ES2212655T3 - Antibioticos de cetolidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que R14 y R15 son H y R12 y R13 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y metilo.
Description
Antibióticos de cetólidos.
La invención se refiere a nuevos compuestos
macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y
antiprotozoicos en mamíferos, incluido el hombre, así como en peces
y aves. Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a métodos para
tratar las infecciopnes por bacterias y protozoos en mamíferos,
peces y aves mediante administración de los nuevos compuestos a
mamíferos, peces y aves que requieren tal tratamiento.
Se sabe que los antibióticos macrólidos son
útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones
bactarianas y protozoicas en mamíferos, peces y aves. Entre tales
antibióticos están incluidos varios derivedos de eritromicina A
tales como acitromicina, asequible comercialmente y a la que se hace
referencia en las patentes de EE.UU. nº. 4.474.768 y nº. 4.517.359,
que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Se discuten y
reivindican otros antibióticos macrólidos en la solicitud publicada
de PCT nº. WO 98/56800 (publicada el 17 de diciembre de 1998), que
designa la patente de EE.UU. nº. 5.527.780, concedida el 18 de junio
de 1996; solicitud provisional de patente de EE.UU. nº. 60/101263
(presentada el 22 de septiembre de 1998) (nº. del expediente de
agente PC 10406; solicitud provisional de patente de EE.UU. nº
60/111.728 (presentada el 10 de diciembre de 1998) (expediente de
agente 10494); solicitud publicada de PCT nº. WO 98/01546 (publicada
el 15 de enero de 1998); solicitud publicada de PCT nº. WO 98/01571
(publicada el 15 de enero de1998), solicitud publicada de EP nº.
949268 (concedida el 13 de octubre de 199) y patente U.S. 5.747.467
(expedida el 5 de mayo de 1998). Cada una de las anteriores patentes
y solicitudes de patentes de EE.UU. y solicitudes de patentes EP y
PCT se incorpora aquí en su totalidad por referencia. Al igual que
la acitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos
compuestos macrólidos de la presente invención poseen actividad
frente a varias infecciones por bacterias y protozoos que se
describen más adelante.
El documento WO 99/25365 describe el uso de
cetólidos para preparar composiciones farmacéuticas para prevenir
complicaciones trombóticas arteriales relacionadas con la
ateroesclerosis.
El documento EP 1004592 describe derivados de
eritromicina que son efectivos frente a infecciones tales como
legionela y clamidia.
El documento EP 1016669 describe otros derivados
de eritromicina que tienen actividad frente a bacterias
estafilococos, estreptococos y neumococos.
La presente invención se refiere a compuestos y
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la fórmula:
en la que R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15}
se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, halo, metilo y
etilo. Realizaciones más específicas incluyen los compuestos de la
fórmula 1 en la que R^{14} y R^{15} son, ambos, H y R^{12} y
R^{13} se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y
metilo. En una realización preferente de los compuestos de fórmula
1, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son, cada uno,
H.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozoica en un mamífero, un pez o un ave, que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un método para
tratar una infección bacteriana o una infección protozoica, o un
trastorno relacionado con una infección bacteriana o protozoica en
un mamífero, un pez o un ave, que comprende administrar al
mencionado mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable.
El término "tratar", tal como se usa aquí, a
no ser que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar.
inhibir, o prevenir, el progreso del trastorno o dolencia al que se
aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o
dolencia. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, se
refiere al acto de tratar según se ha definido "tratar"
inmediatamente antes.
Tal como se usan aquí, a no ser que se indique lo
contrario, los términos o frases "infección(es)
bacteriana(s)", "infección(es)
protozoica(s)" y "trastornos relacionados con
infecciones bacterianas o infecciones protozoicas" incluyen los
siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis,
tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infecciones por
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
Catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.
aecium, E. casselflavus, S. epidermis, S. haemolyticus o spp
Peptoestreptococcus.; faringitis, fiebre reumática y
glomerulonefritis relacionada con infección por Streptococcus
pyogenes, grupos C y G de estreptococos, Corynebacterium
diphteriae, o Actinobacillus haemoliticum; infecciones
del tracto respiratorio relacionadas con infección por
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia
pneumoniae; infecciones de la sangre y tejidos, incluidas
endocarditis y osteomilits, causadas por S. aureus, S.
