CN1342163A - 酮内酯类抗生素 - Google Patents

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CN1342163A CN99815909A CN99815909A CN1342163A CN 1342163 A CN1342163 A CN 1342163A CN 99815909 A CN99815909 A CN 99815909A CN 99815909 A CN99815909 A CN 99815909A CN 1342163 A CN1342163 A CN 1342163A
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和它们的药物上可接受的盐和溶剂化物,其中X1、X2、R2、R8、R9、R10和R11如在本文中所定义。式(I)化合物是抗菌和抗原生动物剂可被用于治疗细菌和原生动物感染和与这些感染相关的疾病,本发明也涉及含有式(1)化合物的药物组合物和通过施用式(1)化合物治疗细菌和原生动物感染的方法。

Description

酮内酯类抗生素
                   发明背景
本发明涉及适用于哺乳动物，包括人，以及鱼类和鸟类的抗菌和抗原生动物剂的新的大环内酯化合物。本发明还涉及含有新的化合物的药物组合物和通过向需要治疗的哺乳动物，鱼类和鸟类施用该新的化合物治疗哺乳动物、鱼类和鸟类的细菌和原生动物感染的方法。
已知大环内酯类抗生素适用于治疗哺乳动物、鱼类和鸟类的广谱的细菌和原生动物感染。这类抗生素包括红霉素A的各种衍生物如阿齐红霉素(它是可商购的和在美国专利4,474,768和4,517,359中涉及的，二者在此全文合并作为参考)。其它的大环内酯类抗生素在以下文献中公开和要求：公开的PCT国际申请WO 98/56800(1998年12月17日公开)，指定美国；1996年6月18日颁布的美国专利5,527,780；美国临时专利申请第60/101263号(1998年9月22日递交)(代理人证书号PC 10406)；美国临时专利申请第60/111,728号(1998年12月10日递交)(代理人证书号PC 10494)；公开的PCT申请WO 98/01546(1998年1月15日公开)；公开的PCT申请WO98/01571(1998年1月15日公开)；公开的EP申请第949268号(1999年10月13日公开)和美国专利5,747,467(1998年5月5日频布)。每个前述的美国专利和专利中请和公开的EP和PCT国际专利申请在此全文合并作为参考。像阿齐红霉素和其它大环内酯类抗生素一样，本发明的新的大环内酯化合物具有抗如下所述的各种细菌和原生动物感染的活性。
                   发明概述
本发明涉及下式的化合物和它们的药物上可接受的盐和溶剂化物，其中：X1是O，-CR4R5-或-NR4-；X2是＝O或＝NOR1；R1是H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1至3个碳原子选择性地被选自O、S和-N(R4)-的杂原子取代，和所述的烷基选择性地被1至3个独立地选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、4-10员杂环基、C1-C10烷基、-NR4R5、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)，其中n是从0至2的整数和-SO2NR4R5，的取代基所取代；R2是-(CR4R5)n(4-10员杂环基)或-(CR4R5)n(C6-C10芳基)，其中n是从0至6的整数，前述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团选择性地被卤素取代基取代，和前述R2基团的杂环和芳基部分选择性地被1至4个R3基团取代；每个R3独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6、-OC(O)R6，-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2-NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是从0至2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(C6-C10芳基)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(4-10员杂环)、-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中q和t每个独立地是从0至5的整数，前述R10基团的杂环部分的1或2环碳原子选择性地被氧合(＝O)部分所取代，和前述R10基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从0至5的整数，的取代基所取代；每个R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从0至5的整数，杂环基的1或2个环碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取代，和前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代；R8是H，-C(O)(C1-C6烷基)、苄基、苄氧基羰基或(C1-C6烷基)3甲硅烷基；R9是C1-C6烷基；R10是H或C1-C10烷基；和R11选自氯、溴、碘、氟和氰基；若X2是＝O，则R11是氰基或者上述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团是C1-C6烷基或被一个卤素取代基取代。
