリスロノリドＢ
を生成するための上記の調製Ａに記載されるプロセスに従って調製する場合に、
１４，１５−デヒドロ−６−デオキシエリスロノリドＢを生成する。

【０１１１】 Ｃ．１４−ノル−６−デオキシエリスロノリドＢ（化合物Ｐ、Ｒ_d＝メチル）
：同様に、実施例２Ａに記載されるプロセスに従って調製する場合、１４−ノル
−６−デオキシエリスロノリドＢを、Ｓ．ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ ＣＨ９９９／
ｐＣＫ７宿主を使用して、ジケチドチオエステルの使用なしで生成する。

【０１１２】 （実施例３） （エリスロマイシンの調製） 実施例２、調製Ａ〜Ｃにおいて生成される６−ｄＥＢ誘導体化合物は、Ｓａｃ
ｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｅｒｙｔｈｒａｅａの組換え菌株を使用して、
エリスロマイシン誘導体に変換される。６および１２の両方の水酸基を有するエ
リスロマイシンの生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株は、Ｋ
４０−６７またはＫ３９−１４Ｖであった。エリスロマイシンＡを高レベルで生
成し得るＳ．ｅｒｙｔｈｒａｅａ菌株を、不活性化ＫＳ１ドメインをコードする
変異されたｅｒｙＡ１配列を含むｐＷＨＭ３誘導プラスミドで形質転換すること
によって、この菌株を作製した。相同組換えによって、得られた形質転換体は、
６−デオキシエリスロノリドＢを生成不可能になる。従って、この給餌されるｄ
ＥＢアナログは、６位での水酸化についての競合に供されない。１２の水酸基の
みを有するエリスロマイシン誘導体の生成について、使用されるＳ．ｅｒｙｔｈ
ｒａｅａ菌株はＫ３９−０７であった。この菌株は、ｅｒｙＦヒドロキシラーゼ
遺伝子の破壊によって菌株Ｋ４０−６７から構築され；これはアナログを６位で
水酸化する能力を破壊する。両方の菌株を、実質的に同様の以下に記載のような
条件下で発酵した。

【０１１３】 １５−メチル−エリスロマイシンＡ：１５−メチル−エリスロマイシンＡを、
以下のプロトコルに従って生成する：Ｋ３９−１４Ｖワーキング細胞バンクの１
ｍＬのバイアルを解凍し、そしてこのバイアルの内容物を、出入り制御された２
５０ｍＬのフラスコ内の５０ｍＬの種菌培地２に添加する。このフラスコを、３
４±１℃および１７５±２５ＲＰＭで保持したインキュベーター／シェーカーに
４８±１０時間配置する。次いで、この５０ｍＬの培養物を、５００ｍＬの種菌
培地２を含む２．８Ｌの出入り制御フラスコに添加する。このフラスコを、３４
±１℃および１７５±２５ＲＰＭで４８±１０時間、インキュベーター／シェー
カーでインキュベートする。この５００ｍＬの培養物を、各々が５００ｍＬの種
菌培地２を含む１０個の２．８Ｌの出入り制御フラスコに等しく分割する。次い
で、すべてのフラスコを、以前に記載したようにインキュベートする。

【０１１４】 １００Ｌの生産培地２を１２１℃で４５分間滅菌することで、１５０Ｌの発酵
槽を調製する。インキュベートの後、１０個全てのフラスコを、５Ｌの滅菌イン
キュベーションボトルに合わせ、そして無菌的に１５０Ｌの発酵槽に添加する。
この発酵槽を、２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄および２．５Ｎ ＮａＯＨの添加、攪拌速度
（５００〜７００ＲＰＭ）、空気流速（１０〜５０ＬＰＭ）、および／またはバ
ックプレッシャー制御（０．１〜０．４ｂａｒ）による８０％以上の溶存酸素空
気飽和により、３４℃、ｐＨ７．０に制御する。消泡剤Ｂの５０％溶液の添加に
より、気泡を制御する。

【０１１５】 １５％のデキストリン（ｗ／ｖ）（５８−６０ｍＬ／時間）の供給を開始した
（２４ア５時間）。デキストリン溶液を、供給時間の間、連続的に混合した。２
４ア５時間で２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（実施例２の調製Ａ）を、発酵槽
に加えた。この１５−メチル−６ｄＥＢを、２５ｇの１５−メチル−６ｄＥＢ（
１００％のエタノール（４００−６００ｍＬ）中）に溶解し、そして濾過（０．
２μｍ，ナイロンフィルター）することによって調製した。１５−メチル−６ｄ
ＥＢの１５−メチル−エリスロマイシンＡへの変換は、６０ア１０時間後に生じ
、そして発酵槽から回収する。この発酵ブロスを、２０，５００ｇ（Ａｌｐｈａ
Ｌａｖａｌ^ＴＭ ＡＳ−２６遠心分離機）で遠心分離する。この産物は、主に
中心に存在する；遠心分離した細胞の塊は、廃棄する。

【０１１６】 このプロセスに使用する培地は、以下を含む：

【０１１７】

【表４】 ６０分間１２１℃のオートクレーブにより滅菌する。 滅菌後に以下を添加する： オートクレーブにかけた１ｍＬ／Ｌの１００％ＡｎｔｉｆｏａｒｎＢ（Ｊ．Ｔ．
Ｂａｋｅｒ）。

【０１１８】

【表５】 ４５分間１２１℃、発酵槽中で滅菌する。

【０１１９】 ３４ｇの標的分子を含む遠心分離した発酵ブロス（１２７Ｌ）を、１８．３Ｌ
のＨＰ_２Ｏ吸着剤を通過させ、Ａｍｉｃｏｎ^ＴＭ Ｐ３５０ Ｍｏｄｕｌｉｎｅ
２クロマトグラフィーカラムに充填した。４Ｌ／分の充填で、背圧が５ｐｓｉ
（３４，４７０Ｐａ）未満であることが分かる。充填に続き、この樹脂を２０Ｌ
の脱イオン化水で洗浄し、次いで、４０Ｌの３０％メタノールで洗浄した。１５
−メチル−エリスロマイシンＡを、５４Ｌの１００％メタノールを使用して溶出
する。この生成物のプールを、Ｂｕｃｈｉ^ＴＭロータリーエバポレーター（Ｒ−
１５２）を使用してエバポレートする。この固体を、最小量の１００％メタノー
ルに溶解し、濾過し、そして濾液を乾固するまでエバポレートした。これにより
、３０重量％の１５−メチル−エリスロマイシンＡを含む１２３ｇの物質を得た
。８０ｇの３０％物質を、４０℃のアセトン（１Ｌ）で２回抽出する。このアセ
トン抽出物を、濾過し、そして濾液を、２０Ｌのロータリーエバポレーションフ
ラスコの内側で乾燥させた。この固体を、９：１のヘキサン：アセトン（４０℃
）で３回抽出した。この有機抽出物を、プールし、そして乾固するまでエバポレ
ートし、３２ｇの１５−メチル−エリスロマイシンＡの濃縮固体（６８％）を得
た。アセトン／ヘキサン抽出物中の産物を、１Ｌのメタノールに溶解し、これに
、等しい量の水を添加した。このメタノール溶液を、ＨＰ２０ＳＳ クロマトグ
ラフィーカラム（Ｋｏｎｔｅｓ）に充填し、その後、５０％メタノールで洗浄し
、そして平衡化する。カラムの寸法は、４．８ｘ１１５ｃｍであった。１５−メ
チル−エリスロマイシンＡを充填したカラムは、１１ｇ／Ｌである。このカラム
を、５０％（０．８Ｌ）および６０％（８Ｌ）メタノール（水中）で洗浄する。
標的分子の溶出を、７０％（８Ｌ）、８０％（１６Ｌ）−および８５％（８Ｌ）
のメタノール（水中）を使用して実施する。１Ｌ分画を、回収した。分画１１−
２９を合わせて、エバポレートし、そして減圧オーブンで乾燥し、２３ｇの生成
物を９３％の純度で得た。

【０１２０】 この物質は、以下の例で記載される化学的誘導体化手順のための出発物質とし
て利用する。以下の化合物はまた、以下の方法によって生成する：（ｉ）１４−
ノルエリスロマイシンＡ（Ｒ_d＝Ｍｅ）；（ｉｉ）１４，１５−デヒドロ−エリ
スロマイシンＡ（Ｒ_d＝アリル）；（ｉｉｉ）１４−ノル−６−デオキシ−エリ
スロマイシンＡ；（ｉｖ）１４，１５−デヒドロ−６−デオキシ−エリスロマイ
シンＡ；および（ｖ）１５−メチル−６−デオキシ−エリスロマイシンＡ。３−
デスクラジノース（ｄｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｅ）−３−オキソ−誘導体を生成す
るために使用する場合、このエリスロマイシンＡ誘導体は、エリスロマイシンＣ
誘導体から分離されず；その代わり、化学的誘導体化のために出発物質として、
エリスロマイシンＡ化合物およびエリスロマイシンＣ化合物の混合物が、使用さ
れる。

【０１２１】 これらの生成物を、以下のように抽出し、そして精製した。

【０１２２】 一般に、発酵ブロスを、ＮａＯＨの添加によりｐＨ８．０にし、そしてエタノ
ールを添加した（０．１Ｌ／Ｌブロス）。このブロスを、遠心分離により分類し
、そしてＸＡＤ−１６樹脂（ＲｏｈｍおよびＨａａｓ）カラム（１ｋｇ ＸＡＤ
／１ｇ エリスロマイシンアナログ）に２−４ｍＬ／ｃｍ²−分の流速で充填す
る。この充填した樹脂を、２カラム容積の２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）
で洗浄し、そしてエリスロマイシンアナログを、アセトンを含む樹脂から溶出し
、１／２カラム容積の分画で回収する。エリスロマイシンアナログを含む分画を
、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１）およびＨＰＬＣ／
ＭＳによって同定する。

【０１２３】 エリスロマイシンアナログを含むアセトン分画をプールし、そして揮発物を減
圧下で除去する。得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチ
ル抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムま
たは硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまで濃縮する。粗物
質を、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのパッド上に充填し、そして
、溶出物が黄色でなくなるまで、ジクロロメタン：メタノール（９６：４ ｖ／
ｖ）で洗浄する。所望の物質は、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミ
ン（９４：４：２ｖ／ｖ）であり、分画を回収する。エリスロマイシンを含む分
画を、薄層クロマトグラフィーによって同定し、回収し、そして減圧下で濃縮す
る。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶する。

【０１２４】 この一般手順を以下のように例示する。

【０１２５】 （ｉ）１４−ノルエリスロマイシン：１Ｌのエタノールを、１０Ｌの発酵ブロ
スの各々に添加した。このブロスを遠心分離にかけ、そして上清を０．６ＬのＸ
ＡＤ（カラムの寸法１７ｃｍｘ６．５ｃｍ）に１００ｍＬ／分の流速で通過させ
た。充填後、このカラムを、１．５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水）で洗
浄した。次いで、所望の物質を、アセトンで溶出した。この物質を含む分画を、
揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そして水性残渣を、酢酸エチルで抽出
した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１２６】 粗物質（０．６ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径６ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、４００ｍＬのジクロロメタン、次いで４００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール：トリエチルアミン（９０：１０：２ ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分
画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エー
テル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．３５およびジ
クロロメタン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０）によって同定し、減
圧下で濃縮した。この物質を、ジクロロメタン／ヘキサンで再結晶させた。

【０１２７】 （ｉｉ）１５−メチル−エリスロマイシンＡ：８Ｌのエタノールを、約 ８０
Ｌの発酵槽ブロスに添加した。このブロスを遠心分離し、そして上清を、２．５
ＬのＸＡＤに２３０ｍＬ／分の流速で通過させた。充填後、このカラムを、１Ｌ
の水および５Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄した。次いで、所
望の物質を、アセトンで抽出した。この物質を含む分画を、揮発物が除去される
まで減圧下で濃縮し、そいて水性残渣を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１２８】 粗物質（８．３ｇ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そして直径９ｃｍのガラ
スロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物
質を、２００ｍＬのジクロロメタン、次いで６００ｍＬのジクロロメタン：メタ
ノール（９６：４ ｖ／ｖ）、次いで９００ｍＬのジクロロメタン：メタノール
：トリエチルアミン（８９：９：２ ｖ／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収
した。エリスロマイシンを含む分画を、薄層クロマトグラフィー（エーテル：メ
タノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．４およびジクロロメタ
ン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ，Ｒ_f約０．０５）によって同定し、減圧下
で濃縮した。この物質を、再結晶に適合する前に上記の手順に再び供した。

【０１２９】 （ｉｉｉ）１４−ノル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、２０Ｌの発酵槽の各々に添加した。このブロスを、遠心分離にかけ、そして
上清を、全部で約２２Ｌを合わせた。次いで、この合わせたブロスを、１ＬのＸ
ＡＤ（カラムの寸法 ２３．５ｃｍｘ６．５ｃｍ（同上））に１７０ｍＬ／分の
流速で通過させた。充填後、このカラムを、２Ｌの２０％（ｖ／ｖ）エタノール
（水中）で洗浄した。次いで、この所望の物質を、アセトンで溶出した。この物
質を含む分画を、揮発物が除去されるまで減圧下で濃縮し、そして水性残渣を、
酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗抽出物を
得た。

【０１３０】 （ｉｖ）１５−メチル−６−デオキシ−エリスロマイシン：１Ｌのエタノール
を、１０Ｌのブロスを含む３つの発酵槽の各々に添加した。このブロスを遠心分
離にかけ、そして上清を、１．２５ＬのＸＡＤ（カラムの寸法 ４０ｃｍｘ６．
５ｃｍ）に１３０ｍＬ／分の流速で通過させる。次いで、このカラムを、３Ｌの
２０％（ｖ／ｖ）エタノール（水中）で洗浄する。次いで、この所望の物質を、
アセトンで溶出する。この物質を含む分画を、揮発物が除去されるまで、減圧下
で濃縮し、そいて水性残渣を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮し、粗抽出物を得た。

