JP2001213895A

JP2001213895A - 新規な抗菌および運動促進マクロライド

Info

Publication number: JP2001213895A
Application number: JP2000394746A
Authority: JP
Inventors: Takushi Kaneko; タクシカネコ; William Thomas Mcmillen; トーマスマクミレンウィリアム
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-12-29
Filing date: 2000-12-26
Publication date: 2001-08-07
Also published as: BR0006301A; CA2328781A1; EP1114826A2; EP1114826A3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】抗菌薬、抗原虫薬及び／又は運動促進薬として
有用な新規エリスロマイシン誘導体の提供。【解決手段】例えば一般式２で示される化合物又は薬学
的に許容することのできるその塩、プロドラッグもしく
は溶媒和物。［ここで、ａは０又は１であり；Ｘ^１は、
＝Ｏ又はＮＯＲ^６であり；Ｘ^２は、ＮＨ，Ｏ，Ｓ又はＣ
Ｈ_２であり；ＹはＮＨ，Ｏ又はＳである］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
ならびに魚類および鳥類における抗菌薬、抗原虫薬およ
び／または運動促進（prokinetic）薬として有用である
新規なマクロライド化合物に関する。また、本発明は、
新規な化合物を含有する医薬組成物ならびに、そのよう
な治療を必要とする哺乳類、魚類および鳥類に新規な化
合物を投与することにより、哺乳類、魚類および鳥類に
おける細菌および原虫類感染症ならびに胃腸疾患を治療
する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マクロ
ライドは、哺乳類、魚類および鳥類における広範なスペ
クトルの細菌および原虫類感染症の治療に有用であるこ
とが知られている。このような抗生物質としては、商業
的に入手可能であり、両方とも参照によりそれらの全体
を本明細書に含めるものとする米国特許第４，４７４，
７６８号および第４，５１７，３５９に記載されている
アジスロマイシン(azithromycin)のようなエリスロマイ
シンＡの種々の誘導体が挙げられる。他のマクロライド
抗生物質は、米国を指定している１９９８年５月１５日
に出願されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０
０７４１、および１９９６年６月１８日に発行された米
国特許第５，５２７，７８０号に開示および特許請求さ
れており、それぞれ、参照によりそれらの全体を本明細
書に含めるものとする。アジスロマイシンおよび他のマ
クロライド抗生物質と同様に、本発明の新規なマクロラ
イド化合物は、下記で述べるような種々の細菌および原
虫類感染症に抗する活性を有する。

【０００３】また、マクロライドは、胃腸疾患の治療に
おける運動促進薬として有用であることも知られてい
る。運動促進薬（運動増強薬とも呼ばれる）は、インビ
トロおよびインビボの両方において、胃腸平滑筋の収縮
を誘発する化合物である。これらの薬物としては、腸の
いくつかの部分の増大した運動を引き起こす２２個のア
ミノ酸のポリペプチドであるモチリンのアゴニストが挙
げられる。運動促進活性を有するエリスロマイシン誘導
体の臨床的開発の概観には、Ｒ．ファグヒフ(R.Faghih)
等, Drugs of the Future, 23 (8): 861-872 (1998)参
照。

【０００４】正常な胃腸の運動パターンの欠陥は、苦し
い、衰弱させる慢性疾患の発症をもたらしかねない。こ
れらの疾患の例としては、胃食道逆流疾患、遅延胃内容
排出、糖尿病性軽症胃アトニー、小児軽症胃アトニー、
食欲不振、うっ滞性胆嚢、術後麻痺性イレウス、全身性
硬化症、慢性便秘（結腸の活動力欠如）、嘔吐、胃炎、
および偽性腸閉塞が挙げられる。偽性腸閉塞を患う患者
は、例えば、便秘、仙痛および嘔吐に苦しむ。これらの
患者は、経口的栄養補給に耐えられるはずがなく、完全
な非経口的栄養補給を必要とする。成功した運動促進薬
は、このような疾患と関連した困難を軽くすることがで
きる。

【０００５】運動促進薬は、加えて、診断および治療器
具の取り付けに有用で有り得る。例えば、運動促進薬
は、近位小腸への経腸栄養補給チューブの挿入を容易に
することができる。偽性腸閉塞では、これらの薬物は、
鼻腔栄養チューブ吸引による上部胃腸管の減圧に役立つ
ことができる。よって、効果的な運動促進薬の開発に対
する必要性が存する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【化８】の中間体並びにその塩および溶媒和物に関する［ここ
で、ａは、０または１であり；Ｒ^１は、水素またはヒド
ロキシル保護基であり；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロ
アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ _６アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−
（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、およ
び−（ＣＲ^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）で
あり、ここで、各ｍは、独立に０から６までの整数であ
り、水素を除く前記のＲ^２基は、１個から３個のＲ^８置
換基により任意に置換されても良く；Ｒ^３は、水素であ
るか、ニトロ、シアノ、Ｒ^６Ｃ（Ｏ）およびＲ^６ＯＣ
（Ｏ）から独立に選ばれる１個または２個の基により任
意に置換されても良いメチルであるか；またはＲ^３は、
アジド、−ＯＲ^６、−ＮＨＲ^６もしくは−ＳＲ^６であ
り；Ｒ^４は、水素であるか、または１個もしくは２個の
Ｒ^８基により任意に置換されても良いＣ_１−Ｃ_１０アル
キルであり；各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ
_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、（Ｃ
_３−Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−
（ＣＲ^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、およ
び−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）か
ら独立に選ばれ、ここで、各ｍは、独立に０から６まで
の整数であり、水素を除く前記のＲ^６基は、１個から３
個のＲ^８置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^７ａ
は、水素またはメチルであり；Ｘ^１は、＝Ｏまたは＝Ｎ
ＯＲ^６であり；各Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２
−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、オキ
ソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｏ
Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＲ^１０
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ
_２Ｒ ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）
Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１ ^０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ
（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリー
ル）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）｛ここで、
ｊは、０から２までの整数である｝、−（ＣＲ^１０Ｒ
^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｏ（ＣＲ^１ ^０Ｒ
^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ^１０（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ _６−Ｃ_１０アリール）および−（Ｃ
Ｒ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）｛ここで、
各ｍは、独立に、０から４までの整数である｝から独立
に選ばれ；これらのアルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここで、ｊは、０から
２までの整数である｝および−Ｎ（Ｒ^９）−から選ばれ
る１個または２個のヘテロ部分を任意に有しても良い
が、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、または１個の
ＯおよびＳ原子は、相互に直接結合しておらず、但し、
１個のＯ原子、１個のＳ原子または１個のＮ原子は、１
個の三重結合または非芳香族二重結合に直接結合してお
らず；これらのシクロアルキル、アリールおよび複素環
のＲ^２基は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ_８シク
ロアルキル基または４から１０員の複素環基に任意に縮
合しても良く；そして、これらのアルキル、シクロアル
キル、アリールおよび複素環のＲ^２基は、オキソ、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^１０
ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ
^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、Ｃ_１
−Ｃ_１０アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール）、および−（ＣＲ ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４か
ら１０員の複素環）｛ここで、各ｍは、独立に、０から
４までの範囲の整数である｝から独立に選ばれる１個か
ら５個までの置換基により任意に置換されても良く；各
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ
^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）｛ここで、各
ｍは、独立に、０から４までの整数である｝から独立に
選ばれ；このアルキル基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここ
で、ｊは、０から２までの範囲の整数である｝および−
Ｎ（Ｒ^１０）−から選ばれる１個または２個のヘテロ部
分を任意に有しても良いが、但し、２個のＯ原子、２個
のＳ原子、または１個のＯおよびＳ原子は、相互に直接
結合しておらず；これらのシクロアルキル、アリールお
よび複素環のＲ^９基は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５
−Ｃ_８シクロアルキル基または４から１０員の複素環基
に任意に縮合しても良く；Ｈを除く前述のＲ^９置換基
は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジ
ド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシ、Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立
に選ばれる１個から５個の置換基により任意に置換され
ても良いが、但し、Ｒ^９がＨでない限り、Ｒ^９は、炭素
原子を介して結合しなければならず；各Ｒ^１０およびＲ
^１１は、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
各Ｒ^１２は、Ｒ^１２がＨでなければ、Ｒ^９の定義で提供
された置換基から選ばれるが；但し、ａが０である場
合、Ｒ^４は水素である］。