本发明的具体的实施方案包括式2的化合物(它是属于式1类的一个具体实施方案)
Figure A9981590900091
其中R12、R13、R14和R15每个独立地选自H、卤素、甲基和乙基。更多的具体实施方案包括式2的化合物，其中R14和R15每个都是H且R12和R13每个都独立地选自H和甲基。在式2化合物的优选的实施方案中，R12、R13、R14和R15每个都是H。
本发明的其它具体的实施方案包括式3的化合物(它是属于式1类的一个具体实施方案)。
Figure A9981590900092
其中R12、R13、R14和R15每个都独立地选自H、卤素、甲基和乙基，条件是R12、R13、R14和R15中至少一个不是H。更多的具体实施方案包括式3的化合物，其中R14和R15都是H，R12是甲基，和R13选自H和甲基。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，该组合物含有治疗上有效量的式1化合物，或它的药物上可接受的盐或溶剂化物和药物上可接受的载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，该方法包括给所述的哺乳动物，鱼或鸟施用治疗上有效量的式1化合物或它的药物上可接受的盐或溶剂化物。
如在本文中所使用的术语“治疗”，除非另外指明，是指逆转、减轻或预防该术语所适用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状，或者抑制病情的发展。
如在本文中所使用的，除非另外指明，术语或短语“细菌感染”，“原生动物感染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的疾病”包括如下：与感染肺炎球菌，流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铅黄肠球菌、表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌或消化链球菌相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与感染酿脓链球菌、C和G类链球菌、白喉棒杆菌或溶血放线杆菌相关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与感染肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、出血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌，包括耐已知抗菌素如，但不限于，β-内酰胺，万古霉素、氨基葡萄糖苷、喹诺酮，氯霉素、四环素和大环内酯的菌株所引起的血液和组织感染包括心内膜炎和骨髓炎；与感染金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌等)，酿脓链球菌、无乳链球菌、C-F类链球菌(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌或汉氏巴尔通氏体相关的非并发的皮肤和软组织感染和脓肿以及产褥热；与感染金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌相关的非并发的急性尿道感染；尿道炎和***；与感染沙眼衣原体，杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、溶尿尿杆菌或淋病奈瑟氏球菌相关的性传播疾病；与感染金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒休克综合症)或A、B和C类链球菌相关的毒素疾病；与感染幽门螺杆菌相关的溃疡；与感染回归热疏螺旋体相关的全身发热综合症；与感染博氏疏螺旋体相关的莱姆病；与感染沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特氏小菌相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与感染鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌相关的弥漫性鸟分枝杆菌复征(MAC)疾病；由结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌，副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌所引起的感染；与感染空肠弯曲杆菌相关的胃肠炎；与感染Cryptosporidium spp.相关的肠内原生动物；与感染绿色链球菌相关的牙源性感染；与感染百日咳博德特氏菌相关的持续性咳嗽；与感染产气荚膜梭菌或拟杆菌相关的气性坏疽；和与感染幽门螺杆菌或肺炎衣原体相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。