haemolyticus E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluidas cepas
resistentes a agentes antibacterianos conocidos tales como, entre
otros, \beta-lactamas, vancomicina,
aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y
macrólidos; infecciones y abscesos no complicados de la piel y
tejido blando y fiebre puerperal relacionada con infección por
Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulasa-negativos, (esto es, S. epidermis, S.
haemoliticus, etc.), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus
agalactiae, grupos de estreptococos C-F
(estroptococos de colonia pequeña), Streptococcus viridans,
Corynebacterium minutisimum, spp Clostridium., o
Bartonella henselae; infecciones agudas, no complicadas, del
tracto urinario relacionadas con Staphylococcus aureus,
especies de estafilococos coagulasa-
negativa, o spp Enterococcus; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplama urealyticum, o Neisarria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infecciones por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de shock tóxico), estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infecciones por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infecciones por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infecciones por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocictitis relacionada con infecciones por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyrogenes, H. influenzae o spp Listeria; enfermedad de complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infecciones por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenmteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; gangrena gaseosa relacionada con infección por spp Cryptosporidium; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfriongens o spp Bacteroides; y ateroesclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Entre las infecciones bacterianas e infecciones protozoicas, y trastornos relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales están incluidas las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o spp Boredetella; enfermedad entérica vacuna relacionada con infecciones por E. coli o protozoos (esto es, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de la vaca lechera relacionada con infecciones por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, spp Klebsiella; Corynebacterium o spp Enterococcus; enfermedad respiratoria de porcinos relacionada con infección por A. pleuro, P. multocida o spp Mycoplasma; enfermedad entérica de porcinos relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpuliona hyodysinteriae; dermatitis queratínica en las patas en vacas, relacionada con infección por spp Fusobacterium; metritis de vacas relacionada con infección por E. coli; verrugas capilares en vacas relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosado vacuno relacionado con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vacas relacionado con infecciones por protozoos (esto es, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos, relacionada con infección por E. coli; infecciones de la piel y tejido blando en perros y gatos relacionada con infección por S. epidermis, S. intermedius, Staphylococcus de coagulasa-negativa o P. multocida; e infecciones dentales u orales en perros y gatos relacionadas con infecciones por spp Alcaligenes, spp Bacteroides, spp Clostridium., spp Enterobacter., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. En "The Sandford Guide To Antimicrobial Therapy", por J. P. Sandofor y otros, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996), se da cuenta de otras infecciones bacterianas y protozoicas, y trastornos relacionados con ellas, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el método de la presente invención.
negativa, o spp Enterococcus; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplama urealyticum, o Neisarria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infecciones por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de shock tóxico), estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infecciones por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infecciones por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infecciones por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocictitis relacionada con infecciones por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyrogenes, H. influenzae o spp Listeria; enfermedad de complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infecciones por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenmteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; gangrena gaseosa relacionada con infección por spp Cryptosporidium; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfriongens o spp Bacteroides; y ateroesclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Entre las infecciones bacterianas e infecciones protozoicas, y trastornos relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales están incluidas las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o spp Boredetella; enfermedad entérica vacuna relacionada con infecciones por E. coli o protozoos (esto es, coccidia, cryptosporidia, etc.); mastitis de la vaca lechera relacionada con infecciones por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, spp Klebsiella; Corynebacterium o spp Enterococcus; enfermedad respiratoria de porcinos relacionada con infección por A. pleuro, P. multocida o spp Mycoplasma; enfermedad entérica de porcinos relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpuliona hyodysinteriae; dermatitis queratínica en las patas en vacas, relacionada con infección por spp Fusobacterium; metritis de vacas relacionada con infección por E. coli; verrugas capilares en vacas relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosado vacuno relacionado con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vacas relacionado con infecciones por protozoos (esto es, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos, relacionada con infección por E. coli; infecciones de la piel y tejido blando en perros y gatos relacionada con infección por S. epidermis, S. intermedius, Staphylococcus de coagulasa-negativa o P. multocida; e infecciones dentales u orales en perros y gatos relacionadas con infecciones por spp Alcaligenes, spp Bacteroides, spp Clostridium., spp Enterobacter., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. En "The Sandford Guide To Antimicrobial Therapy", por J. P. Sandofor y otros, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996), se da cuenta de otras infecciones bacterianas y protozoicas, y trastornos relacionados con ellas, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el método de la presente invención.