【０１３１】 粗物質（２．８ｇ）を、ジクロロメタンに溶解し、そして直径６ｃｍのガラス
ロート中の３ｃｍのシリカゲルパッドを通じて重力により濾過させた。この物質
を、４００ｍＬのジクロロメタン：メタノール（９６：４ ｖ／ｖ）、次いで４
００ｍＬのジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（８９：９：２ ｖ
／ｖ）で溶出し、４０ｍＬの分画を回収した。エリスロマイシンを含む分画を、
薄層クロマトグラフィー（エーテル：メタノール：ＮＨ₄ＯＨ ９０：８：２
ｖ／ｖ，およびジクロロメタン：メタノール ９５：５ ｖ／ｖ）によって同定
し、そして減圧下で濃縮した。この物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによ
るさらなる精製を必要とした。

【０１３２】 （実施例４） （６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ，すなわち式（４）の合成
、ここで、Ｒ_a＝Ｍｅ，Ｒ_d＝Ｍｅ，Ｒ_C＝Ｈ，Ｒ_e＝Ｈ） Ａ．１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：１４−ノルエリスロマイシ
ンＡ（０．６２１ｇ，８０％純度），ヒドロキシルアミン（０．５ｍｌの５０％
水溶液）および酢酸（０．２ｍｌ）のイソプロパノール溶液（２ｍｌ）を、５０
℃で２２時間保持した。これを、クロロホルム／エタノール（３／２）で抽出し
、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し
、そして減圧下でエバポレートし、粗生成物（０．６５ｇ）を白色固体として得
、これを次の転換に直接使用した。

【０１３３】 Ｂ．１４−ノルエリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロ
ヘキシル）］オキシム：上記の粗１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（
０．６５ｇ）および１，１−ジオキソプロポキシ−シクロヘキサノン（０．９５
ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト（ＰＰＴＳ）（０．３３３ｇ）の塩化メチレン中溶液（２ｍｌ）に添加した。
一晩攪拌後、この混合物を抽出（クロロホルム／エタノール ３：２）し，洗浄
（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。濾過し
、減圧下でエバポレートした後、この粗生成物を、トルエンおよびイソプロパノ
ールで繰り返し洗浄し、０．７４ｇの生成物を得、これを、次に反応に直接使用
した。

【０１３４】 Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイシン
Ａ［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム：１４−ノルエリス
ロマイシンＡ−９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（
０．７４ｇ）の塩化メチレン溶液（６ｍｌ）に、トリメチルシリルイミダゾール
（０．３３ｍｌ）およびトリメチルシリルクロリド（０．１８ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）をＯ℃で添加した。５分間の攪拌後、酢酸エチルを添加し、
洗浄（ＮａＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ，ブライン）し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。シ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：アセトン，１
％トリエチルアミン）により、純粋な生成物を、白色固体として得た（０．５０
ｇ）。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０２０だと分かった。

【０１３５】 Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキ
シム：２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノル−１４−エリスロマイシン
Ａ−９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．３ｇ，
０．２９ｍｍｏｌ）の１：１メチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（ＤＭＳ
Ｏ／ＴＨＦ）溶液（１．４ｍｌ）を、０．３ｍｌの２Ｍのメチルブロミドのエー
テル溶液で処理し、そして１０℃まで冷却した。１Ｍのテトラ−ブトキシドカリ
ウムのＴＨＦ（０．６ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）混合液を、シリンジ
ポンプを使用して、６時間かけて添加した。次いで、この反応物を、酢酸エチル
に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、そいてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。濾過し、そいて減圧下でエバポレートして、粗生成物（０．２９ｇ）を白
色固体として得た。質量スペクトルによって、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１０３４だと分か
った。

【０１３６】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム：６−Ｏ−
メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルノルエリスロマイシンＡ−９
−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（０．２９ｇ），酢
酸（３．６ｍｌ），アセトニトリル（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、
周囲温度で４．５時間攪拌した。この混合物を、トルエンを使用して乾燥させ、
白色固体（０．２４ｇ）として粗生成物を得、これを、さらなる精製なしで次の
工程に直接使用した。

【０１３７】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ：６−Ｏ−メチル−１４
−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシム（０．２４ｇ），ヒドロ亜硫酸ナトリウ
ム（０．４５ｇ，８５％純度），水（３ｍｌ），エタノール（３ｍｌ）およびギ
酸（０．０７ｍｌ）の混合物を、８５℃で８時間保持した。この反応物を、１Ｎ
のＮａＯＨを用いてｐＨ８にし、そして．酢酸エチルで抽出した。この有機抽出
物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生
成物を、白色固体（０．２ｇ）として得た。質量分析により、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７
３５だと分かった。

【０１３８】 （実施例５） （６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ，すなわち式（
４）の合成、ここでＲ_d＝−ＣＨ＝ＣＨ₂，Ｒ_a＝Ｍｅ，Ｒ_c＝Ｈ，Ｒ_e＝Ｈ） （Ａ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム） １４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（１．９８４ｇ，４７％純度，１．
２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール懸濁液（６ｍｌ）を、１．９７ｍＬの５０％水
性ヒドロキシルアルニンで処理し、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（０．６
２ｍＬ）を添加し、この混合物を、２５時間５０℃で攪拌した。周囲温度まで冷
却し、飽和ＮａＨＣＯ₃を添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮し、イソ
プロパノールを除去した。得られた水性混合物を、２５０ｍｌ部のＣＨＣｌ３で
３回抽出した。この有機抽出物を、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃１、水、および
ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して０．
９２ｇの生成物を得た。

【０１３９】 （Ｂ．１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシム） （Ａ）（０．９２ｇ）のオキシムを、６．２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、そ
して１，１−ジオキソプロポキシシクロヘキサン（１．２３ｇ）およびピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（０．４６４ｇｍ）で１５時間周囲温度で処理し
た。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ ₃ 、水およびブラインで処理した。この有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートして、褐色シロップを得た。シリカゲルのクロマトグラフィ
ーをかけ（トルエン〜１：１ トルエン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎの勾配）、０
．９９８ｇの生成物を得た。

【０１４０】 Ｃ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−１４，１５−デヒドロエリ
スロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム １４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（−イソプロポキシシク
ロヘキシル）］オキシム（９９８ｍｇ，９．９６）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１１．２
５ｍＬ）を、不活性な大気下で氷で冷却し、そしてクロロトリメチルシラン（０
．２４ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（０．４４ｍＬ）の溶液
で処理した。３０分後に、この反応物を、２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次
いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、１．００２ｇの生成物を得た
。

【０１４１】 Ｄ．２’，４”−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−Ｏ−メチル−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）
］オキシム ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デヒドロエリスロマ
イシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（１．０
０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／メチルスルホキシド溶
液（９．６９ｍＬ）を、１０℃まで冷却し、そして０．９７ｍＬの２．０Ｍのメ
チルブロミド（エーテル中）を、不活性大気下で処理した。メチルスルホキシド
（１．９４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムテトラブトキシド（テトラヒドロフ
ラン中）（１．９４ｍＬ）を、ゆっくり添加した。この反応物を、薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル，１０：１トルエン／アセトン）でモニターし、そして
１．６モル等量の塩基の添加後、完了を判断した。この反応物を、２００ｍＬの
酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。この混合物を、分液
ロートに移し、８５０ｍＬの酢酸エチルおよび２８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で
希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、Ｃｅｌｉｔｅ^ＴＭに通して濾過し、そしてエバポレートして２１．２ｇの粗
６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビストリメチルシリル−１４，１５−デヒドロエ
リスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム
を得た。これを、さらなる精製なしで取り扱った。

【０１４２】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム ６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４，１５−デ
ヒドロエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（ｌ−イソプロポキシシクロヘキシル）］
オキシム（１．０ｇ）の２：１アセトニトリル／水の溶液（９．８ｍｌ）を、５
．３ｍＬの酢酸で処理し、そして、周囲温度で８時間攪拌した。この混合物を、
減圧下で濃縮し、トルエンの添加後に繰り返し濃縮し、０．７９７ｇの粗６−Ｏ
−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１４３】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム（０
．７９７ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（８５％，１．０２ｇ）の１：１エ
タノール／水溶液（７．５ｍＬ）を、大気下に配置した。ギ酸（０．１８６ｍＬ
）を滴下し、そしてこの混合物を、８０℃で３時間攪拌した。周囲温度まで冷却
した後、この反応物を、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、そして１５０ｍｌ
部の酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を合わせて、次いで、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そ
してエバポレートし、さらなる転換に適した、０．６８ｇの６−Ｏ−メチル−１
４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡを得た。

【０１４４】 （実施例６） （６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ、すなわち、Ｒ_d＝プロ
ピル、Ｒ_a＝Ｍｅ、Ｒ_c＝Ｈ、Ｒ_e＝Ｈである式（４）の合成） Ａ．１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム：４０ｍＬの２−プロパ
ノール中の１５−メチルエリスロマイシンＡ（２０．０ｇ、純度８５％、２２．
６ｍｍｏｌ）の懸濁物を２０．５ｍＬの５０％水性ヒドロキシルアミンで処理し
、そして溶解するまで攪拌した。酢酸（６．４１ｍＬ）を添加し、そして混合物
を５０℃にて１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ₃を添加
し、そして混合物を減圧下で濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた水
性混合物を２５０ｍＬずつのＣＨＣｌ₃で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して、２０．５ｇの粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳによる分析は、
ＥオキシムおよびＺオキシムの９４：６の混合物（［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７６４）を示
した。

【０１４５】 Ｂ．１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシク
ロヘキシル）］オキシム：上記からの粗オキシム（２０．５ｇ）を、５５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして１，１−ジイソプロポキシシクロヘキサン（２７．
３ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（９．８ｇ）で室温にて
１５時間処理した。この混合物を、１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで、
飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、そしてエバポレートして、褐色のシロップを得た。シリカゲルで
のクロマトグラフィー（２：１〜３：２のヘキサン／アセトン＋１％ Ｅｔ₃Ｎ
の勾配）によって、１８．０ｇの生成物を得た。

【０１４６】 Ｃ．２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシ
ンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシム：２５ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシム（９．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を不
活性雰囲気下で氷上で冷却し、そして８ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のクロロトリメチル
シラン（１．８９ｍＬ）および１−トリメチルシリルイミダゾール（３．６５ｍ
Ｌ）の溶液で処理した。３０分後、反応物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、
そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサンから１０：１のヘキサン／アセトン＋１％ Ｅｔ₃Ｎの
勾配）によって精製して、７．８ｇの生成物を得た。

【０１４７】 Ｄ．６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチ
ルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム：４１．４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメ
チルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキ
シシクロヘキシル）］オキシム（２１．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０
℃まで冷却し、そして不活性雰囲気下でエーテル中の４１．４ｍＬのメチルスル
ホキシドおよび２０．７ｍＬの２．０Ｍメチルブロミドで処理した。メチルスル
ホキシド（４１．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４１．４ｍＬ）中の１．
０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を、１時間あたり約２０ｍＬの速
度で添加した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／ア
セトン）によって反応をモニターし、そして１．６モル当量の塩基の添加後に完
了したと判断された。反応物を、２００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ_３で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、８５０ｍＬの酢酸エチルお
よび２８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、次いで、水およびブラインで逐次
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ^ＴＭを通して濾過し、そ
してエバポレートして、２１．２ｇの粗６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ
−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソ
プロポキシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わず
に用いた。

【０１４８】 Ｅ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム：１１
０ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−メチル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチ
ルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシ
シクロヘキシル）］オキシム（２１．２ｇ）の溶液を５５ｍＬの水および６７ｍ
Ｌの酢酸で処理し、そして室温にて８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
次いで、トルエンの添加後に繰り返し濃縮して、１９．７ｇの６−Ｏ−メチル−
１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。

【０１４９】 Ｆ．６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ：２８０ｍＬの１：１
のエタノール／水中の６−Ｏ−メチル−１５メチルエリスロマイシンＡ ９−オ
キシム（１９．７ｇ）および亜ニチオン酸ナトリウム（８５％、２３．１ｇ）の
溶液を、不活性雰囲気下に置いた。ギ酸（３．７５ｍＬ）を滴下し、そして混合
物を８０℃にて４．５時間攪拌した。室温になるまで冷却した後、反応物を飽和
ＮａＨＣＯ₃で処理し、そして４００ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。有
機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さらなる変
換に適した１５．１ｇの６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得
た。

【０１５０】 （実施例７） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（無水形
態の式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_c＝Ａｃ、Ｒ_b＝Ｈ）の合
成） Ａ．５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：
６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロマイシンＡ（７７ｍｇ）、０．０７３ｍｌ
の１２Ｎ ＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を、室温にて３時間攪拌した。混
合物を８Ｎ ＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残
渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのク
ロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物を白色固体（４２ｍｇ）として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５７６を示す。

【０１５１】 Ｂ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノル
エリスロノリドＡ：５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）お
よびアセトン（１ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。酢酸エチルを添
加し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチル
アミン）でのクロマトグラフィーにかけて、純粋な生成物（７１ｍｇ）を白色固
体として得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１８を示す。

【０１５２】 Ｃ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−６
−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（式（１）、Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝Ｍｅ
、Ｒ_f＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）：ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−Ｏ−
（２’−アセチルデソサミニル）−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリド
Ａ（９９ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）ヒドロクロリド（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１
ｍｌ）で処理し、そして５℃まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のピリ
ジニウムトリフルオロ酢酸（２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを通して４時
間添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を
、シリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）でのクロ
マトグラフィーにかけて、純粋な生成物（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。
質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６１６を示す。

【０１５３】 Ｄ．５−Ｏ−２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−３−オキソ−１
１−Ｏ−メチルスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：乾
燥ピリジン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオ
キシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ（９３ｍｇ）
の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０５７ｍｌ）を５℃にて添加した。
５℃にて３時間後、反応物を室温まで温め、そしてさらに１５時間保持した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×）、水（３×）、ブライン
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣
をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）にかけて、純粋な生成物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。質
量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝６９５を示す。