【０００７】また、本発明は、一般式

【化９】の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその
塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する［ここで、
ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、およびＸ^１は、一般式
１のこの化合物のために上記で定義した通りであり；Ｒ
^５は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、または（Ｃ_２
−Ｃ_４）アルキレンであり｛ここで、アルキレン基は、
Ｒ^８が一般式１のこの化合物のために上記で定義した通
りである１個から３個のＲ^８置換基により任意に置換さ
れても良い｝；Ｘ^２は、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であ
り；Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ^１３は、Ｈまた
はハロである］。

【０００８】また、本発明は、一般式

【化１０】の化合物および中間体ならびに薬学的に許容することの
できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する
［ここで、ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^１３、ＹおよびＸ^１は、一般式１および２のこ
れらの化合物のために上記で定義した通りである］。

【０００９】また、本発明は、一般式

【化１１】の中間体並びにその塩および溶媒和物に関する［ここ
で、ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、Ｒ^６、およびＸ^１
は、一般式１のこの化合物のために上記で定義した通り
であり；Ｗは、ＯまたはＳであり；Ｚは、−Ｎ（Ｒ^６）
−、Ｏ、Ｓ、または−ＣＨ（Ｒ^１４）−であり｛ここ
で、Ｒ ^１４は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９また
はＣ（Ｏ）ＯＲ^９である｝；そして、Ｒ^６およびＲ
^９は、一般式１のこの化合物のために上記で定義した通
りである］。

【００１０】また、本発明は、一般式

【化１２】の化合物および中間体ならびに薬学的に許容することの
できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する
［ここで、ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^１３、Ｚ、ＷおよびＸ^１は、一般式１、２およ
び４のこれらの化合物のために上記で定義した通りであ
るが、但し、ＺがＯである場合、ＷはＯではない］。

【００１１】また、本発明は、一般式

【化１３】の中間体並びにその塩および溶媒和物に関する［ここ
で、ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、およびＸ^１は、一
般式１のこの化合物のために上記で定義した通りであ
る］。

【００１２】また、本発明は、一般式

【化１４】の中間体並びにその塩および溶媒和物に関する［ここ
で、ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７ａ、およびＸ^１は、一
般式１のこの化合物のために上記で定義した通りであ
る］。

【００１３】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式２、３、もしくは５の化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、
および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳
類、魚類、または鳥類における細菌感染症もしくは原虫
類感染症、または細菌もしくは原虫類感染症に関連した
疾患の治療のための医薬組成物に関する。

【００１４】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式２、３、もしくは５の化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を
哺乳類、魚類、または鳥類に投与することを含む、これ
らの哺乳類、魚類、または鳥類における細菌感染症もし
くは原虫類感染症、または細菌もしくは原虫類感染症に
関連した疾患の治療法に関する。

【００１５】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式２、３、もしくは５の化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を
哺乳類に投与することを含む、この哺乳類における癌ま
たはアテローム動脈硬化症の治療法に関する。

【００１６】本明細書で用いる場合、゛治療する゛とは、
特に断らない限り、このような言葉が当てはまる疾患も
しくは症状、またはこのような疾患もしくは症状の一つ
以上の症候の進行を逆転、緩和、阻止または予防するこ
とを意味する。本明細書で用いる場合、゛治療゛とは、゛
治療する゛が、すぐ上記で定義した通りである治療する
行為を指す。