能在动物体内进行治疗或预防的细菌感染原生动物感染以及与这类感染相关的疾病包括如下：与感染溶血巴斯德氏菌，多杀巴斯德氏菌、牛枝原体或博德特氏菌相关的牛呼吸道疾病；与感染大肠杆菌或原生动物(即，球虫，cryptos poridia等)相关的牛肠道疾病；与感染金黄色葡萄球菌、***链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌、棒杆菌或肠球菌相关的奶牛乳腺炎；与感染大叶性肺炎放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或枝原体相关的猪呼吸道疾病；与感染大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌相关的猪肠道疾病；与感染梭杆菌相关的牛蹄腐烂；与感染大肠杆菌相关的牛子宫炎；与感染坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌相关的牛多毛瘤；与感染牛莫拉氏菌相关的牛红眼病；与感染原生动物(即neosporium)相关的牛早产性流产；与感染大肠杆菌相关的狗和猫的尿道感染；与感染表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌相关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与感染产碱菌、拟杆菌、梭菌、肠杆菌、真杆菌、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌相关的狗和猫的牙齿或口腔感染。能根据本发明的方法进行治疗或预防的其它的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染相关的疾病参见J.P.Sanford等人的“Sanford抗微生物疗法指南”(“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”)第26版(Antimicrvlial Therapy，Inc.，1996)。
术语“卤素”，如在本文所用的，除非另外指明，包括氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团是氟、氯和溴。
术语“烷基”如在本文所用的，除非另外指明，包括具有环状、直链和/或支链部分的饱和的单价烃基。应理解为包括环状部分，烷基必须包括至少3个碳原子。
术语“链烯基”，如在本文所用的，除非另外指明，包括在烷基链的某一点上具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的烷基。
术语“炔基”，如在本文所用的，除非另外指明，包括在烷基链的某一点上具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的烷基。
术语“芳基”，如在本文所用的，除非另外指明，包括从芳烃中除去一个氢衍生得到的有机基团，如苯基或萘基。
术语“4-10员杂环”，如在本文所用的，除非另外指明，包括含有一个或多个每个都是选自O、S和N的杂原子的芳香和非芳香杂环基，其中每个杂环基在它的环体系中具有4-10个原子。非芳香的杂环基包括在它们的环体系中只具有4个原子的基团，而芳香杂环基在它们的环体系中必须至少具有5个原子。杂环基团包括苯并稠环体系和环体系被一个或多个氧代部分所取代。4员杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(衍生于氮杂环丁烷)。5员杂环基团的实例是噻唑基和10员杂环基团的实例是喹啉基。非芳香杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基，四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、噁庚环基、噻庚环基、噁庚因基、二氮杂基、噻庚因基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1、3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己基。3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋吡啶基。如从上面所列化合物衍生的，上述基团在可能的情况下可以是C-相连的或N-相连的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-相连的)或吡咯-3-基(C-相连的)。
短语“药物上可接受的盐”，如在本文所用的，除非另外指明，包括可能在式1化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的式1化合物能与各种无机和有机酸形成多种多样的盐。可以用来制备式1的这种碱性化物的药物上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐，即，含有药物上可接受的阴离子的盐的酸，这样的盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐，乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚、哈胺、氢溴化物、氢氯化物、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐，三乙基碘(triethiodode)和戊酸盐。
本质上是乙酸的式1的那些化合物能够与各种药物上可接受的阳离子形成碱性盐，这些盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐和特别是，钠盐和钾盐。
本发明也包括式1化合物的各种放射性标记形式，和它们的药物上可接受的盐，其中放射性标记选自3H，11C和14C。这些放射性标记化合物适合用作研究或诊断工具。
式1的某些化合物可能具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。本发明涉及式1化合物的所有光学异构体和立体异构体和它们的混合物的使用。特别是，本发明包括与式1的大环内酯环的C-9上的肟部分的氮相连接的-OR1基团(其中X2是＝NOR1)的E和Z两种异构体。