【０１５４】 Ｅ．５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３
−デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリスロノリドＡ：アセ
トン（１ｍｌ）中の５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−３−デオキシ−
３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−６−Ｏ−メチル−１４−ノルエリス
ロノリドＡ（７３ｍｇ）の溶液をジアザビシクロウンデセン（３２μｌ）で室温
にて１８時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、
ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
た。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：アセトン
、１％トリエチルアミン）にかけて、純粋な生成物（５０ｍｇ）を白色固体とし
て得た。質量分析法は、［Ｍ＋Ｈ⁺］＝５９８を示す。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，１００ＭＨｚ）：δ２０７．０２、２０４．５０、１６９．６３、１６８．７
２、１４２．５２、１３９．４０、１０１．８７、８０．６１、８０．０２、７
７．１４、７２．６６、７１．４８、６９．０９、６３．５６、５１．３５、５
０．５６、４７．１２、４０．６１、３９．７３、３７．３６、３０．３６、２
１．３２、２１．０６、２０．９６、２０．６７、１８．４５、１４．３４、１
３．８９、１３．５５、１３．４５。

【０１５５】 （実施例８） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（無水
形態の式（６）、Ｒ_d＝アリル、Ｒ_a＝Ｍｅ、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ベンゾイル）の合成
） Ａ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロ
マイシンＡ ３．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−Ｏ−メチル−１４，１５−デヒドロエリスロ
マイシンＡ（６６８ｍｇ）、無水安息香酸（３８５ｍｇ）およびトリエチルアミ
ン（０．２５ｍＬ）の溶液を２日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃の添加後、混合
物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてエバポレートして
乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（９０：９：１のトルエン
／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、４７７ｍｇの生成物を得た；ＬＣ−ＭＳは
、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝８５０．６を示す。

【０１５６】 Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”，１１−ビス（Ｏ−メタン
スルホニル）−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ２．３９ｍＬのピリジン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１４，
１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（５４９ｍｇ）およびメタンスルホニルクロ
リド（０．５０ｍＬ）の溶液を２４時間攪拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和
ＮａＨＣＯ₃で希釈した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合
わせ、エバポレートして乾燥させ、そして生成物をシリカクロマトグラフィー（
９０：９：１のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）によって精製して、５３０ｍｇ
の生成物を得た；ＬＣ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１００６．５を示す。

【０１５７】 Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−
１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ０．１９５ｍＬのアセトン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”
，１１−ビス（Ｏ−メタンスルホニル）１４，１５−デヒドロエリスロマイシン
Ａ（５９ｍｇ）およびジアザビシクロウンデセン（０．０１８ｍＬ）の混合物を
２４時間攪拌し、次いで、減圧下で乾燥した。生成物をシリカクロマトグラフィ
ー（９０：９：１のトルエン／アセトン／Ｅｔ₃Ｎ）で精製して、５０ｍｇの生
成物を得た；ＬＣ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝９１０．５を示す。

【０１５８】 Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１０，
１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−メタンスルホニル−１０
，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ（３３７ｍｇ）
、１．５ｍＬのアセトニトリルおよび６．９ｍＬの３Ｎ ＨＣｌの混合物を２２
時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性残渣のｐＨをＮａＯＨの
添加によって１２に調整し、そして生成物を４つの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽
出した。合わせた抽出物を乾燥し、そしてエバポレートした。生成物を、シリカ
クロマトグラフィー（９６：４のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから９５：４：１のＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎの勾配）によって精製して、１９７ｍｇ、［Ｍ＋Ｈ
］⁺＝６７４．４を得た。

【０１５９】 Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オ
キソ−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−デヒドロエリスロマイシンＡ １４．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂（１４．６ｍＬ）中での２’−Ｏ−ベンゾイル−６
−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１０，１１−アンヒドロ−１４，１５−
デヒドロエリスロマイシンＡ（２２６ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペル
オジネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４２７ｍｇ）の懸濁物を１時間攪拌し
た。混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂および飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈した。生成物を３つの
部分のＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして抽出物を合わせ、乾燥し、そしてエバ
ポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１ トルエン／アセ
トン／Ｅｔ₃Ｎ）によって生成物１６８ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６７２．４。 ¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，１００ＭＨｚ）：δ ２０６．７８、２０３（ｂｒ
）、１６８．１９、１６５．０８、１４１．３６、１３９．５８、１３２．７４
、１３１．５１、１３０．４６、１２９．７９、１２８．２５、１２０．１８、
１０２．０９、８０．４０、７８．７０、７２．５２、７１．９１、６９．１９
、６３．７６、５１．１０、５０．５４、４７．０８、４０．７３、３９．８７
、３７．７７、３１．２３、２２．１３、２０．９８、１８．５２、１４．２８
、１４．１５、１３．５５。

【０１６０】 （実施例９） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３−
デオキシ−３−オキソ−６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロノリド（無水形
態の式（１）；Ｒ_a＝ＯＨ、Ｒ_d＝プロピル、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）の合成） Ａ．６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシン
Ａ ６−Ｏ−メチル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（１５．１ｇ）および２８
０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物を室温にて３時間攪拌した。ｐＨを６Ｎ Ｎ
ａＯＨの添加によって９に調整し、そして得られる沈殿物を吸引濾過によって回
収し、水で洗浄し、そして乾燥した。濾液を４００ｍＬずつの酢酸エチルで３回
抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗
浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、さらな
る生成物を得た。合わせた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
て、９．３５ｇの純粋な６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチル
エリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６０５を示す
。

【０１６１】 Ｂ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ ３５ｍＬの酢酸エチル中の無水酢酸（２．９２ｍＬ）の溶液を、４０ｍＬの酢
酸エチル中の６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（９．３５ｇ）の溶液に滴下した。混合物を、添加の完了後３０分間攪
拌し、次いで濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１のヘキサン
／アセトン）によって、８．３５ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３
−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡが得られた。ＥＳ−ＬＣ
／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６４７を示す。

【０１６２】 Ｃ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ ６４ｍＬのジクロロメタンおよび１５．４７ｍＬのメチルスルホキシド中の２
’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリ
スロマイシンＡ（８．３ｇ）および１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミドヒドロクロリド（１６．５１ｇ）の溶液を不活性雰囲気に置き
、そして氷上で冷却した。６４ｍＬのジクロロメタン中のピリジニウムトリフル
オロ酢酸（１６．６３ｇ）の溶液を、添加が４時間で完了するような速度で添加
し、そして反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。完全な反応が
、７３％のこの溶液の添加後に観察され、それゆえ、次いでこの反応を、６００
ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃の添加によってクエンチ
した。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで逐次洗浄
し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、８．４ｇの
粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／アセ
トン）によって、６．７５ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デス
クラジノシル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−Ｌ
Ｃ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６４５を示す。

【０１６３】 Ｄ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマイシンＡ メタンスルホニルクロリド（５．６８ｍＬ）を、０℃にて３５ｍＬのピリジン
中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ（６．７３ｇ）の溶液に滴下した。混合物を
室温にし、そして７００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
の添加によってクエンチした。有機層を回収し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水お
よびブラインで逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートして、８．２ｇの粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー
（５：２のヘキサン／アセトン）によって５．０４ｇの２’−Ｏ−アセチル−６
−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニ
ル−１５−メチルエリスロマイシンＡが得られた。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋
Ｈ］⁺＝７２３を示す。

【０１６４】 Ｅ．２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５．２２ｍＬ）
を２３ｍＬのアセトン中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラ
ジノシル−３−オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（５．０３ｇ）の溶液に滴下した。溶液を４．５時間後に濃縮し、そし
て残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５：２のヘキサン／アセトン）に
かけて３．７２ｇの２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチルエリスロマイシンＡを
得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６２７を示す。

【０１６５】 （実施例１０） （５−Ｏ−（２’−アセチルデソサミニル）−１０，１１−アンヒドロ−３，
６−ジデオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロノリドＡ（式（６）、無水
形態、Ｒ_d＝プロピル、ＯＲ_aはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝Ａｃ）の
合成） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−デオキシ−１５−メチルエリスロマイシン
Ｃ（２２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）およ
び無水酢酸（１００Ｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温にて１６
時間攪拌した。溶液を濾過し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブラ
イン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である２’アセチル化形態の出発物質を、次の工程で用いた。

【０１６６】 粗生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてメシルクロリド（７０Ｌ、０
．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃にて２日間攪拌し、水酸化ナトリ
ウム（１Ｎ、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸
エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トル
エン／アセトン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、１１，
４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、２工程について６８％）を得た。

【０１６７】 １１，４”−ジメシル化形態（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトン（
７ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（６３Ｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ、２５ｍＬ
）およびブライン（２５ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した
。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。粗生成物である１０，１１−デヒドロ形態の６−デオキシ−１５−メチ
ルエリスロマイシンを次の工程で用いた。

【０１６８】 上記の工程からの粗生成物に、塩酸（３０ｍＬ、３Ｎ）およびエタノール（２
ｍＬ）を添加し、そして混合物を６時間、激しく攪拌した。水酸化ナトリウム（
５ｍＬ、１０Ｎ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物である無水形態の式（６）（しかし、３位にＯＨを有する）（ここで、Ｒ _d ＝プロピル、ＯＲ_aはＨによって置換される、Ｒ_b＝Ｒ_C＝Ｈ）を次の工程で用い
た。

【０１６９】 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の工程からの粗生成物に、無水酢酸（５０
Ｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加し、そして混
合物を９時間、激しく攪拌した。反応物を濾過し、水酸化ナトリウム（２０ｍＬ
、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を添加し、そして水層を酢酸エチルで６回
抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減
圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン／アセト
ン＝３：１、１％水酸化アンモニウム）によって精製して、２’アセチル化形態
の出発物質（１１０ｍｇ、３工程について８９％）を得た。

【０１７０】 上記工程の生成物（１１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２０ｍｇ、０．５
３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４５分間室温にて攪拌した。反応を、水酸
化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｎ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いてクエンチ
し、そして水層を酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトン、勾配＝６：１〜３：１、１％水酸化ア
ンモニウム）によって精製して、式（６）の化合物を無水形態で得た（ここで、
Ｒ_d＝エチル、ＯＲ_aは、Ｈによって置換される、Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_c＝ＯＡｃ（９４ｍ
ｇ、８６％））。

【０１７１】 （実施例 １１） （Ｉ．式（４）の化合物：Ｒ_d＝エチル、Ｒ_a＝アリル） 工程１。中間体抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：３０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム（式（Ｉ
）（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはプロピルであり、２’および４”がトリメチルシリ
ルによって保護され、そしてＣ９＝Ｏがイソプロキシシクロヘキシルオキシムに
よって保護された））（７．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、
そして不活性雰囲気下で３０ｍＬのメチルスルホキシドおよび２．５８ｍＬの新
たに蒸留した臭化アリルで処理した。メチルスルホキシド（２９．８ｍＬ）およ
びテトラヒドロフラン（２９．８ ｍＬ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔブト
キシドの混合物を、１時間あたり１．３３モル当量の塩基の速度で添加した。反
応を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のトルエン／アセトン）に
よってモニターし、そして３．６モル当量の塩基の添加後に完了したと判断され
た。反応物を７００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水お
よびブラインで逐次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエ
バポレートして、８．０８ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）］オキシムを得た。これを、さらなる精製を伴わずに用い
た。

【０１７２】 工程２：４２ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−
Ｏ−トリメチルシリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソ
プロポキシシクロヘキシル）］オキシム（８．０８ｇ）の溶液を２１ｍＬの水お
よび２４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間室温で撹拌した。２−プロパノー
ルを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、７．７
ｇの粗生成物を得た。シリカゲル（２：１から１：１までの勾配のヘキサン／ア
セトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）のクロマトグラフィーによって、３．７５ｇの６−Ｏ−
アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た。

【０１７３】 工程３：６６ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１５−メチル
エリスロマイシンＡ９−オキシム（３．７５ｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５
％、５．３７ｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．８４５ｍＬ）を
滴下し、そしてこの混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬずつの酢酸エ
チルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、および
ブラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートして、さらなる変換に適した３．４２ｇの６−Ｏ−アリル−１５
−メチルエリスロマイシンＡを得た。

【０１７４】 （ＩＩ．式（４）の化合物：Ｒ_d＝Ｍｅ、Ｒ_f＝アリル） 工程１：中間抗生物質の６−ＯＨでのアリル化：テトラヒドロフラン（０．４
ｍＬ）中の２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイ
シンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシム、式（Ｉ）
、（Ｒ_aはＯＨであり、Ｒ_dはメチルであり、２’および４”はトリメチルシリル
で保護され、Ｃ９＝Ｏはイソプロポキシシクロヘキシルによって保護される）（
２０２ｍｇ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）、およびエーテル（０．０４ｍＬ）を１
０℃まで冷却し、０．０３５ｍＬの新たに蒸留したアリルブロミドで不活性窒素
雰囲気下で処理した。テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のメチルスルホキシ
ド（０．４ｍＬ）および１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を０
．２２ｍＬ／時間の速度で加えた。この反応を薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、５：１トルエン／アセトン）によってモニターした。この反応溶液を酢酸
エチルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ₃、水、およびブラインで連続的に洗浄した。
この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、２２２ｍ
ｇの粗６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１４−ノル
エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オキシ
ムを得た。これをさらなる精製なしで維持した。

【０１７５】 工程２：４ｍＬのアセトニトリル中の６−Ｏ−アリル−２’，４”−ビス−Ｏ
−トリメチルシリル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロ
ポキシシクロヘキシル）］オキシム（２２２ｍｇ）の溶液を２ｍＬの水および２
．４ｍＬの酢酸で処理し、そして１８時間周囲の温度で撹拌した。２−プロパノ
ールを添加後、次いで、繰り返しトルエンを添加後、この混合物を濃縮し、２２
０ｍｇの粗６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た
。