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se usa aquí, incluye, a no ser que
se indique lo contrario, sales o grupos ácidos o básicos que pueden
estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de
fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una
amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos o inorgánicos.
Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de
fórmula 1 son las que forman sales no tóxicas de adición de ácido,
esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables,
tales como sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidocloruro, edetato,
edisilato, estolato, esilato, etilsuccionato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato,
hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacto-uronato, salicilato, estearato,
subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trietiyoduro y valerato.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
ácida son capaces de formar sales de base con varios cationes
farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular,
las sales sódicas y potásicas.
La presente invención incluye también todas las
formas radiactivamente marcadas de los compuestos de fórmula 1 y sus
sales farmacéuticamente aceptables, en las que el marcador
radiactivo se selecciona entre ^{3}H, ^{11}C y ^{14}C. Tales
compuestos marcados radiactivamente son útiles como herramientas
para investigación o diagnosis.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas
enantiómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros
ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y sus
mezclas. En particular, la invención incluye los isómeros E y los Z
del grupo -OR^{1} (en el que X^{2} es =NOR^{1}) conectado al
nitrógeno del resto de oxima en el C-9 del anillo de
macrolido de fórmula 1.
La presente invención incluye también compuestos
marcados isotópicamente, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
que son idénticos a los indicados en la fórmula 1, pero
diferenciados por el hecho de que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de
masa diferente de la masa atómica o el número de masa usualmente
encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor o
cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{36}S, ^{18}F y ^{36}Cl,
respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus
prefármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mencionados compuestos o los mencionados prefármacos que contienen
los antes mencionados isótopos y/u otros isótopos de otros átomos
están dentro del ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos
de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo,
aquéllos en los que se han incorporado ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o tejido
sustrato. Son particularmente preferidos los isótopos hidrógeno
tritiado, esto es, ^{3}H, y ^{14}C por su fácil preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como deuterio, ^{2}H, puede aportar ciertas ventajas
terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, aumento de la semivida in vivo o exigencias de dosis
menores y, por tanto, tales isótopos pueden ser preferidos en
algunas circunstancias. Por lo general, los compuestos de fórmula 1
de esta invención, marcados isotópicamente y sus prefármacos se
pueden preparar por procedimientos descritos en los Esquemas y/ en
Ejemplos y Preparaciones que se presentan más adelante sustituyendo
un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado
isotópicamente disponible con facilidad.
Esta invención abarca también composiciones
farmacéuticas y métodos para tratar infecciones bacterianas mediante
administración de prefármacos de compuestos de la fórmula 1. Los
compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o
carboxílicos libres pueden convertirse en prefármacos. Los
prefármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o
una cadena de polipéptido de dos o más restos de aminoácido (por
ejemplo, dos, tres o cuatro) está unido covalentemente mediante una
unión amida o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido
carboxílico de compuestos de fórmula 1. En los restos de aminoácidos
están incluidos, aunque no únicamente, los 20 aminoácidos que se
presentan en la naturaleza designados comúnmente por tres símbolos
de letras y también están incluidos
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
\beta-alanina, ácido
\gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metioninasulfona. También están incluidos
tipos adicionales de prefármacos. Por ejemplo, se pueden derivatizar
grupos carboxilo libres como amidas o ésteres de alquilo. Se pueden
derivatizar grupos hidroxi libres usandogrupos hemisuccinatos,
ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxi-
carbonilos (relación que no es limitativa), según se indica en
Adevanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. También están
incluidos prefármacos carbamato de grupos hidroxi y amino, como lo
están los prefármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato
de grupos hidroxi. También se abarca la derivatización de grupos
hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres en
los que el grupo acilo pueden ser un éster alquílico, opcionalmente
sustituido con grupos con funcionalidad éter, amina y ácido
carboxílico y otros, o en los que el grupo acilo es un éster de un
aminoácido de los descrito antes. Se describen prefármacos de este
tipo en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. También se pueden
derivatizar aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas.
Todos estos restos de prefármacos pueden incorporar grupos que
incluyen funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico y
otras.
