JP2001348397A

JP2001348397A - エリスロマイシンａ誘導体

Info

Publication number: JP2001348397A
Application number: JP2001105662A
Authority: JP
Inventors: Takushi Kaneko; カネコタクシ; William Thomas Mcmillen; トーマスマクミランウィリアム; Yong-Jin Wu; ウーヤン−ジン
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-04
Publication date: 2001-12-18
Also published as: EP1146051A3; EP1146051A2; MXPA01003647A; US20030100742A1; CA2343344A1; BR0101439A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ヒトを含む哺乳類、鳥類及び魚類における抗
菌薬及び抗原虫薬として有用である新規なマクロライド
化合物、その新規化合物の調製方法、その調製に有用な
新規中間体、及び新規化合物を含有する医薬組成物及び
上記新規化合物による哺乳類、鳥類及び魚類に対する細
菌及び原虫類感染症の治療法の提供。【解決手段】下記一般式の化合物（Ｉ）並びに薬学的に
許容することのできるその塩、プロドラッグ、互変異性
及び溶媒和物。具体的には下記式（ＩＩ）の化合物が例
示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
ならびに魚類および鳥類における抗菌薬および抗原虫薬
として有用である新規なマクロライド化合物に関する。
また、本発明は、新規な化合物を調製する方法、本化合
物の調製に有用な新規な中間体、および新規な化合物を
含有する医薬組成物に関する。更に、本発明は、そのよ
うな治療を必要とする哺乳類、魚類および鳥類への新規
な化合物の投与を介した、細菌および原虫類感染症の治
療法を含む。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗生物
質として有用であるエリスロマイシンＡの誘導体は、１
９９８年１２月１７日に公開された米国特許出願番号Ｗ
Ｏ９８／５６８００；１９９８年１１月１９日に公開さ
れたＷＯ９８／５１６９６；１９９９年５月６日に公開
されたＷＯ９９／２１８６６；１９９９年１２月９日に
公開されたＷＯ９９／６２９２０；１９９９年２月１０
日に公開されたＥＰ８９５９９９；１９９９年５月６日
に公開されたＷＯ９９／２１８６５；１９９９年１月２
７日に出願された米国特許出願番号６０／１３０，８０
９；１９９９年４月２３日に出願された米国特許出願番
号６０／１３０，９１２；および１９９９年４月２３日
に出願された米国特許出願番号６０／１３０，９１３に
述べられている。エリスロマイシンＡの誘導体は、商業
的に入手可能な抗生物質アジスロマイシンに関係した米
国特許第４，４７４，７６８号および第４，５１７，３
５９号にも述べられている。これらの特許および特許出
願物は、参照によりそれらの全体を本明細書に含めるも
のとする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【化５】の化合物またはその３位炭素の糖基が（＝Ｏ）で置換さ
れている化合物、もしくは薬学的に許容することのでき
るその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは溶媒和
物に関する［ここで、Ｘ^１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ
（ＮＲ^５Ｒ^６）−、−ＣＨＲ^５ＮＲ^６−、−ＮＲ ^６ＣＨ
Ｒ^５−、−Ｃ（＝ＮＲ^５）−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ
Ｒ^５）−から選ばれ、ここで、前述の各Ｘ^１基の初めの
ダッシュは、一般式Ｉの化合物のＣ−１０炭素に結合し
ており、各基の最後のダッシュは、一般式Ｉの化合物の
Ｃ−８炭素に結合しており；Ｂは、Ｏ、（ＣＲ^ａａＲ
^ｂｂ）_ｍ、ＳＯ_２、およびＮＲ^４から選ばれ、ここで、
ｍは、０または１であり；Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、Ｈお
よびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選ばれ；Ｒ^ａａおよ
びＲ^ｂｂは、それらが結合している炭素と共に３−から
１０−員の環式または複素環式ジラジカルを形成するこ
とができ、ここで、このジラジカルの１個以上の炭素
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、
−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ
（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意
に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；ＢがＮＲ^４
である場合、ＢおよびＲ^２は、それらが結合している窒
素と共に３−から１０−員の環を形成することができ、
ここで、この環の１個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１
個以上のジラジカルにより任意に置換されても良いし、
Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換基により任意に
置換されても良く；ＢがＮＲ^４である場合、ＢおよびＲ
^２は、それらが結合している窒素と共に−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ^４）（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒを形成することができ、
ここで、ｎは、０から１０の範囲の整数であり；Ｂ、Ｒ
^２およびＸ^１は、共に結合することができ；結合した場
合、それらの介在原子と結合したＢ、Ｒ^２およびＸ
^１は、以下の構造の一つを有する更なる２つの環を形成
し：

【化６】ここで、それぞれのＤ、Ｅ、ＦおよびＧは、Ｈ、ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３
−Ｃ_１０アルキニルおよび（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから独
立に選ばれ、ここで、ｎは、０から１０の範囲の整数で
あり、ここで、このアルキルの１個以上の炭素は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−
から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意に置換さ
れても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換
基により任意に置換されても良く；ＤおよびＥまたはＦ
およびＧは、それらが結合している炭素と共に３−から
１０−員の環式または複素環式ジラジカルを形成するこ
とができ、ここで、このジラジカルの１個以上の炭素
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、
−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ
（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意
に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；それぞれの
Ｊ、Ｊ^１およびＫは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ
^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒ、Ｏ（ＣＲ
^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒおよびＮ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから独立
に選ばれ；ここで、ｎは、０から１０の範囲の整数であ
り；それぞれのＬ、Ｍ、ＱおよびＶは、ＨおよびＴ群置
換基から独立に選ばれ；Ｌ、Ｍ、ＱおよびＶが結合して
いるフェニル環の１個または２個の炭素は、窒素で置換
することができ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＶは、窒素に結合し
ている場合いずれの置換基も指示せず；Ｒ^１は、Ｃ_１−
Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_７−Ｃ
_１４アラルキルであり、ここで、このアルキルの１個以
上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ば
れる１個以上の置換基により任意に置換されても良く；
Ａｒは、独立に、３−から１０−員の複素環またはＣ_５
−Ｃ_１０アリールであり、ここで、これらの複素環およ
びアリール基は、Ｔ群置換基から独立に選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；Ｔ置換基
は、以下から成る群から選ばれ：（ａ）ニトロ；（ｂ）ハロ；（ｃ）ヒドロキシ；（ｄ）Ｎ_３；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ＣＨＯ；（ｇ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；（ｈ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ；（ｉ）オキソ；（ｊ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルカノイル；（ｋ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；（ｌ）芳香族５−から１０−員の複素環で置換されるＣ
_１−Ｃ_１２アルキル；（ｍ）Ｏ−ＳＯ_２で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル；（ｎ）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル；（ｏ）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル；（ｐ）Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；（ｑ）置換される^＊Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；（ｒ）３−から１０−員の複素環；（ｓ）置換される^＊３−から１０−員の複素環；（ｔ）Ｃ_５−Ｃ_１０アリール；（ｕ）置換される^＊Ｃ_５−Ｃ_１０アリール；（ｖ）トリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル；（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；（ｘ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^７；（ｙ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５；（ｚ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ａａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｂｂ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｃｃ）−Ｏ（Ｃ）ＯＲ^５；（ｄｄ）−ＮＲ^５Ｒ^６；（ｅｅ）−ＮＲ^８Ｒ^９；（ｆｆ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ｇｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｈｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^５；（ｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ^５Ｒ^６；（ｊｊ）＝Ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９；（ｋｋ）＝Ｎ−Ｒ^５；（ｌｌ）＝Ｎ−Ｒ^７；（ｍｍ）＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ｎｎ）＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｏｏ）−Ｃ≡Ｎ；（ｐｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ｛ここで、ｎは、０、１または２
である｝；（ｑｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５｛ここで、ｎは、０、１また
は２である｝；（ｒｒ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５｛ここで、ｎは、０、１
または２である｝；および（ｓｓ）−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６；このリストの置換される基は、Ｔ置換基で置換すること
ができ（即ち、゛置換される゛と指示されたもの以外のＴ
置換基で）；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３
−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキニルおよび
（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから選ばれ、ここで、ｎは、０か
ら１０の範囲の整数であり、ここで、このアルキルの１
個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ば
れる１個以上の置換基により任意に置換されても良く；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１８）アルキル、Ｃ
（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１８）アルキルおよ
びＯＣ（Ｏ）Ａｒから選ばれ、ここで、前述のＲ^３基の
アルキル部分は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ば
れる１個以上の置換基により任意に置換されても良く；
それぞれのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２
アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールおよびＣ_３−Ｃ_１０複
素環から独立に選ばれ、ここで、このアルキルの１個以
上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良く、これらのアルキル、ア
リールおよび複素環式基は、Ｔ群置換基から選ばれる１
個以上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^５お
よびＲ^６は、それらが結合している窒素と共に、１個以
上の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良いしＴ群置換基から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されても良い３−
から１０−員の環を形成することができ；Ｒ^７は、Ｃ_５
−Ｃ_１０アリール、置換されるＣ_５−Ｃ_１０アリール、
５−から１０−員のヘテロアリール、置換される５−か
ら１０−員のヘテロアリールおよび３−から１０−員の
ヘテロシクロアルキルから成る群から選ばれ；それぞれ
のＲ^８およびＲ^９は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１−
Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_８
シクロアルキル、３−から１０−員のヘテロシクロアル
キルおよび５−から１０−員のヘテロアリールから成る
群から独立に選ばれ、ここで、これらのアルケニル、ア
ルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルおよびヘテロアリールは、Ｔ群置換基から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ
^１０は、−ＯＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１は、Ｈ
またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｕ（Ｃ_３−Ｃ
_１０シクロアルキル）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｕ（Ｃ_５
−Ｃ_１０アリール）、−（ＣＲ ^１３Ｒ^１４）_ｕ（３−か
ら１０−員のヘテロシクロアルキル）、（ＣＲ^１３Ｒ^１
^４）_ｕ（５−から１０−員のヘテロアリール）であり、
ここで、ｕは、０から１０までの整数であり、このＲ
^１２基内のこれらのアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｔ群置換基か
ら選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても
良く；Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立に、ＨまたはＣ_１−
Ｃ_６アルキルであり；それぞれのＲ^ａおよびＲ^ｂは、
Ｈ、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している炭素と共に３
−から１０−員の環式または複素環式ジラジカルを形成
することができ、ここで、このジラジカルの１個以上の
炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２
−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−
Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカルにより任
意に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個
以上の置換基により任意に置換されても良く；（ＣＲ^ａ
Ｒ^ｂ）_ｎは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により中断されないか又は中断される、そしてＴ群置換
基から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され
ても良いアルキレンである｛ここで、ｎは、０から１０
の範囲の整数である｝］。

