JP2016028055A - プラドフロキサシンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】式(I)で表されるプラドフロキサシンの改良された製造方法の提供。【解決手段】N−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で7位の置換基を求核性置換により導入する。具体的には7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノナンをN−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で反応させる方法であり、前記溶媒混合物は70〜90重%のエタノールを含む製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、N−メチルピロリドン−エタノール溶媒混合物中で7位の置換基を求核置換
により導入する、プラドフロキサシン(pradofloxacin)の改良された製造方法に関する
。
により導入する、プラドフロキサシン(pradofloxacin)の改良された製造方法に関する
。
式(I)
のキノロン抗生物質のプラドフロキサシンおよびその製造は、既にWO97/31001
に記載された。特定の前駆物質、中間体および初期の工程は、WO98/47862およ
びWO99/06360に開示されている。
に記載された。特定の前駆物質、中間体および初期の工程は、WO98/47862およ
びWO99/06360に開示されている。
その製造において鍵となる段階は、対応する7−ハロシアノフルオロキノロンカルボン
酸、特に式(II)
の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸の、式(III)
の(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(S,S−ピロロピペリジ
ンとしても知られている)との、求核置換反応による反応である。そのような求核置換は
、好ましくは、極性非プロトン性溶媒中で実施されることが知られている。例えば、WO
97/31001は、一般的な形で、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランおよびアセトニ
トリルを含む溶媒を、対応する反応のために提唱している;アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなどは、同様にこれらの目的の
ための溶媒としてそこで提唱されている。
酸、特に式(II)
−オキソ−3−キノリンカルボン酸の、式(III)
ンとしても知られている)との、求核置換反応による反応である。そのような求核置換は
、好ましくは、極性非プロトン性溶媒中で実施されることが知られている。例えば、WO
97/31001は、一般的な形で、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランおよびアセトニ
トリルを含む溶媒を、対応する反応のために提唱している;アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなどは、同様にこれらの目的の
ための溶媒としてそこで提唱されている。
驚くべきことに、この反応に特に適する溶媒は、N−メチルピロリドンとエタノールと
の混合物であることが判明した。
の混合物であることが判明した。
本発明は、式(I)
のプラドフロキサシンの製造方法であって、場合により塩基の存在下で、式(II)
の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、式(III)
の(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノナンと、N−メチルピロリド
ンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる方法に関する。
−オキソ−3−キノリンカルボン酸を、式(III)
ンとエタノールの溶媒混合物中で反応させることによる方法に関する。
典型的には、溶媒混合物は、少なくとも20重量%のエタノールを含有する。特に好ま
しいのは、少なくとも50重量%のエタノールを含む混合物である。混合物は、好ましく
は、95重量%以下のエタノールを含有する。特に好ましいのは、70ないし90重量%
のエタノールを含む混合物である。
しいのは、少なくとも50重量%のエタノールを含む混合物である。混合物は、好ましく
は、95重量%以下のエタノールを含有する。特に好ましいのは、70ないし90重量%
のエタノールを含む混合物である。
(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの7−クロロ−8−シアノ
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸に対する比について、WO97/31001は、等モルの量から大過剰の(1S
,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンまでの広い範囲を指定している。工
業的規模で実施可能な合成の開発において、当業者は、日常的に(1S,6S)−2,8−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの過剰を選択するであろう:(1S,6S)−2,8−
ジアザビシクロ−[4.3.0]ノナンは、2個の塩基性の環窒素原子を有し、それらは、
両方とも7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と求核反応できる。従って、(1S,6S)−
2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの量が少なすぎる場合、当業者は、(1S,6
S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの第2の環窒素原子と、さらなる7−
クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸の分子との結合による、望まれない副生成物の形成を予想す
るであろう。
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸に対する比について、WO97/31001は、等モルの量から大過剰の(1S
,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンまでの広い範囲を指定している。工
業的規模で実施可能な合成の開発において、当業者は、日常的に(1S,6S)−2,8−
ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの過剰を選択するであろう:(1S,6S)−2,8−
ジアザビシクロ−[4.3.0]ノナンは、2個の塩基性の環窒素原子を有し、それらは、
両方とも7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸と求核反応できる。従って、(1S,6S)−
2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの量が少なすぎる場合、当業者は、(1S,6
S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの第2の環窒素原子と、さらなる7−
クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸の分子との結合による、望まれない副生成物の形成を予想す
るであろう。
予想外なことに、(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを、7−
クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸に対して、少ないモル過剰のみで、典型的には、7−クロロ
−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸のモル量を基準として、1.01ないし1.30倍、好ましくは1.