【０１７６】 工程３：４ｍＬの１：１エタノール／水中の６−Ｏ−アリル−１４−ノルエリ
スロマイシンＡ９−オキシム（２２０ｍｇ）および亜硫酸ナトリウム（８５％、
３２２ｍｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．０５０ｍＬ）を滴下
し、そしてこの混合物を８０℃で１５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却した後
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機抽出相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブ
ラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、さらなる転化に適した１５６ｍｇの６−Ｏ−アリル−１４−
ノルエリスロマイシンＡを得た。

【０１７７】 他の実施形態：同様の様式において、式（４）の化合物（ここで、ＹおよびＺ
は、共に＝Ｏであり、Ｒ_aはアリルである）を中間体（Ｒ_dはブチル、ベンジル、
ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）から調製した。

【０１７８】 （実施例１２） （式（４）から式（６）への転化） 工程１：実施例１１、ＩＩで調製した化合物（７ｍｇ、粗生成物）、０．０７
３ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌおよび水（２ｍｌ）の混合物を周囲の温度で３時間撹拌
した。この混合物を８Ｎ ＫＯＨでｐＨ８にし、そして酢酸エチルで抽出した。
この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバ
ポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリ
エチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として純粋な生成物（４
２ｍｇ）を得た。

【０１７９】 工程２：２’ＯＨを保護するために、上記化合物（７３ｍｇ）、炭酸カリウム
（２０ｍｇ）、無水酢酸（１４μｌ）およびアセトン（１ｍｌ）の混合物を周囲
の温度で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（
３：１／ヘキサン：アセトン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーに
かけ、白色固体として純粋な生成物（７１ｍｇ）を得た。

【０１８０】 工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の工程２から得られる化合物（９９ｍｇ
）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）塩酸塩（２０６ｍｇ）の溶液をＤＭＳＯ（０．２１ｍｌ）で処理し、５℃
まで冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム（
２０８ｍｇ）の溶液をシリンジポンプを介して４時間加えた。次いで、酢酸エチ
ルを加え、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（３：１／ヘキサン：アセ
トン、１％トリエチルアミン）のクロマトグラフィーにかけ、式（１）（９４ｍ
ｇ、Ｒ_aはアリルであり、Ｒ_cはアセテートであり、そしてＲ_dはＣＨ₃である）の
純粋な化合物を得た。

【０１８１】 工程４：２’ＯＨを脱保護するために、５ｍＬメタノール中の工程３から得ら
れた化合物（９４ｍｇ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。この溶媒を減圧下
で除去し、式（６）（Ｒ_aはアリルであり、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_dはＣＨ₃で
ある）の所望の化合物を得た。

【０１８２】 他の実施形態：同様の様式において、式（４）（ここで、Ｒ_aはアリルであり
、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３
−ヒドロキシブチルである）の化合物を調製した。

【０１８３】 （実施例１３） （式（５）の化合物の調製） 実施例１１の６−アリル誘導体として調製した式（４）の化合物を、２’位で
保護し、酸で処理し、脱水し、次いで脱保護し、図１で示される式（５）の化合
物（ここで、Ｒ_cはＨであり、そしてＲ_aはアリルである）を得た。同様に、上記
のように出発物質として式（Ｉ）（ここで、Ｒ_dは上に記載される通りである）
の化合物を使用して、式（６）の化合物（Ｒ_dは、プロピル、ブチル、ベンジル
、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）を調製した。

【０１８４】 （実施例１４） （９位の＝Ｏから＝ＮＯＨへの転化） 実施例６Ａの手順に従って、エリスロマイシンの９位のカルボニルを対応する
オキシムに転化した。

【０１８５】 （実施例１５） （−ＯＲ_aでの転化） Ａ．アリル→プロピル：エタノール中の上で調製した化合物のいずれか（０．
２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュし、１０％炭素担持パラジウム（２０ｍ
ｇ）を得た。次いで、この混合物を水素でフラッシュし、反応混合物を正の水素
圧力下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ガラス状物
を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア）のクロマトグラフィーによって、白色固体としてプロピル化合物を得た。

【０１８６】 Ｂ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨＯ：上で得られた化合物のいずれか（４．０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、４５分間オゾンを
通した。次いで、この反応混合物を窒素で１０分間フラッシュした。ジメチルス
ルフィド（１．４６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、この反応混合物を
０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状物を得、
これをさらなる精製なしで使用し、ＴＨＦ（４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のこ
の化合物およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶
液を５５℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、白色泡状
物を得た。シリカゲル（１：１アセトン−ヘキサン、次いで７５：２５：０．５
アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）のクロマトグラフィーによって所望の
化合物を白色固体として得た。

【０１８７】 Ｃ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ：メタノール（５ｍＬ）中のＢで調製した
化合物（ここで、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨＯである）（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩（７．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温
度で６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下
で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、化合物を白色
固体として得た。

【０１８８】 Ｄ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＨ→−ＣＨ₂ＣＮ：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣで調製した
化合物（０．２６７ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミ
ド（８３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（２．７ｍｇ、０．０２７
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲の温度で一晩撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、透明なガラス状物を得た。シリ
カゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のカラム
クロマトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１８９】 Ｅ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂：メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調
製した化合物（０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２１２ｍｇ
、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（３４ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃
で３０時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウ
ム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリ
カゲル（９０：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロ
マトグラフィーによって、所望の化合物を白色固体として得た。

【０１９０】 Ｆ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−フェニル：メタノール（１０ｍ
Ｌ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢酸（１
１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２１８μＬ、２．００ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１６時間撹
拌した。次いで、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４
００ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌し続けた。この反応混合物を酢酸エチルに採
取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア）のクロマトグラフィーおよび第２のクロマトグラフィー（５０：
５０：０．５アセトン−ヘキサン−トリエチルアミン）によって、所望の化合物
を白色泡状物として得た。

【０１９１】 Ｇ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−フェニル：メタノール（
１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、酢
酸（１１４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（２１８μＬ、２
．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１
６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水
溶液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲ
ル（９５：１０：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマト
グラフィーによって、所望の化合物を得た。

【０１９２】 Ｈ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ（ＣＯ₂ＣＨ₃）ＣＨ₂−フェニル：
メタノール（１０ｍＬ）中のＢで調製した化合物（０．２００ｍｍｏｌ）の０℃
の溶液に、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２９ｍｇ、０．６０
０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（９２４．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２２
時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶
液、２％トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって、所望の化合物を得た。

【０１９３】 Ｉ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−ピリジル）：フェニルア
ラニンの代わりに４−アミノメチルピリジンを用いることを除いて、Ｇの方法に
従って、所望の化合物を調製した。

【０１９４】 Ｊ．−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（４−キノリル）：メタノ
ール（２ｍＬ）中のＥで調製した化合物（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−キ
ノリンカルボキサアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６μ
Ｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合
物を酢酸エチルに採取し、５％炭酸ナトリウム水溶液、２％トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（９５：１０：０．５ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラフィーによって、所望の化
合物を得た。

【０１９５】 Ｋ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニル：アセトニトリル（５ｍＬ）中の
実施例１０で調製した２’保護化合物（１．００ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ
）アセテート（２２ｍｇ、０．１００ｍ）、およびトリフェニルホスフィン（５
２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、ヨウ化ベンゼン（２２０μＬ
、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２．００ｍｍｏｌ
）を加え、この混合物を−７８℃に冷却し、脱気し、そしてシールした。次いで
、この反応混合物を６０℃まで０．５時間加温し、８０℃で１２時間撹拌し、酢
酸エチルに採取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、２％トリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液で一回洗浄し、そしてブラインで一回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル
（９５：５：０．５ジクロロメタン−メタノール−アンモニア）のクロマトグラ
フィーによって所望の化合物を得た。

【０１９６】 メタノール中での加熱によって脱保護を行った。

【０１９７】 式（４）−（６）の他の実施形態において、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_cはＨであり、
Ｒ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルであ
り、Ｒ_aは、以下：

【０１９８】

【表６】 である。

【０１９９】 上記化合物のいずれかは、上記の実施例１４に記載される様式で、対応する誘
導体（ここで、ＹおよびＺは共に＝ＮＯＨである）に転化され得る。

【０２００】 （実施例１６） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＯであり、Ｒ_a＝−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ₂、Ｒ_cはＨである） （工程１．Ｃ−３にヒドロキシル基を有し、Ｒ_aはアリルであり、そしてＲ_cは
ベンゾイルである、化合物（６）の中間体化合物を形成するための２’−ＯＨで
の保護） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｒ_dがプロピル、ブチル、ベンジル、ビニ
ル、または３−ヒドロキシブチルである、実施例１２またはその他の実施形態の
生成物（２．４９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸無水物（９８％、
１．４６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．
４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその白色懸濁液を、周辺温度で２６時間撹拌す
る。５％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そしてその混合物を２０分間撹拌する
。この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶
液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して白
色泡状物を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキ
サン）は、保護された化合物を与える。

【０２０１】 （工程２．Ｒ_aがアリルであり、Ｒ_cがベンジルである化合物（６）を形成する
ための酸化） Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の、窒素下での
、−１０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、５分にわたってジメチルスル
フィド（０．４３ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる白色スラリー
を、−１０℃で２０分間撹拌し、次いで工程１から得られる化合物（２．４３ｇ
、３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの
反応混合物を−１０℃〜−５℃で３０分間撹拌する。トリエチルアミン（０．４
７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下し、そしてこの反応混合物を
０℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。有機
相を、重炭酸ナトリウム５％水溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して白色泡状物を得る。シリカゲル上で
のクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）は、酸化された化合物を与
える。

【０２０２】 （工程３：例示的スキーム５から式（１）の化合物の環状炭酸塩を形成する：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） 工程２で調製された化合物（３．５８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の、窒素下での
、−３５℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（
ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる
白色懸濁液を３０分間撹拌する。カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−３５℃で２０分にわたって滴下し、次
いで冷浴を取り外し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチルに取り出し、そして５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮する。シリカゲル上
でのクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘキサン）は、脱水された化合物（
２．６ｇ）を白色泡状物として与える。（Ｍ＋Ｈ）⁺は７４４である。

【０２０３】 （工程４．式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
Ｏであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはＨである） 工程３から得られる化合物（７１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２
０ｍＬ）溶液を、６時間還流で撹拌する。この反応混合物を真空で濃縮し、そし
てその残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（９５：５：０．５ ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア）によって精製し、所望の化合物を得る。

【０２０４】 （実施例１７） （式（１）の化合物：ＬはＣＯであり、ＴはＯであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−フェニルである） （Ａ．例示的なスキーム５から式（１）の化合物の環状炭酸塩を形成する：Ｒ _a は−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、Ｒ_cはベンゾイルである） 実施例１５、工程Ｋ、または他の実施形態で調製された化合物（Ｒ_dがプロピ
ル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキシブチルである）（１５０
ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−３５℃まで冷却し、そし
て窒素を用いてフラッシュする。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中で
１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を−３５℃で２分にわたって添加
する。この反応混合物を−３５℃で１０分間撹拌し、次いでカルボニルジイミダ
ゾール（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を２分にわたっ
て滴下する。冷浴を取り外し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌する。反応
混合物を０℃まで冷却し、そして０．５Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液を添加する。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして真空で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３
０％アセトン−ヘキサン）は、脱水された化合物を与える。

【０２０５】 （Ｂ．式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、ＴはＯで
あり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−フェニルであり、Ｒ_cは水素である） 工程Ａで調製された化合物の脱保護を、実施例１６、工程４の手順に従うメタ
ノール中での加熱によって達成する。

【０２０６】 上記の実施例およびスキームに記載された手順、ならびに有機合成化学分野に
おいて公知な方法を使用して、式（１）の化合物（ＬはＣＯであり、そしてＴは
Ｏである）を調製し得る。これらの化合物は、以下に列挙されるＲ_a置換基のう
ち１つを含む：

【０２０７】

【表７】 （実施例１８） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはＨである） （工程１：中間体化合物（６）の１０、１１無水形態を形成するための調製：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） （Ａ．６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチル−エリスロマイ
シンＡ） ６−Ｏ−アリル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（６．５８ｇ）および１２
５ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。６Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加によってｐＨを１０に調製し、そしてこの混合物を各２２５ｍＬの酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラ
インで続けて洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートした。
この粗製生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分析して（３：２トルエ
ン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）、３．０４ｇの純粋な６−Ｏ−アリル−３−デス
クラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡを得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、
［Ｍ＋Ｈ］⁺＝６１７を示す。

【０２０８】 （Ｂ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メ
チル−エリスロマイシンＡ） ６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（
２．４３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および安息香酸無水物（１．７
８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を丸底フラスコに入れ、Ｎ₂を用いて
フラッシュした。酢酸エチル（１７．５ｍＬ）を添加した。この溶液を３．５時
間撹拌し、次いで４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１５０ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液で２回、各１５０ｍＬの水およびブラインで１回洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）による
精製は、１．９４ｇ（６８．１％）の所望の生成物を白色固体として与えた。Ｅ
Ｓ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７２１を示す。

【０２０９】

【化９】 （Ｃ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量
）を１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そしてＮ₂下で−１０℃まで冷却した
。硫化メチル（０．３２８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を添加し、
そしてこの反応を１５分間撹拌した。１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、２’−Ｏ
−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロ
マイシンＡ（１．８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した
。３０分後、新しく蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｏｌ、１．
００当量）を添加し；そしてこの反応を３０分にわたって０℃にした。反応混合
物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして各１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、
濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ア
セトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）によって精製して、０．９３１ｇ（４９．９％）の所望
の生成物を白色固体として得た。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７１９を
示す。

【０２１０】

【化１０】 （Ｄ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１１−Ｏ−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００
当量）を新しく蒸留したピリジン（４ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した
。塩化メタンスルホニル（０．４７８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）
を滴下した。この反応を周囲温度に戻し、そして一晩撹拌した。この混合物を、
３５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液
でクエンチした。層を分離し、そして有機相を各１００ｍＬの水およびブライン
で続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋
１％Ｅｔ₃Ｎ）は、７４１ｍｇ（７４．１％）の所望の化合物を白色固体として
与えた。