【００１７】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛細菌感染症゛、゛原虫類感染症゛、および゛細菌感染
症もしくは原虫類感染症に関連した疾患゛という用語ま
たは言葉には、以下のものが含まれる：ストレプトコッ
カス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ヘモ
フィルス・インフルエンゼ(Haemophilus influenzae)、
モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、
スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureu
s)、エンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcusfae
calis)、Ｅ．フェシウム(E. faecium)、Ｅ．カセルフラ
ブス(E. casselflavus)、Ｓ．エピデルミディス(S. epi
dermidis)、Ｓ．ヘモリチカス(S. haemolyticus)、また
はペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)亜種
による感染に関係した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支
炎、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス・
ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、連鎖球菌Ｃおよ
びＧ群、コリネバクテリウム・ジフセリエ(Corynebacte
rium diptheriae)、またはアクチノバシラス・ヘモリチ
カム(Actinobacillus haemolyticum)による感染に関係
した咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプ
ラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae)、レジ
オネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ス
トレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・イン
フルエンゼ、またはクラミジア・ニューモニエ(Chlamyd
ia pneumoniae)による感染に関係した気道感染症；それ
らに限定される訳ではないが、ベータ−ラクタム類、バ
ンコマイシン、アミノグリコシド類、キノロン類、クロ
ラムフェニコール、テトラサイクリン系およびマクロラ
イド系のような公知の抗菌薬に耐性の菌株を含む、Ｓ．
アウレウス、Ｓ．ヘモリチカス、Ｅ．フェカーリス、
Ｅ．フェシウム、Ｅ．デュランス(E. Durans)により引
き起こされる、心内膜炎および骨髄炎を含む血液および
組織感染症；スタヒロコッカス・アウレウス、コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌（即ち、Ｓ．エピデルミディス、
Ｓ．ヘモリチカス等）、ストレプトコッカス・ピオゲネ
ス、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococc
us agalactiae)、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コロニーの連
鎖球菌）、ビリダンス(viridans)連鎖球菌、コリネバク
テリウム・ミニュチシマム(Corynebacterium minutissi
mum)、クロストリジウム(Clostridium)亜種、またはバ
ルトネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)による感染
に関係した未併発の皮膚および軟部組織感染症および膿
瘍、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・アウレウス、
コアグラーゼ陰性連鎖球菌種、またはエンテロコッカス
(Enterococcus)亜種による感染に関係した未併発の急性
***症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・ト
ラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ヘモフィルス・
デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、トレポネーマ・パ
リダム(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレア
リチカム(Ureaplasmaurealyticum)、またはナイセリア
・ゴノロエエ(Neiserria gonorrheae)による感染に関係
した性的に感染する疾患；Ｓ．アウレウス（食中毒およ
びトキシックショック症候群）、または連鎖球菌Ａ、
Ｂ、およびＣ群による感染に関係した毒素疾患；ヘリコ
バクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に
関係した潰瘍；ボレリア・リカレンチス(Borrelia recu
rrentis)による感染に関係した全身性熱性症候群；ボレ
リア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による
感染に関係したライム病；クラミジア・トラコマチス、
ナイセリア・ゴノロエエ、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ニュー
モニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンゼ、または
リステリア(Listeria)亜種による感染に関係した結膜
炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビ
ウム(Mycobacterium avium)、またはマイコバクテリウ
ム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellular
e)による感染に関係した播種性マイコバクテリウム・ア
ビウム複合（ＭＡＣ）疾患；マイコバクテリウム・ツベ
ルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、Ｍ．レプ
レ(M. leprae)、Ｍ．パラツベルクローシス(M. paratub
erculosis)、Ｍ．カンサシ(M. kansasii)、またはＭ．
ケロネイ(M. chelonei)により引き起こされる感染症；
カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)
による感染に関係した胃腸炎；クリプトスポリジウム(C
ryptosporidium)亜種による感染に関係した腸内原虫
類；ビリダンス連鎖球菌による感染に関係した歯原性感
染症；ボルデテラ・ペルツッシス(Bordetella pertussi
s)による感染に関係した持続性咳；クロストリジウム・
パーフリンジェンス(Clostridium perfringes)またはバ
クテロイデス(Bacteroides)亜種による感染に関係した
ガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラ
ミジア・ニューモニエによる感染に関係したアテローム
動脈硬化症または心血管疾患。動物における細菌感染症
および原虫類感染症ならびに治療または予防することの
できるような感染症に関係した疾患としては以下のもの
が挙げられる：Ｐ．ヘモリチカ、Ｐ．マルトシダ(P. mu
ltocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovis)
またはボルデテラ亜種による感染に関係したウシ呼吸疾
患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウム類、クリ
プトスポリジア(cryptosporidia)等）による感染に関係
したウシ腸疾患；Ｓ．アウレウス、ストレプトコッカス
・ユベリス(uberis)、ストレプトコッカス・アガラクテ
ィエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(dysga
lactiae)、クレブシエラ(Klebsiella)亜種、コリネバク
テリウム(Corynebacterium)、またはエンテロコッカス
亜種による感染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ
(pleuro)、Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ亜種
による感染に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソニ
ア・イントラセルラーリス(Lawsonia intracellulari
s)、サルモネラ(Salmonella)、またはセルプリナ・ヒオ
ジスインテリエ(Serpulina hyodyisinteriae)による感
染に関係したブタ腸疾患；フソバクテリウム(Fusobacte
rium)亜種による感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌に
よる感染に関係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネ
クロフォールム(Fusobacterium necrophorum)またはバ
クテロイデス・ノドサース(Bacteroides nodosus)によ
る感染に関係したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビ
ス(Moraxella bovis)による感染に関係したウシのピン
クアイ；原虫類（即ち、ネオスポリウム(neosporium)）
による感染に関係したウシの早期流産；大腸菌による感
染に関係したイヌおよびネコにおける***症；Ｓ．
エピデルミディス(S. epidermidis)、Ｓ．インターメジ
ウス(S. intermedius)、コアグラーゼ陰性スタヒロコッ
カスまたはＰ．マルトシダによる感染に関係したイヌお
よびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；ならびに
アルカリゲネス(Alcaligenes)亜種、バクテロイデス亜
種、クロストリジウム亜種、エンテロバクター(Enterob
acter)亜種、ユウバクテリウム(Eubacterium)、ペプト
ストレプトコッカス、ポルフィロモナス(Porphyromona
s)、またはプレボテラ(Prevotella)による感染に関係し
たイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。他の細
菌感染症および原虫類感染症ならびに本発明の方法によ
り治療または予防することのできるような感染症に関係
した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード(J. P. Sanford)等,
゛抗微生物治療に対するサンフォード指針゛（ “The San
ford Guide To Antimicrobial Therapy”）,第２６版,
アンティマイクロバイアルセラピー社(Antimicrobial T
herapy Inc.), 1996)に記載されている。

【００１８】本明細書で用いる゛ハロ゛には、特に断らな
い限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含ま
れる。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロ
モである。

【００１９】本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断
らない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価の
炭化水素基が含まれる。このアルキル基は、１個または
２個の二重または三重結合を含むことができる。このア
ルキル基が、炭素−炭素二重または三重結合を含むに
は、少なくとも２個の炭素原子を、このアルキル基内に
必要とすることは当然のことである。

【００２０】本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断
らない限り、フェニルまたはナフチルのような１個の水
素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が
含まれる。

【００２１】本明細書で用いる゛４−１０員の複素環゛に
は、特に断らない限り、各複素環式基が、その環系内に
４−１０個の原子を有する、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞ
れ選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族および
非芳香族複素環式基が含まれる。非芳香族複素環式基に
は、その環系内に４個の原子しかない基が含まれるが、
芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原
子がなければならない。複素環式基としては、ベンゾ縮
合した環系および１個以上のオキソ部分で置換された環
系が挙げられる。四員の複素環式基の例は、アゼチジニ
ル（アゼチジンから誘導される）である。五員の複素環
式基の例は、チアゾリルであり、十員の複素環式基の例
は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキ
サニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、
チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパ
ニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリ
ニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニ
ル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソ
ラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジ
ヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インド
リルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例
は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソ
キノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
フラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニ
ル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソ
インドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、
ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
ル、およびフロピリジニルである。上記で挙げた化合物
から誘導される前述の基は、Ｃ−結合であってもよい
し、又は、そのようなことが可能であればＮ−結合であ
っても良い。例えば、ピロールから誘導される基は、ピ
ロール−１−イル（Ｎ−結合またはピロール−３−イル
（Ｃ−結合）であっても良い。

【００２２】゛保護基゛とは、官能基に結合させ、後の段
階で除去して完全な官能基を現わすことができる適切な
化学基を指す。種々の官能基に適した保護基の例は、
Ｔ．Ｗ．グリーン(T.W. Greene)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウ
ッツ(P.G.M. Wuts), 有機合成における保護基(Protecti
ve Groups in Organic Synthesis),第二版, John Wiley
and Sons (1991)（以後、゛グリーンおよびウッツ゛）;
Ｌ．フィーザー(L. Fieser)およびＭ．フィーザー,有機
合成のためのフィーザーおよびフィーザーの試薬(Fiese
r and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis), Jo
hn Wiley and Sons(1994);ならびにＬ．パクェット(L.
Paquette)編有機合成用試薬辞典(Encyclopedia of Rea
gents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1995)に記載されている。

【００２３】゛治療上効果的な量゛とは、単一治療薬とし
て又は他の薬物と組み合わせてのいずれかで、患者の胃
腸運動に関連した疾患を治療もしくは改善するのに効果
的な量、または胃腸運動を増強するのに効果的な量を意
味する。本明細書で用いる場合、゛治療する゛とは、患者
の胃腸運動に関連した特定の疾患の症候の緩和、特定の
疾患と関連する確認できる評価の改善、または胃腸運動
の増強、例えば、診断または治療用器具の取り付けを容
易にすることを意味する。本明細書で用いる場合、゛患
者゛とは、損なわれた胃腸運動により特徴付けられる疾
患に冒された、または増強した胃腸運動を必要とする哺
乳類（ヒトを含む）、魚類および鳥類を指す。

【００２４】゛薬学的に許容することのできる担体゛と
は、本発明の化合物と共に患者に投与することのできる
担体を指す。治療量の運動促進薬を送達するのに十分な
用量で投与する場合、これらの担体は、運動促進薬の薬
理学的活性を破壊せず、無毒である。