La preparación de los compuestos de la presente
invención se ilustra en los Esquemas siguientes.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\newpage
Esquema
3
La preparación de los compuestos de la presente
invención se ilustra en los Esquemas anteriores. Los materiales de
partida y/o compuestos finales de fórmula 1 en los que R^{10} es
un resto diferente de etilo, dentro de la definición de R^{10}
dada antes, pueden prepararse como se describe en las solicitudes
publicadas de PCT WO 98/01571 (Biotica Tech. Ltd. y Pfizer Inc.) y
WO 98/01546 (cedida a Biotica Tech. Ltd.). Otros métodos específicos
que tratan de la síntesis de los compuestos de la presente invención
son considerados en la publicación de solicitud de patente
internacional PCT número WO 98/38199 (publicada el 3 de septiembre
de 1998), publicación de solicitud de patente internacional PCT
número WO 98/56800 (publicada el 17 de diciembre de 1998), solicitud
de patente provisional de EE.UU, número 60/101.263 (presentada el 22
de septiembre de 1998), solicitud de patente provisional de EE.UU.
número 60/111.728 presentada el 10 de diciembre de 1998), solicitud
de patente europea número EP 487.411 y solicitud de patente europea
número EP 799.833. En los Esquemas anteriores, todos los
sustituyentes son lo definido para la fórmula 1 en los que antecede,
a no ser que se indique lo contrario.
Los materiales de partida pueden requerir o no
requerir una protección apropiada del grupo funcional antes de que
puedan efectuarse varias modificaciones, y la desprotección después
de haber efectuado las modificaciones deseadas. Los grupos
protectores más comúnmente usados para los restos amino en los
compuestos macrólidos de esta invención son grupos
benciloxicarbonilo (Cbz) y t-butiloxicarbonilo
(Boc). Generalmente, los grupos hidroxilo se protegen como acetatos,
carbonatos de Cbz o con un grupo trialquilsililo. El grupo
C-2'-hidroxilo es un grupo
hidroxilo potencialmente reactivo entre los numerosos grupos
hidroxilo presentes en los compuestos macrólidos del tipo aquí
reivindicado. El grupo C-2' hidroxilo se protege
selectivamente tratando el compuesto con un equivalente de anhídrido
acético en diclorometano en ausencia de una base externa. Este
procedimiento convierte selectivamente el grupo
C-2' hidroxilo en el correspondiente acetato. El grupo protector de hidroxilo puede eliminarse por tratamiento del compuesto con metanol a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC-40ºC a 65ºC durante de 10 a 48 horas. Otros métodos de protección selectiva y desprotección son familiares a los expertos en la técnica.
C-2' hidroxilo en el correspondiente acetato. El grupo protector de hidroxilo puede eliminarse por tratamiento del compuesto con metanol a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC-40ºC a 65ºC durante de 10 a 48 horas. Otros métodos de protección selectiva y desprotección son familiares a los expertos en la técnica.
En cuanto al Esquema 1, el compuesto de la
fórmula 5 en la que R^{11} es un grupo halo y todos los otros
sustituyentes son lo definido antes, pueden prepararse tratando el
compuesto de fórmula 4 con una base tal como hidruro sódico, hidruro
potásico, hexametildisilazida potásica (KHMDS), piridina, carbonato
sódico o diisoppropilamida de litio, preferiblemente KHDMS, y un
agente de halogenación tal como
N-fluorobencenosulfoimida, SELECTFLUOR^{MC}
(comercializado por Air Products and Chemicals, Inc., Allentown,
Pensilvania, EE.UU.) para fluoración, tribromuro de piridinio o
bromuro de cianógeno para bromación o hexacloroetano para cloración,
en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida
(DMF), tetrahidrofurano (THF), CH_{2}Cl_{2} o
N-metilpirrolidona, o una mezcla de los anteriores
disolventes, preferiblemente DMF. La temperatura de reacción, que
depende mucho del reactivo usado, puede ser de -78ºC a 60ºC. En esta
etapa, R^{8} preferiblemente es un grupo protector de hidroxi tal
como un grupo acetilo, un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo.
Para obtener el compuesto de fórmula 6, la desprotección del
C-2'-hidroxi se puede efectuar
usando metanol si R^{8} es un grupo acetilo, hidrogenación si
R^{8} es un grupo bencilo, o un anión fluoruro tal como fluoruro
de tributilamonio si R^{8} es un grupo trialquilsililo. El
compuesto de fórmula 6 corresponde al compuesto de fórmula 1 en la
que R^{8} es H.