【０２１１】

【化１１】 （Ｅ．２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−
オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（７０５ｍｇ、
０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、アセトン（３ｍＬ）に溶解し、そして
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６５１ｍＬ、
４．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下した。この反応を周囲温度で６時間撹
拌し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーは（４
：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）、４８６ｍｇ（７８％）の所望の化
合物を白色固体として与えた。

【０２１２】

【化１２】 （工程２：例示的スキーム３からのイミダゾリド中間体（７）の形成、および
化合物（１）／（１０）の環状カルバメートを形成するための環化：Ｒ_aは−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１０，１１−アンヒドロ−３−デス
クラジノシル−３−オキソ−１５−メチル−エリスロマイシンＡ（２２７ｍｇ、
０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１．３ｍＬの新しく蒸留したＴＨＦに
溶解し、そしてＮ₂下で−１５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（２５ｇが鉱
油中に６０％で分散、０．６４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、そしてこ
の反応を１５分間撹拌した。１．３ｍＬの新しく蒸留したＴＨＦ中の１，１−カ
ルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の
溶液を滴下した。３０分間の撹拌後、この反応を１．５時間にわたって周囲温度
まで温めた。この混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして各３０ｍＬ
の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２７５ｍｇの粗製生成物（１００
％）を得た。この粗製生成物を２ｍＬのＡＣＮおよび０．２ｍＬの無水ＴＨＦに
溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。この反応を密
閉し、そして２時間（２ｄ）撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、そしてそ
の残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再び溶解した。この溶液を各３０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物のフラッシュクロマトグラ
フィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、１８４ｍｇ（７６．
５％）の所望の生成物を与えた。

【０２１３】 （実施例１９） （式（３）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ −（２−ナフチル）である） （工程１：例示的スキーム２から化合物（４）を形成するための６−ＯＨのア
ルキル化：Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２−ナフチル）であり、Ｒ_cおよびＲ_eはＨである） 実施例１１、工程１〜３の手順（工程１の（２−ナフチル）メチルブロミドの
アリルブロミドへの置換を除く）に従って、この化合物を調製する。

【０２１４】 （工程２：例示的スキーム２から中間体化合物（４）を形成するための２’、
４”ヒドロキシルの保護：Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２−ナフチル）であり、Ｒ_cおよび
Ｒ_eはアセチルである） 工程１からの化合物（２．０ｇ）を、実施例１６、工程１の手順（無水酢酸の
安息香酸無水物への置換を除く）に従って処理する。

【０２１５】 （工程３：例示的スキーム２からの中間体化合物（９）の形成、および例示的
スキーム２からの化合物（３）の環状カルバメートの形成） 工程２からの化合物（５００ｍｇ）をＮａＨおよびカルボニルジイミダゾール
で処理し、そして実施例１８、工程２の手順に従ってアセトニトリル中のアンモ
ニアで処理し、この化合物を得る。

【０２１６】 （実施例２０） （式（１）の化合物の調製：Ｒ_cはアセチルであり、ＬはＣＯであり、ＴはＮ
Ｈであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂である） （工程１．例示的スキーム２からの中間体化合物（４）の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、実施例１１、工程３またはその実施形態か
らの化合物（Ｒ_dはプロピル、ブチル、ベンジル、ビニル、または３−ヒドロキ
シブチル）（４０５．２ｇ、５２８ｍｍｏｌ）のサンプルに、ジメチルアミノピ
リジン（０．４８８ｇ、４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．３９ｍＬ、３６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌する。この混合物を塩化
メチレンで希釈し、次いで５％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し
、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。その残渣を乾燥し、そしてアセトニトリルから
再結晶してこの化合物を得た。

【０２１７】 （工程２：例示的スキーム２から中間体化合物（９）を形成するためのＣ−１
０，１１での脱水およびＣ−１２の誘導（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）：Ｒ_aは−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） −４０℃に冷却され、そして窒素を用いてフラッシュされた、乾燥ＴＨＦ（５
００ｍＬ）中の、工程１からの化合物（８５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のサンプ
ルに、２０分にわたってナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２５ｍ
Ｌ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を−４０℃で４０分撹拌する
。この混合物に、窒素下、−４０℃で３０分にわたってカルボニルジイミダゾー
ル（３．６５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）の５：３ＴＨＦ／ＤＭＦ（８００ｍＬ）
溶液を添加し、そしてこの混合物を−２０℃で３０分間撹拌する。この混合物を
、室温で２７時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。この混合物を５％重炭
酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して化
合物（９）を得る。この化合物を次の工程に直接用いる。

【０２１８】 （工程３：例示的スキーム２からの化合物（３）の環状カルバメートの形成：
Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） 工程２からの化合物（１２４ｇ）を、９：１ アセトニトリル／ＴＨＦ（１１
００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２８％、２００ｍＬ）を添加し、そ
してこの混合物を、室温、窒素下で８日間撹拌する。溶媒を除去し、そしてその
残渣を酢酸エチルに溶解する。この溶液を５％重炭酸ナトリウムおよびブライン
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して化合物（３）を得る。

【０２１９】 （工程４：化合物（１）３−ＯＨ形態の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であ
り、Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルである） エタノール（２００ｍＬ）中の、工程３からの化合物（６９．０ｇ、７８．２
ｍｍｏｌ）のサンプルを、水（４００ｍＬ）で希釈し、２０分にわたってＨＣｌ
（０．９７２Ｎ、４００ｍＬ）を滴下する。この混合物を４時間撹拌し、そして
さらなるＨＣｌ（４Ｎ、１００ｍＬ）を、２０分にわたって添加する。この混合
物を１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、次いでＮａＯＨ（４Ｎ、２００ｍＬ）を
ｐＨが約９になるまで３０分にわたって添加する。中間体化合物を濾過によって
単離する。

【０２２０】 （工程５：化合物（１）の調製：Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cおよび
Ｒ_eはアセチルであり、ＬはＣＯであり、ＴはＮＨである） Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の、窒素下で−
１０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルフィド（１．５２ｍ
Ｌ、２０．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加する。得られる白色スラリーを１
０分間−１０℃で撹拌し、工程４からの化合物（８．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの反応混合物を３０分
間−１０℃〜−５℃で撹拌する。トリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．３ｍ
ｍｏｌ）を１０分にわたって滴下し、そしてこの反応混合物を、１時間０℃で撹
拌する。この反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を５％重炭酸ナト
リウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で
濃縮して白色泡状物を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０：５０
：０．５ アセトン／ヘキサン／水酸化アンモニウムで抽出）が、この化合物を
与える。

【０２２１】 （実施例２１） （式（１）の化合物の代替の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である） （工程１：式（１）の化合物の調製：Ｒ_bはＨであり、Ｒ_dはプロピルであり、
ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）
である） （調製Ａ：式（１）：Ｒ_bはＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１
２−環状カルバメート（４０ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４
ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．５当量）、トリス−Ｏ−トリルホスフィン（１
７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および３−ブロモキノリン（７２
μｌ、０．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を丸底フラスコに入れ、これをＮ₂を用い
てフラッシュした。脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新しく蒸留したＥ
ｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反
応を６３時間還流した。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで希釈した。この溶液を、各１０ｍＬのＮａＨＣＯ₃水溶液、水、およびブ
ラインで続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。この粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー（勾配 ５：１〜２：１
ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、３４ｍｇの所望の生成物を与えた。

【０２２２】 工程２：上記生成物（３４ｍｇ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、密封し、そ
して８０℃で１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）は、所望の生
成物を淡黄色固体（２５ｍｇ、２工程で６１％）として与えた。

【０２２３】

【化１３】 （調製Ｂ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−フ
ルオロキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−フルオロキノリンを使用して調製した。

【０２２４】

【化１４】 （調製Ｃ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−ク
ロロキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−クロロキノリンを使用して調製する。

【０２２５】

【化１５】 （調製Ｄ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソキノ
リル）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソ
キノリンを使用して調製した。

【０２２６】

【化１６】 （調製Ｅ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリジル
）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモピリ
ジンを使用して調製した。

【０２２７】

【化１７】 （調製Ｆ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−メ
チルキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−メチルキノリンを使用して調製した。

【０２２８】

【化１８】 （調製Ｇ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６−ア
ミノキノリル））である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６
−アミノキノリンを使用して調製した。ＥＳ−ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝７９
６。

【０２２９】 （調製Ｈ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５−イ
ソキサゾール−３−イル）チエニル）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソキサ
ゾール−３−イル）−２−ブロモチオフェンを使用して調製する。

【０２３０】 （調製Ｉ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノリル
）である） これは、調製Ａの方法に従い、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノ
リンを使用して調製する。

【０２３１】 （調製Ｊ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノキ
サール−６−イル）） これは、３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、
調製Ａの方法に従って調製する。

【０２３２】 （調製Ｋ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ−
（２−ピリジル）−２−フラミジル））） これは、３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２
−フラミドを使用して、調製Ａの方法に従って調製する。

【０２３３】 （調製ＡＡ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ａの方法に従って調製した。

【０２３４】

【化１９】 （調製ＢＢ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−フルオロキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｂの方法に従って調製する。

【０２３５】 （調製ＣＣ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−クロロキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｃの方法に従って調製する。

【０２３６】 （調製ＤＤ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（４−イソ
キノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｄの方法に従って調製する。

【０２３７】 （調製ＥＥ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−ピリ
ジル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｅの方法に従って調製する。

【０２３８】 （調製ＦＦ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−メチルキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｆの方法に従って調製する。

【０２３９】 （調製ＧＧ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（６
−アミノキノリル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｇの方法に従って調製する。

【０２４０】 （調製ＨＨ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−（５
−イソキサゾール−３−イル）チエニル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｈの方法に従って調製する。

【０２４１】 （調製ＩＩ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（６−キノ
リル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｉの方法に従って調製する。

【０２４２】 （調製ＪＪ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
キサール−６−イル）） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｊの方法に従って調製する。

【０２４３】 （調製ＫＫ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（５−（Ｎ
−（２−ピリジル）−２−フラミジル））） これは、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ア
リル−１１−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２
−フルオロ−１５−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−環状カルバメート
を用いて、調製Ｋの方法に従って調製する。

【０２４４】 前記の実施例およびスキームに記載される手順ならびに合成有機化学の分野に
おいて公知の方法を用いて、式（１）の環状カルバメート化合物（ここでＬは、
ＣＯであり、そしてＴは、ＮＨである）を調製し得る。Ｒ_a置換基を有するこれ
らの化合物は、以下に記載される：

【０２４５】

【表８】 （実施例２２） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮ（ＣＨ₃）であり、Ｒ_aは
、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cは、Ｈである） （工程１：例示的スキーム３からの化合物（１０）の調製：Ｒ_fはメチルであ
り、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、Ｒ_cはベンゾイルである） 実施例１８の水酸化アンモニウムをメチルアミンに置き換えて、上記の化合物
を形成する。

【０２４６】 （他の実施形態）：上記の手順を使用して、式（１）〜（３）の化合物を形成
し得、ここでＬはＣＯであり、Ｔは：−Ｎ（ＣＨ₃）；−ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂；−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）；−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル））
；または−Ｎ（ＮＨ₂）であり；そしてＲ_aは：−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノ
リル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−キノリル）；−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ−ナフチル；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（８−クロロ−３−キノリル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−キノリル）
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（２−フルオレニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２
−フラニル）−６−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（９−フルオレノン−２
−イル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−ベンゾイル−２−ナフチル）；−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（７−メトキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−フェ
ニル−６−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２−ピリジル）−６−キ
ノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−（２−チオフェニル）−６−キノリル）
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−メチルナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−β
−Ｄ−ガラクトピラノシル−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（７−キノ
リル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−
（３−ビフェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−ニトロナフチル）；−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（４−ピロリルフェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−メトキシ−
２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３，５−ジクロロフェニル）；−ＣＨ₂ −（３−ヨードフェニル）；−ＣＨ₂−（３−（２−フラニル）フェニル）；−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（
６−（２−ブロモエトキシ）−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（６−（
２−テトラゾリル）エトキシ−２−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−ナフチル
；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−（３−イソキサゾリル）−２−チオフェニル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニ
ル）；および−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（５−（２−ピリジル）アミノカルボニル−
２−フラニル）である。

【０２４７】 さらに、実施例２１の３−ブロモキノリンを以下の試薬に代えること以外は実
施例２１の手順に従い、さらなる化合物を調製する。これらは、ＬがＣＯであり
、そしてＴが以下に記載のようなＲ_a置換基を有するＯである、式（１）の化合
物である：

【０２４８】

【表９】 （実施例２３） （−ＯＲ_aでの変換） （Ａ．アリル→−ＣＨ₂ＣＨＯ） 実施例１８の化合物（１４．０ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）に溶解し、そ
してこの溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却する。次いで、青色が持続する
まで、この溶液を通してオゾンをバブリングする。次いで、色が消えるまで反応
をＮ₂でパージし、そしてジメチルスルフィド（１４ｍＬ）を加え、そしてこの
反応混合物を０℃まで温める。９０分間攪拌した後、この反応混合物を減圧下で
濃縮し、淡黄色泡状物を得る。この物質をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、そし
て還流下６時間かけてトリフェニルホスフィン（８ｇ）で処理し、次いでこの反
応混合物を減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（１：１ アセトン／ヘキサ
ン〜３：１ アセトン／ヘキサン（０．５％ＴＥＡを含む））により、生成物を
得る。

【０２４９】 （Ｂ．−ＣＨ_２ＣＨＯ→−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２フェニル） 実施例２３Ａの化合物（１２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびベンジルア
ミン（４０μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ、２当量）を、３ｍＬの乾燥ジクロロメタ
ンに溶解する。モレキュラーシーブ（４Å）を加え、反応物を終夜で攪拌する。
次いでこの反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。得られたイミンをＭｅＯＨ（５
ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％炭素担持Ｐｄを加え、この反応物を１ａｔｍの
Ｈ_２圧力下で２０分間素早く攪拌する。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅ^ＴＭ パッドを通して濾過し、そしてこの溶液を減圧下で濃縮する。クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ_２、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ_４ＯＨを含む）
）により、所望の物質（８４ｍｇ）を白色固体として得る。