【００２５】本明細書で用いる場合、゛薬学的に許容す
ることのできる塩゛には、特に断らない限り、本発明の
化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基の
塩が含まれる。事実上塩基性である本発明の化合物は、
種々の無機および有機酸と種々の塩を形成することとが
できる。このような塩基性化合物の薬学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる
酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸
性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サルチ
ル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パン
トテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸
塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香
酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のよう
な薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩
を形成するものである。アミノ基のような塩基性部分を
含む本発明の化合物は、上述の酸に加え、種々のアミノ
酸と薬学的に許容することのできる塩を形成することが
できる。

【００２６】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛Ａｃ゛は、アセチル基を意味する。

【００２７】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛Ｍｅ゛は、メチル基を意味する。

【００２８】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛Ｅｔ゛は、エチル基を意味する。

【００２９】事実上酸性である本発明の化合物は、種々
の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を
形成することができる。このような塩の例としては、本
発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよ
びカリウム塩が挙げられる。

【００３０】また、本発明は、１個以上の原子が、天然
に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子
質量または質量数を有する原子により置換されていると
いう事実を除いては一般式１−７で述べたものと同一で
ある同位体標識した化合物、および薬学的に許容するこ
とのできるその塩も含む。本発明の化合物に組み込むこ
とのできる同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ、
^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１ ^５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５
Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、
酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前
述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有
する本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびこの化
合物又はこのプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位
体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１ ^４Ｃのような放射
性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または
基質組織分布測定において有用である。トリチウム化、
即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、
調製の容易さおよび検出能から特に好ましい。更に、ジ
ュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体を用い
た置換は、より高い代謝安定性、例えば、増大したイン
ビボ半減期または減少した投与必要量に起因する特定の
治療上の有利性を得ることができ、従って、ある状況で
は好ましいかもしれない。本発明の一般式１−７の同位
体標識した化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位
体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識し
た試薬に置き換えることにより、下記の模式図および／
または実施例および調製例で開示した手法を実施するこ
とにより調製することができる。

【００３１】また、本発明は、一般式１−７の化合物の
プロドラッグを含有する医薬組成物および、これらのプ
ロドラッグの投与を通じた細菌感染症の治療法も包含す
る。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシルまたはカルボ
キシル基を有する一般式１−７の化合物は、プロドラッ
グに変換することができる。プロドラッグには、１個の
アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個ま
たは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド
またはエステル結合を介して一般式１−７の化合物の遊
離のアミノ、ヒドロキシルまたはカルボン酸基に共有結
合している化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、
それらに限定される訳ではないが、通常三文字記号によ
り表される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げら
れ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシ
ン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、
ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、
シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン
およびメチオニンスルホンも含まれる。

【００３２】更なる型のプロドラッグも、包含される。
例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキ
ルエステルとして誘導することができる。アミドおよび
エステル部分は、それらに限定される訳ではないが、エ
ーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み
込むことができる。遊離のヒドロキシル基は、Ｄ．フレ
イシャー(D. Fleisher),Ｒ．ボング(R. Bong),Ｂ．Ｈ．
スチュワート(B. H. Stewart), 進歩した薬物送達概説
(Advanced Drug Delivery Reviews) (1996) 19,115に概
説されたように、それらに限定される訳ではないが、ヘ
ミコハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢
酸エステル、およびホスホリルオキシメチル−オキシカ
ルボニルを含む基を用いて誘導することができる。ま
た、ヒドロキシルおよびアミノ基のカルバミン酸エステ
ルプロドラッグも含まれ、同様に、ヒドロキシル基の炭
酸エステルプロドラッグおよび硫酸エステルまたは燐酸
エステルもある。（アシルオキシ）メチルおよび（アシ
ルオキシ）エチルエーテル｛ここで、アシル基は、それ
らに限定される訳ではないが、エーテル、アミンおよび
カルボン酸官能基を含む基で任意に置換されても良いア
ルキルエステルであっても良く、または、アシル基は、
上述したようなアミノ酸エステルである｝としてのヒド
ロキシル基の誘導も、包含される。この型のプロドラッ
グは、Ｒ．Ｐ．ロビンソン(R. P. Robinson)等, J. Med
icinal Chemistry (1996) 39, 10に記載がある。

【００３３】また、本発明は、治療上効果的な量の本発
明の化合物および薬学的に許容することのできる担体ま
たは希釈剤を含む、消化管の運動を増強するための医薬
組成物も含む。これらの医薬組成物は、運動促進作用ま
たは他の治療もしくは予防効果を有する１種以上の更な
る薬物を含むことができる。

【００３４】また、本発明は、そのような治療を必要と
するヒト、他の哺乳類、魚類および鳥類における胃腸運
動を増強する方法も含む。この方法は、胃食道逆流疾
患、糖尿病性軽症胃アトニー、遅延胃内容排出、小児軽
症胃アトニー、術後麻痺性イレウス、偽性腸閉塞、うっ
滞性胆嚢、全身性硬化症、食欲不振、胃炎、嘔吐およ
び、慢性便秘のような損なわれた胃腸運動により特徴付
けられる疾患を治療するのに用いることができる。ある
いは、この方法は、近位小腸への経腸栄養補給チューブ
の挿入のような診断および治療器具の取り付けを容易に
するのに用いることができる。本発明の方法は、そのよ
うな治療を必要とするヒト、他の哺乳類、魚類および鳥
類に、治療上効果的な量の本発明の化合物、薬学的に許
容することのできるその塩、または上記で定義した通り
の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。本発
明は、本発明の化合物を、単一の薬物として又は他の治
療薬と組み合わせてのいずれかで投与する治療法を想定
する。

【００３５】特に断らない限り、本明細書における胃腸
疾患の解釈には、哺乳類、魚類および鳥類に起こる疾患
ならびに本発明の化合物を投与することにより治療また
は予防することのできる関連疾患が含まれる。

【００３６】一般式１−７の特定の化合物は、１個以上
の不斉炭素を有することができ、従って、異なる異性形
態で存在することができる。本発明は、一般式１−７の
化合物の全ての純粋な個々の鏡像異性体および個々のジ
アステレオマー並びにこれらの異性体のいずれの組み合
わせも含む混合物を含む。各ステレオジェン炭素は、Ｒ
配置であっても良いし又はＳ配置であっても良い。特
に、本発明は、一般式１−７のマクロライド環のＣ−８
およびＣ−１０の位置のメチル基のＲおよびＳ配置の両
方、ならびに一般式１−７のマクロライド環のＣ−９の
位置でオキシム部分の窒素に結合した−ＯＲ^６基のＥお
よびＺ異性体の両方を含む。この出願物で例示した特定
の化合物は、特定の立体化学配置で表されているかもし
れないが、所定のキラル中心で反対の立体化学を有する
いずれの化合物も又はその混合物も、やはり想定され
る。一般式１−７の化合物は、更に、互変異性体として
存在することができる。本発明は、このような純粋な互
変異性体及びその混合物の全てを含む。本発明は、上記
化合物又はこれらの化合物の混合物の使用法を含む。

【００３７】以下の反応模式図は、本発明の化合物の調
製を具体的に説明する。特に断らない限り、ａ、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７ａ、Ｒ^１２、Ｗ、
Ｘ^１、Ｘ^２、ＹおよびＺは、上記の通りに定義される。調製例Ａ