05ないし1.25倍で使用することが、特に好ましいと判明した。
クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸に対して、少ないモル過剰のみで、典型的には、7−クロロ
−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸のモル量を基準として、1.01ないし1.30倍、好ましくは1.
05ないし1.25倍で使用することが、特に好ましいと判明した。
(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの7−クロロ−8−シアノ
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸との反応は、形成される酸と結合する塩基の存在下で行う。そのような塩基は、
例えば、(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの過剰であり得、そ
れは、上記の理由であまり好まれない。一般に、無機および有機塩基を使用することが可
能である。これらには、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ン類およびアミジン類が含まれる。好ましいのは、有機塩基、特に第三級アミン類である
。具体的な特に適する例には:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABC
O)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチル
アミン、トリブチルアミンおよび特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸との反応は、形成される酸と結合する塩基の存在下で行う。そのような塩基は、
例えば、(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンの過剰であり得、そ
れは、上記の理由であまり好まれない。一般に、無機および有機塩基を使用することが可
能である。これらには、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミ
ン類およびアミジン類が含まれる。好ましいのは、有機塩基、特に第三級アミン類である
。具体的な特に適する例には:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABC
O)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチル
アミン、トリブチルアミンおよび特にジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
この反応は、0ないし200℃、好ましくは20ないし180℃の広い温度範囲で実施
できる。この反応は、典型的には標準気圧で行うが、高圧、例えば1ないし100bar
、好ましくは1ないし10barでの実施が考えられる。
できる。この反応は、典型的には標準気圧で行うが、高圧、例えば1ないし100bar
、好ましくは1ないし10barでの実施が考えられる。
本発明の条件下で、この反応を良好な収率で再現可能に実施でき、プラドフロキサシン
を非常に良好な純度で得、最終生成物の精製の複雑さを有意に低減することができ、さら
なる精製段階は一般的に不要である。特に工業的規模の製造において、これらの利点は非
常に重要である。
を非常に良好な純度で得、最終生成物の精製の複雑さを有意に低減することができ、さら
なる精製段階は一般的に不要である。特に工業的規模の製造において、これらの利点は非
常に重要である。
プラドフロキサシンは、効力の高い新規キノロン抗生物質である;その抗菌作用および
適応症、使用形態および適する製剤は、先行技術で既に開示された;例えば、WO97/
31001、WO03/007995、WO03/101422、WO04/08265
8、WO05/018641、WO05/044271およびWO06/061156参
照。
適応症、使用形態および適する製剤は、先行技術で既に開示された;例えば、WO97/
31001、WO03/007995、WO03/101422、WO04/08265
8、WO05/018641、WO05/044271およびWO06/061156参
照。
実施例
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸100gを、(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン48gと、高温(>70℃)で、エタノールとN−メチルピロリドン
の混合物(80/20w/w)中、過剰のジイソプロピルエチルアミンを添加して、反応
させる。冷却後、理論値の90%の収量を得る。
7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸100gを、(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ
[4.3.0]ノナン48gと、高温(>70℃)で、エタノールとN−メチルピロリドン
の混合物(80/20w/w)中、過剰のジイソプロピルエチルアミンを添加して、反応
させる。冷却後、理論値の90%の収量を得る。
Claims (3)
- 溶媒混合物が少なくとも50重量%のエタノールを含有する、請求項1に記載の方法。
- 式(III)の(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを、式(I
I)の7−クロロ−8−シアノ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸に対するモル比1:1.01ないし1:1.30で
使用する、請求項1に記載の方法。
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---|---|---|---|
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DE102006049520A1 (de) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP5830221B2 (ja) * | 2006-10-20 | 2015-12-09 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | プラドフロキサシンの製造方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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DE19717231A1 (de) | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Bayer Ag | 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid |
DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19908449A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
DE10134719A1 (de) | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze |
DE10224086A1 (de) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
DE10312346A1 (de) | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
DE10337191A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
DE102005055385A1 (de) | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
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- 2006-10-20 DE DE102006049520A patent/DE102006049520A1/de not_active Withdrawn
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- 2007-10-06 AT AT07818763T patent/ATE509930T1/de active
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- 2007-10-06 ES ES07818763T patent/ES2365637T3/es active Active
- 2007-10-06 WO PCT/EP2007/008687 patent/WO2008046532A1/de active Application Filing
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- 2007-10-06 PL PL07818763T patent/PL2086976T3/pl unknown
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