本发明也包括同位素标记的化合物，和它们的药物上可接受的盐，它们是与在式1中叙述的那些化合物是相同的，但事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质子数不同的原子质量或质子数的原子所取代。能被掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如各自地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl本发明的化合物，它们的药物前体和含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述的化合物或所述的药物前体的药物上可接受的盐都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如那些其中掺入如3H和14C的放射性同位素的化合物，适用于药物和/或底物组织分布测定中。氚代的，即3H和碳-14，即14C同位素由于它们易于制备和检测是特别优选的。此外，用较重的同位素如氘，即2H取代能提供某些治疗优势，这些优势源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此，在某些情况下可能是优选的。本发明的式1的同位素标记的化合物和它们的药物前体一般通过用易得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，实施在图解中和/或在下面的实施例和制备中公开的步骤来制备。
本发明也包括含有式1化合物的药物前体的药物组合物和通过施用式1化合物的药物前体治疗细菌感染的方法。具有游离的氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1化合物能被转化成药物前体。药物前体包括其中氨基酸残基，或2个或多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价地结合到式1化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸和也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、异demosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。也包括其它类型的药物前体。例如，游离的羟基能被衍生成酰胺或烷基酯。游离的羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团，如在Advanced Drug Delivery Review，1996，19，115中所概述的进行衍生。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯药物前体，如羟基的碳酸酯药物前体，磺酸酯和硫酸酯。将羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，选择性地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团所取代，或酰基是如上所述的氨基酸酯，也包括在本发明中。这种类型的药物前体在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1996，39，10中有所叙述。游离的胺也能被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些药物前体部分都可以结合包括但不限于醚、胺和羟酸官能团的基团。
            发明详述本发明的化合物的制备用下列图解来说明。
              图解1
                   图解2
Figure A9981590900171
                     图解2续
Figure A9981590900181
                    图解2续
                         图解3
Figure A9981590900201
上面的图解说明了本发明的化合物的制备。式1的起始物料和/或最终化合物(其中R10是如上提供的R10的定义中除乙基外的部分)可以如在公开的PCT申请WO 98/01571(Biotica Tech.Ltd和Pfizer Inc.)和WO 98/01546(转让给Biotica Tech.Ltd)中所叙述的来制备。涉及本发明化合物的合成的其它特定的方法参见PCT国际专利申请公开号WO98/38199(1998年9月3日公开)、PCT国际专利申请公开号WO 98/56800(1998年12月17日公开)、美国临时专利申请第60/101,263号(1998年9月22日递交)，美国临时专利申请第60/111,728号(1998年12月10日递交)，欧洲专利申请EP487,411和欧洲专利申请EP799,833。在上面的图解中，除非另外指明所有取代基均参考上面对式1的定义。
起始物料在进行各种修饰之前可能需要或可能不需要适当的官能团的保护，和在所需要的修饰完成后去保护。对于本发明的大环内酯化合物中的氨基部分最常用的保护基是苄氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(Boc)。羟基通常以乙酸酯，Cbz碳酸酯形式保护或用三烷基甲硅烷基保护。C-2’羟基是在此所要求类型的大环内酯化合物中存在的各种羟基中潜在的反应性羟基。C-2’羟基在无外用碱存在下在二氯甲烷中用一当量的乙酸酐处理化合物进行选择性保护。该方法选择性地将C-2’羟基转化成相应的乙酸酯。羟基保护基可以通过在约0℃至40℃至约65℃的温度下用甲醇处理化合物10至48小时来除去。选择性保护和去保护的其它方法是本领域的技术人员所熟知的。