【０２５０】 （Ｃ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１０
８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の化合物およびフェネチルアミン（４２μＬ、０
．３３４ｍｍｏｌ、２当量）から調製する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５
％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む））により、所望の
物質を得る。

【０２５１】 （Ｄ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１０
０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の化合物および３−フェニル−１−プロピルアミ
ン（４０μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．８当量）から調製する。クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む
））により、所望の物質を得る。

【０２５２】 （Ｅ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル） この化合物は、実施例２３Ｂに記載される手順を用いて、実施例２３Ａ（１７
０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の化合物および４−フェニル−１−ブチルアミン
（６８μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．６当量）から調製する。クロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む）
）により、所望の物質を得る。

【０２５３】 （Ｆ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−キノリル）
） 実施例２３Ａの化合物（１３５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および３−（３−
キノリル）−１−プロピルアミン（７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．８当量
）を、４ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解する。モレキュラーシーブ（４Å）を
加え、反応物を終夜で攪拌する。次いでこの反応物を濾過し、減圧下で濃縮する
。得られたイミンをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮＢＨ₃（約１００ｍ
ｇ）および十分量のＡｃＯＨで処理すると、ブロモクレゾールグリーン指示薬が
青色から黄色に変化する。４時間の攪拌後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏお
よびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃縮する。クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄Ｏ
Ｈを含む）〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１％ＮＨ₄ＯＨを含む））に
より、所望の物質を得る。

【０２５４】 （Ｇ．−ＣＨ₂ＣＨＯ→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−（３−キノリル）） 実施例２３Ｆに記載される手順を用いて、実施例２３Ａの化合物（１５０ｍｇ
、０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）キノリン（１００ｍｇ、０
．６３３ｍｍｏｌ、２．７当量）から表題化合物を調製する。クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む））
により、所望の物質を得る。

【０２５５】 ３−（アミノメチル）キノリン試薬は、当該分野において公知の方法によって
調製する。

【０２５６】 式（１）〜（３）の他の実施形態（ここで、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_cはＨであり、
Ｌは−ＣＯ−であり、Ｔは−ＮＨ−であり、そしてＲ_dは、プロピル、ブチル、
ベンジル、ビニルまたは３−ヒドロキシブチルである）は、Ｒ_aが−ＣＨ₂ＣＨＯ
から以下に変換される実施形態である：−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂（６−キノリル
）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯ（フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（フェニル）；
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（４−ＮＯ₂−フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（
４−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（２−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｎ
ＯＣＨ₂（３−キノリル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（６−キノリル）；−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（１−ナフチル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＯＣＨ₂（２−ナフチル）
；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＯＣＨ₂（フェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＯＣＨ₂（４−ＮＯ ₂ −フェニル）；−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−フェニル；−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（４−Ｆ−フ
ェニル）；−ＣＨ₂ＣＨ＝ＮＮＨＣ（Ｏ）フェニル；または−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）
−フェニル。

【０２５７】 （Ｈ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）→−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂（３−キノ
リル）） ３０ｍＬのメタノールおよび１５ｍＬの酢酸エチル中の、Ｒ_aが−ＣＨ₂ＣＨ＝
ＣＨ−（３−キノリル）である実施例１８の化合物（２３０ｍｇ）と１０％Ｐｄ
／Ｃ（５０ｍｇ）との混合物に窒素を流し、そして１ａｔｍの水素下で室温で２
２時間攪拌する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上
のクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０．５％ＮＨ₄ＯＨ
を含む））により、所望の物質を得る。

【０２５８】 （Ｉ．−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）→−ＣＨ₂（２−（３−キノリル
）シクロプロピル）） エーテル中のジアゾメタン（０．６４Ｍ、３．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の実施例１８の化合物（ここで、Ｒ _a は−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５３ｍｇ、０．２００ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃で加える。少量（２ｍｇ）の酢酸パラジウムを
加え、そしてこの混合物を２０分間攪拌する。ジアゾメタンの別の部分（３ｍＬ
）を加え、この混合物をさらに１時間攪拌する。溶媒をエバポレートし、そして
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（
０．５％ＮＨ₄ＯＨを含む））によって精製し、表題化合物を白色固体として得
る。

【０２５９】 （実施例２４） （Ｒ_cでの変換） （Ａ．−Ｈ→プロパノイル（Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル））） ジクロロメタン中のＲ_aで変換された実施例１８の化合物（ここで、Ｒ_aは、−
ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５２ｍｇ）の溶液に、プロピ
オン酸無水物（５２μＬ）およびトリエチルアミン（５６μＬ）を加え、そして
この混合物を室温で２４時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、これ
を５％ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
て減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ（１：１ アセトン
／ヘキサン）し、表題化合物を白色泡状物として得る。

【０２６０】 （Ｂ．−Ｈ→エチルスクシノイル（Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル
））） ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＲ_aで変換された実施例１８の化合物（ここ
で、Ｒ_aは、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）である）（１５３ｍｇ、０．
２００ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルスクシニルクロリド（２９μＬ）およびトリ
エチルアミン（５６μＬ）を０℃で加え、そしてこの混合物を室温で２４時間攪
拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、これを５％ＮａＨＣＯ₃溶液および
ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフ（１：１ アセトン／ヘキサン）し、表題化合物を
白色泡状物として得る。

【０２６１】 （実施例２５） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂ Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cおよびＲ_eはＨである） （工程１：化合物（４）の中間体の調製：９位は、Ｎ−Ｏ−（１−イソプロポ
キシシクロヘキシル）であり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cおよびＲ_eは
トリメチルシリルである） 窒素下のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２’，４’’−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム（１００ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、米国特許第４，９９０，６０２号の方法
に従って調製した）の溶液に、無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を加え、そしてこの
混合物を０℃まで冷却する。Ｎ₂雰囲気下で攪拌したこの溶液に、プロパルギル
ブロミド（２７ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、トルエン中８０重量％）を加え、次いで
無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の乾燥ＫＯＨ（１３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の
溶液を２５分間かけて加え、そしてこの混合物を０℃で１時間かけて激しく攪拌
する。さらなるＫＯＨ（１０．９ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロ
ミド（２１ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を窒素下で０℃で
１．５時間攪拌する。このＫＯＨおよびプロパルギルブロミドの添加を、１．５
時間の間隔でさらに３回繰り返す。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、
そして有機相を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。減
圧下での溶媒の除去により粗生成物を得、これを直接次の工程に用いる。

【０２６２】 （工程２：化合物（４）の中間体における、９位での−Ｎ−Ｏ−（１−イソプ
ロポキシシクロヘキシル）の−ＮＯＨへの変換：Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである
） ＣＨ₃ＣＮ（３００ｍＬ）中の工程１の化合物（１０８ｇ）に、水（１５０ｍ
Ｌ）および酢酸（氷酢酸、２００ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で約２
０分間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で４０℃で除去し、そして残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解し、続いて５％Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄する。次いで、有
機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮し、化合物を褐色泡状物として得、
これを直接次の工程に用いる。

【０２６３】 （工程３：中間体化合物（４）を形成する、９位での−ＮＯＨの＝Ｏへの変換
：Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈ） 工程２の化合物（７４ｇ）をエタノール（５５０ｍＬ）に溶解し、水（５５０
ｍＬ）で希釈する。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（３３ｇ、０．４８ｍｏｌ）
を加え、そしてこの反応混合物を室温で１５分間攪拌する。次に４Ｍ ＨＣｌ（
１２５ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を周囲温度で１５分間かけて加え、この混合物を
２時間かけて７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却する。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、そして有機相を５％Ｎａ₂ＣＯ₃およびブラインで洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮する。粗生成物を、１％ メタノール／ジ
クロロメタン（０．５％水酸化アンモニウムを含む）で溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製する。この化合物をアセトニトリルから結晶化
し、化合物を得る。

【０２６４】 （工程４：例示スキーム２の中間体化合物（４）を形成するための２’および
４”ヒドロキシル基の保護：Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡
Ｃ−Ｈである） 無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の工程３の化合物１９ｇ（２４６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（７．１６ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を冷水浴中で約１５
℃まで冷却し、そして無水酢酸（５．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を５分間にわたっ
て加えた。１５℃で５分間撹拌後、この冷水浴をはずし、この反応溶液を周囲の
温度で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸ナトリウム
水溶液（２回）、水（２回）およびブラインで連続的に洗浄した。この有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。高真空下で
一定重量まで乾燥し、化合物を得た。

【０２６５】 （工程５：例示スキーム２の中間体化合物（９）を形成するための、１０位、
１１位における脱水および１２位における誘導体化：Ｒ_cおよびＲ_eはアセチルで
あり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） ＴＨＦ（１２８ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（４８ｍＬ）中の工程４の
化合物（２１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，１’−カルボニルジ
イミダゾール（１４．３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、水素
化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気
下で１時間にわたって、滴下した。完全に滴下した後、冷浴をはずし、混合物を
周囲の温度で３．５時間撹拌した。この反応溶液を０℃まで再冷却し、酢酸エチ
ル（約４００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でク
エンチした。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、一定重量まで乾
燥して化合物を得、これを次の工程で直接使用した。

【０２６６】 （工程６：例示スキーム２の化合物（３）の環式カルバメートの形成：Ｒ_cお
よびＲ_eはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の工程５の化合物（２３ｇ、２４ｍｍｏｌ）
を含む圧力容器を−７８℃まで冷却した。等容量の液体アンモニア（２５０ｍＬ
）をこの反応容器中に凝縮し、次いでこれをシールし、撹拌しながら周囲の温度
まで加温した。２０時間後、この反応溶液を−７８℃まで再冷却し、圧力容器を
開放し、反応溶液を撹拌しながら周囲の温度まで加温した。全ての液体アンモニ
アをエバポレートし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を一定重量まで乾
燥し、化合物を得た。

【０２６７】 （工程７：３位水酸基を有する化合物（１）を形成するための３位クラジノー
ス部分の除去：Ｒ_cはアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） １：１エタノール／水（２００ｍＬ）中の工程６の化合物（２１ｇ）の０℃の
懸濁液に、４Ｍ塩酸（１２５ｍＬ）を１０分間にわたって加えた。冷却浴をはず
し、反応溶液を２６時間周囲の温度で撹拌した。この混合物を水で希釈し、０℃
に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０まで塩基性にした。次いで、この混
合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。この
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。一定重量まで
乾燥し、１８ｇの粗生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、純
粋な化合物を得た。

【０２６８】 （工程８：化合物（１）の３位ヒドロキシルからカルバモイルへの酸化：Ｒ_c
はアセチルであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｈである） ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２．３ｇ、０
．０１７モル）の−１０℃溶液に、硫化メチル（１．４７ｍＬ、０．０２１モル
）を５分間かけて加えた。この反応溶液を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで
、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の工程７の化合物（８．３ｇ、０．０１２モ
ル）の溶液を３０分間かけて加え、この混合物を２５分間−１０℃で撹拌した。
トリエチルアミン（１．６ｍＬ、０．０２１モル）を５分間かけて加え、反応溶
液を−１０℃で５０分間撹拌した。次いで、この反応溶液を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し
た。この有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を３０％アセト
ン／ヘキサン、次いで５０％アセトン／ヘキサンで連続的に溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。

【０２６９】 （工程９：式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
ＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ_cはＨである） 工程８の化合物のサンプル（７２ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、
周囲の温度で１８時間撹拌した。真空下で濃縮し、高減圧下で一定重量まで乾燥
後、６５ｍｇの純粋な表題化合物を得た。

【０２７０】 （任意の工程：化合物（１）を形成するための−ＣＨ₂≡Ｃ−（６−メトキシ
−２−ナフチルブロモナフタレン）から−ＣＨ₂≡Ｃ−ＢｒへのＲ_aの転化：Ｒａ
は−ＣＨ₂≡Ｃ−Ｂｒであり、Ｒ_cはセチルである） アセトン（１ｍＬ）中の実施例２５、工程８（１００ｍｇ）の化合物の窒素下
の溶液に、酢酸（８．４μＬ）を周囲の温度で加えた。１ｍＬのアセトン中のＮ
−ブロモスクシンイミド（３９ｍｇ）および硝酸銀（２．５ｍｇ）を含有する第
２の溶液を調製し、次いで、窒素下室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却した。次
いで、第１の溶液を第２の溶液に一気に加え、冷却浴をはずし、得られる反応混
合物を室温で２時間窒素下で撹拌した。次いで、この反応溶液を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した
。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し
、残渣を４０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物を得た。Ｒ_c基をメタノールで脱保護した。

【０２７１】 （実施例２６） （式（１）の化合物の調製：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは以下に
特定され、Ｒ_cはＨであり、Ｒ_bはＨであり、Ｒ_dはプロピルである） （Ｉ．出発物質：式（１）の化合物の調製：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−Ｏ−プロパルギ
ルである） 工程１：０．１ｍＬのテトラヒドロフラン、０．１ｍＬのエーテル、および０
．１ｍＬのＤＭＳＯ中の、２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−メ
チルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］オ
キシム（１００ｍｇ）を１０℃まで冷却し、０．０２８ｍＬの３−ブロモ−１−
（トリメチルシリル）−１−プロピンを不活性雰囲気下で処理した。テトラヒド
ロフラン（０．３８ｍＬ）中のメチルスルホキシド（０．１９ｍＬ）および１．
０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１時間当たり２．０モル当量の速
度で加えた。追加の当量（０．０１４ｍＬ）のＴＭＳ−プロパルギルブロミドを
０．５時間および１時間後に加えた。この反応を薄層クロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０：１トルエン／アセトン）によってモニターし、２．３モル当量の
塩基を添加後、完了したと判断した。この反応溶液を１００ｍＬの酢酸エチルお
よび３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃、水、および
ブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そし
てエバポレートした。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：
１ ヘキサン／アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）にかけ、部分的に純粋な６−Ｏ−（３
−トリメチルシリル）プロパルギル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル
−１５−メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキ
シル）］オキシムを得た。