【０００４】好ましい態様において、Ｒ^１は、そのいず
れもが１個以上のヒドロキシル基により任意に置換され
ても良いアルファ分枝のＣ_３−Ｃ_８アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル基；アルキル基が、アルファ分枝のＣ_２−
Ｃ_５アルキル基であるＣ_５−Ｃ_８シクロアルキルアルキ
ル基；そのいずれもがメチルもしくは１個以上のヒドロ
キシルもしくは１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基もしく
はハロ原子により任意に置換されても良いＣ_３−Ｃ_８シ
クロアルキルもしくはＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニル基；
または飽和しているか若しくは完全にもしくは部分的に
未飽和であってもよい、そして１個以上のＣ_１−Ｃ_４ア
ルキル基もしくはハロ原子により任意に置換されても良
い３から６員の酸素もしくは硫黄含有複素環式環である
か；または、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４
アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルチオ基、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルならびにシ
アノから選ばれる少なくとも１個の置換基で任意に置換
されても良いフェニルまたはＣ_６−Ｃ_１２アラルキルで
ある。

【０００５】更に好ましい態様において、Ｒ^１は、Ｍ
ｅ、エチル、ｎ−ブチル、ＭｅＳ、ＥｔＳ、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルである。

【０００６】更に好ましい態様において、Ｘ^１は、−Ｃ
（Ｏ）−である。

【０００７】更に好ましい態様において、Ａｒは、フェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イ
ル、４−フェニル−イミダゾール−１−イル、ピリジン
−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イ
ル、４−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イル、２−フェ
ニル−チアゾール−５−イル、２−ピリジン−３−イル
−チアゾール−４−イルおよびベンゾイミダゾール−１
−イルから選ばれる。

【０００８】更に好ましい態様において、Ｂは、ＮＨ、
ＮＭｅおよびＣＨ_２から選ばれ；そしてＲ^２は、（ＣＨ
_２）_ｎＡｒである。この型の特定の態様において、ｎ
は、３である。Ａｒは、好ましくは、キノリン−４−イ
ル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、イ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよび４−ピ
リジニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選ばれ
る。

【０００９】更に好ましい態様において、Ｒ^１はエチル
であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^１０は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２
であり、そしてＸ^１は−Ｃ（Ｏ）−である。これらの化
合物の中で、Ｂが（ＣＲ^ａａＲ^ｂｂ）_ｍであり｛ここ
で、ｍは０である（即ち、Ｂは単結合である）｝、そし
てＲ^２が（ＣＨ_２）_４−（５−から１０−員のヘテロア
リール）であるものが特に好ましい。この後者の群の中
で更に好ましいのは、このＲ^２基内のヘテロアリールが
４−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルである
ものである。

【００１０】更に好ましい態様において、Ｒ^１はエチル
であり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^１０は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２
であり、Ｘ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、そして−Ｂ−Ｒ^２
は−ＮＨ（ＣＨ_２）_３−（５−から１０−員のヘテロア
リール）である。この群の中で好ましい化合物は、この
Ｒ^２内のヘテロアリールがキノリン−４−イルであるも
のである。

【００１１】更に好ましい態様において、Ｒ^２はＨであ
り、Ｂは（ＣＲ^ａａＲ^ｂｂ）_ｍであり｛ここで、ｍは０
である（即ち、Ｂは単結合である）｝、Ｒ^１はエチルで
あり、Ｒ^３はＨであり、Ｘ^１は−Ｃ（Ｏ）−であり、そ
してＲ^１０はＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１１Ｒ^１２である。この
群の中で好ましい化合物は、Ｒ^１１がＨであり、そして
Ｒ^１２が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（キノリン−３−イル）
であるものである。

【００１２】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその
塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む、
哺乳類、魚類、または鳥類における細菌感染症または原
虫類感染症の治療のための医薬組成物に関する。

【００１３】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその
塩を哺乳類、魚類、または鳥類に投与することを含む、
これらの哺乳類、魚類、または鳥類における細菌感染症
または原虫類感染症の治療法に関する。