参考图解1，式5的化合物，其中R11是卤素基团和所有其它取代基定义如上，可以通过在如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、CH2Cl2或N-甲基吡咯烷酮，或前述溶剂的混合物，优选DMF的溶剂中，用碱如氢化钠、氢化钾、六甲基二硅叠氮化钾(KHMDS)、吡啶、碳酸钠或二异丙基氨基化锂，优选KHMDS和卤化剂如用于氟化的N-氟苯磺酰亚胺、SELECTFLUORTM(由Air Product and Chemicals，Inc.，Allentown，宾夕法尼亚，美国销售)，用于溴化的三溴化吡啶鎓或溴化氰，或用于氯化的六氯乙烷，处理式4的化合物来制备。反应温度高度依赖于所用的试剂，可以从-78℃至60℃。在这个步骤中，R8优选的是如乙酰基、苄基或三烷基甲硅烷基的羟基保护基。为提供式6的化合物，C-2’羟基的去保护可以使用甲醇(如果R8是乙酰基)，氢化(如果R8是苄基)或氟阴离子，如四丁基氟化铵(如果R8是三烷基甲硅烷基)来进行。式6的化合物相应于其中R8是H的式1化合物。
图解2说明了通过在最终化合物合成中的早期步骤引入R″基团制备本发明的化合物的方法。在图解2的第1步中，可以按照基本上与上述图解1中相同的步骤引入R″卤素基团。在图解2的第2步中，式9化合物可以通过在二氯甲烷中用碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，1′-羰基-二咪唑(CDI)处理式8化合物来制备。在乙腈中于约60℃用肼处理式9化合物提供式10的环状肼基甲酸酯。在乙醇中用O-烷基羟基胺处理式10化合物提供式11的肟。用式R2-C(O)H的适当的醛进行还原胺化作用和如果需要将C-2′羟基去保护提供式12化合物，该化合物相应于其中X1是-NH-和X2是＝NOR1的式1的化合物。如在图解2的第4步中所示的，将式10化合物用适当的杂环，如取代的咪唑，和α、β-不饱和醛如丙烯醛在乙酸中处理和接着用硼氢化钠还原也可将式10化合物转化成式14化合物，其中X1是-NH-。
图解3说明了制备式13的化合物，它相应于其中X2是＝O的式1化合物。在此方法中，式9的化合物可按如上所述的方法制备。通过用NH2-X1-R2(其中X1是O、CR4R5或NR4)处理式9的化合物，可以将式9的化合物转化成式13的化合物，其中X1是O、CR4R5或NR4。
本发明的化合物可具有不对称碳原子。这种非对映异构体混合物以它们的物理化学差异为基础用本领域技术人员已知的方法，例如用色谱或分步结晶法可被拆分成它们各自的非对映异构体。对映异物体能够通过将对映异构体混合物与适当的光学活性化合物(例如醇)反应转化成非对映异构体混合物，拆分非对映异构体和将各自的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异物体来拆分。所有这些异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映异构体被认为是本发明的一部分。
本质上是碱性的式1的化合物能与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这类盐必须是适于向动物给药的药物上可接受的，实践中经常需要先将式1化合物以药物上不可接受的盐的形式从反应混合物中分离，然后通过用碱性试剂处理将后者简单地转化成游离碱化合物和随后将游离碱转化成药物上可接受的酸加成盐。通过将该碱性化合物用基本上等量的选择的无机或有机酸在含水的溶剂介质或适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理很容易制备本发明的碱化合物的酸加成盐。以小心蒸发溶剂的方式，很容易得到所需要的固体盐。向游离碱在有机溶剂中的溶液中加入适当的无机或有机酸也能从溶液中沉淀出所需要的酸式盐。
本质上是酸性的那些式1的化合物能与各种药物上可接受的阳离子形成碱式盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐和特别是，钠盐和钾盐。这些盐可以用常规技术制备。用作试剂制备本发明的药物上可接受的碱式盐的化学药品碱是那些能与式1的酸性化合物形成无毒的碱式盐的那些碱。这类无毒的碱式盐包括从这类药物上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的那些盐。这些盐能通过用含有所需要的药物上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物和然后优选在减压下将所形成的溶液蒸发至干来制备。另外，它们也可以通过将酸性化合物的低级醇溶液与所需要碱金属醇盐一起混合，和然后用与前相同的方式将形成的溶液蒸发至干来制备。在任一种情况下，优选使用化学计量的试剂以保证反应完全和使所需要的最终产物的产率最大。
本发明的化合物的抗细菌和原生动物病原体的活性用化合物的抑制确定的人的病原体菌株的生长(测定I)或动物的病原体菌株的生长(测定II和III)的能力得到证实。
测定I
如下所述的测定I使用了常规的方法和说明标准并设计成为可能产生回避大环内酯抗性的确定机理的化合物的化学修饰提供指导。在测定I中，汇编了细菌菌株的一组调查对象以包括各种靶病原体种类，包括已被表征的大环内酯抗性机制的代表。使用此组调查对象能在考虑药效、活性范围和可能是排除抗性机制所必需的结构元素或修饰的前提下确定化学结构/活性的关系。包括调查对象的细菌病原体列于下表中。在许多情况下，从它所衍生的大环内酯易感亲本菌株和大环内酯抗性菌株都可用来提供更准确的对化合物回避抗性机制能力的评价。含有名称为ermA/ermB/ermC的基因的菌株由于Erm甲基酶对23SrRNA分子的修饰(甲基化)而对大环内酯类，Lincosamides链阳性菌素B抗生素具有抗性，因此通常阻止所有三种结构类型的结合。已经叙述了两种类型的大环内酯流出物；msrA编码在葡萄球菌流出物体系中的组分，其阻止大环内酯和链阳性菌素进入而mefA/E编码只出现在大环内酯流出物中的跨膜蛋白。大环内酯类抗生素的失活能够发生并且能通过2′-羟基的磷酸化(mph)或大环内酯的裂解(酯酶)来介导。菌株可以用常规的聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过测序抗性决定簇来表征。在本申请中所用的PCR技术在J.Sutcliffe等人的“使用PCR检测红霉素抗性决定簇”，抗微生物剂和化学疗法，40(11)，2562-2566(1996)中有所叙述。该测定在微量滴定盘中进行并按照抗微生物盘易感性试验执行标准-第六版；批准的标准，由临床实验室标准国家委员会(NCCLS)出版的指南进行解释；使用最低抑制浓度(MIC)来比较菌株。化合物最初溶于二甲基亚砜(DMSD)中作为40毫克/毫升贮备溶液。