【化１５】模式図１

【化１６】模式図２

【化１７】模式図３

【化１８】模式図４

【化１９】模式図５

【化２０】

【００３８】調製例Ａの反応において、Ｒ^１１が、（Ｃ
_１−_６）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
アリールスルホニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルオキ
シまたはイミダゾリル−カルボニルオキシのような離脱
基である一般式８の化合物は、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランのような極性の非
プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルの存在下、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−
エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５
−エン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミ
ン、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウム
ヘキサメチルジシラジドのような塩基、好ましくは１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
で８を処理することにより一般式９の相当するケテンア
セタール化合物に変換する。反応物は、約２０℃から約
１００℃、好ましくは約８０℃の温度で、約０．５時間
から約６時間、好ましくは約２時間の間、攪拌する。一
般式８の出発化合物は、米国特許第５，５４３，４００
号に記載の通りに調製することができる。Ｒ^４が種々の
基である一般式８の出発化合物は、ＷＯ９８／０９９７
８に記載の通りに調製することができる。

【００３９】模式図１の反応において、９の１への変換
は、アセトニトリルまたはトリフルオロエタノールのよ
うな不活性溶媒中で室温または高温（１００℃まで）で
ケテンアセタール９と求核剤とを混合することにより達
成する。この方法は、酢酸のような酸またはトリエチル
アミンのような塩基の添加により触媒されることができ
る。

【００４０】Ｒ^３が、Ｒ^６ＮＨ−、Ｒ^６Ｓ−、またはＲ
^６Ｏ−であり、Ｒ^６が末端アミノ、ヒドロキシルもしく
はチオール基、または保護されたアミノ、保護されたヒ
ドロキシル、もしくは保護されたチオール基で置換され
ている場合、化合物１は、アセトニトリルまたはＴＨＦ
のような不活性溶媒中でこの化合物を加熱することによ
り２に変換することができる。温度は、室温から１００
℃の間であってもよい。Ｙｂ（ＯＴｆ）_３およびＳｃ
（ＯＴｆ）_３のような塩を、触媒として用いることがで
きる。この方法は、酢酸のような酸またはＳｎＣｌ_４の
添加によっても触媒されることができる。

【００４１】Ｘ^２がＮＨである場合、化合物２は、Ｒ^６
−ＣＨＯおよび、ＮａＢＨ_３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）_３のような還元剤を用いた還元アミノ化により更に
３に変換することができる。この反応は、エタノール、
酢酸またはＴＨＦのような溶媒中で０°から５０℃で行
うことができる。

【００４２】模式図２において、Ｒ^３がＲ^６ＮＨである
化合物１は、初めに、ＴＨＦのような不活性溶媒中でホ
スゲンまたはカルボニルジイミダゾールおよびアンモニ
アまたはアミンの作用により４に変換する。化合物４
は、次いで、アセトニトリルまたはＴＨＦのような不活
性溶媒中で５０°から１００℃に加熱することにより５
に変換することができる。また、この方法は、酢酸のよ
うな酸またはＳｎＣｌ_４の添加により触媒されることも
できる。あるいは、化合物４は、低温、好ましくは−２
０°から０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような非プロトン性溶
媒中でＳｎＣｌ_４およびＮＢＳの作用により５に変換す
ることができる。

【００４３】模式図３において、化合物９を、室温でＴ
ＨＦのような不活性溶媒中でアジドトリメチルシランお
よびフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により、一
般式１のＲ^３がＮ_３である１および６に変換する。

【００４４】模式図４において、化合物９を、室温でＴ
ＨＦのような不活性溶媒中でシアン化トリメチルシリル
およびフッ化テトラブチルアンモニウムの作用により７
に変換する。

【００４５】模式図５において、Ｒ^１が保護されている
ヒドロキシル基である場合、模式図１または２で得られ
た化合物２、３または５を、Ｃ２の位置でハロゲン化し
化合物２´、３´または５´に変換することができる。
化合物２、３または５を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で低温（−７
８℃）でＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジ
ド）のような強塩基で処理し、次いで、ＳＥＬＥＣＴＦ
ＬＵＯＲ（商標）のようなハロゲン化剤で処理する。化
合物２´、３´または５´内のＲ^１３ａは、Ｆ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＩであってもよい。

【００４６】本発明の化合物は、新しく生じた不斉炭素
原子を有することができる。このようなジアステレオマ
ー混合物は、当業者等に公知の方法により、例えば、ク
ロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理
的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離
することができる。ジアステレオマー混合物および純粋
な鏡像異性体を含むこのような異性体の全てが、本発明
の一部とみなされる。Ｃ_８エピマーを、特に特許請求す
る。

【００４７】事実上塩基性である一般式１−７の化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成す
ることとができる。このような塩は、動物への投与のた
めには薬学的に許容される必要があるが、初めに、一般
式１−７の化合物を反応混合物から薬学的に許容するこ
とのできない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ
試薬で処理することにより遊離の塩基化合物に単純に変
換し、次に、後者の遊離塩基を薬学的に許容することの
できる酸付加塩に変換することが、実際には、しばしば
望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒
媒体中で、またはメタノールもしくはエタノールのよう
な適切な有機溶媒中で、本塩基化合物を実質的に同量の
選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に
調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩
が、容易に得られる。また、所望の酸塩は、有機溶媒中
の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸
を加えることにより沈殿させることができる。

【００４８】事実上酸性である一般式１−７の化合物
は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと
塩基塩を形成することができる。このような塩の例とし
ては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩
は、従来技法により調製することができる。本発明の薬
学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試
薬として用いる化学塩基は、一般式１−７の酸性化合物
と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒
の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウム等のような薬理学的に許容すること
のできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。こ
れらの塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカ
チオンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理
し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下
で蒸発乾固することにより調製することができる。ある
いは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のア
ルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、そ
の結果できた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾涸すること
により調製することもできる。いずれの場合において
も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を
保証するために、好ましくは、化学量論量の試薬を用い
る。

【００４９】細菌および原虫類病原体に対する本発明の
化合物の活性は、ヒト（測定Ｉ）または動物（測定ＩＩ
およびＩＩＩ）の病原体の既知の株の成長を阻害する本
化合物の能力により示される。測定Ｉ

【００５０】下記に述べる測定Ｉは、従来の方法論およ
び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の既知のメ
カニズムを打開する化合物に導くことのできる化学修飾
の方向を提供するように設計されている。測定Ｉにおい
て、細菌の菌株のパネルは、特徴付けられたマクロライ
ド耐性メカニズムの代表例を含む種々の標的病原性種を
含むように組み立てられている。このパネルの使用は、
耐性メカニズムを除去するのに必要であるかもしれない
効力、活性のスペクトル、および構造的要素または修飾
に関して、化学構造／活性の関係が決定されるのを可能
にする。スクリーニングパネルを含む細菌性病原体を、
下記の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株
及びそれから誘導されたマクロライド耐性菌株の両方
が、入手可能であり、耐性メカニズムを打開する本化合
物の能力の更に正確な評価を提供する。ｅｒｍＡ／ｅｒ
ｍＢ／ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を含む菌株は、Ｅ
ｒｍメチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の修飾（メ
チル化）により、通常、三種の構造種の全ての結合を阻
止するため、マクロライド系、リンコサミド系、および
ストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性である。２つのタ
イプのマクロライド流出が述べられてきた；ｍｓｒＡ
は、マクロライド系およびストレプトグラミン系の進入
を阻止するブドウ球菌における流出システムの成分をコ
ードし、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド系のみを
流出すると考えられる膜貫通蛋白質をコードする。２´
−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）または大環状
ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかにより、マ
クロライド抗生物質の不活性化を起こすことができ、且
つ仲介することができる。菌株は、従来のポリメラーゼ
連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いて、および／または耐性
決定基を配列決定することにより特徴付けることができ
る。この出願物におけるＰＣＲ技術の使用法は、Ｊ．サ
ットクリフェ(J. Sutcliffe)等, ゛ＰＣＲによるエリス
ロマイシン耐性決定基の検出゛, 抗微生物薬と化学療法
（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）,40 (11),
2562-2566 (1996)に述べられている。測定は、マイク
ロタイタートレー中で実施し、臨床研究室基準のための
全国委員会(The National Committee for Clinical Lab
oratory Standards)（ＮＣＣＬＳ）により出版された抗
菌ディスク感受性試験用実施基準(Performance Standar
ds for Antimicrobial Disk Susceptibility Test)−
第６版；承認された基準(Approved Standard)指針に従
って解釈する；最小阻害濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を
比較する。化合物は、初めに、４０ｍｇ／ｍｌストック
溶液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解す
る。