【０２７２】 工程２：４．４ｍＬのアセトニトリル中の上記の不純な６−Ｏ−（３−トリメ
チルシリル）プロパルギル−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１５−
メチルエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）］
オキシム（０．８８ｇ）を２．２ｍＬの水および２．５ｍＬの酢酸で処理し、周
囲の温度で２４時間撹拌した。この混合物を２−プロパノール、次いで繰り返し
トルエンの添加後、濃縮した。この物質を炭酸カリウムおよびメタノール（６ｍ
Ｌ）とともに２．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして生成物を得た。

【０２７３】 工程３：７ｍＬの１：１エタノール／水中の（ｉｉｉ）の生成物および亜硫酸
ナトリウム（０．５９ｇ）の溶液を不活性雰囲気下に置いた。蟻酸（０．０９６
ｍＬ）を滴下し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。周囲の温度まで冷却し
、この反応溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、１５０ｍＬ部の酢酸エチ
ルで３回抽出した。この有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブ
ラインで連続的に洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして、さらなる転化に適切な６−Ｏ−プロパルギル−１５−メチル
エリスロマイシンＡを得た。純粋な物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーによって調製され得る。

【０２７４】 工程４：６−Ｏ−プロパルギル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．４０
ｇ）および６ｍＬの０．６Ｎ ＨＣｌの混合物を周囲の温度で１７時間撹拌した
。ｐＨを６Ｎ ＮａＯＨの添加によって９に調整し、１５０ｍＬの酢酸エチルを
加えた。、この有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブラインで連続的に
洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてさらな
る生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、純粋な
６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマイシン
Ａを得た。

【０２７５】 工程５：１．３ｍＬの酢酸エチル中の６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジ
ノシル−１５−メチルエリスロマイシンＡ（０．１６ｇ）および無水安息香酸（
０．１２ｇ）を１７時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、水、およびブライ
ンで連続的に洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２’−Ｏ−
ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリ
スロマイシンＡを得た。

【０２７６】 工程６：Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．
５０当量）を１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎ₂下で−１０℃に冷却した
。硫化メチル（０．３２８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加え、こ
の反応溶液を１５分撹拌した。１３ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２’−Ｏ−ベンゾ
イル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル−１５−メチルエリスロマ
イシンＡ（１．８７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。
３０分後、新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．
００当量）を加え、この反応溶液を３０分間にわたって０℃まで上げた。この反
応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、各１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製した。

【０２７７】 工程７：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（９０４ｍｇ）を、新たに蒸
留したピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル
（０．４７８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ．５．００当量）を滴下した。この反応溶
液を周囲の温度まで上げ、一晩撹拌した。この混合物を３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ
で蒸留し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチした。この層を分離し、有
機層を各々１００ｍＬの水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって生成物を得た。

【０２７８】 工程８：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシ
ル−３−オキソ−１１−メタンスルホニル−１５−メチル−エリスロマイシンＡ
（７０５ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）中に溶解し、そして１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．６５１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、
５．００当量）を滴下した。この反応溶液を周囲の温度で６時間撹拌し、次いで
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を得た。

【０２７９】 工程９：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−プロパギル−１０，１１−アンヒドロ−
３−デスクラジノシル−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ（２２７
ｍｇ）を１．３ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに溶解し、−１５℃までＮ₂下で冷
却した。水素化ナトリウム（鉱油中２５ｍｇの６０％分散、０．６３４ｍｍｏｌ
、２．００当量）を加え、この反応溶液を１５分間撹拌した。１．３ｍＬの新た
に蒸留したＴＨＦ中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ）の溶液
を滴下した。３０分間撹拌後、この反応溶液を周囲の温度に１．５時間かけて加
温した。この混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、各々３０ｍＬの飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次いで、この残渣を２ｍＬのＡＣＮお
よび０．２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。飽和水酸化アンモニウム水溶液（２ｍ
Ｌ）を加えた。この反応溶液をシールし、２日間撹拌した。減圧下で揮発性物質
を除去し、この残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解した。この溶液を各３０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。この有
機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによって、環式カルバメート生成物を得た。

【０２８０】 （ＩＩ．Ｉの化合物を使用する化合物の調製） （調製Ａ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノリル）であ
る） 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−プロパルギル−１１−アミノ−３−デス
クラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環式カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１４ｍｇ）、トリ−Ｏ−トリルホ
スフィン（１７ｍｇ）、ヨウ化銅、および３−ブロモキノリン（７２μｌ、０．
５３ｍｍｏｌ、１０当量）をＮ₂でフラッシュした丸底フラスコ中に設置した。
脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５
ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応溶液を６３時間還流
した。この混合物を周囲の温度に戻し、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この
溶液を各々１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで連続的に洗
浄した。この有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。

【０２８１】 工程２：上記生成物を１ｍＬのメタノールに溶解し、シールし、そして８０℃
で１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラ
フィーによって所望の生成物を得た。

【０２８２】 （調製Ｂ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−フルオロ
キノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−フルオロキノリンを使用して
、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８３】 （調製Ｃ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−クロロキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−クロロキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８４】 （調製Ｄ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（４−イソキノリル）
である） ３−ブロモキノリンの代わりに４−ブロモイソキノリンを使用して、調製Ａの
方法に従って、これを調製した。

【０２８５】 （調製Ｅ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−ピリジル）であ
る） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ピリジンを使用して、調製Ａの方法に従っ
て、これを調製した。

【０２８６】 （調製Ｆ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−メチルキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−メチルキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８７】 （調製Ｇ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−アミノキ
ノリル））である） ３−ブロモキノリンの代わりに３−ブロモ−６−アミノキノリンを使用して、
調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８８】 （調製Ｈ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（５−イソキサ
ゾル−３−イル）チエニル）である） ３−ブロモキノリンの代わりに５−（イソキサゾル−３−イル）−２−ブロモ
チオフェンを使用して、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２８９】 （調製Ｉ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（６−キノリル）であ
る） ３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノリンを使用して、調製Ａの方法
に従って、これを調製した。

【０２９０】 （調製Ｊ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノキサル−６
−イル）である） ３−ブロモキノリンの代わりに６−ブロモキノキサリンを使用して、調製Ａの
方法に従って、これを調製した。

【０２９１】 （調製Ｋ：式（１）：Ｒ_b＝Ｈ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−ピ
リジル）−２−フラミジル））である） ３−ブロモキノリンの代わりにＮ−（２−ピリジル）５−ブロモ−２−フラミ
ドを使用して、調製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２９２】 （調製ＡＡ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノリル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−
アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−
１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、調
製Ａの方法に従って、これを調製した。

【０２９３】 （調製ＢＢ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−フルオ
ロキノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｂの方法に従って、これを調製した。

【０２９４】 （調製ＣＣ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−クロロ
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｃの方法に従って、これを調製した。

【０２９５】 （調製ＤＤ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（４−イソキノリル
）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｄの方法に従って、これを調製した。

【０２９６】 （調製ＥＥ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−ピリジル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｅの方法に従って、これを調製した。

【０２９７】 （調製ＦＦ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−メチル
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｆの方法に従って、これを調製した。

【０２９８】 （調製ＧＧ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（６−アミノ
キノリル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｇの方法に従って、これを調製した。

【０２９９】 （調製ＨＨ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−（５−イソキ
サゾル−３−イル）チエニル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｈの方法に従って、これを調製した。

【０３００】 （調製ＩＩ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（６−キノリル）で
ある） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｉの方法に従って、これを調製した。

【０３０１】 （調製ＪＪ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（３−キノキサル−
６−イル）である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｊの方法に従って、これを調製した。

【０３０２】 （調製ＫＫ：式（１）：Ｒ_b＝Ｆ、Ｒ_aは−ＣＨ₂−ＣＣ−（５−（Ｎ−（２−
ピリジル）−２−フラミジル））である） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１−アミノ−３−デスクラジノシ
ル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環式カルバメートの代わりに、２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−１１
−アミノ−３−デスクラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ
−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−環式カルバメートを使用して、
調製Ｋの方法に従って、これを調製した。

【０３０３】 （実施例２７） （式（１）の化合物：ＬはＣＯであり、ＴはＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）であり、Ｒ_cはＨである） （工程１：Ｒ_aの−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂から−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨへの
、そしてＲ_cがアセチルである、化合物（１）の３−ＯＨ形態の転化） 室温で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、実施例２０、工程４０（５．０ｇ、７．３
２ｍｍｏｌ、化合物（１）の３−ＯＨ形態、Ｒ_aは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり、
Ｒ_cはアセチルである）の化合物およびＮ−メチルモルホリンＮオキシド（１．
７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ₄（Ｈ₂Ｏ中４％、０．０９０ｍＬ、
０．０１４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２４時間撹拌した。この反応を亜
硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）および水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減
圧除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去し
て化合物を得た。

【０３０４】 （工程２：Ｒ_aの−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨから−ＣＨ₂−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）への、そしてＲ_cがアセチルである、
化合物（１）の３−ＯＨ形態の転化） トルエン（７ｍＬ）中の、工程１の化合物のサンプル（５００ｍｇ、０．７０
ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え
、この混合物を５５℃で３日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そ
してこの溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。こ
の有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を除去して粗生成物を得、これを２：９
７：１メタノール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、化合物を得た。

【０３０５】 （工程３：化合物（１）を形成するための３−ＯＨからカルボニルへの酸化：
Ｒ_aは−ＣＨ₂−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）であり
、Ｒ_cはアセチルである） 工程２（３５６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の化合物のサンプルを、実施例１６
、工程２の手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド
で酸化し、化合物を得た。

【０３０６】 （工程４：式（１）の化合物を形成するための脱保護：ＬはＣＯであり、Ｔは
ＮＨであり、Ｒ_aは−ＣＨ₂（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）であり、Ｒ_cはＨである） 工程３の化合物のサンプル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（
４ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を０．９：９８：１メタ
ノール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製した。

【０３０７】 （任意の工程：化合物（１）のＲ_aの−ＣＨ₂−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）から−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨへの転化） ４：１ＴＨＦ／水（２．５ｍＬ）中で、工程４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）の化合物のサンプルをｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）と共に３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１０
％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。この有機相を乾燥し（
Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を除去し、粗生成物を得、これを２：９７：１メタノ
ール／クロロホルム／水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物を得た。

【０３０８】 （実施例２８） （１１，１２環式環を形成する前のＣ２位置のフッ素化） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−デスクラジノシル（ｄ
ｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｙｌ）−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−２−フル
オロ−１５−メチルエリスロマイシンＡの合成） テトラヒドロフラン中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−プロパルギル−３−
デスクラジノシル−３−オキソ−１０，１１−アンヒドロ−１５−メチル−エリ
スロマイシンＡの溶液を、不活性大気下で−７８℃に冷却し、そしてテトラヒド
ロフラン中の１０ｍＭ ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムで処理する。この混合物
を、５分間攪拌し、そしてテトラヒドロフラン中のＮ−フルオロベンゼンスルホ
ンイミドの溶液を３回に分けて２時間で添加する。添加後、この反応系を周囲温
度に加温し、さらに５時間維持する。水性Ｋ₂ＣＯ₂を添加し、そしてこの混合物
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートする。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得
る。

【０３０９】 （実施例２９） （環状カルバメートを形成した後のＣ２位置のフッ素化） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−２−フルオロ−１５−メチルエリスロマイ
シンＡ１１，１２環状カルバメートの合成） ２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−アリル−３−デスクラジノシル−３−オキソ
−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２
−環状カルバメート（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ
溶液（０．５ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムのＴＨＦ溶液（０．３ｍ
ｌ、１Ｍ、２．３当量）を−７８℃で添加した。次いで、この反応混合物を、−
６０℃〜−４０℃に２０分間維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−フ
ルオロベンゼンスルホンイミド（４６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．１当量）
を−７８℃で導入した。この反応混合物を−７０℃〜−４０℃に１時間維持し、
その後、−７０℃から０℃に１．５時間で加温した。次いで、これを、ＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４：１ ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ₃Ｎ）によって、７６ｍｇ（
７４％）の所望の生成物を得た。

【０３１０】

【化２０】 （実施例３０） （Ｃ−１３位置の誘導体化） 出発物質：１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート塩

【０３１１】

【化２１】 ５０ｍＬのメタノール中の１５−アジドエリスロマイシンＡ（７．７５ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（２．０ｍＬ）および炭素上の１０％パラジウム（
０．１ｇ）で処理し、そして薄層クロマトグラフィー分析が、出発物質の完全な
減少を明らかにするまで１ａｔｍの水素ガス下で攪拌する。懸濁液をＣｅｌｉｔ
ｅ^ＴＭを通して濾過して、触媒を取り除き、次いで乾固するまでエバポレートし
て、生成物を得る。この生成物は、以下の誘導体化のための出発物質として使用
する。

【０３１２】 （Ａ．１５−（キノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの合成
）

【０３１３】

【化２２】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、キノール−４−イルアセチルクロリド（３５０ｍｇ）
およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３時間後
、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で３回洗
浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成
物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成物を得
る。

【０３１４】 （Ｂ．１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイ
シンＡの合成）

【０３１５】

【化２３】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、３−（キノール−４−イル）プロピオニルクロリド（
４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理す
る。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な
生成物を得る。

【０３１６】 （Ｃ．１５−（イソキノール−４−イルアセトアミド）エリスロマイシンＡの
合成）

【０３１７】

【化２４】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、イソキノール−４−イルアセチルクロリド（３５０ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３時
間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で３
回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして粗
生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成物
を得る。

【０３１８】 （Ｄ．１５−（３−（イソキノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０３１９】

【化２５】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、３−（イソキノール−４−イル）プロピオニルクロリ
ド（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処
理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレ
ートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純
粋な生成物を得る。

【０３２０】 （Ｅ．１５−（（キノール−５−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０３２１】

【化２６】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、（キノール−４−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して
処理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、
純粋な生成物を得る。

【０３２２】 （Ｆ．１５−（（キノール−６−イルアミノ）アセトアミド）エリスロマイシ
ンＡの合成）

【０３２３】

【化２７】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、（キノール−６−イルアミノ）酢酸（０．３０ｇ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して
処理する。３時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポ
レートして粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、
純粋な生成物を得る。