菌株名  大环内酯抗性机制
金黄色葡萄球菌1116  易感亲本
金黄色葡萄球菌1117  emB
金黄色葡萄球菌0052  易感亲本
金黄色葡萄球菌1120  emC
金黄色葡萄球菌1032  msrA，mph，酯酶
溶血葡萄球菌1006  msrA，mph
酿脓链球菌0203  易感亲本
酿脓链球菌1079  emB
酿脓链球菌1062  易感亲本
酿脓链球菌1061  emB
酿脓链球菌1064  emB
无乳链球菌1024  易感亲本
无乳链球菌1023  emB
肺炎链球菌1016  易感
肺炎链球菌1046  emB
肺炎链球菌1095  emB
肺炎链球菌1175  mefE
肺炎链球菌0085  易感
流感嗜血菌0131  易感
粘膜炎莫拉氏菌0040  易感
粘膜炎莫拉氏菌1055  红霉素中间体抗性
大肠杆菌  易感
测定II用来测试抗多杀巴斯德氏菌活性和测定III用来测试抗溶血巴斯德氏菌活性。
测定II
该测定基于微升形式的液体稀释法将多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)的单个菌落接种到5毫升脑心浸液(BHI)肉汤中。通过将1毫克化合物溶于125微升二甲基亚砜(DMSD)中制得测试化合物。用未接种的BHI肉汤制得测试化合物的稀释液。通过二倍系列稀释所用的测试化合物的浓度范围是从200微克/毫升至0.098微克/毫升。将接种了多杀巴斯德氏菌的BHI用未接种的BHI肉汤稀释成每200微升104细胞的悬浮液。将BHI细胞悬浮液与相应的测试化合物的系列稀释液混合，在37℃培养18小时。最低抑制浓度(MIC)等于与未接种的对照物比较测得的表现出100％抑制多杀巴斯德氏菌生长的化合物的浓度。
测定III
该测定基于使用Steers Replicator的琼脂稀释法。将2至5个从琼脂平板分离的菌落接种到BHI肉汤中并在振荡(200rpm)下于37℃培养过夜。第二天早晨，将300微升完全生长的溶血巴斯德氏菌预培养物接种到3毫升新鲜BHI肉汤中并在振荡(200rpm)下于37℃培养。将适量的测试化合物溶于乙醇并制备一系列二倍稀释的系列稀释液。将2毫升相应的系列稀释液与18毫升熔化的BHI琼脂混合并固化。当接种的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5 MCFarland标准密度时，用SteersReplicator将大约5微升的溶血巴斯德氏菌培养物接种到含有各种浓度测试化合物的BHI琼脂平板上并在37℃培养18小时。测试化合物的起始浓度范围是100-200微克/毫升。MIC等于与未接种的对照物比较确定的表现出100％抑制溶血巴斯德氏菌生长的测试化合物的浓度。
式1化合物在活体中的活性可以用本领域技术人员熟知的常规的动物保护研究来测得，通常在小鼠身上进行。
将小鼠按它们到来的早晚分配在笼中(每笼10只)，在使用前让它们适应环境最少48小时。动物用0.5毫升3×103CFU/毫升细菌悬浮液(多杀巴斯德氏菌株59A006)腹膜内接种。每个实验具有至少3个未用药治疗的对照组，包括一组用0.1×攻击剂量感染，两组用1×攻击剂量感染；也可使用10×攻击数据组。通常，在一个给定的研究中所有小鼠能在30-90分钟内被攻击，特别是如果使用重复注射器(如Cornwall注射器)进行给药。攻击开始30分钟后，给予第一种化合物治疗。如果在30分钟结束时不是全部动物都被攻击，则可能必需第二个人开始给予化合物。给药途径是皮下或口服剂。皮下剂量施用于颈部背面松驰的皮肤中，而口服剂量则通过摄食针给药。在这两种情况下，每只小鼠使用0.2毫升的体积。在攻击后30分钟，4小时和24小时施用化合物。在每个试验中包括经相同途径施用的已知药效的对照化合物。每天观察动物，并记录每组的幸存者数目。多杀巴斯德氏菌模型在攻击后连续监测96小时(4天)。
PD50是一个计算剂量，在此剂量下测试的化合物使一组小鼠中的50％免于死亡，这些小鼠由于细菌感染在缺乏药物治疗的情况下会致死。
式1的化合物和它们的药物上可接受的盐和溶剂化物(下文中称“活性化合物)可以通过口服、非肠道、局部或直肠途径给药治疗或预防细菌或原生动物感染。通常，这些化合物最适宜地以从约0.2毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天的剂量一次或分次给药(即，每天1剂至4剂)及，尽管将根据待治疗对象的种类、重量和症状及所选的给药途径进行必要的调整。然而，从约4mg/kg/天至约50mg/kg/天的剂量水平是最优选使用的。根据待治疗的哺乳动物、鱼或鸟的种类和它们各自对所述药物的反应以及所选择的药物组合物的类型和进行给药的时间期限和间隔仍然可能发生变化。在一些实例中，低于前述剂量范围的下限的剂量水平可能是超过足够量的，而在另一些情况下可以使用更大的剂量水平而不会引起任何有害的副作用，假定该较大的剂量首先被分成几个小的剂量在整个一天中给药。