【表１】

【００５１】測定ＩＩを用いてパスツレラ・マルトシダ
に対する活性を試験し、測定ＩＩＩを用いてパスツレラ
・ヘモリチカに対する活性を試験する。測定ＩＩ

【００５２】この測定法は、マイクロリットルフォーマ
ットでの液体希釈法に基づいている。Ｐ．マルトシダ
（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを、５ｍｌのブレ
ーンハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種
する。試験化合物は、１２５μｌのジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇの化合物を可溶化することによ
り調製する。試験化合物の希釈物は、未接種のＢＨＩブ
ロスを用いて調製する。用いた試験化合物の濃度は、二
倍連続希釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μｇ
／ｍｌの範囲である。Ｐ．マルトシダ接種ＢＨＩを、未
接種ＢＨＩブロスで希釈して２００μｌ当たり１０^４細
胞の懸濁液を作る。ＢＨＩ細胞懸濁液を、試験化合物の
それぞれの連続希釈物と混合し、３７℃で１８時間イン
キュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．マルトシダの成長の
１００％阻害を示す化合物の濃度に等しい。測定ＩＩＩ

【００５３】この測定法は、ステアズレプリケーター(S
teers Replicator)を用いる寒天希釈法に基づいてい
る。寒天プレートから分離した２個から５個のコロニー
を、ＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）しな
がら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、３００μ
ｌの十分生育したＰ．ヘモリチカ前培養物を、３ｍｌの
新たなＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）し
ながら３７℃でインキュベートする。適切な量の試験化
合物をエタノールに溶解し、一連の二倍連続希釈物を調
製する。２ｍｌのそれぞれの連続希釈物を、１８ｍｌの
溶融ＢＨＩ寒天と混合し、固まらせる。接種したＰ．ヘ
モリチカ培養物が、０．５マクファーランド基準濃度に
達した時点で、約５μｌのＰ．ヘモリチカ培養物を、ス
テアズレプリケーターを用い種々の濃度の試験化合物を
含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、３７℃で１８時間
インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００
−２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．ヘモリチカの成長の
１００％阻害を示す試験化合物の濃度に等しい。

【００５４】一般式１−７の化合物のインビボ活性は、
通常、マウスで行われる、当業者等に周知の従来の動物
防御研究により測定することができる。

【００５５】マウス到着後ケージを割り当て（ケージ当
たり１０匹）、用いる前に最低の４８時間新しい環境に
慣らす。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０^３ＣＦＵ／ｍｌ
の細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）を腹
腔内により接種する。いずれの実験も、０．１Ｘ感染量
で感染した１つの群および１Ｘ感染量で感染した２つの
群を含む少なくとも３つの薬物を投与しない対照群があ
り、１０Ｘ感染データ群も用いることができる。通常、
所定の研究において、全てのマウスは、特に繰り返し注
射器（コーンウォール(Cornwall)（登録商標）注射器の
ような）を用いて感染物を投与する場合、３０−９０分
以内に感染させることができる。感染を開始した３０分
後、最初の化合物治療を行う。３０分の終わりの時点で
全ての動物の感染を終えていない場合、二人目が、化合
物投与を開始する必要があるかもしれない。投与経路
は、皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後ろ
のゆるゆるの皮膚に投与し、一方、経口投与は、食餌針
により与える。いずれの場合も、マウス当たり０．２ｍ
ｌの容量を用いる。感染の３０分、４時間および２４時
間後、化合物を投与する。それぞれの試験には、同じ経
路により投与される既知の効力の対照化合物を含める。
動物は、毎日観察し、各群の生存数を記録する。Ｐ．マ
ルトシダモデルの監視は、感染後９６時間（４日）間続
ける。

【００５６】ＰＤ_５０は、試験した化合物が、薬物治療
をしなければ致命的である細菌感染による死亡から一群
のマウスの５０％を守る算定量である。

【００５７】

【発明の実施の形態】一般式２、３、および５の化合物
ならびに薬学的に許容することのできるその塩、プロド
ラッグおよび溶媒和物（以後は、゛活性化合物゛）は、細
菌または原虫類感染症の治療または予防に、経口、非経
口、局所または直腸経路を通じて投与することができ
る。治療される対象者の種、体重および症状ならびに選
択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じる
が、通常、これらの化合物は、最も好ましくは、１回ま
たは分割した量（即ち、１日に１回から４回量）で１日
当たり体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）
から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与され
る。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲にある用量水準が、最も好ましく用い
られる。それでも尚、治療される哺乳類、魚類または鳥
類の種及びこの医薬に対するその個々の応答、ならびに
選択した医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間
および間隔に依存して変動が生じるかもしれない。ある
場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、非常
に適切であるかもしれず、一方、別の場合には、有害な
副作用を引き起こすことなく、更に上回る用量を用いる
ことができるが、但し、このような上回る用量は、初め
に、１日を通じた投与の中でいくつかの小さい量に分割
する。

【００５８】本活性化合物は、単独で又は薬学的に許容
することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前
に示した経路により投与することができ、このような投
与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に
詳しくは、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与す
ることができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤
（lozenges）、トローチ剤(troches)、ハードキャンデ
ィー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve
s)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容
することのできる不活性な担体と組み合わせることがで
きる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙
げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けお
よび／または着香することができる。通常、本活性化合
物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重
量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００５９】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳
糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせの
ような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、
乳化剤および／または懸濁化剤と本活性化合物を組み合
わせることができる。

【００６０】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の活性化
合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要で
あれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より高
いｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。

【００６１】更に、本発明の活性化合物を局所的に投与
することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、
クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、
軟膏剤等により行うことができる。

【００６２】ウシまたは家畜のようなヒト以外の動物へ
の投与には、本活性化合物は、動物の餌に入れて、また
は水薬組成物として経口的に投与することができる。

【００６３】また、本活性化合物は、小さな単膜リポソ
ーム、大きな単膜リポソーム及び多重膜リポソームのよ
うなリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質か
ら形成することができる。

【００６４】また、本活性化合物は、標的に向けられる
薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができ
る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタ
クリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパル
トアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換
されたポリエチレンオキサイド−ポリリシンを挙げるこ
とができる。更には、本活性化合物は、薬物の制御放出
を達成するのに有用な生体分解可能ポリマーの系、例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリ
アセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアク
リル酸エステル類およびヒドロゲルの架橋または両親媒
性ブロックコポリマーに結合させることができる。