【０３２４】 （Ｇ．１５−（（キノール−４−イルメチル）カルバモイルアミノ）エリスロ
マイシンＡの合成）

【０３２５】

【化２８】 １０ｍＬのジクロロメタン中の１５−アミノエリスロマイシンＡジアセテート
塩（１．０ｇ）の溶液を、キノリン−４−メトキシカルボニルクロリド（４００
ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で、０℃で連続して処理する。３
時間後、この反応系をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃で
３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして
粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋な生成
物を得る。

【０３２６】 （実施例３１） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンアミド）エリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３２７】

【化２９】 これを、実施例３０に記載の手順に従って調製し、１５−（３−（キノール−
４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイシンＡで開始する。

【０３２８】 （実施例３２） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（３−（キノール−４−イル）プロピオンア
ミド）エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３２９】

【化３０】 工程１．ＴＨＦ中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジ
ノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−（３−（キノール
−４−イル）プロピオンアミド）エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメ
ートの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．３当量）のＴＨＦ溶液を−
７８℃で添加する。次いで、この反応混合物を、−６０℃〜−４０℃に２０分間
維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミ
ド（１．１当量）を−７８℃で導入する。この反応混合物を−７０℃〜−４０℃
に１時間維持し、その後、−７０℃から０℃に１．５時間で加温する。次いで、
これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄
する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィーによって、所望の生成物を２’−Ｏ−ベンゾエートとして得る。

【０３３０】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３１】 （実施例３３） （２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキ
ソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，
１２−環状カルバメート）

【０３３２】

【化３１】 これを、上記の手順に従って調製し、１５−エテニルエリスロマイシンＡで開
始する。

【０３３３】 （実施例３４） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート
）

【０３３４】

【化３２】 実施例３３からの２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノ
シル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロマ
イシンＡ１１，１２−環状カルバメートを、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉
し、そして８０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッ
シュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３５】 （実施例３５） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ１１，１２−環
状カルバメート）

【０３３６】

【化３３】 工程１．ＴＨＦ中の２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−３−デスクラジ
ノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１１−アミノ−１５−エテニルエリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメートの溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリ
ウム（２．３当量）のＴＨＦ溶液を−７８℃で添加する。次いで、この反応混合
物を、−６０℃〜−４０℃に２０分間維持し、続いて、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中
のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１当量）を−７８℃で導入する。
この反応混合物を−７０℃〜−４０℃に１時間維持し、その後、−７０℃から０
℃に１．５時間で加温する。次いで、これを、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物を２
’−Ｏ−ベンゾエートとして得る。

【０３３７】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３３８】 （実施例３６） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−１５−（２−（３−キノリル）エテニル）エリスロマイシンＡ１１
，１２−環状カルバメート）

【０３３９】

【化３４】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−１５−エテニルエリスロマイシンＡ
１１，１２−環状カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホ
スフィン（１７ｍｇ）、および３−ブロモキノリン（７２μｌ）を、Ｎ₂でフラ
ッシュした丸底フラスコに置く。脱気したアセトニトリル（１ｍＬ）および新し
く蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ）を添加する。この反応系を６３時間還流
する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。
この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで連
続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生
成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４０】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４１】 （実施例３７） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（２−（３−キノリル）エテニル）エリスロ
マイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３４２】

【化３５】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−１５−エテニルエリ
スロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート（４０ｍｇ）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（１４ｍｇ）、トリ
−ｏ−トリルホスフィン（１７ｍｇ）、および３−ブロモキノリン（７２μｌ）
を、Ｎ₂でフラッシュした丸底フラスコに置く。脱気したアセトニトリル（１ｍ
Ｌ）および新しく蒸留したＥｔ₃Ｎ（０．０１５ｍｌ）を添加する。この反応系
を６３時間還流する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈する。この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水およ
びブラインで連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得
る。

【０３４３】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【０３４４】 （実施例３８） （６−Ｏ−メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソ−１１−デオキシ−１
１−アミノ−２−フルオロ−１５−（２−（３−キノリルメチル）エテニル）エ
リスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート）

【０３４５】

【化３６】 工程１：２’−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−メチル−１１−アミノ−３−デスク
ラジノシル−１１−デオキシ−３−オキソ−２−フルオロ−１５−エテニルエリ
スロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート、３−アリルキノリン、およびビ
ス（トリフェニルホスフィン）ベンジリデンロジウムクロリドの混合物を還流ベ
ンゼン中で８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻し、そして４０ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで希釈する。この溶液を、それぞれ１０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ₃、
水およびブラインで連続して洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮する。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成
物を得る。

【０３４６】 工程２．工程１の生成物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、密閉し、そして８
０℃で１６時間還流する。揮発性物質を減圧下で除去する。フラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物を得る。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明の化合物に対する中間体の合成の概略を示す。

【図２】 図２は、これらの中間体からの、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図３】 図３は、中間体化合物（７）からの、本発明の化合物の代替的な合成の概略を
示す。

【図４ａ】 図４ａおよび図４ｂは、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図４ｂ】 図４ａおよび図４ｂは、本発明の化合物の合成の概略を示す。

【図５】 図５は、本発明の化合物（ここでＴは−Ｏ−である）の合成の概略を示す。

【図６】 図６は、エリスロマイシンのＰＫＳ後生合成を示す。この経路は、図１に示さ
れるように、本発明において用いられる。

【図７】 図７は、式（４）の中間体化合物（ここでＲ_aは、メチルである）の合成を示
す。

【図８】 図８は、式（６）の中間体化合物およびそれらの対応する１０，１１−無水形
態の合成を示す。

【図９】 図９は、式（６）の中間体化合物（無水形態）（ここでＯＲ_aは、Ｈによって
置換されている）の合成を示す。

【図１０】 図１０は、１５−アジドエリスロマイシンＡの１５−アミドエリスロマイシン
への変換を例示する。

【図１１】 図１１は、１５−アミドエリスロマイシンの対応する１５−アミド−６−Ｏ−
アルキル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートへの変換を示す。

【図１２】 図１２は、１５−アミド−６−Ｏ−アルキル−ケトライド１１，１２−環式カ
ルバメートの特に好ましい例の構造を示す。各々の場合、Ｘは、ＨまたはＦのい
ずれかであり得る。

【図１３】 図１３は、１５−エテニルエリスロマイシンＡの１５−エテニル−６−Ｏ−ア
ルキル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートへの変換、およびＣ２位での
任意のフルオロ化を例示する。

【図１４】 図１４は、１５−（２−アリールエテニル）ケトライドを形成するための、１
５−エテニルケトライドのエテニル部分上への芳香族基の結合、および１５−（
２−アリールエテニル）ケトライドを形成するための任意の水素付加を例示する
。

【図１５】 図１５は、１５−（２−アリールエテニル）−６−Ｏ−メチル−ケトライド１
１，１２−環式カルバメートおよび１５−（２−アリールエチル）−６−Ｏ−メ
チル−ケトライド１１，１２−環式カルバメートの特に好ましい例の構造を示す
。各々の場合、Ｘは、ＨまたはＦのいずれかであり得る。

【図１６】 図１６は、オレフィン転移による１５−エテニルケトライドの合成を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１７２，１５４ (32)優先日 平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１７２，１５９ (32)優先日 平成11年12月17日(1999．12．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１７３，８０５ (32)優先日 平成11年12月30日(1999．12．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１７３，８０４ (32)優先日 平成11年12月30日(1999．12．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／５５０，０４５ (32)優先日 平成12年４月14日(2000．4．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アシュレー， ギャリー ダブリュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94502， アラメダ， バーデマー ドライブ 102 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 KK12 KK21 KK30 4C086 AA01 AA02 EA13 MA01 MA04 NA05 ZB35 【要約の続き】

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物であって、ここで、 Ｒ_aが、Ｈ；置換アルキルもしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）；置換アル
   ケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニルもしくは非置
   換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４
   Ｃ）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）で
   あるか；またはＯＲ_aが、Ｈによって置換されており； Ｒ_bが、Ｈもしくはハロゲンであり； Ｒ_cが、Ｈもしくは保護基であり； Ｒ_dが、メチル；非置換アルキル（３〜１０Ｃ）；置換アルキル（１〜１０Ｃ
   ）；置換アルケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アリールも
   しくは非置換アリール（４〜１４Ｃ）；置換アリールアルキルもしくは非置換ア
   リールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換アリールアルケニルもしくは非置換アリー
   ルアルケニル（５〜２０Ｃ）；置換アリールアルキニルもしくは非置換アリール
   アルキニル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルキルもしくは非置換アミド
   アリールアルキル（５〜２０Ｃ）；置換アミドアリールアルケニルもしくは非置
   換アミドアリールアルケニル（５〜２０Ｃ）；または置換アミドアリールアルキ
   ニルもしくは非置換アミドアリールアルキニル（５〜２０Ｃ）であり； Ｒ_eが、Ｈもしくは保護基であり； Ｌが、メチレンもしくはカルボニルであり； Ｔが、−Ｏ−、−Ｎ（ＯＲ）−、−Ｎ（ＮＨＣＯＲ）−、−Ｎ（Ｎ＝ＣＨＲ）
   −、もしくは−Ｎ（ＮＨＲ）−であり、ここでＲがＨもしくは上記で定義される
   Ｒ_aであり、但し、Ｌがメチレンの場合には、Ｔが−Ｏ−であり； ＺおよびＹの一方が、Ｈであり、そして他方が、ＯＨもしくは保護ＯＨである
   か、またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、保護アミノ
   、またはアミノ複素環であるか、あるいは ＺおよびＹは、一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＨもしくは誘導体化オキシムであ
   る、化合物、あるいはそれらの任意の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの
   任意の立体異性体形態および立体異性体形態の混合物。
2. 【請求項２】 前記Ｒ_dが、メチル、プロピルもしくはビニルである、請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記Ｒ_aが、アリールアルケニルもしくはアリールアルキニ
   ルである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記Ｒ_aが、３−アリールプロプ−２−エニルもしくは３−
   アリールプロプ−２−イニルである、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記アリールが、３−キノリル、４−キノリルもしくは５−
   キノリル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキ
   シフェニル、６−キノリル、６−キノキサリル、６−アミノ−３−キノリル、ま
   たは４−イソキノリルである、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記Ｒ_aがＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１
   に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記Ｒ_aがメチルである、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記Ｒ_bがフルオロである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記Ｒ_dが、誘導体化のために利用可能な置換基である、請
   求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記Ｒ_dが、アルケニル、アルキニル、もしくはアジド含
    有置換基である、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 前記Ｒ_dが、ビニル、ブテニル、プロパルギルもしくはア
    ジドアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 前記Ｒ_dが誘導体化された置換基である、請求項１に記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 前記Ｒ_dが、アルケニル、アルキニルもしくはアジド含有
    置換基の誘導体である、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 前記Ｒ_dが、ビニル、ブテニル、プロパルギルもしくはア
    ジドアルキルの誘導体である、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 前記Ｒ_dが、置換もしくは非置換のアミドアリールアルキ
    ル、アミドアリールアルケニル、アミドアリールアルキニルもしくはアリールア
    ルキルである、請求項１２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として、請求項１に
    記載の化合物を含む、薬学的組成物。
17. 【請求項１７】 被験体における感染を制御する方法であって、該方法は、
    このような制御を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物または
    その薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
18. 【請求項１８】 微生物による腐敗から物質を保存する方法であって、該方
    法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、該物質に提供する工程を包含する、
    方法。
19. 【請求項１９】 以下の式： 【化２】 の化合物であって、ここで、 Ｒ_aが、Ｈ；置換アルキルもしくは非置換アルキル（１〜１０Ｃ）；置換アル
    ケニルもしくは非置換アルケニル（２〜１０Ｃ）；置換アルキニルもしくは非置
    換アルキニル（２〜１０Ｃ）；置換アリールもしくは非置換アリール（４〜１４
    Ｃ）；置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル（５〜２０Ｃ）で
    あるか；またはＯＲ_aが、Ｈによって置換されており； Ｒ_bが、水素もしくはハロゲンであり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して、水素もしくは保護基であり； Ｒ_dが、ブチル、ペンチル、メトキシエトキシメチル、イソブチル、メチルシ
    クロヘキシル、フェニル、ベンジル、エチルフェニル、３−（ベンジルオキシ）
    プロピル、２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチル、プロピル、フルオロエチ
    ル、クロロエチル、ビニル、３−ブテニル、もしくはアジドエチルであり；そし
    て Ｒ_fが、水素である、化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_aがアリルであり； Ｒ_bおよびＲ_fが各々水素であり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して水素もしくは保護基であり；そして Ｒ_dがプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ_aがアリルであり； Ｒ_bおよびＲ_fが各々水素であり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して水素もしくは保護基であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ_aがアリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して水素もしくは保護基であり； Ｒ_dがプロピルであり；そして Ｒ_fが水素である、請求項１９に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ_aがアリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して水素もしくは保護基であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ_aが３−アリールプロプ−２−エニルであり； Ｒ_bが水素もしくはフルオロであり； Ｒ_cおよびＲ_eが各々独立して水素もしくは保護基であり； Ｒ_dがプロピルもしくはフルオロエチルであり；そして Ｒ_fが水素である、請求項１９に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 前記アリールが、３−キノリル、４−キノリル、５−キノ
    リル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフ
    ェニル、６−キノリル、６−キノキサリル、６−アミノ−３−キノリル、または
    ４−イソキノリルである、請求項２４に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ_aが３−キノリルであり； Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ_aが６−キノキサリルであり； Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ_aが３−キノリルであり； Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ_aが６−キノキサリルであり； Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ_aが３−キノリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_aが６−キノキサリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ_aが３−キノリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ_aが６−キノキサリルであり； Ｒ_bがフルオロであり； Ｒ_c、Ｒ_eおよびＲ_fが各々水素であり；そして Ｒ_dがフルオロエチルである、請求項１９に記載の化合物。