【００１４】本明細書で用いる場合、゛治療゛には、特に
断らない限り、本発明の方法で提供されるような細菌感
染症または原虫類感染症の治療または予防が含まれる。

【００１５】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛細菌感染症゛および゛原虫類感染症゛という用語に
は、哺乳類、魚類および鳥類に発現する細菌感染症およ
び原虫類感染症ならびに本発明の化合物のような抗生物
質を投与することにより治療または予防することのでき
る細菌感染症および原虫類感染症に関係した疾患が含ま
れる。このような細菌感染症および原虫類感染症並びに
このような感染症に関係した疾患としては、以下のもの
が含まれる：ストレプトコッカス・ニューモニエ(Strep
tococcus pneumoniae)、ヘモフィルス・インフルエンゼ
(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス
(Moraxella catarrhalis)、スタヒロコッカス・アウレ
ウス(Staphylococcus aureus)、またはペプトストレプ
トコッカス(Peptostreptococcus)亜種による感染に関係
した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、およ
び乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス(Strep
tococcus pyogenes)、連鎖球菌ＣおよびＧ群、クロスト
リジウム・ジフセリエ(Clostridium diptheriae)、また
はアクチノバシラス・ヘモリチカム(Actinobacillushae
molyticum)による感染に関係した咽頭炎、リウマチ熱、
および糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ(Myc
oplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Le
gionella pneumophila)、ストレプトコッカス・ニュー
モニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、またはクラミ
ジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染
に関係した気道感染症；スタヒロコッカス・アウレウ
ス、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（即ち、Ｓ．エピデル
ミディス、Ｓ．ヘモリチカス等）、ストレプトコッカス
・ピオゲネス、ストレプトコッカス・アガラクティエ(S
treptococcus agalactiae)、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コ
ロニーの連鎖球菌）、ビリダンス(viridans)連鎖球菌、
コリネバクテリウム・ミニュチシマム(Corynebacterium
minutissimum)、クロストリジウム亜種、またはバルト
ネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)による感染に関
係した未併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および
骨髄炎、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・サプロフ
ィチカス(Staphylococcus saprophyticus)またはエンテ
ロコッカス(Enterococcus)亜種による感染に関係した未
併発の急性***症；尿道炎および子宮頚管炎；およ
びクラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomati
s)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducrey
i)、トレポネーマ・パリダム(Treponema pallidum)、ウ
レアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticu
m)、またはナイセリア・ゴノロエエ(Neiserria gonorrh
eae)による感染に関係した性的に感染する疾患；Ｓ．ア
ウレウス（食中毒およびトキシックショック症候群）、
または連鎖球菌Ａ、Ｂ、およびＣ群による感染に関係し
た毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter py
lori)による感染に関係した潰瘍；ボレリア・リカレン
チス(Borrelia recurrentis)による感染に関係した全身
性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia
burgdorferi)による感染に関係したライム病；クラミジ
ア・トラコマチス、ナイセリア・ゴノロエエ、Ｓ．アウ
レウス、Ｓ．ニューモニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．イン
フルエンゼ、またはリステリア(Listeria)亜種による感
染に関係した結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバ
クテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、または
マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacteri
um intracellulare)による感染に関係した播種性マイコ
バクテリウム・アビウム複合（ＭＡＣ）疾患；カンピロ
バクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)による感
染に関係した胃腸炎；クリプトスポリジウム(Cryptospo
ridium)亜種による感染に関係した腸内原虫類；ビリダ
ンス連鎖球菌による感染に関係した歯原性感染症；ボル
デテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussis)による感
染に関係した持続性咳；クロストリジウム・パーフリン
ジェンス(Clostridium perfringens)またはバクテロイ
デス(Bacteroides)亜種による感染に関係したガス壊
疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア
・ニューモニエによる感染に関係したアテローム動脈硬
化症。動物における細菌感染症および原虫類感染症なら
びに治療または予防することのできるこのような感染症
に関係した疾患としては以下のものが挙げられる：P. h
aem、Ｐ．マルトシダ(P. multocida)、マイコプラズマ
・ボビス(Mycoplasma bovis)またはボルデテラ亜種によ
る感染に関係したウシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類
（即ち、コクシジウム類、クリプトスポリジア(cryptos
poridia)等）による感染に関係したウシ腸疾患；Staph.
アウレウス、Strep.ユベリス(uberis)、Sterp.アガラク
ティエ、Strep.ディスガラクティエ(dysgalactiae)、ク
レブシエラ(Klebsiella)亜種、コリネバクテリウム(Cor
ynebacterium)、またはエンテロコッカス亜種による感
染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ(pleuro)、
Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ亜種による感染
に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソニア・イント
ラセルラーリス(Lawsoniaintracellularis)、サルモネ
ラ(Salmonella)、またはセルプリナ・ヒオジスインテリ
エ(Serpulina hyodyisinteriae)による感染に関係した
ブタ腸疾患；フソバクテリウム(Fusobacterium)亜種に
よる感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関
係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォール
ム(Fusobacterium necrophorum)またはバクテロイデス
・ノドサース(Bacteroides nodosus)による感染に関係
したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビス(Moraxella
bovis)による感染に関係したウシのピンクアイ；原虫
類（即ち、ネオスポリウム(neosporium)）による感染に
関係したウシの早期流産；大腸菌による感染に関係した
イヌおよびネコにおける***症；Staph.エピデルミ
ディス(epidermidis)、Staph.インターメジウス(interm
edius)、コアグラーゼ陰性スタヒロコッカスまたはＰ．
マルトシダによる感染に関係したイヌおよびネコにおけ
る皮膚および軟部組織感染症；ならびにアルカリゲネス
(Alcaligenes)亜種、バクテロイデス亜種、クロストリ
ジウム亜種、エンテロバクター(Enterobacter)亜種、ユ
ウバクテリウム(Eubacterium)、ペプトストレプトコッ
カス、ポルフィロモナス(Porphyromonas)、またはプレ
ボテラ(Prevotella)による感染に関係したイヌおよびネ
コにおける歯または口腔感染症。他の細菌感染症および
原虫類感染症ならびに本発明の方法により治療または予
防することのできるような感染症に関係した疾患は、
Ｊ．Ｐ．サンフォード(J. P. Sanford)等,゛抗微生物治
療に対するサンフォード指針゛（ “The Sanford Guide
To Antimicrobial Therapy”）,第２６版, アンティマ
イクロバイアルセラピー社(Antimicrobial Therapy In
c.), 1996)に記載されている。

【００１６】また、本発明は、一般式

【化７】の化合物（ここで、Ｘ、Ｒ^１、およびＲ^２は、上記で定
義した通りであり、Ｐは、ヒドロキシ保護基である）を
処理してヒドロキシ保護基を除去することを含む、一般
式Ｉの上記化合物または薬学的に許容することのできる
その塩を調製する方法に関する。好ましくは、Ｐは、ア
セチル基である。

【００１７】一般式Ｉの化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩を調製する上記方法の更なる態様に
おいて、一般式ＩＩの上記化合物は、一般式

【化８】の化合物をＲ^２−Ｂ−ＮＨ_２で処理することにより調製
する。

【００１８】本明細書で用いる用語゛Ｍｅ゛は、特に断ら
ない限り、メチルを指す。

【００１９】本明細書で用いる用語゛Ｅｔ゛は、特に断ら
ない限り、エチルを指す。

【００２０】本明細書で用いる用語Ｐｒ゛は、特に断ら
ない限り、プロピルを指す。

【００２１】本明細書で用いる用語゛Ａｃ゛は、特に断ら
ない限り、アセチルを指す。

【００２２】本明細書で用いる用語゛ヒドロキシ保護基゛
としては、特に断らない限り、アセチル、ベンジルオキ
シカルボニル、およびＴ．Ｗ．グリーン(T. W. Green
e),Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G. M. Wuts)，゛有機合成に
おける保護基(Protective Groups In Organic Synthesi
s)゛（Ｊ．ウィリー＆サンズ(J. Wiley & Sons)、１９９
１）に記載されている基を含む当業者等に馴染み深い種
々のヒドロキシ保護基が挙げられる。

【００２３】本明細書で用いる用語゛ハロ゛には、特に断
らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが
含まれる。

【００２４】本明細書で用いる用語゛アルキル゛には、特
に断らない限り、直鎖、環式鎖または分枝鎖部分又はそ
の混合を有する飽和一価の炭化水素基が含まれる。環式
鎖部分が意図される場合、このアルキル内に少なくとも
３個の炭素が存在しなければならないことは当然のこと
である。このような環式鎖部分としては、シクロプロピ
ル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。

【００２５】本明細書で用いる用語゛アルケニル゛には、
特に断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽
和脂肪族炭化水素基が含まれる。アルケニル基の例とし
ては、それらに限定される訳ではないが、エテニル、Ｅ
−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−および
Ｚ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およ
びＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ
−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−およびＺ，Ｚ−ヘキサジエニル
等が挙げられる。

【００２６】本明細書で用いる用語゛アルキニル゛には、
特に断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結
合を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽
和脂肪族炭化水素基が含まれる。アルキニル基の例とし
ては、それらに限定される訳ではないが、エチニル、プ
ロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、
ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。

【００２７】本明細書で用いる用語゛アルコキシ゛には、
特に断らない限り、アルキルが上記で定義した通りであ
る−Ｏ−アルキル基が含まれる。

【００２８】本明細書で用いる用語゛アリール゛には、特
に断らない限り、１個の水素の除去により芳香族炭化水
素から誘導される有機基が含まれる。アリール基の例と
しては、それらに限定される訳ではないが、フェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フル
オレニル、アントラセニル等が挙げられる。