活性化合物可以单独或与药物上可接受的载体或稀释剂相结合通过上面指出的途径给药，并且这种给药可以单一剂量或多剂量来进行。更详细地说，活性化合物可以多种多样的不同剂型给药，即它们可以与各种药物上可接受的惰性载体相结合以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖果、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、胶状物、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等形式给药。这些载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以是适当增甜的和/或调味的。通常，活性化合物是以从约5％至约70％(重量)的浓度存在于这些剂型中的。
对于口服给药来说，含有各种赋型剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(和优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，还可一起使用成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十六烷基硫酸钠和滑石粉对于制成片剂的目的经常是非常有用的。也可以使用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂；与此相联系的优选的材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液和/或酏剂时，活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，和如果需要，还与乳化剂和/或悬浮剂相结合，以及与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种同类组合的稀释剂相结合。
对于非肠道给药来说，可以使用活性化合物在麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。如果需要，含水溶液应该被适当地缓冲(优选pH大于8)并且液体稀释剂首先变为等渗的。这些含水溶液适用于静脉注射。含油的溶液适于关节内、肌肉和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备可使用本领域技术人员所熟知的标准制药工艺很容易地完成。
此外，也可以局部施用本发明的活性化合物并且这可用乳膏、胶状物、凝胶、糊剂、膏药、软膏等按照标准药物实践来完成。
对于给除人以外的动物，如牛或家畜用药，活性化合物可在动物喂养中或以兽用顿服药组合物口服给药。
活性化合物也可以脂质体输送***形式，如小的单层泡囊，大的单层泡囊和多层泡囊给药。脂质体可以由各种磷脂类化合物，如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱形成。
活性化合物也可与作为靶向性药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基，聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚或用棕桐酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，活性化合物也可与一类适用于控制释放药物的生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-乙内酯、聚羟基丁酸，聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物相偶联。
下面提供的实施例说明了本发明的具体实施方案，但本发明不限于具体便举的实施例的范围。
下列提供的实施例说明了本发明的具体实施方案，但本发明不限于实施例的范围。在下列实施例中，“Ac”代表乙酰基，“Me”代表甲基，而“Et”代表乙基。
实施例1
于-78℃下向在5.8毫升DMF中含有上式30的化合物(式中“Ac”代表乙酰基)(513毫克，0.58毫摩尔)的溶液中加入1.74毫升0.5M的KHMDS在甲苯中的溶液(0.87毫摩尔)。在-78℃搅拌30分钟后向该溶液中加入SELECTFLUORTM(由Air Products and Chemicals，Inc.，Allentown，宾夕法尼亚，美国销售)(236毫克，0.87毫摩尔)。在-78℃搅拌30分钟后加入新鲜的SELECTFLUORTM(27毫克，0.076毫摩尔)。在同样温度下再搅拌30分钟后，反应混合物用EtOAC(乙酸乙酯)稀释并用水和盐水洗。用硫酸钠干燥并除去溶剂产生477毫克(93％)符合上式31的化合物，但C-2′羟基是用乙酰基保护的。
将该物料溶于50毫升MeoH并加温至50℃过夜。蒸发溶剂并在SiO2上进行色谱产生式31的化合物(对应于上面提到的式2的化合物，其中R12、R13、R14、和R15每个都是H)；
                NMR(CDCl3，δ)8.93(1H，d)，8.42(1H，dd)，8.04(1H，dd)，7.57(1H，s)，7.35(1H，d)，7.24(1H，dd)，6.13(1H，s)，4.89(1H，dd)，4.28(1H，d)，4.19(2H，m)，4.07(1H，d)，3.69(3H，s)，3.66(1H，s)，3.56(1H，m)，3.48(1H，m)，3.41(1H，m)，3.24(1H，m)，2.76(1H，m)，2.60(2H，m)，2.57(3H，s)，2.36(6H，s)，1.93(2H，m)，1.74(3H，d)，1.76-1.20(6H，m)，1.49(3H，s)，1.34(3H，s)，1.27(3H，d)，1.22(3H，d)，1.11(3H，d)，0.98(3H，d)，0.83(3H，t).