El Esquema 2 ilustra un método para preparar los
compuestos de la presente invención introduciendo el grupo R^{11}
en una etapa temprana de la síntesis de los compuestos finales. En
la etapa 1 del Esquema 2, se puede introducir un grupo R^{11} halo
esencialmente de acuerdo con el mismo procedimiento descrito para el
Esquema 1. En la etapa 2 del Esquema 2, el compuesto de fórmula 9
puede prepararse tratando el compuesto de fórmula 8 con una base tal
como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) y 1,1'-carbonildi-imidazol
(CDI) en cloruro de metileno. El tratamiento del compuesto de
fórmula 9 con hidrazina en acetonitrilo a aproximadamente 60ºC
proporciona el carbazato cíclico de fórmula 10. El tratamiento del
compuesto de fórmula 10 con O-alquilhidroxiamina en
etanol proporciona la oxima de fórmula 11. Una aminación reductora
con un aldehído apropiado de la fórmula
R^{2}-C(O)H y la desprotección, si
se desea, del grupo C-2' hidroxi proporciona el
compuesto de la fórmula 12, que corresponde al compuesto de la
fórmula 1 en la que X^{1} es -NH- y X^{2} es =NOR^{1}. El
compuesto de fórmula 10 también puede convertirse en un compuesto de
la fórmula 14 en la que X^{1} es -NH-, según se indica en la etapa
4' del Esquema 2, por tratamiento del compuesto de fórmula 10 con un
heterociclo apropiado, tal como un imidazol sustituido, y un
aldehído \alpha,\beta-insaturado, tal como
acroleína, en ácido acético, a lo que sigue la reducción con
borohidruro sódico.
El Esquema 3 ilustra la preparación de compuestos
de la fórmula 13 que corresponden a compuestos de la fórmula 1 en la
que X^{2} es =O. En este procedimiento, el compuesto de fórmula 9
puede prepararse como se ha descrito antes. El compuesto de fórmula
9 puede convertirse en el compuesto de la fórmula 13 en la que
X^{1} es O, CR^{4}R^{5} o NR^{4}, por tratamiento del
compuesto de fórmula 9 con
NH_{2}-X^{1}-R^{2}, en el que
X^{1} es O, CR^{4}R^{5} o NR^{4}.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereómeras se
pueden separar en sus diastereómeros individuales, sobre la base de
sus diferencias fisicoquímicas, por métodos conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar
convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereómera
por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por
ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por
ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluidas
las mezclas diatereómeras y los enantiómeros puros, se consideran
parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza
básica son capaces de formar una amplia variedad de dieferentes
sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales
deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a
animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el
compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptables y convertirla luego simplemente en el
compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y
convertir luego éste en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los
compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando
el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o un
disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal
sólida deseada. También se puede precipitar la sal de ácido de una
solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la
solución un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de la fórmula 1 que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales de base con varios
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en
particular, las sales sódicas y potásicas. Estas sales pueden
prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se
usan como reactivos para preparar las sales de base
farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman
sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. El
grupo de tales sales de base no tóxicas incluye las derivadas de
cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio,
calcio, magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar por
tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una
solución acuosa que contiene los deseados cationes
farmacológicamente aceptables y evaporando luego a sequedad la
solución resultante, preferiblemente a presión reducida.
Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones de
los compuestos ácidos y el deseado alcóxido de metal alcalino en
alcanoles inferiores y evaporando a sequedad luego la solución
resultante de la misma manera que anteriormente se ha indicado. En
cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que la reacción
sea completa y obtener rendimientos máximos del producto final
deseado.
La actividad de los compuestos de la presente
invención frente a patógenos bacterianos y protozoicos se demuestra
por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de
cepas definidas de patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayo
II).