【００２９】本明細書で用いる用語゛３−１０員の複素
環゛には、特に断らない限り、各複素環式基が、その環
系内に３個から１０個の原子を有する、Ｏ、ＳおよびＮ
からそれぞれ選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳
香族および非芳香族複素環式基が含まれる。非芳香族複
素環式基には、その環系内に３個の原子しかない基が含
まれるが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくと
も５個の原子がなければならない。複素環式基として
は、ベンゾ縮合した環系および１個以上の酸素または窒
素原子で置換された環系が含まれる。また、複素環式基
としては、部分的に未飽和または完全に飽和した３−か
ら１０−員の環系、例えば、大きさが３個から８個の原
子の単環および、非芳香族環に縮合した芳香族６−員の
アリールまたはヘテロアリール環を含む二または三環式
環系が含まれる。四員の複素環式基の例は、アゼチジニ
ル（アゼチジンから誘導される）である。五員の複素環
式基の例は、チアゾリルであり、十員の複素環式基の例
は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキ
サニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパ
ニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリ
ニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニ
ル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソ
ラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジ
ヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インド
リルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例
は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソ
キノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
フラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニ
ル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソ
インドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、
ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
ル、およびフロピリジニルである。上記で挙げた化合物
から誘導される前述の基は、Ｃ−結合であってもよい
し、又は、そのようなことが可能であればＮ−結合であ
っても良い。例えば、ピロールから誘導される基は、ピ
ロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イ
ル（Ｃ−結合）であっても良い。

【００３０】゛保護基゛とは、官能基に結合させ、後の段
階で除去して完全な官能基を現わすことができる適切な
化学基を指す。種々の官能基に適した保護基の例は、
Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ, 有機合成
における保護基,第二版, JohnWiley and Sons (1991);
Ｌ．フィーザー(L. Fieser)およびＭ．フィーザー,有機
合成のためのフィーザーおよびフィーザーの試薬(Fiese
r and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis), Jo
hn Wiley and Sons (1994);ならびにＬ．パクェット(L.
Paquette)編有機合成用試薬辞典(Encyclopedia of Re
agents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1995)に記載されている。

【００３１】本明細書で用いるフレーズ゛薬学的に許容
することのできる塩゛には、特に断らない限り、本発明
の化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基
の塩が含まれる。事実上塩基性である本発明の化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
とができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いることので
きる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
サルチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、
琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、
安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］
のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有
する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本発明
の化合物は、上述の酸に加え、種々のアミノ酸と薬学的
に許容することのできる塩を形成することができる。

【００３２】事実上酸性である本発明の化合物は、種々
の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を
形成することができる。このような塩の例としては、本
発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよ
びカリウム塩が挙げられる。

【００３３】本発明の特定の化合物は、不斉中心を有す
ることができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステ
レオマー形態で存在することができる。本発明は、本発
明の化合物の全ての光学異性体および立体異性体並びに
その混合物の使用法、並びにそれらを用いる又は含有す
る全ての医薬組成物および治療法に関する。

【００３４】本発明は、１個以上の水素、炭素または他
の原子がその同位体により置換されている本発明の化合
物および薬学的に許容することのできるその塩を含む。
このような化合物は、代謝薬物動態学研究および結合測
定における調査および診断道具として有用であるかもし
れない。

【００３５】本明細書で用いる場合、一般式Ｉの化合物
を含む本発明の化合物は、薬学的に許容することのでき
るその誘導体またはプロドラッグを含むことが規定され
る。゛薬学的に許容することのできる誘導体またはプロ
ドラッグ゛は、受容者への投与により、本発明の化合物
又はその代謝物もしくは残留物を（直接または間接的
に）提供することのできる本発明の化合物のいずれの薬
学的に許容することのできる塩、エステル、エステルの
塩または他の誘導体も意味する。特に好ましい誘導体お
よびプロドラッグは、このような化合物を患者に投与し
た場合本発明の化合物の生物学的利用能を高める（例え
ば、経口投与化合物が更に容易に血中に吸収されるのを
可能にすることにより）、所定の生物学的区画への親化
合物の送達を増強する、注射による投与を可能にするよ
う溶解度を高める、代謝を変える又は***速度を変える
ものである。

【００３６】本発明の化合物は、互変異性形態で存在し
ても良い。一般式Ｉの化合物の全ての互変異性体が、本
発明に含まれる。

【００３７】一般式Ｉの化合物は、例えば、遊離のアミ
ノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を介してプ
ロドラッグに変換することができる。このようなプロド
ラッグの例としては、１個のアミノ酸残基、または２個
以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基
のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介し
て一般式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたは
カルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。ア
ミノ酸残基としては、それらに限定される訳ではない
が、通常三文字記号により表される２０個の天然に存在
するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−
メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガ
ンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモ
セリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれ
る。

【００３８】更なる型のプロドラッグも、包含される。
例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキ
ルエステルとして誘導することができる。アミドおよび
エステル部分は、それらに限定される訳ではないが、エ
ーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み
込むことができる。遊離のヒドロキシ基は、Ｄ．フレイ
シャー(D. Fleisher)等, 進歩した薬物送達概説(Advanc
ed Drug Delivery Reviews), 19巻, 115頁 (1996)に概
説されたように、それらに限定される訳ではないが、ヘ
ミコハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢
酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカル
ボニルを含む基を用いて誘導することができる。また、
ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸エステルプロ
ドラッグも含まれ、同様に、ヒドロキシ基の炭酸エステ
ルプロドラッグおよび硫酸エステルもある。（アシルオ
キシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル
｛ここで、アシル基は、それらに限定される訳ではない
が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基
で任意に置換されても良いアルキルエステルであっても
良く、または、アシル基は、上述したようなアミノ酸エ
ステルである｝としてのヒドロキシル基の誘導も、包含
される。この型のプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．ロビンソン
(R. P. Robinson)等, J. Medicinal Chemistry, 39巻,
10頁 (1996)に記載がある。

【００３９】本発明の化合物には、一般式Ｉの化合物の
薬学的に許容することのできる塩も含まれる。本明細書
で用いる用語゛薬学的に許容することのできる塩゛には、
特に断らない限り、本発明の化合物に存在しても良い酸
性または塩基性基の塩が含まれる。

【００４０】本明細書で論及した全ての特許、公開物お
よび特許出願物は、参照によりその全体を本明細書に含
めるものとする。

【００４１】本発明の化合物は、模式図１に従って調製
することができる。模式図中の全ての置換基は、特に断
らない限り、上記で定義した通りである。

【００４２】本発明で用いる出発物質は、種々の修飾を
行う前に適切な官能基保護、および所望の修飾が完了し
た後に脱保護を必要としても良い。ヒドロキシル基は、
通常、アセタートまたはＣｂｚカーボナートとして保護
される。本発明で特許請求される通常の型のマクロライ
ド分子中の種々のヒドロキシル基の相対反応性は、充分
確立されている。反応性のこのような相違は、本発明の
化合物の異なる部分の選択的修飾を可能にする。

【００４３】本発明の一般式５ａ−５ｃの化合物の調製
のための合成法は、６−カルバモイルエリスロマイシン
Ａ誘導体１を用いる。一般式１の化合物及びその合成
は、米国特許第４，８２６，８２０号に公開されてい
る。その結果できた化合物を、ＤＢＵ（１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）およびＣ
ＤＩ（カルボニルジイミダゾール）で処理して１２−イ
ミダゾールカルボニルオキシ誘導体３を得る。この物質
のアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンで
の処理により、それぞれ、４ａ、４ｂまたは４ｃを得
る。保護基の除去により化合物５ａ、５ｂまたは５ｃを
得る。

【００４４】詳しくは、一般式１の化合物を、触媒量の
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ＣＨ_２
Ｃｌ_２のような不活性溶媒中で、０°から５０℃で、好
ましくは室温で、２から２４時間、好ましくは１２時
間、２当量の無水酢酸で処理する（模式図１、工程
１）。次いで、一般式２のジアセチル誘導体を、ＣＨ_２
Ｃｌ _２のような不活性溶媒中で、室温で、４から２４時
間、好ましくは１２時間、１−２当量のＤＢＵおよび１
当量のＣＤＩで処理して（模式図１、工程２）一般式３
の１２−イミダゾールカルボニルオキシ誘導体を得る。
一般式３の化合物を、０°から１００℃で、好ましくは
８０°で、２−２４時間、好ましくは１２時間、アセト
ニトリル中の１−３当量のアンモニア、ヒドラジンまた
はヒドロキシルアミンで処理して（模式図１、工程３）
一般式４の化合物を得る。室温から８０℃、好ましくは
５０℃で、２−２４時間、好ましくは１２時間、メタノ
ール中で温めることにより、一般式４の化合物からアセ
チル基を除去して（模式図１、工程４）一般式５の化合
物を得る。