实施例2
按照上面图解2叙述的步骤，制备了对应于式1的化合物，其中X′是-CH(CH3)(CH2)2-，X2是＝NOCH3，R8是H，R9是CH3，R10是CH2CH3，R11是F和R12是4-(吡啶-3-基-)-咪唑-1-基。MS 874(M+1)。
Figure A9981590900301
下列实施例，每个均具有如上式32的结构，按照如下所述的制备实施例3的化合物的步骤来制备。实施例4至10是使用相同的步骤和使用适当的杂环化合物替代苯基咪唑制备的。
实施例3
向化合物10(100毫克，0.155毫摩尔)和苯基咪唑(67.0毫克，0.465毫摩尔)在1.5毫升乙酸中的溶液中加入12.7微升90％的丙烯醛(0.171毫摩尔)。形成的混合物在室温下搅拌过夜。然后加入氰基硼氢化钠(46.7毫克，0.775毫摩尔)并将溶液在室温下搅拌过夜。用水稀释溶液和用40％NaOH水溶液将其pH调至10。水溶液用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂。剩余物用TLC(89％二氯甲烷-10％甲醇-1％氢氧化铵)纯化产生6毫克(5％产率)的实施例3。
Figure A9981590900311

Claims (9)

1.式1的化合物或它们的药物上可接受的盐或溶剂化物，
Figure A9981590900021
其中：
X′是O、-CR4R5或-NR4-；
X2是＝O或＝NOR′；
R1是H或C1-C10烷基，其中所述烷基的1至3个碳原子选择性地被选自O、S和-N(R4)-的杂原子取代，和所述的烷基选择性地被1至3个独立地选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、4-10员杂环基、C1-C10烷基、-NR4R5、C6-C10芳基、-S(O)n(C1-C10烷基)，其中n是从0至2的整数和-SO2NR4R5，的取代基所取代；
R2是-(CR4R5)n(4-10员杂环基)或-(CR4R5)n(C6-C10芳基)，其中n是从0至6的整数，前述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团选择性地被卤素取代基取代，和前述R2基团的杂环和芳基部分选择性地被1至4个R3基团取代；
每个R3独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6，-C(O)OR6，-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-NR6C(O)NR′R7，-NR6C(O)OR7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，-SO2NR6R7，-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是从0至2的整数，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(C6-C10芳基)、-(CR4R5)qC(O)(CR4R5)t(4-10员杂环)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(C6-C10芳基)、-(CR4R5)tO(CR4R5)q(4-10员杂环)、-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)qSO2(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中q和t每个独立地是从0至5的整数，前述R10基团的杂环部分的1或2个环碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取代，和前述RIO基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6，-C(O)OR6、-OC(O)R6，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从O至5的整数，的取代基所取代；
每个R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；
每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR4R5)t(C6-C10芳基)、和-(CR4R5)t(4-10员杂环)，其中t是从0至5的整数，杂环基的1或2个环碳原予选择性地被氧合(＝O)部分所取代，和前述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分选择性地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR4R5、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、羟基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R8是H、-C(O)(C1--C6烷基)、苄基、苄氧基羰基或(C1-C6烷基)3甲硅烷基；
R9是C1-C6烷基；
R10是H或C1-C10烷基；和
R11选自氯、溴、碘、氟和氰基；
若X2是＝O，则R11是氰基或者上述R2基团的-(CR4R5)n-部分的1至3个R4或R5基团是C1-C6烷基或被一个卤素取代基取代。
2.式2的化合物或它们的药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R12、R13、R14和R15每个独立地选自H，卤素，甲基和乙基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R14和R15每个都是H且R12和R13每个独立地选自H和甲基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R12、R13、R14和R15每个都是H。
5.式3的化合物或它们的药物上可接受的盐或溶剂化物，其中R12、R13、R14和R15每个都独立地选自H，卤素，甲基和乙基，条件是R12、R13、R14和R15中至少一个不是H。
6.根据权利要求5的化合物，其中R14和R15都是H，R12是甲基，和R13选自H和甲基。
7.用于治疗哺乳动物、鱼或鸟的选自细菌感染，原生动物感染的疾病和与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，该组合物含有治疗上有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
8.治疗哺乳动物、鱼或鸟的选自细菌感染、原生动物感染的疾病，和与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，该方法包括给所述的哺乳动物，鱼或鸟施用治疗上有效量的权利要求1的化合物。
9.根据权利要求1的化合物其中R11是卤素基团的制备方法，该方法包括用卤化剂处理式4化合物
Figure A9981590900051
其中R8、R9、R10、X1、X2和R2如在权利要求1中所定义。
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