Ensayo
I
El Ensayo I, que se describe seguidamente,
utiliza metodología y criterios de interpretación convencionales y
está diseñado para proporcionar directrices para las modificaciones
químicas que pueden conducir a compuestos que salvan mecanismos
definidos de resistencia a macrólidos. En el Ensayo I, se reúne un
panel de cepas bacterianas para incluir una variedad de especies
patógenas diana, incluidos representantes de mecanismos de
resistencia a macrólidos que han sido caracterizados. El uso de este
panel permite que sea determinada la relación estructura
química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad
y elementos o modificaciones estructurales que pueden ser necesarios
para obviar los mecanismos de resistencia. En la Tabla siguiente se
muestran los patógenos bacterianos que comprende el panel de
exploración. En muchos casos, la cepa madre susceptible a macrólidos
y la cepa resistente a macrólidos derivada de ella son capaces de
proporcionar una estimación más precisa de la capacidad de los
compuestos para superar el mecanismo de resistencia. Las cepas que
contienen el gen con la designación de erm/A/ermB/ermC son
resistentes a los antibióticos de macrólidos, incosamidas y
estreptogramina B debido a modificaciobnes (metilación) de moléculas
de 23S rRNA por una Erm metilasa, lo que generalmente impide la
unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de
eflujo de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de
eflujo en estafilococos que impide la entrada de macrólidos y
estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína de
transmembrana que parece que efluye sólo macrólidos. Puede
producirse una inactivación de antibióticos macrólidos y puede ser
mediada por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph)
o por escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas se
pueden caracterizar usando tecnología convencional de reacción en
cadena de polimerasa (PCR) y/o secuenciación del determinante de la
resistencia. J. Sutcliffe y otros, "Detection of
Erytromycin-Resistant Determinants by PCR",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11),
2562-2566 (1996), describen el uso de tecnología de
PCR en esta aplicación. El ensayo se realiza en bandejas de
microtitulación y se interpreta de acuerdo con "Performnce
Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests- Sixth
Edition; Approved Standard", publicada por el National Commitee
for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); se usa la concentración
inhibidora mínima (MIC) para comparar cepas. Los compuestos se
disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones
madre de
40 mg/ml.
40 mg/ml.
Designación de la cepa. | Mecanismo(s) de resistencia a macrólidos. |
Staphylococcus aureus 1116 | Cepa madre susceptible |
Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
Staphylococcus aureus 0052 | Cepa madre susceptible |
Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
Staphylococcus hemoliticus 1006 | msrA, mph |
Streptococcus pyogenes 0203 | Cepa madre susceptible |
Streptococcus pyogenes 1079 | ermB |
Streptococcus pyogenes 1062 | Cepa madre susceptible |
Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
Streptococcus pyogenes 1064 | ermB |
Streptococcus agalactiae 1024 | Cepa madre susceptible |
Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
Streptococcus pneumoniae 1016 | Susceptible |
Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
Streptococcus pneumoniae 0085 | Susceptible |
Haemophilus influenzae 0131 | Susceptible |
Moraxella catarrhalis 0040 | Susceptible |
Moraxella catarrhalis 1055 | Resistencia inmediata a la eritromicina |
Escherichia coli 0266 | Susceptible |
El Ensayo II se utiliza para ensayar la actividad
frente a Pasteurella multocida y el Ensayo II se utiliza para
ensayar la actividad frente a Pasteurella haemolitica.
Ensayo
II
Este ensayo está basado en el método de dilución
de líquidos en formato de microlitro. Se inocula una sola colonia de
P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de infusión de
corazón en cerebro (BHI). Los compuestos a ensayar se preparan
disolviendo 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido
(DMSO). Se preparan diluciones del compuesto a ensayar usando caldo
de BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto a ensayar
varían de 200 \mug/ml a 0,098 \mug/ml por diluciones seriales al
doble. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo
de BHI no inoculado par hacer una suspensión de 10^{4} células por
200 \mul. Las suspensiones de BHI se mezclan con las respectivas
diluciones seriales del compuesto a ensayar y se incuban a 37ºC
durante 18 horas. La concentración inhibitoria mínima (MIC) es igual
a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del
100% del crecimiento de P. multicida, determinada por
comparación con el control no inoculado.
Ensayo
III
El ensayo está basado en el método de dilución de
agar usando un replicador de Steers. Se inoculan en caldo de BHI de
dos a cinco colonias aisladas de placas de agar y se incuban durante
la noche a 37ºC mientras que se sacude (200rpm). A la mañana
siguiente, se inoculan en 3 ml de caldo de BHI recientemente
preparado 300 \mul del precultivo de P. haemolitica
totalmente crecido y se incuba a 37ºC mientras que se sacude (200
rpm). Se disuelven en etanol las cantidades apropiadas de los
compuestos a ensayar y se preparan diluciones seriales al doble: Se
mezclan dos ml de la correspondiente dilución serial con 18 ml de
agar fundido con BHI y se solidifica. Cuando el cultivo inoculado de
P. haemolitica alcanza la densidad estándar McFarland de 0,5,
se inoculan aproximadamente 5 \mul de cultivo de P.
haemolitica en placas de agar con BHI que contienen varias
concentraciones de compuesto a ensayar usando un replicador Steers y
se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales de
compuesto a ensayar varían de 100 a 200 \mug/ml. La MIC es igual a
la concentración del compuesto que presenta una inhibición del 100%
del crecimiento de P. multicida, determinada por comparación
con el control no inoculado.