【００４５】９の位置にオキシムを有する一般式１の化
合物は、例えば、米国特許第４，９９０，６０２号に記
載されているような相当するオキシム欠如炭素６の位置
のカルバモイルを、当業界で公知の方法を用いて相当す
るカルバモイル６、および米国特許第４，８２６，８２
０号に記載されたものに変換することにより得ることが
できる。

【００４６】また、一般式１の化合物は、一般式７の６
−カルバモイル−１１，１２−ジオール（Ｒ^２＝ＯＣＯ
ＮＨ_２）を炭酸エチレングリコールおよびＫ_２ＣＯ_３で
の処理により一般式１の環式カーボナートに変換するこ
とにより得ることもできる。模式図１

【化９】模式図１（続き）

【化１０】

【００４７】模式図２において、模式図１から得られる
化合物２を、０℃から室温、好ましくは室温で、１から
２４時間、好ましくは１２時間、無水ＨＣｌで処理して
化合物３を調製する。その結果できた化合物を、次い
で、０℃から室温、好ましくは室温で、１から２４時
間、好ましくは１２時間、ＤＭＳＯおよびＥＤＣＩ（１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩）で処理して化合物８を得る。ＤＭＳＯ
−塩化オキサリルまたはデス−マーチン(Dess-Martin)
ペルヨウジナン試薬のような他の酸化剤も用いることが
できる。化合物８を、０から４０℃、好ましくは４０℃
で、１から２４時間、好ましくは１２時間、不活性溶媒
中の１−２当量のＤＢＵで処理する。その結果できたア
ルコールを、次いで、０℃から室温でＴＨＦ中でＮａＨ
およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理して
化合物１０を得る。化合物１０を、室温から８０℃、好
ましくは８０℃で、１から２４時間、好ましくは１２時
間、アセトニトリル中のＲ^２−Ｂ−ＮＨ_２で処理する。
その結果できた化合物を、次いで、室温から６４℃、好
ましくは５０℃で、１から２４時間、好ましくは１２時
間、ＭｅＯＨで処理して２´アセチル基を除去して化合
物１１を得る。模式図２

【化１１】

【００４８】模式図３において、模式図１から得られる
化合物４ｂを、還元アミノ化条件下、即ち、適切なアル
デヒドおよび水素化シアノ硼素ナトリウムで処理して化
合物１２を得る。化合物１２を、初めにクラジノース糖
を除去するために無水ＨＣｌ、次いで、上述したような
酸化剤で処理して化合物１３を調製する。模式図３

【化１２】

【００４９】模式図４において、化合物７、例えば、エ
リスロマイシンＡを、５０から８５℃、好ましくは８５
℃で、６から２４時間、好ましくは２４時間、エチレン
グリコールジメチルエーテル中の炭酸エチレンおよびＫ
_２ＣＯ_３で処理して化合物１４を得る。これを、０℃か
ら室温、好ましくは０℃で、１時間から１２時間、好ま
しくは１２時間、ＴＨＦ中の無水酢酸で処理して化合物
１５を得る。化合物１５を、次いで、−１０℃から室
温、好ましくは０℃で、５分から５時間、好ましくは５
分間、ジクロロメタン中のイソシアン酸トリクロロアセ
チルで処理する。その結果できた中間体を、過剰のメタ
ノールで処理して化合物１６及び１７を得る。

【００５０】トリカルバマート１７を、水性アセトニト
リル中で、５０から８０℃、好ましくは８０℃で、３か
ら２４時間、好ましくは１２時間、加熱して化合物１８
を得る。上述の通りにクラジノース糖を分解し、その結
果できたアルコールをケトン１９に酸化する。これを、
次いで、ＮａＨのような過剰の塩基およびＲ−Ｘ^３（Ｘ
^３は、ハロゲン、メシラート、トシラート、または他の
離脱基である）で処理する。その結果できた中間体を、
Ｃ２´アセチル基を除去するためにＭｅＯＨで処理して
化合物２０または２１を得る。ジカルバマート１６を、
上述のように無水ＨＣｌで処理してクラジノース糖を分
解し、酸化して化合物２２を得る。これを、更にＮａＨ
およびＣＤＩで処理して、模式図２に示した通りに用い
ることのできる化合物１０を得る。模式図４

【化１３】模式図４（続き）

【化１４】模式図４（続き）

【化１５】

【００５１】Ｒ^１がエチル以外である本発明の化合物
は、例えば、１９９８年１月１５日に公開されたＷＯ
９８／０１５４６；１９９８年１月１５日に公開された
ＷＯ９８／０１５７１；２０００年１月６日に公開さ
れたＷＯ００／０５００；１９９８年１２月３日に公
開されたＷＯ９８／５４３０８；および２０００年１
月６日に公開されたＷＯ００／００６１８に述べられ
ている通りに得られる出発物質を用いて調製することが
できる。

【００５２】本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する
ことができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレ
オマー形態で存在することができる。ジアステレオマー
混合物は、当業者等に公知の方法により、例えば、クロ
マトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的
化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離す
ることができる。ジアステレオマー混合物および純粋な
鏡像異性体を含むこのような異性体の全ての使用が、本
発明の一部であると考えられる。

【００５３】事実上塩基性である本発明の化合物は、種
々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成すること
とができる。このような塩は、哺乳類への投与のために
は薬学的に許容される必要があるが、初めに、本発明の
化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできな
い塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬で処理
することにより遊離の塩基化合物に単純に変換し、次
に、後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸
付加塩に変換することが、実際には、しばしば望まし
い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中
で、またはメタノールもしくはエタノールのような適切
な有機溶媒中で、本塩基化合物を実質的に同量の選択し
た鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製さ
れる。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が、容易
に得られる。また、所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基
の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えるこ
とにより析出することができる。

【００５４】事実上酸性である本発明の化合物は、種々
のカチオンと塩基塩を形成することができる。哺乳類、
魚類または鳥類に投与されることになる化合物として、
このような塩は、薬学的に許容されねばならない。薬学
的に許容することのできる塩が要求される場合、初め
に、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容する
ことのできない塩として単離し、次いで、薬学的に許容
することのできない酸付加塩の薬学的に許容することの
できる塩への変換に関係した上述のものと類似の方法
で、後者を薬学的に許容することのできる塩に単純に変
換することが、望ましいかもしれない。塩基塩の例とし
ては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウム、アミンおよびカリウム塩が挙げられる。これ
らの塩は、全て、従来技法により調製される。本発明の
薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための
試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化合物と無
毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩
基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、種々のアミンカチオン等のような薬理学的
に許容することのできるカチオンから誘導されるものが
挙げられる。これらの塩は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、種々のアミンカチオン等のよ
うなカチオンを有する所望の薬理学的に許容することの
できる塩基を含有する水溶液で相当する酸性化合物を処
理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧
下で蒸発乾固することにより容易に調製することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と
所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次
いで、その結果できた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾涸
することにより調製することもできる。いずれの場合に
おいても、反応の完全性および所望の最終生成物の最大
収率を保証するために、好ましくは、化学量論量の試薬
を用いる。

【００５５】本発明は、一般式Ｉの化合物、ならびに薬
学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグ
の全ての同位体標識した形態を含む。このような同位体
標識した化合物は、調査または診断道具として有用であ
る。同位体標識した化合物および薬学的に許容すること
のできるその塩は、１個以上の原子が、天然に普通に見
出される原子質量または質量数と異なる原子質量または
質量数を有する原子により置換されているという事実を
除いては一般式Ｉの化合物と同一である。本発明の化合
物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞ
れ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、
^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、
炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙
げられる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、
^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでい
るものは、薬物および／または基質組織分布測定におい
て有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素
−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出
能から特に好ましい。ジュウテリウム、即ち^２Ｈのよう
なより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定
性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投
与必要量に起因する特定の治療上の有利性を得ることが
でき、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本
発明の一般式Ｉの同位体標識した化合物及びそのプロド
ラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入
手可能な同位体標識した試薬に置き換え、下記の模式図
および／または実施例で開示した手法を実施することに
より調製することができる。