【００６５】本発明の化合物は、本発明の別の化合物ま
たは他の運動促進化合物と共投与して治療の効果を増大
することができる。本発明による多剤併用療法は、例え
ば、本多剤併用薬のそれぞれの構成薬物が、異なる部位
で、または異なるメカニズムを介して作用するかもしれ
ないことから、更なる又は相乗的運動促進作用を発揮す
ることができる。また、このような多剤併用療法の使用
は、所望の治療効果を得るのに必要とするであろう所定
の従来の運動促進薬の用量を、その薬物を単一療法とし
て投与する場合と比較して有利に減少させるかもしれな
い。このような多剤併用薬は、従来の運動促進療法の副
作用を減少または排除すると同時に、それらの薬物の運
動促進活性は妨げないかもしれない。これらの多剤併用
薬は、単一の薬物治療に対する耐性の可能性を減少させ
ると同時に、関連した毒性を最小にする。あるいは、本
発明による医薬組成物は、本発明の化合物および異なる
治療または予防効果を有する他の薬物の組み合わせから
成ることができる。

【一般的実施例手順】

【００６６】下記に提供する実施例は、本発明の特定の
態様を具体的に説明するが、本発明は、詳細に例示した
実施例に範囲を制限される訳ではない。

【実施例】実施例１

【化２１】

【００６７】５ｍｌのエタノール中のケテンアセタール
（９、６ｍｇ、０．０１ミリモル）の溶液に、２−アミ
ノエトンチオール（１ｍｇ、０．０１ミリモル）を加え
た。室温で１時間攪拌後、エタノールを、減圧下で除去
した。残分を、酢酸エチルに溶解し、０．１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液および食塩水で洗浄した。それを、Ｎａ _２
ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。残分を、ＳｉＯ_２上で
クロマトグラフィー（ＴＬＣプレート、６％ＭｅＯＨ−
０．５％ＮＨ_４ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて２ｍｇの
精製した生成物：ＭＳｍ／ｅ６７１（Ｍ＋１）を得
た。実施例２

【化２２】

【００６８】ケテンアセタール（９、１００ｍｇ、０．
１７ミリモル）を、１ｍＬの２−メルカプトエタノール
に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄
した。有機層を、更に、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥した。酢酸エチルを、減圧下で除去
し、残分を、ＳｉＯ_２上でクロマトグラフィー（調製用
ＴＬＣ、アセトン：ヘキサン＝１：１）にかけて３０ｍ
ｇの所望の生成物：ＭＳｍ／ｅ６７２（Ｍ＋１）を得
た。実施例３

【化２３】

【００６９】ケテンアセタール（９、２８ｍｇ、０．０
３ミリモル）を、２ｍＬのエチレングリコールに懸濁し
た。少量のアセトニトリルを加えて均質な溶液にした。
溶液を４時間６０℃に加熱した。反応混合液を水で希釈
し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチルを水で洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の蒸発により２８
ｍｇの粗生成物：ＭＳｍ／ｅ６１４（Ｍ＋１）を得
た。実施例４

【化２４】

【００７０】ケテンアセタール（９、２８ｍｇ、０．０
５ミリモル）を、３ｍＬのエチレンジアミンに溶解し、
１時間６０℃に温めた。反応混合液を、２０ｍＬの水に
注ぎ入れた。その結果できた水層を、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を、水および食塩水で洗浄した。Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上での乾燥および溶媒の蒸発により、２６ｍ
ｇの粗生成物：ＭＳｍ／ｅ６５３（Ｍ＋１）を得た。実施例５

【化２５】

【００７１】３ｍＬのＴＨＦ中のアジドトリメチルシラ
ン（２６μｌ、０．２０ミリモル）およびフッ化テトラ
ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１９０μｌ）
の溶液に、ケテンアセタール（９、１００ｍｇ、０．１
７ミリモル）を加えた。溶液を、室温で３日間攪拌し
た。溶媒を蒸発させ、残分を、ＳｉＯ_２上でクロマトグ
ラフィー（調製用ＴＬＣ、アセトン：ヘキサン＝１：
１）にかけて２７ｍｇの１：ＭＳｍ／ｅ６３７（Ｍ＋
１）；および７ｍｇの６：ＭＳｍ／ｅ６３７（Ｍ＋
１）を得た。実施例６