La actividad in vivo de los compuestos de
fórmula 1 se puede determinar por estudios convencionales de
protección animal, bien conocidos por los expertos en la técnica y
efectuados usualmente con ratones.
Se ponen los ratones en jaulas (10 por jaula)
después de su llegada y se deja que se aclimaten durante un mínimo
de 48 horas antes de usarlos. Se inoculan los animales
intraperitonealmente con 0,5 ml de una suspensión de bacterias 3 x
10^{3} CFU/ml (cepa P. multocida 59A006). Cada experimento
tiene como mínimo 3 grupos de control no medicados entre los que
está incluido uno infectado con una dosis de provocación 0,1 X y dos
infectadas con dosis de provocación 1 X; también se puede usar un
grupo de provocación de 10X. Generalmente, en un estudio dado,
pueden provocarse todos los ratones dentro de 30-90
minutos, especialmente si, para administrar la provocación, se usa
una jeringa repititiva (tal como una jeringa Comwall®). 30 minutos
después de que se haya iniciado la provocación, se da el primer
compuesto del tratamiento. Puede ser necesaria una segunda persona
para comenzar a administrar el compuesto si todos los animales no
han sido provocados al final de los 30 minutos. Las vías de
administración son la subcutánea o la oral. Las dosis subcutáneas se
administran en la piel suelta detrás del cuello, mientras que las
dosis orales se dan mediante una jeringa para dar alimentos. En
ambos casos, se usa por ratón una dosis de 0,2 ml. Los compuestos se
administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la
provocación. En cada ensayo está incluido un compuesto de control de
eficacia conocida que se administra por la misma vía. Los animales
se observan diariamente y se registra el número de supervivientes de
cada grupo. El control del modelo de P. multocida continúa
durante 96 horas (4 días) después de la provocación.
La PD_{50} es la dosis calculada a la que el
compuesto ensayado protege de la mortalidad 50% de un grupo de
ratones con infección bacteriana que sería letal en ausencia de un
tratamiento con fármacos.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables (en lo que sigue, "los
compuestos activos") pueden administrarse por vía oral,
parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o prevención de
infecciones bacterianas o protozoicas. En general, estos compuestos
se administran de forma muy deseable en dosis comprendidas entre
aproximadamente 0,2 mg/por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y
aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis única o en dosis divididas
(esto es, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente habrá
variaciones dependiendo de la especie, el peso y el estado del
sujeto que se está tratando y la vía particular de administración
escogida. Sin embargo, se emplea muy deseablemente un nivel de
dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día
a aproximadamente 50 mg/kg/día. A pesar de ello, puede haber
variaciones dependiendo de la especie del mamífero, pez o ave que se
está tratando y su respuesta individual al mencionado medicamento,
así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período
de tiempo y el intervalo temporal a los que se realiza tal
administración. En algunos casos, unos niveles de dosificación por
debajo del umbral inferior del intervalo mencionado pueden ser más
que adecuados, mientras que, en otros casos, pueden emplearse unas
dosificaciones aún mayores sin causar efectos secundarios
perjudiciales, con tal de que tales dosis más altas se dividan
primeramente en varios dosis más pequeñas para su administración a
lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar
solos o en combinación con vehículos o diluyentes aceptables por las
vías antes indicadas, y tal administración puede efectuarse en dosis
únicas o múltiples. Más en particular, los compuestos activos se
pueden aplicar en una variedad de formas diferentes de dosificación,
esto es, se pueden combinar con varios vehículos inertes
farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas,
losanges, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas,
bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes,
etc. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios
estériles acuosos y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar
y/o saborear adecuadamente. En general, los compuestos activos están
presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración
de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear
comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina junto con varios desintegrantes tales como
almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca),
ácido algínico y ciertos silicatos complejos y, además, agentes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, a los fines de producir comprimidos,
frecuentemente son útiles agentes lubricantes tales como estearato
magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También pueden utilizarse
como cargas en cápsulas de gelatina, composiciones sólidas de un
tipo similar; en este aspecto, son materiales preferidos lactosa o
azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
administración oral, el compuesto activo se puede combinar con
varios agentes edulcorantes o saboreadores, colorantes y, si se
desea, también agentes emulsivos y/o suspensivos junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
varias combinaciones de ellos.