【００５６】細菌および原虫類病原体に対する本発明の
化合物の抗菌および抗原虫類活性は、ヒト（測定Ｉ）ま
たは動物（測定ＩＩおよびＩＩＩ）の病原体の既知の株
の成長を阻害する本化合物の能力により示される。アッセイＩ

【００５７】下記に述べる測定Ｉは、従来の方法論およ
び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の既知のメ
カニズムを打開する化合物に導くことのできる化学修飾
の方向を提供するように設計されている。測定Ｉにおい
て、細菌の菌株のパネルは、特徴付けられたマクロライ
ド耐性メカニズムの代表例を含む種々の標的病原性種を
含むように組み立てられている。このパネルの使用は、
耐性メカニズムを除去するのに必要であるかもしれない
効力、活性のスペクトル、および構造的要素または修飾
に関して、化学構造／活性の関係が決定されるのを可能
にする。スクリーニングパネルを含む細菌性病原体を、
下記の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株
及びそれから誘導されたマクロライド耐性菌株の両方
が、入手可能であり、耐性メカニズムを打開する本化合
物の能力の更に正確な評価を提供する。ｅｒｍＡ／ｅｒ
ｍＢ／ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を有する菌株は、
Ｅｒｍメチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の修飾
（メチル化）により、通常、三種の構造種の全ての結合
を阻止するため、マクロライド系、リンコサミド系、お
よびストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性である。２つ
のタイプのマクロライド流出が述べられてきた；ｍｓｒ
Ａは、マクロライド系およびストレプトグラミン系の進
入を阻止するブドウ球菌における流出システムの成分を
コードし、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド系のみ
を流出すると考えられる膜貫通蛋白質をコードする。２
´−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）または大環
状ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかにより、
マクロライド抗生物質の不活性化を起こすことができ、
且つ仲介することができる。菌株は、従来のポリメラー
ゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いて、および／または耐
性決定基を配列決定することにより特徴付けることがで
きる。この出願物におけるＰＣＲ技術の使用法は、Ｊ．
サットクリフェ(J. Sutcliffe)等, ゛ＰＣＲによるエリ
スロマイシン耐性決定基の検出゛, 抗微生物薬と化学療
法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）, 40 (1
1), 2562-2566 (1996)に述べられている。測定は、マイ
クロタイタートレー中で実施し、臨床研究室基準のため
の全国委員会(The National Committeefor Clinical La
boratory Standards)（ＮＣＣＬＳ）により出版された
抗菌ディスク感受性試験用実施基準(Performance Stand
ards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test)
−第６版；承認された基準(Approved Standard)指針に
従って解釈し；最小阻害濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を
比較する。化合物は、初めに、４０ｍｇ／ｍｌストック
溶液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解す
る。

【表１】

【００５８】測定ＩＩを用いてパスツレラ・マルトシダ
に対する活性を試験し、測定ＩＩＩを用いてパスツレラ
・ヘモリチカに対する活性を試験する。アッセイＩＩ

【００５９】この測定法は、マイクロリットルフォーマ
ットでの液体希釈法に基づいている。Ｐ．マルトシダ
（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを、５ｍｌのブレ
ーンハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種
する。試験化合物は、１２５μｌのジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇの化合物を可溶化することによ
り調製する。試験化合物の希釈物は、未接種のＢＨＩブ
ロスを用いて調製する。用いた試験化合物の濃度は、二
倍連続希釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μｇ
／ｍｌの範囲である。Ｐ．マルトシダ接種ＢＨＩを、未
接種ＢＨＩブロスで希釈して２００μｌ当たり１０^４細
胞の懸濁液を作る。ＢＨＩ細胞懸濁液を、試験化合物の
それぞれの連続希釈物と混合し、３７℃で１８時間イン
キュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．マルトシダの成長の
１００％阻害を示す化合物の濃度に等しい。アッセイＩＩＩ

【００６０】この測定法は、ステアズレプリケーター(S
teers Replicator)を用いる寒天希釈法に基づいてい
る。寒天プレートから分離した２個から５個のコロニー
を、ＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）しな
がら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、３００μ
ｌの十分生育したＰ．ヘモリチカ前培養物を、３ｍｌの
新たなＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）し
ながら３７℃でインキュベートする。適切な量の試験化
合物をエタノールに溶解し、一連の二倍連続希釈物を調
製する。２ｍｌのそれぞれの連続希釈物を、１８ｍｌの
溶融ＢＨＩ寒天と混合し、固まらせる。接種したＰ．ヘ
モリチカ培養物が、０．５マクファーランド基準濃度に
達した時点で、約５μｌのＰ．ヘモリチカ培養物を、ス
テアズレプリケーターを用い種々の濃度の試験化合物を
含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、３７℃で１８時間
インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００
−２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．ヘモリチカの成長の
１００％阻害を示す試験化合物の濃度に等しい。

【００６１】一般式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、
通常、マウスで行われる、当業者等に周知の従来の動物
防御研究により測定することができる。

【００６２】マウス到着後ケージを割り当て（ケージ当
たり１０匹）、用いる前に最低の４８時間新しい環境に
慣らす。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０^３ＣＦＵ／ｍｌ
の細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）を腹
腔内により接種する。いずれの実験も、０．１Ｘ感染量
で感染した１つの群および１Ｘ感染量で感染した２つの
群を含む少なくとも３つの薬物を投与しない対照群があ
り、１０Ｘ感染データ群も用いることができる。通常、
所定の研究において、全てのマウスは、特に繰り返し注
射器（例えば、コーンウォール(Cornwall)（登録商標）
注射器）を用いて感染物を投与する場合、３０−９０分
以内に感染させることができる。感染を開始した３０分
後、最初の化合物治療を行う。３０分の終わりの時点で
全ての動物の感染を終えていない場合、二人目が、化合
物投与を開始する必要があるかもしれない。投与経路
は、皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後ろ
のゆるゆるの皮膚に投与し、一方、経口投与は、食餌針
により与える。いずれの場合も、マウス当たり０．２ｍ
ｌの容量を用いる。感染の３０分、４時間および２４時
間後に、化合物を投与する。それぞれの試験には、同じ
経路により投与される既知の効力の対照化合物を含め
る。動物は、毎日観察し、各群の生存数を記録する。
Ｐ．マルトシダモデルの監視は、感染後９６時間（４
日）間続ける。

【００６３】ＰＤ_５０は、試験した化合物が、薬物治療
をしなければ致命的であろう細菌感染による死亡から一
群のマウスの５０％を防御する算定量である。

【００６４】

【発明の実施の形態】一般式Ｉの化合物ならびに薬学的
に許容することのできるその塩、プロドラッグ、互変異
性体および溶媒和物（以後は、゛活性化合物゛）は、細菌
および原虫類感染症の治療に、経口、非経口、局所また
は直腸経路を通じて投与することができる。治療される
対象者の種、体重および症状ならびに選択した特定の投
与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これ
らの化合物は、最も好ましくは、１回または分割した量
（即ち、１日に１回から４回量）で１日当たり体重ｋｇ
当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。しかしなが
ら、約４ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲にある用量水準が、最も好ましく用いられる。それで
も尚、治療される哺乳類、魚類または鳥類の種及びこの
医薬に対するその個々の応答、ならびに選択した医薬処
方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依
存して変動が生じるかもしれない。ある場合には、前述
の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切であるか
もしれず、一方、別の場合には、有害な副作用を引き起
こすことなく、更に上回る用量を用いることができる
が、但し、このような上回る用量は、初めに、１日を通
じた投与の中でいくつかの小さい量に分割する。

【００６５】本活性化合物は、単独で又は薬学的に許容
することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前
に示した経路により投与することができ、このような投
与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に
詳しくは、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与す
ることができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤
（lozenges）、トローチ剤(troches)、ハードキャンデ
ィー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve
s)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容
することのできる不活性な担体と組み合わせることがで
きる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙
げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けお
よび／または着香することができる。通常、本活性化合
物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重
量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００６６】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳
糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせの
ような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、
乳化剤および／または懸濁化剤と本活性化合物を組み合
わせることができる。

【００６７】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の活性化
合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要で
あれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より高
いｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。