【化２６】

【００７２】３ｍＬのＴＨＦ中のシアン化トリメチルシ
リル（２７μｌ、０．２０ミリモル）およびフッ化テト
ラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２５３μ
ｌ、０．２６ミリモル）の溶液に、ケテンアセタール
（９、１５０ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。溶液
を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、
水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で
乾燥し、蒸発させた。残分を、ＳｉＯ_２上でクロマトグ
ラフィー（アセトン：ヘキサン＝３：７）にかけて７５
ｍｇの７：ＭＳｍ／ｅ６２１（Ｍ＋１）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 １７１１７１ 35/00 35/00 (72)発明者ウィリアムトーマスマクミレンアメリカ合衆国 06340 コネチカット州グロトン市イースタン・ポイント・ロード（番地なし）ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デベロップメント内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】または【化２】または【化３】の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、
プロドラッグもしくは溶媒和物［ここで、ａは、０また
は１であり；Ｘ^１は、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^６であり；Ｘ
^２は、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２であり；Ｒ^１は、水素
またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ^２は、水素、Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_５−
Ｃ_１ _０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２
−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ）Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリー
ル）、および−（ＣＲ ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の
複素環）であり、ここで、各ｍは、独立に０から６まで
の整数であり、水素を除く前記のＲ^２基は、１個から３
個のＲ^８置換基により任意に置換されても良く；Ｒ
^４は、水素であるか、または１個もしくは２個のＲ^８基
により任意に置換されても良いＣ_１−Ｃ_１０アルキルで
あり；Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、−Ｃ（ＮＨ_２）
Ｎ−または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレンであり、ここで、
アルキレン基は、１個から３個までのＲ^８置換基により
任意に置換されても良く；各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６
アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アル
キニル、（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、−（ＣＲ^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリー
ル）、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の
複素環）から独立に選ばれ、ここで、各ｍは、独立に０
から６までの整数であり、水素を除く前記のＲ^６基は、
１個から３個のＲ^８置換基により任意に置換されても良
く；Ｒ^７ａは、水素またはメチルであり；各Ｒ^８は、Ｃ
_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−
Ｃ_１０アルキニル、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、アジド、−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９
Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ
^１ ^０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）
_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）｛ここで、ｊは、０から２ま
での整数である｝、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール）、−Ｏ（ＣＲ^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール）、−ＮＲ^１０（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ
_６−Ｃ_１０アリール）および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）
_ｍ（４から１０員の複素環）｛ここで、各ｍは、独立
に、０から４までの整数である｝から独立に選ばれ；当
該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｏ、−
Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここで、ｊは、０から２までの整数であ
る｝および−Ｎ（Ｒ^９）−から選ばれる１個または２個
のヘテロ部分を任意に有しても良いが、但し、２個のＯ
原子、２個のＳ原子、または１個のＯおよびＳ原子は、
相互に直接結合しておらず、但し、１個のＯ原子、１個
のＳ原子または１個のＮ原子は、１個の三重結合または
非芳香族二重結合に直接結合しておらず；当該シクロア
ルキル、アリールおよび複素環のＲ ^２基は、Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル基または４
から１０員の複素環基に任意に縮合しても良く；そして
当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環
のＲ^２基は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、アジド、−ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９
Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１０
Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ
^１０、−ＯＲ^９、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−（ＣＲ^１０
Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）｛ここで、各
ｍは、独立に、０から４までの範囲の整数である｝から
独立に選ばれる１個から５個までの置換基により任意に
置換されても良く；各Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキ
ル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリー
ル）、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の
複素環）｛ここで、各ｍは、独立に、０から４までの整
数である｝から独立に選ばれ；当該アルキル基は、Ｏ、
−Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここで、ｊは、０から２までの範囲の
整数である｝および−Ｎ（Ｒ^１０）−から選ばれる１個
または２個のヘテロ部分を任意に有しても良いが、但
し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、または１個のＯおよ
びＳ原子は、相互に直接結合しておらず；当該シクロア
ルキル、アリールおよび複素環のＲ^９基は、Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル基または４
から１０員の複素環基に任意に縮合しても良く；Ｈを除
く前述のＲ^９置換基は、オキソ、ハロ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ
（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１ ^０
Ｒ^１１、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１
−Ｃ_６アルコキシから独立に選ばれる１個から５個の置
換基により任意に置換されても良いが、但し、Ｒ^９がＨ
でない限り、Ｒ^９は、炭素原子を介して結合しなければ
ならず；各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、ＨまたはＣ
_１−Ｃ_６アルキルであり；各Ｒ^１２は、Ｒ^１２がＨでな
ければ、Ｒ^９の定義で提供された置換基から選ばれる
が；但し、ａが０である場合、Ｒ^４は水素であり；Ｙは
ＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｗは、ＯまたはＳであり；Ｚ
は、−Ｎ（Ｒ^６）−、Ｏ、Ｓ、または−ＣＨ（Ｒ^１４）
−であり｛ここで、Ｒ ^１４は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^９またはＣ（Ｏ）ＯＲ^９である｝；Ｒ^１３は、
Ｈまたはハロである］。
【請求項２】哺乳類、魚類、または鳥類における細菌
感染症、原虫類感染症、および細菌感染症もしくは原虫
類感染症に関連した疾患から選ばれる疾患の治療のため
の医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１の
化合物および薬学的に許容することのできる担体を含
む、前記医薬組成物。
【請求項３】哺乳類、魚類、または鳥類における細菌
感染症、原虫類感染症、および細菌感染症もしくは原虫
類感染症に関連した疾患から選ばれる疾患を治療する方
法であって、当該哺乳類、魚類または鳥類に治療上効果
的な量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方
法。
【請求項４】哺乳類における癌またはアテローム動脈
硬化症を治療する方法であって、当該哺乳類に治療上効
果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む前記
方法。
【請求項５】一般式【化４】または【化５】または【化６】または【化７】の化合物又はその塩もしくは溶媒和物［ここで、ａは、
０または１であり；Ｘ^１は、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^６であ
り；Ｒ^１は、水素またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ
^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロ
アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１ _０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６
アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アル
コキシ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチ
オ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ
_６−Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＲ ^１０Ｒ^１１）_ｍ
（４から１０員の複素環）であり、ここで、各ｍは、独
立に０から６までの整数であり、水素を除く前記のＲ^２
基は、１個から３個のＲ^８置換基により任意に置換され
ても良く；Ｒ^３は、水素もしくは、ニトロ、シアノ、Ｒ
^６Ｃ（Ｏ）およびＲ^６ＯＣ（Ｏ）から独立に選ばれる１
個または２個の基により任意に置換されても良いメチル
であるか；またはＲ^３は、アジド、−ＯＲ^６、−（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍＮＲ^１０Ｒ^６もしくは−ＳＲ^６であり；
Ｒ^４は、水素であるか、または１個もしくは２個のＲ^８
基により任意に置換されても良いＣ_１−Ｃ_１０アルキル
であり；各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−
Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、（Ｃ_３−
Ｃ_１０シクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ
^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、および−
（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）から独
立に選ばれ、ここで、各ｍは、独立に０から６までの整
数であり、水素を除く前記のＲ^６基は、１個から３個の
Ｒ^８置換基により任意に置換されても良く；Ｒ^７ａは、
水素またはメチルであり；各Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_１０アル
キル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニ
ル、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジ
ド、−ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−
ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ
^１０ＳＯ_２Ｒ ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^１０
Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１ ^０、−ＮＲ^９Ｒ
^１０、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
｛ここで、ｊは、０から２までの整数である｝、−（Ｃ
Ｒ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｏ（Ｃ
Ｒ^１ ^０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ
^１０（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ _６−Ｃ_１０アリール）お
よび−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）
｛ここで、各ｍは、独立に、０から４までの整数であ
る｝から独立に選ばれ；当該アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここで、ｊ
は、０から２までの整数である｝および−Ｎ（Ｒ^９）−
から選ばれる１個または２個のヘテロ部分を任意に有し
ても良いが、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、また
は１個のＯおよびＳ原子は、相互に直接結合しておら
ず、但し、１個のＯ原子、１個のＳ原子または１個のＮ
原子は、１個の三重結合または非芳香族二重結合に直接
結合しておらず；当該シクロアルキル、アリールおよび
複素環のＲ ^２基は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ
_８シクロアルキル基または４から１０員の複素環基に任
意に縮合しても良く；そして当該アルキル、シクロアル
キル、アリールおよび複素環のＲ^２基は、オキソ、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ^１０
ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ
^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＯＲ^９、Ｃ_１
−Ｃ_１０アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール）、および−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｍ（４か
ら１０員の複素環）｛ここで、各ｍは、独立に、０から
４までの範囲の整数である｝から独立に選ばれる１個か
ら５個までの置換基により任意に置換されても良く；各
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−（ＣＲ^１０Ｒ
^１１）_ｍ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＲ
^１０Ｒ^１１）_ｍ（４から１０員の複素環）｛ここで、各
ｍは、独立に、０から４までの整数である｝から独立に
選ばれ；当該アルキル基は、Ｏ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−｛ここ
で、ｊは、０から２までの範囲の整数である｝および−
Ｎ（Ｒ^１０）−から選ばれる１個または２個のヘテロ部
分を任意に有しても良いが、但し、２個のＯ原子、２個
のＳ原子、または１個のＯおよびＳ原子は、相互に直接
結合しておらず；当該シクロアルキル、アリールおよび
複素環のＲ^９基は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｃ_５−Ｃ
_８シクロアルキル基または４から１０員の複素環基に任
意に縮合しても良く；Ｈを除く前述のＲ^９置換基は、オ
キソ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１、−ＮＲ^１ ^０Ｒ^１１、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立に選ばれ
る１個から５個の置換基により任意に置換されても良い
が、但し、Ｒ^９がＨでない限り、Ｒ^９は、炭素原子を介
して結合しなければならず；各Ｒ^１０およびＲ^１１は、
独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；各Ｒ^１２
は、Ｒ^１２がＨでなければ、Ｒ^９の定義で提供された置
換基から選ばれ；Ｗは、ＯまたはＳであり；Ｚは、−Ｎ
（Ｒ^６）−、Ｏ、Ｓ、または−ＣＨ（Ｒ^１４）−｛ここ
で、Ｒ^１４は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９また
はＣ（Ｏ）ＯＲ^９である｝であるが；但し、ａが０であ
る場合、Ｒ^４は水素である］。
【請求項６】当該化合物が、一般式１の化合物であ
り、ａが１であり、Ｘ ^１がＯであり、Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３であり、そしてＲ^４がＨである、請
求項５に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^３が、Ｓ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、Ｓ（Ｃ
Ｈ_２）_２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨまたはＮＨ（Ｃ
Ｈ_２）_２ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】当該化合物が、一般式７の化合物であ
り、ａが１であり、Ｘ ^１がＯであり、Ｒ^１がＨであり、
Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３であり、そしてＲ^４がＣＨ _３であ
る、請求項５に記載の化合物。