Para administración parenteral se pueden utilizar
soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o cacahuete o
en un propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas debe ser
tamponadas adecuadamente (preferiblemente, un pH de más de 8) si es
necesario y el diluyente líquido primeramente se hace isotónico.
Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa.
Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones
en condiciones estériles es realiza fácilmente por técnicas
farmacéuticas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar
tópicamente los compuestos activos de la presente invención y esto
puede hacerse con cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos,
etc. de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Para administración a animales no humanos, tales
como ganado o animales domésticos, los compuestos activos pueden
administrarse en el alimento de los animales u oralmente como una
poción.
Los compuestos activos se pueden administrar
también en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como
pequeñas vesículas unilaminares, vesículas grandes unilaminares y
vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una
variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
También se pueden acoplar los compuestos activos
con polímeros solubles como vehículos de fármacos diana. Tales
polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo,
poli-hidroxietilasparmida-fenol o
poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con
restos de palmitilo. Además, los compuestos activos se pueden
acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr
una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y
ácido poliglicólico, poli(\varepsilon.caprolactona), ácido
poli-hidroxibutírico, poliortoésteres,
poliacetales, polihidro-piranos, policianoacrilatos
y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
El Ejemplo que se presenta seguidamente ilustra
una realización específica de la invención, pero la invención no
está limitada en cuanto al ámbito al Ejemplo específicamente
presentado. En el Ejemplo siguiente, "Ac" representa un grupo
acetilo, "Me" representa un grupo metilo y "Ef" representa
un grupo etilo.
A una solución que contiene el compuesto 30 (en
cuya fórmula "Ac" representa un grupo acetilo) (513 mg, 0,58
mmol) en 5,8 ml de DMF a -78ºC se añadieron 1,74 ml de solución 0,5
M de KHDMS en tolueno (0,87 mol). A esta solución se añadió, después
de agitar durante 30 minutos a -78ºC, SELECTFLUOR^{MC}
(comercializado por Air Products Chemical, Inc., Allentown,
Pensilvania, EE.UU.) (236 mg, 0,87 mmol). Después de agitar durante
30 minutos a -78ºC, se añadió SELECTFLUOR^{MC} fresco (27 mg,
0,076 mmol). Después de agitar a la misma temperatura durante otros
30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (acetato de
etilo) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato
sódico y eliminar el disolvente, se obtuvieron 477 mg (93%) de un
compuesto que corresponde a la fórmula 31, excepto con
C-2'-hidroxi protegido con un grupo
acetilo.
Este material se disolvió en 50 ml de MeOH y se
calento a 50ºC durante la noche. Después de evaporar el disolvente y
cromatografiar sobre SiO_{2}, se obtuvo el compuesto de fórmula 31
(que corresponde al compuesto de la fórmula 2 a la que se ha hecho
referencia anteriormente, en la que R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} son, cada uno, H). RMN (CDCl_{3}, \delta) 8,93 (1H, d),
8,42 (1H, dd), 8,04 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,24 (1H,
dd), 6,13 (1H, s), 4,89 (1H, dd), 4,28 (1H, d), 4,19 (2H, m), 4,07
(1H, d), 3,69 (3H, s), 3,66 (1H, s), 3,56 (1H, m), 3,48 (1H, m),
3,41 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,57 (3H,
s), 2,36 (6H, s), 1,93 (2H, m), 1,74 (3H, d),
1,76-1,20 (6H, m), 1,49 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,27
(3H, d), 1,22 (3H, d), 1,11 (3H, d), 0,98 (3H, d), 0,83 (3H, t).
Claims (5)
1. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable, en la que R^{14} y R^{15} son H y R^{12} y
R^{13} se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y
metilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son, cada uno,
H.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para uso como medicamento.
5. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana o protozoica, o un trastorno
relacionado con una infección bacteriana o protozoica.
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