【００６８】更に、本発明の活性化合物を局所的に投与
することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、
クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、
軟膏剤等により行うことができる。

【００６９】ウシまたは家畜のようなヒト以外の動物へ
の投与には、本活性化合物は、動物の餌に入れて、また
は水薬組成物として経口的に投与することができる。

【００７０】また、本活性化合物は、小さな単膜リポソ
ーム、大きな単膜リポソーム及び多重膜リポソームのよ
うなリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質か
ら形成することができる。

【００７１】また、本活性化合物は、標的に向けられる
薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができ
る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルト
アミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換さ
れたポリエチレンオキサイド−ポリリシンを挙げること
ができる。更には、本活性化合物は、薬物の制御放出を
達成するのに有用な生体分解可能ポリマーの系、例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリ
アセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアク
リレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロ
ックコポリマーに結合させることができる。

【一般的実施例手順】

【００７２】以下の実施例は、本発明の方法を更に具体
的に説明する。本発明は、下記に提供される実施例の特
定の細部に制限されるものではないことは、当然のこと
である。

【実施例】実施例１６，４´´−ビスカルバモイル−１０，１１−デヒドロ
−エリスロマイシンＡ（模式図４、Ｒ^１がエチルである
化合物１６）

【００７３】１ｍＬの塩化メチレン中の化合物１５｛こ
こで、Ｒ^１は、エチルである｝（５４ｍｇ、０．０７２
ミリモル）の溶液に、０℃で、イソシアン酸トリクロロ
アセチル（１７．２μＬ、０．１４４ミリモル）を加え
た。混合液をこの温度で３０分間攪拌し、溶媒を蒸発さ
せた。残分を、５ｍＬのメタノールおよび１００μＬの
水に溶解し、溶液を室温で一晩攪拌した。メタノールお
よび水の蒸発後に得られた残分を、シリカゲルＴＬＣ
（４．５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ_４ＯＨ−ＣＨ _２Ｃｌ
_２）によるクロマトグラフィーにかけて３９ｍｇ（６９
％）の標記化合物；ＭＳ８０２（Ｍ＋１）を得た。実施例２６，１２，４´´−トリスカルバモイル−１０，１１−
デヒドロ−エリスロマイシンＡ（模式図４、Ｒ^１がエチ
ルである化合物１７）

【００７４】１ｍＬの塩化メチレン中の化合物１５（４
７ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に、０℃で、イソ
シアン酸トリクロロアセチル（２２．２μＬ、０．１８
８ミリモル）を加えた。混合液をこの温度で３０分間攪
拌し、溶媒を蒸発させた。残分を、５ｍＬのメタノール
および１００μＬの水に溶解し、溶液を室温で一晩攪拌
した。メタノールおよび水の蒸発後に得られた残分を、
シリカゲルＴＬＣ（４．５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ_４
ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によるクロマトグラフィーにかけ
て２９ｍｇ（５５％）の標記化合物；ＭＳ８４５（Ｍ
＋１）を得た。実施例３１１−デオキシ−１１−（カルボキシアミノ）−６，４
´´−ビスカルバモイル−エリスロマイシンＡ（模式図
４、Ｒ^１がエチルである化合物１８）

【００７５】実施例２で得たトリスカルバモイル誘導体
（２９ｍｇ）を、２ｍＬのアセトニトリルおよび０．３
ｍＬの水に溶解し、一晩８０℃で加熱した。溶媒の蒸発
後に得られた残分を、シリカゲルＴＬＣ（１０％ＭｅＯ
Ｈ−１％ＮＨ_４ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して９
ｍｇの標記化合物；ＭＳ８４５（Ｍ＋１）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/02 １７１Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ (72)発明者ウィリアムトーマスマクミランアメリカ合衆国 46032 インディアナ州フィッシャー市タイドウォーター・ドライブ 11665 (72)発明者ヤン−ジンウーアメリカ合衆国 06443 コネチカット州マディソン市デボンシャー・レーン 228 Ｆターム(参考） 4C057 BB03 DD01 KK13 4C086 AA01 AA02 AA03 EA13 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB35 ZB38 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】の化合物またはその３位炭素の糖基が（＝Ｏ）で置換さ
れている化合物、もしくは薬学的に許容することのでき
るその塩、プロドラッグ、互変異性体、もしくは溶媒和
物［ここで、Ｘ^１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＲ^５Ｒ
^６）−、−ＣＨＲ^５ＮＲ^６−、−ＮＲ ^６ＣＨＲ^５−、−
Ｃ（＝ＮＲ^５）−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^５）−から選
ばれ、ここで、前述の各Ｘ^１基の初めのダッシュは、一
般式Ｉの化合物のＣ−１０炭素に結合しており、各基の
最後のダッシュは、一般式Ｉの化合物のＣ−８炭素に結
合しており；Ｂは、Ｏ、（ＣＲ^ａａＲ^ｂｂ）_ｍ、Ｓ
Ｏ_２、およびＮＲ^４から選ばれ、ここで、ｍは、０また
は１であり；Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、ＨおよびＣ_１−Ｃ
_６アルキルから独立に選ばれ；Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、
それらが結合している炭素と共に３−から１０−員の環
式または複素環式ジラジカルを形成することができ、こ
こで、当該ジラジカルの１個以上の炭素は、−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ば
れる１個以上のジラジカルにより任意に置換されても良
いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換基により
任意に置換されても良く；ＢがＮＲ^４である場合、Ｂお
よびＲ^２は、それらが結合している窒素と共に３−から
１０−員の環を形成することができ、ここで、当該環の
１個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−
Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカ
ルにより任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選
ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
く；ＢがＮＲ^４である場合、ＢおよびＲ^２は、それらが
結合している窒素と共に−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^４）（ＣＲ
^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒを形成することができ、ここで、ｎは、
０から１０の範囲の整数であり；Ｂ、Ｒ^２およびＸ
^１は、共に結合することができ；結合した場合、それら
の介在原子と結合したＢ、Ｒ^２およびＸ^１は、以下の構
造の一つを有する更なる２つの環を形成し：【化２】ここで、それぞれのＤ、Ｅ、ＦおよびＧは、Ｈ、ハロ、
Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３
−Ｃ_１０アルキニルおよび（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから独
立に選ばれ、ここで、ｎは、０から１０の範囲の整数で
あり、ここで、当該アルキルの１個以上の炭素は、−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−
から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意に置換さ
れても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換
基により任意に置換されても良く；ＤおよびＥまたはＦ
およびＧは、それらが結合している炭素と共に３−から
１０−員の環式または複素環式ジラジカルを形成するこ
とができ、ここで、当該ジラジカルの１個以上の炭素
は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、
−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ
（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意
に置換されても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以
上の置換基により任意に置換されても良く；それぞれの
Ｊ、Ｊ^１およびＫは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ
^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒ、Ｏ（ＣＲ
^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒおよびＮ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから独立
に選ばれ；ここで、ｎは、０から１０の範囲の整数であ
り；それぞれのＬ、Ｍ、ＱおよびＶは、ＨおよびＴ群置
換基から独立に選ばれ；Ｌ、Ｍ、ＱおよびＶが結合して
いるフェニル環の１個または２個の炭素は、窒素で置換
することができ、Ｌ、Ｍ、ＱおよびＶは、窒素に結合し
ている場合いずれの置換基も指示せず；Ｒ^１は、Ｃ_１−
Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０
アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４アラルキルであり、ここ
で、当該アルキルの１個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ば
れる１個以上のジラジカルにより任意に置換されても良
いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換基により
任意に置換されても良く；Ａｒは、独立に、３−から１
０−員の複素環またはＣ_５−Ｃ_１０アリールであり、こ
こで、当該複素環およびアリール基は、Ｔ群置換基から
独立に選ばれる１個以上の置換基により任意に置換され
ても良く；Ｔ置換基は、以下から成る群から選ばれ：（ａ）ニトロ；（ｂ）ハロ；（ｃ）ヒドロキシ；（ｄ）Ｎ_３；（ｅ）ＣＮ；（ｆ）ＣＨＯ；（ｇ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ；（ｈ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ；（ｉ）オキソ；（ｊ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルカノイル；（ｋ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；（ｌ）芳香族５−から１０−員の複素環で置換されるＣ
_１−Ｃ_１２アルキル；（ｍ）Ｏ−ＳＯ_２で置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル；（ｎ）Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル；（ｏ）Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル；（ｐ）Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；（ｑ）置換される^＊Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；（ｒ）３−から１０−員の複素環；（ｓ）置換される^＊３−から１０−員の複素環；（ｔ）Ｃ_５−Ｃ_１０アリール；（ｕ）置換される^＊Ｃ_５−Ｃ_１０アリール；（ｖ）トリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル；（ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５；（ｘ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^７；（ｙ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５；（ｚ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ａａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｂｂ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｃｃ）−Ｏ（Ｃ）ＯＲ^５；（ｄｄ）−ＮＲ^５Ｒ^６；（ｅｅ）−ＮＲ^８Ｒ^９；（ｆｆ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ｇｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｈｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^５；（ｉｉ）＝Ｎ−ＮＲ^５Ｒ^６；（ｊｊ）＝Ｎ−ＮＲ^８Ｒ^９；（ｋｋ）＝Ｎ−Ｒ^５；（ｌｌ）＝Ｎ−Ｒ^７；（ｍｍ）＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５；（ｎｎ）＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６；（ｏｏ）−Ｃ≡Ｎ；（ｐｐ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ｛ここで、ｎは、０、１または２
である｝；（ｑｑ）−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５｛ここで、ｎは、０、１また
は２である｝；（ｒｒ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５｛ここで、ｎは、０、１
または２である｝；および（ｓｓ）−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６；ここで、このリストの置換される^＊基は、Ｔ置換基で置
換することができ；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキ
ル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキニル
および（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎＡｒから選ばれ、ここで、ｎ
は、０から１０の範囲の整数であり、ここで、当該アル
キルの１個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジ
ラジカルにより任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基
から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されて
も良く；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１８）アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_１８）アルキ
ルおよびＯＣ（Ｏ）Ａｒから選ばれ、ここで、前述のＲ
^３基のアルキル部分は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジ
ラジカルにより任意に置換されても良いし、Ｔ群置換基
から選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されて
も良く；それぞれのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｈ、Ｃ_１
−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリールおよびＣ_３−
Ｃ_１０複素環から独立に選ばれ、ここで、当該アルキル
の１個以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル−および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジ
カルにより任意に置換されても良く、当該アルキル、ア
リールおよび複素環式基は、Ｔ群置換基から選ばれる１
個以上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^５お
よびＲ^６は、それらが結合している窒素と共に、１個以
上の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
および−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカル
により任意に置換されても良いしＴ群置換基から選ばれ
る１個以上の置換基により任意に置換されても良い３−
から１０−員の環を形成することができ；Ｒ^７は、Ｃ_５
−Ｃ_１０アリール、置換されるＣ_５−Ｃ_１０アリール、
５−から１０−員のヘテロアリール、置換される５−か
ら１０−員のヘテロアリールおよび３−から１０−員の
ヘテロシクロアルキルから成る群から選ばれ；それぞれ
のＲ^８およびＲ^９は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１−
Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリール、Ｃ_３−Ｃ_８
シクロアルキル、３−から１０−員のヘテロシクロアル
キルおよび５−から１０−員のヘテロアリールから成る
群から独立に選ばれ、ここで、当該アルケニル、アルキ
ニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルおよびヘテロアリールは、Ｔ群置換基から選ばれる１
個以上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^１０
は、−ＯＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１は、Ｈまた
はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｕ（Ｃ_３−Ｃ_１０シ
クロアルキル）、−（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｕ（Ｃ_５−Ｃ
_１０アリール）、−（ＣＲ ^１３Ｒ^１４）_ｕ（３−から１
０−員のヘテロシクロアルキル）、（ＣＲ^１３Ｒ^１ ^４）
_ｕ（５−から１０−員のヘテロアリール）であり、ここ
で、ｕは、０から１０までの整数であり、当該Ｒ^１２基
内の当該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルおよびヘテロアリールは、Ｔ群置換基から選ばれる
１個以上の置換基により任意に置換されても良く；Ｒ
^１３およびＲ^１４は、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アル
キルであり；それぞれのＲ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、ハロお
よびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選ばれ；Ｒ^ａおよび
Ｒ^ｂは、それらが結合している炭素と共に３−から１０
−員の環式または複素環式ジラジカルを形成することが
でき、ここで、当該ジラジカルの１個以上の炭素は、−
Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ
−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および−Ｃ（Ｏ）−
から選ばれる１個以上のジラジカルにより任意に置換さ
れても良いし、Ｔ群置換基から選ばれる１個以上の置換
基により任意に置換されても良く；（ＣＲ^ａＲ^ｂ）
_ｎは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
_２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−および
−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる１個以上のジラジカルにより
中断されないか又は中断される、そしてＴ群置換基から
選ばれる１個以上の置換基により任意に置換されても良
いアルキレンである｛ここで、ｎは、０から１０の範囲
の整数である｝］。
【請求項２】Ｒ^１が、そのいずれもが１個以上のヒド
ロキシル基により任意に置換されても良いアルファ分枝
のＣ_３−Ｃ_８アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル基；又
は、そのいずれもがメチルもしくは１個以上のヒドロキ
シルもしくは１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基もしくは
ハロ原子により任意に置換されても良い、アルキル基が
アルファ分枝のＣ_２−Ｃ_５アルキル基であるＣ_５−Ｃ_８
シクロアルキルアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル
もしくはＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニル基；または飽和し
ているか若しくは完全にもしくは部分的に未飽和であっ
てもよい、そして１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基もし
くはハロ原子により任意に置換されても良い３から６員
の酸素もしくは硫黄含有複素環式環である、請求項１の
化合物。
【請求項３】Ａｒが、フェニル、２−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、キノリン−４−イル、７−
メトキシ−キノリン−４−イル、４−フェニル−イミダ
ゾール−１−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３
−イル、ピリジン−２−イル、４−ピリジニル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリ
ジン−３−イル、２−フェニル−チアゾール−５−イ
ル、２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イルお
よびベンゾイミダゾール−１−イルから選ばれ；Ｂが、
ＮＨ、ＮＭｅおよびＣＨ_２から選ばれ；そしてＲ^２が、
（ＣＨ_２）_ｎＡｒである｛ここで、ｎは、０から１０ま
での範囲の整数である｝、請求項１の化合物。
【請求項４】Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^１０が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｘ^１が−Ｃ（Ｏ）
−であり、Ｂが（ＣＲ^ａａＲ^ｂｂ）_ｍであり｛ここで、
ｍは０である｝、そしてＲ^２が（ＣＨ_２）_４−（５−か
ら１０−員のヘテロアリール）である、請求項１の化合
物。
【請求項５】Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^３がＨであり、
Ｒ^１０が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｘ^１が−Ｃ（Ｏ）
−であり、−Ｂ−Ｒ^２が−ＮＨ（ＣＨ_２）_３−（５−か
ら１０−員のヘテロアリール）である、請求項１の化合
物。
【請求項６】Ｂが（ＣＲ^ａａＲ^ｂｂ）_ｍであり｛ここ
で、ｍは０である｝、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２がＨで
あり、Ｒ^３がＨであり、Ｘ^１が−Ｃ（Ｏ）−であり、そ
してＲ^１０がＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１１Ｒ^１２である、請求
項１の化合物。
【請求項７】それらの介在原子と結合したＢ、Ｒ^２お
よびＸ^１が、以下の構造：【化３】の一つを有する更なる２つの環を形成する、請求項１の
化合物。
【請求項８】治療上効果的な量の請求項１の化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩、プロドラッ
グ、互変異性体もしくは溶媒和物、および薬学的に許容
することのできる担体を含む、哺乳類、魚類、または鳥
類における細菌感染症または原虫類感染症の治療のため
の医薬組成物。
【請求項９】哺乳類、魚類、または鳥類における細菌
感染症または原虫類感染症の治療法であって、当該哺乳
類、魚類または鳥類に治療上効果的な量の請求項１の化
合物または薬学的に許容することのできるその塩、プロ
ドラッグ、互変異性体もしくは溶媒和物を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】請求項１の化合物の調製法であって、
一般式【化４】の化合物（ここで、Ｐは、ヒドロキシ保護基である）を
処理してヒドロキシ保護基を除去することを含む、前記
方法。